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WO1995013269A1 - 1,4-benzothiazine derivative - Google Patents

1,4-benzothiazine derivative Download PDF

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Publication number
WO1995013269A1
WO1995013269A1 PCT/JP1994/001907 JP9401907W WO9513269A1 WO 1995013269 A1 WO1995013269 A1 WO 1995013269A1 JP 9401907 W JP9401907 W JP 9401907W WO 9513269 A1 WO9513269 A1 WO 9513269A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
hydroxy
lower alkyl
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/001907
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Kawashima
Atsutoshi Ota
Hiroyuki Mibu
Kenichiro Matsubayashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP5283684A external-priority patent/JP2840807B2/ja
Priority claimed from JP5283685A external-priority patent/JP2840808B2/ja
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO1995013269A1 publication Critical patent/WO1995013269A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,4-benzothiazine derivative having a protein stabilizing action and an action of suppressing lipid peroxide production and useful as a drug such as a therapeutic agent for cataract, and a synthetic intermediate thereof.
  • Cataract is an intractable eye disease in which the lens becomes cloudy and loses vision. Although various factors have been studied for a long time for the onset factor, mechanism, and treatment of cataracts, there are very few effective drugs at present.
  • Compounds having a benzylidene group at the 2-position of the 1,4-benzothiazine derivative, which is the basic skeleton of the compound of the present invention include a herbicide (Amerili Patent No. 3923379), a tranquilizer (specifically) It has been reported that it can be used as an intermediate for synthesizing a benzothiazepine derivative (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-72875). However, the compounds disclosed in these known documents have an oxo group at the 3-position of the benzothiazine ring, and have a different skeleton chemical structure from the compound of the present invention. Further, no information has been reported on the protein stabilizing action or the lipid peroxide production inhibiting action, which are the characteristics of the effect of the compound of the present invention.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-28707 discloses a 2-benzylidene-3-oxo-1,4-benzothiazine derivative having an active oxygen scavenging action and a lipid peroxide production inhibitory action.
  • the compounds disclosed in this publication and the compound of the present invention have different skeleton chemical structures, and there is no description of a protein stabilizing effect in this publication. .
  • an aldose reductase inhibitor has recently attracted attention as a cataract therapeutic agent, but the compound of the present invention also has an aldose reductase inhibitory effect, and its usefulness as a cataract therapeutic agent is extremely high. Is expensive. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having both a lipid peroxide production inhibitory action and a protein stabilizing action.
  • a benzylidene group wherein the 2-position is substituted with a benzylidene group and the 4-position is substituted with a carboxyalkyl group, respectively, and the 3-position is a thioxo or unsubstituted 3,4-dihydro-1,4-benzothiazine compound; It has been found that a compound in which the phenyl ring is further substituted with a hydroxy group and a lower alkyl group has both effects of inhibiting lipid peroxide production and stabilizing a protein.
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [ ⁇ or a salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound [1]) and a synthetic intermediate of the present compound [I] represented by the following general formula [ ⁇ ] or a salt thereof: (Hereinafter referred to as the intermediate [II] of the present invention).
  • R 1 represents a hydroxy group which may be protected by a protecting group.
  • 2 represents a lower alkyl group.
  • ⁇ 3 ⁇ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group or a lower alkoxy group which may be protected with a protecting group, and the lower alkyl group is a hydroxy group or an amino group which may be protected with a protecting group. Or a lower alkylamino group.
  • R 4 represents a carboxyl group which may be converted to an ester or an amide.
  • A represents an alkylene group.
  • lower alkyl groups are defined as 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, hexyl, isopropyl, tert.-butyl and (dimethyl) ethyl.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy, isopropoxy, tert.-butoxy and the like.
  • An alkylene group is a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, such as methylene, ethylene, propylene, tetramethylene, heptamethylene, decamethylene, (dimethyl) methylene, and (getyl) methylene.
  • the protecting group for the hydroxy group includes lower alkylsulfonyl such as methanesulfonyl, phenylsulfonyl, lower alkanol such as arylsulfonyl such as P-toluenesulfonyl, acetyl, propionyl, and vivaloyl, and methoxy.
  • Examples include those commonly used as protecting groups for hydroxy groups, such as lower alkoxymethyl such as methyl, benzoyl, benzyloxymethyl, tetrahydrobiranyl, and trimethylsilyl.
  • Esters are those commonly used as esters of carboxylic acids such as lower alkyl esters such as methyl ester, ethyl ester, isopropyl ester, butyl ester and hexyl ester, and aryl lower alkyl esters such as benzyl ester.
  • Amides are amides with ammonia, amides with lower alkylamines such as methylamine, dimethylamineethylamine, and aryl lower alkylamines such as benzylamine.
  • the compound [I] of the present invention and the intermediate [II] of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • examples of such salts include salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium, potassium, calcium, etc., ammonium salts, getylamine, triethanolamine.
  • Salts with organic amines such as salts and salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid and the like can be mentioned.
  • X represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. same as below. ]
  • the intermediate [II] of the present invention represented by the formula [IV] can be obtained by treating the compound represented by the formula [IH] with a reducing agent. Next, the intermediate [H] of the present invention and a compound represented by the formula [V] Is reacted in the presence of a base to obtain a compound [I] of the present invention represented by the formula [I].
  • the present invention intermediate [H] represented by the formula [VI] can be obtained by treating the compound represented by the formula [III] with a mouth reagent or phosphorus pentasulfide or the like. Then, the intermediate [[] of the present invention is reacted with the compound represented by the formula [VII] in the presence of a base to obtain the compound [1] of the present invention represented by the formula ⁇ ].
  • the compound represented by the formula [111] can be synthesized by the method described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-28707, and a typical synthesis method is shown below.
  • the hydroxy group substituted on the phenyl ring of the benzylidene group may be protected by the above-mentioned protecting group according to a commonly used method before or after the reaction, and the protecting group may be removed by a commonly used method. Can be.
  • the carboxyl group substituted at the 4-position of benzothiazine can be converted into an ester or amide before or after the reaction using a commonly used method.
  • esters and amides can be hydrolyzed to carboxylic acids using commonly used methods.
  • the compound obtained by the above method may be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compound [1] of the present invention and the intermediate [11] of the present invention also include stereoisomers and optically active forms, all of which are included in the present invention.
  • the compound [I] of the present invention and the intermediate ⁇ of the present invention have a benzylidene group and thus have a Z-form and an E-form.
  • the present invention includes all of them.
  • the present inventors have reported that a 1,4-monobenzothiazine derivative having a benzylidene group introduced at the 2-position and an oxo group introduced at the 3-position has a lipid peroxide production-suppressing action (Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 12-287007). Based on 7), a study was conducted to solve the above-mentioned problems by using 1,4-benzothiazine as the skeleton.
  • a benzylidene group is substituted by a benzylidene group, and the phenyl ring of the benzylidene group has at least one hydroxy group and one lower alkyl group.
  • compounds used as pharmaceuticals include carbohydrates for the purpose of prodrugation for the purpose of promoting absorption in the living body and improving sustainability, and stabilizing the formulation. Techniques such as esterification of acids and protection of hydroxy groups with appropriate protecting groups are widely used, and techniques for using these derivatives as production means, that is, synthetic intermediates are also commonly used. Have been.
  • the hydroxy group may be protected with a protecting group that is widely used as a protecting group for the hydroxy group, and the carboxyl group of the carboxyalkyl group is a general-purpose derivative of carboxylic acid. It may be converted to a certain ester or amide form. .
