WO1995002589A1

WO1995002589A1 - Novel chroman compound, intermediate thereof, and medicinal use thereof

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Publication number: WO1995002589A1
Application number: PCT/JP1993/000992
Authority: WO
Inventors: Susumu Kato; Hidetsura Cho; Shinsuke Sayama; Yasuyuki KAJIMOTO; Saizo Shibata; Atsushi Mizushima; Tukuo YAMAKI; Itsuo Uchida
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 1993-07-16
Filing date: 1993-07-16
Publication date: 1995-01-26
Anticipated expiration: 1996-01-16

Description

明細書

新規なクロマン化合物、その中間体及び医薬用途

「技術分野」

本発明は、新規なク口マン化合物、その中間体及びその医薬用途に関するものであり、より具体的には冠状動脈系に対して選択的かつ優れた血管拡張作用を有し、狭心症や心不全の治療剤又は予防剤として有用な新規クロマン化合物及び該化合物製造のための中間体に関するものである。

「背景技術 J

カリウムチャンネルは、静止膜電位に関与している。このカリウムチャンネルが活性化されると静止膜電位はより負の方向に変化し（過分極）、カリウムィォンの平衡電位に近付く。また、カリウムチャンネルが活性化されると、電位依存性カルシウムチャンネルの活性化が阻害され紬胞力ルシゥ厶の流入が抑制されると共に、ナトリゥムーカルシウム交換反応による細胞内カルシウムの細胞外への汲み出しが促進される。これら膜の過分極とその後に起こる細胞内遊離カルシゥム濃度の低下の結果、平滑筋は弛緩され、ひいては血管が拡張し降圧作用や冠血管拡張作用が得られる。またカリウムチャンネルは、その他の平滑筋（気管、腸管、子宮等）にも広く分布しており、これらを弛緩させる作用を有することも知られている。従って、これらカリウムチャンネルの活性化作用を有する化合物は高血圧症、狭心症、心不全、喘息等の治療剤又は予防剤として有用である。既に、力リゥ厶チヤンネルを活性化させる幾つかの化合物が報告されており、例えば、特開平 2— 3 0 0 1 8 2号公報及び特開平 3 - 2 7 9 3 7 7号公報には 6—シァノー 3 , 4—ジヒドロー 2 , 2—ジメチルートランス一 4一 [ ( N—シァノーアセトイミドイル）ァミノ] 一 2 H—べンゾ [ b ] ピラン一 3—オール、 6—シァノ一 3 , 4—ジヒドロー 2 , 2—ジメチルートランス一 4一 [ (N—シァノーベンゾイミドイル）ァミノ] 一 2 H—べンゾ [ b ] ピラン一 3—オール等の 4一位のァミジン基を低級アルキル基ゃフヱニル基で修飾してなるクロマン誘導体が開示されており、ヨーロッパ公開特許第 5 1 4 9 3 5号公報及びョーロッパ公開特許第 5 1 4 9 4 2号公報には 2 -ジメトキシメチルー 2—メチルー 4一 ( 3 ' —N—ォキソピリジル）一 6—シァノ一 2 H— 1 —べンゾピラン等の 2— 位のメチル基をジメトキシメチル基で修飾してなるクロマン誘導体が開示されている。さらに、特開平 3— 6 6 6 8 1号公報には 2—メトキシメチルー 2—メチルー 4— ( 1， 2—ジヒドロー 2—ォキフー 1一ピリジル）一 6—シァノ一 3— クロマノール等の 2—位のメチル基をメトキシメチル基で修飾してなるクロマン誘導体が開示されている。そして上記特開平 3— 6 6 6 8 1号公報には、かかる化合物が冠状動脈において心拍数に対する影響を低く保持しながら血流の抵抗性を減少させて血流の増加をもたらす旨の記載もある。しかしながら、かかる公知化合物は心不全等の冠血管疾患に対して必ずしも十分な作用効果を有するものとはいえず、より優れた医薬品の出現が望まれていた。

「発明の開示」

本発明者らは、より安全で優れた冠血管拡張作用を有する化合物を見い出すベく鋭意検討した結果、前記のごとき諸疾患、狭心症、心不全等の心臓血管障害の予防又は治療に有効でかつ、頻脈発生の原因ともなるべき強度の血圧降下を起こすことのない、即ち選択的かつ優れた冠血管拡張作用を有する新規なクロマン化合物及びその製薬上許容しうる塩を見い出し本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明は下記一般式 [ I ]

〔式中、 R ¹ は、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、

R ² は、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基又は t e r t—プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、

R ³ は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ了ルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r t一プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、もしくはと R ³ が一緒になって、一（C H ₂) , — 0— （CH₂)_ffl — 0— （CH₂)_n — （式中、 1、 nはそれぞれ独立して 0又は 1 〜 2の整数であり、 mは 1〜2の整数である）で表される基を形成し、

R は、水素原子、水酸基、ホルミルォキシ基又は低級アルカノィルォキシ基であり、

R⁵ は、水素原子、もしくは R⁴ と R⁵ が一緒になって結合を示し、

Aは、

R^fi は、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリール基、低級ァルキル基もしくはハ口ゲン原子で置換されてもよいへテロァリ一ル基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリールアミノ基、低級ルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基又は低級アキル基であり、

Xは N— CN、酸素原子又はィォゥ原子であり、

R⁷ は、水素原子又は低級アルキル基である〕

で表される新規なクロマン化合物又はその製薬上許容しうる塩を提供する（以下, クロマン化合物' [I]又は化合物 [I] ともいう）。

また、本発明は上記クロマン化合物 [I] の製造に有用な中間体を提供する。これらの中間体は、下記一般式 [3' ]、 [4']、 [5']、 [8']又は [9Ί で示される。

〔式中、 R' 、 R⁷ は前記のとおりであり、

R²'は、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基又は t e r tーブチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、

R³'は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r t一プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、もしくは R²'と R³'が一緒になつて、 ― （CH2), — 0— （CH₂)_m — 0— （CH₂)_n — （式中、 1、 nはそれぞれ独立して 0又は 1 〜 2の整数であり、 mは 1〜2の整数である）で表される基を形成し、ただし R²' が低級アルコキシアルキル基のとき、 R³'は低級アルコキシアルキル基、低級ァルコキシカル二ル基、ヒロキシアルキル基又は t e r tーブチルジメチルシリルォキシアルキル基である〕

さらに、本発明は上記クロマン化合物 [ I ] 又はその製薬上許容しうる塩を有効成分として含有する冠血管拡張剤を提供する。

「図面の簡単な説明」

図 1は、本発明化合物（実施例 3 9 ) とレマカリム（対照化合物 a )、 2—メトキシメチルー 2—メチルー 4 _ ( 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1—ピリジル）一 6—シァノー 3—クロマノール（対照化合物 b ) の各々の平均血圧の変化量（％) (横軸）と冠血流量の変化量（）（縦軸）の関係を示すグラフである。

「発明の詳細な説明」

本明細書において、種々の定義に用いる語句の意味は以下の通りである。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1乃至 5好ましくは 1乃至 4の直鎮又は分技状のアルキルを意味し、具体的にはメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、ぺンチル基等である。

Γ低級アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ部分とアルキル部分の炭素数の合計が 2乃至 6、好ましくは 2乃至 5のアルコキシアルキル基を意味し、アルコキシ部分及びアルキル部分は直鎖状又は分技伏のいずれでもよい。具体的には、メトキシメチル基、 1—メトキシェチル基、 2—メトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基、 2—メトキシプロピル基、 1—メトキシー 1一メチルェチル基、エトキシメチル基、プロボキシメチル基、イソプロポキシメチル基、ブトキシメチル基、イソブトキシメチル基、 s e c—ブトキシメチル基、 t e r t—ブトキシメチル基、ペントキシメチル基等を意味する。

「低級アルカノィルォキシ基」とは、炭素原子数 2乃至 6、好ましくは 2乃至 4のアルカノィルォキジ基を意眛し、具体的にはァセチルォキシ基、プロピオ二ルォキシ基、プチリルォキシ基等を意味する。

Γ低級アルコキシカルボニル基 J とは、炭素数 2乃至 6、好ましくは 2乃至 5 のアルコキシカルボ二ル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキジカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボ二ル基等を意味する。

Γハロゲン原子 j とは具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子味す。

Γァリール基」とは具体的にはフヱニル基、 1一ナフチル基、 2 -ナフチル基、 0—ビフエニル基、 m _ビフヱニル基又は P—ビフエ二ル基等を意味し、好ましくはフヱニル基である。

また、「低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよい了リール基 J とは、上記のごとき「低极アルキル基 J 及び Γハロゲン原子 j から選ばれる 1 〜 3個の置換基で置換されてもよい「ァリール基 j を意味し、具体的には 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル基、 4—メチルフエニル基、 2—ェチルフェニル基、 3—ェチルフエニル基、 4一ェチルフエニル基、 2—ブロピルフエ二ル基、 3—プロピルフエニル基、 4一プロピルフエニル基、 2—フルオロフェニル基、 3—フルォ αフエニル基、 4一フルオロフェニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ口フエニル基、 4一クロ口フエニル基、 2—ブロモフエニル基、 3 一ブロモフエニル基、 4ーブ口モフエ二ル基、 2—メチルー 1一ナフチル基、 3 ーメチルー 1一ナフチル基、 4ーメチルー 1—ナフチル基、 5—メチルー 1ーナフチル基、 6—メチルー 1一ナフチル基、 7—メチルー 1一ナフチル基、 8—メチル— 1—ナフチル基、 2—ェチルー 1一ナフチル基、 3—ェチルー 1一ナフチル基、 4一ェチル— 1—ナフチル基、 5—ェチルー 1一ナフチル基、 6—ェチル一 1一ナフチル基、 7—ェチルー 1一ナフチル基、 8—ェチルー 1一ナフチル基、 2—プロビル一 1一ナフチル基、 3—プ σピル一 1—ナフチル基、 4一プロピル一 1一ナフチル基、 5—プロピル一 1一ナフチル基、 6—プロピル一 1—ナフチル基、 7—プロピル一 1—ナフチル基、 8—プロピル一 1一ナフチル基、 2—フルオロー 1—ナフチル基、 3—フルオロー 1一ナフチル基、 4—フルオロー 1一ナフチル基、 5—フルオロー 1一ナフチル基、 6—フルオロー 1一ナフチル基、 7—フルオロー 1一ナフチル基、 8—フルオロー 1一ナフチル基、 2—クロロー 1一ナフチル基、 3—クロロー 1一ナフチル基、 4—クロロー 1一ナフチル基、 5—クロロー 1—ナフチル基、 6—クロロー 1—ナフチル基、 7—クロロー 1一ナフチル基、 8—クロロー 1一ナフチル基、 2—ブ口モー 1一ナフチル基、 3— ブ D乇— 1—ナフチル基、 4ーブロモー 1—ナフチル基、 5—ブロ乇一 1一ナフチル基、 6—ブロ乇— 1一ナフチル基、 7—ブ口モー 1一ナフチル基、 8—ブロモー 1—ナフチル基、 1ーメチルー 2—ナフチル基、 3—メチルー 2—ナフチル基、 4一メチル一2—ナフチル基、 5—メチル一 2—ナフチル基、 6—メチルー 2—ナフチル基、 7—メチルー 2—ナフチル基、 8—メチルー 2—ナフチル基、

1—ェチルー 2—ナフチル基、 3—ェチルー 2—ナフチル基、 4—ェチルー 2— ナフチル基、 5—ェチルー 2—ナフチル基、 6—ェチル一2—ナフチル基、 7— ェチルー 2—ナフチル基、 8—ェチルー 2—ナフチル基、 1—プロピル一 2—ナフチル基、 3—プロピル一 2—ナフチル基、 4一プロピル一 2—ナフチル基、 5 ーブロピル一 2—ナフチル基、 6—プロピ)レー 2—ナフチル基、 7—ブ αピル一

2—ナフチル基、 8—ブロピル一 2—ナフチル基、 1一フルオロー 2—ナフチル基、 3—フルオロー 2—ナフチル基、 4—フルオロー 2—ナフチル基、 5—フルオロー 2—ナフチル基、 6—フルォ ο— 2—ナフチル基、 7—フルオロー 2—ナフチル基、 8—フルォ π— 2—ナフチル基、 1—クロ口一 2—ナフチル基、 3— クロロー 2—ナフチル基、 4—クロロー 2 ナフチル基、 5—ク π π _ 2—ナフチル基、 6—クロ口一 2—ナフチル基、 7—クロロー 2—ナフチル基、 8—クロ口— 2—ナフチル基、 1一ブロモ一2—ナフチル基、 3—プロモー 2—ナフチル基、 4ーブロモー 2—ナフチル基、 5—プロモー 2—ナフチル基、 6—ブロモー 2—ナフチル基、 7—ブロ乇— 2—ナフチレ基、 8—ブロモー 2—ナフチル基、 2—メチルー 0—ビフエニル基、 3—メチル一0—ビフエニル基、 4ーメチルー 0—ビフエニル基、 2—ェチルー 0—ビフエ二ル基、 3—ェチルー 0—ビフエ二ル基、 4ーェチルー 0—ピフェニル基、 2—プロピル一 0—ビフェニル基、 3— プロピル一 0—ビフエニル基、 4一プロピル一 0—ビフエ二ル基、 2—ブチルー 0—ビフエニル基、 3—プチルー 0—ビフ;ェニル基、 4一ブチル一0—ビフエ二ル基、 2—フルオロー ο—ビフエニル基、 S—フルオロー 0—ビフエニル基、 —フルオロー o—ビフエ二ル墓、 2—クロ n— o—ビフエニル基、 3—ク π σ— ο—ビフエ二ル基、 4—クロロー 0—ビフエニル基、 2—プロモー 0—ビフエ二ル基、 3—ブロモー 0—ビフエ二ル基、 4—ブロモ一 0—ビフエニル基、 2—メチル一 m—ビフエニル基、 3—メチルービフエ二ル基、 4一メチル一m—ビフエニル基、 2—ェチルー m—ビフエ二ル基、 3—ェチルー m—ビフエニル基、 4一ェチル _m—ビフエ二ル基、 2—プロピル一 m—ビフエニル基、 3—ブロピルー m—ビフエニル基、 4一プロピル一 mニビフエニル基、 2—ブチルー m—ビフエニル基、 3—ブチルー: m—ビフエ二ル基、 4ーブチルー m—ビフエニル基、 2—フルオロー m—ビフエ二ル基、 3—フルオロー m—ビフエニル基、 4—フルオロー m—ビフエニル基、 2—クロロー m ビフエ二ル基、 3—クロロー m—ビフエニル基、 4一クロロー m—ビフエ二ル基、 2—ブロモー m—ビフエニル基、 3—ブロ乇一m—ビフエニル基、 4—プロモー m—ビフエニル基、 2—メチルー p—ビフエ二ル基、 3—メチル一p—ビフエニル基、 2—ェチルー ρ—ビフエ二ル基、 3—ェチルー p—ビフエ二ル基、 2—プロピル一！）一ビフエ二ル基、 3— プロピル一 p—ビフエニル基、 2—ブチル —ビフエニル基、 3—ブチル一p —ビフエニル基、 2—フルオロー p—ビフニル基、 3—フルオロー p—ビフエニル基、 2—クロ口一: —ビフエニル基、 3—クロ π— ρ—ビフエニル基、 2— ブロモ一； —ビフエニル基、 3—ブロモー p—ビフエニル基、 2， 3—ジメチルフエニル基、 2 , 4—ジメチルフエニル基、 2 , 5—ジメチルフ： cニル基、 2 , 6—ジメチルフエニル基、 3 , 4—ジメチルフエニル基、 3 , 5—ジメチルフエニル基、 2 , 3—ジェチルフエニル基、 2， 4ージェチルフエニル基、 2 , 5— ジェチルフエニル基、 2， 6—ジェチルフエニル基、 3， 4ージェチルフヱニル基、 3 , 5—ジェチルフエニル基、 2 , 3—ジフルオロフェニル基、 2， 4ージフルオロフェニル基、 2 , 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 6—ジフルオロフェニル基、 3， 4ージフルオロフェニル基、 3， 5—ジフルオロフェニル基、 2 , 3—ジクロロフェニル基、 2， 4—ジクロフェニル基、 2， 5—ジクロ口フエニル基、 2 , 6—ジクロロフェニル基、 3， 4ージクロ口フエニル基、 3 , 5 - ジクロロフェニル基、 2， 3—ジブロモフエニル基、 2 , 4—ジブロモフエニル基、 2, 5—ジブロモフエニル基、 2, 6—ジブロモフエニル基、 3, 4—ジブロモフエニル基、 3, 5—ジブロモフエニル基、メチルェチル置換フエニル基、フルォロク σ口置換フエニル基、フルォロブ口乇置換フエニル基、クロロブロモ置換フエニル基、 2， 3, 4—トリメチルフエニル基、 2, 3, 5—トリメチルフエニル基、 2, 3, 6—トリメチルフエニル基、 2， 4, 5—トリメチルフエニル基、 2， 4， 6—トリメチルフエニル基、 3, 4, 5—卜リメチルフエニル基、 2， 3, 4ートリエチルフヱニル基、 2, 3, 5—トリェチルフヱニル基、 2, 3, 6—トリェチルフエニル基、 2， 4, 5—トリェチルフエニル基、 2, 4, 6—トリェチルフエニル基、 3， 4, 5—トリェチルフエニル基、 2, 3, 4—トリフルオロフェニル基、 2, 3， 5—トリフルオロフェニル基、 2， 3， 6—トリフルオロフェニル基、 2, 4， 5—トリフルオロフェニル基、 2, 4, 6—トリフルォ αフエニル基、 3, 4， 5—トリフルオロフェニル基、 2, 3， 4一トリクロ口フエニル基、 2， 3， 5—トリクロ口フエニル基、 2, 3, 6 - トリクロ口フエニル基、 2， 4, 5—トリクロ口フエニル基、 2, 4， 6—トリクロ口フエニル基、 3， 4, 5—トリクロ tiフエニル基、 2, 3, 4—トリブ口乇フエ二ル基、 2， 3， 5—トリプロモフニル基、 2， 3， 6—トリブロモフェニル基、 2， 4, 5—トリブロ乇フエニゾレ基、 2, 4, 6—トリブ Dモフエ二ル基、 3， 4, 5—トリブロモフエニル基、ジメチルェチル置換フエニル基、ジェチルメチル換フエニル基、ジフルォロクロロ置換フエニル基、ジフルォロブロモ置換フエ二ル基、ジクロロフルォロ置フエニル基、ジクロロブロモ置換フェニル基、ジブロ乇フルォロ置換フエニル基、ジブ口モクロロ置換フエ二ル基等を意味し、好ましくは 2—メチルフエニル基、 3—メチルフエニル碁、 4ーメチルフエ二ル基、 2—ェチルフエニル基、 3—ェチルフエニル基、 4—ェチルフエニル基、 2—プロピルフエニル基、 3—プ .ピルフニル基、 4一プロピルフエニル基、 2一フルオロフェニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 2—クロ口フエニル基、 3—クロ口フエニル基、 4—クロ口フエニル基、 2—ブロ乇フヱニル基、 3—ブロモフ iニル基、 4一プロモフエニル基、特に好ましくは 2—フルォ αフエニル基、 3—フルオロフェニル基、 4一フルオロフェニル基等である。

