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WO1994028901A1 - Amino acid derivative - Google Patents

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WO1994028901A1
WO1994028901A1 PCT/JP1994/000947 JP9400947W WO9428901A1 WO 1994028901 A1 WO1994028901 A1 WO 1994028901A1 JP 9400947 W JP9400947 W JP 9400947W WO 9428901 A1 WO9428901 A1 WO 9428901A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
represented
formula
general formula
hydrogen atom
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1994/000947
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hitoshi Oinuma
Shinji Suda
Naoki Yoneda
Makoto Kotake
Kenji Hayashi
Kazutoshi Miyake
Nobuyuki Mori
Mamoru Saito
Toshiyuki Matsuoka
Masayuki Namiki
Takeshi Sudo
Shigeru Souda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to AU69366/94A priority Critical patent/AU680512B2/en
Priority to EP94917799A priority patent/EP0671172A4/en
Priority to US08/374,705 priority patent/US5679671A/en
Priority to KR1019950700521A priority patent/KR0156780B1/ko
Priority to JP52362094A priority patent/JP3563738B2/ja
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    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Definitions

  • the present invention relates to amino acid derivatives. More specifically, it relates to an amino acid derivative having an excellent action as a medicine.
  • heart failure is not only an acute heart failure, but also a disease that does not require urgency such as chronic heart failure.
  • Research on the therapeutic agent has been actively conducted since ancient times, and as a result, drugs for heart failure having various mechanisms of action have been developed up to the present.
  • cardiac glycosides represented by digitalis have long been used to improve cardiac contractility and exercise tolerance without increasing heart rate.
  • these cardiac glycosides have the disadvantage that the safety margin is narrow and the range of patients that can be administered is narrow, and further, they are difficult to use because they have side effects such as causing severe arrhythmias.
  • diuretics such as furosemide dispironolactone may be used to reduce depressive blood due to posterior disability of heart failure.
  • diuretics such as furosemide dispironolactone may be used to reduce depressive blood due to posterior disability of heart failure.
  • These drugs can also be used for mild heart failure, and have the advantage of improving subjective symptoms, but have side effects such as abnormal electrolytes and abnormal glucose metabolism, or have a problem with exercise tolerance and so-called quality of life. There was a drawback that it did not lead to improvement.
  • nitrate drugs such as isosorbide dinitrate and antiblocking drugs such as bunazosin and prazosin are used.
  • the former is characterized by its ability to reduce preload and improve subjective symptoms and exercise tolerance, and is widely used because it is quick-acting and has no serious side effects. There is.
  • the latter has the characteristic of reducing both preload and afterload to increase cardiac output, but has been reported to be ineffective in improving subjective symptoms and exercise tolerance.
  • three stimulants such as dopamine and dobutamine have strong cardiac contractility and are known as first-line drugs for emergency treatment of acute heart failure. Care should be exercised in the use because it is known that it may cause side effects such as myocardial damage.
  • Atrial sodium diuretic peptide degrading enzyme Neuro Endpeptidase: NEP-24, 11
  • AC II angiotensin I converting enzyme
  • ANP atrial sodium diuretic peptide
  • ANP pulmonary artery wedge pressure and diuretic effect
  • cardiac index and stroke volume a parameter that improves cardiac index and stroke volume
  • ANP also suppresses the release of endogenous hormones that promote the vicious cycle of heart failure, for example, aldosterone-norlepinephrine, and ameliorates the heart failure pathologically.
  • endogenous hormones for example, aldosterone-norlepinephrine
  • the effects of these ANPs are considered favorable not only for treating heart failure but also for treating hypertension.
  • ANP is a peptide, it cannot be administered orally and has poor metabolic stability. At present, clinical use is limited to the acute phase.
  • the effects of long-term administration are attenuated.
  • NEP inhibitor ANP-degrading enzyme inhibitor
  • an ACE inhibitor a vasodilator, inhibits the production of angiotensin II (AT-II), a worsening factor for heart failure, to prevent NYHA It has shown significant improvement in severity and increased exercise capacity, and its usefulness, including prolonged life, has been proven. However, the effectiveness of existing ACE inhibitors in patients is not always high, and the effects vary widely from patient to patient. It has also been pointed out that there are side effects such as hypotension, which limits the administration in patients with reduced renal function.
  • NEP inhibitors and ACE inhibitors are receiving attention as new therapeutic agents for heart failure, but existing NEP inhibitors and ACE inhibitors are all limited in their usefulness . Therefore, there is an urgent need to study drugs that have the advantages of both NEP inhibitory action and ACE inhibitory action.
  • the present inventors have studied a drug that can be orally administered, has good metabolic stability, has a high efficacy rate, and can be widely used for patients with complications.
  • the following amino acid derivatives or their pharmacologically acceptable The inventors have found that salt achieves the intended purpose, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically or prophylactically effective amount of an amino acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • an amino acid derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof a pharmaceutically acceptable excipient.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • R 2 has a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group or an optionally substituted heteroarylalkyl group, And a heteroaryl group which may have a substituent.
  • n and n each independently represent an integer of 0, 1 or 2.
  • J means a cyclic group having an angiotensin I converting enzyme inhibitory action.
  • the cyclic group having an ACE inhibitory action as defined in the definition of J includes any group having a saturated or unsaturated monocyclic or fused ring having an ACE inhibitory activity. I do. Specific examples include, but are not limited to, groups represented by the following general formula.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a protecting group for a carboxyl group.
  • Y 1 is the formula — (CR 5 R 6 ) p-Z-(CR 7 R 8 ) q-[wherein R 5 , R 6 , R and R 8 are the same or different hydrogen atoms, lower alkyl groups, substituted A substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or unsubstituted arylalkyl group or a substituted or unsubstituted heteroaryl group It means a monoalkyl group.
  • Z is a group represented by the formula (CH 2 ) r-(where r represents an integer of 0 or 1), a group represented by the formula S—, a group represented by the formula —SO—, formula -S0 2 -, a group represented by group represented by the formula one 0, the formula - NR 9 (wherein R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group means a.) means a group represented by the. p and q each independently represent 0 or an integer from 1 to 4, and p + q is 6 or less.
  • R 5 , R 6 , R 1 , R 8, and R 9 when carbon atoms to which any two substituents selected from R 5 to R S are bonded are adjacent to each other, The two substituents and the carbon atom to which they are bonded may be taken together to form a benzene ring or a heteroaryl ring which may have a substituent.
  • R 2 is an aryl group
  • p 2 2 and q 2
  • Z is represented by the formula — (CH 2 ) r ′ ⁇ (where r ′ represents 0)
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a group which forms a 5- to 7-membered ring which may contain one sulfur atom or one oxygen atom together with R 7 or R 8 .
  • R 4 represents a hydrogen atom, or a group which forms a 5- to 7-membered ring which may contain one sulfur atom or one oxygen atom together with R 7 or R 8 .
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted aryl group; It means a reelalkyl group or a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group.
  • RH, R 12 denotes the same or different hydrogen atom or a lower alkyl group. u means 0, 1 or 2.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • n and n each independently represent 0, 1 or 2.
  • R 14 and R 15 each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group which may have a substituent, or a hetero group which may have a substituent.
  • a radical represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group which may have a substituent, or a hetero group which may have a substituent.
  • s and t represent integers of 0, 1, and 2, respectively.
  • Y 9 is a group represented by the formula (CH 2 ) w — (where w represents an integer of 0 or 1), a group represented by the formula 1 S—, and a group represented by the formula 1 SO— A group represented by the formula: S0 2 —, a group represented by the formula: 0—, or a group represented by the formula: —NR 17 — (wherein, R 17 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) .
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent. means.
  • Y 4 is a group represented by the formula — (CH 2 ) X 1 (where X represents an integer of 0 or 1), a group represented by the formula —S—, a group represented by the formula —SO— A group represented by the formula: S0 2 —, a group represented by the formula: 10— or a group represented by the formula: —NR 17 — (wherein, R 17 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) .
  • R 18 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an arylalkyl group which may have a substituent.
  • the lower alkyl group found in the definition of R 2 , R 5 , R 6 , RRR 9 , R] °, R′R′R 15 , R′R′R 18 and R 19 is a group having 1 carbon atom ⁇ 8 means preferably 1 to 6 straight or branched alkyl groups.
  • Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), isobenzyl, neopentyl Tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group , 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl Group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an y-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, and an isopentyl group can be exemplified.
  • R 2 is particularly preferably an butyl group, more preferably an S-isobutyl group, that is, a 1 (S) -methylpropyl group.
  • R 10 R 13 , R 14, R 15 and the lower alkoxy group defined in the definition of R 15 are a group derived from the above lower alkyl group, for example, methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, t-butoxy. And so on.
  • the aryl which may have a substituent as defined in the definition of R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , R 14 and R 15 , the aryl is phenyl, 2-naphthyl , 3-naphthyl, anthracenyl and the like.
  • examples of the substituent include a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group; a lower alkoxy group such as a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group and an isopropyloxy group; an aryl group; Reelalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, nitro, hydroxyl, mono or Di-substituted amino, formyl and acetyl groups such as acyl group, hydroxyalkyl group, alkoxyalkyl group, aminoalkyl group, carbamoyl group, thiol group, alkylthio group, sulfinyl group, sulfonyl Group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, halogen atom, optionally protected carboxyl group, optionally protected carboxyalkyl group, acyl group,
  • the optionally substituted heteroaryl group defined in the definition of R 2 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R lfl , R 14 and R 15 includes an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the substituent in this case has the same meaning as the substituent of the above aryl.
  • the arylalkyl group which may have a substituent as defined in the definition of R 2 , R ⁇ R 6 , RR 8 and R 18 , the aryl has the same meaning as the above aryl.
  • the alkyl in this case has the same meaning as the lower alkyl. Further, the substituent in this case has the same meaning as the substituent of the aryl group.
  • R 2, R 5, R s in good heteroalkyl ⁇ reel alkyl group optionally having a substituent which is in the definition of R 7 and R 8, c having the same meaning as Teroari Ichiru to the
  • the alkyl in this case has the same meaning as the lower alkyl group. Further, the substituent in this case has the same meaning as the substituent of the heteroaryl group.
  • the halogen atom in the definitions of R ′ °, R 13 , R 14 , R 15 and R 19 means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • the carboxyl-protecting group in the definition of R 3 means a group that can be decomposed in a living body to become a hydroxyl group.
  • Examples include lower alkyl groups such as methyl, ethyl, and butyl; substituents such as p-methoxybenzyl, ⁇ -nitrobenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl, trityl, and phenyl.
  • the acyl group found in the definition of R 1 is an aliphatic group derived from an aliphatic, aromatic, or heterocyclic ring, such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, and a vivaloyl group.
  • a formyl group, an acetyl group, a benzoyl group and the like can be preferably mentioned.
  • pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide and phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, and maleate And organic salts such as fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide and phosphate, formate, acetate, trifluoroacetate, and maleate
  • organic salts such as fumarate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate.
  • the compound of the present invention has various stereoisomers due to its structure, but it goes without saying that each of them belongs to the scope of the present invention.
  • a preferable compound group includes those represented by the following general formula (VII).
  • the compound group of the present invention has an enhanced effect compared to other compound groups having a similar structure. You can see. As well as intravenous administration, the improved bioavailability shows a dramatic improvement in oral administration compared to other compounds with similar structures.
  • main methods for producing the compounds of the present invention are listed. Needless to say, the compounds of the present invention can also be obtained by combining known reactions in addition to the methods described below.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent. means.
  • R la means an acyl group.
  • R 3a represents a protecting group for a carboxyl group.
  • P represents an integer of 1 or 2.
  • m and n each independently represent an integer of 0 to 2.
  • This step is a step of condensing a 3-amino-benzazepin-12-one derivative (XX) with an active derivative such as a carboxylic acid derivative (XXI) or an acid halide thereof to obtain an amide derivative (XXI I). .
  • the condensation is carried out by a commonly used method.
  • the 3_amino-benzazepin-12-one derivative (XX) and the carboxylic acid derivative (XXI) can be converted to EEDQ (1-ethoxycarbonitrile 2).
  • the carboxylic acid derivative (XXI) When the carboxylic acid derivative (XXI) is passed through an acid chloride, the carboxylic acid derivative (XXI) is acid-fluorinated with a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent.
  • a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent.
  • the compound (XXI I) can be obtained by reacting the compound with a 3-amino-benzazepin-2-one derivative (XX).
  • the ester group and the acyl group of the amide derivative ( ⁇ ) obtained in the first step are deprotected by a conventional method to obtain the desired compound (XXIII).
  • Deprotection is performed by a commonly used method.
  • the amide derivative (XXI I) is hydrolyzed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid.
  • R ie compounds in the case of which may Ariru group optionally have a substituent (XX ') can be synthesized by the method below.
  • R 3 a, p have the same meaning as defined above.
  • R IO a means which may Ariru group have a substituent.
  • X represents a halogen atom
  • This step is a step of obtaining a trifluoromethanesulfonyloxy compound (XXV) by trifluoromethanesulfonylation of the hydroxytetraopene derivative (XXIV).
  • Trifluoromethanesulfonylation is carried out by reacting the derivative (XXIV) with trifluoromethanesulfonic acid anhydride or trifluoromethanesulfonic acid in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran in the presence of a base such as pyridine. It is performed by reacting.
  • the trifluorene sulfonyloxy compound (XXV) obtained in the first step and the aryl borate compound (X) or aryl tin compound (XI) are cut.
  • the coupling reaction between compound (XXV) and compound (X) or (XI) is carried out in a suitable solvent that does not inhibit the reaction, in the presence of a suitable base and a palladium catalyst.
  • the solvent include hydrocarbons such as toluene and amides such as N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base include alkali or alkaline earth metal carbonates such as potassium carbonate and calcium carbonate, and organic bases such as triethylamine and di-methylmorpholine.
  • Examples of the palladium catalyst include tetrax (triphenylphosphine) palladium (0).
  • This step is a step for obtaining a benzazepine derivative (XXVI I) from the aryltetralone derivative (XXVI) obtained in the second step by a commonly used rearrangement reaction.
  • the rearrangement reaction can be performed by a commonly used method such as Beckmann rearrangement and Schmitt rearrangement. Specifically, when the Beckmann rearrangement is carried out, the arylzirazine derivative (XXVI) is treated with hydroxylamine hydrochloride to form an oxime form, which is then heated in the presence of an appropriate acid to form a benzazepine derivative (XXVI). I) can be obtained.
  • Schmidt rearrangement when performed, it is performed by a method of reacting hydrazoic acid or sodium azide in the presence of an appropriate acid.
  • an appropriate acid any commonly used acid is used. Examples thereof include sulfuric acid, polyphosphoric acid, trichloroacetic acid, and methanesulfonic acid.
  • This step is a step of obtaining a 3-halo-benzazepine derivative (XXIX) by a halogenation and reduction reaction of the benzazepine derivative (XXVI I) obtained in the third step (the dihalogenation and reduction reactions are usually performed).
  • This step is a step of obtaining an azide form (XXX) by azidation of the 3-halo-benzazepine derivative (XXIX) obtained in the fifth step.
  • the azidation is carried out by a usual method, but the 3-halobenzazepine derivative (XXIX) is dissolved in a suitable solvent such as ethanol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, sodium azide or lithium azide.
  • a suitable solvent such as ethanol, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, sodium azide or lithium azide.
  • the reaction is performed by reacting
  • This step is a step of obtaining an N-alkyl form (XXXI) by alkylation of the azide form (XXX) obtained in the sixth step by a conventional method.
  • the alkylation can be carried out by a commonly used method.
  • the azide (XXX) is converted into a suitable solvent, for example, dimethylformamide or tetrahydrofuran in a strong base such as sodium hydride.
  • a strong base such as sodium hydride.
  • aldehyde alkyl ester in the presence or phase transfer such as tetra-n-butylammonium bromide, benzyltriethylammonium bromide, etc. in tetrahydrofuran in the presence of base such as carbonated lime It is carried out by reacting a haloalkyl ester using a catalyst.
  • This step is a step of obtaining an amine form (XX ') by reducing the N-alkyl form (XXXI) obtained in the seventh step by a conventional method.
  • the reduction can be carried out by a commonly used method, but the N-alkyl form (XXXI) Is carried out by catalytic hydrogenation in a suitable solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate in the presence of a catalyst such as palladium-carbon.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate
  • a catalyst such as palladium-carbon.
  • This amine (XX ′) is important as an intermediate for the production of a compound in which ⁇ 3 in the general formula (II) is a group represented by —CH 2 —.
  • R la represents an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent
  • R 3a and R 3 ⁇ ′ are carboxyl groups, which are substituted with a heteroaryl group, an arylalkyl group which may have a substituent, or a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • R 14 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, an aryl group which may have a substituent, or a heteroaryl group which may have a substituent, Is an integer of 0, 1, 2; m is an integer of 0, 1, 2; and n is an integer of 0, 1, 2.
  • the amino group of the 2-chernilalanine derivative (XLII) is protected by phthalimidation by a conventional method to obtain a phthalimidcarboxylic acid derivative (XLIII).
  • Compound (XLIII) can be obtained according to a commonly used phthalimidation method.
  • anhydride and compound (XUI) for example, heating of anhydride and compound (XUI) in an inert solvent such as dimethylformamide or dioxane water, or in the absence of a solvent, in the presence or absence of a base such as triethylamine
  • a phthalimidating agent such as ethoxycarbonylphthalimide
  • a base such as sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate
  • the phthalimidcarboxylic acid derivative (XLIII) obtained in the first step or an active derivative such as an acid halide thereof is condensed with an amino acid ester derivative ( ⁇ ) in a conventional manner to give an amide derivative ( XLIV).
  • Condensation is carried out by a commonly used method.
  • the compound (XLIII) and the amino acid ester derivative (XII) are converted to EEDQ (1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-11,2-dihydroquinoline), DCC 1
  • condensing reagents such as, 3-dicyclohexylcarboximide
  • DEC 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • getylcyanophosphonate the reaction is carried out in an inert solvent typified by methylene chloride, tetrahydrofuran or the like to obtain a compound (XLIV).
  • the compound (XLIII) When the compound (XLIII) is passed through an acid chloride of the compound (XLIII), the compound (XLIII) is converted to an acid chloride by a commonly used clotting agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent, The compound (XLIV) can be obtained by reacting it with the amino acid ester derivative (XII).
  • the hydroxyl group of the amide derivative (XLIV) obtained in the second step is oxidized to obtain an aldehyde derivative (XLV).
  • the compound (XLV) can be obtained by the usual method of oxidizing an alkyl alcohol.For example, oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide can be used in a suitable non-protonic solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • An aldehyde derivative (XLV) can be obtained by Swan oxidation or oxidation using manganese dioxide.
  • an ester derivative (XLVI) can be obtained by treating with trifluoroacetic acid in a suitable non-protonic solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • a suitable non-protonic solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • treatment with a mixture of trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic anhydride or treatment with trifluoromethanesulfonic acid alone in a suitable non-protonic solvent such as dichloromethane or chloroform or a carboxylic acid derivative ( XLVI I) can be obtained.
  • the ester derivative (XLVI) directly obtained in the fourth step is deprotected by a conventional method to obtain a carboxylic acid derivative (XLVI I).
  • a carboxylic acid derivative (XLVII) can be obtained by treating an ester derivative (XLVI) with a strong protonic acid with trifluoromethanesulfonic acid in a protic solvent such as ethanol.
  • the carboxylic acid functional group of the carboxylic acid derivative (XLVI I) obtained in the fourth step and the fifth step is protected by esterification to obtain an ester derivative (XLVI II).
  • ester group a general alkyl group, a branched alkyl group, or a group that can be selectively deprotected under a reaction condition that does not decompose the acylthio group of the compound (L) synthesized in the eighth step is introduced. I do.
  • Esterification is carried out by a commonly used method, for example, by reacting with an alcohol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or by subjecting the derivative (XLVI1) to a reaction with a derivative such as dimethylformaldehyde or tetrahydrofuran.
  • the ester derivative (XLVI II) can be obtained by reacting with divinyl bromomethane, triphenyl bromomethane, trimethylsilyl ethanol, etc. in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate in an active solvent. .
  • the phthalimid group of the ester derivative (XLVI U) obtained in Step 6 is removed.
  • the method is a conventional method, but the phthalimid is deprotected by treating the ester derivative (XLVIII) with hydrazine in a solvent such as water, alcohol, tetrahydrofuran or the like, and the amide derivative (XLIX) is obtained. Obtainable.
  • the amide derivative (XLIX) obtained in the seventh step is condensed with the carboxylic acid derivative (XIII) or an active derivative thereof such as an acid halide to obtain an amide derivative (L). It is a process.
  • the reaction is carried out according to a commonly used method.
  • a carboxylic acid derivative ( ⁇ ) and an amine (XLIX) can be prepared in the presence of a commonly used condensing reagent such as EE DQ, DCC, DEC or ethyl cyanophosphonate.
  • the compound (L) is obtained by reacting with an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • the carboxylic acid derivative ( ⁇ ) is converted to an acid halide by using a commonly used halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent.
  • a commonly used halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent.
  • the compound (L) can be obtained by reacting it with an amine (XLIX).
  • the acylthio group and / or the ester group of the amide derivative (L) obtained in the eighth step are deprotected by a conventional method to obtain a carboxylic acid derivative (LI).
  • the group to be removed is a normal alkyl group or branched alkyl group, for example, the amide derivative (L) is hydrolyzed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid. By doing so, a mercaptocarboxylic acid derivative (LI) in which R 1a is hydrogen can be obtained.
  • the acylthio group is deprotected under stable reaction conditions, for example, by catalytic hydrogenation or trifluoroacetic acid treatment.
  • the carboxylic acid derivative (LI) obtained in the ninth step has an acylthio group
  • the acylthio group is hydrolyzed to obtain a mercaptocarboxylic acid derivative (LII). It can be hydrolyzed under ordinary hydrolysis conditions, that is, in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid.
  • the hydroxy carboxylic acid derivative (XIV) and the amide (XLIX) obtained in the seventh step of the above-mentioned production method B-1 are condensed by a conventional method.
  • Production method II) As in the eighth step of 1, the compounds (LIII) and (XLIX) were prepared by adding methylene chloride or tetrahydrochloride in the presence of a commonly used condensing reagent such as EEDQ, DCC, DEC or getylcyanophosphonate.
  • the amide derivative (LI1I) can be obtained by reacting in an inert solvent such as furan.
  • the hydroxyl group of the amide derivative (LIII) obtained in the first step is acylated by an ordinary method to obtain an acylthio derivative (LIV).
  • the compound ⁇ ) can be synthesized according to a commonly used acylation method.
  • the compound ⁇ ) can be synthesized with trifenylphosphine and DIAD (diisopropylabdicarboxylate) in an inert solvent such as methylene chloride and tetrahydrofuran. )
  • DIAD diisopropylabdicarboxylate
  • the compound represented by the general formula (VIb) can be produced by the following method.
  • COOH in the series of formulas, represents an acyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent.
  • R 3i is a carboxyl protecting group;
  • R 15 is a teraryl group, an arylalkyl group which may have a substituent, or a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • This step is a step of obtaining a phthalimid carboxylic acid derivative (LVI) by protecting the amino group of the 3-chernilanic acid derivative (LV) by phthalimidation.
  • C The compound (LVI) is prepared by a commonly used method. Can be obtained.
  • a phthalimid carboxylic acid derivative (LVI) can be obtained by reacting a compound (LV) with a phthalimidating agent such as ethoxycarbonylphthalimid in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium bicarbonate.
  • the phthalimide carboxylic acid derivative (LVI) obtained in the first step or an active derivative thereof such as an acid halide is condensed with an amino acid ester derivative ( ⁇ ) by an ordinary method to give an amide derivative (LVI1).
  • the condensation is carried out by a commonly used method.
  • the compound (LVI) and the amino acid ester derivative ( ⁇ ) are converted to EEDQ (1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline), DCC (1,3-dicyclohexyl carbamide), DEC (1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethyl carb Reaction in an inert solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran in the presence of a commonly used condensing reagent such as ruposimid hydrochloride) or getylcyanophosphonate.
  • EEDQ 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline
  • DCC 1,3-dicyclohexyl carbamide
  • DEC 1- (3-dimethylaminopropyl) 1-3-ethyl carb Reaction in an inert solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran in the presence
  • the compound (LVI) When the compound (LVI) is passed through an acid chloride, the compound ⁇ ) is converted to an acid chloride by a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent, and then converted to an amino acid ester derivative ( Compound (LVI 1) can be obtained by reacting XIXI)).
  • a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent
  • the hydroxyl group of the amide derivative (LVI I) obtained in the second step is oxidized by a conventional method to obtain an aldehyde derivative (LVI I I).
  • the compound ⁇ ) can be obtained by a conventional alkyl alcohol oxidation method.For example, oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide are used in a suitable aprotic solvent such as dichloromethanone or chloroform.
  • An aldehyde derivative (LVI II) can be obtained by Swan oxidation or oxidation with manganese dioxide.
  • This step is a step of cyclizing the aldehyde derivative (LVIII) obtained in the third step by an ordinary method, and obtaining an ester derivative (LIX) via an enamine derivative.
  • it is a step of cyclizing an aldehyde derivative (LV1II) and directly obtaining a carboxylic acid derivative (LX) via an enamine derivative.
  • an ester derivative (LIX) can be obtained by treating the compound (LVI II) with trifluoroacetic acid in a suitable nonprotonic solvent such as dichloromethane C7 methane and chloroform.
  • a suitable nonprotonic solvent such as dichloromethane C7 methane and chloroform.
  • treatment with a mixture of trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic anhydride in a suitable nonprotonic solvent, such as dichloromethane or chloroform or some treatment with trifluorosulfonic acid alone.
  • a carboxylic acid derivative (LX) can be obtained.
  • a carboxylic acid derivative (LX) is deprotected to obtain a carboxylic acid derivative (LX).
  • a carboxylic acid derivative (LX) can be obtained by treating an ester derivative (LIX) with a strong protonic acid such as trifluoromethanesulfonic acid in a protonic solvent such as ethanol.
  • a general alkyl group, a branched alkyl group, or a group that can be selectively deprotected under the reaction conditions under which the acylthio group of the compound ⁇ ID synthesized in the eighth step is not decomposed is introduced.
  • Esterification is carried out by a commonly used method, for example, by reacting a carboxylic acid derivative (LX) with alcohol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or by converting a derivative ⁇ ) into dimethylformamide.
  • Ester derivative by reacting with diphenylbromomethane, triphenylbromomethane, trimethylsilylethanol, or the like in an inert solvent such as methane or tetrahydrofuran in the presence of a base such as cesium carbonate or carbonated lime. ⁇ ) can be obtained.
  • the phthalimid group of the ester derivative (LXIV) obtained in the sixth step is deprotected to obtain an amin form (LX1I).
  • the method is a conventional one, but the phthalimid is deprotected by treating the compound (LXIV) with hydrazine in a solvent such as water, alcohol, tetrahydrofuran, etc. to obtain the amide ⁇ ⁇ ⁇ ) Can be.
  • This step involves the activation of the carboxylic acid derivative (XI II) or its acid halide.
  • This is a step of condensing the conductor and the amine derivative ⁇ ) obtained in the seventh step to obtain an amide derivative ⁇ ).
  • the reaction is carried out in a conventional manner.
  • the carboxylic acid derivative (XI II) and the amine compound (LXI I) are reacted in the presence of a commonly used condensing reagent such as EEDQ, DCC, DEC or getylcyanophosphonate.
  • the compound (LXI II) is obtained by reacting in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • the carboxylic acid derivative (XI II) is acidified with a commonly used halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent.
  • a commonly used halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride in a suitable inert solvent.
  • a compound (LXI II) can be obtained by reacting a halogenide with an amide (LXI I).
  • This step is a step of obtaining a carboxylic acid derivative (Lla) by deprotecting the acylthio group and / or the ester group of the amide derivative ⁇ ) obtained in the eighth step, or both, by a conventional method.
  • the group to be removed is a normal alkyl group or a branched alkyl group, for example, the amide derivative ⁇ ) is hydrolyzed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid. By doing so, a mercaptocarboxylic acid derivative (Lla) in which R le is hydrogen can be obtained.
  • the acylthio group is deprotected under stable reaction conditions, for example, by catalytic hydrogenation, or by treatment with trifluoroacetic acid.
  • a thiocarboxylic acid derivative (Lla) can be obtained.
  • the carboxylic acid derivative (Lla) obtained in the ninth step has an acylthio group
  • the acylthio group is hydrolyzed to obtain a mercaptocarboxylic acid derivative (Lib).
  • hydrolysis in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid is possible. it can.
  • the compound (LVIa) can also be synthesized by the following method,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclo ⁇ -alkyl group, an aryl group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent.
  • An aryl group which may have a group, or a heteroaryl group which may have a substituent, s is an integer of 0, 1, 2; m is an integer of 0, 1, 2 I do.
  • the -hydroxycarboxylic acid derivative (XIV) and the amide (LXI I) obtained in the seventh step of the above-mentioned production method B-3 are condensed by a conventional method to give -hydroxycarboxylic acid amide.
  • Compounds (XIV) and (LXI I) were prepared in the same manner as in the eighth step of Production Method B-3 in the presence of a commonly used condensation reagent such as EEDQ, DCC, DEC or getylcyanophosphonate in methylene chloride or tetrahydrochloride.
  • An amide derivative (LXV) can be obtained by reacting in an inert solvent such as drofuran.
  • This step is a step of acylating a hydroxyl group of the amide derivative (LXV) obtained in the first step to obtain an acylthio derivative (LVIa).
  • the compound (LVIa) can be synthesized according to a general hydroxyl group acylation method.
  • a compound (LXV) can be prepared by mixing triphenylphosphine and DIAD (diisopropyl) in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • DIAD diisopropyl
  • an acylthio derivative (LVIa) can be obtained.
  • the compound represented by the general formula (VI I) can be produced by the following method.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • J represents a cyclic group having an ACE inhibitory action.
  • this step is a step in which the amino group of D-arrow isoleucine (XXXII) is brominated to obtain a brominated form ( ⁇ ).
  • the bromo form ( ⁇ ) can be obtained according to the method of stereoselective bumification usually performed. For example, converting compound (XXXII) to hydrogen bromide
  • the bromide ( ⁇ 1) can be obtained by treating with an aqueous solution with a nitrite such as sodium nitrite or silver nitrite.
  • this step is a step of acylating the bromo group of the bromo compound (XXXI 11) obtained in the first step to obtain an acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV).
  • the reaction is carried out according to a conventional method.
  • the bromide (XXXI II) is reacted with a thiocarboxylate such as potassium thioacetate or sodium thioacetate in a polar solvent such as acetonitrile or acetone.
  • an acyl thiopentanoic acid derivative (XXXIV) can be obtained by reacting with a thiocarboxylic acid such as thioacetic acid or thiobenzoic acid in the presence of a base such as potassium carbonate or cesium carbonate.
  • the amide derivative (VI) is condensed with the active derivative such as the acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV) or its acid halide obtained in the second step and the amino acid ester derivative (XXXV).
  • the active derivative such as the acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV) or its acid halide obtained in the second step and the amino acid ester derivative (XXXV).
  • an acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV) and an amino acid ester derivative (XXXV) can be converted to EEDQ (1 -ethoxyquincarbonyl_2 -ethoxy-1,2 -dihydroquinoline), DCC (1,3-dicyclohexylcarbo).
  • the amide derivative (VII) is obtained by reacting in an inert solvent such as drofuran.
  • an acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV) When passing through the acid chloride of an acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV), the acylthiopentanoic acid derivative (XXXIV) is converted to an acid chloride by a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent. Then, the desired compound (VII) can be obtained by reacting it with the amino acid ester derivative (XXXV).
  • R 1 and J have the above-mentioned meanings.
  • the amide derivative (XXXVIII) can be obtained by treating in the same manner as in the third step of-1.
  • the amide group of the amide derivative ( ⁇ ) obtained in the first step is acylated, and the amide derivative similar to the compound obtained in the third step of the production method C_1 is obtained.
  • (VII) is obtained.
  • the amide derivative (VII) can be obtained by treating in the same manner as in the production step C-1 second step.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • R 3e represents a carboxyl protecting group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an arylalkyl group which may have a substituent.
  • Y 1 has the above-mentioned meaning c, ie, only the ester of the compound (XL) obtained by the production method C-1 and the production method C-12, or both the ester and the acylthio group are deprotected by a conventional method. And obtaining a carboxylic acid derivative (XLI).
  • the group to be removed is a normal alkyl group Or a branched alkyl group, the amide derivative (VII) is hydrolyzed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid, so that R 1 is hydrogenated.
  • Certain carboxylic acid derivatives (XLI) can be obtained.
  • the group to be removed is a t-butyl group, a branched arylalkyl group such as a benzhydryl group, or a silylethyl group such as a trimethylsilylethyl group, a treatment with trifluoroacetic acid, alkylammonium fluoride, etc.
  • the thioacyl group can deprotect only the ester group under stable reaction conditions to give the acylthiocarboxylic acid derivative (XLI).
  • the compound represented by the following general formula (D) can be produced by the following method.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 18 , m, and n each have the meaning described above,
  • R 1 * means a group selected from the definition of R 1 except for excluding a hydrogen atom.
  • this is a step of nitrating a known cyclic amino acid derivative (I) or a cyclic amino acid derivative (I) obtained by a known method by a known method.
  • nitration is carried out by a conventional method.
  • an organic solvent that does not participate in the reaction such as chloromethane
  • a commonly used nitrating agent such as ditronium tetrafluoroborate
  • the ester is or lower alkyl group, in reaction conditions thioacetyl does not decompose below compounds synthesized in the sixth step (IX), c for example to introduce a group which can be selectively deprotected, nitro body ([pi) Either react with an alcohol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or convert the nitro compound ( ⁇ ) in an inert solvent such as dimethylformamide or tetrafuran in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the ester (IV) can be obtained by reacting with nylbromomethane, triphenylbromomethane, and trimethylsilylethanol.
  • the above-mentioned reduction is carried out by a conventional method, and usually includes, for example, catalytic reduction using palladium, platinum or the like as a catalyst, or reduction using a metal such as zinc or iron under acidic conditions.
  • the sulfonylamide derivative (VII) can be obtained by reacting the aniline derivative (VI) with the chlorosulfonic acid derivative in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or sodium carbonate using any inert solvent. it can.
  • the above deprotection is carried out by a conventional method.
  • the phthalimid group is deprotected by treating with hydrazine in a solvent such as water, alcohol, or tetrahydrofuran to thereby obtain an amide (VIII ) Can be obtained.
  • a known carboxylic acid derivative, a carboxylic acid derivative obtained by a known method, or an active derivative such as an acid halide thereof is condensed with the amine derivative (VIII) obtained in the fifth step, and the amide derivative ( IX).
  • the condensation is carried out by a conventional method.
  • the carboxylic acid derivative and the amine (VIII) can be converted to EEDQ (ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline), DCC (1 Amide derivatives (IX) by reacting in an inert solvent such as methylene chloride or tetrahydrofuran in the presence of a condensing reagent such as 1,3-dichlorohexylcarbodiimide 'hydrochloride), DEC or getylcyanophosphonate. ) Is obtained.
  • the carboxylic acid derivative When passing through the acid chloride of a carboxylic acid derivative, the carboxylic acid derivative is converted to an acid chloride with a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent, and is converted into an amine derivative (VIII).
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent
  • the target compound (X) is obtained by deprotecting the ester group and / or thioacyl group of the amide derivative (IX) obtained in the sixth step. Beauty treatment
  • the alkyl group is an ordinary alkyl group or a branched alkyl group
  • the amide derivative (X) is hydrolyzed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid.
  • a mercaptocarboxylic acid derivative (X) in which R 1 is hydrogen can be obtained.
  • ester group is a t-butyl group, an arylalkyl group, a fractionated arylalkyl group, or the like
  • the thioacyl group using catalytic hydrogenation or trifluoroacetic acid is deprotected under stable reaction conditions, and the thioacyl carboxylic acid ( X) can be obtained.
  • the compound when n is 0, the compound can also be produced by the following method.
  • a known hydroxy carboxylic acid derivative (XI) or a hydroxy carboxylic acid derivative (XI) obtained by a known method, and an amide derivative obtained in the fifth step of the above-mentioned production method D-1 This is a step of condensing (VIII) with the amide derivative (XII).
  • the hydroxyl group of the amide derivative (XII) obtained in the first step is thioesterified to obtain an acetyl thio derivative (XIII).
  • Compound (XIII) can be synthesized according to a general method of thioesterification of a hydroxyl group.
  • compound (XII) can be synthesized with triphenylphosphine and DI in an inert solvent such as methylene chloride / tetrahydrofuran.
  • An acetyl thio derivative can be obtained by treating with a Mitsunobu type reaction using an abdicarboxylic acid ester such as AD (diisopropyl azodicarboxylate).
  • the compound represented by the following general formula (E) can be produced by the following method.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted heteroaryl group or an optionally substituted arylalkyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an arylalkyl group.
  • R 19 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom.
  • p, m, and n each independently represent an integer of 0, 1 or 2,
  • R 2 , R 19 , p, n, and m each have the same meaning as described above.
  • R le means a group selected from the group in which a hydrogen atom is excluded from the definition of R 1 .
  • R 3a means a group selected from the group in which a hydrogen atom is excluded from the definition of R 3 .
  • a phthalimidcarboxylic acid derivative (V) is protected by phthalimidation by a conventional method to obtain a phthalimidcarboxylic acid derivative (V).
  • Phthalidation can be carried out by a commonly used method. For example, by heating phthalic anhydride and compound (IV) in an inert solvent such as dimethylformamide or dioxane or in the absence of a solvent, or by heating to a phthalimidating agent such as ethoxycarbonylphthalimide. By reacting compound (IV) in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate, phthalimidcarboxylic acid derivative (V) can be obtained.
  • a base such as sodium carbonate or sodium hydrogen carbonate
  • the phthalimid carboxylic acid derivative (V) obtained in the first step or an active derivative thereof such as an acid halide is condensed with an amino acid ester derivative represented by the general formula (VI) by an ordinary method, This is a step of obtaining a derivative (VI I). Condensation is carried out by a commonly used method.
  • compounds (V) and (VI) may be converted to EEDQ (1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline) DCC (1,3-dicyclo
  • EEDQ 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline
  • DCC 1,3-dicyclo
  • condensing reagents such as hexylcarpoimide), DEC (1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarpoimide 'hydrochloride), or getyl cyanophosphonate
  • the compound (VII) is obtained below by reacting in an inert solvent typified by methylene chloride-tetrahydrofuran and the like. When passing through the acid chloride of compound (V), compound (V), compound (V)
  • the hydroxyl group of the amide derivative (VII) obtained in the second step is oxidized to obtain an aldehyde derivative ( ⁇ ).
  • the compound (VI II) can be obtained by a conventional alkyl alcohol oxidation method.For example, oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide are used in a suitable aprotic solvent such as dichloromethane or chloroform.
  • Aldehyde derivative (VI II) can be obtained by Swan oxidation, oxidation with pyridinium chromate or manganese dioxide
  • This step is a step of cyclizing the aldehyde derivative (VIII) obtained in the third step by an ordinary method to obtain an enamine derivative (IX).
  • the enamine derivative (IX) can be obtained by treating with trifluoroacetic acid in a suitable aprotic solvent such as dichloromethane and chloroform.
  • the enamine derivative (IX) obtained in the fourth step is subjected to a Friedel's Kraft type reaction to obtain the corresponding tricyclic derivative (X).
  • the reaction can be allowed to proceed according to a commonly used method.For example, in an appropriate nonprotonic solvent such as dichloromethane or chloroform, trifluoromethanesulfonic acid and trifluoroacetic anhydride are reacted. Examples of the method include a method in which a tricyclic derivative (X) is obtained by treatment with a mixture or treatment with trifluoromethanesulfonic acid alone.
  • the carboxylic acid functional group of the tricyclic derivative (X) obtained in the fifth step is protected by esterification to obtain an ester derivative (XI). Ester group and Then, a general alkyl group, a branched alkyl group, or a group that can be selectively deprotected under a reaction condition that does not decompose the acylthio group of the compound (XIV) synthesized in the eighth step is introduced.
  • Esterification is carried out by a commonly used method, for example, by reacting with an alcohol in the presence of a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or by converting the derivative (X) into dimethylformamide,
  • the ester derivative (XI) can be obtained by reacting with difluorobromomethane, triphenylbromomethane, trimethylsilylethanol or the like in an inert solvent such as tetrahydrofuran or the like in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the phthalimid group of the tricyclic derivative (XI) obtained in the sixth step is deprotected to obtain an amine (XII).
  • phthalimide can be deprotected by treating with hydrazine in a solvent such as water, alcohol, or tetrahydrofuran to obtain an amide (XII).
  • the carboxylic acid derivative represented by the general formula (II) or an active derivative thereof such as an acid halide is condensed with the amide derivative (XII) obtained in the seventh step, and the amide derivative (XIV ).
  • the reaction is carried out in a conventional manner, for example, by converting a carboxylic acid derivative (XIII) and an amine derivative (XII) into a chloride in the presence of a commonly used condensing reagent such as EEDQ, DCC, DEC or getylcyanophosphonate.