  • the structural features of the compound of the present invention [1] are as described above. Among them, preferred examples of the substituent of the benzyl ring of the benzylidene group are described, and the hydroxy group is preferably located at the 4-position.
  • a lower alkyl group is substituted at a position adjacent to the hydroxy group. That is, the lower alkyl group Compounds substituted at both the 3- and 5-positions are preferred.
  • a tert.-butyl group is a more preferable example.
  • the intermediate [II] of the present invention which is a stage before the introduction of the carboxyalkyl group into the compound [1] of the present invention, is a novel substance particularly useful as an intermediate for the synthesis of the compound [I] of the present invention.
  • the compound of the present invention was found to have an inhibitory activity on aldose reductase as a result of an experiment conducted according to the literature by Kato et al. (Chem. Pharm. Bui I., 11 (1) 74-83 (1985)). I'm sorry. This finding further supports that the compound of the present invention is excellent as a therapeutic agent for cataract, and indicates that it is expected to be a therapeutic agent for diabetic complications.
  • the compound [I] of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, injections, eye drops and the like, and can be formulated using widely used techniques.
  • bulking agents such as lactose, crystalline cellulose, starch, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl pilsenolerose, polyvinylpyrrole Binders such as lidon, carboxymethylcellulose calcium
  • a disintegrating agent such as low-substituted hydroxypropylmethylcellulose and a coating agent such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, and silicon resin may be added as needed.
  • isotonic agents such as sodium chloride, chlorinated potassium and concentrated glycerin, and buffering agents such as sodium phosphate, boric acid, and monoamine amide.
  • Stabilizers such as edetate sodium, preservatives such as benzalkonium chloride and paraoxybenzoate, polysorbate 80, surfactants such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, diluted hydrochloric acid, and hydroxylated A pH adjuster such as sodium may be added as needed.
  • the dose of the compound [I] of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, dosage form, and the like.
  • it is usually 0.1 to 500 mg / day, preferably 1 to 100 mg / day. mg may be administered once or in several divided doses.
  • a concentration of 0.001% to 10%, preferably a concentration of 0.1% to 3% may be instilled once or several times a day.
  • Compound [I] of the present invention 0 1 g Concentrated glycerin 20 g Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 08 g Benzalkonidum chloride 0.055 g Sodium edetate 0.01 g Dilute hydrochloric acid.
  • bovine serum alpinin (Sigma) was dissolved in 0.2 M phosphate buffer (pH 5.3) to a concentration of 0.75%. .
  • 0.2 M phosphate buffer pH 5.3
  • To this albumin solution add 0.3 ml of a dimethyl sulfoxide solution in which the test compound is dissolved in 2.7 ml. After the addition and stirring, the mixture was left for about 15 minutes to return to room temperature. After reacting the solution in a water bath at 67 ° C for 2 minutes while shaking, the reaction was stopped by ice cooling.
  • the absorbance caused by the cloudiness of the water-soluble protein due to heat aggregation was measured at a wavelength of 660 nm, and the protein stabilizing effect of the test compound was determined using the following equation. .
  • compound 3-1 and compound 9-1 clearly inhibited the thermal aggregation of protein, and showed an excellent protein stabilizing effect of 98 % or more at a concentration of 10-4 M. .
  • Rat liver microsomes were purified from ADP (13 M) in 0.04 M Tris buffer (0.09 M potassium chloride, pH 7.4) containing the test compound. 2 mM), Fe 2+ (0.9 mM) and ascorbic acid (0.5 mM) at 37 ° C for 15 minutes, and the resulting lipid peroxide was analyzed by TBA method (Biochem. Med. , J_ 5, 212 (1976)). . (Result)
  • Compound 3-1 and Compound 9-1 showed an excellent lipid peroxide production inhibitory effect with an inhibition rate of 9.9 % or more at a concentration of 10 _DM .
  • compound [I] of the present invention has a protein stabilizing effect and an inhibitory effect on lipid peroxide production, and is expected to be an excellent therapeutic agent for cataract. .
  • Industrial applicability
  • the compound [I] of the present invention has a protein stabilizing effect and a lipid peroxide production suppressing effect, and is expected to be an excellent therapeutic agent for cataract.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

明 細 書 発明の名称 1, 4一べンゾチアジン誘導体 技術分野
本発明は、 蛋白安定化作用および脂質過酸化物生成抑制作 用を有し、 白内障治療剤等の医薬と して有用な新規 1, 4一 ベンゾチアジン誘導体およびその合成中間体に関するもので ある。 背景技術
白内障は、 水晶体が混濁し視力を失う難治性眼疾患である 。 白内障の発症要因、 機序およびその治療法等については古 く から種々研究されている ものの、 効果的な薬物は非常に少 ないのが現状である。
