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WO1995001790A1 - Application des taxoides au traitement de maladies d'origine parasitaire - Google Patents

Application des taxoides au traitement de maladies d'origine parasitaire

Info

Publication number
WO1995001790A1
WO1995001790A1 PCT/FR1994/000815 FR9400815W WO9501790A1 WO 1995001790 A1 WO1995001790 A1 WO 1995001790A1 FR 9400815 W FR9400815 W FR 9400815W WO 9501790 A1 WO9501790 A1 WO 9501790A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
radicals
radical
optionally substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR1994/000815
Other languages
English (en)
Inventor
François Frappier
Philippe Grellier
Pierre Potier
Joseph Schrevel
Véronique SINOU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Publication of WO1995001790A1 publication Critical patent/WO1995001790A1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the application of taxoids such as docetaxel (Taxotère®) and its analogs to the treatment of diseases of parasitic origin such as malaria, trypanosomiasis, toxoplasmosis and infections of Pneumocystis carinii pneumoniae.
  • taxoids such as docetaxel (Taxotère®) and its analogs to the treatment of diseases of parasitic origin such as malaria, trypanosomiasis, toxoplasmosis and infections of Pneumocystis carinii pneumoniae.
  • Docetaxel is an antimitotic agent that interacts with tubulin, a protein that makes up the mitotic spindle. In vitro, docetaxel increases the rate of assembly of tubulin into microtubules and inhibits the disassembly of microtubules into tubulin. Due in particular to these properties, docetaxel and its analogs constitute powerful anticancer agents which are more particularly active on solid tumors.
  • docetaxel and its analogs are also useful in the treatment of parasitic diseases where microtubules play a decisive role in the morphogenesis of the various evolutionary stages. More particularly, docetaxel and its analogues make it possible to effectively treat malaria.
  • Malaria is a parasitic disease to which 2 billion people are exposed.
  • Currently, a large number of strains of Plasmodium falciparum. parasite which is responsible for severe forms of malaria are resistant to conventional chemotherapy (chloroquine and derivatives, quinine or mefloquine). It is therefore necessary, in the absence of effective vaccines against malaria, to have products which can act on the different phases of development of the parasite.
  • docetaxel and its derivatives can be used for the treatment of other parasitic diseases such as trypanosomiasis or opportunistic infections caused by microorganisms or parasites in AIDS carriers, such as Pneumocystis carinii pneumoniae and Toxoplasma gondii.
  • docetaxel and its analogs constitute particularly effective antiparasitic agents at doses much lower than those necessary to obtain an effect. antitumor.
  • docetaxel and its analogues can be demonstrated by in vitro tests on erythrocyte cultures of different strains of Plasmodium falciparum sensitive to chloroquine (strain F32 / Africa) or resistant to chloroquine (strains FcBl / Columbia or FcR3 / Gambia). It is possible to determine the effect of the product by in vitro tests of 42 or 72 hours by determining the concentrations inhibiting by 50% the growth of the parasite (IC50).
  • the dose-response curves of the 42-hour inhibition tests have an original biphasic appearance with the existence of an intermediate plateau (for concentrations between 10 " ⁇ and 10" ° * M) indicating the presence of high targets and of lower affinity for docetaxel.
  • This phenomenon can be demonstrated by using synchronized cultures and by adding docetaxel to the different parasitic stages.
  • docetaxel acts on red blood cells parasitized by young stages (ring and trophozoite forms corresponding to the first thirty hours of the erythrocyte cycle).
  • docetaxel acts on the dividing forms of the parasite
  • the erythrocyte membrane and / or cytoskeleton are also targets of docetaxel at micromolar concentrations since preincubations of healthy erythrocytes with docetaxel inhibit the invasion of erythrocytes by infesting forms (merozoites)
  • concentrations at which docetaxel manifests its antiparasitic activity are approximately 1000 times lower than those determined for docetaxel in preclinical or clinical antitumor trials.
  • Docetaxel tested on in vitro cultures of epimastigote forms of Trypanosoma cruzi. agent of Chagas disease or American trypanosomiasis, has an IC50 close to 100 nM whereas, for taxol, the IC50 is close to 400 nM.
  • Docetaxel also manifests its activity on Babesia divergens which is the agent of bovine babesiosis which can develop in humans, especially in splenectomized individuals, with an overwhelming evolution.
  • the CI50 is close to 50-60 nM for docetaxel on Babesia divergens in in vitro culture on human red blood cells.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing docetaxel and / or its analogs useful in the treatment of parasitic diseases which involve a mechanism of action on the polymerization and depolymerization of microtubules.
  • compositions are generally adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • compositions can be prepared according to the usual methods using one or more suitable pharmaceutical acceptable adjuvants, carriers or excipients.
  • suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • nonaqueous solutions or suspensions can be used natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as ethyl oleate .
  • Aqueous sterile solutions can consist of a solution of docetaxel or its analogues in water.
  • the aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is suitably adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 10 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the doses are generally between 0.001 and 20 mg / kg.
  • the doses are generally between 0.01 and 10 mg kg, preferably between 0.05 and 5 mg kg and, even more specifically between 0.05 and 0.5 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account.
  • Ar represents an aryl radical
  • Rj represents a benzoyl radical or an R2-O-CO- radical in which R2 represents:
  • alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalken
  • phenyl radical optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms,
  • R3 represents - a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 atoms of carbon or bicycloalkyl containing 7 to 11 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from halogen atoms and hydroxy radicals, alkyloxy containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 with 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenylalkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms), cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms,
  • cycloalkyl, cycloalkenyl or bicycloalkyl radicals may be optionally substituted by one or more alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms.
  • the aryl radicals represented by Ar and R3 are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals , alkenyls, alkynyls, aryls, arylalkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alkoxycarbonyl, carbamoyl, dialkoylcarbamoyl, cyano, nitro and trifluoromethyl radicals, including allyl and trifluoromethyl radicals, including alkyl and trifluoromethyl radical
  • the heterocyclic radicals represented by Ar are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing one or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents, identical or different, chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms, aryloxy containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino in which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, acylamino in which the acyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbo ⁇ nylamino containing 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl the aryl part of which
  • Docetaxel and its analogs of general formula (I) can be prepared according to the methods which are described in European patents EP 0 253 738 and EP 0 336 841 and in international application PCT WO 92/09589.
  • Ampoules of 5 cm3 each containing 2.5 mg of docetaxel in solution in injectable solution are prepared according to the usual technique.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