  • the amide derivative (XIV) can be obtained by reacting in an inert solvent such as methylene-tetrahydrofuran.
  • the carboxylic acid derivative (XIII) When the carboxylic acid derivative (XIII) is passed through an acid chloride, the carboxylic acid derivative (XIII) is converted to an acid halide by a commonly used halogenating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent.
  • the amide derivative (XIV) can be obtained by reacting the amide derivative with the amin derivative (XII). Manufacturing method E-2
  • Deprotection is carried out by a commonly used method, for example, the target compound. If R 1 of the carboxylic acid derivative (XV) is an acyl group, select R 2a as the starting material, such as t-butyl group or arylalkyl group, and contact hydrogenation or trifluoroacetic acid treatment. , The acylthio group is deprotected under stable reaction conditions, Compound (XV) can be obtained.
  • R 1 of the carboxylic acid derivative (XV), which is the target compound is a hydrogen atom
  • an amide derivative in which R 2a is a lower alkyl group is selected as a starting compound, and sodium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • the target compound (XV) can be obtained by hydrolysis in a dilute aqueous solution of a dilute aqueous solution or a dilute aqueous solution of a mineral acid.
  • compound (XV) when R 1 and R 2 are hydrogen atoms, compound (XV) can also be produced by the following method.
  • R .R 2 ,!? 311 ,!? 19 , p, n and m have the above-mentioned meanings, that is, the carboxylic acid derivative represented by the general formula (XIV) is hydrolyzed by an ordinary method. Decompose, This is a reaction for obtaining a mercaptocarboxylic acid derivative (XVI).
  • the hydrolysis can be performed by a usual method.
  • the hydrolysis can be performed in a dilute aqueous solution of sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of mineral acid.
  • the hydroxycarboxylic acid derivative (XVII) is condensed with the amide (XII) obtained in the seventh step of the above-mentioned production method E-1 to give hydroxycarboxylic acid.
  • This is a step of obtaining an amide derivative (XVIII).
  • Compounds (XII) and (XVII) were converted to methylene chloride-tetrahydrochloride in the presence of a commonly used condensing reagent such as EEDQ, DCC, DEC or getylcyanophosphonate, as in the eighth step of Production Method 1.
  • the amide derivative (XVIII) can be obtained by reacting in an inert solvent such as a door furan.
  • This step is a step of acylating the hydroxyl group of the amide derivative (XVIII) obtained in the first step to obtain an acylthio derivative (XIV).
  • the compound (XIV) can be synthesized according to a general hydroxyl group acylthioation method.
  • the compound (XVIII) can be prepared by adding trifdinyl phosphine and DIAD (diisopropyl abundane) in an inert solvent such as methylene chloride / tetrahydrofuran.
  • DIAD diisopropyl abundane
  • ⁇ means a hydrogen atom or an acyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heteroaryl group, an optionally substituted arylalkyl group, an optionally substituted heteroaryl group; ⁇ means alkyl group or lower alkoxy group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a carboxyl-protecting group.
  • n and n each independently represent an integer of 0, 1 or 2.
  • R 2 , m and n have the above-mentioned meaning.
  • R le means a group selected from the definition of R 1 except for a hydrogen atom.
  • the carboxylic acid derivative represented by the general formula (I) or an active derivative such as an acid halide thereof is condensed with an amine derivative represented by the general formula (II) to obtain an amide derivative (III). is there.
  • the above condensation reaction is carried out by a conventional method.
  • EEDQ triethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline
  • DEC imido hydrochloride
  • getyl cyanophosphonate a commonly used condensing reagent such as imido hydrochloride (hereinafter, referred to as DEC) or getyl cyanophosphonate.
  • reaction solvent any organic solvent that does not participate in the reaction can be used, and examples thereof include methylene chloride and tetrahydrofuran.
  • the carboxylic acid derivative (I) When the carboxylic acid derivative (I) is passed through an acid chloride, the carboxylic acid derivative (I) is converted to an acid chloride using a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent.
  • a commonly used chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent.
  • the compound (III) can be obtained by reacting with an amine derivative (II).
  • R 2 , m, n, R la and R 3e each have the above-mentioned meaning. That is, this is a reaction of hydrolyzing the amide compound of the general formula (III) by an ordinary method to obtain a mercaptocarboxylic acid derivative (IV).
  • a method usually used is used for the hydrolysis. For example, a method in which an amide compound (III) is reacted in a dilute aqueous solution of a sodium hydroxide or lithium hydroxide or a dilute aqueous solution of a mineral acid is exemplified. .
  • the compound when n is 0, the compound can also be produced by the following method.
  • R 2 , m, R le and R 3a each have the above-mentioned meaning.
  • this is a step of condensing a reactive derivative such as a lactic acid derivative represented by the general formula (V) or an acid halide thereof with an amide derivative (II) to obtain an amide derivative (VI).
  • a reactive derivative such as a lactic acid derivative represented by the general formula (V) or an acid halide thereof
  • an amide derivative (II) to obtain an amide derivative (VI).
  • Compounds (V) and (II) are prepared in the presence of a condensing reagent such as EE DQ or getyl cyanophosphonate in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran in the same manner as in Production Method F-1 described above.
  • a condensing reagent such as EE DQ or getyl cyanophosphonate
  • an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran
  • the hydroxyl group of the amide derivative (VI) obtained in the first step is thiocyanated by an ordinary method.
  • This is a step of obtaining an acetylthio derivative (VII).
  • compound (VI) can be prepared by mixing triphenylphosphine and diisopropylpropylazodicarboxylate (hereinafter referred to as DIAD) in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran.
  • DIAD diisopropylpropylazodicarboxylate
  • a compound in which R 2 and R 3 are hydrogen atoms can be obtained by hydrolysis in the same manner as in Production method F-2. be able to.
  • R 2 , m and R 3a each have the above-mentioned meaning.
  • R 2a is a group represented by the formula -CHPh 2 (Ph means a fuundyl group), a group represented by the formula -CPh 3 , or a formula-(CH 2 ) 2 -Si (CH 3 ) 3 Means a group.
  • this is a step of hydrolyzing an amino acid derivative represented by the general formula (VIII) to obtain a lactic acid derivative (V) which is a starting material of the production method F-3.
  • the lactic acid derivative (V) can be synthesized by ordinary hydroxylation of an amino acid.
  • an amino acid derivative (VIII) and an azidating agent such as sodium nitrite and silver nitrite are acidified with an acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid.
  • an acid such as dilute hydrochloric acid or dilute sulfuric acid.
  • Preferred protecting groups include the acylthio of compound (X) synthesized in the third step below. Introduce a group that can be selectively deprotected under reaction conditions that do not decompose the group.
  • a lactic acid derivative (V) can be prepared by adding diphenylbromomethane, trif-xylbromomethane, and trimethylsilyl chloride in a commonly used inert solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran in the presence of a base such as cesium carbonate or potassium carbonate.
  • the lactate derivative (IX) can be obtained by reacting with tyl bromide.
  • this is a step of thioesterifying the hydroxyl group of the lactic acid ester derivative (IX) obtained in the second step.
  • This step can be performed in the same manner as in the second step of Production Method F-3. (4th step)
  • the protecting group R 4 of the ester group is an arylalkyl group such as diphenylmethyl or triphenylmethyl
  • the acylthio derivative (X) is treated with trifluoroacetic acid and anitool to obtain a silylalkyl group such as trimethylsilylethyl.
  • the carboxylic acid derivative (XI) can be obtained by treating the acylthio derivative (X) with a fluorine compound such as potassium fluoride or tetrabutylammonium fluoride.
  • the compounds of the present invention can be obtained by commonly used methods or a combination of these methods.
  • the main manufacturing methods are described below.
  • the compound (X) in which R 1 is a group other than a hydrogen atom can be obtained by the following method.
  • R 11 represents an acyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, and an aryl group which may have a substituent. It means a arylalkyl group or a heteroarylalkyl group which may have a substituent.
  • n and n each independently represent an integer of 0, 1 or 2.
  • J means a cyclic group having an angiotensin I converting enzyme inhibitory action.
  • an amino acid derivative represented by the general formula (VIII) and an active derivative such as a carboxylic acid derivative represented by the general formula (IX) or an acid halide thereof are condensed by a conventional method, and the amino acid derivative represented by the general formula (X) is condensed. This is the step of obtaining a derivative.
  • an amino acid derivative (VIII) and a carboxylic acid derivative (IX) can be converted to an EEDQ (1-ethoxycarbone-2,1-ethyn-1,1,2-dihydroquinoline)
  • EEDQ 1-ethoxycarbone-2,1-ethyn-1,1,2-dihydroquinoline
  • Ordinary use such as DCC (1,3-dicyclohexyl carpoimide), DEC (1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethyl carpoimide / hydrochloride) or getyl cyanophosphonate
  • the amide derivative (X) can be obtained by reacting in an inert solvent typified by methylene chloride-tetrahydrofuran in the presence of a condensing reagent.
  • the compound (XI) can also be produced by the following method.
  • R la , R 2 , J, n and m each have the above-mentioned meaning. That is, this is a method in which the ester group and the acylthio group of the amide derivative (X) obtained in Production Method 1 are deprotected by a conventional method to obtain an amino acid derivative as the target compound (XI). Deprotection can be performed by a commonly used method.
  • the compound (XIV) wherein n is 0 can be produced also by the following method.
  • a lactic acid derivative represented by the general formula (XII) or a reactive derivative such as an acid halide thereof is condensed with an amine derivative represented by the general formula (VIII) to obtain an amide derivative (in the step of obtaining ⁇ 0).
  • an amide derivative in the step of obtaining ⁇ 0.
  • the amide derivative (XIII) is reacted with (XII) and (VIII) in the presence of a condensing reagent such as EEDQ or getylcyanophosphonate in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran. Obtainable.
  • this is a step in which the hydroxyl group of the amide derivative ( ⁇ 1 ⁇ ) obtained in the first step is thioesterified by a conventional method to obtain a target compound represented by the general formula (XIV).
  • amide derivative (XIII) is dissolved in an inert solvent such as methylene chloride-tetrahydrofuran and the like, and triphenylphosphine diisopropylazodicarboxylate (hereinafter referred to as DIAD).
  • DIAD triphenylphosphine diisopropylazodicarboxylate
  • Examples of the method include a method of obtaining the desired compound (XIV) by treating with a Minobu-type reaction using an azodicarboxylate.
  • the compound represented by the general formula (VII) can also be obtained by the following method.
  • R 1 and J each have the meaning described above.
  • this step is a step of brominating the amino group of D-arrow isoleucine (XV) to obtain a bromo form (XVI).
  • Compound (XVI) can be obtained according to a known stereoselective bromination method.
  • a bromo compound (XVI) can be obtained by treating the compound (XV) with a nitrite such as sodium nitrite or silver nitrite in an aqueous hydrogen bromide solution.
  • this step is a step in which the bromo group of the bromo form (XVI) obtained in the first step is acylated to obtain an acylthiopentanoic acid derivative (XVI I).
  • the reaction is carried out according to a conventional method.
  • the bromide (XVI) is reacted with a thiocarboxylate such as potassium thioacetate or sodium thioacetate in a polar solvent such as acetonitrile or acetone, or potassium carbonate.
  • a thiocarboxylic acid such as thioacetic acid or thiobenzoic acid in the presence of a base such as cesium carbonate.
  • the active derivative such as the acylthiopentanoic acid derivative (XVII) or its acid halide obtained in the second step is condensed with a known amino acid ester derivative obtained by a known method.
  • an acylthio derivative (XVII) and an amino acid ester derivative are referred to as EE DQ (1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline), DCC (1,3-dicyclohexylcarbodiimide), DE C [11 (3-Dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide hydrochloride] or an inactive substance such as methylene chloride-tetrahydrofuran in the presence of a commonly used condensing reagent such as getylcyanophosphonate. By reacting in a solvent, compound (VII) is obtained.
  • the acylthio derivative (XVII) is converted to the acid chloride by a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent, and the amino chloride is converted to the amino chloride
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a suitable inert solvent
  • the amino chloride is converted to the amino chloride
  • the target compound (VII) can be obtained by reacting with an acid ester derivative.
  • the compound represented by the general formula (VII) can also be obtained by the following method.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an acyl group.
  • J has the meaning described above.
  • the bromocarboxylic acid derivative (XVI) or its active derivative such as an acid halide obtained in the first step of the production method 4 is condensed with an amino acid ester derivative (XVIII) by a conventional method.
  • the amide derivative (XIX) can be obtained by treating in the same manner as in the third step of Production Method 4.
  • this step is a step of acylating a bromo group of the amide derivative (XIX) obtained in the first step to obtain a target compound.
  • the target compound (VII) can be obtained by treating in the same manner as in the second production step of the production method 4.
  • NEP activity was measured according to the following method according to the method of Orlowsky and Wilk (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metal loendpeptidase from Bovine Pituitaries., Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.). was measured by
  • Benzoyl-glycyl-arginyl-arginyl-l-2-naphthylamide (benzoyl-Gly-Arg-Arg-2-naphthylamide (Nova Biochem, Switzerland)) was used as a substrate, and an NEP enzyme preparation and excess leucine amino were used.
  • the released naphthylamine (Naphthyl amine) is colored with first garnet (Sigma chemical Co., USA) for 540 nm. The absorbance at the wavelength of was measured.
  • the inhibitory activity of NEP was determined by adding the inhibitor to the above experimental system so that the final concentration of the inhibitor was 1, 3, 10, 30, 100, 300, and 1000 nM. the IC 5. Asked.
  • ACE Cushman and Cheung Spectrophotoinetric Assay and Properties of the Angiotensin-Converting .Enzyme of Rabbit Lung., Cushman DW and Cheung HS, 1971, 20, 1637-1648.) (Modified to borate buffer pH 8.3).
  • Hippuryl-Histidiluleucine (Hippuryl-His-Leu (Peptidelnstitute Inc., Japan): The absorbance was measured.
  • the inhibitory activity of ACE was determined by adding the final concentration of the inhibitor to the above experimental system at 1, 3, 10, 30,
  • Table A-1 below shows the results of the experiment performed by the above experiment method.
  • NEP activity was determined according to the method of Orlowsky and Wilk (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries., Marian Orlowsky and Srwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.) It was measured according to
  • Benzoyl glycine-arginine-arginine-1-naphthylamide (benzoyl-Gly-Arg-Arg-2 naphthylamide (Nova Biochem, Switzerland)) was used as a substrate, and NEP enzyme preparation and excess leucine amino were used.
  • NEP enzyme preparation and excess leucine amino were used.
  • the released naphthylamine (Naphthylamine) is colored with first garnet (Sigma chemical Co., USA) for 540 nm. The absorbance at the wavelength of was measured.
  • the inhibitory activity of NEP was determined by adding the inhibitor to the above experimental system so that the final concentration of the inhibitor was 1, 3, 10, 30, 100, 300 and 1000 nM. It was determined as IC 50.
  • Table B-1 below shows the results of the above experiments together with the results of the following pharmacological experiment B2.
  • AC E activity was measured using Cushinan and Cheung (Spectrop otometric Assay and Properties It was measured using a modified method of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman DW and Cheung HS, 1971, 20, 1637-1648. (modified to borate buffer pll 8.3).
  • the inhibitory activity of ACE was determined by adding the inhibitor to the above experimental system so that the final concentration of the inhibitor would be 1, 3, 10, 30, 100, 300 and ⁇ . IC 5. Asked.
  • Table B-1 below shows the results of the experiment performed by the above experiment method.
  • NEP activity was determined according to the method of Orlowsky and Wilk (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metal loendpeptidase from Bovine Pituitaries., Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.) was measured by
  • Benzoylglycyl-arginyl-arginyl-1-2-naphthyla as substrate Using an intermediate (benzoyl-Gly-Arg-Arg-2-naphthylamide (Nova Biochem, Switzerland)), an NEP enzyme preparation and an excess of leucine amin opeptidase (sigma chemical Co., USA) )
  • an NEP enzyme preparation and an excess of leucine amin opeptidase Sigma chemical Co., USA
  • the color of the released Naphthylamine was developed with First 7-Kit (Sigma chemical Co., USA), and the absorbance at a wavelength of 540 nm was measured.
  • the inhibitory activity of NEP is determined by adding the test compound to the above experimental system so that the final concentration of the test compound is 1, 3, 10, 30, 100, 300, and ⁇ ⁇ . concentrations were determined as IC 50.
  • the control compound was [4S— [4a, 7a (R *), 12bS]] 17 — [(1oxo-2 (S) 1-thio-3-phenylphenyl) amino. ] 1,1,2,3,4,6,7,8,1 2b-oxo-hydro-6-oxopyrido [2,1-a] [2] Benzazepine-14-carboxylic acid was used. 2. Experimental results
  • AC E activity was determined by a modified method (borate buffer (borate buffer)) of Cushman and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin-Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman DW and Cheung HS, 1971, 20, 1637-1648.). buffer) modified to H8.3).
  • Hypril-Histidyl-Leucine Hippury His His- Leu (Peptid elnstitute Inc., Japan)
  • Hippurate which is released, was extracted with ethyl acetate, and the absorbance at a wavelength of 228 nm was measured.
  • the ACE inhibitory activity was determined by adding the test compound to the above experimental system so that the final concentrations of the test compounds were 1, 3, 10, 30, 100, 300, and ⁇ ⁇ . the IC 5. Asked.
  • the control compound was [4S— [4,7a (R *), 1 2b] -7-[(1 oxo- 1 2 (S) 1-thio-3-phenylphenyl) amino] 1-1, 2,3,4,6,7,8,1 2b—Tatuhydr-1-6-oxopyrido [2,1-a] [2] Benzazepine-14-carboxylic acid was used.
  • Table C-1 below shows the experimental results obtained by the above experimental method.
  • test compound 0.25 hidden slit in left artery of male Sprague Dawley rat (6-7 weeks old) A silver clip was used, and a rat with a systolic blood pressure of 180 or more after 3 weeks was used.
  • the test compound was dissolved or emulsified by dropping 1 to several drops of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution in purified water, adjusted to a dose of 5 ml / kg, and orally administered.
  • the systolic blood pressure was measured by an indirect method using the tail artery plethysmograph after keeping it in a heat incubator at 45 ° C for 5 to 10 minutes.
  • the control compound was [4S— [4 ⁇ , 7a (R *), 12b / 3)] — 7 — [(1—oxo-1 (S) —thio-3-phenylpropyl) Amino] 1,2,3,4,6,7,8,12 b-Octahydro-6-oxopyrido [2,11a] [2] Benzazepine-14-force rubonic acid was used.
  • the antihypertensive effect according to the present invention was about three times or more superior to the control compound.
  • Rat Atrial natriuretic peptide (r-ANP) was intravenously injected at 50 ng ZkgZmin into male Sponteneously hypertensive rats (14 weeks old, 16 weeks old), and after 1 hour the hemodynamics and r-ANP blood concentration were stabilized. The diuretic effect of the test compound was examined. The diuretic effect was determined from the increase (% change) in urine storage for 20 minutes after intravenous injection of each compound.
  • the control compound was [4S— [4 ⁇ , ⁇ a (R *), 12b] -7-oxo-12 (S) -thio-3-phenylphenyl) amino] 1-1,
  • the diuretic effect of the test compound was about three times as active as the control compound.
  • Antihypertensive effect in SHR 15- to 20-week-old SHRs were anesthetized by intraperitoneal administration of thiopental sodium (50 mgZkg), and the depth of anesthesia was maintained by appropriate additional anesthesia (5 mgZkg, iv).
  • a catheter was inserted through the left common carotid artery and vein for blood pressure measurement and drug administration. Heart rate was measured using blood pressure as a trigger.
  • the control compound was intravenously administered at 0.1, 0.3 and l.OmgZkg, and changes in blood pressure and heart rate were examined.
  • the measurement time was 10 minutes at 0.1 and 0.3 mg / kg and 30 minutes at 1.0 ing / kg after administration.
  • the compound of the present invention was administered intravenously at 0.03, 0.1 and 0.3 mgZkg, and the measurement time was 10 minutes for 0.03 and 0.1 mgZkg and 30 minutes for 0.3 mgZkg after administration.
  • the control compound showed a sustained decrease in blood pressure from 0.3 mg Zkg to 3 to 4%, and l.Omg / kg to 12 to 13%, which did not recover 30 minutes after administration. Heart rate tended to decrease gradually.
  • the compound of the present invention exhibited a clear hypotensive effect of about 8% from 0.03 mgZlig, and further, a sustained hypotensive of 13 to 15% at 0.1 mgZkg and 23% at 0.3 mg / kg. Heart rate was unchanged.
  • the compound of the present invention was considered to have approximately 10 times the activity of the control compound in reducing the blood pressure of SHR.
  • Example C-8 Using a male sponteneously hypertensive rat (16-17 weeks old), the compound of Example C-8 dissolved in 0.5% methylcellulose and a control compound having the following structure [S— (R *, R *)] 3,4,5-Tetrahydro-3-([2-mercapto-1-oxohexyl) amino] -12-oxo2 1-benzazepine-l-acetic acid was orally administered.
  • the antihypertensive effect was measured by the tail cuff method and compared before oral administration and at 2, 4 and 8 hours after administration.
  • 1.0 mg / kg of the compound of Example C-8 and the control compound 10 The same antihypertensive effect was shown at mg / kg. Therefore, the compound of Example C-8 was about 10 times more active than the control compound.
  • benzoyl-glycine-arginine-arginine-2naphthylamide benzoyl-Gly-Arg-Arg-2 naphthylamide (Nova Biochem, Switzerland) as a substrate
  • a NEP enzyme preparation and an excess of leucine aminopeptidase leucine amino acid
  • the released naphthyl amine is colored with first garnet (Sigma chemical Co., USA) to give a wavelength of 540 nm. The absorbance was measured.
  • the hippurate (Hippurate) released from Hypril-Histidine-Leucine (Hippury-His-Leu (Peptide Institute Inc., Japan) was extracted with ethyl acetate and the absorbance at a wavelength of 228 nm was measured.
  • the inhibitory activities of NEP and ACE can be measured by adding the final inhibitor concentrations of 1, 3, 10, 30, 100, 300, 100 was added pressure to be nM, determined inhibition curves, IC 5 concentrations showing the 50% inhibition. Asked.
  • SHR spontaneously hypertensive rat
  • the comparative compound or the compound of Example 9 was intravenously administered at 0.1, 0.3 and 1.0 mg / kg, and changes in blood pressure and heart rate were examined.
  • the measurement time was 10 minutes after administration for 0.1 and 0.3 mg / kg, and 30 minutes after administration for 1. Omg / kg.
  • the comparison compound showed a sustained decrease in blood pressure from 0.3 mg / kg to 3% to 4%, and a dose of 1.Omg / kg to 12% to 13% .These hypotensive conditions recovered 30 minutes after administration. Did not. Heart rate also tended to decrease gradually.
  • Example D-6 exhibited a clear antihypertensive effect (3-4%) at a dose of 0.1 mg / kg, and at a dose of 0.3 mg / kg, 10-13% of 1.Omg / kg. In kg, there was a sustained 25% drop in pressure. Heart rate also tended to decrease gradually.
  • Example D-6 had an antihypertensive effect on SHR about three times that of the comparative compound.
  • NEP activity was determined by the method of Orlowsky and Wilk (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pitutaries., Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.) The following is a brief description.
  • ACE activity was determined by a modified method of Cush man and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotens in-Converting Enzyme of Rabbit Lung., Cushman DW and Cheung HS, 1971, 20, 1637-1648.). borate buffer) (modified to ⁇ 8.3). The following is a brief description.
  • hippurate released from Hypryl-histidyl-leucine (Hippuryl-His-se eu (Peptid elnstitute Inc., Japan) was extracted with ethyl acetate, and the absorbance at 228 nm was measured. .
  • the inhibitory activities of NEP and ACE were determined by adding the final concentrations of the inhibitors to 1, 3, 10, 30, 30, 100, 300, and 100 The solution was added to a concentration of nM, the inhibition curve was determined, and the concentration showing 50% inhibition was determined as IC 5 . Asked.
  • Table E-1 shows the results of the experiment conducted by the above experiment method.
  • Male Wistar rats (11 weeks old to 13 weeks old) were intravenously administered (lmg / kg) and orally (lOmgZkg OmgZkg) with the compound of Example E-6 or comparative compound E-1 over time.
  • the changes in the blood drug concentration were measured using liquid chromatography.
  • the blood drug concentration was measured by a method of measuring UV (257 nm) absorption of the compound of Example E-6, and by a method of fluorescently labeling comparative compound E-1 with ABD-F.
  • the bioavailability calculated from the AUC for oral administration and the AUC for intravenous administration of the compound of Example E-6 was 24.6% (30 mg / kg, po) and 18.8% (10 mg / kg, po), respectively. there were.
  • the glass filter was dried for about 3 hours, mixed with a liquid scintillation cocktail (10mK AC SII), and left overnight.
  • the amount of [ 3 H] -Arg-vasopressin bound to the membrane was measured with a liquid scintillation counter, and the inhibition rate was calculated by the following equation.
  • Inhibition rate (%) 100-[(CI-B1) / (C0-B1)] XI00
  • the amount of test drug at which the inhibition rate calculated by the above formula was 50% was determined, and this was defined as the IC 50 value. .
  • the I ( 50 value of the compound of Example E-10 for the vasopressin (VI) receptor determined by this method was 10 ⁇ 3 ⁇ 41 or more, and the IC 50 value for the vasopressin (V2) receptor was 4.49 M.
  • hippurate (Hippurate) released from hippuryl-histidyl-leucine (Hippuryl-His-Leu (Peptide Institute Inc., Japan) was extracted with ethyl acetate, and the absorbance at 228 nm was measured. .
  • the inhibitory activities of NEP and ACE were determined by measuring the activity of both enzymes at the final concentrations of the inhibitors of 1, 3.10, 3.0, 100, 300, and 100,000. Add nM Then, an inhibition curve was determined, and the concentration showing 50% inhibition was determined as IC 5 . Found as ⁇
  • Table 1 below shows the results of the experiment performed by the above experiment method.
  • the glass filter was dried for about 3 hours, mixed with a liquid scintillation cocktail (10 ml, ACS II), and allowed to stand.
  • the amount of [ 3 H] -Arg-vasopressin bound to the membrane was measured with a liquid scintillation counter, and the inhibition rate was calculated by the following formula.
  • Inhibition rate (%) 100-[(CI-B1) / (C0-B1)] XI00
  • the IC 50 value of the compound of Example F-17 determined by this method for the vasopressin (VI) receptor was ⁇ or more, and the IC 50 value for the vasopressin (V2) receptor was 1.39 ⁇ M.
  • the compound of the present invention has an ACE inhibitory action, an NEP inhibitory action or Was found to have vasopressin antagonism. Therefore, the compound of the present invention enhances the action of ANP, which is a compensation mechanism for the pathological condition in heart failure, and suppresses the production of AT-II, a worsening factor of heart failure, to reduce fluid, reduce preload, and reduce postload. It can be expected to have a multifaceted therapeutic effect on heart failure, and can also be applied as a diuretic antihypertensive.
  • the compounds of the present invention can be used for diseases that can be expected to be treated by an NEP inhibitory effect or diseases that can be expected to be treated by an ACE inhibitory effect, especially for cardiovascular disorders such as acute or chronic heart failure, angina and Hypertension, renal insufficiency, edema, salt retention, lung illness, treatment of certain mental states such as pain, depression, angina, premenstrual syndrome, Meniere's disease, hyperaldosteronism, hypercalciuria, ascites, ⁇ It is effective for cataracts, asthma, gastrointestinal disorders such as diarrhea, irritable bowel syndrome and gastric hyperacidity, as well as cyclosporine-induced renal failure.
  • cardiovascular disorders such as acute or chronic heart failure, angina and Hypertension, renal insufficiency, edema, salt retention, lung illness, treatment of certain mental states such as pain, depression, angina, premenstrual syndrome, Meniere's disease, hyperaldosteronism, hypercalciuria, ascites, ⁇ It is effective
  • the ACE inhibitory action and the NEP inhibitory action are equal to or more than those of the existing typical dual inhibitors of ACE and NEP, and the antihypertensive action and diuretic action are However, it was clearly found to be superior to the existing dual inhibitors.
  • the compound of C-8 is administered at 0.03 to 0.1 mg / kg and the compound of Example C-10 is administered at 0.1 to 0.3 mg / kg. It was.
  • the compound of the present invention has advantages such as excellent oral efficacy. It became clear. Considering that many diseases to which the compound of the present invention is applied generally require long-term administration, it can be said that the property of being excellent in oral efficacy is extremely preferable.
  • the compound of the present invention has extremely low toxicity and high safety, and is therefore a very valuable substance as a pharmaceutical.
  • the compound of the present invention also has an antagonistic effect on vasopressin receptor.
  • Papletusin is considered to be one of the exacerbating factors in heart failure or hypertension. It is considered that this effect further enhances the effect of the compound of the present invention on the above-mentioned diseases.
  • the compound of the present invention When used as a prophylactic or therapeutic agent for the above-mentioned diseases, it can be used orally or parenterally.
  • the dosage varies depending on the patient's symptoms, age, sex, difference in sensitivity to drugs, administration method, administration timing, administration interval, properties of pharmaceutical preparations, types of pharmaceutical preparations, types of active ingredients, etc. Although not limited, it is usually preferable to administer about 0.1 to 1000 mg once or several times per day for an adult.
  • the preparation of the compound of the present invention can be carried out by a conventional method using a usual carrier for preparation.
  • an oral solid dosage form when preparing an oral solid dosage form, add the excipient of the active ingredient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, an antioxidant, etc. Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc., in the usual manner.
  • the excipient for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide and the like are used.
  • the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethylcellulose, methylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and citric acid.
  • Calcium, dextrin, pectin and the like are used, and as the lubricant, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like are used.
  • Any coloring agent may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceutical products.
  • a flavoring agent cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon skin, etc. Is used.
  • Any antioxidant may be used as long as it is permitted to be added to pharmaceuticals, such as ascorbic acid (vitamin C) and a-tocofurol (bitumin E).
  • vitamin C ascorbic acid
  • bitumin E a-tocofurol
  • these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated, or otherwise appropriately coated as necessary.
  • the main drug when preparing an injection, may contain, as necessary, a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizing agent, stabilizer, isotonic agent, antioxidant, preservative, etc.
  • intravenous, subcutaneous, or intramuscular injection can be prepared by a conventional method. At that time, if necessary, it can be a freeze-dried product.
  • suspending agent examples include, for example, methylcellulose, polysorbate 80, hydroxyshethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, and the like. Can be.
  • solubilizer examples include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxetylene turbitan monolaurate, crocrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester. it can.
  • Examples of the stabilizing agent include sodium sulfite, sodium metasulfite, ether, and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, Examples include ethyl ethyl laoxybenzoate, sorbic acid, phenol, cresol, and black ⁇ -cresol.
  • Synthesis Example 8 A mixture of 8.94 g (37.67 ol) of 8-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro 1H- [1] benzazepin-2-one obtained in 3-3 and 180 ml of xylene 23.53 g (113 mmol) of phosphorus chloride was added, and the mixture was gradually heated. Around 90 ° C After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction solution, and the mixture was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The mixture was extracted with dichloromethane, and the dichloromethane phase was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • 6-Hydroxy DL-norleucineethyl ester hydrochloride (21.8 g, 102.9 i-mol) was added with 686 ml of dichloromethane and N-methylmorpholine 17.Oinl (154 mmol) at 0 ° C.
  • Triphenylphosphine (3.99 g, 15.2 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (78 ml), cooled to 0 ° C under ice-cooling, and further treated with diisopropylpropyldicarboxylate (DIAD (2.99 ml, 15.2 mmol)) were added dropwise with stirring. After 30 minutes, the anhydrous mixture of thioacetic acid (1.25 ml, 17.6 mmol) and diphenylmethyl 3- (4-fluorophenyl) lactic acid obtained in Synthesis Example F-1 (4. Og, 11.4 mmol) was added.