水晶体中の過酸化物の増加が白内障の発症に関係するとい われており、 脂質過酸化物生成抑制作用を有する化合物が白 内障に有効であると報告されている （Current Eye Res. , 5, 37 - 40 (1986 ) ) 。 また、 白内障患者では水晶体中の蛋白の 変性がみられることも報告されている （眼科， 11, 1283 - 129 6 (1977)) 。
これらのことから、 脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定 化作用とを併せ持つ化合物が白内障に特に有用であると考え られる。 しかしながら、 この 2つの作用を併せ持つ化合物に 関する研究については未だ行なわれておらず、 このような化 合物の開発が望まれていた。
本発明化合物の基本骨格である 1 , 4一べンゾチアジン誘 導体の 2位にベンジリデン基を有する化合物は、 除草剤 （ァ メ リ 力特許第 3 9 2 3 7 0 9号） 、 トラ ンキライザー （特公 昭 4 9 一 1 0 6 7 1 ) やべンゾチアゼピン誘導体の合成中間 体となること （特開昭 6 0— 7 2 8 7 5 ) が報告されている 。 しかし、 これらの公知文献に開示されている化合物はベン ゾチアジン環の 3位にォキソ基を有しており、 本発明化合物 とは骨格となる化学構造を異にしている。 さ らに、 本発明化 合物の効果と しての特徴である蛋白安定化作用や脂質過酸化 物生成抑制作用についての情報は何ら報告されていない。
また、 特開平 1 — 2 8 7 0 7 7号公報には活性酸素消去作 用や脂質過酸化物生成抑制作用を有する 2 —べンジ リ デンー 3 —ォキソ一 1 , 4一べンゾチアジン誘導体が開示されてい るが、 この公報に開示されている化合物と本発明化合物とで は骨格となる化学構造が異なつていることは無論のこと、 こ の公報には蛋白安定化作用については何ら記載がない。
さ らに、 白内障治療剤と して近年アル ド一ス リダクターゼ 阻害剤が注目されているが、 本発明化合物はアル ドース リ ダ クターゼ阻害作用も併せ持ち、 白内障治療剤と しての有用性 は非常に高いものである。 発明の開示
本発明者等は脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用 とを併せ持つ化合物を見い出すベく鋭意検討を行なつた結果 、 2位がベンジリデン基で、 4位がカルボキシアルキル基で それぞれ置換され、 3位がチォキソ体かまたは無置換である 3, 4—ジヒ ドロ一 1, 4一べンゾチアジン化合物であって 、 ベンジリデン基のフ工ニル環がさ らにヒ ドロキシ基と低級 アルキル基で置換された化合物が脂質過酸化物生成抑制作用 と蛋白安定化作用の 2つの作用を併せ持つていることを見い 出した。
本発明は下記一般式 [Π で示される化合物またはその塩類 (以下、 本発明化合物 [1] とする） および下記一般式 [Π]で 示される本発明化合物 [I] の合成中間体またはその塩類 （以 下、 本発明中間体 [II]とする） に関するものである。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 は保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基を示す。 2 は低級アルキル基を示す。 Ι 3ύ は水素原子、 低級アルキル基、 保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基または低級アルコキシ基を示し、 該低級アルキル基は保護 基で保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基または低 級アルキルア ミ ノ基で置換されていてもよい。 R 4 はエステ ルまたはァ ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示 す。 Aはアルキレン基を示す。 Bは一 C H n —または 〉 C = Sを示す。 以下同じ。 ] 上記で規定した基をさ らに詳しく説明すると、 低級アルキ ル基とはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 へキシル、 イソプロ ピ ル、 t e r t . -プチル、 （ジメチル） ェチル等の 1〜 6個の炭素 原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を示す。 低級アル コキシ基とはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブトキシ、 へキシルォキシ、 イ ソプロボキシ、 t e r t . -プ トキシ等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示 す。 アルキレン基とはメチレン、 エチレン、 プロ ピレン、 テ トラメチレン、 ヘプタメチレン、 デカメチレン、 （ジメチル ) メチレン、 （ジェチル） メチレン等の 1 〜 1 0個の炭素原 子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示す。 ヒ ドロキ シ基の保護基とは、 メ タ ンスルホニル等の低級アルキルスル ホニル、 フヱニルスルホニルゃ P - トルエンスルホニル等の ァリールスルホニル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ビバロイル 等の低級アルカノィル、 メ トキシ'メチル等の低級アルコキシ メチル、 ベンゾィル、 ベンジルォキシメチル、 テ トラ ヒ ドロ ビラニルまたは ト リ メチルシリル等のようにヒ ドロキシ基の 保護基と して汎用されるものを示す。 エステルとは、 メチル エステル、 ェチルエステル、 イ ソプロ ピルエステル、 ブチル エステル、 へキシルエステル等の低級アルキルエステル、 ベ ンジルエステル等のァリール低級アルキルエステル等のよう にカルボン酸のエステルと して汎用される ものを示す。 ァ ミ ドとは、 アンモニアとのア ミ ド、 メチルァ ミ ン、 ジメチルァ ミ ンゃェチルア ミ ン等の低級アルキルア ミ ンとのア ミ ド、 ベ ンジルア ミ ン等のァリ ール低級アルキルア ミ ンとのアミ ド等 のようにカルボン酸のア ミ ドと して汎用されるものを示す。 本発明化合物 [I] および本発明中間体 [II]は、 医薬と して 許容される塩の形態をなしていてもよい。 このような塩の例 と しては、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム、 カルシウム等のアルカ リ 金属またはアルカ リ土類金属との塩、 アンモニゥム塩、 ジェ チルァ ミ ン、 ト リエタノールア ミ ン塩等の有機ァ ミ ンとの塩 、 また、 塩酸、 硝酸、 硫酸等の無機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物 [Π の代表的な合成法は、 以下の 1)および 2) に示すとおりである。
1) Bが— C H2 —である化合物の合成
Figure imgf000007_0001
[ I ]
[式中、 Xはハロゲン原子、 アルキルスルホニル基またはァ リ ールスルホニル基を示す。 以下同じ。 ]
上記式 [IH] で表わされる化合物を還元剤で処理すること により、 式 [IV]で表わされる本発明中間体 [II]が得られる。 次いで、 本発明中間体 [H]と式 [V] で表わされる化合物と を塩基の存在下で反応させることにより、 式 [I] で表わされ る本発明化合物 [I] が得られる。
2) Bが > C = Sである化合物の合成
Figure imgf000008_0001
[ I ]
上記式 [III] で表わされる化合物を口一ソン試薬または五 硫化リ ン等で処理することにより、 式 [VI]で表わされる本発 明中間体 [H]が得られる。 次いで、 本発明中間体 [ΙΠと式 [V II] で表わされる化合物とを塩基の存在下で反応させること により、 式 Π] で表わされる本発明化合物 [1] が得られる。 式 [111〗 で表わされる化合物は特開平 1— 2 8 7 0 7 7号 公報記載の方法で合成でき、 その代表的な合成法を以下に示 す。
Figure imgf000008_0002
[III] ベンジリデン基のフエニル環に置換したヒ ドロキシ基は、 反応の前または後に汎用される方法に従って、 前述した保護 基により保護してもよく、 その保護基は汎用される方法によ り脱離させることができる。
本発明化合物 [ I ] において、 ベンゾチアジンの 4位に置換 したカルボキシル基は、 汎用される方法を用いて反応の前ま たは後にエステルやア ミ ドに変換することができる。 逆に、 エステルやア ミ ドは、 汎用される方法を用いて加水分解させ 、 カルボン酸とすることができる。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の ような塩類と してもよい。
. なお、 本発明化合物 [ 1 ] および本発明中間体 [ 1 1 ]には立体 異性体や光学活性体も存在するが、 それらはいずれも本発明 に包含される。 例えば、 本発明化合物 [ I] および本発明中間 体 Π はベンジリデン基を有する'ので Z —体と E —体が存在 するが、 本発明はそれらを全て包含するものである。
脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持つ 化合物が白内障に特に有用であると考えられるが、 この 2つ の作用を併せ持つ化合物に関する研究については未だ行われ ておらず、 このような化合物の開発が望まれていた。
本発明者等は、 2位にベンジリデン基、 3位にォキソ基を 導入した 1， 4 一べンゾチアジン誘導体が脂質過酸化物生成 抑制作用を有するとの情報 （特開平 1 一 2 8 7 0 7 7 ) を基 に、 1 , 4一べンゾチアジンを骨格と し、 上記の課題を解決 するべく検討を行った。 その結果、 2 —べンジリデンー 3 , 4ージヒ ドロー 1 , 4一ベンゾチァジン誘導体の 3位がデォ キシの形になつた化合物およびチォキソ体に変換された化合 物が脂質過酸化物生成抑制作用と蛋白安定化作用とを併せ持 つており、 抗白内障剤と して有用であるこ とを見いだした。 本発明化合物 [ I ] の基本的構成要件は、 3 , 4—ジヒ ドロ 一 1， 4一べンゾチアジンの 4位がカルボキシアルキル基で 置換され、 3位がチォキソ体かまたは無置換であり、 2位が ベンジリデン基で置換され、 さ らにそのべンジリデン基のフ ヱニル環が少なく とも 1つのヒ ドロキシ基と 1つの低級アル キル基を有するこ とにある。 ところで、 医薬品と して用いら れる化合物においては、 生体内における吸収促進、 持続性向 上等を目的とするプロ ドラ ッグ化や、 製剤化する上での安定 化等を目的と して、 カルボン酸のエステル化、 ヒ ドロキシ基 の適切な保護基による保護等の技術が汎用されており、 さ ら には製造手段と して、 すなわち合成中間体と してそれらの誘 導体を用いる技術も汎用されている。 従って、 本発明におい てもヒ ドロキシ基はヒ ドロキシ基の保護基と して汎用されて いる保護基で保護されていてもよく、 また、 カルボキシアル キル基のカルボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるェ ステルやアミ ドの形に変換されていてもよい。 .