Application du docetaxel et de ses analogues au traitement de maladies d'origine parasitaire telle que le paludisme, les trypanosomiases, la toxoplasmose et les infections à Pneumocystis carinii pneumoniae.

Description

APPLICATION DES TAXOIDES AU TRAITEMENT DE MALADIES D'ORIGINE PARASITAIRE
La présente invention concerne l'application de taxoïdes tels que le docetaxel (Taxotère®) et de ses analogues au traitement de maladies d'origine parasitaire telles que le paludisme, les trypanosomiases, la toxoplasmose et les infections à Pneumocystis carinii pneumoniae.
Le docetaxel est un agent antimitotique qui interagit avec la tubuline qui est une protéine constitutive du fuseau mitotique. In vitro, le docetaxel augmente la vitesse d'assemblage de la tubuline en microtubules et inhibe le désassemblage des microtubules en tubuline. Du fait en particulier de ces propriétés, le docetaxel et ses analogues constituent des agents anticancéreux puissants qui sont plus particu¬ lièrement actifs sur les tumeurs solides.
Il a maintenant été trouvé que la docetaxel et ses analogues sont également utiles dans le traitement des maladies parasitaires où les microtubules jouent un rôle déterminant dans la morphogénèse des différents stades évolutifs. Plus particuliè¬ rement le docetaxel et ses analogues permettent de traiter efficacement la malaria.
La malaria est une maladie parasitaire à laquelle sont exposés 2 milliards d'individus. Actuellement, un grand nombre de souches de Plasmodium falciparum. parasite qui est responsable des formes sévères de la malaria sont résistantes à la chimiothérapie classique (chloroquine et dérivés, quinine ou méfloquine). Il est donc nécessaire, en l'absence de vaccins efficaces contre la malaria, de disposer de produits qui peuvent agir sur les différentes phases de développement du parasite.
De part leur mécanisme d'action, le docetaxel et ses dérivés peuvent être utilisés pour le traitement d'autres maladies parasitaires telles que les trypanosomiases ou les infections opportunistes provoquées par des microorganismes ou des parasites chez les porteurs du SIDA, tels que Pneumocystis carinii pneumoniae et Toxoplasma gondii.
Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le docetaxel et ses analogues constituent des agents antiparasitaires particulièrement efficaces à des doses beaucoup plus faibles que celles nécessaires à l'obtention d'un effet antitumoral.
L'activité du docetaxel et de ses analogues peut être mise en évidence par des tests in vitro sur des cultures érythrocytaires de différentes souches de Plasmodium falciparum sensibles à la chloroquine (souche F32/Tanzanie) ou résistantes à la chloroquine (souches FcBl/Columbie ou FcR3/Gambie). Il est possible de déterminer l'effet du produit par des tests in vitro de 42 ou 72 heures par la détermination les concentrations inhibant de 50 % la croissance du parasite (CI50).
Il a été montré que dans ces conditions le docetaxel réagit sélectivement à des concentrations nanomolaires sur le parasite.
Alors que la souche de Plasmodium falciparum FcBl/Colombie manifeste vis-à-vis de la chloroquine une CI50 voisine de 178 ± 10 ng.ml'l, correspondant à une résistance à la chloroquine, la CI50 lors des tests de 72 heures, est voisine de 5 ± 1 nM vis-à-vis du docetaxel et de 71 ± 8 nM vis-à-vis du taxol. Des résultats analogues sont obtenues à partir de la souche sensible à la chloroquine F32/Tanzanie (CI50 = 12,9 ± 0,3 ng.ml"!) ou de la souche résistante à la chloroquine FcR3/Gambie (CI50 = 228 ± 16 ng.ml"1).
Les courbes dose-réponse des tests d'inhibition sur 42 heures présentent un aspect biphasique original avec l'existence d'un plateau intermédiaire (pour des concentrations comprises entre 10"^ et 10"°* M) indiquant la présence de cibles de forte et de plus faible affinité pour le docetaxel. Ce phénomène peut être démontré en utilisant des cultures synchronisées et par addition de docetaxel aux différents stades parasitaires. A des concentrations sensiblement micromolaires, le docetaxel agit sur les globules rouges parasités par les stades jeunes (formes anneaux et trophozoites correspondant aux trente premières heures du cycle érythrocytaire). A des concentrations nanomolaires, le docetaxel agit sur les formes en division du parasite
(schizontes). La membrane et/ou le cytosquelette érythrocytaire sont également des cibles du docetaxel à des concentrations micromolaires puisque des préincubations d'érythrocytes sains avec le docetaxel inhibent l'invasion des hématies par les formes infestantes (mérozoïtes)
Les concentrations auxquelles le docetaxel manifeste son activité antiparasitaire sont environ 1000 fois plus faibles que celles déterminées pour le docetaxel dans les essais antitumoraux précliniques ou cliniques.