  • DIAD diisopropylpropyldicarboxylate

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Description

明 細 書 ァミノ酸誘導体
発明の分野
本発明は、 アミノ酸誘導体に関する。 更に詳しくは、 医薬として優れた作用を 有するァミノ酸誘導体に関する。
関連する技術の記述
一般に、 心不全と称される心疾患は、 急性心不全はもちろんのこと、 慢性心不 全のような緊急を要さない疾患であっても、 進行すれば生命の危機に直接結びつ いてしまうことから、 その治療薬に関する研究が古くから盛んに行われ、 その結 果、 現在に至るまでにさまざまな作用機序を有する心不全用の薬剤が開発されて きた。
例えば、 ジギタリスで代表される強心配糖体は、 心拍数を増加させることなく、 心収縮力や運動耐容能を改善するものとして、 古ぐから使用されている。 しかし、 これら強心配糖体は、 安全域が狭く、 投与できる患者の範囲が狭いという欠点が あり、 さらには、 重篤な不整脈を引き起こすなどの副作用があることから使用し づらい面があつた。
また、 心不全の後方障害によるうつ血を軽減させるために、 フロセミ ドゃスピ ロノラク トンなどの利尿剤を使用することがある。 これらの薬剤は、 軽症心不全 にも使用可能で、 自覚症状を改善するという長所はあるものの、 電解質異常や糖 代謝異常などの副作用が出現する、 あるいは運動耐容能やいわゆるクオリティ · ォブ · ライフの改善に結びつかないという欠点があった。
冠血管の血流改善を目的とする血管拡張剤としては、 硝酸ィソソルビドなどの 硝酸薬や、 ブナゾシン、 プラゾシンに代表されるひ遮断薬も用いられる。 しかし、 前者は、 前負荷を軽減して自覚症状や運動耐容能を改善するなどの特徴を有し、 即効性で重篤な副作用もみられないことから広く使用されているものの、 耐性が 生じやすいという欠点がある。 また後者は、 前負荷及び後負荷の両方を軽減して 心拍出量を増加させるという特徴を有するが、 自覚症状や運動耐容能の改善に効 果がないという報告がなされている。
また、 ドパミ ン、 ドブタミ ンなどの 3刺激剤は、 強力な心収縮力増加作用をも たらし、 急性心不全の救急治療の第一選択薬として知られているが、 耐性を生じ やすく、 不整脈などを引き起こす可能性もあり、 更に心筋障害などの副作用が生 じる,ことも知られていることから、 使用に際しては注意を要する。
ところで、 近年、 新たな心不全治療剤として、 心房性ナト リウム利尿ペプチド 分解酵素 （Neutural Endpeptidase ： N E P - 2 4 , 1 1 ) 阻害剤及びアンジォ テンシン I変換酵素 （以下 A C Εと記す。 ） 阻害剤が注目されてきている。
上記心房性ナト リウム利尿ペプチド （以下 A N Pと記す。 ） は、 生態内に存在 するホルモンで、 強力な水 · ナトリゥム利尿作用及び血管拡張作用などを示す他, 交感神経抑制によるノルェピネフリン遊離抑制作用、 腎からのレニン分泌抑制作 用、 副腎からのアルドステロン分泌抑制作用、 さらには静脈における水透過性を 亢進させることによる灌流低下作用なども示す。 例えば、 前負荷の上昇を伴うう つ血性心不全患者における A N Pの作用は、 心房伸展刺激に比例してその分泌が 亢進し、 循環体液量を代償的に調節していると考えられている。 実際に、 心不全 患者への A N P投与の結果、 肺動脈楔入圧の減少や利尿作用が認められており、 心係数及び一回拍出量を改善する結果も得られている。 更に、 A N Pは、 心不全 の悪循環を助長する内因性ホルモン、 例えばアルドステロンゃノルェピネフ リ ン などの遊離も抑制し、 心不全の病態を多面的に改善することが報告されている。 これらの A N Pの作用は、 心不全のみならず、 高血圧症の治療のためにも好まし いと考えられるものである。 しかしながら、 ANPは、 ペプチドであるため、 経口投与が不可能な上に、 代 謝的安定性も低く、 現在のところ臨床での使用は急性期に限られているという問 題がある。 また、 長期投与による作用の減弱化も報告されており、 使用には注意 を要する。
そこで、 AN Pの上記特徴をふまえ、 経口投与型の AN P関連製剤として注目 を集めてきたのが、 先に述べた ANP分解酵素阻害剤（以下 NE P阻害剤と記す。 ） である。 NEP阻害剤は、 心不全患者への投与により血中 ANP濃度を上昇させ、 ナトリウム利尿作用を示すことが報告されている。 しかながら、 既存の NEP阻 害剤は、 心血行動態に対する作用が軽微であり、 前負荷及び後負荷軽減が明確に 現れなかった。
一方、 血管拡張薬の一^ 3である AC E阻害剤は、 心不全の増悪因子であるアン ジォテンシン II (以下、 AT— IIと記す。 ） の生成を抑制することにより、 慢性 心不全に対し、 NYHA重症度の有為な改善と運動耐容能の向上を示し、 延命効 果をも含めたその有用性が証明されている。 しかしながら、 既存の AC E阻害剤 の患者に対する有効率は、 必ずしも高いものではなく、 個々の患者によって、 そ の効果のばらつきが大きい。 また、 低血圧症を起こすなどの副作用を有するため に、 腎機能低下例では投与が制限されるなどの問題も指摘されている。
発明の開示
以上述べたように、 N E P阻害剤及び A C E阻害剤が新たな心不全治療薬とし て注目されているが、 既存の NE P阻害剤及び AC E阻害剤は、 いずれも有用性 の点で限界がある。 そこで、 NE P阻害作用及び AC E阻害作用両者の長所を合 わせ持つような薬剤の研究が急がれている。
本発明者等は、 上記事情に鑑み、 経口投与が可能で、 かつ代謝的安定性も良好 であり、 有効率が高く、 合併症のある患者にも広く使用できる薬剤の研究に取り 組んだ。 その結果、 以下に示すアミノ酸誘導体またはその薬理学的に許容できる 塩が所期の目的を達成することを見いだし、 本発明を完成した。
本発明は、 治療または予防に有効な量の、 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘 導体またはその薬理学的に許容できる塩と、 薬理学的に許容できる賦形剤からな る医薬組成物に関する ：
Figure imgf000006_0001
式中、 R 1 は水素原子またはァシル基を意味する。
R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有していて もよぃァリールアルキル基または置換基を有していもよいへテロアリ一ルアルキ ル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していもよいへテロア リール基を意味する。
m、 nは、 それぞれ独立して、 0、 1 または 2の整数を意味する。
Jは、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。 上記一般式 （ I ) において、 Jの定義に見られる A C E阻害作用を有する環状 基は、 A C E阻害活性を有する飽和または不飽和の単環若しくは縮合環を持った 基であればいかなるものをも包含する。 その具体例を掲げるならば、 以下の一般 式で表される基を挙げることができるが、 これらには限定されない。
Figure imgf000006_0002
式中、 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y1 は式— （CR5R6 ) p - Z - (C R7R8 ) q - [式中 R5 、 R6 、 Rマ 及び R8 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有していて もよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を有し ていてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロアリ一 ルアルキル基を意味する。 Zは式一 （CH2 ) r - (式中 rは、 0または 1の整 数を意味する。 ） で示される基、 式一 S—で示される基、 式— SO—で示される 基、 式—S02 -で示される基、 式一 0—で示される基、 式— NR9 (式中 R3 は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。 p及び qはそれぞれ独立して 0または 1から 4の整数を意味し、 p + qは 6以 下である。
ただし、 R5 、 R6 、 R1 、 R8 及び R9 において、 R5 〜RS から選択され る任意の 2つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、 当 該 2つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になつて、 置換基を有し ていてもよいベンゼン環またはへテロアリ一ル環を形成していてもよい。
また、 R2 がァリール基である場合において、 p二 2であり q = 2であり、 か つ Zが式— （CH2 ) r ' - (式中 r' は、 0を意味する） で示される基であり、 隣り合った炭素原子に結合している R7 及び R8 のうち任意に選択される 2つの 置換基が、 一緒になつてベンゼン環を形成する場合は、 当該ベンゼン環に置換基 を有していてもよいァリール基が置換していなければならない。 ] で示される基 を意味する。
R4 は、 水素原子であるか、 または R7 もしくは R8 とー緖になって硫黄原子 または酸素原子一個を含んでいてもよい 5 ~ 7員環を形成する基を意味する。 更に本発明の理解を容易にするために、 本発明に係る具体的化合物群を以下に 掲げるが、 本発明は、 これらのみに限定されるものではない。
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
式中、 R 1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有していて もよぃァリール基、 置換基を有していもよいへテロアリール基、 置換基を有して いてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロアリ一ル アルキル基を意味する。 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
RH、 R12は、 同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味する。 uは、 0、 1または 2を意味する。
R19は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基またはハ πゲ ン原子を意味する。
mおよび nは、 それぞれ独立して 0、 1または 2を意味する。
R14、 R15は、 それぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸 基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有して いてもよいへテロアリ一ル基を意味する。
s、 tは、 それぞれ 0、 1、 2の整数を意味する。
Y9 は、 式一 （CH2 ) w — （式中 wは、 0または 1の整数を意味する。 ） で 示される基、 式一 S—で示される基、 式一 SO—で示される基、 式一 S02 —で 示される基、 式一 0—で示される基または式— NR 17— （式中 R17は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。
R1 "は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原 子、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテ ロアリ一ル基を意味する。
Y4 は、 式— （CH2 ) X 一 （式中 Xは、 0または 1の整数を意味する。 ) で 示される基、 式— S—で示される基、 式一 SO—で示される基、 式一 S02 —で 示される基、 式一 0—で示される基または式—NR17— （式中 R17は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。
R18は、 水素原子、 低級アルキル基または置換基を有していてもよいァリールァ ルキル基を意味する。
本発明において、 R2、 R5、 R6、 R R R9、 R】°、 R' R' R15、 R' R' R 18および R 19の定義にみられる低級アルキル基とは、 炭素数 1〜 8好ましく は 1〜 6の直鎖または分技状のアルキル基を意味する。 例を挙げれば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル 基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基 （ァ ミル基） 、 イソべ ンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2— メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、 イソへキシル 基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル 基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1 , 2— ト リ メチルプロピル 基、 1 , 2， 2— ト リ メチルプロピル基、 1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 —ェチルー 2—メチルプロピル基などを挙げることができる。 好ましくは、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イッブチル基、 s e c -ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 ィソペンチル基を挙 げることができる。 R2 においては、 特にイッブチル基、 更に好ましく は S—ィ ソブチル基、 すなわち 1 (S) —メチルプロピル基を挙げることができる。
R1 0 R13、 R 14及び R 15及びの定義にみられる低級アルコキシ基とは、 上記 低級アルキル基から誘導される基、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 イソプロポキ シ、 n—ブトキシ、 t一ブトキシなどを意味する。
R2 、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 、 R10, R14及び R15の定義にみられる置換基 を有していてもよいァリール基において、 ァリールとは、 フエニル、 2—ナフチ ル、 3—ナフチル、 アン トラセニルなどを例示することができる。
またこの場合の置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロ ピル基などの低級アルキル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基などの低級アルコキシ基、 ァリール基、 ァリールアルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリールアルキル基、 ニトロ基、 水酸基、 モノ または ジ置換されていてもよいアミ ノ基、 ホルミル基、 ァセチル基などのァシル基、 ヒ ドロキシアルキル基、 アルコキシアルキル基、 ア ミ ノアルキル基、 力ルバモイル 基、 チオール基、 アルキルチオ基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 アルキルス ルフィニル基、 アルキルスルフォニル基、 ハロゲン原子、 保護されていてもよい カルボキシル基、 保護されていてもよいカルボキシアルキル基、 ァシルアルキル 基などを意味することができる。 '
R2、 R5、 R6、 R7、 R8 、 Rlfl、 R14及び R15の定義にみられる置換基を有 していてもよいへテロアリール基とは、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子などの へテ,口原子を 1個以上包含する 3〜 8員環好ましく は 5〜6員環または縮合環を ' 味する。
具体的な例を挙げれば、 チェニル、 フラニル、 ビラニル、 2 H—ピロリル、 ピ 口 リル、 ィ ミ ダゾリル、 ピラゾリル、 ピリ ジル、 ピラジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピ リ ダジニル、 イソチアゾリル、 イソキサゾリル、 フラザニル、 ベンゾチェ二ル、 イソベンゾフラニル、 クロメニル、 イン ドリ ジニル、 イソイン ドリル、 イン ドリ ル、 プリニル、 キノ リ ジニル、 イソキノ リル、 キノ リル、 フタラジニル、 キナゾ リル、 力ルバゾリル、 ァク リ ジニル、 フエナン ト リ ジニルなどを挙げることがで きる。
また、 この場合の置換基は、 上記ァリールの置換基と同様の意味を有する。 R2、 R\ R6、 R R8 及び R 18の定義にみられる置換基を有していもよい ァリールアルキル基において、 ァリールとは、 上記ァリールと同様の意味を有す o。
またこの場合のアルキルは、 上記低級アルキルと同様の意味を有する。 更に、 この場合の置換基は、 上記ァリール基の置換基と同様の意味を有する。
R2 、 R5 、 Rs 、 R7 及び R8 の定義にみられる置換基を有していてもよい ヘテロァリールアルキル基において、 上記へテロアリ一ルと同様の意味を有する c またこの場合のアルキルは、 上記低級アルキル基と同様の意味を有する。 更に この場合の置換基は、 上記へテロァリール基の置換基と同様の意味を有する。
R ' °、 R 1 3、 R 1 4、 R 1 5及び R 1 9の定義にみられるハロゲン原子とは、 フッ素 原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを意味する。
R 3 の定義にみられるカルボキシル基の保護基とは、 生体内で分解されて、 力 ルポキシル基となり得る基を意味する。 例を挙げれば、 メチル、 ェチル、 t ーブ チルなどの低級アルキル基 ； p —メ トキシベンジル、 ρ—二トロベンジル、 3 , 4 ージメ トキシベンジル、 ジフヱニルメチル、 ト リチル、 フヱネチルなどの置換 基を有していてもよいフヱニル基で置換された低級アルキル基 ； 2， 2 , 2 — ト リ クロロェチル、 2—ョ一 ドエチルなどのハロゲン化低級アルキル基 ； ビバロイ ルォキシメチル、 ァセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキ シメチル、 バレリルォキシメチル、 1 —ァセ トキシェチル、 2—ァセ トキシェチ ル、 1 —ビバロイルォキシェチル、 2 —ビバロイルォキシェチルなどの低級アル カノィルォキン低級アルキル基 ； パルミ トイルォキシェチル、 ヘプ夕デカノィル ォキシメチル、 1 一パルミ トイルォキシェチルなどの高級アルカノィルォキシ低 級アルキル基 ； メ トキシカルボニルォキシメチル、 1 ーブトキカルボニルォキシ ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル等の低級アルコキシ力 ルポニルォキシ低級アルキル基 ； カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル等の カルボキシ低級アルキル基 ； 3—フタリジル等の複素環基 ； 4—グリ シルォキシ ベンゾィルォキシメチル、 4 一 [ N— （ t 一ブトキシカルボニル） グリ シルォキ シ] ベンゾィルォキシメチル等の置換基を有していても良いベンゾィルォキシ低 級アルキル基 ； （ 5 —メチルー 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン— 4 一ィル） メチル等の （置換ジォキソレン） 低級アルキル基 ； 1 ―シクロへキシルァセチル ォキシェチル等のシクロアルキル置換低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 1 一シクロへキシルォキシカルボニルォキシェチル等のシクロアルキルォキシ力 ルポ二ルォキシ低級アルキル基などが挙げられる。
R 1 の定義にみられるァシル基とは、 脂肪族、 芳香族、 複素環から誘導された ァシル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 バレ リル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基などの低級アルカノィル基、 ベンゾィル 基、 トルオイル基、 ナフトイル基などのァ πィル基、 フロイル基、 ニコチノィル 基、 イソニコチノィル基などのへテロアロイル基などを挙げることができる。 こ れらのうち好ましくは、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基などを挙げるこ とができる。
本発明において、 薬理学的に許容できる塩とは、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化 水素酸塩、 りん酸塩などの無機酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マ レイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸 塩、 トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。
また本発明化合物は、 その構造に起因して、 各種立体異性体を有するが、 いず れもそれらが本発明の範囲に属することはいうまでもない。
本発明化合物において、 好ましい化合物群は、 以下の一般式 （VI I)で示される ものを挙げることができる。
Figure imgf000013_0001
また、 この化合物は、 上述したようにその構造に起因して光学異性体を有する が、 以下に示す一般式 （νπ' ) で示される化合物が、 好ましい立体構造を有する,
(vi r )
Figure imgf000013_0002
一般式 （VI I)で示される化合物群に共通の側鎖部分 を環状基に結合させることによって、 本発明化合物群は、 類似構造を持つ他の化 合物群に比べ、 その作用の増強をみることができる。 静脈内投与ではもちろんで あるが、 バイオアベイラビリティが向上していることから、 類似構造を持つほか の化合物群に比べ、 経口投与での飛躍的な効果の向上をみることができる。 次に、 本発明化合物群の主な製造方法を掲げるが、 本発明化合物群は、 以下に 掲げる方法のほか、 既知の反応を組み合わせることによっても得ることができる ことは言うまでもない。
製造方法 Α - 1
Figure imgf000014_0001
画3
R2-(CHZ) M COOH
第 1工程 Y
(CH2)„ (XXI)
I
SR 1 "
R2
Figure imgf000014_0002
COOR3 第 2工程
Figure imgf000015_0001
COOH 式中、 R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有し ていてもよいァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基 を有していてもよいァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。
R 1 "は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原 子、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよいへテ ロアリ一ル基を意味する。
R l aは、 ァシル基を意味する。
R 3 aは、 カルボキシル基の保護基を意味する。
Pは、 1 または 2の整数を意味する。 m , nは、 それぞれ独立して 0〜2の整 数を意味する。
(第 1工程）
本工程は、 3 —ァミノ一ベンズァゼピン一 2 —オン誘導体 （XX) と、 カルボン 酸誘導体（XXI ) あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を縮合し、 アミ ド 誘導体（XXI I)を得る工程である。 縮合は、 通常用いられる方法により行われるが、 例をあげれば、 3 _アミノーベンズァゼピン一 2 —オン誘導体 （XX) およびカル ボン酸誘導体（XXI ) を E E D Q ( 1 —ェトキシカルボ二ルー 2—エトキシ— 1， 2 —ジヒドロキノ リン） 、 D C C ( 1 , 3 —ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド） 、 D E C [ 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルボジィ ミ ド '塩 酸塩] 、 またはジェチルシアノホスホネートのような通常使用する縮合試薬の存 在下に塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応 させることによりアミ ド誘導体（XXI I)が得られる。 カルボン酸誘導体（XXI) の酸 クロライ ドを経由する場合は、 カルボン酸誘導体（XXI) を適当な不活性溶媒中で 塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常用いられるクロル化剤により酸フ 口ライ ドとし、 3 —アミノーベンズァゼピン— 2 —オン誘導体 （XX) を反応させ ることにより、 化合物（XXI I)を得ることができる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（ΧΧΠ)のエステル基及びァシルチ ォ基を常法により脱保護し、 目的化合物（XXI I I) を得る工程である。 脱保護は、 通常用いられる方法によって行われるが、 例えば、 アミ ド誘導体（XXI I)を水酸化 ナトリウム、 水酸化リチウムなどの希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で 加水分解させることにより行われる。
製造方法 A - 2
R i eが置換基を有していていてもよいァリール基の場合の化合物 （XX' )は、 以 下の方法によって合成することができる。
Figure imgf000016_0001
第 1工程 トリフルォロメタンスルホニル化
Figure imgf000016_0002
R aB(0H) 2 (X) あるいは
第 2工程
R"Sn(CH3) 3 (XI)
Figure imgf000017_0001
第 3工程 転位反応
Figure imgf000017_0002
第 4工程 ハロゲン化
Figure imgf000017_0003
、
第 5工程 m 兀
Figure imgf000017_0004
第 6工程 ァジド化
(XXX)
Figure imgf000017_0005
第 7工程 アルキル化
Figure imgf000018_0001
第 8工程
Figure imgf000018_0002
C00R3 A 式中、 R 3 a、 pは前記と同様の意味を有する。
R I O a は、 置換基を有していてもよいァリール基を意味する。
Xは、 ハロゲン原子を意味する。
(第 1工程）
本工程は、 ヒ ドロキシテトラ口ン誘導体（XXIV)のトリフルォロメタンスルホ二 ル化により、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ化合物（XXV) を得る工程であ る。 トリフルォロメタンスルホニル化は、 誘導体（XXIV)を、 ピリジンなどの塩基 存在下に塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどに代表される不活性溶媒中で、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物あるいはトルフルォロメ夕ンスルホニルク 口ライ ドと反応させることにより行われる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ化合物 (XXV) とァリールホウ酸化合物 （X ) あるいはァリ一ルスズ化合物 （XI ) をカツ プリングし、 ァリ一ルテトラロン誘導体（XXVI)を得る工程である。 化合物（XXV) と化合物 （X ) あるいは （XI ) とのカップリング反応は本反応を阻害しない適当 な溶媒中、 適当な塩基およびパラジウム触媒の存在下に行われる。 例を挙げるな らば、 溶媒としては、 トルエンなどの炭化水素類、 N， Ν ' ージメチルホルムァ ミ ドのようなアミ ド類があげられる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸カルシ ゥム等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩、 トリェチルァミ ン、 Ν—メ チルモルホリン等の有機塩基があげられる。 パラジウム触媒としては、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィ ン） パラジゥム （0 ) などがあげられる。
(第 3工程）
本工程は、 第 2工程で得られたァリールテトラロン誘導体（XXVI)から、 通常用 いられる転位反応によって、 ベンズァゼピン誘導体（XXVI I) を得る工程である。 転位反応は、 例えば、 ベックマン転位ゃシユミ ッ ト転位など一般に行われる方法 で行うことができる。 具体的には、 ベックマン転位を行う場合、 ァリールテトラ 口ン誘導体（XXVI)をヒドロキシルァミ ン塩酸塩で処理してォキシム体とした後、 適当な酸存在下で加熱することなどによりベンズァゼピン誘導体（XXVI I ) を得る ことができる。 またシュミ ツ ト転位を行う場合、 適当な酸存在下、 アジ化水素酸 あるいはアジ化ナトリゥムを反応させる方法などにより行われる。 酸としては、 通常用いられるあらゆるものが用いられるが、 例を挙げれば、 硫酸、 ポリ リン酸, トリクロ口酢酸、 メタンスルホン酸などがあげられる。
(第 4および第 5工程）
本工程は、 第 3工程で得られたベンズァゼピン誘導体（XXVI I) のハロゲン化お よび還元反応により、 3 —ハロ ーベンズァゼピン誘導体（XXIX)を得る工程である ( ジハロゲン化および還元反応は、 通常行われる方法によって進行させることが できるが、 特に^8& 5& &等の方法[>1. ¾16(1. (：116111. ， 14, 501 (1979) ] の方法で行う と好ましい結果が得られる。 すなわち、 まず第 3工程で得られたベンズァゼピン誘導体（XXVI I ) を P X 5 ( X = B rあるいは C 1 ) と反応させてジハロゲン置換一ベンズァゼピン誘導体
(XXVI I I)を得、 次いでパラジウム触媒下、 接触水素添加を行うことにより 3 — ハ ロ ーベンズァゼピン誘導体（XXI X)を得ることができる。
(第 6工程）
本工程は、 第 5工程で得られた 3 —ハロ ーベンズァゼピン誘導体（XXIX)のアジ ド化により、 アジド体（XXX) を得る工程である。
アジド化は、 通常行われる方法により行われるが、 3—ハローベンズァゼピン 誘導体（XXIX)を適当な溶媒、 例えばエタノール、 ジメチルホルムアミ ドまたはジ メチルスルホキシド中、 アジ化ナトリウム、 あるいはアジ化リチウムを反応させ ることにより行われる。
(第 7工程）
本工程は、 第 6 ,工程で得られたアジド体（XXX) の常法によるアルキル化により、 N -アルキル体（XXXI)を得る工程である。
アルキル化は通常用いられる方法によって行うことができるが、 例を挙げるな らば、 アジド体（XXX) を適当な溶媒、 例えばジメチルホルムアミ ドあるいはテト ラヒ ドロフラン中、 水素化ナトリゥムのような強塩基存在下ョードアルキルエス テルを反応させるか、 あるいはテトラヒ ドロフラン中、 炭酸力リゥムなどの塩基 存在下、 テトラ n—ブチルアンモニゥムブロマイ ド、 ベンジルトリェチルアン モニゥムョーダイ ド等のような相間移動触媒を用いて、 ハロアルキルエステルを 反応させることによって行われる。
(第 8工程）
本工程は、 第 7工程で得られた N—アルキル体（XXXI)を常法により還元するこ とにより、 アミン体 （XX' )を得る工程である。
還元は通常用いられる方法により行うことができるが、 N—アルキル体（XXXI) を適当な溶媒、 例えばメタノール、 エタノール、 酢酸ェチル中、 パラジウム一炭 素のような触媒の存在下、 接触水素添加することにより行われる。
このアミ ン体 （XX' )は、 一般式 （I I ) において、 Υ3が- CH2- で示される基であ る化合物の製造中間体として重要である。
製造方法 B - 1
Figure imgf000021_0001
第 1工程 フタルイ ミ ド化
Figure imgf000021_0002
第 3工程 酸 化
Figure imgf000022_0001
第 6工程 (XLVIII)
Figure imgf000023_0001
第 7工程
R2 -（CH2)„
Figure imgf000023_0002
第 9工程
R2- (LI)
Figure imgf000023_0003
COOH 第 1 0工程
R2
Figure imgf000024_0001
一連の式中、 Rlaは、 ァシル基を、 R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロアリール基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 または置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を、 R3a, R 3β' は、 カルボ キシル基の保護基を、 R14は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を 有していてもよいへテロアリール基を、 は、 0, 1, 2の整数を、 mは 0, 1, 2の整数を、 nは 0, 1, 2の整数を意味する。
(第 1工程）
本工程は、 2—チェ二ルァラニン誘導体（XLII)のァミノ基を常法でフタルイ ミ ド化することによって保護し、 フタルイミ ドカルボン酸誘導体（XLIII) を得るェ 程である。 通常用いられるフタルイ ミ ド化の方法に従い化合物（XLIII) を得るこ とができる。 例えば、 無水フ夕ル酸と化^物（XUI)をジメチルホルムアミ ドもし くはジォキサン水などの不活性溶媒中または溶媒非存在下に、 トリエチルァミ ン 等の塩基存在下もしくは非存在下に加熱することにより、 またはエトキシカルボ ニルフタルミ ドなどのフタルイ ミ ド化剤と化合物（XLII)を炭酸ナトリウム、 炭酸 水素ナトリゥムなどの塩基存在下に反応させることにより、 フタルイ ミ ドカルボ ン酸誘導体（XLIII) が得られる。 (第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたフタルイ ミ ドカルボン酸誘導体（XLIII) あるい はその酸ハロゲン化物などの活性誘導体とァミノ酸エステル誘導体（ΧΠ) を常法 にて縮合し、 アミ ド誘導体（XLIV)を得る工程である。
縮合は通常用いられる方法により行われるが、 例をあげれば、 化合物（XLIII) 及びアミノ酸エステル誘導体（XII) を EEDQ ( 1—エトキシカルボニル— 2— エトキシ一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン） 、 DCC 1 , 3—ジシクロへキシルカ ルポジィ ミ ド） 、 DEC ( 1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカ ルボジイ ミ ド ·塩酸塩） またはジェチルシアノホスホネートの様な通常使用する 縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンやテトラヒドロフランなどに代表される不活 性溶媒中で反応させることにより、 化合物（XLIV)が得られる。
また、 化合物（XLIII) の酸クロライ ドを経由する場合は、 化合物（XLIII) を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 塩化ォキザリルなどの通常用いられるク口 ル化剤により酸クロライ ドとし、 それにアミノ酸エステル誘導体（XII) を反応さ せることにより、 化合物（XLIV)を得ることができる。
(第 3工程）
本工程は第 2工程で得られたアミ ド誘導体（XLIV)の水酸基を酸化し、 アルデヒ ド誘導体（XLV) を得る工程である。 通常のアルキルアルコールの酸化法により化 合物（XLV) を得ることができるが、 一例をあげれば、 ジクロロメタン、 クロロホ ルムなどの適当な非プロ トン性溶媒中で、 塩化ォキサリルおよびジメチルスルホ キシドを使用するスワン酸化、 あるいは二酸化マンガンを用いた酸化によってァ ルデヒ ド誘導体（XLV) を得ることができる。
(第 4工程）
本工程は、 第 3工程で得られたアルデヒ ド誘導体（XLV) を環化し、 ェナミ ン誘 導体を経由した上で、 直接エステル誘導体 （XLVI) もしくはカルボン酸誘導体 (XLVI I ) を得る工程である。 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの適当な 非プロ トン性溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより、 エステル誘導体 (XLVI)を得ることができる。 また、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの適当な 非プロ トン性溶媒中で、 トリフルォロメタンスルホン酸と無水トリフルォロ酢酸 との混合物による処理、 あるいはトリフルォロメタンスルホン酸単独での処理に よってカルボン酸誘導体（XLVI I) を得ることができる。
(第 5工程）
本工程は、 第 4工程で直接得られたエステル誘導体（XLVI)を常法にて脱保護し、 カルボン酸誘導体（XLVI I) を得る工程である。 例えばエステル誘導体（XLVI)をェ 夕ノール等のプロ トン性溶媒中で、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸でプロ トン性 の強酸で処理することによりカルボン酸誘導体（XLVI I) を得ることができる。 (第 6工程）
本工程は、 第 4工程および第 5工程で得られたカルボン酸誘導体（XLVI I) の力 ルボン酸官能基をエステル化によって保護し、 エステル誘導体（XLVI I I)を得るェ 程である。 エステル基としては、 一般的なアルキル基、 分枝アルキル基、 あるい は第 8工程で合成される化合物 （L ) のァシルチオ基が分解しない反応条件で選 択的に脱保護ができる基を導入する。 エステル化は通常用いられる方法によって 行われるが、 一例をあげれば、 塩酸あるいは硫酸などの鉱酸存在下、 アルコール と反応させることにより、 あるいは誘導体（XLVI 1) をジメチルホルムアルデヒ ド、 テトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩 基存在下にジフヱニルブロモメタン、 トリフヱニルブロモメタン、 トリメチルシ リルェタノールなどと反応させることにより、 エステル誘導体（XLVI I I)を得るこ とができる。
(第 7工程）
本工程は、 第 6工程で得られたエステル誘導体（XLVI U)のフタルイ ミ ド基を脱 保護し、 アミ ン体（XLIX)を得る工程である。 方法は常法によるが、 例えば水、 ァ ルコール、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 エステル誘導体（XLVIII)をヒ ドラ ジンと処理することによりフタルイ ミ ドを脱保護し、 ァミ ン体（XLIX)を得ること ができる。
(第 8工程）
本工程は、 カルボン酸誘導体（XIII)あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘 導体と、 第 7工程で得られたァミ ン体（XLIX)を縮合し、 ァミ ド誘導体 （L) を得 る工程である。 反応は通常用いられる方法によって行われるが、 例えばカルボン 酸誘導体（ΧΙΠ)およびアミ ン体（XLIX)を EE DQ、 DCC、 DECまたはジェチ ルシアノホスホネー卜の様な通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレン ゃテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 化合物 （L) が得られる。 カルボン酸誘導体（XIII)の酸クロライ ドを経由する場合は、 カルボ ン酸誘導体（ΧΠΙ)を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 塩化ォキザリルなど の通常用いられるハロゲン化剤により酸ハロゲノィ ドとし、 それをァミン体（XLIX) と反応させることにより、 化合物 （L) を得ることができる。
(第 9工程）
本工程は、 第 8工程で得られたアミ ド誘導体 （L) のァシルチオ基またはエス テル基あるいはその両方を常法により脱保護し、 カルボン酸誘導体 （LI) を得る 工程である。 除去される基が通常のアルキル基、 分枝アルキル基などの場合は、 例えばアミ ド誘導体 （L) を水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの希アル力 リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより、 R1 aが水素であ るメルカプトカルボン酸誘導体 （LI) を得ることができる。 また、 除去される基 が t一ブチル基、 ァリールアルキル基、 分枝ァリールアルキル基などの場合は、 例えば接触水素添加あるいはトリフルォロ酢酸処理などァシルチオ基が安定な反 応条件下で脱保護し、 ァシルチオカルボン酸誘導体 （U) を得ることができる。 -
(第 1 0工程）
本工程は、 第 9工程で得られたカルボン酸誘導体 （LI ) がァシルチオ基を有す る場合、 ァシルチオ基を加水分解し、 メルカプトカルボン酸誘導体（LI I) を得る 工程である。 通常の加水分解の条件、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化リチウ ムなどの希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することができる < 製造方法 B - 2
nが 0の場合の化合物（LIV) は、 以下の方法によっても合成することができる c
Figure imgf000028_0001
第 1工程 ァミ ド化
(LI I I)
Figure imgf000028_0002
第 2工程 ァシルチオ化
（LIV)
Figure imgf000028_0003
一連の式中、 R "は、 R2 、 R3\ R"、 mおよび tは、 それぞれ前記の通り の意味を有する。
(第 1工程）
本工程は、 ひーヒ ドロキシカルボン酸誘導体（XIV) と先に述べた製造方法 B— 1の第 7工程で得られたァミ ン体（XLIX)を常法にて縮合し、 ひーヒ ドロキシカル ホン酸アミ ド誘導体（LIII)を得る工程である。 製造方法 Β— 1の第 8工程と同様 に、 化合物（LIII)および（XLIX)を E EDQ、 DCC、 DECまたはジェチルシア ノホスホネ一トなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンやテト ラヒド口フランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 ァミ ド誘導体（LI1 I)を得ることができる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（LIII)の水酸基を常法にてァシル チォ化し、 ァシルチオ誘導体（LIV) を得る工程である。 通常用いられるァシルチ ォ化法に従い、 化合物 αιν)を合成することができるが、 例えば化合物 αιπ)を 塩化メチレンゃテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、 トリフエニルホスフィ ンと D I AD (ジイソプロピルアブジカルボキシレート） などのアブジカルボン 酸エステルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 ァシルチオ誘導体 (LIV) を得ることができる。
製造方法 Β_ 3
一般式（VIb) で示される化合物は、 以下の方法で製造することができる。
Figure imgf000029_0001
第 1工程 フタルイ ミ ド化
Figure imgf000030_0001
第 3工程 酸 化
Figure imgf000030_0002
第 4工程
Figure imgf000031_0001
第 6工程
Figure imgf000031_0002
第 7工程 第 8
Figure imgf000032_0001
(LXIII)
Figure imgf000032_0002
第 9工程
(Lla)
Figure imgf000032_0003
第 1 0工程
(Lib)
Figure imgf000032_0004
COOH 一連の式中、 は、 ァシル基を、 R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シク 口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロァリール基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 または置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を、 R3iは、 カルボキシル基 の保護基を、 R15は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を有してい てもよいへテロアリール基を、 sは、 0, 1， 2の整数を、 mは、 0， 1 , 2の 整数を、 nは 0， 1 , 2の整数を意味する。
(第 1工程）
本工程は、 3—チェ二ルァラニン酸誘導体（LV)のァミノ基をフタルイ ミ ド化す ることによって保護し、 フタルイミ ドカルボン酸誘導体（LVI) を得る工程である c 通常用いられる方法に従い化合物（LVI) を得ることができる。 例えば無水フタル 酸と化合物（LV)をジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン水などの不活性溶媒中ある いは溶媒非存在下にトリエチルァミ ン等の塩基存在下、 あるいは非存在下に加熱 することにより、 あるいはェトキシカルボニルフタルイミ ドなどのフタルイ ミ ド 化剤と化合物（LV)を炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの塩基存在下に反 応させることにより、 フタルイミ ドカルボン酸誘導体（LVI) が得られる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたフタルイ ミ ドカルボン酸誘導体（LVI) あるいは その酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 ァミノ酸エステル誘導体（ΧΙΓ)を常法 により縮合し、 アミ ド誘導体（LVI1)を得る工程である。
縮合は通常用いられる方法により行われるが、 例をあげれば、 化合物（LVI) お よびァミノ酸エステル誘導体（ΧΙΓ)を EEDQ ( 1 ーェトキシカルボニル— 2 - エトキシー 1， 2—ジヒ ドロキノ リン） 、 DCC ( 1， 3—ジシクロへキシルカ ルポジィ ミ ド） 、 DEC ( 1— ( 3 -ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカ ルポジィ ミ ド ·塩酸塩） 、 またはジェチルシアノホスホネ一トの様な通常使用す る縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンやテトラヒ ドロフランなどに代表される不 活性溶媒中で反応させることにより、 化合物（LVI I)が得られる。 化合物（LVI) の 酸クロライ ドを経由する場合は、 化合物 ανι) を適当な不活性溶媒中で塩化チォ ニル、 塩化ォキザリルなどの通常用いられるクロル化剤により酸クロライ ドとし、 それにアミノ酸エステル誘導体（XI Γ )を反応させることにより、 化合物（LVI 1)を 得ることができる。
(第 3工程）
本工程は第 2工程で得られたァミ ド誘導体（LVI I)の水酸基を常法にて酸化し、 アルデヒ ド誘導体（LVI I I) を得る工程である。 通常のアルキルアルコールの酸化 法により化合物 ανπ ι) を得ることができるが、 一例をあげれば、 ジクロロメ夕 ン、 クロ口ホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、 塩化ォキサリルおよびジ メチルスルホキシドを使用するスワン酸化、 あるいは二酸化マンガンを用いた酸 化によってアルデヒ ド誘導体（LVI I I) を得ることができる。
(第 4工程）
本工程は、 第 3工程で得られたアルデヒド誘導体（LVI I I) を常法にて環化し、 ェナミ ン誘導体を経由した上で、 エステル誘導体（LIX) を得る工程である。 また はアルデヒ ド誘導体（LV1 I I) を環化し、 ェナミ ン体を経由した上で、 直接カルボ ン酸誘導体（LX)を得る工程でもある。
例えばジクロ C7メタン、 クロ口ホルムなどの適当な非プロ トン性溶媒中、 化合 物（LVI I I) をトリフルォロ酢酸で処理することにより、 エステル誘導体（LIX) を 得ることができる。 また、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの適当な非プロ ト ン性溶媒中で、 トリフルォロメタンスルホン酸と無水トリフルォロ酢酸との混合 物による処理、 あるレ、はトリフルォ口メタンスルホン酸単独での処理によって力 ルボン酸誘導体（LX)を得ることができる。 (第 5工程）
本工程は、 第 4工程で得られたエステル誘導体（LIX) を脱保護し、 カルボン酸 誘導体（LX)を得る工程である。 例えばエステル誘導体（LIX) をエタノール等のプ 口 トン性溶媒中で、 トリフルォロメタンスルホン酸のようなプロ トン性の強酸で 処理することによりカルボン酸誘導体（LX)を得ることができる。
(第 6工程）
本工程は、 第 4工程および第 5工程で得られたカルボン酸誘導体（LX)のカルボ ン酸官能基をエステル化によって保護し、 エステル誘導体（LXIV)を得る工程であ る。
保護基としては、 一般的なアルキル基、 分枝アルキル基、 あるいは第 8工程で 合成される化合物 αχι I D のァシルチオ基が分解しない反応条件で選択的に脱保 護ができる基を導入する。 エステル化は通常用いられる方法によって行われるが、 一例をあげれば、 塩酸または硫酸などの鉱酸存在下、 カルボン酸誘導体（LX)をァ ルコールと反応させることにより、 あるいは誘導体 αχ) をジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸力 リゥムなど の塩基存在下にジフエニルブロモメタン、 ト リ フエニルブロモメタン、 ト リ メチ ルシリルェタノ一ルなどと反応させることにより、 エステル誘導体 αχιν)を得る ことができる。
(第 7工程）
本工程は、 第 6工程で得られたエステル誘導体（LXIV)のフタルイ ミ ド基を脱保 護し、 アミ ン体（LX1 I)を得る工程である。 方法は常法によるが、 例えば水、 アル コール、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 化合物（LXIV)をヒ ドラジンで処理す ることによりフタルイ ミ ドを脱保護し、 ァミ ン体 αχπ)を得ることができる。
(第 8工程）
本工程は、 カルボン酸誘導体（XI I I)あるいは.その酸ハロゲン化物などの活性誘 導体と、 第 7工程で得られたアミ ン体 αχπ)を縮合し、 アミ ド誘導体 αχι π) を 得る工程である。 反応は常法によって行われるが、 例えばカルボン酸誘導体（XI I I) およびアミ ン体（LXI I)を E E D Q、 D C C、 D E Cまたはジェチルシアノホスホ ネートの様な通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンゃテトラヒ ドロ フランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 化合物（LXI I I) が得られる。 カルボン酸誘導体（XI I I)の酸クロライ ドを経由する場合は、 例えばカルボン酸誘 導体（XI I I)を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 塩化ォキザリルなどの通常 用いられるハロゲン化剤により酸ハロゲノィ ドとし、 それをァミ ン体（LXI I)と反 応させることにより、 化合物（LXI I I) を得ることができる。
(第 9工程）
本工程は、 第 8工程で得られたアミ ド誘導体 αχι π) のァシルチオ基またはェ ステル基、 あるいはその両方を常法により脱保護し、 カルボン酸誘導体（Lla) を 得る工程である。 除去される基が通常のアルキル基、 分枝アルキル基などの場合 は、 例えばアミ ド誘導体 αχπ ι) を水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの希 アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解させることにより、 R l eが水 素であるメルカプトカルボン酸誘導体（Lla) を得ることができる。 また、 除去さ れる基が t 一ブチル基、 ァリルアルキル基、 分技ァリルアルキル基などの場合は、 例えば接触水素添加により、 あるいはトリフルォロ酢酸処理などァシルチオ基が 安定な反応条件下で脱保護し、 ァシルチオカルボン酸誘導体（Lla) を得ることが できる。
(第 1 0工程）
本工程は、 第 9工程で得られたカルボン酸誘導体（Lla) がァシルチオ基を有す る場合、 ァシルチオ基を加水分解し、 メルカプトカルボン酸誘導体（Lib) を得る 工程である。 通常の加水分解の条件により、 すなわち水酸化ナトリウム、 水酸化 リチウムなどの希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解することが できる。
製造方法 B - 4
nが 0の場合の化合物（LVIa)は、 以下の方法によっても合成することができる,
(LXI I)
s
Figure imgf000037_0001
第 1工程 ァミ ド化
R2
Figure imgf000037_0002
第 2工程 ァシルチオ化
Figure imgf000037_0003
一連の式中、 は、 ァシル基を、 R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シク πアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していてもよ いへテロアリール基、 置換基を有していてもよいァリールアルキル基、 または置 換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を、 R 3 aは、 カルボキシル基 の保護基を、 R 1 5は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 置換基を有していてもよいァリール基、 または置換基を有してい てもよいへテロアリール基を、 sは、 0， 1 , 2の整数を、 mは、 0， 1 , 2の 整数を意味する。
(第 1工程）
本工程は、 ーヒドロキシカルボン酸誘導体（XIV) と先に述べた製造方法 B— 3の第 7工程で得られたァミ ン体（LXI I)を常法にて縮合し、 ーヒドロキシカル ボン酸アミ ド誘導体（LXV) を得る工程である。 製造方法 B— 3の第 8工程と同様 に、 化合物（XIV) および（LXI I)を E E D Q、 D C C、 D E Cまたはジェチルシア ノホスホネ一トなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンやテト ラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 アミ ド誘導体（LXV) を得ることができる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（LXV) の水酸基をァシルチオ化し、 ァシルチォ誘導体（LVIa)を得る工程である。 一般的な水酸基のァシルチォ化法に 従い、 化合物（LVIa)を合成することができるが、 例えば化合物（LXV) を塩化メチ レンゃテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、 トリフエニルホスフィ ンと D I A D (ジイソプロピルァゾジカルボキシレート） などのァゾジカルボン酸エステ ルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 ァシルチオ誘導体（LVIa)を得 ることができる。
製造方法 C一 1
一般式（VI I) で示される化合物は、 以下の方法で製造することができる。 CH3
X COOH
NH2 第 1工程
Figure imgf000039_0001
第 3工程 H2N-J (XXXV)
Figure imgf000039_0002
一連の式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。 Jは、 ACE阻 害作用を有する環状基を意味する。
(第一工程）
即ち本工程は、 D—アローイソロイシン（XXXII) のアミノ基をブロム化し、 ブ ロム体（ΧΧΧΠΙ)を得る工程である。 通常行われる立体選択的ブ πム化の方法に従 い、 ブロム体（ΧΧΧΙΠ)を得ることができる。 例えば、 化合物（XXXII) を臭化水素 水溶液中、 亜硝酸ナトリゥムあるいは亜硝酸銀などの亜硝酸剤と処理することに よりブロム体（ΧΧΧΠ 1)が得られる。
(第二工程）
即ち本工程は、 第一工程で得られたブロム体（XXXI 1 1 )のブロム基をァシルチオ 化しァシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV) を得る工程である。 反応は常法に従つ て行われるが、 例えば、 ブロム体（XXXI I I)をァセトニトリル、 アセトンなどの極 性溶媒中、 チォ酢酸カリウム、 チォ酢酸ナトリウムなどのチォカルボン酸塩と反 応させることにより、 あるいは、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの塩基存在下 にチォ酢酸、 チォ安息香酸などのチォカルボン酸と反応させることによりァシル チォペンタン酸誘導体（XXXIV) を得ることができる。
(第三工程）
即ち本工程は、 第二工程で得られたァシルチオペンタン酸誘導体（XXXIV) ある いはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 ァミノ酸エステル誘導体（XXXV)を 縮合し、 アミ ド誘導体（VI I) を得る工程である。 例えば、 ァシルチオペンタン酸 誘導体（XXXIV) およびアミノ酸エステル誘導体（XXXV)を E E D Q ( 1 —エトキン カルボニル _ 2 —エトキシー 1 , 2 —ジヒ ドロキノ リン） 、 D C C ( 1， 3—ジ シク口へキシルカルポジィミ ド） 、 D E C ( 1 — ( 3 -ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイ ミ ド ·塩酸塩） 、 又はジェチルシアノホスホネートのよ うな通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンやテトラヒ ドロフランな どの不活性溶媒中で反応させることによりアミ ド誘導体（VI I) を得る。 ァシルチ ォペンタン酸誘導体（XXXIV) の酸クロライ ドを経由する場合は、 ァシルチオペン タン酸誘導体（XXXIV) を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロラ ィ ドなどのクロル化剤により酸クロライ ドとし、 それに、 ァミノ酸エステル誘導 体（XXXV)を反応させることにより、 目的化合物（VI I ) を得ることができる。