本発明化合物 Π] の構造的特徴は上記のとおりであるが、 その中でもべンジリデン基のフヱニル環の置換基に関して好 ま しい例を述べると、 ヒ ドロキシ基が 4位に位置するのが好 ま しく、 さ らにヒ ドロキシ基の隣接位置に低級アルキル基が 置換されているのが好ま しい。 すなわち、 低級アルキル基が 3位と 5位の両方に置換している化合物が好ま しい。 また、 低級アルキル基については tert. - ブチル基がより好適な例 める。
本発明化合物 [1] にカルボキシアルキル基を導入する前の 段階である本発明中間体 [II]は、 本発明化合物 [I] の合成中 間体と して特に有用な新規物質である。
また、 蛋白安定化作用や脂質過酸化物生成抑制作用を有す る化合物は抗炎症剤となるこ とも報告されており （Lancet, 1_ 169-Π 0 (1965) 、 Biochem. Biophys. Act a, 4E9, 163-1 72 (1977 ) ) 、 本発明化合物 [I] は抗炎症剤と しても有用で あると期待される。
さ らに、 本発明化合物は加藤等の文献 （Chem. Pharm. Bui I. , 11 ( 1 ) 74 - 83 (1985)) に従って実験を行なった結果、 ァ ル ドース リダクターゼ阻害作用をも有するこ とがわかつた。 この知見は、 本発明化合物が白内障治療剤と して優れたもの であるこ とをさ らに裏付ける ものであり、 また糖尿病合併症 の治療剤と しても期待されることを示している。
本発明化合物 [I] は経口でも、 非経口でも投与することが できる。 投与剤型と しては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散 剤、 注射剤、 点眼剤等が挙げられ、 汎用されている技術を用 いて製剤化することができる。 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆 粒剤、 散剤等の全身用剤であれば、 乳糖、 結晶セルロース、 デンプン等の増量剤、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク等 の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム 、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロース、 マク ロゴール、 シリ コン樹脂等のコーティ ング剤等を必要に応じて加えればよい 。 また、 点眼液では、 塩化ナ ト リ ウム、 塩化力 リ ゥム、 濃グ リセリ ン等の等張化剤、 リ ン酸ナ ト リ ウム、 ホウ酸、 モノエ 夕ノールア ミ ン等の緩衝化剤、 ェデ ト酸ナ ト リ ゥム等の安定 化剤、 塩化ベンザルコニゥム、 パラォキシ安息香酸エステル 等の防腐剤、 ポリ ソルベー ト 8 0、 ポリオキシエチレン硬化 ヒマシ油等の界面活性剤、 希塩酸、 水酸化ナ ト リ ウム等の p H調整剤等を必要に応じて加えればよい。
本発明化合物 [I] の投与量は症状、 年令、 剤型等によって 適宜選択できるが、 経口剤であれば通常 1 日当り 0. 1〜 5 0 0 O m g、 好ま しく は 1〜 1 0 O m gを 1回または数回に 分けて投与すればよい。 また、 点眼剤であれば 0. 0 0 1 % 〜 1 0 %の濃度のもの、 好ま し く は 0. 1 %〜 3 %の濃度の ものを 1 日 1〜数回点眼すればよい。
以下に、 本発明化合物 [1] および本発明中間体 Π の製造 例ならびに製剤例を示すが、 これらの例は本発明をよりよく 理解するためのものであり、 本発明の範囲を限定するもので はない。 発明を実施するための最良の形態
実施例 1
2— （ 3 , 5—ジ - t e r t. - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジ ン （化合物 1一 1 )
Figure imgf000013_0001
水素化リ チウムアルミ ニウム （ 0. 6 6 g ) のジェチルェ 一テル （ 9 m 1 ) 懸濁液に、 室温下、 アルゴン雰囲気中で塩 化アルミ ニウム （ 0, 7 7 g) のジェチルエーテル （6 m l ) 懸濁液を加え 1 5分間撹拌する。 室温下、 反応液に 2— （ 3， 5—ジ -tert. - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3—ォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチ ァジン （1. 0 0 g) のジェチルェ一テル （ 1 5 m l ) —テ トラ ヒ ドロフラ ン （6 m l ) 溶液を滴下した後、 室温で 4. 5時間撹拌する。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 得られた固形物をへキサンージイソプロ ピルエーテル混 液で再結晶して標記化合物 0. 5 1 g (5 3. 3 %) を得る ο
m. p. l 5 9〜 1 6 7。C
I R (K B r , c m— 1) ： 3 6 3 3, 3 3 7 3, 2 9 5 2 ， 1 6 1 1， 1 5 8 9， 1 4 7 5, 1 4 3 6, 1 2 9 9, 1 2 3 7, 1 1 2 0, 8 9 0， 7 4 3 実施例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる • 2 - ( 3 — tert. -プチルー 4 ー ヒ ドロキシー 5 —メ チルベ ンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4 —ベンゾチ ァジン （化合物 1 一 2 )
• 2 - ( 3 — tert. -プチルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1， 4 一べンゾチアジン （化合 物 1 一 3 )
• 3 , 4—ジヒ ドロー 2 — （ 3， 5 —ジメ チルー 4— ヒ ドロ キシベンジ リ デン） 一 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合 物 1 — 4 )
• 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 — （ 4 ー ヒ ドロキシー 3 —メ チルベ ンジ リ デン） 一 2 H— 1， 4 一べンゾチアジン （化合物 1 一 5 )
• 2 - ( 3 — tert. -ブチノレー 5 —ジメ チルァ ミ ノ メ チゾレー 4 ー ヒ ドロキシベンジリ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 ， 4 一べンゾチアジン （化合物 1 一 6 ) 実施例 2
2 — （ 3 , 5 —ジ _tert. - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4 一エ トキシカルボ二ルメ チ ルー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン （化合物 2 — 1 )
Figure imgf000014_0001
CH2COOEt 2 — （ 3 , 5 —ジ - tert. - ブチル一 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジ ン （化合物 1 一 1 , 0. 4 5 g ) およびプロモ酢酸ェチル （ 0. 1 5 m l ) の N, N—ジメ チルホルムア ミ ド （ 3 m l ) 溶液に、 炭酸カ リ ウム （ 0. 1 7 g ) およびヨウ化ナ ト リ ウ ム （ 0. 2 0 g) を加え、 窒素雰囲気下、 5 0〜 6 0でで一 晚撹拌する。 反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出 する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記 化合物 0. 5 2 g ( 9 3. 6 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m— 1) ： 3 6 3 2 , 2 9 5 8， 1 7 3 8 , 1 6 1 6 , 1 5 8 6 , 1 4 8 7 , 1 4 3 6 , 1 1 9 8 , 1 0 2 4 , 9 0 9 , 7 3 3 実施例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 2 - ( 3 , 5 —ジ - 1 e r.t . - ブチルー 4 — ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4 —ジヒ ドロー 4 ーメ トキシカルボ二ルメ チ ル一 2 H— 1 , 4 —ベンゾチアジン （化合物 2 — 2 )
• 4一ブ トキシカルボ二ルメ チルー 2 _ ( 3， ージ- 1 e r t . - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ド ロー 2 Η— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 2 — 3 ) • 2 — ( 3 , 5 —ジ - tert. - プチルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4一 （ 3 —エ トキシカルボ二 ルプロ ピル） 一 2 H— 1 , 4 —ベンゾチアジン '（化合物 2— 4 ) • 2— （ 3 , 5—ジ - 1 e r t · - ブチル一 4— ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3, 4—ジヒ ドロー 4— (7—エ トキシカルボ二 ルヘプチル） 一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 2— 5)
• 2 - (3— tert. -ブチルー 4ー ヒ ドロキシー 5—メ チルベ ンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボニル メ チル一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 2— 6)
• 2— ( 3— t e r t . -ブチルー 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） — 3, 4—ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメ チルー 2 H 一 1 , 4—ベンゾチアジン （化合物 2— 7)