「ヘテロァリール基 j とは 2—ピリジニル基、 3—ピリジニル基、 4一ピリジニル基、ビラジニル基、 2—ピリミジニル基、 4一ピリミジニル基、 5—ピリミジニル基、 3—ピリダジニル基、 4—ピリダジニル基、 2—フラニル基、 3—フラニル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、 2—ピロリル基、 3—ピロリル基、ピリジン一N—ォキシドー 2—ィル基、ピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、ピリジン一 N—ォキシドー 4—ィル基、 2—キノリル基、 3—キノリル基、 4 - キノリル基、 5—キノリル ¾、 6—キノリル基、 7—キノリル基、 8—キノリル基、 2—イミダゾリル基、 4一イミダブリスレ基、 5—イミダブリル基、 1—ビラブリル基、 3—ピラゾリル基、 3—イソチアゾリル基、 4—イソチアゾリル基、 3—イソキサブリル基、 4一イソキサブリル基、 1一インドリジニル基、 2—ィンドリジニル基、 3—インドリジニル基、 4一インドリジニル基、 5—インドリジニル基、 6—インドリジニル基、 7—インドリジニル基、 1—インドリル基、

2—インドリル墓、 3—インドリル基、 4—インドリル基、 5—インドリル基、 1 , 8—ナフチリジン一 2—ィル基、 1， 8—ナフチリジン一 3—ィル基、 1 , 8—ナフチリジン一 4ーィル基、 2—キノキサリニル基、 3—シンノリニル基、 4一シンノリニル基、 5—シンノリニル基、 6—シンノリニル基、 7—シンノリ二ル基、 8—シンノリ二ル基等を表し、好ましくは 2—ピリジニル基、 3—ピリジニル基、 4—ピリジニル基、ビラジニル基、 2—チェニル基、 3—チェニル基、ピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、ピジン- N -ォキシド- 3 -ィル基、

3—キノリル基を表す。

また、 Γ低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいへテロアリール基 J とは、上記のごとき「低級アルキル基」及び Γハロゲン原子」から選ばれる 1〜3個の置換基で置換されてもよい「ヘテロ了リール基 J を意味し、具体的には 3—メチルー 2—ピリジニル基、 4ーメチルー 2—ピリジニル基、 5—メチルー 2—ピリジニル基、 6—メチルー 2—ピリジニル基、 3—ェチルー 2—ピリジニル基、 4—ェチルー 2—ピリジニル基、 5—ェチルー 2—ピリジニル基、 6—ェチルー 2—ピリジニル基、 3—プロ:ピル一 2—ピリジニル基、 4一プロピルー 2—ピリジニル基、 5—ブロピル一 2—ピリジニル基、 6—プロピル一 2— ピリジニル基、 3—フルオロー 2—ピリジニル基、 4一フルオロー 2—ピリジニル基、 5—フルオロー 2—ピリジニル基、 6—フルオロー 2—ピリジニル基、 3 一クロロー 2—ピリジニル基、 4一クロ口一 2—ピリジニル基、 5—クロ口一 2 一ピリジニル基、 6—クロロー 2—ピリジニル基、 3—プロモー 2—ピリジニル基、 4一ブロモ— 2—ピリジニル基、 5—プロモー 2—ピリジニル基、 6—ブロモー 2—ピリジニル基、 2—メチルー 3—ピリジニル基、 4ーメチルー 3—ピリジニル基、 5—メチルー 3—ピリジニル基、 6—メチルー 3—ピリジニル基、 2 ーェチルー 3—ピリジニル基、 4一ェチル— 3—ピリジニル基、 5—ェチル— 3 一ピリジニル基、 6—ェチルー 3—ピリジニル基、 2—プロピル一 3—ピリジニル基、 4一プロピル一 3—ピリジニル基、 5—プロピル一 3—ピリジニル基、 6 一プロピル一 3—ピリジニル基、 2—フルオロー 3—ピリジニル基、 4一フルォ口一 3—ピリジニル基、 5—フルオロー 3—ピリジニル基、 6—フルオロー 3— ピリジニル基、 2—クロロー 3—ピリジニル基、 4一クロロー 3—ピリジニル基、 5—クロロー 3—ピリジニル基、 6—クロ卩一 3—ピリジニル基、 2—ブロモー 3—ピリジニル基、 4ーブロモー 3—ピリジニル基、 5—ブロモー 3—ピリジニル基、 6—ブロモー 3—ピリジニル基、 2—メチルー 4一ピリジニル基、 3—メチルー 4一ピリジニル基、 2—ェチルー 4一ピリジニル基、 3—ェチル— 4ーピリジニル基、 2—ブロピル一 4一ピリジニル基、 3—ブロピル一 4一ピリジニル基、 2—フルオロー 4一ピリジニル基、 3—フルォ口- 4一ピリジニル基、 2— クロロー 4一ピリジニル基、 3—クロロー 4一ピリジニル基、 2—ブロモー 4一ピリジニル基、 3—ブロモー 4一ピリジニル基、 3—メチルビラジニル基、 5— メチルビラジニル基、 6—メチルビラジニル基、 3—ェチルビラジニル基、 5— ェチルビラジニル基、 6—ェチルビラジニル基、 3—プロピルビラジニル基、 5 ーブロピルピラジュル基、 6—プロピルビラジニル基、 3—フルォロビラジニル基、 5—フルォロビラジニル基、 6—フルォロビラジニル基、 3—クロロビラジニル基、 5—クロロビラジニル基、 6—クロロビラジニル基、 3—ブロモピラジニル基、 5—ブロモビラジニル基、 6—プロモピラジニル基、 4ーメチルー 2— ピリミジニル基、 5—メチルー 2—ピリミジニル基、 6—メチルー 2—ピリミジニル基、 4ーェチルー 2—ピリミジニル基、 5—ェチルー 2—ピリミジニル基、 6—ェチルー 2—ピリミジニル基、 4ーブ σピル一 2—ピリミジニル基、 5—プ口ピル— 2—ピリミジニル基、 6—プロピル一 2—ピリミジニル基、 4—フルォロー 2—ピリミジニル基、 5—フルオロー 2—ピリミジニル基、 6—フルオロー 2—ピリミジニル基、 4—クロ口一 2—ピリミジニル基、 5—クロロー 2—ピリミジニル基、 6—クロロー 2—ピリミジニル基、 4ーブロモー 2—ピリミジニル基、 5—ブロモー 2—ピリミジニル基、 6—プロモー 2—ピリミジニル基、 2— メチルー 4一ピリミジニル基、 5—メチルー 4一ピリミジニル基、 6—メチルー 4一ピリミジニル基、 2—ェチルー 4一ピリミジニル基、 5—ェチルー 4一ピリミジニル基、 6—ェチルー 4一ピリミジニル基、 2—プロピル一 4一ピリミジニル基、 5—ブロピル— 4一ピリミジニル基、 6—プロピル一 4一ピリミジニル基、 2—フルオロー 4—ピリミジニル基、 5—フルオロー 4一ピリミジニル基、 6— フルォロ一 4—ピリミジニル基、 2—クロロー 4一ピリミジニル基、 5—クロ口一 4一ピリミジニル基、 6—クロロー 4一ピリミジニル基、 2—ブロモー 4ーピリミジニル基、 5—ブロモー 4一ピリミジニル基、 6—ブロモ— 4一ピリミジニル基、 2—メチル - 5—ピリミジニル基、 4ーメチルー 5—ピリミジニル基、 6 ーメチルー 5—ピリミジニル基、 2—ェチル— 5—ピリミジニル基、 4—ェチル一 5—ピリミジニル基、 6—ェチルー 5—ピリミジニル基、 2—プロピル一 5― ピリミジニル基、 4一プロピル一 5—ピリミジニル基、 6—プロピル一 5—ピリミジニル基、 2—フルオロー 5—ピリミジニル基、 4一フルオロー 5—ピリミジニル基、 6—フルオロー 5—ピリミジニル基、 2—クロロー 5—ピリミジニル基、 4一クロロー 5—ピリミジニル基、 6—クロ口— 5—ピリミジニル基、 2—ブロモー 5—ピリミジニル基、 4ーブロモー 5—ピリミジニル基、 6 -ブロモー 5— ピリミジニル基、 4ーメチルー 3—ピリダジニル基、 5—メチルー 3—ピリダジニル基、 6—メチルー 3—ピリダジニル基、 4ーェチルー 3—ピリダジニル基、 5—ェチルー 3—ピリダジニル基、 6—ェチルー 3—ピリダジニル基、 4一プロピル一 3—ピリダジニル基、 5—プロピル一 3—ピリダジニル基、 6—プロピル一 3—ピリダジニル基、 4 一フルオロー 3—ピリダジニル基、 5—フルオロー 3 一ピリダジニル基、 6—フルォロ— 3—ピリダジニル基、 4—クロロー 3—ピリダジニル基、 5—クロロー 3—ピリダジニル基、 6—クロロー 3—ピリダジニル基、 4ーブロモー 3—ピリダジニル基、 5—プロモー 3—ピリダジニル基、 6— ブロモー 3—ピリダジニル基、 3—メチルー 4ーピリダジニル基、 5—メチルー 4—ピリダジニル基、 6—メチルー 4ーピリダジニル基、 3—ェチルー 4一ピリダジニル基、 5—ェチルー 4ーピリダジニル基、 6—ェチルー 4ーピリダジニル基、 3—プロピル一 4ーピリダジニル基、 5—プロピル一 4—ピリダ^ニル基、 6—プロピル— 4ーピリダジニル基、 3—フルオロー 4ーピリダジニル基、 5— フルオロー 4ーピリダジニル基、 6—フルオロー 4ーピリダジニル基、 3—クロロー 4ーピリダジニル基、 5—クロ口一 4ーピリダジニル基、 6—クロロー 4一ピリダジニル基、 3—ブロモー 4ーピリダジニル基、 5—ブロモー 4一ピリダジニル基、 6—ブロモー 4ーピリダジニル基、 3—メチルー 2—フラニル基、 4— メチルー 2—フラニル基、 5—メチルー 2—フラニル基、 3—ェチルー 2—フラニル基、 4ーェチルー 2—フラニル基、 5 ェチルー 2—フラニル基、 3—プロピル一 2—フラニル基、 4ーブロピル一 2—フラニル基、 5—プロピル一 2—フラニル基、 3—フルオロー 2—フラニル基、 4一フルオロー 2—フラニル基、 5 一フルオロー 2—フラニル基、 3—クロロー 2—フラニル基、 4—クロロー 2— フラニル基、 5—クロロー 2—フラニル基、 3—プロモー 2—フラニル基、 4— ブロモ一 2—フラニル基、 5—ブロモー 2—フラニル基、 2—メチルー 3—フラニル基、 4ーメチルー 3—フラニル基、 5—メチルー 3—フラニル基、 2—ェチルー 3—フラニル基、 4—ェチルー 3—フラニル基、 5—ェチルー 3—フラニル基、 2—プロピル一 3—フラニル基、 4一プロピル一 3—フラニル基、 5—プロピル一 3—フラニル基、 2—フルォ口一 3—フラニル基、 4一フルオロー 3—フラニル基、 5—フルオロー 3—フラニル基、 2—クロロー 3—フラニル基、 4一クロロー 3—フラニル基、 5—クロロー 3—フラニル基、 2—ブロモー 3—フラニル基、 4—ブロモー 3—フラニル基、 5—プロモー 3—フラニル基、 3—メチルー 2—チェニル基、 4ーメチルー 2—チェニル基、 5—メチルー 2—チェニル基、 3—ェチルー 2—チェニル基、 4ーェチルー 2—チェニル基、 5—ェチルー

2—チェニル基、 3—プロピル一 2—チェニル基、 4一プロピル一 2—チェニル基、 5—プロピル一 2—チェニル基、 3—フルオロー 2—チェニル基、 4一フルオロー 2—チェニル基、 5—フルオロー 2—チェニル基、 3—クロ口— 2—チェニル基、 4一クロ口— 2—チェニル基、 5—クロ口— 2—チェニル基、 3—ブロモー 2—チェニル基、 4一ブロモ— 2—チェニル基、 5—プロモー 2—チェニル基、 2—メチルー 3—チェニル基、 4ーメチルー 3—チェニル基、 5—メチルー

3—チェニル基、 2—ェチルー 3—チェニル基、 4ーェチルー 3—チェニル基、 5—ェチルー 3—チェニル基、 2—プロピル一 3—チェニル基、 4一プロピル一 3—チェニル基、 5—プロピル一 3—チェニル基、 2—フルオロー 3—チェニル基、 4一フルオロー 3—チェニル基、 5—フルオロー 3—チェニル基、 2—クロロー 3—チェニル基、 4一クロロー 3—チェニル基、 5—クロロー 3—チェニル基、 2—ブロモー 3—チェニル基、 4ーブロモー 3—チェニル基、 5—ブロモ— 3—チェニル基、 3—メチルー 2—ピロリル基、 4ーメチルー 2—ピロリル基、 5—メチルー 2—ピロリル基、 3—ェチルー 2—ピロリル基、 4ーェチルー 2— ピロリル基、 5—ェチルー 2—ピロリル基、 3—プロピル一 2—ピロリル基、 4 ーブロピル一 2—ピロリル基、 5—プロピル一 2—ピロリル基、 3—フルオロー 2—ピロリル基、 4一フルオロー 2—ピロリル基、 5—フルオロー 2—ピロリル基、 3—クロロー 2—ピロリル基、 4一クロ口一 2—ピロリル基、 5—クロロー

2—ピロリル基、 3—ブロモー 2—ピロリル基、 4ーブロモー 2—ピロリル基、 5—ブロモー 2—ピロリル基、 2—メチルー 3—ピロリル基、 4ーメチルー 3— ピロリル基、 5—メチルー 3—ピロリル基、 2—ェチルー 3—ピロリル基、 4一ェチルー 3—ピロリル基、 5—ェチルー 3—ピロリル基、 2—ブロピル一 3—ピリル基、 4—プロピル一 3—ピロリル基、 5—プロピル一 3—ピロリル基、 2 一フルオロー 3—ピロリル基、 4—フルオロー 3—ピロリル基、 5—フルオロー

3—ピロリル基、 2—クロロー 3—ピロリル基、 4一クロロー 3—ピロリル基、 5—クロロー 3—ピロリル基、 2—ブロ乇一 3—ピロリル基、 4ーブロモー 3— ピロリル基、 5—プロモー 3—ピロリル基、 3—メチルーピリジン—N—ォキシドー 2—ィル基、 4—メチルーピリジン一 N—ォキシド— 2—ィル基、 5 —メチルーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 6—メチルーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 3—ェチルーピリジン— N—ォキシドー 2—ィル基、 4—ェチルーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 5—ェチルーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 6—ェチルーピリジン一 N—ォキシド— 2—ィル基、 3—プロピル一ピリジン— N—ォキシドー 2—ィル基、 4一プロピル一ピリジン一 N—才キシド— 2—ィル基、 5—プロピルーピリジン— N—ォキシドー 2—ィル基、 6 一プロピル一ピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 3—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 4一フルオローピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 5—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 6—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 3—クロローピリジン- N—ォキシドー 2— ィル基、 4 —クロローピリジン一 N—ォキシド - 2—ィル棊、 5—クロローピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 6—クロローピリジン一 N—ォキシドー 2— ィル基、 3—ブロモーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 4ーブロモーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 5—ブロモーピリジン一 N—ォキシドー 2— ィル基、 6—プロモーピリジン一 N—ォキシドー 2—ィル基、 2—メチルーピリジン一 N—ォキシド一 3—ィル基、 4ーメチルーピリジン一 N—ォキシドー 3— ィル基、 5—メチルーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 6—メチルーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 2—ェチルーピリジン一 N—ォキシドー 3— ィル基、 4—ェチルーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 5—ェチルーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 6ーェチルーピリジン一 N—ォキシドー 3— ィル基、 2—プロピル一ピリジン- N—ォキシドー 3—ィル基、 4一プロピル一ピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 5—プロピル一ピリジン一 N—ォキシド一 3—ィル基、 6—プロピル一ピリジン— N—ォキシドー 3—ィル基、 2—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 4—フルオローピリジン一 N—才キシドー 3—ィル基、 5—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 6 一フルオローピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 2—クロローピリジン一 N 一ォキシドー 3—ィル基、 4一クロローピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 5—クロローピリジン一 N—ォキシド _ 3—ィル基、 6—クロローピリジン一 N 一ォキシドー 3—ィル基、 2—ブロモーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 4—ブロモ-ピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、 5—ブロモーピリジン— N —ォキシドー 3—ィル基、 6 -ブロモーピリジン一 N—ォキシドー 3—ィル基、、 2—メチルーピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 3—メチルーピリジン一 N 一ォキシドー 4—ィル基、 1ーェチルーピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 3ーェチルーピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 2—プロピル一ピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 3—プロピル一ピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 2—フルオローピリジン一 N-ォキシドー 4ーィル基、 3—フルオローピリジン一 N—ォキシドー 4—ィル基、 2—クロローピリジン一 N—ォキシドー 4一ィル基、 3—クロ口—ピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 2—ブロモーピリジン一 N—ォキシドー 4ーィル基、 3—プロモーピリジン一 N—ォキシドー 4一ィル基、 2, 3—ジメチルチェニル基、 2, 4—ジメチルチェニル基、 2, 5 - ジメチルチェニル基、 2, 3—ジフルォロチェニル基、 2， 4ージフルォロチェニル基、 2, 5—ジフルォロチェニル基、 2, 3—ジクロ口チェニル基、 2, 4 ージクロ口チェニル基、 2, 5—ジクロ口チェニル基、 2, 3—ジブロモチェ二ル基、 2, 4—ジブロモチェニル基、 2, 5—ジブロモチェニル基、メチルェチル置換チェニル基、 2, 3—ジメチルフラニル基、 2, 4—ジメチルフラニル基、 2, 5—ジメチルフラニル基、 2, 3—ジフルオロフラエル基、 2, 4—ジフルオロフラニル基、 2, 5—ジフルオロフラニル基、 2, 3—ジクロロフラニル基、 2, 4—ジクロロフラニル基、 2, 5—ジクロロフラニル基、 2, 3—ジブロモフラニル基、 2, 4—ジブロモフラニル基、 2, 5—ジブロモフラニル基、メチルェチル置換フラニル基、 2, 3—ジメチルピロリル基、 2, 4—ジメチルピロリル基、 2, 5—ジメチルピロリル基、 2, 3—ジフルォロピロリル基、 2, 4 ージフルォロピロリル基、 2, 5—ジフルォロピロリル基、 2, 3—ジクロロピ口リル基、 2, 4—ジクロ口ピロリル基、 2, 5—ジクロ口ピロリル基、 2, 3 一ジブロモピロリル基、 2, 4—ジブロモピロリル基、 2, 5—ジブロモピロリル基、メチルェチル置換ピロリル基、 2— （4, 5—ジメチル）イミダゾリル基、 2— （4, 5—ジフルォロ）イミダゾリル基、 2— （4, 5—ジクロ口）イミダゾリル基、 2— (3, 4—ジブロモ）イミダゾリル基、メチルェチル置換イミダブリル基、 1一（3, 4—ジメチル）ピラゾリル基、 1一（ 3， 4ージフルォロ）ピラゾリル基、 1 一（3, 4—ジクロ口）ピラゾリル基、 1一（3, 4—ジブ口モ）ピラゾリル基、メチルェチル置換ピラゾリル基、 3— (4, 5—ジメチル）イソチアブリル基、 3— （4, 5—ジフルォロ）イソチアブリル基、 3— （4,