Le docetaxel, testé sur les cultures in vitro des formes épimastigotes de Trypanosoma cruzi. agent de la maladie de Chagas ou trypanosomiase américaine, présente une CI50 voisine de 100 nM alors que, pour le taxol, la CI50 est voisine de 400 nM.
Le docetaxel manifeste également son activité sur Babesia divergens qui est l'agent de la babésiose bovine qui peut se développer chez l'homme, notamment chez les individus splenectomisés, avec une évolution foudroyante. La CI50 est voisine de 50-60 nM pour le docetaxel surBabesia divergens en culture in vitro sur globules rouges humains.
La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant le docetaxel et/ou ses analogues utiles dans le traitement de maladies parasitaires qui font intervenir un mécanisme d'action sur la polymérisation et la dépolymérisation des microtubules.
Ces compositions sont généralement adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramus- culaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéri¬ tonéale ou intraveineuse.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiques appropriés pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables comprennent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence, les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émulsifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisées des huiles végétales naturelles telles que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle.
Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution du docetaxel ou de ses analogues dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérilisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition.
Il est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 10 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,001 et 20 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses sont en général comprises entre 0,01 et 10 mg kg, de préférence entre 0,05 et 5 mg kg et, encore plus spécifiquement entre 0,05 et 0,5 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
Le docetaxel et ses analogues qui conviennent à la réalisation de l'invention correspondent à la formule générale :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :
Ar représente un radical aryle,
Rj représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et
R3 représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieui"S atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
De préférence les radicaux aryles représentés par Ar et R3 sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles, et que le radical R3 ne peut pas représenter un radical phényle non substitué.
De préférence les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryloxy contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, acylamino dont la partie acyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbo¬ nylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone.
Le docetaxel et ses analogues de formule générale (I) peuvent être préparés selon les procédés qui sont décrits dans les brevets européens EP 0 253 738 et EP 0 336 841 et dans la demande internationale PCT WO 92/09589.
L'exemple suivant illustre l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des ampoules de 5 cm3 contenant chacune 2,5 mg de docetaxel en solution dans du soluté injectable.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application du docetaxel et de ses analogues de formule générale
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : Ar représente un radical aryle,
Ri représente un radical benzoyle ou un radical R2-O-CO- dans lequel R2 représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant
1 à 4 atomes de carbone, et
R3 représente
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle éventuellement substitué, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 à 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, à la préparation d'un médicament efficace en thérapeutique dans le traitement des maladies d'origine parasitaire.
2 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la malaria.
3 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des trypanosomiases.
4 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement de la toxoplasmose
5 - Application selon la revendication 1 caractérisée en ce que le médicament est destiné au traitement des infections à Pneumocystis carinii pneumoniae.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007080116A3 (fr) * 2006-01-12 2007-11-29 Matthias Dormeyer Utilisation de composés anticancéreux pénétrant le snc pour le traitement de maladies protozoaires