• 3， 4ージヒ ドロ一 2— （3 , 5—ジメ チルー 4— ヒ ドロ キシベンジ リ デン） 一 4ーェ トキシカルボ二ルメ チルー 2 H _ 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 2 _ 8 )
• 3， 4— ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボニルメ チル一 2— (4ー ヒ ドロキシ一 3—メ チルベンジ リ デン） 一 2 H— 1 ,
4一べンゾチアジン （化合物 2— 9 )
• 2 - (3— tert. -プチル一 5—ジメ チルァ ミ ノ メ チル一 4 — ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロー 4一エ ト キシカルボニルメ チル一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化 合物 2— 1 0 ) 実施例 3
4—カルボキシメ チルー 2— （ 3 , 5—ジ- 1 e M . - プチル 一 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロー 2 H — 1， 4一べンゾチアジン （化合物 3— 1 ) S、 ' CH
CH2COOEt
Figure imgf000017_0001
2 - ( 3， 5 —ジ- 1 e r t . - プチルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメチ ルー 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 2 — 1 , 0. 0 5 5 g) をテト ラ ヒ ドロフラ ン （2 m l ) とメ タノ ール （ 1 m 1 ) の混液に溶解し、 氷一塩化ナ ト リ ウム冷却下、 水酸化 リチウム 1水和物 （ 0. 1 3 2 2) の水溶液 （ 2 O m l ) を撹拌しながら滴下する。 〜 5 °Cで 3 0分間撹拌した後、 反応液に 1 N塩酸を加えて酸性と し、 酢酸ェチルで抽出する 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥 後、 減圧濃縮して標記化合物 0. 0 5 1 g ( 9 8. 8 %) を 得る。
m. p . 1 7 3. 4〜 1 7 4. 9。C (分解）
I R (K B r， c m ） ： 3 3 8 2 , 3 0 0 4 , 2 9 5 8 , 1 7 4 3， 1 6 1 6， 1 5 8 8， 1 4 8 9， 1 4 2 6 , 1 3 0 3 , 1 2 0 5 , 1 1 3 4 , 7 4 3 実施例 3 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 4— ( 3—カルボキシプロ ピル） 一 2— （ 3， 5—ジ- ter t . - プチル一 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4 —ベンゾチアジン （化合物 3 — 2 )
• 2 — （ 3 — tert. -ブチル一 4— ヒ ドロキシー 5 —メ チルベ ンジ リ デン） 一 4—カルボキシメ チルー 3， 4 ージヒ ドロ一 2 H - 1 , 4—ベンゾチアジン （化合物 3 — 3 )
• 2 - ( 3 — tert. -プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4—ジヒ ドロー 4一カルボキシメ チルー 2 H— 1， 4 一べンゾチアジン （化合物 3— 4 )
• 2 — （ 3 — tert.—プチノレ一 5 —ジメ チノレア ミ ノ メ チノレ一 4 — ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 4一カルボキシメ チルー 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 3 — 5 ) 実施例 4
4 一力ルバモイルメ チルー 2 — （ 3 , 5 —ジ - t e rし - プチ ルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2
H— 1 , 4—べンゾチアジン （化合物 4 一 1 )
Figure imgf000018_0001
CH2COOEt CH2CONH2
2 - ( 3 , 5 —ジ - tert. - プチルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4— ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメ チ ルー 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン （化合物 2— 1， 0. 4 g ) をアンモニアのメ タノ ール溶液 （ 1 7. 8 5 N, 1 5 m 1 ) に溶解し、 0. 1 N塩酸のメ タノ ール溶液 （ 3 m l ) を 加え、 封管中で 8 0 °C 4日間撹拌する。 反応液を減圧濃縮後 、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物を得る。 実施例 4と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 2— （3, 5—ジ - tert. - プチル一 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4— ジヒ ドロ一 4一 （N—メ チルカルバモイ ルメ チル） 一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 4一 2
)
• 2— （3， 5—ジ - tert. - プチノレ一 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） _ 3， 4ージヒ ドロ一 4— ( N , N—ジメ チルカル バモイルメ チル） 一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 4 - 3 ) -
• 4一 （N—ベンジルカルバモイノレメ チル） 一 2— (3， 5 ージ - tert. - ブチノレー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン （化合物 4— 4) 実施例 5
2 - ( 3, 5—ジ - tert. - プチルー 4ーメ トキシメ トキシ ベンジ リ デン） 一 3， 4ー ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボキ シメチルー 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン （化合物 5— 1 )
Figure imgf000020_0001
水素化ナ ト リ ウムの 6 0 %鉱油懸濁物 （ 0. 0 3 g) をジ メチルホルムア ミ ド （ 1 m l ) に懸濁させた後、 2 — （ 3， 5—ジ- tert. - プチルー 4—ヒ ドロキシベンジリデン） 一 3 , 4ージヒ ドロー 4一エ トキンカルボ二ルメ チルー 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 2 — 1， 0. 3 5 g) のジメ チルホルムア ミ ド （ 3 m l ) 溶液を撹拌しながら加える。 窒 素雰囲気下で 1 0分間撹拌した後、 ク ロロメチルメチルエー テル （ 0. 3 m l ) のジメチルホルムア ミ ド （ 1 m l ) 溶液 を加える。 5 0 °Cで 4時間撹拌した後、 反応液に精製水を加 え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラム ク ロマ トで精製し、 標記化合物を得る。 実施例 6
2 — （ 4—ァセ トキシ一 3 , 5—ジ -tert. - ブチルベンジ リデン） _ 3， 4—ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメチ ルー 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 6 — 1 )
Figure imgf000021_0001
CH2COOEt CH2COOEt
2 - ( 3， 5—ジ - tert. - プチルー 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロー 4 _エ トキシカルボ二ルメ チ ルー 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 2 — 1， 0. 8 0 ) に無水酢酸 （ 5. 8 m 1 ) および ト リェチルア ミ ン （ 2. 1 m l ) を加えて一夜還流する。 反応液に希塩酸を加え た後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水、 さ らに飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥し、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラム ク ロマ トで精製し、 標記化合物を得る。 実施例 6 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 2 - ( 3， 5 —ジ- rt. - プチルー 4 —プロノ、0ノ ィルォキ シベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 4 一エ トキシカルボ ニルメ チル一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン （化合物 6 — 2 ) 実施例 7
2 - ( 3， 5 —ジ - 1 e r t . - プチル一 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3 —チォキソ一 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン （化合物 7 — 1 )
Figure imgf000022_0001
2 - (3, 5—ジ- tert. - プチルー 4ーヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 3—ォキソ一 2 H— 1 , 4— ベンゾチアジン （1. 1 9 g) の トルエン溶液 （4 0 m l ) にローソ ン試薬 （3. 7 4 g) を加え、 2 1時間還流する。 反応液を 0°Cに冷却し、 析出した結晶を濾取して除去し、 濾 液を減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロ マ トで精製し、 標記化合物 0. 8 5 g (6 9. 4 %) を得る m. p. 1 7 1. 1〜 1 7 5. 9 °C (分解）