5—ジクロロ）イソチアゾリル基、 3— （4, 5—ジブロモ）イソチアブリル基、メチルェチル置換イソチアゾリル基、 3— （4， 5—ジメチル）イソキサゾリル基、 3— （4， 5—ジフルォロ）イソキサゾリル基、 3— （4, 5—ジクロ口）イソキサゾリル基、 3— （4， 5—ジブロモ）イソキサゾリル基、メチルェチル置換イソキサゾリル基、 2— C3, 4 -ジメチル）ピリジル基、 2— (3, 5 - ジメチル）ピリジル基、 2 - (3, 6 -ジメチル）ピリジル基、 3— （2， 4一ジメチル）ピリジル基、 3— （2, 5 -ジメチル）ピリジル基、 3— （2, 6— ジメチル）ピリジル基、 3— (4, 5—ジメチル）ピリジル基、 3— ( 4 , 6— ジメチル）ピリジル基、 3— (5, 6—ジメチル）ピリジル基、 4一（2, 3— ジメチル）ピリジル基、 4一（2, 5—ジメチル）ピリジル基、 4一（2, 6 - ジメチル）ピリジル基、 4一（3, 5—ジメチル）ピリジル基、 2— （3, 4— ジフルォロ）ピリジル基、 2— (3, 5—ジフルォロ）ピリジル基、 2— （3， 6—ジフルォロ）ピリジル基、 3— （2, 4—ジフルォロ）ピリジル基、 3— ( 2， 5—ジフルォロ）ピリジル基、 3— （2, 6—ジフルォロ）ピリジル基、 3 一（4, 5—ジフルォロ）ピリジル基、 3— （4, 6—ジフルォロ）ピリジル基、

3— (5, 6—ジフルォロ）ピリジル基、 4一 (2, 3—ジフルォロ）ピリジル基、 4一（2， 5—ジフルォロ）ピリジル基、 4 - (2, 6—ジフルォロ）ピリジル基、 4一（3, 5—ジフルォロ）ピリジル基、 2— （3, 4—ジクロ口）ピリジル基、 2— （3, 5—ジクロ口）ピリジル基、 2— （3, 6—ジクロ口）ピリジル基、 3— (2. 4ージクロ口）ピリジル基、 3— (2, 5—ジクロ口）ピリジル基、 3— （2, 6 -ジクロロ）ピリジル基、 3— （4， 5—ジクロ口）ピリジル基、 3— （4, 6—ジクロ口）ピリジル基、 3— （5, 6—ジクロ口）ピリジル基、 4一（2, 3—ジクロ口）ピリジル基、 4一 (2, 5—ジクロ口）ピリジル基、 4— (2, 6—ジクロ口）ピリジル基、 4一（3， 5—ジクロ口）ピリジル基、 2— （ 3, 4一ジブロモ）ピリジル基、 2— （3, 5—ジブロモ）ピリジル基、 2— （3, 6—ジブロモ）ピリジル基、 3— （2， 4一ジブロモ）ピリジル基、 3— （2, 5一ジブロモ）ピリジル基、 3— （2, 6—ジブロモ）ピリジル基、 3— （4, 5一ジブロモ）ピリジル基、 3— （4, 6—ジブロモ）ピリジル基、 3— （5， 6—ジブロモ）ピリジル基、 4一（ 2 , 3—ジブロモ）ピリジル基、 4一（2, 5一ジブロモ）ピリジル基、 4一（2, 6—ジブロモ）ピリジル基、 4一（3, 5—ジブロモ）ピリジル基、 2— （3, 5—ジメチル）ピラジニル基、 2— （3, 6—ジメチル）ビラジニル基、 2— （5, 6—ジメチル）ビラジニル基、 2— （3， 5—ジフルォロ）ビラジニル基、 2— （3, 6—ジフルォ口）ビラジニル基、 2— （5， 6—ジフルォロ）ビラジニル基、 2— （3, 5—ジクロ口）ビラジニル基、 2— （3, 6—ジクロ口）ビラジニル基、 2— （ 5， 6—ジクロ口）ビラジニル基、 2— （3, 5—ジブロモ）ピラジニル基、 2 一（3, 6—ジブロモ）ビラジニル基、 2— （5， 6—ジブロモ）ビラジニル基、 2— （4, 5—ジメチル）ピリミジニル基、 2— （4, 6—ジメチル）ピリミジニル基、 2— (5, 6—ジメチル）ピリミジニル基、 2— （4， 5—ジフルォロ）ピリミジニル基、 2— （4, 6—ジフルォロ）ピリミジニル基、 2— （5, 6 - ジフルォロ）ピリミジニル基、 2— （4, 5—ジクロ口）ピリミジニル基、 2— (4, 6—ジクロ口）ピリミジニル基、 2— （5, 6—ジクロ口）ピリミジニル基、 2— （ 4 , 5 -ジブロモ）ピリミジニル基、 2— （ 4 , 6—ジブロモ）ピリミジニル基、 2— （5, 6—ジブロモ）ピリミジニル塞、 3— （4, 5—ジメチル）ピリダジニル基、 3— （4, 6—ジメチル）ピリダジニル基、 3- (5, 6 ージメチル）ピリダジニル基、 3— （4， 5—ジフルォロ）ピリダジニル基、 3 一（4, 6—ジフルォロ）ピリダジニル基、 3— （5, 6—ジフルォロ）ピリダジニル基、 3— （4, 5—ジクロ口）ピリダジニル基、 3— （4, 6—ジクロロ）ピリダジニル基、 3— （5, 6—ジクロ口）ピリダジニル基、 3— （4, 5—ジプロモ）ピリダジニル基、 3— （4, 6—ジブロモ）ピリダジニル基、 3— （5, 6一ジブロモ）ピリダジニル基、 2— （ 1 , 3—ジメチル）ィンドリジニル基、 2— ( 1 , 5—ジメチル）インドリジニル基、 2— （1 , 6—ジメチル）インドリジニル基、 2— （ 1 , 7—ジメチル）インドリジニル基、 2— （ 1 , 8—ジメチル）インドリジニル基、 2— (3， 5—ジメチル）インドリジニル基、 2— （ 3， 6—ジメチル）インドリジニル基、 2— （3， 7—ジメチル）インドリジニル基、 2— （3， 8—ジメチル）インドリジニル基、 2— （5, 6—ジメチル）インドリジニル基、 2— （5， 7—ジメチル）インドリジニル基、 2— （5, 8 ージメチル）インドリジニル基、 2— （6, 8—ジメチル）インドリジニル基、 2— （7, 8—ジメチル）インドリジニル基、 2— （ 1 , 3—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （ 1， 5—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （ 1 , 6— ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （1， 7—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （ 1 , 8—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （ 3, 5—ジフルォロ）ィンドリジニル基、 2— （3, 6—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （3, 7 ージフルォロ）インドリジニル基、 2— （3, 8—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （5, 6—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （5， 7—ジフルォロ）インドリジニル基、 2 - ( 5, 8—ジフルォロ）インドリジニル基、 2 - ( 6, 8—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （7， 8—ジフルォロ）インドリジニル基、 2— （1 , 3—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （ 1 , 5—ジクロロ）インドリジニル基、 2— （ 1 , 6—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （ 1 , 7 ージクロ口）インドリジニル基、 2— （ 1 , 8—ジクロロ）インドリジニル基、 2— （3, 5—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （3, 6—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （3, 7—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （3, 8—ジクロロ）インドリジニル基、 2— （5, 6—ジクロ口）インドリジニル基、 2— ( 5, 7—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （5, 8—ジクロ口）インドリジニル基、 2— ( 6, 8—ジクロ口）インドリジニル基、 2— （7， 8 -ジクロロ）インドリジニル基、 2— （1 , 3—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 1 , 5 一ジブロ乇）インドリジニル基、 2— （ 1 , 6—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 1 , 7—ジブ口乇）インドリジニル基、 2— （ 1， 8—ジブロモ）インド

1 θ リジニル基、 2— （ 3 , 5—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 3 , 6—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 3 , 7—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 3, 8—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （5, 6—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 5 , 7—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 5 , 8—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （ 6, 8—ジブロモ）インドリジニル基、 2— （7, 8 一ジブロ乇）インドリジニル基、 1一（2, 3—ジメチル）インドリル基、 1一 (2, 4ージメチル）インドリル基、 1一（2, 5—ジメチル）インドリル基、 1一（2, 6—ジメチル）インドリル基、 1— (2, 7—ジメチル）インドリル基、 1一（2, 3—ジフルォロ）インドリル基、 1一（2, 4—ジフルォロ）ィン.ドリル基、 1ー（2， 5—ジフルォロ）インドリル基、 1一（2, 6—ジフルォロ）インドリル基、 1一（2, 7—ジフルォロ）インドリル基、 1— (2, 3 ージクロ口）インドリル基、 1一（2， 4 -ジクロロ）インドリル基、 1 一（2, 5—ジクロ口）インドリル基、 1 一（2, 6—ジクロロ）インドリル基、 1一（ 2， 7—ジクロ口）インドリル基、 1ー（2, 3—ジブロモ）インドリル基、 1 一（2, 4—ジブロモ）インドリル基、 1— (2, 5—ジブロモ）インドリル基、 1一（2, 6—ジブロモ）インドリル基、 1一（2, 7—ジブロモ）インドリル基、 2— （3, 4—ジメチル）キノリル基、 2— （3, 5—ジメチル）キノリル基、 2— （ 3, 6—ジメチル）キノリル基、 2— （ 3， 7—ジメチル）キノリル基、 2— （3, 8—ジメチル）キノリル基、 2— (4, 5—ジメチル）キノリル基、 2— （4, 6—ジメチル）キノリル基、 2— （4, 7—ジメチル）キノリル基、 2— （4, 8—ジメチル）キノリル基、 2— (5， 6—ジメチル）キノリル基、 2— （5， 7—ジメチル）キノリル基、 2— （5, 8—ジメチル）キノリル基、 2— (6， 7—ジメチル）キノリル基、 2— （ 6, 8—ジメチル）キノリル基、 2— （7, 8—ジメチル）キノリル基、 2— (3, 4—ジフルォロ）キノリル基、 2— （3, 5—ジフルォロ）キノリル基、 2— （3, 6—ジフルォロ）キノリル基、 2— （3， 7—ジフルォロ）キノリル基、 2— (3， 8—ジフルォロ）キノリル基、 2— (4, 5—ジフルォロ）キノリル基、 2— （4, 6—ジフルォ口）キノリル基、 2— (4, 7—ジフルォロ）キノリル基、 2— （4, 8—ジフルォ口）キノリル基、 2— (5, 6—ジフルォロ）キノリル基、 2— (5, 7— ジフルォロ）キノリル基、 2 _ (5, 8—ジフルォロ）キノリル基、 2— （ 6, 7—ジフルォロ）キノリル基、 2— （ 6, 8—ジフルォロ）キノリル基、 2— （

7, 8 ジフルォロ）キノリル基、 2— （3， 4ージクロ口： ) キノリル基、 2一

(3, 5 —ジクロ口）キノリル基、 2— （3, 6—ジクロ口： ) キノリル基、 2一

(3, 7ージクロ口) キノリル基、 2— (3, 8—ジクロ口： ) キノリル基、 2一

(4, 5 —ジクロ口) キノリル基、 2— (4, 6—ジクロ口： ) キノリル基、 2 -

(4, 7ージクロ o ) キノリル基、 2— （4, 8—ジクロ口： ) キノリル基、 2 -

(5, 6ージクロ口）キノリル基、 2 - (5, 7—ジクロロ： ) キノリル基、 2一

(5， 8 —ジクロ口）キノリル基、 2— （6， 7—ジクロ口： ) キノリル基、 2-

( 6， 8ージクロ口）キノリル基、 2— (7, 8—ジクロロ： ) キノリル基、 2一

( 3, 4 -ジブロモ）キノリル基、 2— （ 3, 5—ジブロモ： ) キノリル基、 2一

(3, 6一ジブロ乇）キノリル基、 2— （ 3, 7—ジブロモ： ) キノリル基、 2一

8一ジブロモ）キノリル基、 2— （4, 5一ジブロモ： ) キノリル基、 2一

(4, 6一ジブロモ）キノリル基、 2— （4, 7—ジブロモ： ) キノリル基、 2一

(4, 8一ジブロモ）キノリル基、 2— （5， 6—ジブロ乇： ) キノリル基、 2—

(5, 7一ジブロモ) キノリル基、 2— （5, 8—ジブロ乇： ) キノ 'Jル基、 2一

( 6, 7一ジブロモ）キノリル基、 2— ( 6, 8—ジブロモ： ) キノリル基、 2一

(7， 8一ジブロモ）キノリル基、 3— （4, 5—ジメチル：

3 - (4, 6—ジメチル）シンノリニル基、 3— （4, 7—ジメチル）シンノリニル基、 3— （4, 8—ジメチルシンノリニル基、 3— （5, 6—ジメチル）シンノリニル基、 3— （5, 7—ジメチル〉シンノリニル基、 3— （5, 8—ジメチル）シンノリニル基、 3— （ 6， 7—ジメチルシンノリニル基、 3— (6， 8 ージメチル）シンノリニル基、 3— （7， 8—ジメチルシンノリ二ル基等を意味し、好ましくは 3—メチルー 2—ピリジニル基、 4ーメチルー 2—ピリジニル基、 5—メチルー 2—ピリジニル基、 6—メチルー 2—ピリジニル基、 3—フルォロ — 2—ピリジニル基、 4一フルオロー 2—ピリジニル基、 5—フルオロー 2—ピリジニル基、 6—フルオロー 2—ピリジニル基、 2—フルオロー 3—ピリジニル基、 4一フルオロー 3—ピリジニル基、 5—フルオロー 3—ピリジニル基、 6— フルオロー 3—ピリジニル基等である。

Γヒドロキジアルキル基」とは、ヒドロキシ基を有する炭素数 1乃至 5のアルキル基を意味し、具体的にはヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基等であり、好ましくはヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等である。

「ァリールォキシアルキル基」とは、ァリールォキシ基を有する炭素数 1乃至 5のアルキル基を意味し、具体的にはフヱニルォキシメチル基、フヱニルォキシェチル基、ネイルォキシプロピル基、フヱニルォキシイソプロピル基、 1一ナフチルォキシメチル基、 1一ナフチルォキシェチル基、 1—ナフチルォキシプロピル基、 1一ナフチルォキシイソプロピル基、 2—ナフチルォキシメチル基、 2— ナフチルォキシェチル基、 2—ナフチルォキンプロピル基、 2—ナフチルォキシイソプロピル基、 0—ビフエニルォキシメチル基、 0—ビフエニルォキシェチル基、 0—ビフエ二ルォキシブロピル基、 0—ビフエニルォキシイソプロピル基、 m—ビフエニルォキシメチル基、 m—ビフヱニルォキシェチル基、 m—ビフエ二ルォキシブロピル基、 m—ビフエニルォキシイソプロピル基、 p—ビフユニルォキシメチル基、 p—ビフヱニルォキシェチル基、 p—ビフヱ二ルォキシブロピル基、 p—ビフエニルォキシイソプロピル基等であり、好ましくはフエニルォキシメチル基、フエニルォキシェチル基である。

Γァリール了ミノ基」とは、具体的にはフエニル了ミノ基、 1一ナフチルアミノ基、 2—ナフチルァミノ基、 0—ビフエニルァミノ基、 m—ビフエ二ルァミノ基、 p—ビフエニルァミノ基等であり、好ましくはフエニル了ミノ基である。

「低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリールァミノ基」は、前記のごとき Γ低級アルキル基」及び「ハロゲン原子」から選ばれる 1〜3 個の置換基で置換されてもよい「ァリールアミノ基」を意味し、置換ァリール部分の具体的な例は置換ァリール基として前記例示のものを参照する。

Γァリールォキシ基」とは、具体的にはフエニルォキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、 0—ビフエニルォキシ基、 m—ビフエニルォキシ基、 p—ビフヱニルォキシ基等であり、好ましくはフエニルォキシ基である。

「低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキン基

」は、前記のごとき「低級アルキル基」及び「ハロゲン原子」から選ばれる 1〜 3個の置換基で置換されてもよい「ァリールォキシ基」を意味し、置換ァリール部分の具体的な例は置換ァリ一ル基として前記例示のものを参照する。

Γ一 (CHz), 一 0— CCH₂)_B 一 0— (CH₂)„ —で表される基 J とは、具体的には— CH₂ -0-CH₂ -0—、一 CH₂ -0-CH₂ 一 0— CH₂ —、 ― (CH₂)₂ — 0— CH₂ — 0— CH₂ —、一 CH₂ — 0— （CH₂)₂ — 0— CH₂ 一、一（CH₂)₂ -0-CH, 一 0— （CH₂)₂ —、一（CH₂)₂ — 0— (CH₂)₂ -0- (CH₂)₂ —等であり、好ましくは— CH₂ -0-CH₂ 一 0 一 CH₂ —である。

Γ製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、ブロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クェン酸、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ァスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の各種ァミノ酸との塩等が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、一般式 [I] 、

[3'] 、 [4' ] 、 [5'] 、 [8'] 又は [9'] で示される化合物は 1個、または 2 個以上の不斉炭素を有することがあり、不斉炭素が 1個の場合は、純粋な光学活性体、その任意の割合の混合物、あるいはラセミ体が存在し、また不斉炭素が 2 個以上場合には、光学的に純粋なジァステレオマー、そのラセミ体、あるいは、それらの組合せ、及び比率が任意の混合物が存在しうる。更に、化合物 [I] はアミジン部の二重結合の配置により E体、及び Z体の立体異性体が存在する。更に、化合物 [I] のアミジン部には、共鳴構造が存在しうる。本発明は、これら全ての異性体の形態を包含する。

化合物 [I] を医薬製剤として使用する場合、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール、ベンジルアルコール又はヒドロキシブ口ピルアルコールのようなアルコール、ボリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、結晶セルロース、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、ゲイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ワックス類、ホウ酸、 D L口イシン、脂肪酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、デキストリン、ヒドロキシブロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カルナゥバロウ、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、カカオ脂、ラゥリン酸、レシチン、グリセリン、パラォキシ安息香酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸カリウム等と混合して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により経口又は非経口的に投与することができる。投与量は、疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投与の場合、通常、成人 1日当たり化合物 [ I ] を 0 . 0 0 1〜1 0 0 O m g特に 0 . l〜1 0 0 m gを投与するのが好ましい。

次に、これらクロマン化合物の製造方法について述べるが、本発明化合物の製造方法は例示の製造方法に限定されるものではないことは勿論である。

以下、フローを示し、更に詳しく説明する。

製造方法 1

O

〔1〕〔3〕〔4〕工程 3

工程 5

C6) 〔7〕〔5〕

〔5〕〔8〕〔9〕

製造方法 1 (続き）

B'-N

C = X"

[10-4〕

工程 8-1 v

ェ ¾9

〔Ib〕〔Ia〕

^R、 . 〔Ic〕 R' 〔10-1〕

工程 12 -

一般製法

工程 1

2—ヒドロキシァセトフエノン（化合物 [1 ] ) (R¹ は前述の通りである）と化合物 [2] (R² 及び R³ は前述の通りである）をピロリジン、ピぺリジン、モルホリン等の二級ァミンの存在下に、ベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中でディ一ンースターク（Dean-stark) の装置を用い、遊離する水を除去しながら加熱還流することによって、 4一クロマノン（化合物 [3] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）を製造することができる。本反応においては酢酸、安息香酸、 P—トルエンスルホン酸等の酸触媒を少量添加することによってより好ましい結果を与える場合が多い。また化合物 [2] と二級ァミンから常法によつてェナミンを調製し、これと化合物 [1 ] を反応させることによって化合物

[3] を製造することもできる。用いる化合物 [1 ] はそれ自体市販のものが多いが、市販でない場合は p—置換フヱノールからフリ一デル ' クラフト反応もしくはフリース転位によってオルト位をァセチル化することによって調製することができる。

工程 2

化合物 [3] をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、冷却下乃至室温にて水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤を用いて還元することにより 4一クロマノール（化合物

[4] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）を得ることができる。

工程 3

化合物 [4] を ρ—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸性触媒の存在下にベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中でディーンースターク（ Dean-stark) の装置を用い、遊離する水を除去しながら加熱還流することによつて、もしくは無水酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホニルクロライド、トリフルォロメタンスルホニルクロライド、 P—トルエンスルホニルクロライド等を用いて化合物 [4] の水酸基をァセチル基、トリフルォロアセチル基、メタンスルホニル基、トリフルォロメタンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等に活性化し、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ジァザビシクロウンデセン等の塩基を用いて、特に好ましくはジァザビシクロウンデセンを用いて脱離せしめることによりクロメン（化合物 [5] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）を製造することができる。