製造方法 C - 2 一般式（VII) で示される化合物は以下の方法でも得ることができる,
CH3
CH3、 .COOH
Br 第 1工程 H2N-J (XXXVII)
Figure imgf000041_0001
第 2工程
Figure imgf000041_0002
—連の式中、 R1 、 Jは前記の意味を有する。
(第 1工程）
即ち、 本工程は製造方法 C - 1の第 1工程で得られたブロムカルボン酸誘導体 (XXXIII)あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 ァミノ酸エステル誘 導体（XXXVII)を縮合し、 アミ ド誘導体（χχχνππ を得る工程である。 製造方法 C
- 1の第 3工程と同様に処理することによりァミ ド誘導体 （XXXVIII)を得ること ができる。
(第 2工程）
即ち本工程は、 第一工程で得られたアミ ド誘導体（χχχνιπ) のブロム基をァシ ルチオ化し、 製造方法 C _ 1第 3工程で得られる化合物と同様のァミ ド誘導体 (VII) を得る工程である。 製造方法 C— 1第 2工程と同様に処理することにより- アミ ド誘導体（VII) を得ることができる。
製造方法 C一 3
一般式（VII) で示される化合物のうち、 R3 が水素原子の化合物は、 以下の方 法でも得ることができる。
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
一連の式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。 R3eは、 カルボキ シル基の保護基を意味する。 R4 は、 水素原子、 低級アルキル基または置換基を 有していてもよいァリールアルキル基を意味する。 Y1 は、 前記の意味を有する c 即ち、 製造方法 C - 1及び製造方法 C一 2で得ることのできた化合物 （XL) の エステルのみを、 もしくはエステルとァシルチオ基の両方を常法により脱保護し、 カルボン酸誘導体（XLI) を得る工程である。 除去される基が、 通常のアルキル基 や分枝アルキル基などの場合は、 アミ ド誘導体（VII) を水酸化ナトリウム、 水酸 化リチウムなどの希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で加水分解すること により、 R1 が水素であるカルボン酸誘導体（XLI) を得ることができる。 また、 除去される基が t一ブチル基、 ベンズヒ ドリル基などの分枝ァリルアルキル基、 あるいはトリメチルシリルェチル基などのシリルェチル基などの場合は、 トリフ ルォロ酢酸、 アルキルアンモニゥムフロラィ ド処理などのチオアシル基が安定な 反応条件下でエステル基部分のみを脱保護し、 ァシルチオカルボン酸誘導体（XLI) を得ることができる。
製造方法 D - 1
下記一般式 （D) で示される化合物は、 以下の方法で製造することができる。
Figure imgf000043_0001
式中 R1 、 R2 、 R3 、 R18、 m、 nは、 それぞれ前記の意味を有する,
Figure imgf000043_0002
ニトロ化
Figure imgf000044_0001
第 2工程 エステル化
Figure imgf000044_0002
第 3工程 還兀
Figure imgf000044_0003
第 4工程 スルホニル化
Figure imgf000044_0004
第 5工程 脱保護
Figure imgf000045_0001
第 6工程 アミ ド化
Figure imgf000045_0002
第 7工程 加水分解
Figure imgf000045_0003
上記製造方法 D - 1を示す一連の式中、 R2 、 R3\ R18および nは、 それぞ れ前記の意味を有する。 R1*は、 前記 R1 の定義中、 水素原子を除いたものから 選択される基を意味する。
(第 1工程）
すなわち、 公知の環系アミノ酸誘導体 （ I ) もしくは公知の方法によって得ら れる環系ァミノ酸誘導体 （ I ) を公知の方法でニトロ化する工程である。
上記ニトロ化は、 常法によって行われるが、 通常、 例えば、 クロ口ホルム、 ジ クロロメタンなどの反応に関与しない有機溶媒中で、 例えば二トロニゥムテトラ フルォロボレ一トなどの通常用いられるニトロ化剤と処理することによりニト口 化する方法や、 酢酸、 無水酢酸又は硫酸などの存在下、 発煙硝酸などでニトロ化 する方法などを挙げることができる。
(第 2工程）
第 1工程で得られたニトロ体 （I I) のカルボン酸官能基をエステル化する工程 である。
上記エステルは、 低級アルキル基や、 以下第 6工程で合成される化合物 （IX) のチオアセチル基が分解しない反応条件で、 選択的に脱保護できる基を導入する c 例えば、 ニトロ体 （Π ) を塩酸、 硫酸などの鉱酸存在下にアルコールと反応させ るか、 あるいはニトロ体 （Π) をジメチルホルムアミ ド、 テトラフランなどの不 活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフ ニルブロモ メタン、 トリフエニルブロモメタン、 トリメチルシリルエタノールと反応させる ことにより、 エステル体 （IV) を得ることができる。
(第 3工程）
第 2工程で得られた化合物 （IV) のニトロ基を常法により還元し、 ァニリン体 (VI ) を得る工程である。
上記還元は、 常法によって行われるが、 通常、 例えば、 パラジウム、 白金など を触媒として用いる接触還元や、 あるいは酸性条件下、 亜鉛、 鉄などの金属を用 いた還元などを挙げることができる。
(第 4工程）
すなわち第 3工程で得られたァニリン体 （VI ) を、 公知のクロルスルホン酸誘 導体もしくは公知の方法によって得られるクロルスルホン酸誘導体と反応させ、 スルホニルアミ ド誘導体 （VI I ) を得る工程である。
例えば、 ァセ トニト リル、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジクロ□メタンな どの不活性溶媒を用いて、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 炭酸ナトリウムなどの 塩基存在下にァニリン体 （VI) とクロルスルホン酸誘導体とを反応させることに より、 スルホニルアミ ド誘導体 （VII) を得ることができる。
(第 5工程）
第 4工程で得られたスルホニルアミ ド誘導体 （VII) のフタルイ ミ ド基を脱保 護してアミン体 （VIII) 得る工程である。
上記脱保護は、 常法によって行われるが、 通常、 例えば、 水、 アルコール、 テ トラヒ ドロフランなどの溶媒中、 ヒ ドラジンで処理することによりフタルイ ミ ド 基を脱保護してァミ ン体 （VIII) を得ることができる。
(第 6工程）
公知のカルボン酸誘導体もしくは公知の方法によって得られるカルボン酸誘導 体、 あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 第 5工程で得られたアミ ン体 （VIII) とを縮合し、 アミ ド誘導体 （IX) を得る工程である。
上記縮合は、 常法によって行われるが、 例えば、 上記カルボン酸誘導体および アミ ン体 （VIII) を E E D Q (卜ェトキシカルボニル- 2-ェトキシ- 1,2-ジヒ ドロ キノ リン） 、 DC C (1,3-ジクロロへキシルカルボジィ ミ ド '塩酸塩） 、 DEC 又はジェチルシアノホスホネートなどの縮合試薬存在下に、 塩化メチレン、 テト ラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることによりア ミ ド誘導体 （IX) が得られる。 カルボン酸誘導体の酸クロライ ドを経由する場合は、 カルボン酸誘 導体を適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどのクロル化 剤により酸クロライ ドとし、 アミ ン体 （VIII) と反応させることによりアミ ド誘 導体 （IX) を得ることができる。
(第 7工程）
上記第 6工程で得られたアミ ド誘導体 （IX) のエステル基あるいはチオアシル 基、 あるいはその両方を脱保護して目的化合物 （X) を得る工程である。 エステ ル基が、 通常のアルキル基、 分枝アルキル基などの場合は、 アミ ド誘導体 （X ) を水酸化ナトリウム、 水酸化リチウムなどの希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水 溶液中で加水分解させることにより R 1が水素であるメルカプトカルボン酸誘導 体 （X ) を得ることができる。 また、 エステル基が t-ブチル基、 ァリルアルキル 基、 分技ァリルアルキル基などの場合は、 接触水素添加、 あるいはトリフルォロ 酢酸などを用いたチオアシル基が安定な反応条件下で脱保護し、 チオアシルカル ボン酸 （X ) を得ることができる。
製造方法 D - 2
前記一般式 （D ) で示される化合物のうち、 nが 0のである化合物の場合は、 以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000048_0001
第 1工程 ァミ ド化
Figure imgf000048_0002
第 2工程 チォエステル化 R
Figure imgf000049_0001
第 3工程 加水分解
R
Figure imgf000049_0002
上記一連の式中、 R"、 R2 、 R3\ R18および mは、 前記の意味を有する。 (第 1工程）
公知のひ —ヒドロキシカルボン酸誘導体 （XI) もしくは公知の方法によって得 られるひーヒ ドロキシカルボン酸誘導体 （XI) と、 上述した製造方法 D— 1の第 5工程で得られたァミ ン体 （VIII) とを縮合し、 ァミ ド誘導体 （XII)を得る工程 である。
上記縮合は、 製造方法 D - 1の第 6工程と同様に、 化合物 （XI) および（VIII) を E E D Q (卜ェトキシカルボニル- 2-ェトキシ- 1,2-ジヒドロキノ リン） 、 D CC (1,3-ジクロロへキシルカルポジイ ミ ド '塩酸塩） 、 DEC又はジェチルシ ァノホスホネ一トなどの縮合試薬存在下に、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフラン などの不活性溶媒中で反応させることによりアミ ド誘導体（ΧΠ) を得ることがで さる。
(第 2工程） 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（XII) の水酸基をチォエステル化し、 ァセ チルチオ誘導体 （XIII) を得る方法である。 一般的な水酸基のチォエステル化法 に従い、 化合物 （XIII) を合成することができるが、 例えば、 化合物（XII) を塩 化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中、 トリフヱニルフォスフィ ンと D I AD (ジイソプロピルァゾジカルボキシレー ト） などのアブジカルボン 酸エステルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 ァセチルチオ誘導体
(XIII) を得ることができる。
(第 3工程）
上記第 2工程で得られたアミ ド誘導体 （XIII) のエステル基あるいはチォァシ ル基、 あるいはその両方を脱保護してカルボン酸誘導体 （XIV) を得る工程であ る。 製造方法 D— 1の第 7工程と同様の方法により合成することができる。 製造方法 E - 1
下記一般式 （E) で示される化合物は、 以下の方法で製造することができる。
R
Figure imgf000050_0001
式中、 R1は水素原子またはァシル基を意味する。
R2は水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいへテロアリール基また は置換されていてもよいァリールアルキル基を意味する。
R3は水素原子、 低級アルキル基またはァリールアルキル基を意味する。
R19 は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン 原子を意味する。 p , m， nはそれぞれ独立して 0， 1又は 2の整数を意味する,
Figure imgf000051_0001
第 1工程 フタルイミ ド化
Figure imgf000051_0002
第 2工程 ァミ ド化
Figure imgf000051_0003
第 3工程 酸化
Figure imgf000052_0001
第 4工程 環化
Figure imgf000052_0002
第 5工程 環化
Figure imgf000052_0003
第 6工程 エステル化
Figure imgf000053_0001
第 7工程 脱保護
Figure imgf000053_0002
R2 -（CH2)D、 /C00H 第 8工程
(CH2)„ ァミ ド化
I
SR"
(XIII) 2
Figure imgf000053_0003
上記一連の式中、 R2,R19, p， nおよび mは、 それぞれ前記と同様の意味を有す る o
Rl eは、 前記 R1の定義から、 水素原子を除いた群より選択される基を意味する。 R3 aは、 前記 R3の定義から、 水素原子を除いた群より選択される基を意味する。 (第 1工程）
本工程は、 一般式 （IV) で示されるビフヱニルァミノ酸誘導体のァミノ基を常 法によりフタルイ ミ ド化することによって保護し、 フタルイ ミ ドカルボン酸誘導 体 （V) を得る工程である。 フタルイ ミ ド化は、 通常行われる方法によって行う ことができる。 例えば、 無水フタル酸と化合物 （IV) をジメチルホルムアミ ド、 ジォキサンなどの不活性溶媒中あるいは溶媒非存在下に加熱することにより、 あ るいはエトキシカルボニルフタルミ ドなどのフタルイ ミ ド化剤と化合物 （IV) を 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリゥムなどの塩基存在下に反応させることにより、 フタルイ ミ ドカルボン酸誘導体 （V) が得られる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたフタルイミ ドカルボン酸誘導体 （V ) あるいは その酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 一般式 （VI) で示されるアミノ酸エス テル誘導体を常法で縮合し、 アミ ド誘導体 （VI I)を得る工程である。 縮合は通常 用いられる方法により行われるが、 例をあげれば、 化合物 （V ) および （VI ) を E E D Q ( 1 —エトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1 , 2—ジヒドロキノ リン） D C C ( 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 D E C 〔 1 一 （ 3—ジメ チルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩〕 、 またはジェチル シァノホスホネ一トの様な通常使用する縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンゃテ トラヒ ドロフランなどに代表される不活性溶媒中で反応させることにより、 化合 物 （VI I)が得られる。 化合物 （V ) の酸クロライ ドを経由する場合は、 化合物
( V ) を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常 用いられるクロル化剤により酸クロライ ドとし、 アミ ン体 （VI ) を反応させるこ とにより、 化合物 （VI I ) を得ることができる。
(第 3工程）
本工程は第 2工程で得られたアミ ド誘導体 （VI I) の水酸基を酸化し、 アルデ ヒ ド誘導体 （νι π) を得る工程である。 通常のアルキルアルコールの酸化法によ り化合物 （VI I I ) を得ることができるが、 一例をあげれば、 ジクロロメタン、 ク ロロホルムなどの適当な非プロトン性溶媒中で、 塩化ォキサリルおよびジメチル スルホキシドを使用するスワン酸化、 ピリジニゥムクロ口クロメートあるいは二 酸化マンガンを用いた酸化によってアルデヒ ド誘導体 （VI I I ) を得ることができ る
(第 4工程）
本工程は、 第 3工程で得られたアルデヒ ド誘導体 （VI I I ) を常法により環化し、 ェナミン体 （IX) を得る工程である。 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムな どの適当な非プロトン性溶媒中、 トリフルォロ酢酸で処理することにより、 ェナ ミン体 （IX) を得ることができる。
(第 5工程）
本工程は、 第 4工程で得られたェナミ ン体 （IX) をフリ一デル ' クラフト型の 反応に処し、 対応する 3環系誘導体 （X ) を得る工程である。 反応は通常行われ る方法に準じて進行させることができるが、 一例をあげれば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの適当な非プロ トン性溶媒中で、 トリフルォロメタンスルホン 酸と無水トリフルォロ酢酸との混合物による処理、 あるいはトリフルォロメタン スルホン酸単独での処理によって 3環系誘導体 （X ) が得られる方法を挙げるこ とができる。
(第 6工程）
本工程は、 第 5工程で得られた 3環系誘導体 （X ) のカルボン酸官能基をエス テル化によって保護し、 エステル誘導体 （XI ) を得る工程である。 エステル基と しては、 一般的なアルキル基、 分枝アルキル基、 あるいは第 8工程で合成される 化合物 （XIV) のァシルチオ基が分解しない反応条件で選択的に脱保護ができる 基を導入する。 エステル化は通常用いられる方法によって行われるが、 一例をあ げれば、 塩酸あるいは硫酸などの鉱酸存在下、 アルコールと反応させることによ り、 あるいは誘導体 （X) をジメチルホルムァミ ド、 テトラヒ ドロフランなどの 不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフ 二ルブロ モメタン、 トリフエニルブロモメタン、 トリメチルシリルエタノールなどと反応 させることにより、 エステル誘導体 （XI) を得ることができる。
(第 7工程）
本工程は、 第 6工程で得られた 3環系誘導体 （XI) のフタルイミ ド基を脱保護 し、 アミ ン体 （XII) を得る工程である。 常法によるが、 例えば、 水、 アルコー ル、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 ヒ ドラジンと処理することによりフタル ィ ミ ドを脱保護し、 ァミ ン体 （XII) を得ることができる。
(第 8工程）
本工程は、 一般式 （ΧΠΙ) で示されるカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲ ン化物などの活性誘導体と、 第 7工程で得られたァミ ン誘導体 （XII) を縮合し、 アミ ド誘導体 （XIV) を得る工程である。 反応は常法によって行われるが、 例え ば、 カルボン酸誘導体 （XIII) およびアミ ン誘導体 （XII) を EEDQ、 DCC、 D E Cまたはジェチルシアノホスホネートの様な通常用いられる縮合試薬の存在 下に、 塩化メチレンゃテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させること により、 アミ ド誘導体 （XIV) が得られる。 カルボン酸誘導体 （XIII) の酸クロ ライ ドを経由する場合は、 カルボン酸誘導体 （XIII) を、 適当な不活性溶媒中で 塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常用いられるハロゲン化剤により酸 ハロゲノイ ドとし、 アミ ン誘導体 （XII) を反応させることにより、 アミ ド誘導 体 （XIV) を得ることができる。 製造方法 E - 2
前記一般式 （E) において、 R 3が水素原子のとき、 その化合物は以下の方法 で製造することができる。
R
Figure imgf000057_0001
脱保護
R2
Figure imgf000057_0002
一連の式中 Ri.R2,!?34,!?19, p, n及び mは、 それぞれ前記の意味を有する。 即ち常法により一般式（XIV)示されるアミ ド誘導体を脱保護して、 一般式（XV) で示されるカルボン酸誘導体を得る方法である。
脱保護は通常用いられる方法により行われるが、 例えば目的化合物である。 力 ルボン酸誘導体 （XV) の R1がァシル基である場合、 出発物質として R2aが t— ブチル基、 ァリールアルキル基などのァシド誘導体を選択し、 接触水素添加ある いはトリフルォロ酢酸処理など、 ァシルチオ基が安定な反応条件で脱保護し、 目 的化合物 （XV) を得ることができる。
また、 目的化合物であるカルボン酸誘導体 （XV) の R1が水素原子である場合、 出発化合物として R2aが低級アルキル基であるァミ ド誘導体を選択し水酸化ナト リゥム、 水酸化リチウムなどの希アル力リ水溶液または希鉱酸水溶液中で加水分 解させることにより、 目的化合物 （XV) を得ることができる。
製造方法 E - 3
前記一般式 （E) において、 R1及び R2が水素原子のとき、 化合物（XV) は、 以下の方法でも製造することができる。
R2
Figure imgf000058_0001
脱保護
R2
Figure imgf000058_0002
一連の式中、 R .R2,!?311,!?19, p、 n及び mは、 それぞれ前記の意味を有する, 即ち、 一般式 （XIV) で示されるカルボン酸誘導体を常法により加水分解し、 メルカプトカルボン酸誘導体 （XVI) を得る反応である。
加水分解は通常の方法によって行うことができるが、 例を挙げれば、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化リチウムなどの希アル力リ水溶液または希鉱酸水溶液中で加水 分解することができる。
製造方法 E - 4
前記一般式 （E ) において、 mが 0の場合の化合物 （XIV ) は、 以下の方法に よっても合成することができる。
R2 -（CH
Figure imgf000059_0001
第 1工程 ァミ ド化
2
Figure imgf000059_0002
第 2工程 チォエステル化
Figure imgf000060_0001
一連の式中、 1?14,1?2，1?34，1?19， ぉょび11は、 それぞれ前記の意味を有する。 (第 1工程）
本工程は、 ひ —ヒ ドロキシカルボン酸誘導体 （XVII) と先に述べた製造方法 E - 1の第 7工程で得られたァミ ン体 （XII)を縮合し、 ーヒ ドロキシカルボン酸 アミ ド誘導体 （XVIII)を得る工程である。 製造方法 1の第 8工程と同様に、 化合 物 （XII)および （XVII) を EEDQ、 DCC、 D E Cまたはジェチルシアノホス ホネ一トなどの通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンゃテトラヒ ド 口フラ ンなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 アミ ド誘導体（XVIII) を 得ることができる。
(第 2工程）
本工程は、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体 （XVIII)の水酸基をァシルチオ化 し、 ァシルチオ誘導体（XIV)を得る工程である。 一般的な水酸基のァシルチオ化 法に従い、 化合物 （XIV) を合成することができるが、 例えば、 化合物 （XVIII) を塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中、 トリフヱニル ホスフィ ンと D I AD (ジイソプロピルアブジカルボキシレート） などのァゾジ カルボン酸エステルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 ァシルチオ 誘導体 （XIV) を得ることができる。 製造方法 F - 1
下記一般式 （F ) で示される化合物のうち、 R】および が水素原子であるもの 以外の化合物は、 以下の方法で製造することができる。
R2-
Figure imgf000061_0001
式中、 ^は水素原子又はァシル基を意味する。
R2は水素原子、 低級アルキル基、 置換されていてもよいァリール基、 置換され ていてもよいへテロアリール基、 置換されていてもよいァリールアルキル基、 置 換されていてもよいへテロァリ一ルアルキル基または低級アルコキシ基を意味す る ο
R3は水素原子又はカルボキシル基の保護基を意味する。
m , nはそれぞれ独立して、 0、 1 または 2の整数を意味する。
Figure imgf000061_0002
ァミ ド化
Figure imgf000062_0001
一連の式中、 R2、 m及び nは、 前記の意味を有する。 Rleは、 前記 R1の定義中, 水素原子を除いたものから選択される基を意味する。 は、 前記 R3の定義中、 水素原子を除いたものから選択される基を意味する。
すなわち、 一般式 （ I) で示されるカルボン酸誘導体あるいはその酸ハロゲン 化物などの活性誘導体と、 一般式 （Π) で示されるアミ ン誘導体を縮合してァミ ド誘導体（III) を得る方法である。
上記縮合反応は、 常法によって行われるが、 通常、 例えば、 卜エトキシカルボ ニル- 2-エトキシ- 1,2-ジヒドロキノ リン （以下、 EEDQと記す。 ） 、 1,3 -ジク ロロへキシルカルポジイミ ド ·塩酸塩 （以下、 DECと記す。 ） 又はジェチルシ ァノホスホネートなど、 通常用いられる縮合試薬存在下における縮合反応などが 例示される。
また、 反応溶媒は、 反応に関与しないあらゆる有機溶媒を用いることができる が、 塩化メチレン、 テトラヒ ドロフランなどが例示される。
カルボン酸誘導体 （ I ) の酸クロライ ドを経由する場合は、 カルボン酸誘導体 ( I) を適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常用 いられるクロル化剤により酸クロライ ドとし、 アミ ン誘導体 （II) と反応させる ことにより化合物（III) を得ることができる。
製造方法 F - 2
前記一般式 （F) で示される化合物のうち、 R1および R3が水素原子である化合 物は、 以下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000063_0001
加水分解 2
(IV)
Figure imgf000063_0002
C00H 一連の式中、 R2、 m、 n、 Rla および R3eは、 それぞれ前記の意味を有する。 すなわち、 一般式 （III)のアミ ド化合物を通常の方法で加水分解し、 メルカプ トカルボン酸誘導体 （IV) を得る反応である。 加水分解は、 通常行われる方法が 用いられるが、 例えばアミ ド化合物（III) を水酸化ナトリウム、 水酸化リチウム など、 希アル力リ水溶液あるいは希鉱酸水溶液中で反応させる方法などが例示さ れる。
製造方法 F - 3
前記一般式 （F) で示される化合物のうち、 nが 0である化合物の場合は、 以 下の方法でも製造することができる。
Figure imgf000063_0003
(V) 第 1工程 ァミ ド化
Figure imgf000064_0001
第 2工程 チォエステル化
R2
Figure imgf000064_0002
一連の式中、 R2， m, Rle および R3aは、 それぞれ前記の意味を有する。
(第 1工程）
すなわち、 一般式 （V) で示される乳酸誘導体またはその酸ハロゲン化物など の反応性誘導体と、 ァミ ン誘導体 （II) とを縮合し、 ァミ ド誘導体 （VI) を得る 工程である。 先に述べた製造方法 F— 1 と同様にして、 化合物 （V) および （II) を E E DQ又はジェチルシアノホスホネートなどの縮合試薬の存在下に、 塩化メ チレンゃテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 アミ ド誘導体 （VI) を得ることができる。
(第 2工程）
すなわち、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体 （VI) の水酸基を通常の方法でチ ォエステル化し、 ァセチルチオ誘導体 （VII)を得る工程である。
水酸基のチォエステル化の方法としては、 例えば、 化合物 （VI) を塩化メチレ ンゃテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中、 ト リフヱニルフォスフィ ンとジィ ソプロピルァゾジカルボキシレート （以下、 D I ADと記す。 ） などのアブジ力 ルボン酸エステルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 目的の化合物 (VII)を得る方法などが例示される。
また、 さらに一般式 （F) で表される化合物のうち、 R2、 R3が水素原子である 化合物を得るには、 製造方法 F— 2と同様の方法で、 加水分解することにより得 ることができる。
次に、 製造方法 F - 1および F - 3で用いる原料化合物の主な合成方法に付い て示す。
製造方法 F - 4
製造方法 F- 3で用いられる前記一般式 （V) で示される化合物および製造方 法 F— 1で用いられる前記一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 n = 0である ものは、 以下の方法で製造することができる。
R2-(CH2), C00H
NH5 第 1工程 ヒ ドロキシ化
R2-(CH2)m C00H
丫 （V)
0H 第 2工程 エステルの保護 2-(CH2), COOR
(IX)
OH
第 3工程 チォエステル化
R2-(CH2)m COOR20
(X)
SR! 第 4工程 エステルの脱保護
R2-(CH2), C00H
(XI)
S a
一連の式中、 R2， mおよび R3aは、 それぞれ前記の意味を有する。 R2a は、 式 - CHPh2 (Phはフユ二ル基を意味する） で示される基、 式- CPh3 で示される基又は 式 -（CH2)2-Si(CH3)3で示される基を意味する。
(第 1工程）
すなわち、 一般式（VIII)で示されるアミノ酸誘導体をヒ ドロキシル化し、 製造 方法 F - 3の出発物質である乳酸誘導体 （V) を得る工程である。
上記乳酸誘導体 （V) は、 通常のァミノ酸のヒドロキシル化により合成するこ とができ、 例えば、 アミノ酸誘導体（VIII)と亜硝酸ナトリウム、 亜硝酸銀などの ァジド化剤を希塩酸あるいは希硫酸などの酸性水溶液中で処理することにより、 乳酸誘導体 （V) を合成することができる。
(第 2工程）
すなわち、 第 1工程で得られた乳酸誘導体 （V) のカルボン酸官能基をエステ ル化によって保護し、 エステル誘導体 （IX) を得る工程である。
好適な保護基としては、 以下第 3工程で合成される化合物 （X) のァシルチオ 基が分解しない反応条件で、 選択的に脱保護できる基を導入する。 例えば、 乳酸 誘導体 （V ) をジメチルホルムァミ ド、 テトラヒ ドロフランなどの通常使用され る不活性溶媒中、 炭酸セシウム、 炭酸カリウムなどの塩基存在下にジフ ニルブ ロモメタン、 トリフ Xニルブロモメタン、 トリメチルシリルェチルブロマイ ドと 反応させることにより、 乳酸エステル誘導体 （IX) を得ることができる。
(第 3工程）
すなわち、 第 2工程で得られた乳酸エステル誘導体 （IX) の水酸基をチォエス テル化する工程である。
この工程は、 製造方法 F— 3の第 2工程と同様の方法で行うことができる。 (第 4工程）
すなわち、 第 3工程で得られたァシルチオ誘導体 （X ) のエステル基を脱保護 してカルボン酸誘導体 （XI) を得る工程である。 エステル基の保護基 R4が、 ジフ ェニルメチル、 トリフヱニルメチルなどのァリールァリキル基の場合は、 ァシル チォ誘導体 （X ) をトリフルォロ酢酸とァニツールで処理することにより、 また、 トリメチルシリルェチルなどのシリルアルキル基の場合は、 ァシルチオ誘導体 ( X ) をフッ化カリウム、 テトラプチルアンモニゥムフルオライ ドなどのフッ素 化合物で処理することによりカルボン酸誘導体 （XI ) を得ることができる。
本発明化合物群は、 通常用いられる方法若しくはこれらの方法を組み合わせる ことによって、 得ることができる。 以下に、 主な製造方法を示す。
製造方法 1
一般式 （ I ) で示される化合物のうち、 R 1 が水素原子以外の基の化合物 （X ) は、 以下の方法で得ることができる。 H2N-J (VIII)
R2 -（CH2)
Figure imgf000068_0001
一連の式中、 R 11はァシル基を意味する。 R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基、 置換基を有していて もよいへテロアリール基、 置換基を有していてもよいァリ一ルアルキル基または 置換基を有していてもよいへテロアリールアルキル基を意味する。
m、 nは、 それぞれ独立して、 0、 1または 2の整数を意味する。
Jは、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。
すなわち一般式（VIII)で示されるァミノ酸誘導体と一般式 （IX) で示される力 ルボン酸誘導体またはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体を常法により縮合し、 一般式 （X) で示されるアミ ド誘導体を得る工程である。
縮合は、 通常用いられる方法により行われるが、 例を挙げれば、 アミノ酸誘導 体（VIII)及びカルボン酸誘導体 （IX) を EEDQ (1—エトキシカルボ二ルー 2 一エトキン一 1, 2—ジヒドロキノ リン） 、 DCC (1， 3—ジシクロへキシル カルポジィ ミ ド） 、 DEC ( 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチル カルポジイ ミ ド ·塩酸塩） またはジェチルシアノホスホネートのような通常使用 する縮合試薬の存在下に塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどに代表される不 活性溶媒中で反応させることによりァミ ド誘導体 （X ) を得ることができる。 カルボン酸誘導体（IX)の酸クロライ ドを経由する場合は、 カルボン酸誘導体（1 X)を適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなどの通常用いら れるクロル化剤により酸クロライ ドとし、 それをァミノ酸誘導体（VI I I)と反応さ せることにより目的化合物であるアミ ド酸誘導体 （X ) を得ることができる。 製造方法 2
R 1 が水素原子の場合、 その化合物 （XI) は、 以下の方法でも製造することが できる。
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
一連の式中、 R l a、 R 2 、 J、 n及び mは、 それぞれ前記の意味を有する。 すなわち、 製造方法 1で得られたアミ ド誘導体 （X ) のエステル基及びァシル チォ基を常法により脱保護し、 目的化合物 （XI ) であるアミノ酸誘導体を得る方 法である。 脱保護は、 通常用いられる方法によって行うことができるが、 アミ ド誘導体
(X) を水酸化ナトリウムゃ水酸化リチウムなどの希アル力リ水溶液あるいは希 鉱酸水溶液中で加水分解させることにより行われる。
製造方法 3
一般式 （ I ) で示される化合物群のうち、 nが 0である化合物（XIV) は、 以下 の方法でも製造することができる。
Figure imgf000070_0001
(XII) 第 1工程 ァミ ド化
R2-(CH2)„ z、
(XIII)
OH 第 2工程 チォエステル化
Figure imgf000070_0002
一連の式中、 Rl4、 R2 、 m及び Jはそれぞれ前記の意味を有する, (第 1工程）
すなわち、 一般式 （XII)で示される乳酸誘導体若しくはその酸ハロゲン化物な どの反応性誘導体と、 一般式（VIII)で示されるァミ ン誘導体とを縮合し、 アミ ド 誘導体（ΧΠ0を得る工程である。 先に述べた製造方法 1 と同様にして、 化合物
(XII)及び （VIII) を E EDQまたはジェチルシアノホスホネートなどの縮合試 薬の存在下に、 塩化メチレンゃテトラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応さ せることにより、 アミ ド誘導体（XIII)を得ることができる。
(第 2工程）
すなわち、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（Χ1Π)の水酸基を常法によりチォ エステル化し、 一般式（XIV) で表される目的化合物を得る工程である。
水酸基のチォエステル化の方法としては、 例えば、 アミ ド誘導体（XIII)を塩化 メチレンゃテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、 トリフエニルフォスフィ ン トジイソプロピルァゾジカルボキシレート （以下 D I ADと記す。 ） などのァゾ ジカルボン酸エステルを用いたミッノブ型反応で処理することにより、 目的化合 物（XIV) を得る方法などが例示される。
製造方法 4
一般式（VII) で示される化合物は、 以下の方法でも得ることができる。
Figure imgf000071_0001
第 1工程
(XVI)
Figure imgf000071_0002
第 2工程
Figure imgf000072_0001
一連の式中、 R 1 および Jはそれぞれ前記の意味を有する。
(第 1工程）
すなわち、 本工程は、 D—アローイソロイシン（XV)のアミノ基をブロム化し、 ブロム体（XVI) を得る工程である。 公知の立体選択的ブロム化の方法に従い化合 物（XVI) を得ることができる。 例えば、 化合物（XV)を臭化水素水溶液中、 亜硝酸 ナトリゥムあるいは亜硝酸銀などの亜硝酸剤で処理することにより、 ブロム体 (XVI) が得られる。
(第 2工程）
すなわち、 本工程は、 第 1工程で得られたブロム体 （XVI)のブロム基をァシル チォ化し、 ァシルチオペンタン酸誘導体（XVI I)を得る工程である。 反応は定法に 従って行われるが、 例えば、 ブロム体（XVI) をァセトニトリル、 アセ ト ンなどの 極性溶媒中、 チォ酢酸カリウム、 チォ酢酸ナトリウムなどのチォカルボン酸塩と 反応させることにより、 あるいは、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどの塩基存在 下にチォ酢酸、 チォ安息香酸などのチォカルボン酸と反応させることにより、 ァ シルチオ誘導体（XVII)を得ることができる。
(第 3工程）
すなわち、 本工程は、 第 2工程で得られたァシルチオペンタン酸誘導体（XVII) あるいはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体と、 公知または公知の方法によつ て得られるアミノ酸エステル誘導体を縮合し、 目的化合物（VII) を得る工程であ る。 例えば、 ァシルチオ誘導体（XVII)およびアミノ酸エステル誘導体を EE DQ ( 1一エトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン） 、 DC C ( 1 , 3 -ジシクロへキシルカルボジィミ ド） 、 DE C 〔 1一 （ 3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド ·塩酸塩〕 、 又はジェチルシアノ ホスホネートのような通常用いられる縮合試薬の存在下に、 塩化メチレンゃテト ラヒ ドロフランなどの不活性溶媒中で反応させることにより、 化合物（VII) が得 られる。 ァシルチオ誘導体（XVII)の酸クロライ ドを経由する場合は、 ァシルチオ 誘導体（XVII)を、 適当な不活性溶媒中で塩化チォニル、 シユウ酸クロライ ドなど のクロル化剤により酸クロライ ドとし、 それをァミノ酸エステル誘導体と反応さ せることにより、 目的化合物（VII) を得ることができる。
製造方法 5
一般式 （VII)で示される化合物は、 以下の方法でも得ることができる。
CH3
CH3、 人 00H
(XVI)
Br 第 1工程 H2N-J
(XIX)
Figure imgf000073_0001
第 2工程
Figure imgf000074_0001
一連の式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。 Jは、 前記の意味 を有する。
(第 1工程）
すなわち、 本工程は、 製造方法 4の第 1工程で得られたブロムカルボン酸誘導 体（XVI) 若しくはその酸ハロゲン化物などの活性誘導体とァミノ酸エステル誘導 体 (XVIII) を常法により縮合し、 アミ ド誘導体（XIX) を得る工程である。 製造方 法 4の第 3工程と同様に処理することによりアミ ド誘導体（XIX) を得ることがで きる。
(第 2工程）
すなわち、 本工程は、 第 1工程で得られたアミ ド誘導体（XIX) のブロム基をァ シルチオ化し、 目的化合物を得る工程である。 製造方法 4第 2工程と同様に処理 することにより目的化合物 （VII)を得ることができる。
以下に本発明化合物の効果を示すために、 薬理実験例を示す。
薬理実験例 A - 1
ラッ ト腎皮質を用いた薬物の NE P阻害活性の測定
1. 実験方法
ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法 （A Rapid etod for the Purifi caton of Microvilli from Rabbi t Kidney. , Andrew G. Booth and A. John Kenny, Biochem j., 1974, 142， 575-581. ) に準じて調製した膜画分を用いて、 NE P 活性を測定した。
NE P活性は、 Orlowsky and Wilk の方法 （Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metal loendpeptidase from Bovine Pituitaries. , Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981， 20， 4942-4950. ) に準じて、 以下の方法によって測定した。
基質としてべンゾィル—グリシル—アルギニル—アルギニル一 2—ナフチルァ ミ ド （ベンゾィル - Gly- Arg- Arg- 2- ナフチルアミ ド （Nova Biochem, Switzerlan d ) ) を用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシンアミノぺプチダ一ゼ （leucine aminopeptidase (sigma chemical Co. , U.S.A.) ) 存在下、 遊離するナフチノレア ミ ン (Naphthyl amine) をファース トガーネッ ト (first garnet (Sigma chemical Co., U.S.A.) ) で発色させて 540n mの波長の吸光度を測定した。
NE Pの阻害活性は、 上記の実験系に、 阻害剤の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100、 300及び 1000nMになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す 濃度を I C 5。として求めた。
2. 実験結果
上記実験の結果を、 下記薬理実験例 A - 2の結果と共に、 表 A - 1に示す。
薬理実験例 A - 2
ラッ ト肺を用いた薬物の A C E阻害活性の測定
1. 実験方法
ラッ トの肺より Wu - Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung. , Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1990， 171, 129ト 1296. ) に従って調製した膜画分を用いて、 AC E阻害活性を見た。
A C E Cushman and Cheung (Spectrophotoinetric Assay and Properties of the Angiotensin - Converting .Enzyme of Rabbit Lung. , Cushman D. W. and Cheung H. S. , 1971, 20， 1637-1648. ) の変法 （ホウ酸塩バッファー （borate buffer) pH 8.3に改変） を用いて測定した。
ACE存在下、 ヒプリル—ヒスチジルーロイシン （Hippuryl- His- Leu (Peptid elnstitute Inc. , Japan ) ) 力ヽら： &離するヒプレー卜 (Hippurate ) を酌酸ェ チルで抽出後 228n mの波長の吸光度を測定した。
AC Eの阻害活性は、 上記実験系に、 阻害剤の最終濃度が 1、 3、 10、 30、
100 、 300 及び ΙΟΟΟηΜになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す 濃度を I C50として求めた。
2. 実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表 A - 1に示す。
表 A— 1
Figure imgf000076_0001
薬理実験例 B - 1
ラッ ト腎皮質を用いた薬物の NE P阻害活性の測定
1. 実験方法
ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法 （A Rapid Metod for the Purifi caton of Microvilli from Rabbi t Kidney. , Andrew G. Booth and A. John Kenny, Biochem j.， 1974, 142， 575-581. ) に準じて調製した膜画分を用いて、 NE P 活性を測定した。
NE P活性は、 Orlowsky and Wilk の方法 (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries. , Marian Orlowsky and S rwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950.) に準じて、 以下の方法によつて測定した。
基質としてべンゾィルーグリシン—アルギニン—アルギニン一 2—ナフチルァ ミ ド （ベンゾィル - Gly- Arg- Arg- 2ナフチルアミ ド（Nova Biochem, Switzerland) ) を用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシンアミノぺプチダーゼ （leucine am in opeptidase (sigma chemical Co., U.S.A.) ) 存在下、 遊離するナフチルアミ ン (Naphthyl amine) をファーストガーネッ ト （first garnet (Sigma chemical Co., U.S.A. ) ) で発色させて 540n mの波長の吸光度を測定した。
NEPの阻害活性は、 上記の実験系に、 阻害剤の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100、 300及び 1000nMになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す 濃度を I C50として求めた。
2. 実験結果
以下に示した表 B- 1に、 上記実験の結果を、 下記薬理実験例 B 2の結果と 共に示す。
薬理実験例 B - 2
ラッ ト肺を用いた薬物の AC E阻害活性の測定
1. 実験方法
ラッ トの肺より Wu - Wongらの方法 (Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung. , Junshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward . Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1990, 171, 129ト 1296. ) に従って調製した膜画分を用いて、 AC E阻害活性を見た。
AC E活性は、 Cushinan and Cheung (Spectrop otometric Assay and Properties of the Angiotensin- Converting Enzyme of Rab i t Lung. , Cushman D. W. and Cheung H. S. , 1971， 20, 1637-1648. ) の変法 （ホウ酸塩バッファー （borate buffer) pll 8.3 に改変） を用いて測定した。
AC E存在下、 ヒプリル一ヒスチジン一口イシン （Hippury卜 His- Leu (Peptid elnstitute Inc. , Japan ) ) から遊離するヒプレート （Hippurate ) を酢酸ェ チルで抽出後 228n mの波長の吸光度を測定した。
AC Eの阻害活性は、 上記実験系に、 阻害剤の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100、 300 及び ΙΟΟΟηΜになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す濃度を I C 5。として求めた。
2. 実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表 B- 1に示す。
表 B— 1
Figure imgf000078_0001
薬理実験例 C一 1
1. 実験方法
NE P活性は、 Orlowsky and Wilk の方法 (Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metal loendpeptidase from Bovine Pituitaries. , Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950. ) に準じて、 以下の方法によって測定した。
基質としてべンゾィルーグリシル—アルギニル—アルギニル一 2 _ナフチルァ ミ ド （ベンゾィル - Gly- Arg-Arg-2- ナフチルア ミ ド（Nova Biochem, Switzerland)) を用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシンアミノぺプチダーゼ （leucine amin opeptidase (sigma chemical Co., U.S.A.) ) 存在下、 遊離するナフチルアミ ン (Naphthyl amine) をファース ト 7 —不ッ ト (first garnet (Sigma chemical Co., U.S.A. ) ) で発色させて 540nmの波長の吸光度を測定した。
NE Pの阻害活性は、 上記の実験系に、 被検化合物の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100、 300及び ΙΟΟΟηΜになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を 示す濃度を I C50として求めた。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 a, 7 a ( R* ) , 1 2 b S] ] 一 7— [ ( 1 一ォキソ— 2 (S) 一チォ— 3—フエニルプ πピル） ァミノ] 一 1 , 2, 3， 4， 6, 7, 8, 1 2 b—ォク夕ヒドロ一 6— ォキソピリ ド [2， 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸を用いた。 2. 実験結果
上記実験の結果を薬理実験例 C - 2の結果と共に以下の表 C - 1に示す。
薬理実験例 C - 2
ラッ ト肺を用いた薬物の AC E阻害活性の測定
1. 実験方法
ラッ トの肺より Wu - Wongらの方法（Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung. , Junshyum R. Wu - Wong, Gerald P. Budzik, Edward . Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biop ys. Res. Commun. , 1990， 171, 1291- 1296. ) に従って調製した膜画分を用いて、 AC E阻害活性を見た。
AC E活性は、 Cushman and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotensin - Converting Enzyme of Rabbi t Lung. , Cushman D. W. and Cheung H. S. , 1971, 20, 1637-1648. ) の変法 （ホウ酸塩バッファー （borate buffer) H 8.3に改変） を用いて測定した。
AC E存在下、 ヒプリル一ヒスチジル—ロイシン （Hippury卜 His- Leu (Peptid elnstitute Inc. , Japan ) ) カヽら遊離するヒプレート （Hippurate ) を酢酸ェ チルで抽出後 228n mの波長の吸光度を測定した。
AC Eの阻害活性は、 上記実験系に、 被検化合物の最終濃度が 1、 3、 10、 30、 100 、 300及び ΙΟΟΟηΜになるように添加し、 阻害曲線を求め、 50%阻害を示す 濃度を I C 5。として求めた。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 ， 7 a (R*), 1 2 b ] - 7 - [ ( 1 一ォキソ一 2 (S) 一チォー 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 1， 2， 3, 4, 6， 7, 8, 1 2 b—才クタヒ ドロ一 6—ォキソピ リ ド [2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸を用いた。
2. 実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表 C - 1に示す。
表 C一 1
Figure imgf000080_0001
薬理実験例 C一 3
2 K, 1 C -Goldblatt 高血圧ラッ トにおける降圧作用
1. 実験方法
雄性 Sprague Dawley rat ( 6から 7週齢） の左肾動脈に幅 0.25隱のスリ ッ ト の銀製クリ ップを装着し、 3週間以後収縮期血圧が 180隱 以上になつたラッ ト を使用した。 被検化合物は、 精製水に 1規定水酸化ナトリウム水溶液 1ないし数 滴を滴下して溶解または乳濁し、 5 ml/kgの投与量になるよう調製し、 経口投与 した。 収縮期血圧は 45°Cで 5〜10分保温箱中で保温した後、 尾動脈プレチスモグ ラフィ一による間接法にて測定した。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 α, 7 a (R* ) , 1 2 b /3] ] — 7— [ ( 1 —ォキソ一 2 (S) —チォ一 3—フエ二 ルプロピル） ァミノ] 一 1 , 2， 3， 4, 6 , 7， 8, 1 2 b—ォクタヒドロー 6—ォキソピリ ド [ 2， 1 一 a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸を用い た。
2. 実験結果
上記方法によって行った実験の結果を以下の表 C - 2に示す。
表 C— 2
Figure imgf000081_0001
以上のように、 本発明にかかる降圧作用は、 対照化合物に比べ約 3倍以上優れ ていた。
薬理実験例 C - 4
AN P処置 S HRにおける利尿作用 1. 実験方法
雄 Sponteneously hypertensive rat ( 1 4カヽら 1 6週齢） に、 rat Atrial natriuretic peptide ( r一 A N P ) を 50ngZkgZmin で静注し、 1時間後血行 動態および r - A N P血中濃度が安定したところで、 被検化合物の利尿作用を調 ベた。 利尿作用は、 各化合物静注後、 20分間の蓄尿量の増加量 （％変化率） より 求めた。 また、 対照化合物は、 [4 S— [4 α, Ί a (R* ) , 1 2 b ] - 7— ォキソ一 2 (S) —チォ一 3—フエニルプロピル） ァミノ] 一 1 ,
2， 3 , 4, 6, 7, 8， 1 2 b—ォクタヒドロ一 6—ォキソピリ ド [ 2, 1— a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸を用いた。
2. 実験結果
上記の実験を行った結果を以下の表 C - 3に示す。
表 C一 3
Figure imgf000082_0001
これらの結果から、 被検化合物の利尿作用は、 対照化合物に比べ、 約 3倍の活 性があった。
薬理実験例 C一 5
SHRにおける降圧作用 1 5-2 0週齢の SHRをチオペンタ一ルナトリゥム （50mgZkg) を腹腔内投 与して麻酔し、 適宜追加麻酔 （ 5mgZkg, i.v.) することにより麻酔の深さを維 持した。 左総頸動脈および静脈からカテーテルを挿入し、 血圧測定用および薬物 投与用とした。 心拍数は、 血圧をトリガーにして計測した。
手術後血圧が安定したところで、 対照化合物を 0.1 、 0.3 および l.OmgZkg静 脈内投与し、 血圧および心拍数の変化を調べた。 計測時間は、 投与後 0.1および 0.3mg/kgが 10分、 1.0ing/kgが 30分であった。 本願発明化合物は 0.03、 0.1 お よび 0.3mgZkg静脈内投与し、 計測時間は投与後 0.03および 0. lmgZkgが 10分、 0.3mgZkgが 30分であった。
対照化合物は 0.3mgZkgから 3〜 4 %の、 l.Omg/kgでは 1 2~ 1 3 %の持続 的な降圧がみられ、 これは投与後 30分では回復しなかった。 心拍数は、 徐々に低 下する傾向にあった。
本願発明化合物は、 0.03mgZligから約 8 %の明確な降圧作用がみられ、 更に 0.1 mgZkgでは 13〜15%の、 0.3mg/kgでは 23%の持続的な降圧がみられた。 心拍数 は、 変化がなかった。
従って、 SHRの降圧作用においては、 本願発明化合物は、 対照化合物の約 10 倍の活性があるものと考えられた。
薬理実験例 C - 6
S H Rにおける経口投与時の降圧作用
雄 Sponteneously hypertensive rat(16- 17週令） を用い、 0.5%メチルセル口 ースに溶解した実施例 C - 8の化合物および下記構造の対照化合物 〔S— (R*, R*) 〕 一 2, 3 , 4， 5—テトラヒドロー 3— 〔 （2—メルカプト— 1 —ォキ ソへキシル） ァミノ〕 一 2—ォキツー 1 Η—ベンズァゼピン一 1 一酢酸を経口投 与した。 降圧作用は tail cuff法により測定し、 経口投与前および投与後 2, 4 および 8時間で比較した。 実施例 C - 8の化合物 1.0mg/kg と上記対照化合物 10 mg/kg で同等の降圧効果を示した。 従って、 実施例 C - 8の化合物は対照化合物 に比べ、 約 10倍活性が強かった。
対照化合物
Figure imgf000084_0001
薬理実験例 D - 1 ΝΕ Ρ及び AC Ε阻害活性の測定
1. 実験方法
NE Pの酵素源として、 ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法 （A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney. , Andrew G.