I R (K B r , c m-1) : 3 6 1 4， 3 1 6 8, 3 1 1 0 , 2 9 6 1， 1 5 8 9 , 1 5 3 6， 1 4 8 0 , 1 4 3 8, 1 4 1 7, 1 3 6 7， 1 3 2 4, 1 2 6 3, 1 2 4 1 , 1 2 0 9， 1 1 4 4 実施例 7と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。
• 2— （3— tert. -プチルー 4ーヒ ドロキシー 5—メチルベ ンジリデン） 一 3， 4ージヒ ドロー 3—チォキソー 2 H— 1 ， 4一べンゾチアジン （化合物 7— 2)
• 2 - (3— tert. -プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） — 3， 4—ジヒ ドロー 3—チォキソー 2 H— 1 , 4—ベンゾ チアジン （化合物 7— 3 )
• 3, 4—ジヒ ドロー 2— （3, 5—ジメ チルー 4ー ヒ ドロ キシベンジリ デン） 一 3—チォキソ一 2 H— 1， 4一べンゾ チアジン （化合物 7 - 4)
• 3, 4—ジヒ ドロ一 2— （4— ヒ ドロキシー 3—メ チルベ ンジ リ デン） 一 3—チォキソー 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジ ン （化合物 7— 5)
• 2 - ( 3— tert. -プチルー 5—ジメ チルア ミ ノ メ チルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 3—チォ キソ一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 7— 6) 実施例 8
2 - (3, 5—ジ- tert. - ブチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメ チ ルー 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン （化合物 8 - 1 )
Figure imgf000023_0001
水素化ナ ト リ ウム （ 0. 0 8 g) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （2. 5 m l ) 懸濁液に 2— （3, 5— ジ - tert. - プチル — 4— ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3— チォキソー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン （化合物 7— 1 , 0. 4 1 g) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （8 m l ) 溶液を加 え、 室温で 1 5分間撹拌する。 反応液にプロモ酢酸ェチル （
0. 1 3 m l ) を加え、 さ らに室温で 3 0分間撹拌する。 反 応液に 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮す る。 得られる油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 0. 4 0 g (8 0. 3 %) を得る。
I R ( F i 1 m, c m"1) ： 3 6 2 5, 2 9 6 0, 1 7 3 2， 1 5 9 2, 1 5 6 7, 1 5 4 2, 1 4 6 2, 1 4 4 0,
1 4 2 1 , 1 3 9 2, 1 3 6 6, 1 2 9 6, 1 2 5 8, 1 2 1 2， 1 1 4 1 , 1 1 1 9 実施例 8と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる。 • 2— （ 3, 5—ジ- tert. - ブチルー 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロ _ 4ーメ トキシカルボ二ルメ チ ルー 3—チォキソ一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン （化合物 8 - 2 )
• 4一ブ トキシカルボ二ルメ チルー 2— （ 3 , 5—ジ - 1 e r t. - ブチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ド 口一 3—チォキソ一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 8 - 3 )
• 2— （ 3 , 5—ジ - 1 e r t . - ブチル一 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロー 4— (3—エ トキシカルボ二 ルプロ ピル） 一 3—チォキソー 2 H— 1 , 4一べンゾチアジ ン （化合物 8 - 4) • 2— （ 3 , 5 —ジ - 1 e r t . - ブチルー 4— ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3， 4 ージヒ ドロー 4一 （ 7 —エ トキシカルボ二 ルヘプチル） 一 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジ ン （化合物 8 - 5 )
· 2 - ( 3 — tert. -プチル一 4 — ヒ ドロキシー 5 —メ チルベ ンジ リ デン） 一 3 , 4 — ジヒ ドロ一 4一エ トキシカルボニル メ チル一 3 —チォキソ一 2 H— 1 , 4 —べンゾチアジン （化 合物 8— 6 )
• 2 — （ 3 — tert. -プチノレ一 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） — 3 , 4—ジヒ ドロー 4 —エ トキシカルボ二ルメ チルー 3 — チォキソー 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン （化合物 8 — 7 ) • 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 — （ 3， 5 —ジメ チルー 4 ー ヒ ドロ キシベンジ リ デン） 一 4 —エ トキシカルボニルメ チル一 3 — チォキソ一 2 H— 1 , 4 —ベンゾチアジン （化合物 8 — 8 ) · 3 , 4ージヒ ドロ一 4 —エ トキシカルボ二ルメ チルー 2 — ( 4ー ヒ ドロキシ一 3 —メ チルベンジ リ デン） 一 3 —チォキ ソー 2 H— 1， 4 _ベンゾチアジン （化合物 8 — 9 )
• 2 — （ 3 — tert. _プチルー 5 —ジメ チルア ミノ メ チルー 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4ージヒ ドロ一 4 —エ ト キシカルボ二ルメ チルー 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4—ベン ゾチアジン （化合物 8 - 1 0 ) 実施例 9
4 一カルボキシメ チル一 2 — （ 3 , 5 —ジ- 1 e r t . - プチル — 4 ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 3 — チォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 9一 1)
Figure imgf000026_0001
CH2COOEt CH2COOH
2 - ( 3， 5—ジ - 1 e r t . - プチルー 4ーヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 4一エ トキシカルボ二ルメチ ルー 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 2— 1 , 0. 3 7 g) のテ トラ ヒ ドロフラ ン （7 m l ) 溶液 に、 氷冷下、 水酸化リチウム 1水和物 （ 1. 6 0 g ) の水溶 液 （6 m l ) を撹拌しながら滴下する。 さ らにメ タノール （ 3 m l ) を加え、 0 °Cで 3 0分間撹拌する。 反応液に 1 N塩 酸を加えて酸性と した後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 得られた固形物をへキサン一ジイ ソプロ ピルエーテ ル混液で再結晶して標記化合物 0. 2 4 g (6 9. 3 %) を ί守る o
m. p. 1 7 3〜 1 7 4°C (分解）
I R (K B r , c m"1) ： 3 6 1 5, 2 9 6 0 , 2 9 0 9 , 1 7 1 6, 1 5 9 2, 1 5 6 6, 1 5 4 4, 1 4 6 1 , 1 4 3 9， 1 4 1 8, 1 3 9 2, 1 3 6 6, 1 3 1 0, 1 2 5 7, 1 2 3 9 , 1 2 1 1 実施例 9と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる • 4一 （ 3—カルボキシプロ ピル） 一 2 — （ 3 , 5—ジ -t er t. - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3—チォキソー 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン （化合 物 9 — 2 )
• 2 — （ 3 — tert. -プチルー 4 ー ヒ ドロキシー 5—メ チルベ ンジ リ デン） 一 4一カルボキシメ チル一 3 , 4 —ジヒ ドロー 3 —チォキソー 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン （化合物 9一 3 )
• 2 - ( 3 — rt. -プチルー 4—ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロ一 4—カルボキシメ チルー 3 —チォキソ 一 2 H— 1， 4—ベンゾチアジン （化合物 9 — 4 )
• 2 - ( 3 — tert. -ブチルー 5—ジメ チルァ ミ ノ メ チル一 4 ー ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 4一カルボキシメ チルー 3 , 4 ージヒ ドロー 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジ ン （化合物 9一 5 ) 実施例 1 0