また、化合物 [5] は以下のようにして製造することもできる。（工程 4ーェ程 5)

工程 4

化合物 [2] とリチウムァセチリドもしくはナトリウムァセチリド等のアル力リ金属ァセチリドから公知の方法（例えば、ジャーナルォブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem) 33, 778 (1968) 、シンセテイクコミュニケ一シヨン（Synth. Commun. ) 18, 131 (1988) 等に記載される方法）を準用して調製されるプロパルギルアルコール（化合物 [6] ) (R² 及び R³ は前述の通りである）と、 p—置換フルォロベンゼンを水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在下に、ジォキサン、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で室温乃至加熱下に、特に好ましくは 6 0で乃至 1 4 0 °Cにて反応させァセチレン誘導体（化合物 [7] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）を製造することができる。また化合物 [6] の水酸基をァセチルォキシ基、トリフルォロアセチルォキシ基、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、もしくは塩素原子、臭素原子等の活性脱離基に変換し、これと p—置換フエノールをベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、エーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、ピリジン、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、水素化ナトリゥム、苛性ソーダ、重曹、炭酸ソーダ等の塩基の存在下に反応せしめることによつても化合物 [7] が製造される。

工程 5 化合物 [7] をベンゼン、トルエン、ァセトニトリル、 N, N—ジメチルァニリン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、それ自体反応を阻害しない溶媒中、特に好ましくは、ジメチルァニリン、ジメチルスルホキシド中加熱下に、好ましくは 1 0 0乃至 1 8 (TCに加熱することにより化合物 [5] を製造することができる。また、化合物 [5] には特開平 3— 6 6 6 8 1号公報に記載されるが如くそれ自体公知のものがあり、その場合にはそれに記載される方法に従って製造することができる。

工程 6

化合物 [5] をクロ口ホルム、塩化メチレンもしくはエーテルのごと-き溶媒中、冷却下乃至加熱下に、特に好ましくは氷冷下乃至室温にて、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の酸化剤によって酸化することにより 3, 4—エポキシクロマン（化合物 [8] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）を製造することができる。また、化合物 [5] から化合物 [8] への変換は複数の工程によって行うこともできる。即ち化合物 [5] を塩化メチレン、クロ口ホルム、エーテル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール等の溶媒と水の混合溶媒中、 N—ブ口モスクシンイミド等によってブロムヒドリン体へ変換し、この化合物から苛性ソーダ等の塩基によって臭化水素を除去し化合物 [8] を得ることができる。さらに、光学活性な化合物 [8] の製造についてはジャーナルォブアメリカンケミカルソサイァティ一（J. Am. Chenj. Soc. ) 1991, 113, 7063.に記載されるがごとき Mn (III)—サーレン（Salen)錯体等によって化合物 [5] を立体選択的に酸化することによつて製造するごとができる。

工程 "7

化合物 [8] をメタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジォキサン等の有機溶媒中、特に好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、冷却下乃至加熱下にアンモニア水又は低級アルキルアミンで開環させ 4 一アミノー 3—クロマノール（化合物 [9] ) (R】、 R² 、 R³ 及び R⁷ は前述の通りである）を得ることができる。

2 Θ 工程 8— i

ヨーロッパ公開特許公報（EP0388528A) 、オーガニクファンクショナルグノレーブプレノヽ'レ―シヨン (Organic Functional group preparations) 2nd. vol.3, chap.8, ACADEMIC PRESS, INC. ) 等に記載される方法を準用して調製されるイミデート（化合物 [1 0— 1] ) (R^s は前記のとおりであり、 X' は N— CNであり、 Rはハロゲン原子、低級アルコキシ基又はメチルチオ基、ェチルチォ基等の低級アルキルチオ基を表す）と化合物 [9] をシンセシス（Synthesis), 1978. 673·、シンセシス（Synthesis), 1980, 213.、ジャーナルォブオーガニックケミストリー U. Org. Chem.), 26, 412 (1961) . 等に開示される方法に準じて反応させ化合物 [I a] を合成することができる。即ち、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、トリェチル了ミン、クロ口ホルム、ェ一テル、ジォキサン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、特に好ましくはメタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、室温乃至加熱下に、特に好ましくは室温乃至 8 O'C にて反応させ化合物 [l a] を得ることができる。

工程 8 - ii

化合物 [I a] は、アミド体（化合物 [1 0— 2] ) (R⁶ は前記のとおりであり、 X" は酸素原子又はィォゥ原子であり、 Rは前記のとおりである）をピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下乃至非存在下に、クロロホルム、塩化メチレン等の溶媒中又は溶媒を用いずに、エステル、酸ハライド又は酸無水物と化合物 [9] を氷冷下乃至加温下にて反応させることにより得ることができる。

工程 8 - i

化合物 [I a] は、チォゥレア化合物 [1 0— 3] (R^e'は低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリール基である）と化合物 [9] をジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル又はジクロロメタン等の有機溶媒中、カルポジイミド好ましくは 1一（3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルボジィミドの存在下で反応させて得ることができる。

工程 8 - iv

化合物 [l a] は、イソシァネート（化合物 [1 0— 4] ) (R⁶'及び X" は前記のとおりである）と化合物 [9] をメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン又はジォキサン等の有機溶媒中、特に好ましくはメ夕ノール、エタノール等のアルコール類中、室温乃至加温下にて反応させて得ることができる。

工程 9

化合物 [ I b] は化合物 [ I a] からジャーナルォブメデイシナルケミストリー（J. Med. Chem.).1990, 33. 2667.に示された方法を準用して、もしくは p—トルエンスルホン酸等の酸性触媒の存在下にベンゼン、トルエン、キシレン等の溶媒中での Dean-Starkの装置を用いた通常の脱水法によって、もしくは 3 一位の水酸基をメタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホニル等によって活性化し、塩基性条件下に脱離せしめることによつて合成することができる。工程 1 0

化合物 [I c] (R⁸ はアルカノィルォキシ基又はホルミルォキシ基である）は化合物 [I a] の水酸基を通常用いる方法によってアルカノィル化又はホルミル化することによって製造することができる。即ち、化合物 [I a] のアルカノィル化はピリジン、ルチジン、トリェチルァミン等の塩基の存在下にクロ口ホル厶、塩化メチレン等の溶媒中で、又は溶媒を用いずに、酸クロライド又は酸無水物と化合物 [I a] を氷冷下乃至室温にて反応させることにより達成することができる。また、化合物 [l a] のホルミル化は塩化メチレン、クロ口ホルム等のそれ自体反応を阻害しない溶媒中、還流下にギ酸及び無水酢酸で処理することにより達成することができる。

工程 1 1

R⁷ が水素原子である 4ーァミノクロマン（化合物 [1 1] ) (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）は化合物 [4] から特開平 2— 1 34357号公報に記載される方法を準用し、もしくはこれの変法を用いて合成される。即ち、化合物 [4] の水酸基をメタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ二ルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、もしくは塩素原子、臭素原子等の活性脱離基に変換し、これとアジ化ナトリウムを反応させ、さらに亜鉛末、鉄粉等で還元することにより製造される。

R⁷ が低級アルキル基である化合物 [1 1] (R¹ 、 R² 及び R³ は前述の通りである）は R⁷ が水素原子である化合物 [1 1] と低級アルキル基に対応するアルデヒドを、ベンゼン、トルエン、メタノール、エタノール等のそれ自体反応を阻害しない溶媒中で反応させることによりィミンを生成せしめ、これを還元することにより製造することによる。還元はパラジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒等の存在下、好ましくはパラジウム炭素を触媒に用いて 1〜1 0気圧、好ましくは 1〜 3気圧で酢酸、塩酸等の酸の存在下又は非存在下にそれ自体反応を阻害しない溶媒中好ましくはメタノール、エタノールのごときアルコール性溶媒中で行うことができる。また、ィミンの還元はハイドライド系還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウムを用いてメタノール、エタノールのようなアルコール性溶媒中、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中、酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等の酸の存在下もしくは非存在下に冷却乃至加温下に行うこともできる。

工程 1 2

化合物 [I d] (R¹ 、 R²、 R³、 Rs及び R⁷ は前述の通りである）は、化合物 [1 1] と化合物 [1 0— i]乃至化合物 [1 0— iv] を反応させることにより製造される。本反応は基本的には化合物 [9] から化合物 [I a] への反応と同じであり工程 8に示した各反応を適応することができる。

以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に示す。

実施例 1

i)特開平 3— 6668 1号公報に記載される 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 3, 4—エポキシ一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピランのジァステレオマー混合物 3. 253 gを、エタノール 50mlに溶解し氷冷下に 28%アンモニア水溶液 50mlを加えた。室温にて 4日間撹拌した後に溶媒を減圧留去し t一 4一アミノー 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー r— 3—ヒドロキシ一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1—ベンゾピランのジァステレォマー混合物を 3. 5 g得た。

ii) t一 4一アミノー 6—シァノ _ 3, 4—ジヒドロー r一 3—ヒドロキシー 2 ーメトキシメチルー 2—メチル一 2H— 1—ベンゾピランのジァステレオマ一混合物 2 gをジォキサン 8 m 1—水 6m 1に溶解し、炭酸水素ナトリウム 44 Omg 加え氷冷撹拌下にカルボベンゾキシクロライド 2. 2m lを加えた。室温にて 4 時間撹拌した後に、反応液に酢酸ェチルを加え重曹水、食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 7) で精製分離することによつて低極性の t一 4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー c一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1 一べンゾピラン（A異性体） 0 7 g、および高極性の c一 4一べンジルォキシカルボニルァミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロー t— 3—ヒドロキシー r 一 2—メトキシメチルー 2-メチルー 2 H— 1一べンゾピラン（B異性体） 1.13 を得た。

A異性体

^JH NMRCCDCl₃/ppm)5 1.55(s. 3H), 3.33(s, 3H), 3.5-3.7(4H), 4.9-5·1(2Η), 5.2K2H), 6.87Cd. 1H). 7.3-7.5C7H), 7.58(d, 1H).

B異性体

'Η NM (CDCl₃/ppm)<5 1.22(s. 3H), 3.4-3.8C3H). 3.42(s, 3H).

4.01(d, J=9.0Hz. 1H), 4.86(t, J=9.0Hz. 1H). 5.1-5.3C3H). 6.88(d. 1H), 7.3-7.6C7H).

iii) t一 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー c一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン（A異性体） 1. 0 5 gをメタノール 1 5m lに溶解し、 1 0 %バラジゥム炭素 1 05mgを加え、常温常圧の水素雰囲気下に 4時間撹拌した。触媒を濾別し溶媒を減圧留去することによって t一 4—アミノー 6—シァノ— 3， 4 ージヒドロー c— 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2H

— 1一べンゾピラン（A異性体） 67 Omgを得た。

lH N R(CDCl₃/ppni)5 1.60(s, 3H). 3· 34(s, 3Η), 3.37(d. 1H).

3.52(d, J=9.7Hz. 1H), 3.63(d. J=9.7Hz, 1H), 3.84(d. 1H), 6.85(d, 1H),

7.43C1H), 7.86C1H).

同様にして c一 4一べンジルォキシカルボニルァミノー 6—シァノ一 3, 4— ジヒドロー t一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン（B異性体） 1. 1 3 gから c一 4一アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロー t一 3—ヒドロキシー r— 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン（B異性体） 6 9 Omgを得た。

JH NMR(CDCl₃/ppm)5 1.22(s, 3H), 3.47(s, 3H). 3.6-3.8(4H), 6.87(d, 1H),

7.43(dd. 1H), 7.84(d, 1H).

実施例 2

メチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 5 0 8 mg及び実施例 1― i) で得られた t一 4一アミノー 6—シ了ノ一 3, 4—ジヒドロー r一 3 - ヒドロキシー 2—メトキシメチルー 2—メチル一2H— 1一べンゾピランの異性体混合物 8 04mgをメタノール lmlに加え室温にて 3日間撹捽した。析出する沈澱物を滤取し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール- 9 9 : 1 - 9 : 1) で精製分雜することによって低極性の N' - シァノー N— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロー c一 3—ヒドロキシー r一 2— メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 t一 4一ィル）一 3— ピリジンカルボキサミジン（A異性体）メタノール付加体 64mg、および高極性の N' —シァノー N— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロー t - 3—ヒドロキシ一 r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 c一 4ーィル）一 3—ピリジンカルボキサミジン（B異性体）メタノール付加体 72mgを得た。

A異性体

融点 2 1 6. 1— 2 1 7. 2。C 'Η NMR(DMS0-d₈/ppm)5 1.40(s. 3H), 3.16(d. J=5.3Hz. 3Hメタノ-ル），

3.21(s, 3H), 3.48(d. J=10.7Hz. IH), 3.68(d, J=10.7Hz, IH).

3.84(dd, J=5.7Hz. IH). 4.10(q, J=5.3Hz, IHメタノール)， 5.33(t, J=8.3Hz, IH), 6.21(d, J=5.7Hz, IH). 6.97(d, IH), 7.6_7.7(2H), 7.81(s, IH),

8.21(dd, IH), 8.79(dd, 1H)， 8· 95(d, IH). 9.55 d, J=8.3Hz, IH).

B異性体

融点 235. 3 - 236. 1 °C

^!H NMR(DMSO-d₆/ppm)d 1.17(s, 3H), 3.16(d. J=5.3Hz. 3H (タグ-ル)，

3.34(s, 3H), 3.47(d, J=10.7Hz, IH), 3.63(d, J=10.7Hz. IH),

4.1-4.2(1H +1Hメタノール)， 5.26(t, IH), 6.11(d, 1H)， 6.98(d, IH),

7.6-7.7C2H), 7.83(s, IH), 8.25(d, IH). 8.80 (d, IH), 9.00(s, IH),

9.61 (d, IH).

実施例 3

実施例 1一 iii) で得られた t一 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 c一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一ベンゾピラン（A異性体） 203mg及びメチル N—シァノー 4一フルォロベンズイミデート 1 57mgにメタノール 0. 5mlを加え、室温にて 5日間撹拌した後に溶媒を減圧留去した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 97 ： 3) に付し、さらにメタノールから結晶せしめ N' —シァノー N— （6—シァノ一 3， 4—ジヒドロー c— 3—ヒドロキシ —r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 t一 4ーィル）一 4一フルォ口べンザミジン（A異性体） 1 89mgを得た。

融点： 1 40— 1 69で

^JH NMR(DMS0-d₆/ppra)dl.39(s. 3H), 3.20(s, 3H). 3.48(d. J=10.7Hz. IH), 3.66(1 J=10.7Hz, IH). 3.84(dd, IH). 5.30(t, IH), 6.18(d, IH),

6.97(d, IH). 7.45(t, 2H), 7.63(d. IH), 7.72(s. IH). 7.85(dd, 2H),

9.37(d, IH).

同様にして c一 4一アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 t一 3—ヒドロキシ一 r一 2—メトキシメチルー 2—メチル一 2H— 1一ベンゾピラン（B異性体） 20 6 mg及びメチル N—シァノ一 4一フルォロベンズィミデート 1 5 7m g から N' —シァノー N— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 t一 3—ヒドロキシ一 r一 2—メトキシメチル一 2—メチルー 2 H— 1—ベンゾピラン一 c一 4ーィル）一 4 -フルォ αベンザミジン（Β異性体） 24 8mgを得た。

融点： 25 0. 4 - 25 1. 0 °C

Ή NM (DMS0-d₆/ppm)51.16Cs, 3H), 3.34(s, 3H). 3.47(d, J=10.7Hz, 1H), 3.62(d, J=10.7Hz. 1H), 4.1 - 4.2(1H)， 5.24(t, 1H). 6.07(d. 1H),

6.98(d. 1H), 7.45(t. 2H), 7.64(dd. 1H), 7.72(s, 1H), 7.90(dd. 2H).

9. 3(d. 1H).

実施例 4

5—シァノー 2—ヒドロキシァセトフエノン 1 3. 5 7 gをトルエン 1 20 ml に溶解し、ピロリジン 6m l、 1. 3 -ジメトキシー 2—ブロパノン 1 5m l加え 1時間還流した。冷却後反応液を酢酸ェチルにて希釈し、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 8) で精製することよって 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 4一オン 1 3. 0 gを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)(52.95(s, 2H), 3.35(s, 6H). 3.55(d. J=10.3Hz, 2H), 3.60(d, J=10.3Hz, 2), 7.07(d, 1H), 7.68C1H), 8.140H).

実施例 5

6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1— ベンゾピラン一 4一オン 1 2. 1 gをメタノール 1 5 0m lに溶解させ、氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム 1. 9 6 gを少しずつ加えた。 1. 5時間撹拌した後に濃縮し、残渣に氷と酢酸ェチルを加え水、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することによって 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 4一オール 1 1. 5 gを得た。 Ή NMR(CDCl₃/ppm)d 2.12(dd, J=5.3Hz, J=14.5Hz, 1H). 2.33(d. J=5.6Hz.

14.5Hz. 1H), 3.36(s. 3H). 3.41(s, 3H). 3.4-3.7C4H). 4.77(m, 1H),

6.92Cd. 1H), 7.44(dd. 1H). 7.72(d, 1H).

実施例 6

6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン一 4一オール 6. 5 gをトルエン 6 0m lに溶解し p—トルエンスルホン酸 0. 6 gを加え遊離する水を留去しながら 1時間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸ェチルを加え水、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(酢酸ェチル：へキサン = 1 5 : 85) に付し 6—シァノー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 9 1 gを得た。

!H

2). 3.60(d, J=10.2Hz,

2H), 5.76(d, J=10.1Hz. 1H). 6.49(1 J=10.1Hz. 1H). 6.87(d. 1H),

7.25(d. 1H), 7.39(dd. 1H).

実施例 7

6—シァノー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 3 gを塩化メチレン 5 0m lに溶解し、氷冷下に m—クロ口過安息香酸 4. 75 g 加え室温にて撹拌した。 m—クロ口過安息香酸を 1時間後に 2. 2 g、 1 8時間後に 1 , 5 g追加し、 2 1時間後にクロ口ホルムを加え、 1 N苛性ソーダ水、重曹水、食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 8) で精製することによって 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 0 5 gを得た。

JH MR(CDCl₃/ppm)<5 3.27(s. 3H), 3.48(s. 3H). 3.57(d, J=10.3Hz. 1H),

3.70(d. J=10.3Hz, 1H), 3.71(s, 1H). 3.82(d, J=4.4Hz, 1H), 3.94(d,

J=4.4Hz, 1H), 6.91(d, 1H), 7.53(dd, 1H), 7.65(d. 1H).

実施例 8

6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン 3. 04 gをエタノール 25m lに溶解し、氷冷下に 28%アンモニア水溶液 25m 1を加え室温にて撹拌した。 24時間後にアンモニア水溶液 1 0m lを加え、さらに 1 5時間撹拌した後に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル = 95 ： 5) で精製することによってトランス一 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1 _ベンゾピラン 2. 8 7 gを得た。

】H NMR(CDCl₃/ppra)5 3.33(s. 3H), 3.48(s. 3H), 3.6-3.9 (6H). 6.91(d, 1H). 7.43(dd. 1H). 7· 92(d, 1H).

実施例 9

トランス一 4ーァミノ一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1—べンゾピラン 5 5 5 mg及びェチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 5 24mgから実施例 2と同様の反応操作によって N' —シァノー N— [トランス一 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 577 m gを得た。

融点： 23 9 ^eC<分解

^!H NMR(DMS0-d_B/ppm) δ 3.20(s, 3H), 3.32(s. 3H), 3.5- 3.8(4H), 4.19(d, 1H), 5.36(t, IH), 6.3QH), 6.98 (d, 1H). 7.6_7.7(2H). 7.78(s, 1H), 8.25C1H), 8.79(dd, IH). 8.99(d, IH), 8.54(d. IH).