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253738A1 (fr) * 1986-07-17 1988-01-20 Rhone-Poulenc Sante Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1994012172A1 (fr) * 1992-12-02 1994-06-09 Thomas Jefferson University Methodes d'eliminiation de parasites protozoaires

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
AU3140093A (en) * 1991-11-22 1993-06-15 University Of Mississippi, The Synthesis and optical resolution of the taxol side chain and related compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0253738A1 (fr) * 1986-07-17 1988-01-20 Rhone-Poulenc Sante Dérivés du taxol, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1994012172A1 (fr) * 1992-12-02 1994-06-09 Thomas Jefferson University Methodes d'eliminiation de parasites protozoaires

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAUM SG ET AL: "Taxol, a microtubule stabilizing agent, blocks the replication of Trypanosoma cruzi.", PROC NATL ACAD SCI U S A (UNITED STATES), JUL 1981, VOL. 78, NO. 7, PAGE(S) 4571-5, *
D. GUENARD ET AL.: "Taxol and taxotere: Discovery, chemistry, and structure-activity relationships", ACC CHEM RES, vol. 26, no. 4, April 1993 (1993-04-01), pages 160 - 167 *
DIECKMANN-SCHUPPERT A. ET AL: "Mode of action of tubulozoles against Plasmodium falciparum in vitro", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER. (USA), 1990, VOL. 34, NO. 8, PAGE(S) 1529-1534, *
F. GUÉRITTE-VOEGELEIN ET AL.: "Relationships between the structure of taxol analogues and their antimitotic activity", J. MED. CHEM., vol. 34, no. 3, 1991, pages 992 - 998 *
F. GUERITTE-VOEGELEIN ET AL-: "Substances anticancéreuses d'origine végétale. Les poisons du fuseau: vincaleucoblastine, leucocristine et Navelbine; taxol et Taxotère", C.R. SEANCES SOC. BIOL. SES FIL., vol. 186, no. 5, 1992, pages 433 - 440 *
KAMINSKY R ET AL: "compounds against Trypanosoma brucei brucei and T. b. evansi.", ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER (UNITED STATES), JUN 1989, VOL. 33, NO. 6, PAGE(S) 881-5, *
LATASTE H ET AL: "RELATIONSHIPS BETWEEN THE STRUCTURES OF TAXOL AND BACCATINE III DERIVATIVES AND THEIR IN-VITRO ACTION ON THE DISASSEMBLY OF MAMMALIAN BRAIN AND PHYSARUM AMOEBAL MICRO TUBULES", PROC NATL ACAD SCI U S A,, VOL. 81, NO. 13, PAGE(S) 4090-4094, 1984. *
SCHREVEL J ET AL: "falciparum-infected erythrocytes.", PROC NATL ACAD SCI U S A (UNITED STATES), AUG 30 1994, VOL. 91, NO. 18, PAGE(S) 8472-6, *
USANGA E A ET AL: "MITOTIC INHIBITORS ARREST THE GROWTH OF PLASMODIUM-FALCIPARUM", FEBS (FED EUR BIOCHEM SOC) LETT,, VOL. 209, NO. 1, PAGE(S) 23-27, 1986. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007080116A3 (fr) * 2006-01-12 2007-11-29 Matthias Dormeyer Utilisation de composés anticancéreux pénétrant le snc pour le traitement de maladies protozoaires

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