4一力ルバモイルメ チルー 2 — （ 3 , 5—ジ -tert. - プチ ルー 4 — ヒ ドロキシベンジリ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3 ーチォキソー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 1 0 — 1 )
Figure imgf000027_0001
CH2COOEt 2 - (3, 5—ジ - tert. - ブチル一 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3, 4—ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二ルメ チ ルー 3—チォキソー 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン （化合物 8— 1 , 0. 4 g ) をアンモニアのメ タノ ール溶液 （ 1 7. 8 5 N, 1 5 m l ) に溶解し、 0. 1 N塩酸のメ タノール溶 液 （3 m l ) を加え、 封管中で 8 0 °C 4日間撹拌する。 反応 液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシリ 力ゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物を得る。 実施例 1 0 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる ο
• 2 - ( 3 , 5—ジ - 1 e r t · - プチルー 4— ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3， 4—ジヒ ドロ _ 4一 （N—メ チルカルバモイ ルメ チル） 一 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン
(化合物 1 0— 2)
• 2— (3， 5— ジ - tert. - ブチル一 4ー ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 4— ( N , N—ジメ チルカル バモイルメ チル） 一 3—チォキソー 2 H— 1, 4一べンゾチ ァジン （化合物 1 0— 3 )
• 4一 （ N—べンジルカ'ルバモイルメ チル） 一 2— ( 3 , 5 ージ- 1 e r t . - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リ デン） 一 3 , 4ージヒ ドロ一 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジ ン （化合物 1 0— 4) 実施例 1 1
2 - (3， 5—ジ - tert. - ブチル 4ーメ トキシメ トキシ ベンジリデン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ 4一エ トキシカルボキ シメチル一 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン 化合物 1 1— 1 )
Figure imgf000029_0001
水素化ナ ト リ ウムの 6 0 %鉱油懸濁物 （ 0. 0 3 g ) をジ メチルホルムア ミ ド （ 1 m l ) に懸濁させた後、 2— （ 3 , 5—ジ - tert. - プチルー 4ーヒ ドロキシベンジリデン） 一 3 , 4ージヒ ドロ一 4—エ トキシカルボ二ルメチルー 3—チォ キソ一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （化合物 8— 1 , 0. 3 5 g ) のジメチルホルムア ミ ド （3 m l ) 溶液を撹拌しな がら加える。 窒素雰囲気下で 1 0分間撹拌した後、 ク ロロメ チルメチルエーテル （ 0. 3 m l ) のジメチルホルムア ミ ド (1 m 1 ) 溶液を加える。 5 0°Cで 4時間撹拌した後、 反応 液に精製水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リカゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物を得る。 実施例 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる • 2— （4—ベンジルォキシメ トキシー 3， 5 —ジ - tert. - ブチルベンジリデン） _ 3 , 4—ジヒ ドロー 4—エ トキシカ ルポキシメチルー 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4 —ベンゾチア ジン （化合物 1 1 一 2 ) 実施例 1 2
2 - (4ーァセ トキシ一 3 , 5 —ジ -tert. - ブチルベンジ リデン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 4 —エ トキシカルボ二ルメチ ルー 3 —チォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン （化合物 1 2 - 1 )
Figure imgf000030_0001
Ch^COOEt CH2C〇OEt
2 - ( 3， 5 —ジ- tert. - プチルー 4ー ヒ ドロキシベンジ リデン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 4 一エ トキシカルボ二ルメチ ルー 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン （化合物 8 — 1 , 0. 8 0 g ) に無水酢酸 （ 5. 8 m 1 ) および ト リ ェチルァミ ン （ 2. l m l ) を加えて一夜還流する。 反応液 に希塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水、 さ らに飽和食塩水で洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 得る。 実施例 1 2と同様の方法を用いて以下の化合物が得られる
• 2— (3, 5—ジ - tert. - プチルー 4ープロノ、0ノ ィルォキ シベンジ リ デン） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 4一エ トキシカルボ 二ルメ チルー 3—チォキソ一 2 H— 1 , 4—べンゾチアジン (化合物 1 2— 2 )
• 2 - ( 4—ベンゾィルォキシ一 3， 5—ジ - 1 e r t. - ブチル ベンジ リ デン） 一 3, 4— ジヒ ドロー 4一エ トキシカルボ二 ルメ チルー 3—チォキソ一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン （ 化合物 1 2— 3 )
[製剤例]
本発明化合物 [I] の経口剤および点眼剤の一般的な製剤例 を以下に示す。
1) 錠剤
処方 1 1 0 0 m g中
本発明化合物 Π] 1 m g 乳糖 6 6. 4 m g ト ウモロコ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピソレセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 0. 6 m g 上記処方の錠剤に、 コ一ティ ング剤 （例えば、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン樹脂等 通常のコーティ ング剤） 2 m gを用いてコーティ ングし、 目 的とする錠剤を得る （以下の処方の錠剤も同じ） 。 処方 2 1 0 0 m g中
本発明化合物 [I ] 5 m g 乳糖 6 2 . 4 m g ト ウモロ コ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 6 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 4 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 0 . 6 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 3 1 0 0 m g中
本発明化合物 [ I ] 2 0 m g 乳糖 5 1 m g トウモロ コ シデンプン 1 5 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 1 m g タルク 1 m g コ一ティ ング剤 2 m g 処方 4 1 0 0 m g中
本発明化合物 [I] 4 0 m g 乳糖 3 4 m g ト ウモロコシデンプン 1 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 2 m g タルク 2 m g コーティ ング剤 2 m g 処方 5 2 2 0 m g中
本発明化合物 [I] 1 0 0 m g 乳糖 6 7 m g ト ウモロコ シデンプン 2 0 m g カルボキシメ チルセルロース カルシウム 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 1 0 m g ステア リ ン酸 マグネシウム 4 m g タルク 4 m g コーティ ング剤 5 m g ) 点眼剤
処方 1 1 0 0 m 1 中
本発明化合物 [I] 0. 5 g 濃グリ セ リ ン 1. 5 g ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 1. 0 g 塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 g ェデト酸ナ ト リ ウム 0. 0 1 g 希塩酸
水酸化ナ ト リ ウム
滅菌精製水 処方 2 1 0 0 m 1 中
本発明化合物 [I] 3 0 g 濃グリ セ リ ン 3 0 g ポ リ ソルベー ト 8 0 7 0 g パラォキシ安息香酸メ チル 0 0 2 6 g パラォキシ安息香酸プロ ピル 0 0 1 4 g 希塩酸
水酸化ナ ト リ ウム
滅菌精製水 処方 3 1 0 0 m 1 中
本発明化合物 [I] 0 1 g 濃グリ セ リ ン 2 0 g ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油 0 8 g 塩化ベンザルコニゥム 0 0 0 5 g ェデ ト酸ナ ト リ ウム 0 0 1 g 希塩酸 .