実施例 1 0

実施例 5で得られた 6—シァノ一3， 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 4—オール 1. 7 gを塩化メチレン 5 0m l に溶解し氷冷撹拌下にトリェチルァミン 1. 7m l及び塩化メ夕ンスルホニル 1 m 1を加え室温にて 1 日間撹拌した。反応液を水、重曹水、食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を留去することによって 1. 9 gの油伏物を得た _c 得られた油状物 1. 8 gをジメチルホルムアミド 20m 1に溶解し、氷冷撹拌下にアジ化ナトリウム 0. 4 1 gを加え室温にて 1日間撹拌した。反応液を水に注ぎ、生成物を酢酸ェチルで抽出し、洗浄乾燥後、溶媒を減圧留去することによつて 1. 79 gの油状物を得た。

得られた油状物 1. 6 8 gをアセトン 1 5m 1に溶解し氷冷下に濃塩酸 1. 2 m l及び亜鉛粉末 1 gを加え室温にて 2時間撹拌した。固体を濾別し、濃縮して得られる残渣を 1規定塩酸水溶液に溶解し、酢酸ェチルで洗浄後、水層を重曹で塩基性にし酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を食塩水で洗净し、乾燥濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール- 9 7

： 3) に付し 4—アミノー 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 85 3 mgを得た。

^JH NM (CDCl₃/ppm)d 1.73(dd, J=ll.lfiz. 13.6Hz. 1H). 2.31(dd, J=5.8Hz.

13.6Hz, 1H), 3.35(s, 3H). 3.40(d. J=9.8Hz, 1H). 3.43(s, 3H),

3.49(d， J=9.8Hz, 1H). 3.56(s. 2H), 4.03(dd. J=5.8Hz, 11.1Hz, 1H).

6.90(d. 1H), 7.41(dd, 1H), 7.87(d, 1H).

実施例 1 1

4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン 24 6 mg及びメチル N—シァノー 3—ピリジン力ルポキシミデート 253 mgから実施例 3と同様の反応操作によって N' —シァノ一N— [6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 25 9 mg を得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)d 2.29 (dd, J=4.4Hz. 14.8Hz. 1H), 2.43(dd, J=6.0Hz. 14.8Hz, 1H), 3.32(s, 3H). 3.40(s, 3H), 3.4-3.5C2H), 3.67(s, 2H), 5.48(dd. 1H), 6.98(d, J=8.5Hz. 1H), 7.4-7.5(2H), 7.80(1 1H),

8.1-8.2C2H). 8.7-8.8C2H).

実施例 1 2

特開平 3— 6 6 6 8 1号公報に記载される方法に従って調製した 6—シァノー 3， 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H - 1—ベンゾピラン一 4一オールの異性体混合物 4. 3 gから実施例 1 0と同様にして 4—アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2H— 1一ベンゾピランの異性体混合物 2. 7 gを得た。この異性体混合物 2. 4 gをジォキサン 2 Om 1—水 1 m 1の混合溶媒に溶かし、氷冷撹拌下に二炭酸ジー tーブチル 2. 3 gを加え室温にて 1時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 5 ： 8 5 -20 : 80) にて分離精製して 4一 t e r 一ブチルォキシカルボニルァミノ— 6— シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一ベンゾピランの低極性異性体（A異性体） 0. 6 7 gおよび高極性異性体（B異性体） 0. 6 6 gを得た。

この A異性体 62 Omgをジォキサン 4 m 1に溶解し、ここへ 4規定塩酸（ジォキサン溶液） 5m lを加え室温にて 1 5時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣を 1規定塩酸水溶液に溶解し、酢酸ェチルにて洗浄した。 1規定苛性ソ一ダ水溶液によつて塩基性にした水層から生成物を酢酸ェチルによって抽出し、乾燥濃縮して、 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチル一 2—メチルー 2H— 1一べンゾピラン（A異性体） 4 2 Omgを結晶として得。

'Η

1.44(s， 3H). 1.56(br, 2H), 1.58(dd, J=11.2Hz,

13.5Hz, 1H)， 2.39(dd, J=5.9Hz, 13.5Hz. 1H), 3.31(d. J=9.5Hz. 1H).

3.34(s, 3H), 3.39Cd. J=9.5Hz. 1H). 4.00(dd, J=5.9Hz. 11.2Hz, 1H).

6.84(d. 1H), 7.41(dd, 1H). 7.860H).

同様にして 4一 t e r t一ブチルォキシカルボニルァミノー 6—シァノー 3, 4ージヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 一 1一ベンゾピランの高極性異性体（B異性体） 62 Omgから油状の 4一アミノー 6—シァノー 3, 4 —ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一ベンゾピラン（B異性体） 3 74mgを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)5 1.30(s, 3H). 1.64(br, 2H), 1.84(dd, J=11.4Hz,

13.3Hz, 1H), 2.07(dd, J=5.9Hz, 13.3Hz, 1H). 3.44(s. 3H), 3.43(d.

J=10.0Hz. 1H), 3.50(d, J=10.0Hz, 1H), 4.05Cdd, J=5.9Hz. 11.4Hz, 1H), 6.86(d, IH), 7.41(dd. IH), 7.87(1H).

実施例 1 3

4ーァミノ一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン（A異性体） 32 0 mg及びェチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキジミデート 3201113をェ夕ノール0. 5 m 1に加え室温にて 5日間撹拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、 1 0%クェン酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）に付し、さらにメタノールから結晶化せしめ N' —シァノ—N— (6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2— メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 4—ィル）一 3—ピリジンカルボキサミジン（A異性体） 1 54mgを得た。

融点： 20 5. 3 - 20 6. 7で

^:H NMR(CDCl_s/ppm)d 1.48(s. 3H), 1.89(dd. IH), 2.66(dd. IH).

3.39(s. 3H), 3.44(d, J=9.9Hz, IH), 3.49(1 J=9.9Hz, IH), 5.55(dd, IH).

6.74(d, IH), 6.93(d, IH). 7.4-7.6C3H), 8.11QH), 8.7-8.8(2H).

同様にして 4一アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2H— 1一べンゾピラン（B異性体） 2 95 mg及びェチル N— シァノ一 3—ピリジンカルボキシミデート 3 00111 から ' ーシァノー N— (

6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1— ベンゾピラン— 4一ィル）一 3—ピリジンカルボキサミジン（B異性体） 24 6 m gを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)5 1.40(s, 3H), 2.31(m, 2H), 3.32(s. 3H), 3.52(d.

J=10.5Hz, IH), 3.58(d, J=10.5Hz, IH). 5.50(dd. 1H). 6.94(d. IH).

7.4-7.5C2H), 7.74(d. IH). 7.95 Cd, IH). 8.12C1H). 8.7_8.8(2H).

実施例 1 4

実施例 6で得られる 6—シァノー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1— ベンゾピラン 4 6 8 mgを 0. 05Mのリン酸緩衝液および 1 Mの苛性ソーダ水溶液によって pH= l l . 5に調整した 0. 5 Mの次亜塩素酸ナトリウム水溶液 8m lに加え、ここへ氷冷下にジャーナルォブアメリカンケミカルソサィァティ一（J. Am. Chem. Soc. ) 1 9 9 1, 1 1 3, 70 6 3. に化合物 5として記載される Mil (III)—サ一レン（s a 1 e n) (1^, 10 錯体25. 5mg の塩化メチレン 2m 1溶液を加えた。氷冷下に 1 7時間撹拌した後に塩化メチレンで抽出し（3回）、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) に付し、実施例 7記載化合物のェナンチォマーである ( 3 R, 4R) — 6 -シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2— ジ（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン（8 9%e e) 3 9 8mgを得た。同様にして 45 lmgの 6—シァノー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピランを Mn (III)—サーレン（s a 1 e n) (S, S) 錯体を触媒に用いて酸化することにより、 3701113の（33， 4 S) — 6 -シァノー 3, 4一エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン（ 94%e e) を得た。

実施例 1 5

実施例 1 4で得られる 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H- 1—べンゾピランの（3R, 4R) —体 36 6mgおよび（3 S, 4 S) 一体 355mgを実施例 8と同様の反応操作に処すことにより実施例 8記載化合物のェナンチォマーである 4一アミノー 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピランの（3R, 4 S) —体 34 6 mgおよび（3 S, 4 R) —体 2 7 8mgを得た。

実施例 1 6

(3 R, 4 S) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2_ジ（メトキシメチル）一3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン 32 Omgおよびメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 28 1 mgにメタノール 0. 3m lを加え、室温にて 1日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メ夕ノール = 97 : 3) に付し N' —シァノー N— [ (3R, 4 S) 一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一ベンゾピラン一 4 一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 384 mgを得た。

[a] g⁵ = + 1 3 1. 7° (c= l. 0 1 ; メタノール）

同様にして（3 S, 4R) — 4一アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2,

2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一2H— 1一べンゾピラン 27 8mg およびメチル N—シァノ一 3—ピリジンカルボキシミデ一ト 24 6 mgから N' ーシァノー N— [ (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ

(メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一

3—ピリジンカルボキサミジン 34 8mgを得た。

ial g⁵ = - 1 3 9. 6° (c = l . 0 1 ; メタノール）

実施例 1 7

5—ブロモー 2—ヒドロキシァセトフエノン 7. 0 gおよび 1, 3—ジメトキシアセトン 5. 0 gを 70m 1のトルエンに溶解し、ここへ 2. 7m lのピロリジンを加え、遊離する水を除去しながら 1時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸ェチルで希釈し 1 N塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 9) にて精製して 6—ブロモー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 4一オン 4. 8 gを得た。

Ή N R(CDCl₃/ppin)5 2.89(s, 2H), 3.36(s, 6H). 3.56(s. 4H), 6.89(d,

J=8.8Hz, 1H), 7.53Cdd. J=2.6Hz. 8.8Hz, 1H), 7.94(d. J=2.6Hz. 1H).

実施例 1 8

6—プロモー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン— 4一オン 5. 05 gを 50m 1のメタノールに溶解し、氷冷撹拌下に 0. 6 7 gの水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え 1. 5時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣に酢酸ェチルを加え 1 N塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒を減圧留去して油状の 6—プロモー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一オール 5. 35 gを得た。 ^JH NMR(CDCl₃ ppm)5 2.07(dd, J=5. Hz. 14.4Hz, 1H). 2.28(dd. J=5.4Hz.

14.4Hz, 1H), 3.30 Cd, 1H). 3.36(s, 3H). 3.39(s, 3H). 3.42(d. J=10.0Hz.

1H). 3.48(d, J=10. OHz. 1H). 3.58(d. J=10.4Hz, 1H), 3.62(d, J=10.4Hz.

1H), 4.74Ct. J=5.4Hz, 1H), 6.76(d, 1H). 7.25(dd, 1H). 7.51(d, 1H).

実施例 1 9

6—ブロモー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン一 4一オール 5. 05 gおよび p—トルエンスルホン酸 0. 5 5 g を 5 Om 1のベンゼンに加え、遊離する水を除去しながら 1. 5時間加熱還流した。冷却後、反応液を濃縮し残渣に酢酸ェチルを加え重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し油状の 6—プロモー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン 4. 4 gを得た。

³H NMR(CDCl₃/ppm)d 3.39(s, 6H), 3.53(d, J=10.2Hz. 1H), 3.60(d,

J=10.2Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.0Hz, 1H), 6.44(d, J=10. OHz. 1H),

6.72(d. 1H). 7.09(d, 1H). 7.19(dd. 1H), 7.27(d, 1H).

実施例 20

6ーブロモー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 3.45g をジメチルスルホキシド 1 0m l—水 0. 6m 1の混合溶媒に溶解し氷冷下に N 一プロモスクシンイミド 4. 4 3 gを加えた。室温で 1. 5時間撹拌した後に反応液を氷水に注ぎ酢酸ェチルにて抽出し、乾燥濃縮して 4. 9 gの油状物を得た。この油状物を 25m lのジォキサンに溶解し 2規定苛性ソーダ水溶液 2m 1を加え室温にて撹拌した。 1 9時間後苛性ソーダ水溶液 2m lを追加し、さらに 8時間撹拌した後に溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し油状の 6—ブ αモー 3, 4—エポキシ - 3, 4ージヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2Η— 1 -ベンゾピラン 3. 4 gを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)5 3.29(s. 3H). 3.48(s, 3H), 3.5-3.9(6H). 6.74(d. 1H), 7.33(dd, 1H), 7.46(d. 1H).

実施例 2 1 6—ブロモ一3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル） — 2H— 1一べンゾピラン 2. 4 gをエタノール 25m 1に溶解し、氷冷下に 28 %アンモニア水溶液 25m lを加え室温にて撹拌した。 3日間撹拌した後に濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 : 2) で精製することによって結晶としてトランス一 4一アミノー 6—ブ Dモー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1—べンゾピラン 2. 23 gを得た。

NMR(CDCl₃/ppn05 3.34(s, 3H), 3.49(s, 3H). 3.6- 3·9(6Η), 6.74(d, 1H), 7.24(ddd, 1H), 7.68(dd, 1H).

実施例 22

トランス一 4一アミノー 6—ブロモー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 304 mg及びメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 23 Omgを実施例 3と同様の反応操作に処し N— [トランス一 6—ブロモー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ— 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 N' 一シァノ— 3—ピリジンカルボキサミジン 27 Omgを得た。

融点： 1 6 8. 4 - 1 6 9. 2'C

^]H N R(CDCl₃/ppm)5 3.36(s. 3H), 3.39(s, 3H), 3.6-3.8(3H). 3.85 (d, 1H).

4.01(d, 1H), 4.22(t, 1H), 5.53(t. 1H). 6.78(d, 1H)， 7.3-7.5C4H),

8.140H), 8.70(dd, 1H), 8.80(d, 1H).

実施例 23

2—ヒドロキシー 5—二トロアセトフエノン 5. 5 gおよび 1, 3—ジメトキシアセトン 6. 0 gを 6 3m 1のベンゼンに溶解し、ここへ 2. 8m lのピロリジンを加え、遊離する水を除去しながら 3時間加熱還流した。冷却後、反応液を 2 N塩酸で洗净し水槽を酢酸ェチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) にて精製して 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 6— ニトロ一 2H— 1一べンゾピラン一 4—オン 4. 4 gを得た。 ^JH N R(CDCl₃/ppm)<5 2.97(s, 2H). 3.35(s, 6H), 3.56(d. J=10.3Hz. 2H), 3.62(d. J=10.3Hz. 2H), 7.09(d, J=9.0Hz. 1H). 8.03(dd. J=2.8Hz, 9.0Hz. 1H), 8.72(d, J=2.8Hz. 1H).

実施例 24

3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 6—二トロ一 2H— 1一ベンゾピラン— 4一オン 5. O gを 5 0m 1のメタノールに溶解し、氷冷撹拌下に 1. 0 gの水素化ホウ素ナトリゥムを少量ずつ加えた。 1夜間撹拌した後に溶媒を留去し、残渣に希塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 98 ： 2) にて精製し油状の 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 6—二トロー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4一オール 5. 0 gを得た。

JH NM (CDC1₃/PPDI)<5 2.15(dd, J=5.5Hz, 14.5Hz. 1H). 2.37(dd, J=5.5Hz, 14.5Hz. 1H). 3.36(s, 3H), 3.40(s. 3H), 3.45-3.7(m, 4H), 4.83(m, 1H), 6.94(d. J=9.0Hz, 1H), 8.06(dd, J=2.9Hz. 9.0Hz. 1H), 8.35(d. J=2.9Hz, 1H). 実施例 25

3, 4ージヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 6—二トロー 2H— 1— ベンゾピラン一 4一オール 5. 0 gおよび p -トルエンスルホン酸 2 6 Omgを 7 0m lのベンゼンに加え、遊離する水を除去しながら 8時間加熱還流した。冷却後、反応液を重曹水で洗浄し水槽を酢酸ェチルで抽出した。混合した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）にて精製して黄色結晶状の 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン 4. 4 gを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)5 3.39(s, 6H), 3.56dd. J=10.2Hz, 2H), 3.61 (d,

J-10.2HZ, 2H), 5.81(d, J=10. lHz, 1H). 6.55(d. J=10. lHz, 1H). 6.88(d, J=8.9Hz. 1H), 7.88 (d. J=2.7Hz, 1H), 8.02Cdd, J=2.7Hz, 8.9Hz, 1H).

実施例 2 6

2， 2-ジ（メトキシメチル）一6—ニトロ一 2H- 1—べンゾピラン 4. 1 gを実施例 1 4に記載した Mn (III)—サーレン（s a 1 en) (S, S) 錯体 25 Omgを触媒に用いて同様の反応操作に処し 2. 62の（33， 4 S) - 3, 4一エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メ卜キシメチル）一 6—二トロ - 2H- 1—ベンゾピラン（9 6%e e) を得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)(5 3.26(s, 3H). 3.48(s, 3H). 3.58(d, J=10.3Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.74 Cd. J=10.3Hz. 1H). 3.84(d, J=4.4Hz. 1H). 4.01(d,

J=4.4 Hz. 1H), 6.92Cd, J=9.0Hz, 1H), 8.13(dd. J=2.7Hz, 9.0Hz. 1H), 8.29(d, J=2.7Hz. 1H).

実施例 27

( 3 S, 4 S) - 3, 4一エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン 3. 1 gをエタノール 6 Om 1に溶解し、氷冷下に 28 %アンモニア水溶液 6 Om lを加え室温にて撹拌した。 1 6時間後に反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 9 7 ： 3) で精製することによって（3 S, 4 R) — 4ーァミノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6 一二トロー 2H— 1一べンゾピラン 2. 5 gを得た。

Ή NMR(CDCl₃/ppm)5 3.33(s. 3H). 3.49(s, 3H). 3.65- 4.00 (6H), 6.92(d, J=9.0Hz, 1H). 8.04(dd. J=2.8Hz. 9.0Hz. 1H), 8.49(d, J=2.8Hz. 1H).

実施例 28

(3 S, 4R) — 4一アミノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン 37 Omgおよびメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 3 02m gにメタノール 0. 4m lを加え、室温にて 1 日間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール- 9 8 : 2) に付し N' —シァノー N— [ (3 S, 4R) — 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1—ベンゾピラン一 4 一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 3 9 9 mgを得た。

[a] g^s = - 1 45. 0° (c = 0. 9 9 :メタノール）

Ή NMR(CDCl₃/ppm)5 3.37(s. 3H), 3.38(s, 3H), 3.7-3.9C4H), 4.32(d, J=8.5Hz IH), 5.60Ct, J=8.5Hz, IH), 6.99〔d, J=9.0Hz. IH). 7.45Cra. IH). 7.95-8.15Cra. 4H), 8.62(d, J=4.5Hz, IH), 8.76(s, IH).

実施例 2 9

実施例 28と同様にして（3 S， 4R) — 4一アミノー 3, 4 -ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン 3 0 3 mgおよびメチル N—シァノー 2—ピリジンカルボキシミデート 20711 から1^' —シァノー N— [ ( 3 S, 4 R) — 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 2—ピリジンカルボキサミジン 35 8 mgを得た。

La] =- 1 4 8. 7。（c = l . 00 ; メタノール）

JH NMR(CDCl₃/ppm)5 3.42(s, 3H), 3.45(s, 3H). 3.7-3.9(5H), 4.31(dd, IH),

6.0(br. IH). 7.02(d. IH). 7.55 (m. IH). 7.98(dt, IH), 8.1-8.2C2H).