Booth and A. John Kenny, Biochem. j. , 1974, 142, 575-581. ) に準じて調製した膜 画分を用いた。 NE P活性は、 Orlowsky and Wilkの方法 （Purification and
Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pituitaries. Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950. ) に準じ て測定した。 以下、 簡略に述べる。
基質としてベンゾィル -グリシン-アルギニン-アルギニン- 2ナフチルァミ ド ベンゾィル - Gly- Arg- Arg- 2 ナフチルアミ ド （Nova Biochem, Switzerland) ) を 用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシン アミ Jぺプチダーゼ （leucine amino peptidase (sigma chemical Co. , U. S. A. ) ) 存在下、 遊離するナフチルァミ ン (Naphthyl amine) をファーストガ—ネッ ト （first garnet (Sigma chemical Co., U.S. A. ) ) で発色させて 5 4 0 nmの波長の吸光度を測定した。
AC Eの酵素源として、 ラッ トの肺より Wu- Wongらの方法 （Characterization of Endthel in Converting Enzyme in Rat Lung. , Jinshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1990, 171, 1291-1296. ) に従って調製した膜画分を用いた。 AC E活性は、 Cush man and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotens in - Converting Enzyme of Rabbit Lung. , Cushraan D. W. and Cheung H. S. , 1971, 20, 1637-1648.) の変法 （ホウ酸塩バッファー （borate buffer) pH8.3に改変） を 用いて測定した。 以下、 簡略に述べる。
AC E存在下、 ヒプリル-ヒスチジン-ロイシン （Hippury卜 His - Leu (Peptide Institute Inc. , Japan) ) から遊離するヒプレート （Hippurate) を酢酸ェチル で抽出後 2 2 8 nmの波長の吸光度を測定した。
NE P及び AC Eの阻害活性は、 上記両酵素の活性測定法の系に、 阻害剤の最 終濃度が 1 , 3, 1 0, 3 0， 1 0 0, 3 0 0及び 1 0 0 0 nMになるように添 加し、 阻害曲線を求め、 5 0 %阻害を示す濃度を I C5。として求めた。
2. 実験結果
上記実験例 D - 1の結果を以下の表 D - 1に示す。
表 D— 1
Figure imgf000085_0001
注）
* 1 比較化合物： 5 (S) 一 [2—メルカプト一 3— （ 4ーメ トキシフエ二 ル） プロピニルァ ミ ノ ] 一 4一ォキソ— 2, 3 , 4, 5， 6, 1 0 b (R) —へ キサヒ ドロー 1 一チア— 3 a—ァザ一べンゾ [e ] ァズレノー 3 (S ) 一カルボ ン酸
薬理実験例 D - 2 1. 実験方法
15〜20週令の自然発症高血圧ラッ ト （SHR) を、 チォペンタールナトリウム (50mg/kg) の腹腔内投与により麻酔し、 さらに適宜追加麻酔 （5mg/kg, iv) する ことにより麻酔の深さを維持した。 また、 この S HRの左総頸動脈および静脈か らカテーテルを挿入し、 血圧測定用および薬物投与用とし、 心拍数は、 血圧をト リガーにして計測した。
上記手術後、 血圧が安定したところで、 比較化合物、 あるいは実施例 9の化合 物を 0.1， 0.3および 1. Omg/kg静脈内投与し、 血圧および心拍数の変化を調べた。 計測時間は、 0.1および 0.3mg/kgについては投与後 10分、 1. Omg/kgについては投 与後 30分であった。
2. 実験結果
比較化合物は、 投与量 0.3mg/kgから 3〜4 %の、 投与量 1. Omg/kgでは 12〜13% の持続的な降圧がみられ、 これら降圧状態は、 投与後 30分では回復しなかった。 また心拍数は、 徐々に低下する傾向にあった。
一方、 実施例 D - 6の化合物は、 投与量 0. lmg/kgから明確な降圧作用 （ 3〜4 %) がみられ、 投与量 0.3mg/kgでは 10〜13%の、 1. Omg/kgでは 25%の持続的な降 圧がみられた。 また心拍数は、 徐々に低下する傾向にあった。
従って、 上記実験例 D- 2の結果に基づいて、 実施例 D - 6の化合物は、 SH Rに対する降圧作用が比較化合物の約 3倍であることが認められた。
薬理実験例 E - 1 (NE P及び AC E阻害活性の測定）
1. 実験方法
NE Pの酵素源として、 ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法（A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbit Kidney. , Andrew G. Booth and A. John Kenny, Bioc em. j. , 1974, 142, 575-581. ) に準じて調製した膜 画分を用いた。 NE P活性は、 Orlowsky and Wilkの方法 （Purification and Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pi tui tar ies. , Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950. ) に 準じて測定した。 以下、 簡略に述べる。
基質としてべンゾィルーグリシル—アルギニル一アルギニル一 2-ナフチルァ ミ ド （ベンゾィル - Gly- Arg- Arg- 2 ナフチルアミ ド （Nova Biochem, Switzerland)) を用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシン アミノぺプチダーゼ （leucine amino peptidaseCsigma chemical Co. , U. S. A. ) ) 存在下、 遊離するナフチルァミ ン (Napht yl amine) をファース トガーネッ ト (first garnet (Sigma chemical Co..U.S.A. ) ) で発色させて 5 4 0 nmの波長の吸光度を測定した。
A CEの酵素源として、 ラッ トの肺より Wu- Wongらの方法 （Characterization of Endthelin Converting Enzyme in Rat Lung. , Jinshyuin R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward M. Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Commun. , 1990, 171, 1291-1296. ) に従って調製した膜画分を用いた。 ACE活性は、 Cush man and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotens in-Converting Enzyme of Rabbit Lung. , Cushman D. W. and Cheung H. S. , 1971, 20, 1637-1648. ) の変法 （ホウ酸塩バッファ— （borate buffer) ρΗ 8.3に改変） を 用いて測定した。 以下、 簡略に述べる。
ACE存在下、 ヒプリル一ヒスチジルーロイシン （Hippuryl-His-し eu (Peptid elnstitute Inc. , Japan) ) から遊離するヒプレート （Hippurate) を酢酸ェチル で抽出後 2 2 8 nmの波長の吸光度を測定した。
NE P及び AC Eの阻害活性は、 上記両酵素の活性測定法の系に、 阻害剤の最 終濃度が 1， 3 , 1 0， 3 0 , 1 0 0 , 3 0 0及び 1 0 0 0 nMになるように添加し、 阻害曲線を求め、 5 0 %阻害を示す濃度を I C5。として求めた。
2. 実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表 E - 1に示す。 表 E— 1
Figure imgf000088_0001
注）
*1 比較化合物 1 ： 〔4 S— , Ί a (R*) , 1 2 b S〕 〕 - 7 - 〔 （ 1 一ォキソ一 2 (S) ーチォ一 3—フェニルプロピル） ァミノ〕 一 1 , 2, 3， 4, 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒドロ一 6—ォキソピリ ド 〔2， 1一 a〕 〔2〕 ベンズァゼ ピン一 4一力ルボン酸 （化合物名 ： MDL— 1 0 0， 1 7 3)
薬理実験例 E - 2
雄性 Wistar rat ( 1 1週令〜 1 3週令） に実施例 E - 6の化合物あるいは比 較化合物 E- 1を静脈内投与 （ l mg/kg) および経口投与 （lOmgZkg OmgZkg) し、 経時的な血中薬物濃度推移を液体クロマトグラフィーを用いて測定した。 血 中薬物濃度は、 実施例 E - 6の化合物は UV (257nm) 吸収を測定する方法によ り、 また比較化合物 E— 1は ABD - Fで蛍光ラベル化する方法により測定した。 実施例 E - 6の化合物の経口投与の AUCと静脈内投与の AUCから算出した生 物学的利用率は、 それぞれ 24.6%(30mg /kg, p. o. )および 18.8% ( lOmg/kg, p. o. ) であった。 一方、 比較化合物 E— 1のラッ トにおける体内動態を同様に測定した ところ、 生物学的利用率は 7,8%(30| 1^, .0. )ぉょび4.3% ( lOmg/kg, p. o. ) であった。 よって実施例 E - 6の化合物は、 比較化合物 E - 1に比較して経口吸 収性に優れた薬物である。 薬理実験例 E— 3 VIおよび V2レセプターバインディ ングアツセィ
ラッ ト肝臓 （VI) および肾臓 （V2) の膜標本を用いて、 [3H] -Arg-バソプ レシンの 100000カウント （3·69ηΜ) 、 膜標本 25 g ( lmgタンパク/ ml) および試 験薬 （10— 7- 10— 5M) を、 10mM Mg C 12、 2 m E GTAおよび 20mM HE P E S を含むアツセィバッファー （pH=7.4) の総量 250〃 1中で一昼夜、 4°Cでイン キュベーシヨンした。 その後、 ガラスフィルタ一 （GFZF) を用いて、 ノくソプ レシンと結合した膜標本を分離するために緩衝液 5 mlで 5回洗浄し、 濾過した。 このガラスフィルタ一を 3時間程度乾燥させ、 液体シンチレーシヨン用カクテル (lOmK AC S II) と混合し、 一晩放置した。 液体シンチレ一シヨンカウンター にて膜と結合した [3H] -Arg-バソプレシン量を測定し、 阻害率を次式により算 出した。
阻害率 （％) = 1 0 0 - [ (CI- B1) / (C0—B1) ] X I 0 0
B1 ;過剰のパップレシン （10uM) 存在下での [3H] -Arg-バソプレシンの膜 に対する結合量
CO ;試験薬を除いた時の [3H] -Arg-バソプレシンの膜に対する結合量 C1 ;既知量の試験薬と [3H] -Arg-バソプレシンとの共存下での [3H] -Arg
-バソプレシンの膜に対する結合量
上記式で算出された阻害率が 50%となる試験薬の量を求め、 これを I C50値と した。 .
本方法によって求めた実施例 E— 10の化合物のバソプレシン （VI)受容体に対 する I (：50値は10〃¾1以上、 バソプレシン （V2) 受容体に対する I C 50値は 4.49 Mであつた。
薬理実験例 F - 1 (NE P及び AC E阻害活性の測定）
1. 実験方法
NE Pの酵素源として、 ラッ トの腎皮質より Booth and Kennyの方法 （A Rapid Method for the Purification of Microvilli from Rabbi t Kidney. , Andrew G.
Booth and A. John Kenny, Biochem. j. , 1974, 142, 575-581. ) に準じて調製した膜 画分を用いた。 NE P活性は、 Orlowsky and Wilkの方法 (Purification and
Specificity of a Membrane-Bound Metalloendpeptidase from Bovine Pi tui taries. Marian Orlowsky and Shrwin Wilk, Biochemistry, 1981, 20, 4942-4950. ) に準じ て測定した。 以下、 簡略に述べる。
基質としてベンゾィル -グリシル-アルギニル-アルギニル- 2-ナフチルァミ ド (ベンゾィル - Gly- Arg- Arg-2-ナフチルア ミ ド （Nova Biochem, Switzerland) ) を用い、 NE P酵素標品及び過剰のロイシンアミノぺプチダーゼ（leucine amino peptidase (sigma chemical Co. , U. S. A. ) ) 存在下、 遊離するナフチルアミ ン (Naphthyl amine) をファーストガーネッ ト (first garnet (Sigma chemical Co., U.S. A. ) ) で発色させて 5 4 0 nmの波長の吸光度を測定した。
AC Eの酵素源として、 ラッ トの肺より Wu-Wongらの方法 （Characterization of Endthel in Converting Enzyme in Rat Lung. , Jinshyum R. Wu-Wong, Gerald P. Budzik, Edward . Devine and Terry J. Opgenorth, Biochem. Biophys. Res. Cominun. , 1990, 171, 1291-1296. ) に従って調製した膜画分を用いた。 AC E活性は、 Cush man and Cheung (Spectrophotometric Assay and Properties of the Angiotens in-Converting Enzyme of Rabbit Lung. , Cushinan D. W. and Cheung H. S. , 1971, 20, 1637-1648. ) の変法 （ホウ酸塩バッファー （borate buffer) pH8.3に改変） を用 いて測定した。 以下、 簡略に述べる。
AC E存在下、 ヒプリル-ヒスチジル -ロイシン （Hippuryl- His- Leu (Peptide Institute Inc. , Japan) ) から遊離するヒプレー ト （Hippurate) を酢酸ェチル で抽出後 2 2 8 nmの波長の吸光度を測定した。
NE P及び AC Eの阻害活性は、 上記両酵素の活性測定法の系に、 阻害剤の最 終濃度が 1， 3. 1 0, 3 0, 1 0 0, 3 0 0及び 1 0 0 0 nMになるように添 加し、 阻害曲線を求め、 5 0 %阻害を示す濃度を I C5。として求めた <
2. 実験結果
上記実験方法により行った実験結果を以下の表 1に示す。
表 F— 1
Figure imgf000091_0001
注）
*1 比較化合物 F— 1 ： グリ コプリラッ ト （Glycoprilat) N— 〔 1 —ォキソ 一 2 (S) 一メルカプトメチルー 3— （ 3 4—メチレンジォキシフエニル） プロ ピル〕 グリ シン
n 比較化合物 F— 2 ： 〔4 S— 〔4ひ， 7 （R*) , 1 2 b /3〕 〕 一 7— 〔 （ 1 —ォキソ _ 2 (S) —チォ— 3—フエニルプロピル） ァ ミ ノ〕 一 1 , 2 3: 4， 6 , 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロー 6—ォキソピリ ド 〔2, 1 - a ) 〔2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
薬理実験例 F - 2 VIおよび V2レセプ夕一バインディ ングァッセィ
ラッ ト肝臓 （VI) および腎臓 （V2) の膜標本を用いて、 [3H] -Arg-バソプ レシンの 100000カウント （3.69nM) 、 膜標本 25〃 g ( lmgタンパク/ ml) および試 験薬 （10—7-10— 5M) を、 iiM Mg C 12、 2 m E GTAおよび 20mM HE P E S を含むアツセィバッファー （pH=7.4) の総量 250〃 1中で一昼夜、 4。Cでイン キュベーシヨンした。 その後、 ガラスフィルター （GFZF) を用いて、 バソプ レシンと結合した膜標本を分離するために緩衝液 5 mlで 5回洗浄し、 濾過した。 このガラスフィルタ一を 3時間程度乾燥させ、 液体シンチレーシヨン用カクテル (10ml、 AC S II) と混合し、 ー晚放置した。 液体シンチレ一ションカウンター にて膜と結合した [3H] -Arg-バソプレシン量を測定し、 阻害率を次式により算 しプ^。
阻害率 （％) = 1 0 0 - [ (CI- B1) / (C0—B1) ] X I 0 0
B1 ;過剰のバソプレシン （10 /M) 存在下での [3H] -Arg-バソプレシンの膜 に対する結合量
CO ;試験薬を除いた時の [3H] -Arg-パップレシンの膜に対する結合量
C1 ;既知量の試験薬と [3H] -Arg-バソプレシンとの共存下での [3H] -Arg
-バソプレシンの膜に対する結合量
上記式で算出された阻害率が 50%となる試験薬の量を求め、 これを I C 5。値と した。
本方法によって求めた実施例 F— 17の化合物のバソプレシン （VI) 受容体に 対する I C 50値は Ιθ ίΜ以上、 バソプレシン （V2) 受容体に対する I C50値は 1.39〃 Mであった。
上記の薬理実験により本発明化合物は、 AC E阻害作用、 NE P阻害作用また はバソプレツシン拮抗作用を有することが明らかとなった。 よって、 本発明化合 物は、 心不全における病態の代償機構である ANPの作用を増強するとともに、 心不全の増悪因子である AT - IIの生成を抑制し、 体液減少、 前負荷軽減、 後負 荷軽減など、 心不全に対して多面的な治療効果が期待でき、 加えて利尿降圧剤と しての応用も可能である。 更に述べれば、 本発明化合物は、 NE P阻害作用によ り治療が期待できる疾病または AC E阻害作用により治療が期待できる疾病、 特 に心血管障害、 例えば、 急性又は慢性心不全、 狭心症及び高血圧症、 腎機能不全、 水腫、 塩停留、 肺水種、 疼痛、 鬱病などある種の精神状態の処置、 アンギナ、 月 経前症候群、 メニエール病、 高アルドステロン症、 高カルシウム尿症、 腹水、 綠 内障、 喘息、 例えば下痢、 刺激反応性腸症候群及び胃酸過多などの胃腸障害、 並 びにシクロスポリン誘発性腎不全などに有効である。
更に、 上記薬理実験例により、 既存の代表的な AC E及び NE Pの二重阻害剤 に比べ、 AC E阻害作用及び NE P阻害作用が同等あるいはそれ以上であり、 降 圧作用や利尿作用では、 明らかに既存の二重阻害剤より優れていることが明らか となった。 上記薬理実験例とは別に、 SHRを用いた静脈内投与による降圧作用 を調べる実験を行った結果、 従来から知られていた二重阻害剤① 〔S— （R*， R*) 〕 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 3— 〔 （ 2—メルカプト一 1 —ォキ ソへキシルー 3—フェニルプロピル） ァミノ〕 一 2—ォキソ一 1 H—ベンズァゼ ピン一 1 一酢酸および② 〔S— (R*， R*) 〕 一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ド π - 3 - 〔 （ 2—メルカプト一 1 —ォキソ一 4一メチルペンチル） ァミノ〕 一 2 一ォキソ— 1 H—ベンズァゼピン— 1 一酢酸と本発明化合物実施例 C一 8および 実施例 C _ 1 0との比較において、 ①および②は、 10%降圧させるのに 1.0mg/kg 投与しなければならなかったが、 実施例 C— 8の化合物は 0.03〜0. lmg/kg、 実施 例 C- 1 0の化合物は 0. l〜0.3mg/kgの投与で同様の効果をみることができた。 また、 本発明化合物は、 経口での有効性にも優れているなどの長所を有するこ とも明らかとなった。 本発明化合物が適用される疾患は、 概して、 長期投与を要 するものが多いことを鑑みると、 経口有効性に優れているという特性は、 極めて 好ましいものであるといえる。
経口有効性は、 本発明化合物のうちでも、 側鎖に （ 2 S、 3 S ) — 3 —メチル 一 2—チォペン夕ン酸部分を有するものが特に高いということも、 本発明者らに よって明らかにされている。
また、 本発明の化合物は、 毒性が低く、 安全性が高いという性質を有すること からも、 医薬品として極めて価値の高い物質である。
そのほかに、 本発明化合物は、 バソプレツシン受容体に対する拮抗作用をも有 する。 パップレツシンは、 心不全あるいは高血圧などにおける増悪因子のひとつ と考えられているものである。 この作用により、 更に本発明化合物の上記疾患に 対する効果が高められているものと考えられる。
本発明の化合物を、 上述した疾患の予防あるいは治療剤として用いる場合、 経 口投与あるいは非経口投与で用いることができる。 なお、 投与量は、 患者の症状 の程度、 年齢、 性別、 薬物に対する感受性差、 投与方法、 投与の時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 医薬製剤の種類、 有効成分の種類などによって異なり、 特に限 定されないが、 通常成人 1 日当たり、 約 0. l~ 1000m gを 1〜数回にわたって投 与するのが好適である。
本発明の化合物を製剤化する際は、 通常の製剤用担体を用い、 常法により行う ことができる。
すなわち、 経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬の賦形剤、 さらに必要に応 じて結合剤、 崩壤剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 抗酸化剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などとする。
上記賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 ソルビ ッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが用いられる。 また、 結合剤としては、 例えば、 ポリ ビニルアルコール、 ポリ ビニルエーテル、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガン ト、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口 ース、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン等が用いられ、 滑沢剤とし ては、 例えばステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シ リカ、 硬化植物油等が用いられる。
また、 着色剤としては、 医薬品に添加することが許可されているものであれば よく、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 龍脳、 桂 皮末等が用いられる。 抗酸化剤としては、 ァスコルビン酸 （ビタミ ン C ) 、 a - トコフユロール （ビ夕ミ ン E ) など、 医薬品に添加することが許可されているも のであればよい。 また、 これらの錠剤、 顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他 必要に応じ適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
一方、 注射剤を調製する場合は、 主薬に、 必要に応じて p H調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 抗酸化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射を調製することができる。 また、 その際、 必 要に応じ、 凍結乾燥物とすることも可能である。
上記懸濁化剤としての例を挙げれば、 例えばメチルセルロース、 ポリ ソルベー ト 8 0、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガン ト末、 カルボキ シメチルセルロースナトリウム、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート などを挙げることができる。
また、 溶解補助剤としては、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルベー ト 8 0、 ニコチン酸ァミ ド、 ポリォキシェチレンツルビタンモノラウレート、 マ クロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また、 安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム、 エーテル等が用いられ、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パ ラオキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレゾ一ル、 クロ αクレゾ —ルなどを挙げることができる。
実 施 例
以下、 本発明の理解を容易にするために実施例を挙げるが、 本発明がこれらの みに限定されることがないことは言うまでもない。
なお、 本発明の原料化合物の合成例も、 実施例に先立って以下に示す。
合成例 Α - 1
7— トリフルォロメタンスルホニルォキシ— 3 , 4—ジヒ ドロー 1 ( 2 H) - ナフタレノ ン
Figure imgf000096_0001
7—ヒ ドロキシ一 3, 4—ジヒ ドロ一 1 (2H) —ナフタレノ ン 9.94 g (61.29 mmol) およびピリジン 24.8ml (306ι細 ol ) のジクロロメタン溶液 100ml を 0 °Cで 攪拌しながら、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 11.86inl を 5 °Cを超えない ように少量ずつ滴下した。 同温度で 10分、 次いで室温で 30分攪拌した後、 反応液 に水を加えた。 ジクロロメタン層を分取し、 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。 へキサン ：酢酸ェチル =10 : 1 (v/v ) よ り 8 : 1 人 ) まで漸次溶出し、 表記化合物を淡黄色油状物として 15.33 g得 た。 収率 85%。
'H-NMR (棚 MH z、 C D C 1 ) δ
7.9K1H, t, J-lHz) 7.37(2H, d， J=lHz) 3.00(2H, t, J=6Hz)
2.70(1H, d， J=6Hz) 2.68(1H, d, J=6Hz) 2.18(2H, quint, J=6Hz)
合成例 A - 2 7—フエニル一 3， 4—ジヒ ドロー 1— ( 2 H) —ナフタレノ ン
Figure imgf000097_0001
合成例 A— 1で得られた 7— トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ一 3, 4— ジヒ ドロー 1 ( 2 H) —ナフタレノ ン 15.32 g (52.06mmol ) 、 フエニルホウ酸 12.7 g (104.12mmol) 、 炭酸カリウム 10.8g (78.09mmol ) 、 トルエン 450ml の 混合物を室温で攪拌しながら、 窒素ガスを 30分通した。 次いでテトラキストリフ ヱニルホスフィ ンパラジウム 1.81 g (1.57mmol) を加え、 徐々に加熱し、 内温を 90°C前後に保った。 この温度で 90分攪拌後、 反応液を冷却し水を加えた。 不溶物 をセライ 卜で濾過し、 酢酸ェチルでよく洗った。 有機相を分取し、 飽和炭酸水素 ナト リウム溶液、 水、 1規定塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。 へキサン ：酢酸ェチル =20： 1 (Vv ) より 12： 1 (Vv ) まで漸次溶出し、 表記化合物を白色結晶として 9.53 gを得た。 収率 82%。
]H-NMR (400 MH z. CDC 1 3 ) 6
8.28(1H, d, J=2Hz) 7.72(2H, dd, J=8.2Hz) 7.64〜7.33(8H, m)
3.0K2H, t, J=6Hz) 2.7K1H, d, J=6Hz) 2.69(1H, d, J=6Hz)
2.18(2H， quint, J=6Hz)
合成例 A - 3
8—フエ二ルー 2， 3， 4, 5—テトラヒ ド□一 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン 一 2—オン
Figure imgf000098_0001
合成例 A— 2で得られた 7—フエ二ルー 3 , 4—ジヒ ドロー 1 ( 2 Η) —ナフ タレノン 9.19g (41.34mmol ) と、 ポリ リン酸 150 gの混合物を 50°C〜60°Cで攪 拌し、 アジ化ナトリウム 2.96 g (45.47mmol ) を固体のまま少量ずつ加えた。 こ の温度でさらに 90分攪拌した後、 反応液を氷水に加えた。 析出した結晶を濾取し、 水、 n—へキサンで洗浄し、 70°Cで一晩温風乾燥し、 表記化合物 9.3 gを得た。 収率 95%。
^-NMR (400 MHz、 DMSO - d6 ) 6 ：
9.60(1H. s) 7.58(2H, d, J=8Hz) 7.44(2H, t, J=8Hz) 7.35 - 7.29(3H, m) 7.22(1H, d, J=2Hz) 2.69(2H, t， J=7Hz) 2.17(2H, t, J=7Hz)
2.09(2H, quint, J=7Hz)
合成例 A - 4
3, 3—ジク口ロー 8—フエ二ルー 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H—
[ 1 ] ベンズァゼピン— 2—オン
Figure imgf000098_0002
合成例 Α— 3で得られた 8—フエ二ルー 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H - [ 1 ] ベンズァゼピン— 2—オン 8.94 g (37.67画 ol ) と、 キシレン 180ml の 混合物に五塩化リン 23.53 g (113mmol ) を加え、 徐々に加熱した。 90°C前後で 30分攪拌後、 反応液に水を加えて、 飽和炭酸ナト リウム水溶液で中和した。 ジク ロロメタンで抽出し、 ジクロロメタン相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣の油状物に酢酸ェチルを加えて結 晶化させ、 表記した化合物 2.60 gを得た。 母液をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 へキサン-酢酸ェチル =20： 1 (Vv ) まで漸次溶出し、 さらに 表記化合物を 0.38 g得た。 先に得たものと合わせて、 計 2.98 gの表記化合物を得 た。 収率 26%。
'H-NMR (400 MH z、 C D C 1 3 ) δ ：
7.70(1H, d, J=2Hz) 7.61〜7.35(6H， m) 7.21 (1H， d, J=8Hz)
3.09〜3.01(4H,m)
合成例 A - 5
3 _クロ口一 8—フエ二ルー 2 , 3, 4 , 5—テトラヒ ドロ- 1 Η - [ 1 ] ベ ンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000099_0001
合成例 Α— 4で得られた 3 , 3—ジクロロー 8—フエ二ルー 2， 3, 4 , 5 - テトラヒ ド D — 1 Η— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 2.88 g (9, 4mmol ) 、 酢 酸ナト リ ウム 0.89g (11.89mmol ) 、 10%パラジウム一炭素 0.2 gおよび酢酸 40 mlの混合物を室温下 3気圧で 2時間接触水素添加した。 不溶物を濾去し、 濾液を 濃縮後、 残渣にジク αロメタンを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し た。 ジクロロメタン相を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣に少量のジクロロメタンを加えて結晶を濾 取し、 表記化合物を 0.53g得た。 母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに •
付した。 へキサン ：酢酸ェチル = 6 ： 1 八 ） より 3 ： 1 (v/v ) まで、 さら にジクロロメタン ： メタノール = 200： 1 (Vv ) で漸次溶出して、 さらに表記 化合物を 0.4 g得た。 先に得られたものと合わせて、 計 0.93gの表記化合物を得 た。 収率 36%。
— NMR (400 MH z、 C D C 1 3 ) δ
7.55〜7.21(8H,m) 4.55(1H, dd, J = 11.7Hz) 3.09-2.51 (4H, m)
合成例 A - 6
3—アジドー 8—フエ二ルー 2, 3, 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベ ンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000100_0001
合成例 A— 5で得られた 3—クロ口— 8—フエニル— 2, 3, 4, 5—テトラ ヒ ドロ — 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン— 2—オン 0.93g (3.42隱 ol) 、 アジ化ナ トリウム 0.27g (4.18画 ol) およびジメチルスルホキシド 15inlの混合物を 80。Cで 3時間攪拌した。 アジ化ナトリウムをさらに 0.05g追加し、 30分攪拌後、 反応液 を氷水に加えて結晶を濾取し、 減圧乾燥することにより表記化合物を 0.77g得た < 収率 81%。
Ή-NMR (400 MH z、 DMS 0- d 6 ) 6 ：
7.60〜7.33(7H,m) 7.24(1H, d, J=2Hz) 3.97(1H, dd, J=11.7Hz)
2.81〜2.69(2H.m) 2.40(1H, m) 2.10(lH'm)
合成例 A - 7
3—アジドー 1 一エトキシカルボニルメチル— 8—フエ二ルー 2， 3， 4， 5 ーテトラヒ ドロ 1 H—』 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン L一 ( S ) - 3 - (2—チェニル） ァラニン 29.3g (171瞧 ol)にジォキサン 257 mlと水 86mlと無水フタル酸 25.9 g (175mmol)とトリエチルァミ ン 23.9ml (171隱 ol) を加え、 室温で 1時間攪拌しながら、 トリェチルァミ ン 23.9mlを徐々に加えた。 ジォキサン 342ml を加え、 加熱し還流した。 留去された液体の p Hが塩基性を示 さなくなつたところで加熱を止め、 減圧下に反応液を濃縮した。 これにジェチル エーテル 10mlと 0.5規定塩酸 684ml を加え激しく攪拌した。 析出した結晶を濾取 して、 少量の水で洗浄し乾燥した窒素を通気して乾燥した。 表題化合物の黄色の 結晶 40.7gを得た （収率 79%) 。
MAS S m/e (FAB) ； 302(MH+)
融 点： 172〜173
JH-NMR (400 MHz、 CDC l 3 、 Me4 S i ) S ;
3.76(1H, dd, J=4.8, 15.3Hz) 3.89(1H, dd, J=ll.6， 15.3Hz)
5.19(1H, dd, J=4.8.11.6Hz) 6.81-6.84(2H, m)
7.08(1H, dd, J=1.6,4.8Hz) 7.70-7.74(2H, m) 7.80-7.85(2H,m)
合成例 B - 2
N- ( (S) - 2 - ( l , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソー 2 H—イソイン ド —ルー 2—ィル） — 3— （2—チェニル） プロパノィル〕 一 6 -ヒ ドロキシノル πィシンェチルエステル
Figure imgf000101_0001
6—ヒ ドロキシー DL—ノルロイシンェチルエステル塩酸塩 21.8g(102.9i細 ol) にジクロロメタン 686ml と N—メチルモルホリ ン 17. Oinl (154mmol ) を 0 °Cで加
Figure imgf000102_0001
合成例 A— 6で得られた 3—アジドー 8—フエ二ルー 2, 3, 4, 5—テトラ ヒ ドロ— 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.75 g (2.70mmol) 、 テトラ n— ブチルアンモニゥムブロマイ ド 0.093 g (0.288mmol ) 、 粉末炭酸カリウム 0.17 g (3.03隱01) およびテトラヒ ドロフランの混合物 30inlを室温で攪拌しながら、 ブロモ酢酸ェチル 0.35ml (3.16隱 ol) を加えて 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェ チルを加えて、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。 へキ サン ：酢酸ェチル =15 : 1 (Vv ) で溶出して、 表記化合物を淡黄色油状物とし て 0.8 g得た。 収率 81%。
]H-NMR (400 MH z, CDC 1 ) (5 ：
7.55〜7.34(7H, m) 7.31 (1H, d, J=8Hz) 4.78(1H， d. J=17Hz)
4.47(lH，d， J=17Hz) 4.20(2H， dq, J=7.3Hz) 3.87(1H, brt, J=9Hz) 3.40(lH,m) 2.74(lH,m) 2.52〜2.33(2H， m) 1.26C3H, t, J=7Hz)
合成例 B - 1
(S) 一 2— ( 1， 3—ジヒドロー 1 , 3—ジォキツー 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 3— （ 2—チェニル） プロパン酸
Figure imgf000102_0002
え均一溶液とした後、 合成例 B— 1で得られた化合物 31.0g (102.9mmol ) と E E D Q38.2g (154mmol ) を加え、 徐々に室温まで昇温しながら終夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸 1000ml、 炭酸水素ナ卜リゥム水、 食塩水で洗浄し硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 濾過し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （ジクロロメタンノ酢酸ェチル = 3→ 2 ) で精製して、 表題 化合物の淡黄色の固体 22.8gを得た （収率 48%) 。
MAS S m/e (FAB) ； 459( H+)
融 点； 102〜104°C
JH-NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 M e 4 S i ) S ;
1.22-1.27(3H,m) 1.28-1.96(7H, m) 3.57-3.65(2H,m)
3.74-3.87(2H,m) 4.09- 4.20(2H, m) 4.58-4.66(1H, m)
5.07-5.13(1H, m) 6.60-6.71(total 1H, each brd)
6.78- 6.83(2H,m) 7.05- 7.09(1H, m) 7.70- 7.75(2H， m)
7.81-7.85(2H, m)
合成例 B - 3
C 5 S - ( 5 a, 8 a (R*), 1 \ a β) ) - 5 - ( 1 , 3—ジヒ ドロ一 1， 3 -ジォキソ一 2 Η—イソイン ドール一 2—ィル） 一 6—ォキソ一 4， 5, 6, 8 , 9, 1 0, 1 1 , 1 1 a—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 1 , 2— a〕 チェノ 〔3， 2 一 c〕—ァゼピン一 8二カルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000103_0001
窒素気流下ジクロロメ夕ン 93mlを一 65°Cに冷却し、 塩化ォキザリル 1.71inl(19.6 mmol) を加え、 ジメチルスルホキシド 1.53ml(21.3minol)を滴下し 30分間攪拌した。 合成例 B— 2で得られた化合物 3.00 g (6.54隱 ol) のジクロロメタン（24inl)溶液 を滴下し 30分間攪拌した。 さらにトリェチルァミ ン 9. lml(65隱 ol) を滴下し徐々 に 0°Cまで昇温した。 3時間後にカリウムペルォキシモノスルフェート （0X0 NE (登録商標） ) 12.2gの水 （50ml) 溶液を 0 で滴下し激しく攪拌した。 10 分後に有機相を分離して、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥して、 20°C以下で液量を 65mlぐらいまで濃縮した。 これに 0。Cでトリフルォロ酢酸 6.5m 1 を滴下して、 室温まで昇温して 14時間攪拌した。 低温でこの反応液を減圧下に 濃縮し、 酢酸ェチル lOOinl を加え、 0°Cにして飽和炭酸水素ナトリウム水と固体 の炭酸水素ナトリウムを徐々に加え激しく攪拌した。 有機相を分離して水、 飽和 食塩水で洗浄して、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 粗生成物 （3.27g) を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 3 ) で精製し、 白色結晶の表題化合物 540mg (収率： 19%) が得られた。
融 点； 140〜150°C
JH-NMR (400 MHz、 CDC l 3 、 Me4 S i ) S ;
0.94(3H, t, J=7.2Hz) 1.62-1.95(3H, in) 2.14-2.20(2H,m)
2.41-2.49(1H, m) 3.44(1H, ddd, J=l.6, 4.0, 16.8Hz)
3.72-3.80(lH,m) 3.87-3.95(1H, m) 4.58(lH,m like t)
5.32(1H, dd, J=1.6,7.6Hz) 5.36(1H, brt) 6.06(1H, dd, J-4.0, 13.6Hz)
6.83C1H, d, J=5.4Hz) 7.09C1H, d, J=5.4Hz) 7.70-7.76(2H, m)
7.86-7.92(2H, m)
合成例 B - 4
2— ( 1， 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソー 2H—イソインドールニ 2— レ） 一 3— （ 3—チェニル） プロパン酸
Figure imgf000105_0001
D L - 3 - ( 3—チェニル） ァラニン 56.0g(269.6imnol) を合成例 B— 1 と同 様の方法により反応させて表題化合物の淡黄色の結晶 68.4gを得た （収率 84%) , MAS S m/e (FAB) ； 302(MH+)
融 点； 162〜165°C
一 NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) <5 :
3.55(1H, dd, J=4.8， 15. OHz) 3.70(1H, dd， J=ll.6, 15.0Hz)
5.2K1H, dd,J=4.8, 11.6Hz) 6.91- 6.93(1H, m) 6.97(lH,m like brs)
7.18(1H, dd, J=3.2, 4.8Hz) 7.69-7.72(2H, m) 7.78-7.81(2H, m)
合成例 B - 5
N- ( 2 - ( 1 , 3—ジヒ ドロー 1， 3—ジォキソ一 2 H—イソイン ドールー 2 —ィル） — 3— ( 3—チェニル） プロパノィル〕 一 6—ヒ ドロキシノルロイシン ェチルエステル
Figure imgf000105_0002
6―ヒ ドロキシ— DL—ノルロイシンェチルエステル塩酸塩 23.0g(108.7隱 ol) と合成例 B - 4で得られた化合物 32.74g(108.7mmol) を合成例 B_ 2と同様の方 法で反応させることにより、 表題化合物の淡黄色結晶 25.9gを得た （収率 52%) 。 MAS S m/e (FAB) ； 458 (MH+)
融 点 ； 80〜85°C
'Η—龍 R (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) 5 ;
1.23- 1.30(3H,m) 1.31-1.96(6H, m) 3.54-3.67(4H, m)
4.09-4.24C2H, m) 4.58-4.68(1H, m) 5.11-5.17(1H, m)
6.68-6.77(total 1H, each brd) 6.93-7.01(2H, m) 7.17-7.22(1H, in)
7.70-7.74(2H,m) 7.79-7.84(2H,m)
合成例 B - 6
5 - ( 1 , 3—ジヒドロー 1， 3—ジォキツー 2 H—イソインド一ルー 2—ィル） — 6—ォキソ一 4, 5, 6， 8, 9， 1 0, 1 1 , 1 1 a—ォクタヒ ドロピリ ド —〔 1 , — 2— a〕 チエノ 〔2，_3— _c〕 _ァゼピン一 8—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000106_0001
合成例 B - 5で得られた化合物 2 g (4.36mmol) を合成例 B - 3と同様の方法 で反応させることにより、 表題化合物を、 2種類のジァステレオマーの混合物と して、 白色の結晶で得た （1.25g、 67%) 。
JH-NMR (400 MH z, CDC 1 3 Me 4 S i ) (5 ；
0.92 and 1.25(total 3H, each t, each J=7.2Hz)
1.65-2.50(6H,m)
3.20 and 3.30(total 1H, each ddd, each J=l.6, 4.0, 16.8Hz)
3.76-7.23(total 2H,m) 4.28-4.45(total lH.m) d 5.30(total 1H, each m)
5.54-5.61(total lH，m)
5.83 and 6.03(total 1H, each dd, each J=4.0, 13.6Hz, J=4.0, 14. OHz)
6.84 and 6.87(total 1H, each d, each J=5.2Hz and J=5.6Hz)
7.13-7.16(total lH.m) 7.72-7.75(2H, m) 7.85-7.90(2H, m)
合成例 C一 1
( 2 R, 3 S) — 2—ブロモ一 3—メチルペンタン酸
Figure imgf000107_0001
Br
D—ァロ一イソロイシン [ ( 2 R, 3 S) — 2—ァ ミ ノ一 3—メチルペンタン 酸].1.50g (11.43画01 ) を 47%臭化水素水溶液 12.7mlおよび水 12.7mlの混合溶 液に溶解し、 0°Cに冷却した。 亜硝酸ナトリウム 1.20g を水 3.0ml に溶解した溶 液を反応温度が 5 °Cを越えない速度でゆつく り滴下した後、 混合物を 0°Cで 30分、 さらに室温で 3時間攪拌した。 減圧下、 過剰の亜硝酸ガスを留去した後、 ェ一テ ル抽出した。 有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムでで 乾燥後、 濃縮することにより、 表記化合物 2.11g を黄色オイルとして得た。 収率 95%。
'H-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ ；
4.29C1H, d, J=7Hz) 2. Ol(lH.m) 1.52(lH,m) 1.33(1H, m)
1.08(3H, d, J=7Hz) 0.95(3H, t, J=7Hz)
合成例 C一 2
( 2 S, 3 S) —_2—ァセチルチオ一 3—メチルペンタン酸 ノ
Figure imgf000108_0001
合成例 C一 1で得られた （2 R, 3 S) 一 2—ブロモ— 3—メチルペンタン酸 2. llg (10.8mmol) をァセトニトリル 43inlに溶解し、 チォ酢酸カリウム 1.42g を 0°Cで加えた。 混合物を 0°Cで 30分、 さらに室温で 5時間攪拌した。 不溶物をろ 別し、 ろ液を濃縮した。 残渣にエーテルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて分液した。 水相に 2規定塩酸水溶液を冷時加えて酸性としエーテル抽出し た。 エーテル相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮する ことにより、 表記化合物 1.68g を無色オイルとして得た （収率 82%) 。
'H— NMR (4 0 0MH z, C D C 1 3 ) δ
4.2K1H, d, J=7Hz) 2.39(3H, s) 2.02(1H, m) 1.58(1H, m) 1.22C1H, m)
1.03(3H, d, J=7Hz) 0.92(3H, t, J=7Hz)
合成例 C— 3
a - ( 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソー 2 H—イソインドール一 2—ィ
( 1， 1 ' —ビフヱニル） 一 4—プロパン酸
Figure imgf000108_0002
ひ —アミノー （ 1， ービフエ二ル） — 4一プロパン酸 43.70g(181.3隱 ol) 、 無水フマル酸 26.80g(181.3mmol)をジメチルホルムアミ ド 100mlに懸濁し、 120°C で 2時間 30分加熱した。 次に生じた透明溶液を氷水 1.2 ^に注ぎ、 激しく攪拌す ると、 白色結晶が析出した。 濾取し、 水およびへキサンで洗浄後、 温風乾燥する ことにより、 表記化合物 65.5g が白色結晶として得られた （収率 73%) 。
Ή -NMR ( 4 0 0MH z, DMS O— d6 ) <5 ；
7.83(4H， s) 7.58(2H, d, J=8Hz) 7.51 (2H， d， J=8Hz) 7.40(2H, t， J=8Hz)
7.3K1H, t, J=8Hz) 7.26(2H, d, J=8Hz) 5.16(lH，dd)
合成例 C一 4