水酸化ナ ト リ ウム
滅菌精製水 3 ) 眼軟膏
処方 1 1 0 0 g中
本発明化合物 Π] 0 g 流動パラフィ ン 1 0 g 白色ワセ リ ン 8 9 g 処方 2 1 0 0 g中
本発明化合物 Π] 2. 0 g 流動パラフィ ン 1 0 g 白色ワセ リ ン 8 8 g 発明の効果
[薬理試験]
本発明化合物 [1] の有用性を調べるべく、 蛋白安定化作用 と脂質過酸化物生成抑制作用について検討した。
1 ) 蛋白安定化作用
化合物の蛋白安定化作用を調べる方法と して、 牛血清アル プミ ンの熱凝集に対する安定化効果を測定する方法 （Lancet , L_ 169 - 170 (1965) ) が知られており、 この文献に記載さ れた方法に準じて検討した。
(実験方法）
氷冷下で、 0. 7 5 %の濃度となるように牛血清アルプミ ン （シグマ社製） を 0. 2 Mの リ ン酸カ リ ゥム緩衝液 （ p H 5. 3 ) に溶解した。 このアルブミ ン溶液 2. 7 m l に被験 化合物を溶解したジメチルスルホキシ ド溶液 0. 3 m 1 を添 加、 撹拌した後、 約 1 5分間放置して室温に戻した。 6 7 °C の水浴中で 2分間この溶液を振と う しながら反応させた後、 氷冷し反応を停止させた。 この反応液を室温に戻した後、 熱 凝集による水溶性蛋白の白濁によって生じた吸光度を 6 6 0 n mの波長で測定し、 次に示す式を用いて被験化合物の蛋白 安定化効果を求めた。
A
蛋白安定化効果 （％) = X 0 0
A
0
A 被験化合物を添加しないときの吸光度
A
1 被験化合物を添加したときの吸光度
(結果）
実験結果の一例を示すと、 化合物 3 — 1 と化合物 9 一 1 は 蛋白の熱凝集を明らかに抑制し、 1 0 _4Mの濃度で 9 8 %以 上と優れた蛋白安定化効果を示した。
2 ) 脂質過酸化物生成抑制作用
(実験方法）
被験化合物を含有する 0. 0 4 M ト リ ス緩衝液 （ 0. 0 9 Mの塩化カ リ ウムを含む、 p H 7. 4 ) 中でラ ッ ト肝ミ ク ロ ゾームを A D P ( 1 3. 2 mM) 、 F e 2+ ( 0. 9 mM) お よびァスコルビン酸 （ 0 , 5 mM) と 3 7 °Cで 1 5分間反応 させ、 生成した脂質過酸化物を T B A法 （Biochem. Med. , J_ 5, 212 (1976) ) により定量した。 . (結果）
実験結果の一例を示すと、 化合物 3— 1 と化合物 9一 1は 1 0 _DMの濃度で抑制率 9 9 %以上と優れた脂質過酸化物生 成抑制効果を示した。
上記薬理試験 1 ) ， 2) の結果より、 本発明化合物 [I] は 蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成抑制作用を有しており、 優れた白内障の治療剤となることが期待される。 産業上の利用可能性
本発明化合物 Π] は、 蛋白安定化作用と脂質過酸化物生成 抑制作用を有しており、 優れた白内障の治療剤となることが 期待されるものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [1] で示される化合物またはその塩
Figure imgf000038_0001
[式中、 R 1 は保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基を示す。 R 2 は低級アルキル基を示す。 Ι ύ 3 は水素原子、 低級アルキル基、 保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基または低級アルコキシ基を示し、 該低級アルキル基は保護 基で保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基または低 級アルキルア ミ ノ基で置換されていてもよい。 R 4 はエステ ルまたはア ミ ドに変換されていてもよいカルボキシル基を示 す。 Aはアルキレン基を示す。 Bは一 C H
2 または
> C = Sを示す。 ]
2. 下記一般式 [I] で表わされる化合物またはその
Figure imgf000038_0002
[式中、 R 1 はヒ ドロキシ基、 低級アル力ノィルォキシ某 、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ ールスルホニルォ キシ基、 低級アルコキシメチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ 基、 ベンジルォキシメチルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ基または ト リ メチルシリルォキシ基を示す。 R 2 は低 級アルキル基を示す。 R 3 は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルキルスル ホニルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルォキシ基、 低級アルコ キシメチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ベンジルォキシ メチルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ基、 ト リ メチ ルシリルォキシ基または低級アルコキシ基を示し、 該低級ァ ルキル基はヒ ドロキシ基、 低級アル力ノィルォキシ基、 低級 アルキルスルホニルォキシ基、 ァ リ 一ルスルホニルォキシ基 、 低級アルコキシメチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ベ ンジルォキシメチルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 基、 ト リ メチルシリルォキシ基、 ア ミ ノ基または低級アルキ ルァ ミ ノ基で置換されていてもよい。 R 4 はカルボキシル基 、 低級アルコキシカルボニル基、 ァ リ 一ル低級ァルコキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基 またはァリ ール低級アルキル力ルバモイル基を示す。 Aはァ ルキレン基を示す。 ]
3 . R 1 がヒ ドロキシ基または低級アルカノィルォ キシ基で、 R 4 がカルボキシル基または低級アルコキシカル ボニル基である請求の範囲 2による化合物またはその塩類。
4 . R 1 がヒ ドロキシ基または低級アル力ノィルォ キシ基で、 R a が水素原子または低級アルキル基で、 R 4 が カルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基である請 求の範囲 2による化合物またはその塩類。
5. R 1 がヒ ドロキシ基またはァセ トキシ基で、 R 2 がメチル基または tert. - プチル基で、 R 3 が水素原子 、 メチル基または tert. - ブチル基で、 R 4 がカルボキシル 基、 メ トキシカルボニル基またはエ トキシカルボニル基で、 Aがメチレン基またはプロ ピレン基である請求の範囲 2によ る化合物またはその塩類。
6. R 1 がヒ ドロキシ基で、 R 2 がメチル基または tert. - ブチル基で、 R 3 が水素原子、 メチル基または ter t. - プチル基で、 R がカルボキシル基で、 Aがメチレン基 またはプロ ピレン基である請求の範囲 2による化合物または その塩類。
7. 4—カルボキシメチルー 2 — ( 3， 5 —ジ - ter t. - プチルー 4 ーヒ ドロキシベンジリデン） 一 3 , 4 —ジヒ ドロー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン。
8. 4—カルボキシメ チルー 2 — （ 3 , 5 —ジ - ter t. - プチルー 4 ーヒ ドロキシベンジリデン） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3 —チォキソー 2 H— 1 , 4 一べンゾチアジン。
9. 請求の範囲 1 による化合物またはその塩類を有 効成分と して含む白内障治療剤。
1 0. 下記一般式 [Π]で示される化合物またはそのm類 o
Figure imgf000041_0001
II ]
[式中、 R 1 は保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基を示す。 R 2 は低級アルキル基を示す。 R 3 は水素原子、 低級アルキル基、 保護基で保護されていてもよいヒ ドロキシ 基または低級アルコキシ基を示し、 該低級アルキル基は保護 基で保護されていてもよいヒ ドロキシ基、 ア ミ ノ基または低 級アルキルア ミ ノ基で置換されていてもよい。 Bは
- C H 0 一または〉 C = Sを示す。 ]
1 下記一般式 [ I I ]で表わされる化合物またはそ の塩類,
Figure imgf000041_0002
[ II ]
[式中、 R 1 はヒ ドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基 、 低級アルキルスルホニルォキシ基、 ァリールスルホニルォ キシ基、 低級アルコキシメチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ 基、 ベンジルォキシメ チルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル ォキシ基または ト リ メチルシリルォキシ基を示す。 R 2 は低 級アルキル基を示す。 R 3 は水素原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルキルスル ホニルォキシ基、 ァリ ールスルホニルォキシ基、 低級アルコ キシメチルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ベンジルォキシ メチルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ基、 ト リ メチ ルシリルォキシ基または低級アルコキシ基を示し、 該低級ァ ルキル基はヒ ドロキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 低級 アルキルスルホニルォキシ基、 ァリ 一ルスルホニルォキシ基 、 低級アルコキシメ チルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基、 ベ ンジルォキシメチルォキシ基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 基、 ト リ メチルシリルォキシ基、 アミ ノ基または低級アルキ ルァ ミ ノ基で置換されていてもよい。 Bは一 C H 2 —または > C = Sを示す。 ]
1 2. R 1 がヒ ドロキシ基または低級アルカノィル ォキシ基で、 R。 が水素原子または低級アルキル基である請 求の範囲 1 0 による化合物またはその塩類。
1 3. 2 — ( 3， 5 —ジ- tert. _ プチルー 4 ーヒ ド ロキシベンジリデン） 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4 一 ベンゾチアジン。
1 4. 2 — ( 3 , 5 —ジ- tert. - プチルー 4ーヒ ド ロキシベンジリデン） 一 3， 4 —ジヒ ドロー 3 —チォキソー 2 H - 1 , 4 —ベンゾチアジン。
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