8.6(d, IH). 8.7-8.9C2H).

実施例 30

実施例 28と同様にして（3 S， 4R) — 4一アミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロー 2H— 1一べンゾピラン 30 1 mgおよびェチル N—シァノアセトイミデート 1 5 2mgからN' ーシァノー N— [ (3S, 4R) - 3, 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一ァセタミジン 233mgを得た。

[a] g = - 2 1 9. 2° (c= l. 0 1 ;メタノール）

Ή N R(CDCl₃/ppm)<5 2.47(s, 3H), 3.35(s. 3H). 3.44(s, 3H), 3.6-3.9 (4H),

3.94(d, J=6.4Hz. IH), 4.18Cdd, IH), 5.45(t, IH), 6.96(d. IH),

7.16(d, IH). 8.0-8.K2H).

実施例 3 1

実施例 28と同様にして（3 S, 4R) — 4 -アミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン 3 1 Omgおよびェチル N—シァノ— 3—フルォ口べンズィミデート 255 mgから N' —シァノー N- [ (3 S, 4R) — 3, 4 -ジヒドロー 2， 2 -ジ (メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロ一 2H— 1一べンゾピラン一

4—ィル] 一 3—フルォ口べンザミジン 284mgを得た。

[α] ⁵=— 1 4 9. 0° (c= l . 0 0 ; メタノール）

^JH NM (CDCl₃/ppm)d 3.33(s, 3H), 3.39(s, 3H), 3.6- 3.9(4H), 4.12(d,

J=6.6Hz, 1H), 4.26(dd, J=6.6Hz, 8.3Hz, 1H) .5.59(t, J-8.3Hz, 1H),

6.96(d, IH), 7.17(d. 1H), 7.29 (m. IH), 7.38(dt. 1H). 7.5-7.6C2H).

8.07(dd, IH), 8.15(dd. IH).

実施例 32

実施例 2 8と同様にして（3 S， 4R) — 4—了ミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン 3 3 9 mgおよびメチル N—シァノー 2—チォフェンカルボキシミデ一ト 278 mgからN' —シァノー N— [ (3 S, 4 R) - 3, 4ージヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—ニトロ一 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 2—チォフェンカルボキサミジン 30 8mgを得た。

融点： 2 1 3. 7— 2 1 4. 3。C

[α] ^Β = - 1 62. 0。 (c = 0. 5 ; メタノール）

^JH NMR(DMS0-d_e/ppm) δ 3.19(s, 3H), 3.33(s. 3H), 3.45-3.80(4H), 4.31(1H), 5.460H). 6.16(d. J=5.8Hz, IH), 7.06(d. J=9.0Hz, 1H)， 7.32(1H).

7.90-8.15C4H), 9.38(d. J=8.4Hz, IH).

実施例 33

実施例 1 6と同様にして（3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 3 1 Omg及びェチル N—シァノアセトイミデート 1 8201 から1^ ーシ了ノー N— [ (3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ

(メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一ァセ夕ミジン 2 6 3mgを得た。

[a] E^s = - 208. 8。（c = l. 02 ; メタノール） Ή NMR(DMS0-d₆/ppm)d 2.32(s, 3H). 3.17(s, 3H). 3.31 (s. 3H), 3.48(d, J=10. 8Hz, IH), 3.56(dd, 2H), 3.65 (d. J=10.8Hz, IH). 4.05Cdd. J=5.4Hz. lH).5.12(t, IH), 5.93(d. J=5.4Hz. IH), 6.98(1 IH). 7.6-7.7 (m, 2H), 9.06(d. IH).

実施例 34

実施例 1 6と同様にして（3 S， 4R) — 4—アミノー 6—シァノー 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2H— 1一べンゾピラン 33 Omg及びメチル N—シァノー 2—ピリジンカルボキシミデート 2201118から1^' —シァノ一N— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 2—ピリジンカルボキサミジン 38 3mgを得た。

[a] g⁵ = - 1 4 8. 7' (c= 1. 0 1 ; メタノール）

JH N R(DMS0-de/ppm) 5 3.20(s, 3H). 3.31(s. 3H). 3.5_3.7(m, 3H),

3.73(d, IH), 4.29(dd, J=5.9Hz. IH), 5.44(br, IH), 6.07(d. J=5.9Hz. IH),

7.01(d, IH), 7.56(s, IH), 7.6-7.7(m, 2H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.77(d, IH),

9.62(d. IH).

実施例 35

実施例 1 6と同様にして（3 S, 4R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキジ一 2 H— 1一べンゾピラン 3 0 Omg及びメチル N—シァノ一 4一ピリジンカルボキシミデート 2 6 01112から1^' ーシァノー N— [ (3 S, 4 R) - 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 4一ピリジンカルボキサミジン 34 6 mgを得た。

[ひ] ⁵ = - 1 38. 7。（c = 0. 9 9 ; メタノール）

JH NMR(DMS0-d_e/ppiD)5 3.20(s, 3H), 3.32(s, 3H). 3.52(d. J=10.8Hz, IH),

3.60(dd, J=10.8Hz, 18.6Hz, 2H). 3.73(d, J=10.8Hz. IH), 4.19(dd, J=5.8Hz,

IH), 5.35(t, IH). 6.22(d, J=5.8Hz, IH), 7.01(d, IH). 7.64 (dd, IH),

7.7-7.800, 3H), 8.8-8.9(m. 2H), 9.59(d. IH). 実施例 3 6

実施例 1 6と同様にして（3 S, 4 R) - 4ーァミノ一 6—シァノ— 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキジ一 2H— 1—ベンゾピラン 2 64 mg及びェチル N—シァノベンゼンカルボキシミデート 242m gから N' —シァノー N— [ ( 3 S， 4R) — 6—シ了ノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4 一ィル] 一べンザミジン 252mgを得た。

[a] g⁵ = - 1 44. 0。 (c= 1. 0 3 ; メタノール）

'Η N R(DMS0-ds/ppm)5 3.20(s. 3H). 3.32(s, 3H), 3.53(d, J=10.8Hz, IH).

3.61(dd, J=10.8Hz, 17.1Hz, 2H), 3.71 (d, J=10.8Hz. IH), 4.23(dd, J=6.0Hz.

IH). 5.34(t. IH), 6.16(d. J=6. OHz. IH), 7.00(d, IH). 7.5-7.6(m, 5H),

7.8-7.9(m. 2H), 9.35(d, IH).

実施例 3 7

メチル N—シァノー 2—チォフェンカルボキシミデート 3 7 Omg及び、（

3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル〉ー 3ヒドロキシー 2H— 1—べンゾピラン 4 8 Omgを、実施例 16 と同様の反応操作に処すことにより N' —シァノー N— [ (3 S, 4R) - 6 - シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 2—チォフェンカルボキサミジン 2 1 0 m gを得る。

[a] = ~ 1 4 6. 4° (c = 0. 5 0 ; メタノール）

JH NMR(CDCl₃/ppm)d 3.39Cs, 6H), 3.65-3.80(3H). 3.86(d, J=11.0Hz. IH),

4.05(1H). 4.27C1H). 5.55C1H), 6.95(d. J=8.6Hz, 1H). 7.15-7.25(ra.2H).

7.46(d, J=8.6Hz. IH), 7.55GH). 7.62C1H), 8.02(1H).

実施例 38

ェチル N—シァノー 2—フルォロベンズイミデート 77 Omg及び、 (3 S,

4 R) — 4一アミノー 6—シ了ノ一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾピラン 4 8 Omgを実施例 1 6と同様の反応操作に処すことにより、 N' —シァノ—N— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキン一 2 H— 1一ベンゾピランー 4一ィル] 一 2—フルォロベンザミジン 1 8 1 mgを得る 0

[a] V =- 1 2 1. 0° (c = 0. 5 0 ; メタノール）

:H N RCCDCl₃/ppm)5 3.29(s, 3H), 3.37(s,3H), 3.55-3.80(m. 4H),

3,96(d, J=6.7Hz.1H), 4.16C1H), 5.59QH), 6.93(d, J=8.6Hz, 1H),

7.1-7.4(m, 3H). 7. 5(dd. J=1.8Hz.8.6Hz. 1H), 7.5-7.7Cm. 3H).

実施例 3 9

ェチル N—シァノー 3—フルォロベンズイミデート 4 1 Omg及び、（3 S, 4 R) — 4—アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 40 Omgを実施例 1 6と同様の反応操作に処すことにより、 N' —シァノ—N— [ (3 S, 4R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—フルォロベンズアミジン 428mgを得る。

[a] V =- 1 27. 8° (c = l. 00 ;メタノール）

JH NMR(CDCl₃/ppm)5 3.31(s. 3H), 3.38(s. 3H), 3.63(d, J=ll.lHz. 1H),

3.69(s. 2H). 3.79(d, J=ll.lHz. 1H), 4.05(1H), 4.22QH). 5.53C1H),

6.94(d. J=8.6Hz. 1H), 7.18(d, J=8.6Hz. 1H), 7.25-7.35(m, 1H) 7.38(d,

J=8.6Hz, d), 7.4-7.6(m, 4H).

実施例 4 0

メチル N—シァノー 3—キノリンカルボキシイミデート 35 5 mg及び、（ 3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル） — 3—ヒドロキシ一 2H— 1一べンゾピラン 35 Omgを実施例 16 と同様の反応操作に処すことにより、 N' —シァノー N— [ (3 S, 4R) - 6 ーシァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] — 3—キノリンカルボキサミジン 4 44 mgを得る。

[a] ^s = - 87. 0° (c = l . 0 1 ; メタノール）

^JH NMR(CDCl₃/ppm)5 3.31(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3,6-3.9(m, 4H), 4.34C1H).

4.59C1H), 5.58C1H), 6.90(d. J=8.6Hz, 1H), 7.38(1H). 7.50-7.65(ra.2H).

7.73(1H),7.79(2H)， 8.50(1H), 8.97(1H).

実施例 4 1

ェチル N—シァノ一 2—ナフ夕レンカルボキシィミデート 3 85 mg及び、 (3 S, 4 R) — 4ーァミノ一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 3 0 Omgを実施例 1 6と同様の反応操作に処すことにより、 N' —シァノー N— [ (3 S, 4R) 一 6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一ィル] 一 2—ナフ夕レンカルボキサミジン 32 6 mgを得る。

[な] §⁵ =— 94. 2^e (c = l . 00 ; メタノール）

JH MR(CDCI₃/ppm)d 3.26(s, 3H). 3.34(s,3H), 3.59 (d, J=ll.lHz, 1H), 3.67C2H), 3.75(d, J=ll.lHz, 1H). 4.15-4.35 On, 2H), 5.58QH),

6.93(d, J=8.6Hz, lHz)，7.08(d, J=8.6Hz, 1H), 7.44(d. J=8.6Hz. 1H),

7.50-7.65 Cm, 3H), 7.68 (d, J=6.8Hz. 1H). 7.8-7.9 (3H). 8.170H).

実施例 42

実施例 1 6と同様にして（3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 28 1 mg及びジフエ二ルシアノカルボンィミデート 2 9 2111£から1^' ーシァノー N— [ ( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ

(メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一ベンゾピランー 4一ィル] 一フエノキシカルボキサミジン 0. 1 5 gを得た。

[a] g⁵ = - 47. 7。（c = 0. 8 3 ; メタノール）

JH NMRCDMS0-d₆/ppm,353 )d 3.19(s. 3H), 3.36(s, 3H)， 3.54(d. J=11.0Hz,

1H). 3.62(dd. J=11.0Hz. 17.1Hz. 2H), 3.74(d, J=11.0Hz. 1H), 4.2(br. 1H), 5.2(br. 1H), 5.8(br, 1H). 6.96(d. 1H), 7.2-7.3 Cm. 3H). 7.46Ct. 2H). 7.58(dd. 1H), 7.7(br. 1H). 8.7(br. 1H).

実施例 4 3

(3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 25 3111 及び一シァノ一 N' —フエ二ルチオゥレア 1 9 6mgをジメチルホルムァミドに溶解し、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジィミド塩酸塩（ WSC · HC 1 ) 1 92mgを加え撹拌する。 3時間後 N—シァノー N' —フエ二ルチオゥレア 34mg、 WSC · HC 1 34 mg追加し 3時間後、酢酸ェチルを加え塩酸水、重曹水、食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 N" —シァノー N— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3— ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 N' —フエ二ルグァ二ジン 20 Om を得た。

[a] g^s = - 4 3. 1 ^β (c- 0. 9 9 ; メタノール）

Ή N RCDMS0-de/ppra)5 3· 17(s, 3Η). 3.30(s, 3H). 3.5-3.7(m. 4H).

4.17(dd.1H), 5.07(t. 1H). 6.0(br. 1H), 6，95(d, 1H), 7.1-7.2(m. 1H).

7.3-7.4 (m. 4H). 9.28(s. 1H).

実施例 44

実施例 8で得られたトランス一 4ーァミノ— 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 500 mgをエタノール 2m 1に溶解せしめ、フエ二ルイソシァネート 0. 22m lを加え、 9 0^DCにて 1 7. 5時間撹拌した後に、フエ二ルイソシァネート 0. l_ml を追加し、 9 0^eCにて 0. 5時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 9 6 : 4) にて粗精製し、更にメタノールより結晶化せしめ、 N— [トランス一 6—シァノ一 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1—べンゾピラン一 4一ィル] —N' —フヱニルゥレア 35 9 mgを得る。融点； 1 8 6. 7〜 1 8 7. 7"C

Ή N (DMSO-de/ppm) J 3.19(s, 3H). 3.23(s, 3H), 3.5-3.7(m.4H), 4.01(dd, J=5.7HZ.9.6Hz. 1H), 4.84C1H), 5.74(d. J=5.7Hz. 1H)， 6.57Cd, J=8.3Hz). 6.9-7.0(m, 2H), 7.25 (2H), 7.47(2H)， 7.54-7.65 (m, 2H). 8.52Cs, 1H).

実施例 4 5

塩化メチレン中の（3 S, 4 R) — 4ーァミノ一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 25 Omgにトリエチルァミン 0. 1 3m lを加え氷冷下、塩化メチレン中の塩化了セチル 7 Omgを滴下する。 2時間後重曹水に加え酢酸ェチルで抽出し食塩水で洗浄後硫酸マグネシゥム乾燥、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィ -で精製することによって（3 S， 4R) 一 4ーァセチルアミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一ベンゾピランー 3—オール 20 8 mgを得た。

i l § = - 8 7. 3。（c = l. 035 ; メタノール）

]H NMRCDMSO-de/ppra) 5 1.95(s, 3H). 3.17(s. 3H), 3.31(s, 3H),

3.4-3.7(m. 4H), 3.98(dd. J=5.6Hz. 1H), 4.91(t, 1H), 5.73(d, J=5.6Hz.

1H), 6.95(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.59(dd. 1H), 8.19(d, 1H).

実施例 4 6

(3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4 -ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 30 6 mgをジクロロメタン 4m 1に溶解せしめ、トリェチル了ミン 0. 4ml及びニコチン酸クロリド塩酸塩 23 6 mgを加え、室温にて 3日間撹拌する。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出後、食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後，シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール- 9 8 ： 2) にて精製することにより、（3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 4一（3—ピリジンカルボキサミド）一 2H— 1一べンゾピラン 24 Omgを得る。

[α] き ⁵-— 4 6. 0° (c = 0. 50 ; メタノール） ^JH N R(CDCl₃/ppm)(5 3.36(s, 3H), 4.42(s, 3H), 3.73 Cd. J-ll.OHz, 1H), 3.74(s. 2H), 3.88Cd, J=11.0Hz. 1H), 4.25(d. J=8.7Hz, 1H). 5.52C1H). 6.90(d, J=8.5Hz, 1H). 7.30 Cd. J=8.5Hz, 1H). 7.35-7.50Cm, 2H). 7.59(s, 1H), 8.17C1H), 8.71 OH), 9.02(1H).

実施例 4 7

実施例 4 5と同様にして（ 3 S， 4 R) — 4—アミノー 6—シァノー 3, 4— ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 2 0 5 mgおよび塩化ベンゾィル 8 01112から（33, 4 R) 一 4一ベンゼンカルボキサミドー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—オール 202mgを得た。

[α] δ⁵ = - 5 1. 0" (c = 1. 04 ;メタノール）

NMR(DMSO-de/ppm) 5 3.20(s, 3H). 3.33(s. SH), 3.5-3.7(ra, 4H),

4.26(dd, J=5.8Hz. 1H). 5.21(t, 1H), 5.85 Cd. J=5.8Hz. 1H), 7.00(d, 1H), 7.39(s. 1H), 7.5-7.7(m. 4H), 7.97(d. 1H), 8.75(d, 1H).

実施例 4 8

実施例 4 5と同様にして、（3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4 ージヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一ベンゾピラン 29 9mgをジクロロメタン 3mlに溶解せしめ、トリエチルアミン 0. 35m 1及びテノイルク口ライド 0. 1 3m lを加え、室温にて 3時間撹拌する。反応液に 0. 1 N塩酸水を加え、ジクロロメタンにて抽出後、重曹水、食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 ： 2) にて精製すれば、（3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3— ヒドロキシー 4一（2—チォフェンカルボキサミド）一 2H— 1一べンゾピラン 3 8 9 mgを得る。

[α] δ⁵ = - 5 9. 4° (c = 0. 50 ; メタノール）

!H NM (CDCl₃/ppm)d 3.33(s. 3H). 3.42(s, 3H)， 3.70C2H), 3.83(1H), 3.92(1H)， 4.20(1H), 5.420H), 6.79(d, J=8.5Hz, 1H), 6.93(d, J=8.5Hz. IH), 7.07C1H), 7.41(d， J=8.5Hz, IH), 7.52(d, J=4, 7Hz. IH), 7.58 (2H).

実施例 49

実施例 28と同様にしてェチル N—シァノベンズィミデート 675 mg及び、 (3 S, 4R) — 4一アミノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2H— 1—べンゾピラン 377 mgから、 N' ーシ了ノー N— [ (3S, 4R) — 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] ベンズアミジン 46 Omgを得る。

[ ] §⁵ =— 1 42. 9。（c = l. 005 ;メタノール）

^ NMR(CDCl₃/ppm)d 3.26(s, 3H), 3.38(s, 3Η)， 3.60-3.90 (m. 4H), 3.95C1H), 4.250H), 5.62C1H), 6.79(d, J=8.6Hz, IH). 6.98(1 J=9.2Hz, IH),

7.45-7.65(m, 2H), 7.71(d, J=8.6Hz, IH), 8.08( IH), 8.19C IH).

実施例 50

(3 S, 4R) — 4-アミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—ニトロ一 2 H— 1一べンゾピラン 299mgをジクロロメタン 3m 1に溶解せしめ、トリェチルァミン 0. 3ml及びニコチン酸クロリド塩酸塩 20 Omgを加え、室温にて 3. 5日間撹拌する。反応液に水を加え、クロ口ホルムにて抽出後、食塩水にて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 98 .

： 2) にて精製し、（3S， 4R) — 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—ニトロ一 4一（3—ピリジンカルボキサミド）一 2H— 1—べンゾピラン 305 mgを得る。

[a] g⁵ =— 36. 2^e (c = l. 005 ;メタノール）

!H N R(CDCl₃/ppm)5 3.37(s, 3H), 3.43Cs. 3H), 3.70-3.85 (m, 2H).