(S) — N— 〔ひー （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1， 3—ジォキソー 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 （ 1， ービフエニル） 一 4一プロピオニル〕 一 6—ヒ ドロキシノルロイシンメチルエステル
Figure imgf000109_0001
合成例 C _ 3で得られた α— （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソ— 2 Η— イ ソイン ドール— 2—ィル） ― ( 1 , 1 ' ービフエニル） 一 4一プロパン酸 28.5 3g (76.90ramol ) および （S) — 6—ヒ ドロキシノルロイシンメチルエステル · 塩酸塩 19.10g (96.70mmol ) のジクロロメタン 600ml の混合溶液に、 N—メチル モルホリ ン 42.47ml を加え均一の溶液とした後、 0 °Cで 1 ーヒ ドロキシベンズト リアブール '水和物および 1 — ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） 一 3—ェチルカ ルボジイ ミ ド '塩酸塩 28.92g (150.87隱 ol) を加えた。 反応混合物を 0 °Cで 30分、 次いで室温で一晩攪拌した後、 2規定塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム 水溶液および飽和食塩水で洗浄した。 ジクロロメタン相を硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 濃縮した。 残渣オイルをシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒 クロ口ホルム ： メタノール =99： 1 ) で精製することにより、 表記化合物 24.80 gが無色アモルファスとして得られた （収率 63%) 。
JH-NMR ( 4 0 0 MH z, CDC 1 3 ) 6
7.79(2H，m) 7.69(2H, m) 7.52〜7.22(9H, m)
6.77and6.68(total 1H, each brd, J=8Hz) 5.19(lH,m) 4.63(lH,m)
3.72and3.71(total 3H， each s) 3.68〜3.52(4H， m) 1.97〜1.30(6H， in) 合成例 C一 5
(S) -N- {a - ( 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソ一 2 H—イソイ ン ドール一 2—ィル） 一 （ 1 , Γ 一ビフヱニル） 一 4ープ oピオニル， — 6—ォ キソノル uイシンメチルエステル
Figure imgf000110_0001
塩化ォキザリル 9.82ml (115.35mmol) のジクロロメタン 330ml 溶液を— 70°Cに 冷却し、 ジメチルスルホキシド 8.18ml (115.35隱 ol) のジクロロメタン （70ml) 溶液を 15分かけてゆっく り滴下した。 この反応液を一 70°Cで 15分攪拌した後、 合 成例 C一 4で得られた （S) — N— [ひ一 （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1， 3—ジォキ フー 2 H—イソイン ド一ルー 2—ィル） 一 （ 1 , Γ ービフエニル） _ 4—プロ ピオニル] — 6—ヒ ドロキシノルロイシンメチルエステル 24.80g (48.20ι腦 ol)の ジクロロメタン（130ml) 溶液を一 70°C〜一 60°Cで約 40分かけてゆつく り滴下した ( 反応液を一 70°Cで 20分攪拌した後、 ト リェチルァ ミ ン 52.66inl を 20分かけてゆつ く り滴下した。 反応液を 0てで 1時間攪拌した後、 力リゥムペルォキシモノスル フェート （OXONE (登録商標） ） 70.18gの水 （830ml)溶液を 0〜 5 °Cで滴下 した後、 ジクロロメタン抽出した。 ジクロロメタン相を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮することにより、 表記化合物を褐色ォ ィルとして得た。 このアルデヒ ド体は精製することなく、 次の反応 （合成例 C一 6 ) に用いた。
Ή-NMR ( 4 0 0MH z, C D C 13 ) δ ；
9.71and9.70(total lH.m) 7.78(2H,m) 7.68 (2H, m) 7.50〜7.20(9H， m) 6.82and6.78(total 1H, each brd, J=8Hz) 5.20(lH,m) 4.61 (1H, in) 3.9K3H, s) 3.75〜3.52(4H,m) 2.50〜1.30(total 6H, m)
合成例 C一 6
(S) - 1 - La - ( 1 , 3—ジヒ ドロー l , 3—ジォキソ一 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 （ 1， 1 ' ービフエニル） 一 4一プロピオニル Ί 一 1， 2, 3,— 4—テトラヒ ドロ一 2—ピリ ジンカルボン酸メチルエステル
Figure imgf000111_0001
合成例 C _ 5で得られた （S) — N— [ひ — （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジ ォキフー 2 H—イソイン ドールー 2—ィル） 一 （ 1 , 1 ' —ビフエニル） 一 4— プロピオニル] — 6—ォキソノルロイシンメチルエステル （粗精製物、 48.2ι腦 ol) にトリフルォロ酢酸 60mlを 0 °Cで一気に加え、 生ずる溶液を室温で 2時間攪拌し た。 混合物を濃縮し、 残渣オイルをベンゼンで共沸させた。 残渣褐色オイルをジ クロ πメタン一水に分配し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 ジクロロメタン相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 残渣ォ ィルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ジクロロメタン） で精 製することにより、 表記化合物 8.70g が無色アモルファスとして得られた （合成 例 C一 4よりの収率 37%) 。
'Η - NMR ( 4 0 0MHz, C D C 1 3 ) δ ；
7.84〜7.74(2H,m) 7.69(2H,m) 7.53〜7· 20(9H, m)
6.73and6.51(total 1H, each brd, J=8Hz)
.5.52and5.42(total 1H， each dd, J=12.7Hz)
5.29and5.24(total 1H, each dtlike)
5.03and4.88(total 1H, each m) 3, 87〜3.47(2H, m)
3.75and3.65(total 3H, each s) 2.39(lH，m) 2.10〜1.75(3H, ra)
合成例 C一 7
[ S - L A a, l (R* ) , 1 2 b 3] ] - 7 - ( l , 3—ジヒ ドロ一 1， 3—ジォキソー 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 6—ォキソー 1 1 -フエ二 ル一 1 , 2, 3, 4， 6 , 7， 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] — [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000112_0001
合成例 C一 6で得られた （ S ) — 1 — [ α— （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジ ォキソ _ 2 Η—イソイン ドール一 2—ィル） 一 （ 1 , Γ 一ビフヱニル） 一 4— プロピオニル] 一 し 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一 2—ピリ ジンカルボン酸メチ ルエステル （8.70g 、 17.61mmol 、 1 ： 1のジァステレオ混合物） のジクロロメ タン （58ml) 溶液を、 ト リ フルォロメ夕ンスルホン酸 10.82ml(2mmol ) および無 水ト リ フルォロ酢酸 （TFAA、 2.75m K 19.51画01 ) の混合溶液に 0°Cで滴下 した。 混合物を窒素雰囲気下室温で 30時間攪拌した後、 氷水にあけ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル相を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。 残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
(溶出溶媒 ； ト リ クロロメタン ： メタノール =99： 1 ) により精製し、 表記化合 物 1.80g アモルファスとして得た （収率 42%) 。
^-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ ；
7.78(2H, dd, J=8.4Hz) 7.66(2H, dd, J=8.4Hz) 7.49(2H, dd, J=8.2Hz) 7.43(1H, d, J=2Hz) 7.37(3H. m) 7.28(1H, tt, J=7.2Hz)
7.14C1H, d, J=8Hz) 5.78(1H, dd, J=10.6Hz) 5.30(1H, t, J=6Hz)
5.14(1H, dd, J=8.4Hz) 4.05(1H, dd, J=16.10Hz) 3.44(1H, dd, J=16.6Hz) 2.52〜2.32(2H, m) 2.10 〜1.97(2H， in) 1.88-1.66(2H, m)
合成例 C一 8
[ S - C 4 a, l a (R* ) , 1 2 b 3) ] - 7 - ( l , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソ一 2 H—イソイン ドールー 2—ィル） - 6一ォキソ一 1 1 —フエ二 ル一 1， 2, 3, 4 , 6, 7, 8, 1 2 b—ォク夕ヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a]
[ 2 ] ベンズァゼピン一 _4一力ルボン酸ジフエニルメチルエステル
Figure imgf000114_0001
合成例 C一 7で得られた [4 S— [4ひ， Ί a (R* ) , 1 2 b 3 ] ] - 7 - ( 1 , 3—ジヒ ド π— 1 , 3—ジォキツー 2 H—イソイン ド一ルー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 1 一フエニル一 1 , 2, 3 , 4 , 6, 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 1.80g(375隱 ol) のジメチルホルムアミ ド （40ml) 溶液に炭酸セシウム 1.34g(4.21隱 ol) を加え、 混合物を 30分攪拌した。 プロモジフヱニルメタン 1.30g(5.25國 ol) を加え、 混合 物を室温で 5時間攪拌した。 酢酸ェチルと水に分配し、 酢酸ェチル相を水、 飽和 食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣アモルファスをシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； クロロホルム ：へキサン = 4 ： 1 ) により精製し、 表記化合物 2.03g が無色アモルファスとして得られた （収率 84%) 。
2H -NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ ；
7.85(2H, brs) 7.69(2H, dd, J=8.4Hz) 7.44〜6.98(7H, m)
6.58(1H, d, J=8Hz) 6.18(1H, s) 6.03(1H, dd, J=10.6Hz)
5.42(1H, t, J=6Hz) 5.14(1H, dd, J=8.4Hz) 4.35(1H, dd, J=16. lOHz)
3.22(1H, dd,J-16.6Hz) 2.37(2H,m) 2.05(1H, m) 1.80〜1.63(3H, m) 合成例 C一 9
[ 4 S - [4 α, l a (R * ) , 1 2 b /3) ] — 7—ア ミ ノー 6—ォキソ一 1 1 一フエニル一 1 , 2, 3, 4 , 6， 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2 1 - a ] _「 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ジフェニルメチルエステル
Figure imgf000115_0001
合成例 C一 8で得られた [4 S— [4 ， l a (R* ) , 1 2 b /3 ] ] - 7 - ( 1 , 3—ジヒ ドロ一 1， 3—ジォキソー 2 H—イソイン ドールー 2—ィル） 一 6—ォキソ _ 1 1 —フエニル一 1， 2， 3 , 4 , 6， 7 , 8， 1 2 b—ォク夕ヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ジフエニルメ チルエステル 2.03g(314mmol)をメ夕ノ一ル 40mlおよびテトラヒ ドロフラン 20mlの 混合溶液に溶解し、 ヒ ドラジン · 1水和物 0.3½1 (7.10隱 ol) を加え、 3時間還 流した。 反応液を濃縮し、 残渣固体をジク πロメタンに溶かし、 不溶の固体を濾 別した。 濾液を濃縮し、 ァメ状の残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒 ； クロロホルム ： メタノール ： アンモニア水 =98： 2 ： 0.2 ) で精製 することにより、 表記化合物 1.20g が無色アモルファスとして得られた （収率 74
%)
H-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) 5 7.40(4H, in) 7.31 (1H， tt， J=7.2Hz) 7.24(1H, d, J=2Hz)
7.15(1H, dd, J=8.2Hz) 6.99(2H, dd, J=8.4Hz) 6.87(2H, dd, J=8.2Hz) 6.63(lH,d, J=8Hz) 6.20(1H, s) 5.42〜5.33(2H, m)
4.53(1H, dd, J-10.6Hz) 3.17(1H, dd, J=16.6Hz) 2.58(1H, dd, J=16. lOHz) 2.40 (2H, m) 1.94(lH,m) 1.85~1.58(3H, m)
合成例 C— 1 0
[ 4 S - [ 4 a, l a (R*) , 1 2 b ] ] — 7— （ 1 , 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソインドールー 2—ィル） 一 9一二トロー 6—ォキソ一 1 , 2， 3, 4, 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1 - a ] [ 2] ベンズ ァゼピン一 4一力ルボン酸 および
[ 4 S - 14 a, l a (R*) , 1 2 b ^] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒ ドロイソインドールー 2—ィル） 一 1 1 —ニトロ一 6—ォキソ一 1 , 2—， 3， 4, 6 , 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a] [ 2] ベンズ 了ゼピン一 4—力ルボン酸
[ 4 S - [4 a, l a (R*) , 1 2 b S] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソー 1， 3—ジヒ ドロイソインドール一 2—ィル） 6—ォキソ一 1 , 2， 3 , 4 , 6， 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4—力 ルボン酸 8.30g (20.5隱01) を塩化メチレン 110ml に溶解し、 — 60。Cに冷却した c 次に、 塩化メチレン 90mlにニトロ二ゥムテトラフルォロボレート （スルホラン中 0.5M溶液 148ml、 74mmol) を溶解した溶液を滴下した。 その後、 10時間かけて 2 °Cまで徐々に昇温させ、 さらに 2 °Cで 5時間攪拌した。 次に、 これを塩化メチレ ン 500ml と水 1200mlとで分液し、 さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した 後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残留物をフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィー （ 1 ： 1酢酸ェチルノへキサン 5 %酢酸 を加えた酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物の混合物を得た。 合成例 C— 1 1
[ 4 S - [4 α, l a (R*) , 1 2 b ye] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソインドール一 2—ィル） 一 9一二ト π— 6—ォキソ一 1， 2, 3, 4 , 6 , 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a] [ 2] ベンズ ァゼピン一 4一カルボン酸メチルエステル および
[ 4 S - 14 a, l a (R*) , 1 2 b 3] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソ _ 1， 3一ジヒ ド口イソインドール— 2—ィル） 一 1 1 —ニトロ一 6—ォキツー 1 , 2 , 3 , 4, 6 , 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズ ァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステル
上記合成例 C— 1 0で得られた [ 4 S— [ 4 ， 7 a (R*) , 1 2 b 3] ] 一 7— （ 1 , 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒドロイソインドールー 2—ィル） 一 9 —ニトロ一 6—ォキソ一 1 , 2, 3, 4， 6 , 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピ リ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸及び [ 4 S— [ 4 ひ， l a (R*) , 1 2 b yS] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒ ドロイソ インドール— 2—ィル） — 1 1 一二トロー 6—ォキソ一 1 , 2, 3， 4, 6， 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2] ベンズァゼピン一 4一力 ルボン酸の混合物 5.47g (12.2画 ol) をジメチルホルムアミ ド 80mlに溶解し、 こ の溶液に、 室温で炭酸セシウム 4.76g (14.6隱 ol) を加えた。 得られた混合物を、 窒素雰囲気下で 30分間攪拌した後、 それにヨウ化メチル 2.42 g (17. Ommol)を加え、 得られた混合物を 11時間攪拌した。 次に、 攪拌後の溶液を水 300inl と酢酸ェチル 250ml X 2とで分液し、 さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 濃縮後、 得られた残留物をフラ ッシュシリカゲルクロマトグラフィー （ 1 ： 1酢酸ェチルズへキサン） で精製、 分離して 1 1位にニトロ基が置換している表題化合物 1.62g (収率： 29%) およ び 9位にニトロ基が置換している表題化合物 1.78g (収率： 31%) を得た。 合成例 C _ 1 2
[ S - [ 4 a, l a (R*) , 1 2 b ;3 ] ] — 1 1 一アミノー 7— （ 1 , 3 ―ジォキソ _ 1， 3—ジヒ ドロイソイン ド一ルー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 , 2 , 3， 4， 6， 7, 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [2, 1 — a ] [2 ] ベ ンズァゼピン— 4—カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000118_0001
上記合成例 C一 1 1で得られた [4 S— [4ひ， l (R*) , 1 2 b ] ] 一 7— ( 1 , 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロイソインドールー 2—ィル） 一 1 1 一二トロー 6—ォキソ一 1 , 2, 3 , 4, 6， 7, 8， 1 2 b—才クタヒ ドロ ピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2] ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチルエステル 1.62g (32.5隱01) を酢酸 5 mlおよびジメチルホルムアミ ド 60mlに溶解した。 次 にこの溶液に、 10%パラジウム Z炭素 230mg を加え、 室温で 2時間振とうした。 さらに、 振とう後の溶液にメタノール 150inl を加えた後これを濾過し、 濾液を減 圧濃縮して表題化合物 1.50g を得た。
Ή -NMR (4 0 0MH z, CDC " , e 4 S i ) δ ；
1.70〜2.45(6H,m) 3.20(3H, s) 3.30(1H, dd, J=16.6, 6.7Hz)
4.26C1H, dd, J=16.6, 12.1Hz) 5.19(1H, m) 5.34(lH(m)
5.98(1H, dd, J=12.1, 6.7Hz) 6.56(2H,m) 6.98(1H, d， J=8.8Hz)
7.70〜7.90(4H， m)
合成例 C一 1 3
[ 4 S -_[ 4 α, 7 a (R *), 1 2 b β] ] 一 1 1 ーメチルスルホニルァ ミ ノ - 7 - ( 1 , 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソイ ン ドール一 2—ィル） 一 6 一ォキソ一 1， 2, 3， 4 , 6， 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000119_0001
上記合成例 C— 1 2で得られた [4 S— [4 ひ， 7ひ (R*), 1 2 b /3] ] - 1 1 ーァミ ノー 7— （ 1， 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒ ドロイソイン ドール一 2 —ィル） ー 6—ォキソ一 1 , 2, 3, 4 , 6, 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピ リ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステル 1. 50 g (3.5隱 ol) を塩化メチレン 50mlに溶解した。 次にこの溶液に、 氷冷下、 ピリ ジン 3 mlおよび塩化メ夕ンスルホニル 440mg(3.8mmol)を加えた後、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 さらに、 攪拌後の溶液に、 氷冷下 1 N塩酸水溶液 100 ml を加えた後塩化メチレンで抽出し、 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減 圧濃縮した。 次に、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （ 3 ： 1塩化メチレ ン /酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 1.14g を得た （収率： 6 4 %) 。
]H -NMR ( 4 0 0MH z, C D C 1 , M e 4 S i ) δ ；
1.60〜2.46(6H,m) 3.00(3H, s) 3.23(3H, s)
3.42(1H, dd，J=17.1,7.0Hz) 4.46(1H, dd， J=17.1， 11· 9Hz) 5.2K1H, m) 5.44C1H, m) 6.04(1H, dd, J =l 1.9, 7.0Hz) 6.65(1H. s)
7.05C1H, dd, J=8.2, 2.2Hz) 7.19(1H, d, J=8.2Hz) 7.24(1H, d, J=2.2Hz) 7.74〜7· 90(4H,m) 合成例 C一 1 4
[ 4 S - [ Α α, Ί a (R*) , 1 2 b 3 ] ] - 1 1 —メチルスルホニルァミノ 一 7—アミノー 6—ォキソ一 1， 2, 3, 4， 6 , 7, 8， 1 2 b—才クタヒ ド 口ピリ ド [ 2， 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2CH3
Figure imgf000120_0001
上記合成例 C一 1 3で得られた [4 S— [4ひ， 7 a (R*), 1 2 b ] - 1 1 —メチルスルホニルァミノ一 7— （ 1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロイ ソイン ドールー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 , 2, 3 , 4 , 6 , 7, 8, 1 2 b ーォクタヒドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸メ チルエステル 1.14g (2.23mmol)をメ夕ノール 49mlに溶解した。 次にこの溶液に、 ヒ ドラジン水和物 123ing(2.46画 ol) を加えた後、 室温でアルゴン雰囲気下に 66時 間攪拌し、 攪拌後の溶液を減圧濃縮した。 さらに、 濃縮物に塩化メチレンを加え て不溶物を濾別した後、 濾液に酢酸ェチルを加えたところ、 表題化合物 0.50g (収率： 59%) を白色結晶として得た。
JH-NMR ( 4 0 0MH z, C D3 OD/C D C 1 3 , M e 4 S i ) <5 ； 1.60〜2.45(6H，m) 2.87(1H, dd, J=17.6, 12.7Hz) 2.94(3H, s)
3.13(3H, s) 3.40(1H, dd, J=17.6, 6.0Hz) 4.65(1H, dd, J=12.7, 6.0Hz) 5.30 (1H, m) 5.43(lH,m) 7.02(1H, dd, J=8.2, 2.2Hz)
7.11 (1H, d, J=8.2Hz) 7.16(1H, d, J=2.4Hz) 合成例 D - 1
C 4 S - [A a, 7 a (R*), 1 2 b /3] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒ ドロイソイン ドール一 2—ィル） 一 9—ニトロ一 6—ォキソ一 1 , 2， 3 , 4， 6 , 7， 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a] [2 ] ベンズ ァゼピン一 4一力ルボン酸及び [4 S— [4ひ， 7 a (R*), 1 2 b ^ ] ] - 7 ー （ 1， 3—ジォキソー 1 , 3—ジヒ ドロイソイン ドールー 2—ィル） 一 1 1 — ニトロ一 6—ォキソ一 1 , 2， 3, 4, 6， 7, 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [2， 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸
[ S - [4 α, 7 a (R) , 1 2 b ] ] - 7 - ( 1 , 3—ジォキツー 1 , 3—ジヒ ドロイソイン ドール一 2—ィル） 6—ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4, 6， 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4一力 ルボン酸 （8.30g,20.5隱 ol) を塩化メチレン （110ml) に溶解し、 一 6 0°Cに 冷却した。 次に、 塩化メチレン （90ml) にニトロ二ゥムテトラフルォロボレー ト (スルホラン中 0.5M溶液 148ml， 74mmol) を溶解した溶液を滴下した。 その後、 1 0時間かけて 2 °Cまで徐々に昇温させ、 さらに 2 °Cで 5時間攪拌した。 次に、 これを塩化メチレン （500ml) と水 （1200ml) とで分液し、 さらに分取した有機 相を飽和食塩水で洗浄した後乾燥 （Mg S 04使用） し、 溶媒を減圧濃縮した。 得られた残留物をフラッシュシリカゲルクロマ トグラフィ （ 1 : 1 酢酸ェチル Zへキサン→ 5 %酢酸を加えた酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物の混合物を得 た。
合成例 D - 2
[4 S— [4 ひ， 7 a (R*), 1 2 b 3] ] - 7 - ( l , 3—ジォキソ一 1 , 3—ジヒ ドロイソイン ドールー 2—ィル） — 9一二トロー 6—ォキソ一 1， 2, 3, 4， 6, 7, 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズ ァゼピン一 4—カルボン酸メチルエステル及び [ 4 S— [ 4 a, l a (R *), 1 2 b /3] ] - 7 - ( 1 , 3—ジォキソー 1 , 3 —ジヒ ドロイソイン ドール一 2— ィル） 一 1 1 一二ト□ — 6—ォキソ一 1 , 2， 3, 4 , 6 , 7 , 8， 1 2 b—ォ ク夕ヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチル エステル
上記合成例 D— 1で得られた [ 4 S— [ 4 ひ， 7 a (R*), 1 2 b /3 ] ] - 7 一 （ 1， 3—ジォキツー 1， 3—ジヒ ドロイソインドールー 2—ィル） 一 9一二 トロ一 6 —ォキソ一 1 , 2， 3 , 4 , 6， 7， 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド
[ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン— 4 一力ルボン酸及び [ 4 S— [ 4 ひ， 7 a (R*), 1 2 b S] ] - 7 - ( l , 3 —ジォキツー 1 , 3 —ジヒ ドロイソイン ドール一 2—ィル） 一 1 1 一二トロー 6 —ォキソ一 1 , 2， 3， 4， 6， 7， 8， 1 2 b—才クタヒドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4 一カルボ ン酸の混合物 （5.478, 12.2隱01) をジメチルホルムアミ ド （80ml) に溶解し、 こ の溶液に、 室温で炭酸セシウム （4.768， 14.6睡01) を加えた。 得られた混合物を、 窒素雰囲気下で 30分間攪拌した後、 それにヨウ化メチル 2.42g(17. Ommol)を加え、 得られた混合物を 11時間攪拌した。 次に、 攪拌後の溶液を水 （300ml) と酢酸ェ チル （250ml X2) とで分液し、 さらに分取した有機相を飽和食塩水で洗浄した後 乾燥 （Mg S 04使用） し、 溶媒を減圧濃縮した。 濃縮後、 得られた残留物をフ ラッシュシリカゲルクロマトグラフィ （ 1 : 1 酢酸ェチル へキサン） で精製、 分離して 1 1 一二トロ表題化合物 （1.62g,29%) および 9 一二ト口表題化合物
(1.78g,31%) を得た。
合成例 D - 3
[ S - [ 4 α, 7 (R*), 1 2 b 3 ] ] — 1 1 —アミノー 7— （ 1， 3二 ジォキソ一 1 , 3—ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 一 6 —ォキソ一 1 , 2，
3 , 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2—] ベンズ ァゼピン一 4 —カルボン酸メチルエステル
Figure imgf000123_0001
上記合成例 D— 2で得られた [ 4 S— [ 4 ひ， 7 a (R*), 1 2 b S ] ] - 7 一 （ 1， 3—ジォキソ一 1， 3—ジヒドロイソインドール一 2—ィル） 一 1 1 — ニトロ一 6—ォキソ一 1 , 2, 3， 4 , 6， 7， 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステル （1.62 g，3.5睡 ol) を酢酸 （5 ml) およびジメチルホルムア ミ ド （60ml) に溶解した。 次にこの溶液に、 1 0 %パラジウム Z炭素 （230mg) を加え、 室温で 2時間振と うした。 さらに、 振とう後の溶液にメタノール （150ml) を加えた後これを濾過 し、 濾液を減圧濃縮して表題化合物 （1.50g) を得た。
• JH-NMR (400MHz, CDCl3,Me4Si) δ ；
1·70〜2.45 (6H,m) ,3.20 (3Η, s) ，3.30 ( 1H， dd， J=16.6， 6.7Hz) ，
4.26 (1H, dd, J=16.6, 12.1Hz) .5.19 (lH.m) ,5.34 (lH，m) ，
5.98 (1H, dd, J=12.1, 6.7Hz) , 6.56 (2H,m) ,6.98 (1H, d, J=8.8Hz) ,
7.70〜7.90 (4H,m)
合成例 E - 1
- ( 1 , 3—ジヒ ドロ一 1， 3 —ジォキソ一 2 H—イソインドールー 2—ィル） 一 （ 1， Γ ービフェニル） 一 4 一プロパン酸
Figure imgf000124_0001
α—ア ミ ノー （ 1 , 1， ービフエニル） — 4—プロパン酸（43.70g, 181.3國 ol)、 無水フマル酸 （26.80g， 181.3mmol) をジメチルホルムアミ ド （DMF) 100mlに 懸濁し、 120°Cで 2時間 30分加熱した。 次に生じた透明溶液を氷水（1.2 ） に注 ぎ、 激しく攪拌すると、 白色結晶が析出した。 その結晶を滤取し、 （水およびへ キサンで洗浄） 、 温風乾燥することにより、 表記化合物が白色結晶として得られ た （65.5g,収率 73%) 。
• ]H-NMR (400MHz, DMSO-de) δ ；
7.83 (4Η, s) ,7.58 (2H, d, J=8Hz) ,7.51 (2H,d, J=8Hz) ,7.40 (2H， t， J=8Hz)，
7.31 (IH, t, J=8Hz) ,7.26 (2H, d, J=8Hz) ,5.16 (lH.dd)
合成例 E 2
(S) 一 N— ία - ( 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソー 2 H—イソイン ドー ルー 2_—ィル—） 一 ， 1 '一一ビフエ二ル） — 4一プロピオニル〕 一 6—ヒ ドロ キシノルロイシンメチルエステル
Figure imgf000124_0002
合成例 E— 1で得られたひ一 （ 1， 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキソ— 2 H— ィソィン ドール一 2—ィル）— （ 1， 1 ' ―ビフエニル） ― 4 一プロパン酸（28.53 g , 76.90mmol) および （S) — 6 —ヒ ドロキシノルロイシンメチルエステル · 塩酸塩 （19.10g, 96.70隱 ol) のジクロロメタン （CH2C12) 600mlの混合溶液に、 N—メチルモルホリ ン （NMM) 42.47mlを加え均一の溶液とした後、 0 °Cで 1 一ヒ ドロキシベンズト リアブール ·水和物 （HO BT) および 1 — ( 3 —ジメチ ルァミ ノプロピル） 一 3 —ェチルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 （D E C) (28.92g, 150.87隱 ol) をそれに加えた。 反応混合物を 0 °Cで 30分、 次いで室温で一晩撹拌 した後、 2規定塩酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液および飽和食塩 水で洗浄した。 CH2C12相を硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣オイルを シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶出溶媒 ； クロ口ホルム （CHC13) ： メ タノール （MeOH) =99： 1 ) で精製することにより、 表記化合物が無色ァモル ファスとして得られた （24.80g.収率 63%) 。
• JH-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.79 (2H,m) ,7.69 (2H, m) , 7.52-7.22 (9H,m) ，
6.77 and 6.68 (total IH, each brd, J=8Hz) ,5.19 (IH, in) , 4.63 (ΙΗ,ιη) ， 3.72 and 3.71 (total 3H, each s) ,3.68〜3.52 (4H，m) ，
1.97〜1.30 (6H,m)
合成例 E - 3
(S) — N— ( - U , 3—ジヒ ドロ一 1 , 3—ジォキソー 2 H—イソイン ド一 ルー 2—ィル） 一 （ 1， Γ 一ビフヱニル） 一 4 一プロピオニル〕 ― ーォキソ ノルロイシンメチルエステル
Figure imgf000126_0001
塩化ォキザリル (9.82ml, 115.35ι画 ol) の CH2C" (330ml) 溶液を— 70°Cに冷却 し、 ジメチルスルホキシド （DMS 0,8.18ml, 115.35睡01) の CH2C12 (70ml) 溶 液を 15分かけてゆっく り滴下した。 この反応液を一 70°Cで 15分撹拌した後、 合成 例 E— 2で得られた （S) — N— 〔《— （ 1 , 3—ジヒドロ— 1 , 3—ジォキソ _ 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 （ 1 , Γ ービフエニル） 一 4一プロピ ォニル〕 一 6—ヒ ドロキシノルロイシンメチルエステル （24.80g， 48.20mmol)の CH2C12 (130ml)溶液を— 70eC〜一 60°Cで約 40分かけてゆつく り滴下した。 反応液 を— 70°Cで 20分撹拌した後、 トリェチルァミ ン （TEA, 52.66ml) を 20分かけて ゆっく り滴下した。 反応液を 0 で 1時間撹拌した後、 力リウムペルォキシモノ スルフヱ— ト （OX ONE.70.18g) の水 （830ml) 溶液を 0〜 5 °Cで滴下した 後、 CH2C12抽出した。 CH2C12層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 濃縮することにより、 表記化合物を褐色オイルとして得た。 このァ ルデヒ ド体は精製することなく、 次の反応 （合成例 E— 4 ) に用いた。
• 'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
9.71 and 9,70 (total lH.m) ，7.78 (2H,m) ，7,68 (2H,m) ,
7.50~7.20 (9H,m) ,6.82 and 6.78 (total 1H, each brd, J=8Hz) ,
5.20 (lH.m) ,4.61 (ΙΗ,ιη) ,3.91 (3H, s) ,3.75〜3.52 (4H,m) ，
2.50〜1.30 (total 6H，m) 合成例 E 4
(S) 一 1 _ 〔ひ 一 （ 1 , 3—ジヒ ドロ一 1 , 3—ジォキソ一 2 H—イソイン ド ール _ 2—ィル） 一 （ 1， 1 ' —ビフエニル） — 4一プロピオニル〕 — 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 2—ピリ ジンカルボン酸メチルエステル
Figure imgf000127_0001
. 合成例 E— 3で得られた （S) — N— 〔 ー （ 1， 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジ ォキソ一 2 H—イソイ ン ド一ルー 2—ィル） 一 （ 1 , 1 ' ービフエニル） — 4— プロピオニル〕 — 6—ォキソノルロイシンメチルエステル （粗精製物， 48.2mnioI) にトリフルォロ酢酸 （TF A, 60ml)を 0 で一気に加え、 生ずる溶液を室温で 2 時間撹拌した。 混合物を濃縮し、 残渣オイルをベンゼンで共沸させた。 残渣褐色 オイルを CH2C12-水に分配し、 CH2C12相を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 CH2C12相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮し、 残 渣オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒； ジクロロメタン） で精製することにより、 表記化合物が無色アモルファスとして得られた （8.70g, 合成例 E - 2よりの収率 37%) 。
- JH— NMR (400MHz, CDCh) δ ：
7.84〜7.74 (2H,m) ,7.69 (2Η, m) ,7.53〜7·20 (9H,m) ,
6.73 and 6.51 (total 1H, each brd, J=8Hz) ，
5.52 and 5.42 (total 1H, each dd，J=12，7Hz) ，
5.29 and 5.24 (total 1H, each dt like) , 5.03 and 4.88 (total 1H, each m) , 3.87〜3.47 (2H, m) ,
3.75 and 3.65 (total 3H, each s) ,2.39 (ΙΗ'ιη) ,2.10〜1.75 (3H,m) 合成例 E - 5
〔4 S— 〔4 ， l a (R*) , 1 2 b 3] ) - 7 - ( l , 3—ジヒ ドロー 1 , 3一ジォキソ一 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 1 —フエ二 ルー 1 , 2， 3 , 4, 6 , 7, 8, 1 2 b—才ク夕ヒ ドロピリ ド 〔2， 1 — a〕
〔 2〕 ベンズァゼピン一 4 _一力ルボン酸
Figure imgf000128_0001
合成例 E _ 4で得られた （S) — 1 一 〔ひ 一 1， 3—ジヒドロー 1， 3—ジォ キソ _ 2 H—イソイン ドールー 2—ィル） 一 （ 1 , 1 ' ービフエニル） 一 4—プ 口ピオニル〕 ー 1 , 2, 3 , 4ーテトラヒ ドロー 2—ピリ ジンカルボン酸メチル エステル （8.70g， 17.61mmol, 1 ： 1のジァステレオ混合物） の CH2C12 (58ml) 溶 液を、 トリフルォロメタンスルホン酸 （10.82ml， 122ι細 ol)および無水トリフルォ 口酢酸 （丁？八八，2.75|111, 19.51|1111101)の混合溶液に 0 で滴下した。 混合物を窒 素雰囲気下室温で 30時間撹拌した後、 氷水にあけ、 得られた混合物を酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル相を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで 乾燥し、 濃縮した。 残渣ァモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒； CHCl3:MeOH=99 : 1 ) により精製し、 表記化合物を無色ァモルファ スとして得た （1.80g,収率 42%) 。 • JH - NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.78 (2H, dd, J=8, 4Hz) ,7.66 (2H, dd, J=8, 4Hz) ,7.49 (2H， dd， J=8, 2Hz) ， 7.43 (lH.d, J=2Hz) ,7.37 (3H,m) , 7.28 (IH, tt, J=7, 2Hz) ，
7.14 (lH,d, J=8Hz) ,5.78 (IH, dd, J=10, 6Hz) ,5.30 (IH, t, J=6Hz) ,
5.14 (IH, dd, J=8, 4Hz) ，4.05 ( IH, dd, J=16, lOHz) ,
3.44 (IH, dd, J=16, 6Hz) , 2.52~2.32 (2H，m) ,2.10-1.97 (2H,m) ,
1.88〜1.66 (2H,m)
合成例 E - 6
〔4 S— 〔4 ひ， l a (R*) , 1 2 b 6〕 〕 一 7— （ 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3 -ジォキソ一 2 H—イソイン ドール一 2—ィル） 一 6—ォキソ― 1 1 一フエ二 ル一 1 , 2, 3, 4, 6, 7， 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 — a〕
〔2〕 ベンズァゼピン一 _ 4一力ルボン酸ジフヱニルメチルエステル
Figure imgf000129_0001
合成例 E— 5で得られた 〔4 S— C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b y3〕 〕 一 Ί一 ( 1， 3—ジヒ ドロ_ 1 , 3—ジォキソー 2 Η—イソイン ドールー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 1 —フエ二ルー 1 , 2, 3 , 4 , 6, 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2， 1 - a ) 〔2〕 ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 （1.80g，3.75 mmol) の DMF (40ml) 溶液に炭酸セシウム （ 1.34g, 4.21mmol ) を加え、 混合物 を 30分撹拌した。 得られた混合物にブ口モジフエニルメタン （1.30g，5.25 ol) を加え、 混合物を室温で 5時間撹拌した。 得られた反応液を酢酸ェチルと水に分 配し、 酢酸ェチル相を水、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮した。 残渣アモルファスをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒； CHC13:へキサン （Hex) = 4 : 1 ) により精製し、 表記化合物が無色ァモルファ スとして得られた （2.03g,収率 84%) 。
• JH-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.85 (2H,brs) ，7.69 (2H, dd, J=8, 4Hz) , 7.44〜6.98 (7H, m) ，
6.58 (lH.d, J=8Hz) ，6.18 (1H, s) ，6.03 (1H, dd, J=10, 6Hz) ,
5.42 (1H, t, J=6Hz) ,5.14 (1H, dd, J=8, 4Hz) ,4.35 (1H, dd, J=16, 10Hz) , 3.22 (1H, dd, J=16, 6Hz) ,2.37 (2H,m) ,2.05 (lH.m) , 1.80〜1.63 (3H,m) 合成例 F - 1
3— （4—フルオロフヱニル） 乳酸ジフヱニルメチルエステルの調製
Figure imgf000130_0001
4—フルオロフヱ二ルァラニン （4.99g，27.2mmol) に 0.5N— HC 1水溶液 (123ml)を加え、 これを氷冷下 0°Cまで冷却し、 さらに亜硝酸銀 （5.6g, 36.2mm ol) を、 激しく攪拌しながら数回に分けて 1時間かけて加えた。 得られた混合物 を 6時間後に室温まで昇温し、 さらに一日間攪拌し続けた。 析出した塩化銀を濾 過して除き、 濾液をジェチルエーテル（200ml X 4 ) で抽出し、 ジェチルエーテル 相を乾燥 （Mg S 04使用） した。 濾過後のジェチルエーテル相を減圧下に濃縮 することにより、 3— （ 4一フルオロフヱニル） 乳酸の粗生成物 （4.69g)を得た c 次に、 この粗生成物 （4.69g)を無水ジメチルホルムアミ ド （80inl) に溶解し、 こ れに炭酸セシウム （8.58g，26.3隱 ol) を加え、 得られた混合物を室温下に 40分間 攪拌し、 続いて、 プロモジフヱニルメタン （11.88，47.8隱01) を加えた。 得られ た混合物を室温下に一日攪拌し、 これに水（300ml) を加えた。 得られた混合物を 酢酸ェチル（lOOmlx 3) で抽出した。 次に、 有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （100ml)、 飽和食塩水（100ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 こ れを濾過し、 濾液を減圧下に濃縮して得た残留物 （13.4g)をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ 一 （へキサン ：酢酸ェチル =90： 10) で精製した結果、 白色結晶 の表題化合物 （4.2g,44%) を得た。
• JH-NMR (400MHz, CDC13) δ ：
2.74(1H, d， J=6.2Hz)， 2.98(1H, dd, J=6.2， 14.1Hz),
3.13(1H, dd, J=4.8, 14. lHz),4.55(1H, q, J=5.4Hz), 6.85 (2H, t, J=8.4Hz),
6.94(1H, s)， 6.99(2H, dd, J=5.6, 8.4Hz)， 7.28〜7.38(10H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 373 ( Na+)
• m. p . ； 52〜54°C
合成例 F - 2
2—ァセチルチオ— 3— (4—フルオロフェニル） プロピオン酸ジフエニルメ チルエステルの調製
Figure imgf000131_0001