3.88(d, J=11.0Hz, IH), 4.27(d， J=8.6Hz, IH). 5.57C1H), 6.98(d, J=9.0Hz,

IH), 7.23(d. J=8.6Hz, IH). 7. 0(1H), 8.04(1H), 8.15-8.19Cm, IH),

8.72C1H), 9.03(s. IH). 実施例 5 1

4一アミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロ一 2H— 1—べンゾピラン 334 mg及び、メチル 2—ピリジンカルボキシレート 27 Omgをメタノール 0. 6m lに溶解せしめ、室温にて 1 4. 5時間撹拌した後、 6 0°Cにて 23. 5時間撹拌する。更に、メチル 2—ピリジンカルボキシレート 273mg及びメタノール 1. 2m lを加え、 60 "Cで 3日間、 8 (TCで 9時間撹拌後、 1 9時間還流撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 ： 2) にて精製し、（3 S, 4R) — 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—ニトロ一 4一（2—ピリジンカルボキサミド）一 2 H— 1一べンゾピラン 1 79mgを得る。

ί ΐ ^ζ = - 25. 94。（c = 0. 5 05 ; メタノール）

»H NMR(CDC1₃/PPID)(5 3.38(s, 3H), 3.48(s. 3H). 3.70-3.95(m. 4H),

4.24QH). 5.57C1H). 7.01(d, J=9.0Hz. IH). 8.09(1H), 8.19C1H), 8.22(1H). 8.54GH). 8.8K1H). 9.49C1H).

実施例 5 2

実施例 4一 7と同様にして 5—シァノ一 2—ヒドロキシァセトフェノンおよびフエノキシ一 2—ブロパノンから 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 3, 4—ェポキシー 2—メチルー 2—フエノキシメチルー 2 H— 1一べンゾピランの異性体混合物を得た。

^!H N RCCDCh/ppm)^ (1:1 isomer) 1.47, 1.68 (each s,3H), 3.8-4.3 (m, 4H), 6.63(dd, IH), 6.8-7.0(m, 3H), 7.2-7.4(m.2H), 7.5-7.6 (in, IH), 7.68 (dd, IH) 実施例 53

実施例 8と同様にして 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ— 3, 4—エポキシ— 2 ーメチルー 2—フエノキシメチルー 2 H— 1一べンゾピランの異性体混合物 1.65 gから t一 4一アミノー 6—シァノ一3, 4—ジヒドロ一 r一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 2—フエノキシメチルー 2H— 1一べンゾピランの異性体混合物 1. 8 gを得た。 ^JH NMR(CDCl₃/ppm)<5 (1:1 isomer) 1.22, 1.52(each s. 3H), 2.3(br), 3.45, 3.85(each d. J=9.3Hz, IH), 3.72(dd. 2H), 4.0-4. Km, IH). 4. l-4.2Cm, IH), 5.7(br). 6.7-7.0(m. 4H). 7. l-7.3(m. 2H), 7.5-7.6 (m. IH), 8.01(d. IH). 実施例 54

実施例 2と同様にしてメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 64 lmg及び t一 4—アミノー 6-シァノ一 3, 4—ジヒドロ一 r一 3—ヒドロキシ一 2—メチルー 2—フエノキシメチルー 2H— 1 -ベンゾピランの異性体混合物 660 mgから N' -シァノー N— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロー r 一 3—ヒドロキシ一 2—メチルー 2—フエノキシメチル一 2 H— 1一ベンゾピランー t一 4一ィル）一 3—ピリジンカルボキサミジンの低極性の A異性体 346 mg、および高極性の B異性体 253mgを得た。

A異性体

融点： 1 35. 1 - 14 1. 5て

^!H NMR(DMS0-d_e/ppra) δ 1.33(s. 3H), 4.12(d, IH), 4.2-4.4(m, 2H),

5.35Ct, IH). 6.24(d, IH), 6.9-7. Km, 4H), 7.31(t. 2H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.87(s, 1H). 8.25(d. IH), 8.80Cdd. IH), 8.99Cd, IH). 9.68(1 IH).

B異性体

融点： 1 75. 4 - 177. 5"C

Ή NMR(DMS0-d₆/ppra) ά 1.54(s. 3H), 3.97(dd, J=5.8, 8.5Hz, IH), 4.13(d, J=llHz, IH), 4.34(d. J=llHz, IH). 5.53(t, J=8.5Hz, 1H)， 6.36(d, J=5.8Hz, IH), 6.81(d, 2H), 6.9-7.0(m, 2H), 7.24(t. 2H). 7.6-7.7(m, 2H), 7.88(s, IH), 8.23(d, IH), 8.80(dd, IH), 8.96(d, IH), 9.61(d, IH).

実施例 55

実施例 4、 5、 6と同様にして 5—シァノー 2—ヒドロキシァセトフエノン 1 3. 3 g及び 1, 3—ジ（t e r t—ブトキシ）一2-プロパノン 1 9. 9 g から 6—シァノ一2, 2—ジ（t e r t—ブトキシメチル）一 2H— 1 -ベンゾピラン 5. 2 gを得た。

^:H NMR(CDCl₃/ppm)5 1.14(s, 18H). 3. 6(d, J=9.3Hz. 2H), 3.57(d, J=9.3Hz, 2H), 5.84(d, J=10.1Hz, 1H). 6.42(d, J=10.1Hz. 1H), 6.81(d. 1H),

7.22(d, 1H), 7.36(dd, 1H).

実施例 5 6

6—シァノ一 2, 2—ジ（t e r t—ブトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン 4. 8 gを塩化メチレンで溶解し氷冷下、トリフルォロ酢酸 2 Om 1を加え 5時間後に留去する。残渣を重曹水に加え酢酸ェチルで抽出、さらに食塩水で洗浄し硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去することによって 6—シァノー 2, 2 ージ（ヒドロキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン 2. 7 gを得た。

JH NMR(DMSO-d_s/ppm)d 3.4-3.6(m, 4H). 4.99(t, J=5.9Hz, 2H), 5.79(d, J=10.1Hz, 1H), 6.57(d, J=10.1Hz. 1H). 6.65 (d. 1H), 7.5-7.6(ra, 2H) 実施例 57

塩化メチレン中の 6—シァノー 2, 2—ジ（ヒドロキシメチル）一 2H— 1一ベンゾピラン 1 gにジィソプロピルェチルァミン 2m 1を加え氷冷下、クロロメチルメチルエーテル 0. 8m 1を加え室温で撹拌する。 3時間後ジイソプロピルェチルァミン 1πι 1、クロロメチルメチルエーテル 0. 4m lを追加し 4 0度で 3時間撹拌する。溶媒を留去し残渣を 1 0%クェン酸に加え酢酸ェチルで抽出し、さらに重曹水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去すると油状物が得られる。この油状物をベンゼンで溶解し三フッ化ホウ素エーテル錯体

1. 4m l加え 2時間撹拌する。反応液を水一重曹水に加え塩化メチレンで抽出し、さらに重曹水、食塩水で洗浄する。硫酸マグネシウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をメタノールで洗うことによって 6—シァノー 2—スピロー 5' — (Γ ， 3' —ジォキサシクロへキシル）一 2H— 1一べンゾピラン 0. 74 gを得た。 ^!H NMR(CDCl₃/ppm)(5 3.83(d, J=11.8Hz, 2H). 4.02Cd, J=11.8Hz, 2H),

4.85(d. J=6.2Hz, 1H). 4.98 (d. J=6.2Hz, 1H). 5.76(d. J=10.0Hz. 1H).

6.52(d. J=10.0Hz. 1H), 6.99(d. 1H), 7.29(d. 1H), 7.44(dd. 1H).

実施例 58

実施例 7と同様にして 6—シァノー 2—スピロ一 5' - (Γ , 3' 一ジォキサシクロへキシル）一 2H— 1一べンゾピラン 0. 74 gから 6—シァノー 3, 4一エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2—スピロ一 5' — ( 1 ' , 3' ージォキサシクロへキシル）一 2 H— 1一べンゾピラン 0. 73 gを得た。

JH N RCCDCl₃/ppm)d 3.71 (d, J=l 1.3Hz, IH). 3.86(d. J=11.3Hz. IH),

3.9-4. Km, 2H), 4.18(d, IH). 4.29(dd, IH). 4.77(d. J=6.2Hz. IH),

5.06(d, J=6.2Hz. IH), 6.93(d, IH), 7.55(dd, IH). 7.69(d, IH).

実施例 59

実施例 8と同様にして 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2 ースピロ一 5' — （， 3' ージォキサシクロへキンル）一 2 H— 1一べンゾピラン 63 gから 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 3-—ヒドロキシ 2—スピロ一 5' — ( 1 ' , 3，ージォキサシクロへキシル）一2H— 1 一べンゾピラン 59 Omgを得た。

^JH NMRCDMSO-de/ppm) ά 2.05(s, 2H). 3.32C1H), 3.60(d, 1H)， 3.8-4.0(ra.

3H). 4.10(d. 1H). 4.64(d. J=6. lHz, IH). 4.95(d. J=6.1Hz, IH).

5.77(d. IH), 7.02(d. IH), 7.60(dd, IH). 7.94Cd. IH).

実施例 60

実施例 3と同様にしてメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 0. 6 1 gおよび 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシ一 2—スピロ一 5' — ( 1 ' , 3' —ジォキサシクロへキシル）一 2H— 1一べンゾピラン 31 71118から1^' ーシァノー N— [トランス一 6—シァノ一 3， 4 ージヒドロ一 3—ヒドロキシー 2 H— 1—べンゾピラン一 2—スピロ一 5' — （ 1' ， 3' ージォキサシクロへキンル）一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 1 5 Omgを得た。

^JH NMRCDMSO-de/ppm) 5 3.9-4. Km, 5H), 4.69(d, IH), 4.9-5.0(m, 2H), 6.21 (d, IH), 7.12(d, IH), 7.63(dd, IH), 7.71(dd, IH), 7.99(s. IH), 8.12(d, IH), 8.78(dd. IH). 8.88Cd, IH), 9.57(d, IH),

実施例 61

6—シァノ一 2, 2—ジ（ヒドロキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン l g をジメチルホルムアミドで溶解しイミダブール 793 mgを加え氷冷下、 t e r t—プチルジメチルシリルクロライド 1. 52 gを加え室温で 6時間撹拌し、反応液を水に加える。酢酸ェチルで抽出し、さらに水、食塩水で洗浄し硫酸マグネシゥム乾燥後、溶媒を留去することによって固体 1. 9 9 gを得る。その固体 1. 8 8 gを実施例 7と同様にして 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 2, 2—ジ ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1一べンゾピラン 1. 8 7 gを得た。

^!H

-0.17(s, 3H), -0.05Cs. 3H), 0.12(s, 6H), 0.68(s, 9H). 0.93(s, 9H), 3.8-4. Km, 6H), 6.82(d, 1H). 7.50(dd. 1H). 7.62(d, 1H). 実施例 62

6—シァノー 3, 4—エポキシ一 2, 2—ジ（ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロー 2H— 1—べンゾピラン 1. 76 gを実施例 8と同様にして 4一アミノー 6—シァノ— 2, 2—ジ（t e r t—プチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 2H— 1一ベンゾピラン 1. 1 8 gを得た。

^JH NMR(CDC1₃/PPID)5 -0.07(s. 3H), 0.00(s, 3H), 0.10(s. 3H), 0.13(s, 3H).

0.79(s, 9H), 0.91(s. 9H). 3.67(d, 1H), 4.8-5. Km. 5H), 6.81(d. 1H),

7.42(dd. 1H), 7.91(d, 1H).

実施例 6 3

4一アミノー 6—シァノー 2, 2—ジ（t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 1 g およびメチル N—シァノー 3—ピリジンカルボキシミデート 0. 5 5 gを実施例 9と同様にして N' —シァノ一N— [トランス一 6—シァノー 2,2 —ジ（tert- ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 2 H- 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 1 gを得た。

Ή NMR(CDCl₃/ppm)(5 -0.04(s, 3H), O.OKs, 3H), 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.77(s, 9H)， 0.82(s, 9H). 3.84(d, J=10.9Hz. 1H), 3.94(dd, J=11.3Hz, 20.8Hz, 2H). 4.06(d. J=10.9Hz. IH), 4.24(dd. 1H). 4.47 (br, 1H), 5.72(t, IH). 6.90(d, IH), 7.4-7.5 (m, 3H). 7.75(d, IH), 8.13(dt. IH), 8.69(dd, IH), 8.80(1 IH).

実施例 64

N' ーシァノー N— [トランス一 6—シァノー 2, 2—ジ（ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 1. 1 gをテトラヒドロフランで溶解し水冷下、 1M—テトラプチルアンモニゥムフルオラィドテトラヒドロフラン溶液 4. 3mlを加え室温で 1時間撹拌する。溶媒を留去し残渣に水を加え、酢酸ェチルで洗浄し水層を濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一精製に続いてエタノ—ルで結晶化することによって N' — シァノー N— [トランス一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（ヒドロキシメチル〉一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリンカルボキサミジン 51 2m を得た。

融点： 208 'C<分解

^JH NMR(DMS0-d₆/ppm)d 3.53(dd, J=5.2Hz, 11·6Ηζ, IH), 3.6-3.7Cm. 2H), 3.81(dd, J=5.2Hz, 11.6Hz, IH), 4.21(dd, J=5.8Hz, IH), 4.92(t, J=5.2Hz, IH), 4.97(t, IH). 5.51(t, IH). 5.96(d. J=5.8Hz, IH). 6.95(d, IH).

7.6-7.7(m, 2H), 7.71 (s. IH), 8.25(1 IH), 8.79Cdd. IH), 8.99Cd. IH), 9.53(d, IH).

実施例 65

5—シァノー 2—ヒドロキシァセトフエノン 3. 40 gをベンゼン 50mlに溶解し、ピロリジン 1. 8m 1、 1， 3—ジエトキシー 2—プロパノン 1 5m 1 加え 1時間還流した。冷却後反応液を酢酸ェチルにて希釈し、希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 6) で粗精製することよって 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 2H— 1 -ベンゾピラン一 4一オン 2. 96 gを得た。これ以上精製することなく次の反応に用いた。 ^JH NM (CDCl₃/ppm)5 l.lKt, J=7.0Hz, 6H), 2.96(s. 2H). 3.40-3.70 (m. 8H), 7.05(d. J=8.6Hz, 1H). 7.66Cdd. J=2. lHz, 8.6Hz. 1H). 8.13(d, J=2.1Hz, 1H). 実施例 6 6

6—シァノ一3， 4ージヒドロー 2， 2—ジ（エトキシメチル）一 2H— 1— ベンゾピラン一 4一オン 3. 7 gをメタノール 3 7m lに溶解させ、氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム 60 Omgを少しずつ加えた。 2. 5時間撹拌した後に濃縮し、残渣に水と酢酸ェチルを加え食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で粗精製することによって 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 4一オール 2. 92 gを得た。これ以上精製することなく次の反応に用いた。

JH NMR(CDCl₃/ppm)5 1.06Ct. J=7. OHz. 3H), 1.90(t. J=7. OHz. 3H),

2.18GH). 2.35(dd, J=5.5Hz, 14.7Hz, 1H), 3.4-3.8(m, 8H), 3.95(1H),

4.73C1H). 6.90 (d. J=8.6Hz. 1H), 7.43(dd, J=2. lHz. 8.6Hz, 1H)，

7.71(d, J=2.1Hz, J=1H).

実施例 67

6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 2H— 1— ベンゾピラン一 4一オール 2. 8 5 gをベンゼン 42m lに溶解し p—トルエンスルホン酸 1 84mgを加え遊雜する水を留去しながら 3. 5時間加熱還流した。反応液に、酢酸ェチルを加え水、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) に付し 6—シァノー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一2 H— 1一べンゾピラン 1. 6 8 gを得た。

JH NMRCCDCl₃/ppm)d 1.15(t, J=7. OHz. 6H), 3.4-3.7(m. 4H). 5.79(d,

J=10. OHz, 1H), 6.46(d, J=10. OHz, 1H), 6.85 (d. J=8.4Hz. 1H), 7.24(d.

J=2. OHz. 1H). 7.38 (dd, J=2. OHz. 8.4Hz, 1H).

実施例 6 8

実施例 6 7で得られる 6—シァノー 2, 2—ジ（エトキシメチル） — 2H— 1 一べンゾピラン 1. 6 6 を0. 05 Mのリン酸緩衝液および 1 Mの苛性ソーダ水溶液によって pH= 1 1. 5に調整した 0. 5 Mの次亜塩素酸ナトリウム水溶液 4 5m lに加え、ここへ氷冷下に実施例 1 4に記載した Mn (III) 一サーレン（s a l e n) (S, S) 錯体 3 5 5 mg及び、塩化メチレン 1 5m】溶液を加えた。氷冷下に 1 6. 5時間撹拌した後に塩化メチレンで抽出し、食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 4) に付し、（3 S, 4 S) — 6—シァノー 3, 4— エポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 2H— 1—ベンゾピラン（9 6%e e) 1. 2 1 gを得た。

^JH NMR(CDCl₃/ppm)(5 0.97(t. J=7. OHz, 3H), 1.24(t, J=7. OHz, 3H),

3.25-3.95(m. 10H), 6.88(d, 8.5Hz, 1H). 7.53(dd. J=2. OHz, 8.5Hz, 1H). 7.63(d, J=2. OHz, 1H).

実施例 6 9

( 3 S, 4 S) — 6—シァノー 3, 4—エポキシ一 3， 4ージヒドロー 2, 2 ージ（エトキシメチル）一 2 H— 1—べンゾピラン 1. 1 2 gをエタノール 1 6 m lに溶解し、氷冷下に 28%アンモニア水溶液 1 6 m 1を加え室温にて 2. 5 日間撹拌した後に濃縮し、溶媒を留去することによって（3 S, 4 R) 一 4ーァミノー 6-シ了ノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 1. 24 gを得た。これ以上精製することなく次の反応に用いた。

^JH NM (CDCl3/ppm)5 1.13(t. J=7. OHz, 1H). 1.23(t, J=7. OHz, 1H),

3.4-4.0(m, 10H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.43(dd, J=1.5Hz, 8.5Hz, 1H), 7.94C1H).

実施例 7 0

メチル N—シァノ— 3—ピリジンカルボキシィミデート 295mg及び、（ 3 S, 4 R) — 4一アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン 42 lmgをメタノール 0. 5m lに溶解せしめ、室温にて 23時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 : 2) にて精製後、ジクロロメタンより結晶化すれば、 N' —シァノ—N— [ (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3, 4 -ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 1 6 1 mgを得る。

融点 72. 3〜 8 6. 9 'C

[α] |⁵ =- 1 52. 6° (c = 0. 50 ; メタノール）

!H NMR(CDCl₃/ppm)5 1.02(t. J=7. OHz. 3H), 1.17(t, J=7.0Hz. 3H),

3.4-3.9(m. 8H), 4.2-4.4(m. 2H), 5.5K1H). 6.96(1 J=8.6Hz, 1H).

7.40-7.52(m, 2H). 7.57C1H). 7.77Cd. J=8.6Hz, 1H). 8.12(1H), 8.70QH),

8.80QH).