ト リ フエニルホスフィ ン （3.99g, 15.2隱 ol) を無水テトラヒ ドロフラン（78ml) に溶解して氷冷下 0 °Cに冷却し、 さらにジィソプロピルアブジカルボキシレ一ト (D I AD (2.99ml, 15.2mmol)) を攪拌下に滴下した。 30分後、 これにチォ酢酸 (1.25ml, 17.6mmol) と合成例 F— 1で得られた 3— (4—フルオロフヱニル） 乳酸ジフヱニルメチルエステル （4. Og, 11.4mmoI) の混合物の無水テトラヒ ドロ フラン （45inl) 溶液を滴下し、 3時間は 0 で、 その後氷浴を外し室温まで昇温 して一晩反応させた。 次に、 この反応溶液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル = 6 : 1 ) で分離 し、 粗精製物 （4,7g) を得た。 これをジイソプロピルエーテルとへキサン （20inl -30ml)から再結晶させた。 次に、 析出した固体を濾過して取り除き、 濾液を減圧 下に濃縮して油状の表題化合物 （3.54g，76%) を得た。
• Ή-NMR (400MHz, CDC1 a ) δ ；
2.33(3H, s),3. OKIH, dd, J=6.6, 14. OHz), 3.19(1H, dd, J=8.8， 14. OHz),
4， 52(1H, t, J=8.2Hz), 6.81(1H, s), 6.85 (2H, t, J=8.6Hz),
7, 05 (2H, dd, J=5.8, 7.8Hz), 7.14〜7.17(2H, m), 7.26〜7.36(8H, m)
合成例 F - 3
2—ァセチルチオ一 3——(4—フルオロフェニル） プロピオン酸の調製
Figure imgf000132_0001
2—ァセチルチオ— 3— （ 4—フルオロフェニル） プロピオン酸ジフエニルメ チルエステル （3.38g，8.27inmol) をァニソ一ル （9. Oinl)に溶解して— 10°Cに冷却 し、 さらにこの溶液にトリフルォ口酢酸 （51.0ml) を滴下した。 次に、 この溶液 を 0でまで昇温し、 約 1時間後に減圧下に濃縮した。 濃縮物にジェチルェ一テル (80ml) を加え、 この溶液から飽和炭酸水素ナト リウム水溶液（100ml X 2)で抽出 した。 得られたアル力リ性水溶液に 2規定塩酸水溶液を酸性になるまで加えた。 さらに、 これを塩化メチレン（100mlx3)で抽出し、 有機相を飽和食塩水 （100ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 これを濾過した濾液を減圧下 に濃縮し、 無色結晶の表題化合物 （1.96g，98%) を得た。
• JH-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
2.35(3Η, s)， 3. OOClH, dd, J=7.4, 14.2Hz), 3.26(1H, dd, J=7.8， 14.2Hz),
4.40(1H, t， J=7.6Hz), 6.99(2H, t, J=8.6Hz), 7.20 (2H, dd, J=5.6， 8.4Hz)
• MAS S m/e (FAB) ； 243 (MH+)
• m. p . ； 44~46°C
合成例 F— 4〜F - 6
合成例 F - 1 ~F - 3の方法に従い、 以下の化合物を得た。
合成例 F - 4
(S) — 2—ァセチルチオ— 3—フエニルプロピオン酸
Figure imgf000133_0001
D—フヱニルァラニンを出発原料として用い、 合成例 F— 1〜F— 3の方法に 準じて合成した。
• 'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
2.34(3H, s),3.02(1H, dd, J=7.6, 14. OHz), 3.30(1H, dd, J=7.6, 14. OHz),
4.44C1H, t， J=7.6Hz),7.21-7.33(5H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 225 (MH+)
• m. p . ； 59〜61°C 合成例 F - 5
2一ァセチルチオ一 3— （ 1， 4ービフエニル） プロピオン酸
Figure imgf000134_0001
• 'H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ；
2.36(3Η, s), 3.07(1Η, dd, J=7.6, 14.4Hz), 3.34(1H, dd, J=7.6, 14.4Hz), 4.48(1H, t， J=7.6Hz), 7.29〜7.59(9H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 301 (MH4)
• m. p. ； 122〜123°C
合成例 F - 6
(S)—— 2—ァセチルチオ一 3—— ( 4—メ トキシフヱニル） プロピオン酸
Figure imgf000134_0002
'H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ ；
2.34(3Η, s),2.97(1Η, dd, J=7.6, 14.4Hz), 3.23(1H， dd, J=7.6， 14.4Hz),
3.79(3H, s)， 4.39(1H, t, J=7.6Hz), 6.81~6.86(2H, m)， 7.12〜7.17(2H, m) MAS S m/e (FAB) ； 255 ( H+)
m. p . ; 95〜98°C 実施例 A - 1
3—ア ミ ノー 1 —エトキシカルボ二ルメチルー 8—フエ二ルー 2, 3 , 4, 5 —テトラヒ ドロー 1 H—— [ 1 ] _ベンズァゼピン一 j一オン
Figure imgf000135_0001
合成例 A— 7で得られた 3—アジドー 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 8—フ ェニル一 2， 3 , 4, 5—テトラヒ ドロ— 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—ォ ン 0.785 g (2. 隱 ol) 、 10%パラジウム—炭素 0.05gおよびエタノール 20mlの 混合物を室温下 4気圧で 1時間接触水素添加した。 触媒を濾去し、 濾液を濃縮し. 表記化合物を淡黄色油状物として 0.73g得た。 収率 100%。
]H-NMR (400 MH z、 C D C 13 ) δ ：
7.56〜7.35(6H，m) 7.33(1H, d, J=2Hz) 7.30(1H, d, J=8Hz)
4.69(1H, d, J=17Hz) 4.51(1H, d, J=17Hz) 4.21 (2H, dq, J=7.1Hz)
3.53(1H, dd, J=11.8Hz) 3.28(1H, dt, J=13.8Hz) 2.65(1H, dd, J=14.7Hz) 2.46C1H, m) 1.96C1H, m)
実施例 A - 2
3— [ (S) 一 2—ァセチルチオ一 3—フヱニルプロピオニルァミ ノ ] - 1 一 ェトキシカルボ二ルメチルー 8—フェニルー 1 H一 [ 1 ] ベンズァゼピン一 2— オン CHsCOS CONH
C00C2Hs
実施例 A— 1で得られた 3—アミ ノー 1 ーェトキシカルボニルメチル— 8—フ ェニル一 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—ォ ン 341mg(l睡 ol) 、 (S) — 2—ァセチルチオ— 3—フヱニルプ πピオン酸 247mg (1.1隱 ol ) をジクロロメタン 20mlに溶解し、 それに E E D Q300mg(1.21画 ol) を加え、 混合溶液を一晩攪拌した。 反応液を 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーに付した。 へキサン ：酢酸ェチル =15： 1 (Vv ) より、 3 ： 1 (Vv ) まで漸次溶出し、 表記化合物を無色アモルファスとして 329mg を得た。 収率 72%。
'Η - NMR (400 MH z. C D C 1 3 ) δ ：
7.55〜7.15(13H，m) 7.04 and 6.88(total 1H， each br)
4.82 and 4.78 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.50(1H, m)
4.39 and 4.34 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.27〜4.12(3H, m)
3.42-3.22(2H, m) 2.94(lH、m) 2.77〜2.49(2H, m)
2.34 and 2.33 (total 3H, each s) 1.24(3H, q, J=7Hz)
実施例 A - 3
1 —カルボキシメチルー 3— [ (S ) 一 2—メルカ— トー 3_—フェニルプロピ ォニルァ ミ ノ ] 一 8—フエ二ルー 1 H—— [ 1 ]_ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000137_0001
実施例 A— 2で得られた 3— [ (S) — 2—ァセチルチオ一 3—フエニルプロ ピオニルァミノ] 一 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 8—フヱニル _ 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 358mg (0.657隱 ol ) と脱気したエタノール 10mlの混 合物を窒素雰囲気下、 0 で攪拌しながら脱気した 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液 3.3ml を加え、 得られた混合物を室温で 2時間 30分攪拌した。 反応液を冷却し、 1規定塩酸で酸性とし、 さらに水を加えた。 析出した白色結晶を濾取し水、 n— へキサンで洗浄し、 減圧乾燥することにより、 表記化合物を 267mg 得た。 収率 86
'Η- NMR (400 MHz、 CDC l 3 ) <5 :
7.54〜7.14(13H,m) 4.74 and 4.73 (total 1H, each d'J=17Hz)
4.54(1H, m) 4.47 and 4.45 (total 1H, each d, J=17Hz)
3.56 and 3.42 (total 1H, each m) 3.3 ~3.16(2H, m)
3.06(1H, dd, J=14.7Hz) 2.98(1H, dd, J=14.7Hz) 2.74-2.52(2H,m)
2.08 and 1.97 (total 1H, each d, J=9Hz)
実施例 A— 4
3 - [ (S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチルプチリルァミノ] — 1 ーェトキ シカルボ二ルメチルー 8—フエ二ルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン— 2—オン CHsCOS CONH
C00C2H6 実施例 A— 1で得られた 3—ァ ミ ノ— 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 8—フ ェニルー 2， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン— 2—才 ン 352mg(1.04画 ol)、 (S) 一 2—ァセチルチオ— 3—メチルブタン酸 202mg(l.14 画 ol) を実施例 A - 2と同様の方法で反応させ、 表記化合物を無色アモルファス として 396mg 得た。 収率 77%。
Ή-NMR (400 MH z. C D C 13 ) 5 ：
7.55〜7.29(8H,m) 7.10 and 7.03 (total 1H, each brd, J=7Hz)
4.86 and 4.83 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.6卜 4.54(1H, m)
4.39 and 4.37 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.24〜4.13(3H, m)
3.85 and 3.84 (total 1H, each d, J=7Hz) 3.40(1H, m)
2.80〜2.60(2H,m) 2.37(3H, s) 2.26 and 2.95 (total 1H, each m) 1.25C3H, q, J=7Hz)
0.99 and 0.96 (total 6H, each d, dd, each J=7Hz, J-7.2Hz)
実施例 A - 5
1 一カルボキシメチルー 3— [ (S) 一 2—メルカプト一 3—メチルプチリル ァミ ノ ] — 8—フエ二ルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000138_0001
実施例 A— で得られた 3— [ (S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチルプチリ ルァ ミ ノ ] — 1 —エトキシカルボニルメチル— 8—フエ二ルー 1 H— [ 1 ] ベン ズァゼピン— 2—オン 347mg (0.7mmol ) を実施例 A— 3と同様の方法で加水分 解し、 表記化合物を白色結晶として 243mg を得た。 収率 81%。
^-NMR (400 MH z、 CDC l 3 ) 5 :
7.55-7.29(8H, m) 4.80 and 4.78 (total 1H, each d, J=17Hz)
4.60(1H, m) 4.48 and 4.46 (total 1H, each d, J=17Hz) 3.33(1H, m) 3.1K1H, m) 2.78〜2.62(2H, m) 2.18(lH,m) 2. Ol(lH'm)
1.84 and 1.83 (total 1H， each d, J=9Hz) 0.99~0.94(6H, m)
実施例 A - 6
3— [ (S) 一 2—ァセチルチオ一 3—フエニルプロピオニルァ ミ ノ ] — 1一 エトキシカルボ二ルメチルー— 1 H— [ 1 ]—ベンズァゼピン一 2—オン
CH
Figure imgf000139_0001
3—ア ミ ノー 1 一エトキンカルボ二ルメチルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.76g (2.9mmol ) 、 (S) — 2—ァセチルチオ— 3—フエニルプロピ オン酸 0.65 g (2.9隱 ol) およびテトラヒ ドロフラン 30mlの混合溶液に D E C0, 61 g (3.18画 ol) 、 N—メチルモルホリ ン 0.35ml (3.18隱 ol) 、 1 —ヒ ドロキシべ ンズト リアゾ―ル 0.43 g (3.18隱 ol) を加え、 得られた混合物を室温で 5時間攪 拌した。 反応液に水を加えた後、 それを酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水、 1 N塩酸、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機相の溶媒を減圧下 留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付した。 トルエン ：酢酸 ェチル = 7 ： 1 (Vv ) で溶出して、 表記化合物を無色アモルファスとして 0.95 gを得た。 収率 70%。
- NMR (400 ΜΗ ζ, CDC 1 3 ) δ
7.30〜7.08(9H, m) 7.04 and 6.88 (total 1H, each brd， J=7Hz)
4.77 and 4.72 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.42(1H, m)
4.33 and 4.28 (total 1H, each d, J=17Hz) 4.24〜4.08(3H, m)
3.38〜3.21(2H'm) 2.93(1H, m) 2.75〜2.46(2H, m)
2.33 and 2.32 (total 3H, each s) 1.83 and 1.66 (total lH'each m) 実施例 A - 7
1 一カルボキシメチル— 3— [ (S) — 2—メルカプト— 3—フエニルプロピ ォニルァミノ] 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000140_0001
実施例 A— 6で得られた 3— [ (S) 一 2—ァセチルチオ— 3 -フエニルプロ ピオニルァミノ] — 1 ーェトキシカボ二ルメチルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン — 2—オン 0.65g (1.39画 ol) と脱気したエタノール 10mlの混合溶液に窒素雰囲 気下、 0°Cで攪拌しながら脱気した 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 7 mlを加え、 得られた混合物を室温で 3時間攪拌した。 反応液を冷却して 1規定塩酸で酸性と した後、 ジクロ υメタンで抽出した。 ジクロロメタン相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機相の溶媒を減圧下留去し、 表記化合物を無 色アモルファスとして 0.53gを得た。 収率 96%。
!H-NMR (400 MH z、 C D C 1 3 ) δ ：
7.31〜7. ll(9H，m) 4.68 and 4.65 (total IH, each d, J=17Hz)
4.51〜4.38(2H, m) 3.55 and 3.42 (total IH, each m)
3.28〜3.14(2H,m) 3.05 and 2.97 (total IH, each dd, J=14.7Hz) 2.72-2.48(2H, m) 2.07 and 1.96 (total IH, each d， J=9Hz)
1.88 and 1.64 (total IH, each m)
実施例 A - 8
3 - [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルバレリルァ ミ ノ ] — 1 —エトキシカルボ二ルメチルー 1 H—— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000141_0001
3—ァ ミ ノ一 1 —エトキシカルボ二ルメチルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0. 5 2 5 g ( 2隱 ol) 、 ( 2 S, 3 S ) — 2—ァセチルチオ一 3—メ チルバレリン酸 0. 4 1 8 g (2. 2 mmol) を実施例 A— 2と同様の方法で反応 させ表記化合物 0. 4 2 gを無色アモルファスとして得た。 収率 4 8 %。
'Η- NMR (400 MH z、 CDC 1 3 ) 5 ：
7.31〜7.00(5H, m) 4.81 and 4.78 (total IH, each d, J=17Hz)
4.53〜4.45(lH,in) 4.33 and 4.31 (total lH'each d, J=17Hz)
4.22〜4.12(2H，in) 3.91 and 3.89 (total IH, each d, J=7Hz)
3.44〜3.33(lH，m) 2.78-2.56(2H. m) 2.37(3H, s) 2.07〜1.87(2H, m) 1.59〜1.50(lH,m) 1.28〜1.22(3H, m) 0.96 and 0.95 (total 3H, each d, J=7Hz)
0.85(total 3H, each t，J=7Hz)
実施例 A - 9
1 一カルボキシメチルー 3— [ ( 2 S, 3 S) 一 2—メルカプト一 3—メチル バレリルァミ ノ ] — 1 H- Γ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000142_0001
実施例 A— 8で得られた 3— [ ( 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチ ルバレリルアミ ノ ] 一 1 ーェトキシカルボ二ルメチルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼ ピン— 2—オン 0. 3 8 5 g ( 0. 8 9隱 ol) と脱気したエタノール 1 5 mlの混 合溶液を窒素雰囲気下 0 で攪拌しながら、 脱気した 1規定塩酸で酸性とし、 そ れを酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した ( 有機相の溶媒を減圧下留去し、 表記化合物 0. 3 4 g を無色アモルファスとして 得た。 （収率：定量的） 。
JH -NMR (400 MH z. CDC 13 ) (5 ：
7.39〜7· 14(5H,m) 4.74 and 4.71 (total 1H, each d, J=17Hz)
4.57〜4.50(lH,m) 4.44 and 4.43 (total 1H, each d, J=17Hz)
3.34〜3.10(2H，m) 2.77〜2.58(2H， m) 2.03〜1.87(2H, m)
1.85 and 1.84 (total 1H, each d, J=9Hz) 1.64~1.50(1H, m)
1.22-1.15(1H, m) 0.95(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H, t, J=7Hz)
実施例 A - 1 0
(S) — 3— [ ( 2 S， 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルバレ リルア ミ ノ ] 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 2 , 3, 4, 5—テトラヒ ドロ _ 1 Η
[ 1 Ί ベンズァゼピン 2——ォン
Figure imgf000143_0001
(S) _ 3—ァミ ノ _ 1 —エトキシカルボ二ルメチルー 2， 3, 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0. 5 5g ( 2. 1隱 ol) 、 ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルバレリ ン酸 0. 4 3 4 g(2. 3 薩 ol) を実施例 A— 2と同様の方法で反応させ表記化合物 0. 6 1 4 g を無色ァ モルファスとして得た。 収率 6 7 %。
】H— NMR (400 MH z . C D C 1 ) 5 ：
7.31〜7.17(3H，m) 7.12(1H, dd, J=8.1Hz) 7.01(1H, brd, J=7Hz)
4.78(1H, d, J=17Hz) 4.49(1H, dt, J=l 1.8Hz) 4.33(1H, d, J=17Hz)
4.24〜4.12(2H, m) 3.89(1H， d, J=7Hz) 3.38(1H, m)
2.74〜2.56(2H,in) 2.37(3H, s) 2.04〜1.87(2H, m) 1.56(1H, m)
1.25C3H, t, J=7Hz) 1.14(1H, in) 0.96(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H， t, J=8Hz) 実施例 A_ 1 1
(S ) - 3 - C ( 2 S, 3 S) — 2—メルカプト一 3—メチルバレリルァ ミ ノ ] — 1 —カルボキシメチル一 2, 3, 4， 5—テトラヒ ドロ一 1 H— [ 1 ] ベンズ ァゼピン一 2—オン
Figure imgf000144_0001
実施例 A— 1 0で得られた （S) - 3 - C ( 2 S， 3 S) 一 2—ァセチルチオ 一 3—メチルバレリルァ ミ ノ ] 一 1 一エトキンカルボ二ルメチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0. 6 g ( 1. 3 8 mmol) を実施例 A - 9の方法と同様に加水分解し、 表記化合物 0. 4 9 g を無色 アモルファスとして得た。 収率 9 7 %0
^-N R (400 MHz, CDC 13 ) δ
7.40(lH,brd, J=7Hz) 7.33〜7.14(4H, m) 4.71(1H, d， J=17Hz)
4.54(1H, dt, J=ll,7Hz) 4.44(1H, d, J=17Hz) 3.29(1H, m)
3.17(lH，dd, J=9.7Hz) 2.74〜2.59(2H. m) 2.04〜1.89(2H， m)
1.84(lH,d, J=9Hz) 1.55C1H, m) 1.17(1H, m) 0.95(3H， d， J=7Hz)
0.86(3H, t, J=7Hz)
実施例 B - 1
〔5 S— 〔5ひ， 8 α (R* ) , 1 1 " )3〕 〕 一 5—ァ ミ ノ一 6—ォキソー 4 , 5, 6,. 8, 9, 1 0， 1 1， 1 1 a—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 1 , 2— a〕 チェ ノ 〔3に 2— c〕_ァゼピン— 8—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000144_0002
合成例 B - 3で得られた化合物 540mg ( 1.23mmol ) をエタノール 31inlで溶解し、 それにヒ ドラジン 1水和物 0· 072inl(l.48國 ol) を加え、 得られた混合物を室温で 1週間攪拌した。 反応液をそのまま減圧下に濃縮し、 それにジクロロメタンを加 えた。 それを濾過した濾液を再び濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ 一 （ジクロロメタン Zメタノール Zアンモニア水 = 98Z 2 /0.3 ) で精製 し表題化合物 332mg を得た （収率 88%) 。
MAS S m/ e (FAB) ； 309 (MH+ )
融点 ； 92〜97°C
JH-NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) <5 ;
0.881 (3H, t, J=7.2Hz) 1.57-1.94(5H, m) 2.03- 2.21 (2H, m)
2.40-2.47(lH,m) 2.95(lH,m like t)
3.32(1H, ddd, J=l.6, 4.8, 16.8Hz) 3.67-3.75(lH, m) 3.81-3.88(1H, m)
4.61(1H, dd, J=4.8， 13.2Hz) 5.21(1H, brt， J=6.4Hz)
5.30(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz) 6.78(1H, d, J=5.0Hz) 7.04(1H, d, J=5.0Hz) 実施例 B - 2
〔5 S— 〔5 ， 8 a (R* ) , 1 1 ひ 3〕 〕 一 5— 〔 〔 （ S ) — 2—ァセチ ルチオ一 1 一ォキソ一 3—フヱニルプロピル〕 ァ ミ ノ〕 — 6—ォキツー 4， 5, 6 , 8, 9， 1 0， 1 1 , 1 1 a—ォクタヒ ド口ピリ ド 〔 1， 2— a〕 チェノ —〔 3 , — 2— c〕 ァゼピン一 8—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000145_0001
実施例 B— 1で得られた化合物 150mg(0.49ιηιηο1)をジク πロメタン 12mlに溶解 し、 それに 0°Cで 2 (S ) —ァセチルチオ一 3—フエニルプロピオン酸 120mg (0.54i腦 ol)と E EDQ144ing (0.58mmol) を加えた。 得られた混合物を室温で終 夜攪拌した後に減圧下に濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー （へ キサン/酢酸ェチル = 3 ) で精製し表題化合物 168mg (収率： 67%) をァモルフ ァスとして得た。
- NMR (400 MH z. CDC 1 3 、 Me 4 S i ) δ ；
0.87C3H, t, J=7.2Hz) 1.60-1.91 (3H, in) 2.01-2.20(2H, in) 2.36(3H, s)
2.39-2.48(lH,m) 2.81(lH,m like dd) 3.04(1H, dd, J=7.6, 14.0Hz)
3.34(1H, dd, J=7.6， 14.0Hz) 3.51 (lH.m like dd) 3.68-3.88(2H, m)
4.33(1H, t, J=7.6Hz) 5.19- 5.25(2H, m) 5.50-5.57(1H, m)
6.75C1H, d, J=5.2Hz) 7.04(1H, d, J=5.2Hz) 7.21-7.33(5H, m)
7.50(1H, brd)
実施例 B - 3
( 5 S - C 5 a, 8 (R* ) , 1 \ a β) 〕 - 5 - 〔 〔 （S) — 2—メルカ ブト一 1 ーォキツー 3—フヱニルプロピル〕 ァミノ〕 一 6—ォキツー 4， 5, 6, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 1 a—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 1 , 2— a〕 チェノ 〔 3,
2— c〕 ァゼピン一 8—力ルボン酸
Figure imgf000146_0001
実施例 B— 2で得られた化合物 163mg (0.32删 ol) に脱気したメタノール 12.7 mlを加え、 さらに脱気した 1規定水酸化ナトリウム 3.8ml を加えた。 得られた混 合物を 40°Cで攪拌して 7時間後 0 °Cに冷却した。 反応液に 2規定塩酸 5.7ml を加 えた後、 それを減圧下にある程度まで濃縮した。 それに水を少量加えて析出した 結晶を濾取して、 減圧下、 五酸下リンで乾燥して表題化合物とそのェピマ一の 4 ： 3の混合物 9 2 mgが得られた （収率 6 0 %) 。
'H-NMR (400 MH z、 CDC 1 3 、 Me 4 S i ) δ ；
1.63-2.43(6H,m) 2.54- 4· 30(5H， m) 5.16 and 5.24(total 1H, each m) 5.31 and 5.40(total 1H, each m) 5.62 and 5.79(total 1H, each m) 6.73-6.78(total 1H, m) 6.90-7.04(total lH.m)
7.19-7.91(total 6H，m)
実施例 B - 4
〔5 S— 〔5ひ， 8 α (R* ) , 1 1 ひ ^〕 〕 一 5— （ 〔 （ S ) — 2—ァセチ ルチオ一 3—メチル一 1 一ォキソプチル〕 ァミノ〕 一 6—ォキソ一 4 , 5 , 6, 8， 9， 1 0， 1 1， 1 1 a—ォクタヒドロピリ ド 〔 1， 2— a〕 チェノ 〔3, 2 - c ) ァゼピン— 8—力ルボン酸ェチルエステル
Figure imgf000147_0001
実施例 B _ 1で得られた化合物 170inl(0.55隱 ol) と （S) — 2 _ァセチルチオ - 3 -メチルブ夕ン酸 （107mg 、 0.61mmol) を実施例 B— 2と同様の方法により 反応させて、 表題化合物とそのェピマーの立体異性体の混合物 203mg を得た （収 率 79%) 。
JH-NMR (棚 MH z、 CDC 13 、 M e 4 S i ) δ ；
0.88 and 0.89(total 3H, each t, each J=7.2Hz)
1.00 and 1. OKtotal 3H, each d, each J=6.8Hz) 1.05 and 1.06(total 3H, each d, each J=6. Hz)
1.59-2.24(total 5H, m) 2.32-2.48(total 2H, in)
2.40 and 2.42(total 3H, each s) 2.84-2.98(total lH.m)
3.49-3.58(total lH.m) 3.68-3.96(total 3H,m)
5.23-5.29(total 2H， m) 5.58-5.66(total lH'm) 6.76(total lH'm) 7.04(total ΙΗ'ιη) 7.52-7.59(total 1H, in)
実施例 B - 5
C 5 S - C 5 a, 8 a (R* ) , 1 1 ；5〕 〕 一 5— 〔 （： （S) — 2—メルカ ブト一 8—メチルー 1 —ォキソプチル〕 ァミ ノ〕 一 6—ォキソ一 4 , 5, 6, 8 , 9, 1 0， 1 1， 1 1 a—才クタヒ ドロピリ ド 〔 1 , 2— a〕 チェノ 〔3， 2 一 c〕 ァゼピン一 8—カルボン酸
Figure imgf000148_0001
実施例 B— 4で得られた 〔5 S— C 5 a, 8 a (R* ) , 1 I a β 〕 一 5— 〔 〔 (S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 一才キソブチル〕 ァミ ノ〕 一 6 —ォキソ一 4, 5 , 6, 8， 9, 1 0, 1 1 , 1 1 a—才クタヒ ドロピリ ド 〔 1， 2— a〕 チェノ 〔 3， 2— c〕 ァゼピン— 8—カルボン酸ェチルエステル 200mg を実施例 B - 3と同様の方法により反応させて、 表題化合物の立体異性体の混合 物を白色固体として得た。 （127mg, 74 %) 。
'H-NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S〇4 ) <5 :
1.01-1.06(total 6H,m)
1.66-2.42(total 8H, m) 2.85-3.60(total 3H， m)
5.19-5.24(total lH，m)
5.32-5.40(total lH.m)
5.64-5.79(total lH,m)
6.74-6.79(total 1H, m)
7.00-7.05(total lH'm)
7.37-8.23(total lH'm)
実施例 B - 6 '
5—アミノー 6—ォキソ一 4, 5 , 6 , 8， 9, 1 0, 1 1 , 1 1 a—ォク夕 ヒ ドロピリ ド 〔 1 , 2— a〕 チェノ 〔2, 3— c〕 ァゼピン一 8—力ルボン酸ェ チルエステル
Figure imgf000149_0001
COOCzHs 合成例 B - 6で得られた化合物 1.28g(2.92mmol)を実施例 B - 1 と同様の方法 により反応させることにより、 表題化合物の 2種類のジァステレオマーの混合物 581mg をラセミ体で得た（65 %) 。
MAS S m/e (FAB) ； 309 ( H+ )
!H-N R (400 MHz、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) <5 ;
0.87 and 1.30(total 3H, each t, each J=7.2Hz)
1.60-2.48(total 8H,m) 2.77(total H,m like q)
3.13-3.21(total lH.m) 3.71-3.91 and 4.24(total 2H, each m and q, each J=7.2Hz)
4.47 and 4.57(total 1H， each dd, each J=4.8, 12.8Hz)
4.76 and 5.28(total 1H， each t and dd, each J=5. OHz and J=l.6, 7.6Hz) . 5.43 and 5.49(total 1H, each brt and brs) 6.77-6.81(total lH'm) 7.07-7. lKtotal lH,m)
実施例 B - 7
5— 〔 （S) — 2—ァセチルチオ— 1 一ォキソ一 3—フヱニルプロピル〕 アミ ノー 6—ォキソ一 4, 5, 6， 8, 9 , 1 0， 1 1 , 1 1 a—才ク夕ヒ ドロピリ ド 〔 1， 2— a〕 チェノ 〔2， 3— c〕 ァゼピン一 8—カルボン酸ェチルエステ ル
Figure imgf000150_0001
実施例 B— 4で得られた化合物 581ing (1.88隱01) と （S) — 2 -ァセチルチ ォー 3—フヱニルプロピオン酸 （423mg 、 1.88mmol) を実施例 B— 2と同様の方 法で反応させた。 シリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン 酢酸ェチル二 3 ) で精製することにより、 はじめのフラクショ ンより、 2種類のジァステレオマ一 の 7 ： 3の混合物 232mg (収率 24%) を得た。 また後のフラクショ ンより、 はじ めのフラクシヨ ンとは異なる別の 2種類のジァステレオマ一の 1 ： 1の混合物 324 mg (収率 33%) を得た。
前のフラクシヨ ン
Ή -NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) <5 ;
0.86 and 1.29(total 3H, each t， each J=7.2Hz) 1.62-2.48(total 6H, m) 2.34 and 2.36(total 3H, each s)
2.58-2.70(total IH, m like q) 2.96-3.06(total lH,m)
3.30-3.42(total 2H, m)
3.72-3.88 and 4.23(total 2H, each m and q, each J=7.2Hz)
4.28-4.35(total IH, m)
4.80 and 5.19-5.23(total 1H， each brt and m)
5.34-5.54(total 2H,m) 6.74-6.77(total ΙΗ,ιη)
7.06-7. lOCtotal IH, in) 7.20-7.47(total 6H, in)
後のフラクショ ン
'Η - NMR (400 MHz、 CDC l 3 、 Me 4 S i ) <5 ;
0.85 and 1.29(total 3H, each t, each J=7.2Hz)
1.60-2.44(total 6H, m) 2.34 and 2.40(total 3H, each s)
2.44-3.37(total 4H, m) 3.69-3.88 and 4.18-4.30 (total 3H, m) 4.78 and 5.22(total IH, each brt and m) 5.35-5.55(total 2H，m) 6.71(total IH, t, J=5.2Hz) 7.08(total IH, dd, J=5.2, 8.4Hz)
7.21-7.36(total 6H,m)
実施例 B - 8
5— 〔 （S) — 2—メルカプト一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル〕 ァ ミ ノ — 6—ォキソ一 4, 5 , 6, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 1 a—ォクタヒ ドロ 〔 1 , 2— a〕 _チエノ 〔2， — 3— c〕 ァゼピン一 8—カルボン酸
Figure imgf000151_0001
実施例 B - 7ではじめのフラクシヨンより得られた化合物 227mg (0.44mmol)を 合成例 B _ 3と同様の方法により反応させて、 2種類のジァステレオマーの 7 ： 3の混合物である表題化合物 143mg を白色結晶として得た （収率 67%) 。
H - NMR (400 MH z、 C D C 13 、 M e 4 S i ) <5 ；
1.72-2.48(total 7H,m) 2.64-2.78(total lH,m like q)
3.06-3.15(total 1H, m) 3.25-3.41(total 2H, m)
3.58-3.65(total lH.m)
4.80 and 5.20(total 1H, each dd and in like d, each J=3.8, 5.0Hz)
5.40-5.63(total 2H, m) 6.71-6.79(total ΙΗ'ιη)
7.05-7.14(total lH，m) 7.21-7.61(total 6H, m)
実施例 B - 9
Figure imgf000152_0001
実施例 B— 7で後のフラクシヨンより得られた化合物 320mg (0.62mmol)を合成 例 B— 3と同様の方法により反応させることにより、 2種類のジァステレオマ一 の 1 ： 1の混合物である表題化合物 189mg を白色結晶として得た （収率 63%) 。 'H— NMR (400 MH z, CDC l 3 、 Me 4 S i ) δ ；
1.68-2.52(total 7H,m) 2.64-3.63(total 5H,m)
4.76 and 5.17- 5.21 (total 1H, each brt and m like brd, each J=4.6Hz) 5.39-5.63(total 2H， m)
6.67 and 6.71(total 1H, each d and d, each J=5.2Hz and J=5.2Hz) 7.03 and 7.11 (total 1H, each d, and d, each J=5.2Hz and J=4.8Hz)
7.20-7.33(total 6H, m)
JH-NMR (400 MH z、 CDC l 3 、 Me 4 S i W ;
1.60-2.42(6H, in) 2.15(1H, d， J=9.2Hz)
2.61(1H, m like dd, J=12.8, 16.0Hz) 3.07(1H, dd J=6.4, 13.6Hz)
3.24-3.32(2H, m) 3.45-3.51 (1H, m) 5.21(1H, dd, J=2.0, 7.6Hz)
5.29-5.34(lH,m) 5.59-5.66(lH,m) 6.76(1H, d, J=5.2Hz)
7.01 (1H, d, J=5.2Hz) 7.20-7.34(6H, m)
実施例 C一 1
メチル [ 3 R— [ 3ひ， 6 α (S * ) , 9 a 3] ] — 6— [ [ ( 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 —ォキソペンチル] ァミ ノ ] ォクタヒ ドロ — 5—ォキソチアゾロ [3, 2 - aj ァゼピン一 3—カルボキシレー ト
Figure imgf000153_0001
メチル [ 3 R— [ 3 ， 6ひ （S* ) ， 9 a /S] ] — 6—ア ミ ノォクタヒ ドロ 一 5—ォキソチアゾロ [ 3, 2 - a ] ァゼピン一 3—カルボキシレー ト 225mg(0.92 mmol) の塩化メチレン （17inl) 溶液を氷冷下に 0 °Cに冷却した。 次に、 この溶液 に （ 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルペンタン酸 193mg (1.01睡 ol) の塩化メチレン （ 6 ml) 溶液と E EDQ296ing (1.20隱 ol) を連続的に加えた。 続いて氷浴を外し、 得られた混合物を窒素下で室温にて終夜攪拌した後にエバポ レーターによりある程度まで濃縮した。 次にこの残留物を酢酸ェチルに溶解し、 得られた混合物を 1規定塩酸水溶液、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩 水でそれぞれ洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを濾過した濾 液を減圧下に濃縮し得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー （へキサン ： 酢 酸ェチル = 3) で精製した、 表題化合物 206ing のアモルファスを得た （収率 ： 54
%) 。
'H— NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) <5 ；
0.88(3H, t, J=7.6Hz) 0.99(3H, d, J=6.8Hz) 1.10〜1.22(1H, m)
1.51〜1.70(2H,m) 1.82〜2.14(6H, m) 2.38(3H, s)
3.20(1H, dd, J-6.4, 11.8Hz) 3.28(1H, dd, J=2.4, 11.8Hz) 3.79(3H, s) 3.98(1H， d, J=6.8Hz) 4.54(1H, dd, J=6.4, 10.4Hz)
5.02(1H, d, J=8.8Hz) 5.28(1H, dd, J=2.4, 6.4Hz) 7.41(1H, d, J=6.0Hz) 実施例 C一 2
メチル [ 3 R— [3 ， Q a (S* ) , 9 a /3] ] - 6 - [ [ ( 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチル一 1 一ォキソペンチ -ル] ァミノ ] 一 2， —2—ジ メチル一 5—ォキソ一ォクタヒ ドロチアゾロ [3， 2一 a ] ァ:^ピン —力 A ボキシレー ト
Figure imgf000154_0001
実施例 C一 1の方法と同様にして、 メチル [ 3 R— [ 3ひ， 6 ( S * ) , 9 a /3] ] — 6—ア ミ ノー 2， 2 _ジメチルー 5—ォキソーォクタヒ ドロチアゾ π
[ 3， 2— a ] ァゼピン— 3—カルボキシレー ト 170mg(0.62mmol) と合成例 C一 2で得られた （ 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ— 3—メチルペンタン酸 131mg
(0.69inmol) より表題化合物 136mg を無色のアモルファスとして得た （収率 ： 49 %) 。
]H-NMR (4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ ；
0.88(3H, t, J=7Hz) 0.99(3H, d, J=7Hz) 1.10〜1.21 (1H， m) 1.4K3H, s) 1.55C3H, s) 1.50〜1.62(2H,m) 1.84〜2.32(6H， m) 2.38(3H, s)
3.79(3H, s) 3.98(1H, d, J=7Hz) 4.52〜4.57(1H， m) 4.77(1H, s)
5.11 (1H， d, J=10Hz) 7.43(1H, d, J=6Hz)
実施例 C一 3
3— [ C ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 一ォキソペンチ ル] ァ ミ ノ] — 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒ ドロ - 1 H- [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000155_0001
3—ァ ミ ノ _ 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 2, 3， 4 , 5—テトラヒ ドロ 一 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.525g (2. OOmmol) および合成例 C― 2で得られた （ 2 S, 3 S ) 一 2—ァセチルチオ— 3—メチルペンタン酸 0.418g (2.20mmol) を用いて、 実施例 C - 1 と同様に処理し、 表記化合物 0.420gを無色 アモルファスとして得た （収率 48%) 。
JH - N R ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ ；
7.31〜7.00(5H, m) 4.81and4.78(total 1H, each d, J = 17Hz)
4.53〜4.45(lH.m) 4.33and4.31(total 1H, each d, J=17Hz)
4.22〜4.12(2H,m) 3.91and3.89(total 1H, each d, J=7Hz)
3.44〜3.33(lH,m) 2.78〜2.56(2H， m) 2.37(3H, s) 2.07〜1.87(2Η，ιη) 1.59〜1.50(1H, in) 1.28〜1.22(3H， m) 0.96and0.95(total 3H， each d, J=7Hz)
0.85(total 3H, each t, J=7Hz)
実施例 C一 4
(S) 3 - [ [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 ォキソ ペンチル] ァミ ノ] — 1 一エトキシカルボニルメチル一 2 , 3, 4, 5 ア ト フ ヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000156_0001
(S) — 3—アミ ノー 1 一エトキシカルボ二ルメチルー 2, 3, 4, 5—テト ラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.550g (2.10画 ol ) および ( 2 S, 3 S) - 2—ァセチルチオ一 3 -メチルペン夕ン酸 0.434g (2.30國 ol) を実施例 C - 1 と同様に処理し、 表記化合物 0.614gを無色アモルファスとして得 た （収率 67%) 。
Ή-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ
7.31〜7.17(3Η,ιη) 7.12(1H. dd, J=8.1Hz) 7. OlClH, brd, J=7Hz)
4.78C1H, d, J-17Hz) 4.49(1H, dt, J=11.8Hz) 4.33(1H, d, J=17Hz) 4.24〜4.12(2H,m) 3.89(1H, d, J=7Hz) 3.38(lH,m) 2.74〜2.56(2H, in) 2.37(3H, s) 2.0ト 1.87(2H, m) 1.56(lH,m) 1.25(3H, t, J=6Hz)
1.14C1H, m) 0.96(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H, t, J=8Hz) 実施例 C一 5
(R) - 3 - [ [ ( 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 ーォキ ソペンチル] ァミ ノ ] — 5—エトキシカルボニルメチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 1 , 5—べンゾチアゼピン一 4 ( 5 H) 一オン
Figure imgf000157_0001
(R) 一 3—アミ ノー 5—エトキシカルボニルメチルー 2， 3—ジヒ ドロー 1 , 5—べンゾチアゼピン一 4 ( 5 H) 一オン 0.208g (2.74mmol) および合成例 C一 2で得られた （ 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ一 3—メチルペンタン酸 0.166g (0.872mmol ) を実施例 C一 1 と同様に処理し、 表記化合物を無色アモルファス として 0.200g得た （収率 60%) 。
Ή-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ；
7.64(1H, dd, J=8,2Hz) 7.43(1H, dt. J=8,2Hz) 7.33(1H, dd, J=8,2Hz) 7.25C1H, dt, J=8,2Hz) 7.08(1H, brd, J=7Hz) 4.8K1H, d, J-17Hz)
4.67(1H, dt, J = 11.7Hz) 4.25C2H, q, J=7Hz) 4.15(1H, d, J=17Hz)
3.87(1H, d, J=8Hz) 3.83(1H, dd, J=ll,7Hz) 2.77(1H， t， J=l 1Hz)
2.37(3H, s) 2.00(1H, m) 1.54(lH,m) 1.29(3H, t, J=7Hz) 1.33C1H, m) 0.94(3H, d, J=7Hz) 0.85(3H, t, J=7Hz) 実施例 C一 6.