実施例 7 1

実施例 70と同様にしてェチル N—シァノアセトイミデート 1 1 8mg及び、 (3 S, 4 R) — 4—アミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（ェトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン 4 0 Omgをェタノール 0. 4m 1に溶解せしめ、室温にて 27時間撹拌する。さらに、ェチル N ーシァノアセトイミデート 1 1 8mgを加え、室温にて 3 8. 5時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 9 8 ： 2) に付し、更に再度シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) にて精製すれば、 N' —シァノー N— [ (3 S, 4R) 一 6 -シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（エトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1—べンゾピラン一 4一ィル] ァセタミジン 1 9 6mgを得る。

[α] §⁵ = - 20 9. 6。（c = 0. 5 0 : メタノール）

Ή N R(CDCl₃/ppm)5 1.15(t, J=7. OHz, 3H). 1.16(t, J=7.0Hz, 3H),

2.46(s, 3H), 3.45-3.80 Cm. 7H), 3.80-4.00 (m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 5.46QH), 6.93(d, J=8.5Hz, 1H), 6.98(d, J=8.3Hz, 1H), 7.45(dd. J=1.9Hz, 8.5Hz, 1H), 7.50(1H). 実施例 72

実施例 1 6で得られた N' —シァノ一 N— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 2. 1 gを、ピリジン 4. 7m lに溶解せしめ、ギ酸ー無水酢酸（2 ； 1 ) を 5 0°C 1 5分間撹拌して得られたァセトフオルミックアシッド試薬 4. 7m lを氷冷下に加え、 1. 5時間撹拌後、更にァセトフオルミックァシッド試薬 4. 7m lを加え 5 0分撹拌する。反応液を氷水に加え、酢酸ェチルで抽出後、重曹水、食塩水にて洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥濃縮後、酢酸ェチルより再結晶を行い、 N' —シァノー N - [ (3 S, 4R) — 6—シァノ一3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ホルミルォキシ一 2H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン 73 lmgを得る。

[a] g⁵ = - 5 2. 0^β (c = 0. 5 0 ；メタノール）

Ή NMRCDMSO-de/ppm) δ 3,23(s, 3H)， 3.27(s, 3H), 3.45-3.70(m, 3H),

3.79(d, 1H). 5.50-5.75 (m. 2H), 7.07(d. J=8.6Hz. 1H), 7.6-7.75 (m, 2H),

7.92GH), 8.10(d. J=8.0Hz, 1H), 8.43(s. 1H), 8.75-8.85 (m, 2H),

9.74(d, J=8.0Hz, 1H).

実施例の化合物の構造式を以下の表 1〜 8に示す。

表 2

表 3

O

表 4

表 5

表 6

表 7

表 8

ϋΐ

本発明は、実施例に示す化合物のみに限定されるものではなく、例えば以下のような化合物も本発明は包含する。

実施例の構造式 ·

化合物 R¹ R² R³ R⁵ R⁷

28 CN CH₂OCH₃ CH₂OCHj OCHO

29 N0₂ ·' *, ，·

30 ' Br *,

31 CN ', OCOCH3 ',

32 N0₂ *, '，

33 Br ''

34 CN '， H CHi

35 N0₂ '·

36 Br ，·

37 CN ·» R'と R^sで雑合 H

38 N0₂ ·，

39 Br ·' *, ',

40 CN *, '· CH₃

41 N0₂ ，♦ *,

42 Br ·' ·，

43 CN CzH₄OCH_s C2H4OCH3 H H H

44 N0₂ ··

45 Br ·· *·

46 N0₂ ·· " OH

47 Br ·· ，·

48 CN ·· OCHO ，· ',

49 N0₂ ·· ··

50 Br ，· ·· ', ·, ,·

51 CN OCOCH₃ *· '，

52 NO, " '· '·

53 Br '· ',

54 CN ·· H CH₃

55 N0₂ '·

実施例の構 ¾式

■p i it Γν

56 Br *, *·

57 CN ,/ R<と R^sで離合 H

58 N0₂ ' // ''

59 Br

60 CN '/ CH₃

61 0₂ ❖ *,

62 Br '· '·

63 CN COOCH₃ COOCH₃ H H H

64 N0₂ ·, ·,

65 Br

66 CN ·， OH

67 N0₂ ', *,

68 Br ·'

69 CN ·, OCHO

70 N0₂ ·, ，,

71 Br ·· ，

72 CN ·· OCOCH3

73 N0₂ '， ·· // '，

74 Br "

/ 0 CN H ·， CH₃

76 N0₂ ·' '/

77 Br '· '/ ，參

78 CN '· R<と R⁵で単結合 H

79 N0₂ ·· '/

80 Br //

81 CN ·· ·· ** CH₃

82 N0₂

S3 Br ··

表 1 3

実施例の構造式

化^！ R³ R⁷

111 N0₂ CH2D H3 CH2OCH3

112 Br

113 CN OCOCH₃

114 N0₂

115 Br ，· '， *·

116 CN », '· H '/ CH₃

117 N0₂ '/

118 Br '/

119 CN と R⁵で雑合 H

120 N0₂ ',

121 Br *· '· ·, '·

122 CN ·， '/ CH₃

123 N0₂ '/ '/ // ··

124 B ·， ·， ** '/ *»

125 CN C2H4OCH3 し Us H H H

126 N0₂ ·， ,·

127 Br ，,

128 CN ，' ·, OH '·

129 N0₂ ·· '/

130 Br *_f *· *,

131 CN '· OCHO /

132 N0₂ »·

133 Br ', /'

134 CN ·， ·· OCOCH₃ », ··

135 N0₂ ·* »* ，, ·»

136 Br ·'

137 CN ·, H CH₃

138 N0₂ ··

実施例の構造式化^) R² R³ R⁴ R⁵ R⁷

139 Br *, //

140 CN *· R<と R^sで^^ H

141 N0₂

142 Br

143 CN '/ CH₃

144 N0₂ //

145 Br /, ·,

146 CN COOCH₃ COOCH3 Π Π H

147 N0₂

148 Br ·, ·, '/

149 CN // OH '/

150 N0₂ **

151 Br ** '·

152 CN OCHO ·,

153 N0₂ ·, ,· '， *,

154 Br ·， ·· ·*

155 CN OCOCH₃

156 N0₂ *· ，, *,

157 Br ', ·· '， ·,

156 CN ·, H '， CH₃

159 NO '，

.160 Br *, ·, '， *, ·,

161 CN '/ R*と R^sで単桔合 H

162 N0₂ '· ·,

163 Br '·

164 CN ·· '/ ·' CH₃

165 O: ·， *, ，·

166 Br *· 実施例の構造式化^! R¹ R³ R R⁷

1 3 1 3

/, * /, /,

NO2 OH

170 Br ·,

171 CN ·· OCHO '，

172 O2 /

17ο Br

， CN OCOCH3 '/ ·,

1 (ο NO2 *， ·,

Br

丄 / / CN H CH3

1 / 0 ·,

丄 Br ·,

n an ，, _R<と _RSで単结合

181 N0₂ ,,

182 Br *· *·

183 CN '· CH₃

184 N0₂ ,, *，

185 Br ·,

186 N0₂ CH20CH3 CH20CH3 H H Η

187 Br ·· ·· ', ·,

188 Br *· OH ',

189 CN ·, ·， OCHO *,

190 N0₂ ·, '/ '， ',

191 Br ，， ', '·

実施例の構造式

化^！ R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R⁷

192 CN CH2OCK3 CH₂OCH₃ OCOCH3 *·

193 N0₂ ', ·, ·* ♦，

194 ' Br ·, ，' *,

195 CN H CH₃

196 N0₂ ''

197 Br ，

198 CN H H H

199 NO? *, /

200 Br

201 CN と R^sで雜合 CH₃

202 NO; '· ·,

203 Br '/ ', */ '·

204 CN CzHiOCH, C₂H«OCH₃ H H H

205 N0₂ ·,

206 Bi- '· '·

207 CN OH '

208 N0₂ ·, *· ·,

209 Br ·， '· ·· ·, ',

210 CN ·, OCHO *' *,

211 N0₂ '· ·· ··

212 Br ，, ·, '·

213 CN ·· '· OCOCH3 ··

214 NO; '/ ，, '·

215 Br ·， '/

216 CN ·， H *» CHi

217 N0₃ ·, ，' り

実施例の構造式

化^! R¹ R² R³ R⁷

218 Br ··

219 CN ·, R 'と R ⁵で単結合 H

220 N0₂ ·· //

221 Br '/ /,

222 CN ，, CH₃

223 N0₂ '· ·· '，，,

224 •Br ·, ·· *,

225 CN COOCH₃ COOCH3 n H

226 N0₂ ,·

227 Br '·

228 CN *· OH

229 N0₂ ',

230 Br ·, *·

231 CN ·， OCHO

232 N0₂

233 Br ·, *·

234 CN ，· OCOCH₃

235 N0₂ ·· '， ·, '/

236 Br ·, *, ·'

237 CN *, H CH₃

23B NO; ··

239 Br

240 CN ,' R<と Rsで雜合 Η

241 N0₂ '/ ·· '·

242 Br '， '， ·· ·»

243 j CN ·, CH₃

244 N0₂ ·,

245 Br ，· 以下に、本化合物の薬理評価結果を示す。

冠血流量に対する作用

雌雄雑種成犬（9. 5- 15kg) をペントバルビ夕一ルナトリウム（25mg/kg)静脈内投与で麻酔後、気管力ニューレを揷入し、人工呼吸器（シナノ製作所、 SN - 408-4) で人工呼吸を施した（20ml/kg 体重、 18回 Z分）。麻酔維持のため右大腿静脈内に挿入したカテーテルからペントバルビタールナトリウ厶（5mg/kg/hour)を持続注入した。血圧は右大腿動脈から腹部動脈内に挿入したキーファーカテーテル（スウェーデン、シーメンス 'エレマ社、 17-867-1) から圧力トランスデューサ（日本光電、 TP-400T ) に導いて測定した。冠血流量は、薬物を動脈内に投与する場合は、大腿動脈から冠動脈起始部に導いた体外循環系路内に設置した電磁血流プローブ（日本光電、 FJ-020T及び FJ-025T ) により、薬物を静脈内に投与する場合は、左 5肋間を開胸し、左冠動脈回旋枝に装着した電磁血流プローブ（日本光電、 FJ-020T及び FJ-025T ) を用い、電磁血流計に接続して測定した。これらの各パラメータ一は熱ペン式レチクコーダ一（日本光電、 RJG-4128) に記録した。被験薬液は、検体を N, N—ジメチルホルムアミド（30%)、生理食塩水（70 の混液に溶解し、適宜生理食塩水で希釈して調製した。被験薬液は、体外循環系路内あるいは右大腿静脈内に投与した。対照化合物には、レマカリム（対照化合物 a ) 及び特開平 3— 6 6 6 8 1号公報開示の 2—メトキシメチル— 2—メチル - - ( 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソ一 1一ピリジル）一 6—シァノー 3—クロマノール（低極性異性体）（対照化合物 b ) を用いた。投与量は、本発明化合物（実施例 3 9 ) が 1 0、 3 0、 1 0 0 z gZk g、レマカリム（対照化合物 a ) が 0 . 3、 1、 3 g/k g、対照化合物 bが 1 0、 3 0、 1 0 0〃 gZk gでのる。

結果を図 1に示した。

同図によれば、冠血流量を 1 0 0 %上昇させようとするとき、本発明化合物の場合は約 3 %の血圧降下がみられるだけであるのに対し、対照化合物 aはその 2 倍以上の約 8 %の血圧降下が観察された。また、冠血流量を 5 0 %上昇させようとする場合においては、本化合物では約 2 %の血圧降下を起こすにすぎないのに対し、対照化合物 aではその 2倍以上の 5 %、対照化合物 bに至ってはその 3倍以上の約 7 %の血圧降下が見られた。

Γ発明の効果」

本発明化合物及びその製薬上許容しうる塩は、上記試験結果から明らかなとおり、選択的な卓越した冠血流量増加作用を有する一方、血圧低下作用は極めて微弱である。従って心臓へ悪影響を与える頻脈の原因となる急激な血圧降下を起こすことなく冠血流量を選択的に上昇させることが可能であり、本化合物は狭心症や心不全等の予防乃至治療剤として有用である。

また、冠血管平滑筋以外の平滑筋に対する弛緩作用が期待されることから消化器腫瘍、過敏性腸候群及び憩室疾患、可逆性気管閉塞及び喘息、早産、尿失禁及び脳血管疾患の治療剤としての有用性も期待される。

更に、頭皮に局所的に適用すれば円形脱毛症等の脱毛症の予防乃至治療剤としての使用も期待される。

Claims

請求の範囲

1. —般式

〔式中、 R¹ は、シァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、

R² は、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基又は t e r tーブチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、

R³ は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r t一プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、もしくは R² と R³ が一緒になって、一（CHz), — 0— （CH₂)_m — 0— (CH₂)„ - (式中、 1、 nはそれぞれ独立して 0又は 1 〜2の整数であり、 mは 1〜2の整数である）で表される基を形成し、

R⁴ は、水素原子、水酸基、ホルミルォキシ基又は低扱アルカノィルォキシ基であり、

R⁵ は、水素原子、もしくは R⁴ と R^s が一緒になって結合を示し、

Aは、

R^e は、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリール基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいへテロァリ一ル基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリ一ルァミノ基、低級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されてもよいァリールォキシ基又は低級アルキル基であり、 Xは N— CN、酸素原子又はィォゥ原子であり、

R⁷ は、水素原子又は低級アルキル基である〕

で表される新規なクロマン化合物又はその製薬上許容しうる塩。

2. R² が低級アルコキシアルキル基、ヒドロキンアルキル基又は t e r t - ブチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、

R³ が低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r t—プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、もしくは R² と R³ が一緒になって、一（〇Η₂), -0- (CH₂)» 一 0— (CH₂)n 一（式中、 1、 nはそれぞれ独立して 0又は 1〜2の整数であり、 mは 1〜2の整数である）で表される基を形成する請求の範囲第 1項記載のクロマン化合物又はその製薬上許容しつる 0

3. N' 一シァノ一N— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 t一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 c一 4一ィル）一 3—ピリジン力ルポキサミジン、

N，ーシァノー N— （ 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー c一 3—ヒドロキシー r一 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 t一 4一ィル）一 4一フルォ口べンザミジン、

N' ーシァノー N— [トランスー6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ (メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン一 4—ィル] 一 3—ピリジン力ルポキサミジン、

N' —シァノー N— [ 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン、

Ν' ーシァノー Ν— (6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2—メトキシメチルー 2—メチルー 2Η— 1一べンゾピラン一 4一ィル）一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' ーシァノー Ν— [ (3R, 4S) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィ

8 g ル] 一 3—ピリジン力ルポキサミジン、

N— [トランス一 6—ブロモー 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキン一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 N' —シァノー 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' 一シァノ一N— [ ( 3 S. 4 R) - 3, 4ージヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2H— 1—べンゾピラン一 4ーィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' —シァノー N— [ (3 S, 4 R) - 3, 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 2—ピリジンカルボキサミジン、

N" ーシァノー N— [ (3 S， 4R) - 3, 4ージヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロ一 2H— 1—べンゾピラン一 4ーィノレ] —ァセ夕ミジン、

Ν' ーシァノー Ν— [ (3 S, 4R) — 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロ一 2 Η— 1—べンゾピラン一 4ーィル] 一 3—フルォロベンザミジン、

N' —シァノー Ν— [ (3 S, 4R) - 3, 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロー 2Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 2—チォフェンカルボキサミジン、

N' —シァノー Ν— [ (3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキジ一 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一ァセ夕ミジン、

N' ーシァノー Ν— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一ベンゾピラン一 4ーィル] 一 2—ピリジン力ルポキサミジン、

Ν' 一シァノ一 Ν— [ ( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 4一ピリジンカルボキサミジン、 N' —シァノ一 N_ [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2H— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一べンザミジン、

Ν' ーシァノー Ν— [ ( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 2—チオフヱンカルボキサミジン、

N' —シァノー Ν— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η - 1—ベンゾピラン一 4ーィル] 一 2—フルォ口べンザミジン、

N' —シァノー Ν— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 3—フルォロベンズアミジン、

N' —シ了ノー Ν— [ ( 3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 3一キノリンカルボキサミジン、

N' —シァソ一 Ν— [ (3 S, 4 R) — 6—シァノー 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 2—ナフタレンカルボキサミジン、

N' —シァノー Ν— [ ( 3 S, 4R) 一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] ーフヱノキシカルボキサミジン、

Ν" —シァノー Ν— [ (3 S， 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 N' —フエ二ルグ了二ジン、

N— [トランス一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3 -ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル] 一 N' —フエニルゥレア、

(3 S, 4 R) — 4ーァセチルアミノー 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1一べンゾピラン一 3—オール、

( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロ一 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ— 4— ( 3—ピリジンカルボキサミド）一 2 H— 1—ベンゾピラン、

( 3 S, 4 R) — 4一ベンゼンカルボキサミドー 6—シァノー 3, 4—ジヒド □ - 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 2H— 1—べンゾピラン一 3—オール、

(3 S, 4R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 4一（2—チォフェンカルボキサミド）一 2 H— 1一べンゾビラン、

Ν' ーシァノー Ν— [ ( 3 S, 4R) — 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 2Η— 1一べンゾピラン一 4ーィル] ベンズアミジン、

(3 S, 4 R) — 3， 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシ一 6—二トロー 4一（3—ピリジンカルボキサミド）一 2Η— 1一ベンゾピラン、

(3 S, 4 R) - 3, 4ージヒドロー 2, 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 6—二トロー 4一（2—ピリジンカルボキサミド）一 2Η— 1一ベンゾピラン、

N' —シァノ一Ν— （6—シァノー 3, 4—ジヒドロー r一 3—ヒドロキシー 2—メチルー 2—フエノキシメチルー 2 H— 1—べンゾピラン一 t一 4一ィル）一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' —シァノー N- [トランス一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 2—スピ 5' — ( 1 ' , 3' —ジォキサシクロへキシル）一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' ーシァノー N— [トランス一 6—シァノー 2, 2—ジ（t e r t—ブチルジメチルシリルォキシメチル）一 3, 4—ジヒドロ一 3—ヒドロキシー 2 H— 1 一べンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' ーシァノー N— [トランス一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2-ジ (ヒドロキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一ベンゾピラン一 4一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジン、

N' —シァノー N— [ ( 3 S, 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（エトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4ーィル] 一 3—ピリジン力ルポキサミジン、

N' —シァノー N— [ (3 S, 4 R) 一 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジ（ェトキシメチル）一 3—ヒドロキシー 2 H— 1一べンゾピラン一 4—ィル] ァセ夕ミジン、及び

N' —シァノー N— [ (3 S， 4 R) — 6—シァノー 3, 4—ジヒドロー 2， 2—ジ（メトキシメチル）一 3—ホルミルォキシ一 2H— 1一ベンゾピランー 4 一ィル] 一 3—ピリジンカルボキサミジンから選ばれる請求の範囲第 1項記載のクロマン化合物又はその製薬上許容しうる塩。

4. 一般式

〔式中、 R¹ はシァノ基、ニトロ基又はハロゲン原子であり、

R²'は、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、ァリールォキシアルキル基又は t e r t一プチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、

R³'は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r tーブチルジメチルシリルォキシアルキル基であり、もしくは R²'と R³'が一緒になつて、 ― （CH₂), — 0— （CH₂)_m —0— （CH₂)_n — （式中、 1、 nはそれぞれ独立して 0又は 1 〜2の整数であり、 mは 1〜2の整数である）で表される基を形成し、ただし R²' が低級アルコキシアルキル基のとき、 R³'は低极アルコキシアルキル基、低級ァルコキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基又は t e r t一プチルジメチルシリルォキシアルキル基である〕

で表される 4一ォキソクロマン化合物又はその塩 c

5. 一般式

(式中、 R¹ 、 R²'、 R³'は請求の範囲第 4項に記載のとおりである）で表される 4—ヒドロキシクロマン化合物又はその塩。

6. ―

(式中、 R】、 R²'、 R³'は請求の範囲第 4項に記載のとおりである）で表されるクロメン化合物又はその塩。

7. 一般式

(式中、 R¹ 、 R²\ R³'は請求の範囲第 4項に記載のとおりである）で表される 3, 4—エポキシクロマン化合物又はその塩。

8. 一般式

(式中、 R¹ 、 R²'、 R³'は請求の範囲第 4項に記載のとおりであり、 R⁷ は、水素原子又は低級アルキル基である）で表される 4一アミノー 3—ヒドロキシクロマン化合物又はその塩。

9. 請求の範囲第 1項記載のクロマン化合物又はその製薬上許容しうる塩を含有してなる冠血管拡張剤。