[ 4 S - [ A a, l (R*) , 1 2 b 3 ] ] — 7一 [ [ ( 2 S , 3 S) - 2 —ァセチルチオ一 3—メチルー 1 一ォキソペンチル] ァ ミ ノ ] 一 6 —ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1， 2, 3， 4 , 6 , 7 , 8 , 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [ 2 1 - a ] _[ 2 ] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸ジフエ二ルメチルエステル
Figure imgf000158_0001
実施例 C一 1 の方法と同様にして合成例 C一 9で得られた [ 4 S— [ 4 ， 7 a (R* ) , 1 2 b ] ] — 7—アミ ノー 6 —ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a ] [ 2 ] ベンズ ァゼピン— 4 —カルボン酸ジフエニルメチルエステル 1.23g (2.38讓01) と合成 例 C— 2で得られた （ 2 S, 3 S) — 2 —ァセチルチオ一 3—メチルペンタン酸 0.52g (2.74薩 ol) より表記化合物 1.22g を無色アモルフ ァスとして得た （収率 74%) 。
'Η - NMR ( 4 0 O MH z, C D C 1 3 ) δ ；
7.55〜6.91(17H，m) 6.67(1H, d, J=8Hz) 6.27(1H, s)
5.65C1H, quint, J=6Hz) 5.47(1H, d like) 5.41(1H. d like)
4.05C1H, d, J=7Hz) 3.42(1H, dd, J = 16, 6Hz.) 2.61〜2.40(2H, m) 2.14(1H, m) 2. OO(lH.m) 1.92〜1.58(5H， in) 1.24(1H, m) 1.05C3H, d, J=7Hz) 0.94(3H, t， J=7Hz)
実施例 C一 7
[ 4 S - [ 4 a, 7 a (R*), 1 2 b 3 ] ] — 1 1 —メチルスルホニルァミ ノ 一 7— [ [ ( 2 S, 3 S) 一 2—ァセチルチオ— 3—メチルー 1 —ォキソペンチ ル] ァ ミ ノ ] 一 6—ォキソ一 1 , 2, 3, 4 , 6, 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ド 口ピリ ド [ 2, 1 - a 1 _「2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステル 2CH3
Figure imgf000159_0001
合成例 C一 1 4で得られた [4 S— [4 ， 7 a (R*), 1 2 b /S ] ] - 1 1 ーメチルスルホニルアミ ノー 7—アミ ノー 6—ォキソ一 1， 2, 3, 4 , 6， 7， 8, 1 2 b—ォクタヒ ド πピリ ド [ 2， 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—力 ルボン酸メチルエステル 140mg (0.367mmol ) および （ 2 S, 3 S) — 2—ァセ チルチオ— 3—メチルペンタン酸 77ing (0.405mmol ) を塩化メチレン 10inl、 エタ ノール 10mlに溶解した。 この溶液に、 室温で N—エトキシカルボ二ルー 2—エト キシ— 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン （E E D Q) 118mg (0.477闘 ol ) を加えた後、 得られた混合物を窒素雰囲気下、 19時間攪拌し、 減圧濃縮した。 残渣に 1規定塩 酸を加えた後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 これにより得られた残留物をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （ 2 : 98、 エタノール ： ジクロロメタン） で精製 し、 表記化合物 198【ng (収率 ： 98%) を得た。 iH— NMR ( 4 0 0MH z, C D C 1 3 , M e 4 S i ) δ ；
0.92(3H, t, J=8Hz) 1.04(3H, d, J=7Hz) 1.10〜1.15(2H， m)
1.60〜2.12(6H，m) 2.39(3H,m) 2.41(3H,s)
2.8K1H, dd, J=17.2, 12.8Hz) 2.93(3H, s) 3.09(3H， s)
3.48(1H, dd, J=17.2, 5.9Hz) 4.03(1H, d, J=7Hz) 5.26(1H, m)
5.36(1 H, in) 5.68(lH,m) 6.94-7.68(5H,m)
実施例 C - 8
[ 3 R- [3 a, 6 （S*) , 9 a /3 ] ] — 6— [ [ ( 2 S , 3 S) - 3 - メチルー 1 一ォキソ一 2—チォペンチル] ァミノ] 一才クタヒ ドロー 5—ォキソ チアゾロ _「3, 2— a Ί ァゼピン一 3—カルボン酸
Figure imgf000160_0001
実施例 C一 1で得られたメチル [3 R— [3ひ， a (S * ) , 9 a 3 ] ] - 6 - [ [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 —ォキソペンチル] ァミノ] ォクタヒ ドロ一 5—ォキソチアゾロ [3， 2 - a ] ァゼピン一 3—カル ボキシレート 200mg (0.48隱 ol) をフラスコに入れ、 それに脱気したエタノール 8 mlを加えて窒素雰囲気下 0°Cに冷却した。 これに脱気した 1規定水酸化リチウ ム水溶液 3.8ml を加え、 得られた混合物を室温で 50分攪拌した。 得られた反応液 に 2規定塩酸水溶液 2.9ml を 0てで加え酸性とし、 それをジクロロメタンで抽出 した。 有機相を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し た。 残渣固体をへキサン—ジクロロメタンより再結晶し、 白色結晶の表記化合物 150m を得た （87%) 。 JH-NMR (4 0 OMH z, C D C 1 3 ) δ ;
0.90C3H, t, J=7Hz) 1.00C3H, d, J=7Hz) 1.24(1H, m)
1.55〜1.74(2H，m) 1.87C1H, d, J=8Hz) 1.90〜2.10(6H, m)
3.20(1H, dd, J=6, 12Hz) 3.24(1H, d, J=7Hz) 3.36(1H, d, J=2, 12Hz)
4.62(1H, dd, J=6, lOHz) 5.07(1H, t like, J=6Hz) 5.29(1H, dd, J=2, 6Hz) 7.69(1H, d， J=6Hz)
実施例 C一 9
[ 3 R - 13 , 6 a (S * ) , 9 a 8 ] ] — 6— [ [ ( 2 S， 3 S) — 3— メチルー 1 一ォキソ一 2—チォペンチル] ァミノ] 一 2, 2—ジメチルー 5—ォ キソーォクタヒドロチアザ口 「 3, 2— a] ァゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000161_0001
実施例 C一 2で得られたメチル [ 3 R— [ 3ひ， 6 a (S* ) , 9 a ] - 6 - [ [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチル— 1 —ォキソペンチル] ァミノ] — 2， 2—ジメチルー 5—ォキソォクタヒ ドロチアゾロ [3, 2— a] ァゼピン一 3—カルボキシレート 130mg (0.29隱 ol) をフラスコに入れ、 それに 脱気したメタノール 5.8ml を加えた。 窒素雰囲気下に得られた混合物に、 脱気し た 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （2.3ml ) を加え、 得られた混合物を 45°Cで 8 時間攪拌した。 得られた反応液に 2規定塩酸を 1.8ml 加え、 それを減圧下にある 程度まで濃縮した。 濃縮物に水 （50ml) を加え析出した結晶を濾取し、 しばらく 通気乾燥して表題化合物 80mgを得た （収率： 71%) 。
Ή-N R ( 4 0 0MH z, C D C 1 3 ) δ ； 0.90(3H， t, J=7Hz) 1.01(3H，d, J=7Hz) 1.17〜1.29(1H, m) 1.53(3H, s) 1.56C3H, s) 1.52〜1.68(2H,iii) 1.86(1H, d, J=9Hz)
1.88〜2.28(6H，in) 3.27(1H, dd, J=6, 9Hz) 4.58〜4.66(1H， m)
4.79C1H, s) 5.15(1H, d, J=10Hz) 7.84(1H, d, J=6Hz)
実施例 C— 1 0
1 一カルボキシメチルー 3— [ [ ( 2 S, 3 S) 一 3—メチル一 1 —ォキソ一 2—チォペンチル] ァミノ] 一 2 , 3, 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベ ンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000162_0001
実施例 C一 3で得られた 3— [ [ ( 2 S， 3 S) - 2一ァセチルチオ一 3—メ チル— 1 _ォキソペンチル] ァミノ] 一 1 —エトキシカルボ二ルー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.385g (0.89画 ol) と、 脱気したエタノール 15mlの混 合溶液に、 窒素雰囲気下 0でで攪拌しながら、 脱気した 1規定水酸化ナトリウム 水溶液 4.4ml を加え、 得られた混合物を室温で 1時間攪拌した。 反応液を冷却し て 1規定塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を水洗し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 有機相の溶媒を減圧下留去し表記化合物 0.34g を、 無色 アモルファスとして得た （定量的） 。
Ή-NMR ( 4 0 0 MH z, CDC 1 3 ) <5 ；
7.39〜7.14(5H，m) 4.74and4.71 (total 1H, each d,J=17Hz)
4.57〜4.50(lH，m) 4.44and4.43(total 1H, each d, J=17Hz)
3.34〜3.10(2H,m) 2.77 〜2.58(2H, m) 2· 03〜1· 87(2H, m) 1.85andl.84(total 1H， each d, J=9Hz) 1.64〜1.50(1H, m) 1.22〜1.15(lH,m) 0.95(3H, d, J=7Hz) 0.86(3H, t, J=7Hz)
実施例 C一 1 1
(S) _ 1 —カルボキシメチルー 3— [ [ ( 2 S, 3 S) 一 3—メチルー 1 一 ォキソ一 2—チォペンチル] ァ ミ ノ] — 2, 3, 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 H—
[ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン
Figure imgf000163_0001
実施例 C一 で得られた （S) — 3— [ [ (2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ — 3—メチルー 1 —ォキソペンチル] ァミ ノ ] — 1 一エトキシカルボニルメチル — 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロー 1 H— [ 1 ] ベンズァゼピン一 2—オン 0.600 g (1.38醒01) を実施例 C - 1 0 と同様の方法で加水分解し、 表記化合物 0.490g を無色アモルファスとして得た （収率 97%) 。
'H-NMR (4 0 0MH z, CDC 1 3 ) <5 ;
7.40(1H, brd, J=7Hz) 7.33〜7.14(4H， m) 4.71(1H, d, J=17Hz)
4.54(lH(dt, J=ll,7Hz) 4.44(1H, d, J=17Hz) 3.29(1H, m)
3.17(1H, dd, J=9,7Hz) 2.74~2.59(2H, m) 2.04〜1.89(2H， m)
1.84C1H, d, J=9Hz) 1.55(lH,m) 1.17(lH,m) 0.95(3H, d, J=7Hz)
0.86(3H, t， J=7Hz)
実施例 C一 1 2
(R) — 3— [ [ ( 2 S, 3 S) — 3—メチルー 1 一ォキソ一 2—チォペンチ ル] ァ ミ ノ ]—— 5—カルボキシメチル一 2, 3—ジヒ ドロ— し 5—べンゾチア ゼピン二 4 ( 5 H) 一オン
Figure imgf000164_0001
実施例 C一 5で得られた （R) — 3— [ [ ( 2 S， 3 S) - 2一ァセチルチオ 一 3—メチルー 1 一ォキソペンチル] ァ ミ ノ ] — 5—ェトキシカルボニルメチル 一 2, 3—ジヒ ドロ— 1 , 5—べンゾチアゼピン一 4 ( 5 H) —オン 0.187g(0.43 mmol) を実施例 C一 1 0と同様に処理し、 表記化合物 126mg を白色結晶として得 た （収率 77%) 。
Ή-NMR ( 4 0 0MH z, C D C 1 3 ) δ ；
7.67C1H, dd, J=8, 1Hz) 7.53(1H, d, J=7Hz) 7.46(1H, dt, J=8, 2Hz)
7.36(1H, dt, J=8,2Hz) 7.29(1H, dt, J=8, 1Hz) 4.91(1H, d, J=18Hz) 4.72(1H, dt, J=ll,7Hz) 4.16(1H, d, J=18Hz) 3.83(1H, dd, J=l 1, 7Hz) 3.19(1H, dd, J=9,6Hz) 2.88(1H, t, J=llHz) 1.94C1H, m)
1.85(lH,d, J=9Hz) 1.54(1H, m) 1.20(lH,m) 0.95(3H, d, J=7Hz)
0.86(3H, t, J=7Hz)
実施例 C一 1 3
C 4 S - [4 a, l a (R* ) , 1 2 b ;5] ] - 7 - [ [ ( 2 S, 3 S) - 2 一ァセチルチオ一 3—メチルー 1 一ォキソペンチル]—ァ ミ ノ ] — 6—ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2， 3， 4 , 6 , 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ド□ピリ ド [ 2， 1 - a Ί [ 2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000165_0001
実施例 C— 6で得られた [4 S— [4 ， 7 α (R* ) , 1 2 b yS ] ] - 7 - [ [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチル一 1 一ォキソペンチル] ァ ミノ ] — 6—ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2， 3, 4 , 6， 7, 8, 1 2 b - ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ジフ ェニルメチルエステル 1.22g (1.7731画 ol ) とァニリール 1.92mlの混合溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸 ll.Olinl を 0°Cで滴下した。 反応液を 0°Cで 40分 攪拌後、 40°C以下の温度で濃縮し、 残渣オイルをトルエンで 2回共沸した。 残渣 オイルをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒； クロ口ホルム ：へキ サン = 4 ： し 次いでクロ口ホルム ： メタノール = 98.5： 1.5 ) により精製し、 表記化合物を無色アモルファスとして得た （0.897g、 収率 97%) 。
]H-NMR ( 4 0 0 MH z, C D C 1 3 ) δ
7.52〜7.31(8H,m) 7.04(1H, d, J=8Hz) 5.69(1H, quint, J=6Hz)
5.48C1H, m) 5.18(lH,m) 4.02(1H, d, J=7Hz) 3.54(1H, m)
2.86(1H. dd, J=16, 12Hz) 2.51(lH,m) 2.40(3H, s) 2.28(1H, m)
2. ll(lH,m) 2.04〜1.56(5H,m) 1.20(1H, m) 1.02(3H, d, J=7Hz)
0.9K3H, t. J=7Hz)
実施例 C一 1 4
[ S - C 4 a, 7 a (R* ) , 1 2 b y3] ] - 7 - [ [ ( 2 S, 3 S) - 3 一メチル _—l 一—ォキツー 2—チォペンチル 1 アミノ]^ _6—ォキソー _1 1 一—フエ ニル一 1， 2, 3， 4， 6, 7, 8， 1 2 b—ォク夕ヒ ドロピリ ド [ 2, 1 — a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000166_0001
実施例 C一 1 3で得られた [4 S— [4 ， l (R* ) , 1 2 b ] ] 一 7 一 [ [ ( 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルー 1 —ォキソペンチル] ァミノ] 一 6—ォキソ一 1 1 —フエニル一 1 , 2, 3, 4 , 6, 7 , 8， 1 2 b 一才クタヒ ドロピリ ド [ 2 , 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸 0.780g (1.492mmol ) を脱気したエタノール 20mlに溶解し、 それに 1.0 規定水酸 化リチウム水溶液 4.48mlを 0てで加え、 混合溶液を窒素雰囲気下に 40分攪拌した ( 反応液に水 20.0mlおよび 2.0規定塩酸を加えて酸性とし、 析出する白色固体を 濾取し水洗して、 表記化合物 0.622gを得た （収率： 87%) 。
Ή-NMR ( 4 0 OMH z, C D C 1 3 ) δ
7.66(1H, d, J=7Hz) 7.53〜7.32(7H, m) 7.08(1H, d, J=8Hz)
5.72(1H, quint, J=6Hz) 5.52(1H, m) 5.25(1H, m) 3.60(1H, dd, J-17.6Hz) 3.23C1H, dd, J=9, 7Hz) 2.93(1H, dd, J=17, 13Hz) 2.55(lH,m)
2.34 (1H, m) 2.00(2H, m) 1.92(1H, d, J=8Hz) 1.98〜1.61 (4H, in)
1.25C1H, m) 1.03C3H, d, J=7Hz) 0.93(3H, t, J=7Hz)
実施例 C _ 1 5
C 4 S - [4 a, 7 a (R*), 1 2 b /3] ] — 1 1 ーメチルスルホニルァミノ - 7 - [ [― ( 2 S, — 3 S)—— 3—メチルー 1 —ォキソ— 2—チォペンチル] アミ ノ] — 6—ォキソ一 1 , 2, 3， 4 , 6, 7 , 8, 1 2 b—ォク夕ヒ ドロピリ ド — [ 2， 1 - a ] 「 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000167_0001
上記実施例 C一 7で得られた [ 4 S— [ 4 ， 7 a (R*), 1 2 b /3 ] ] - 1 1 -メチルスルホニルァミノー 7— [ [ ( 2 S, 3 S ) — 2 _ァセチルチオ一 3 —メチルー 1 —ォキソペンチル] ァミノ] 一 6—ォキソ一 1 , 2, 3 , 4, 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ド πピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4 —カルボン酸メチルエステル 198mg(0.158隱 ol ) をフラスコに入れ、 窒素置換を 充分に行った。 次にそれに脱気したエタノール 5mlを加え、 フラスコを氷浴で冷 却した後、 それに脱気した 1 N水酸化ナトリウム水溶液 3.6ml を加えた。 フラス コを氷浴から外して徐々に室温まで昇温し、 フラスコ内容物を 1時間 40分攪拌し た。 反応系に 1規定塩酸水溶液 lOinlを加えた後、 それをジクロロメタンで抽出し、 有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後の有機相を減圧濃縮し、 残渣 をジクロ口'メタンから結晶化し、 表記化合物 84mg (収率： 47%) を得た。
Ή -N R ( 4 0 0 H z, C D C 1 3 / c D3 OD, e 4 S i ) δ ；
0.93(3H, t, J=8Hz) 1.04(3H, d, J=7Hz) 1.22〜1.35(2H， m)
1.65〜2.10(6H，m) 2.41(2H'in) 2.90(1H, m) 2.91 (3H, s)
3.23C1H, d, J=8Hz) 3.56(1H, dd, J=17.3, 6.1Hz) 5.23(1H, m)
5.48C1H, m) 5.71(lH,m) 7.01〜7, 16(3H, m) 7.82(1H. d, J=6.6Hz) 実施例 D - 1
[ A S - [ 4 a, 7 a (R*), 1 2 b ] ] — 1 1 ーメチルスルホニルァ ミ ノ - 7 - ( 1 , 3 —ジォキソー 1， 3—ジヒ ドロイソイン ドール一 2—ィル） 一 6 一ォキソ一 1 , 2， 3 , 4 , 6， 7 , 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 一 a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸メチルエステルの調製
Figure imgf000168_0001
上記合成例 D— 3で得られた [ 4 S— [4 ， 7 (R*), 1 2 b ] - 1 1 一アミ ノー 7— ( 1 , 3—ジォキツー 1 , 3—ジヒ ドロイソイン ドール一 2— ィル） 一 6 —ォキソ一 1， 2, 3, 4 , 6， 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （1.50 g, 3.5mmol) を塩化メチレン （50ml) に溶解した。 次にこの溶液に、 氷冷下、 ピ リ ジン （ 3 ml) および塩化メタンスルホニル （440mg， 3.8mmol) を加えた後、 得 られた混合物を窒素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 さらに、 攪拌後の溶液に、 氷冷下 1 N塩酸水溶液 （100ml) を加えた後、 それを塩化メチレンで抽出し、 塩 化メチレン相を乾燥 （Mg S 04使用） した後減圧濃縮した。 次に、 残留物をシ リカゲルクロマトグラフィ （ 3 ： 1 塩化メチレン 酢酸ェチル） で精製し、 表 題化合物 （1.14g, 64%) を得た。
• 'H-NMR (400MHz, CDCl3, e4Si) δ ；
1.60〜2.46 (6H.m) ,3.00 (3H, s) , 3.23 (3Η, s) ，
3.42 (lH,dd, J=17.1, 7.0Hz) ,4.46 (1H, dd, J=17.1， 11.9Hz) ,5.21 (ΙΗ,ιη) , 5.44 (lH,m) ,6.04 (1H, dd, J=l 1.9, 7.0Hz) ,6.65 (1H, s) ,
7.05 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz) ,7.19 ( 1H, d, J=8.2Hz) ，7.24 (1H, d, J=2.2Hz) , 7·74〜7·90 (4H，in)
実施例 D - 2
[ S - [4 a, l a (R*) , 1 2 b y5 ] ] - 1 1 -メチルスルホニルァミ ノ一 7—ア ミ ノー 6—ォキソ一 1， 2， 3, 4 , 6 , 7 , 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メチルエステ I
Figure imgf000169_0001
上記実施例 D— 1で得られた [ 4 S— [ 4ひ， l a (R*) , 1 2 b 3 ] - 1 1 ーメチルスルホニルア ミ ノー 7— （ 1 , 3—ジォキソー 1， 3—ジヒ ドロイ ソイン ド一ルー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 , 2， 3, 4 , 6， 7, 8, 1 2 b —ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1 - a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メ チルエステル （1.14g,2.23mmol) をメタノール （49ml) に溶解した。 次にこの溶 液に、 ヒ ドラジン水和物 （123mg, 2.46隱 ol) を加えた後、 得られた混合物を室温 でアルゴン雰囲気下に 6 6時間攪拌し、 攪拌後の溶液を減圧濃縮した。 さらに、 濃縮物に塩化メチレンを加えて不溶物を濾別した後、 濾液に酢酸ェチルを加えた ところ、 表題化合物 （0.50g，59%) を白色結晶として得た。
• 'H-NMR (400MHz, CD30D/CDCl3, e4Si) δ ；
1.60〜2.45 (6Η,ιη) ,2.87 (1Η, dd, J-17.6, 12.7Hz) ,2.94 (3H, s) , 3.13 (3H, s) ,3.40 ( 1H, dd, J = 17.6， 6.0Hz) ，4.65 (1H, dd, J=12.7, 6.0Hz) ， 5.30 (ΙΗ,ιη) ,5.43 (1H, m) ,7.02 (1H, dd， J=8.2, 2.2Hz) ，
7.11 (lH,d, J=8.2Hz) ,7.16 (lH.d, J=2.4Hz) ,
実施例 D - 3
C 4 S - C 4 a, l (R*) , 1 2 b /3 ] ] — 1 1 —メチルスルホニルア ミ ノー 7— C 〔 （S) — 2—ァセチルチオ一 3—フエ二ルー 1 —ォキソプロピル〕 ァミ ノ ] — 6—ォキソ一 1 , 2, 3, 4 , 6 , 7, 8， 1 2 b—才クタヒ ドロピ リ ド [ 2 , 1 - a ] _[ 2 ] ベンズァゼピン— 4一力ルボン酸メチルエステル
Figure imgf000170_0001
上記実施例 D— 2で得られた [ 4 S— [ 4ひ， Ί a (R*) , 1 2 b ] - 1 1 ーメチルスルホニルァ ミ ノ _ 7—アミ ノー 6—ォキソ一 1 , 2, 3 , 4 , 6, 7 , 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド [2， 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （310mg， 0.81mmol) および 2 (S) —ァセチルチオ — 3—フェニルプロピオン酸 （183mg, 0.81隱 ol) を塩化メチレン （16ml) 、 テト ラヒ ドロフラン（32ml)に溶解した。 次にこの溶液に、 室温で、 N—エトキシカル ボニル— 2—エトキシ— 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン （E E D Q，221mg, 0.89mmol) を加えた後、 得られた混合物を窒素雰囲気下 2 0時間攪拌し、 攪拌後の溶液を減 圧濃縮した。 さらに、 濃縮物に 1 N塩酸水溶液を加え、 これを塩化メチレンで抽 出した。 次に、 有機相を 1 N塩酸水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥 （ Mg S 04使用） し、 減圧濃縮した。 これにより得られた残留物をシリカゲルク 口マトグラフィ （ 1 ： 1 へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （240 mg, 50 %) を得た。
• !H-龍 R (400MHz, CDCl3. e4Si) 6 ；
1.66〜2.40 (6H,m) ,2.36 (3H, s) ，2.72 ( IH, dd, J=17.4, 12.7Hz)
2.93 (3H, s) , 3.06 (IH, dd, J-14.1,7.9Hz) ，3.10 (3H, s) ,
3.35 (IH, dd, J=14.1,7.1Hz) ,3.46 (IH, m) ,4.36 (IH, t, J=7.4Hz) ,
5.23 (lH'm) ，5.33 (IH, m) ，5.58 (lH.m) ,6.93〜7.56 (10H,m)
実施例 D - 4
[ 4 S - [4 a, l a (R*) , 1 2 b ;3 ] ] — 1 1 ーメチルスルホニルアミ ノー 7— C 〔 （S) — 2—ァセチルチオ一 3— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 1 一 ォキソプロピル〕 ァ ミ ノ ] 一 6—ォキソ一 1， 2， 3, 4 , 6, 7, 8， 1 2 b —ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸メ チルエステル
Figure imgf000171_0001
上記実施例 D— 2で得られた [ 4 S— [4 ， l a (R*) , 1 2 b ] - 1 1 —メチルスルホニルア ミ ノー 7—ア ミ ノー 6—ォキソ一 1 , 2, 3， 4 , 6 , 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [ 2, 1 - a ] [ 2] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （188ing, 0.49隱 ol) と、 2 (S) —ァセチルチオ一 3 - ( 4ーメ トキシフヱニル） —プロピオン酸 （125mg, 0.49mmol) を塩化メチレ ン （10ml) 、 テトラヒ ドロフラン （20ml) 、 エタノール （40ml) に溶解した。 次 に、 この溶液に、 室温で E E D Q405mg(l.64隱 ol) を加えた後、 得られた混合物 を窒素雰囲気下 5時間攪拌し、 攪拌後の溶液を減圧濃縮した。 さらに、 濃縮物に 1 N塩酸水溶液を加え、 これを塩化メチレンで抽出した。 次に、 有機相を 1 N塩酸 水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄した後、 乾燥 （Mg S 04) し、 減圧濃縮した。 これにより得られた残留物をシリカゲルクロマ トグラフィ （ 1 : 1 へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 （133mg,44%) を得た。
• ]H-NMR (400MHz, CDCl3,Me4Si) δ ；
1· 66〜2.05 (6H，m) ,2.37 (3Η, s) ,2.72 (lH.dd, J=17.3, 12.7Hz) ,
2.94 (3H, s) ,3.00 (IH, dd, J=14.3, 7.7Hz) ,3.11 (3H, s) ,
3.28 (lH.dd, J=14.3,7.7Hz) ，3.48 (IH, dd, J=17.3, 5.7Hz) ，3.79 (3H, s) ， 4.30C1H, t， J=7.7Hz), 5.23(1H, brd), 5.33(1H, brd), 5.57(1H, quint, J=6.2Hz), 6.83(2H, d, J=8.7Hz), 6.97 (IH, d, J=8.2Hz) ,7.01 (IH, dd, J=8.2,2. OHz) ， 7.24 (IH, s) ，7.16 (2H, d, J=8.7Hz) ，7.50 ( IH, d, J=6.2Hz)
実施例 D - 5
C 4 S - L A a, l a (R*) , 1 2 b ] - 1 1 -メチルスルホニルァミ ノー 7 — [ 〔 （S) — 2—メルカプト一 3—フエニル一 1 ーォキソプ口ピル） ァ ミ ノ ] — 6 _ォキソ一 1 , 2, 3, 4 , 6， 7, 8, 1 2 bーォク夕ヒ ド αピリ ド [ 2, —1 — a ] [ 2 ] ベンズァゼピン一 4 一力ルボン酸
Figure imgf000172_0001
上記実施例 D _ 3で得られた [ 4 S— [ 4ひ， l a (R*) , 1 2 b /3 ] ] - 1 1 —メチルスルホニルアミ ノー 7— [ C (S) — 2—ァセチルチオ一 3—フエ 二ルー 1 —ォキソプロピル〕 ァミノ] — 6—ォキソ一 1 , 2， 3 , 4 , 6， 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1 - a ] [2] ベンズァゼピン一 4—力 ルボン酸メチルエステル （228mg， 0.39隱 ol) をフラスコに入れ、 窒素置換を充分 に行った。 次に、 このフラスコ内に、 脱気したテトラヒ ドロフラン （ 1 ml) 、 メ 夕ノール （6.2ml) を加えてフラスコを氷浴で冷却した。 得られた溶液に脱気し た 1N水酸化リチウム溶液 （3.3ml) を加えた。 フラスコを氷浴から外して徐々に 室温まで昇温して得られた混合物を 5時間攪拌した。 次に、 攪拌後の溶液を減圧 濃縮し、 濃縮物を塩化メチレンで抽出した。 続いて、 水相を分取してこれを 1 N 塩酸水溶液で pH 1 とし、 濃縮物に塩化メチレン抽出を行った。 次に、 有機相を 乾燥 （Mg S 04使用） した後、 減圧濃縮し、 濃縮物にジイソプロピルエーテル を加えてトリチユレーシヨンし、 表題化合物 （llOmg, 53%) を得た。
• 】H- NMR (400MHz, CDC /CDsOD. eiSi) 6 ；
1.70〜2.50 (6H,m) ,2.85 (1Η, dd, J=17.4, 12.7Hz) ,2.90 (3H, s) ,
3.12 (1H, dd, J=13.8,7.5Hz) ,3.29 (1H, dd, J=13.8, 6.6Hz) ,
3.52 (lH.m) ,3.67 (1H, m) ，5.19 (lH，m) ,5.47 (lH.m) ,5.65 (lH.m) ， 7.03〜7.80 (10H, m)
実施例 D - 6
[ 4 S - [4 a, 7 a (R*), 1 2 b y3 ] ] — 1 1 —メチルスルホニルアミ ノ - 7 - [ 〔 (S) 一 2—メルカプト一 3— （ 4ーメ トキシフヱニル） 一 1 ーォキ ソプロピル） ァミノ] — 6—ォキツー 1 , 2， 3, 4 , 6 , 7 , 8， 1 2 b -ォ クタヒ ドロピリ ド [ 2 , — 1 — a ] _[ 2 ] ベンズァゼピン _ 4—カルボン酸
Figure imgf000174_0001
上記実施例 D— 4で得られた [ 4 S— [ 4 α , 7 a (R*), 1 2 b yS ] ] - 1 1 ーメチルスルホニルアミノー 7— [ (S) — 2—ァセチルチオ一 3— (4—メ トキシフヱニル） 一 1 一ォキソプロピル] ァミノ] 一 6—ォキソ— 1， 2, 3, 4, 6 , 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1 - a ] [2] ベンズァゼ ピン— 4—カルボン酸メチルエステル （133mg，0.22隱 ol) をフラスコに入れ、 窒 素置換を充分に行った。 次に、 このフラスコ内に脱気したエタノール （20ml) 加 えた後、 さらに脱気した 1 N水酸化ナトリウム溶液 （5ml) を加え、 得られた混 合物を室温で 3時間攪拌した。 次に、 攪拌後の溶液に 1 N塩酸水溶液 （10ml) を 加えてこれを減圧濃縮し、 濃縮物に塩化メチレンと水を加えて塩化メチレンで抽 出した。 さらに分取した有機相を乾燥 （Mg S 04使用） し、 減圧濃縮して表題 化合物 （80mg，65%) を得た。
• Ή-NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD，Me4Si) 6 ；
1.7ト 1.86 (3H.ni) , 1·92〜2.07 (1H, m) , 2.37〜2.49 (2H,m) ，
2.83 (3H, s) ,2.83 (lH,m) ,3.11 ( 1H, dd, J=14.0, 6.9Hz) ,
3.23 (1H, dd, J=13.8, 6.5Hz) , 3.55〜3.66 (2H,m) ,3.80 (3H, s) ，
5.26C1H, brd),5.43(1H, brd),5.62(1H, quint, J=6.0Hz),
6.57 (1H, d, J=6.1Hz) ，6.86 (2H, d, J=8.7Hz) .6.96 ( 1H, d, J=6.1Hz) , 7.13〜7.19 (3H,m) ,7.54 (1H, s) ,7.65 ( 1H, d, J = 6.2Hz)
実施例 E - 1 〔4 S— 〔4ひ， l a (R*) , 1 2 b /3〕 〕 一 7—ァ ミ ノ一 6—ォキソ一 1 1 一フエニル一 1 , 2, 3, 4， 6 , 7， 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 - a } _ C 2 ) ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ジフエニルメチルエステル
Figure imgf000175_0001
合成例 E— 6で得られた 〔 4 S— i a, l a (R*) , 1 2 b β) 〕 一 7— ( 1 , 3—ジヒ ドロー 1 , 3—ジォキツー 2 Η—イソイン ド一ルー 2—ィル） 一 6—ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1， 2, 3, 4 , 6, 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2， 1 一 a〕 〔 2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ジフエニルメ チルエステル （2.03g, 3. l½mol) をメタノール （40ml) およびチトラヒ ドロフラ ン （THF,20inl ) の混合溶液に溶解し、 それにヒ ドラジン · 1水和物 （0.34ml, 7.10隱 ol) を加えた。 得られた混合物を 3時間還流した。 反応液を濃縮し、 残渣 固体を CH2C12に溶かし、 不溶の固体を濾別した。 濾液を濃縮し、 ァメ状の残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ； CHCl3:MeOH： アンモニア水 (NH40H) =98： 2 ： 0.2)で精製することにより、 表記化合物が無色ァモルファ スとして得られた （1.20g，収率 74%) 。
• Ή -NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.40 (4H，m) , 7.31 (IH, tt, J=7, 2Hz) , 7.24 (IH, d, J=2Hz) , 7.15 (1H, dd, J=8, 2Hz) ,6.99 (2H, dd, J=8, 4Hz) ,6.87 (2H， dd, J=8, 2Hz) , 6.63 (lH,d, J=8Hz) , 6.20 (lH's) , 5.42-5.33 (2H,m) ,
4.53 (1H, dd, J=10, 6Hz) ,3.17 (1H, dd, J=16, 6Hz) ,
2.58 (1H, dd, J=16, lOHz) ，2.40 (2H,m) , 1.94 (ΙΗ,ιη) , 1.85-1.58 (3H,m) 実施例 E - 2
〔4 S— C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b β 〕—一 7— 丄（S) — 2—ァセチルチ ォ一 3—フ X ルプロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ一 1 1 —フエ二ルー 1 , 2
3 , 4， 6， 7， 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 — a〕 〔2〕 ベンズ ァゼピン— 4一力ルボン酸ジフヱニルメチルエステル
Figure imgf000176_0001
実施例 E— 1で得られた 〔4 S— C 4 , 7 a (R*) , 1 2 b 〕 — 7— ァ ミ ノ一 6—ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2, 3, 4, 6 , 7， 8, 1 2 b— ォクタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 - a ) 〔 2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ジフ ェニルメチルエステル （0.59g, 1.14隱 ol) および （S) - 2—ァセチルチオ— 3 —フエニルプロピオン酸 （0.27g, 1.20mmol) を CH2C12 (30ml) に溶解し、 それに E EDQ (0.37g, 1.48隱 ol) を加え、 混合溶液を室温で一晩撹拌した。 反応液を CH2C12 -水に分配し、 CH2C12相を水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄した。 CH2C12相を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮することにより、 表 記化合物を無色アモルファスとして得た （0.89g,収率 109%) 。 精製せず、 その まま次の反応に用いた。
• 'Η— NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7·52〜7·41 (4H，m) ,7.40-7.12 (15H, m) ，7.04 (2H, dd, J=8, 4Hz) ,
6.93 (2H,dd, J=8, 2Hz) ,6.67 (IH, d, J=8Hz) , 6.26 (IH, s) ,
5.59 (IH, quint, J=6Hz) ,5.44 (IH, m) ,5.38 (lH.d, J=6Hz) ，
4.39 (IH, t, J=7Hz) ,3.41 (IH, dd, J=16, 6Hz) ,3.36 (IH, dd, J=14,7Hz) , 3.07 (IH, dd, J=14, 7Hz) ,2.54 (IH, dd, J=16, lOHz) ,2.47 (2H, m) ，
2.40 (3H, s) ,2.00 (IH, m) ，1.87〜1.70 (3H, m)
実施例 E - 3
C 4 S - C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b 3〕 〕 - 7 - 〔 （S) — 2—ァセチルチ ォ一 3— （ 4ーメ トキシフヱニル） プロピオニルァミノ〕 一_6—ォキソ一 1 1 一 フエ二ルー 1， 2， 3， 4 , 6, 7 , 8， 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド 〔2， 1 一 _a〕—〔 2〕_ベンズァゼピン一 4—カルボン酸ジフエニルメチルエステル
Figure imgf000177_0001
実施例 E— 2の方法と同様にして、 実施例 E— 1で得られた 〔 4 S— 〔4 a 7 a (R*) ， 1 2 b /S〕 〕 一 7—アミ ノー 6 —ォキフー 1 1 —フエ二ルー 1 , 2, 3， 4 , 6 , 7， 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2， 1 一 a〕 〔 2〕 ベ ンズァゼピン一 4 —カルボン酸ジフエニルメチルエステル （0.59g， 1， 14隱 ol) と (S) — 2—ァセチルチオ一 3— （ 4 ーメ トキシフエ二ル） プロピオン酸 （0.31 g， 1.20讓 ol) より、 表記化合物を無色アモルファスとして得た（0.81g，収率 95%) • Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.42〜7.34 (4H,m) ,7.31 (lH'm) ，7.24〜7.04 (10H,m) ,
6.96 (2Η, dd, J=8, 4Hz) , 6.86 (2H, dd, J-8, 2Hz) , 6.77 (2H, d, J=8Hz) ，
6.59 (IH, d, J=8Hz) ，6.19 (IH, s) ,5.51 (IH, quint, J=6Hz) ,5.37 (lH,m) ， 5.31 (lH,d, J=6Hz) ,4.31 (IH, t, J=7Hz) ，3.72 (3H, s) ，
3.34 (IH, dd, J=16, 6Hz) ,3.20 (IH, dd, J=14, 7Hz) ,
2.94 (lH.dd, J=14,7Hz) ，2.47 (IH, dd, J=16, lOHz) ,2.40 (2H，m) ,
2.33 (3H，s) ，1.92 (lH.m) ， 1.81〜1.62 (3H,m)
実施例 E - 4
( 4 S - ( 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b /S〕 〕 一 7 — 〔 （S) — 2—ァセチルチ ォ一 3 —フヱニルプロピオニルァ ミ ノ〕 一 6 一すキソ一 1 1 —フエ二ルー 1， 2, 3 , 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2 , l — a〕 〔 2〕 ベンズ ァゼピン一 4 —カルボン酸
Figure imgf000178_0001
実施例 E— 2で得られた 〔4 S— C 4 a, 7 a (R*) ， 1 2 b /3 ) 〕 一 7— 〔 (S) — 2—ァセチルチオ一 3—フヱニルプロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ — 1 1 —フエ二ルー 1 , 2, 3 , 4， 6， 7 , 8, 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド 〔2， l — a〕 〔2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸ジフエニルメチルエステ ル （0.89g,約 1.14薩 ol) とァニソール （1.2½1) の混合溶液にト リ フルォロメタ ンスルホン酸 （TFA，7.08ml) を 0°Cで滴下した。 反応液を 0 eCで 20分撹拌後、 4(TC以下の温度で濃縮し、 残渣オイルをベンゼンで 2回共沸した。 残渣オイルを シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒 ； CH2C12 ： Hex = 1 ： 2、 次い で CH2C12 ： MeOH=99： 1 ) により精製し、 表記化合物を無色アモルファスとして 得た （0.64g，収率 実施例 E— 1 より 2段階で 100%) 。
• !H— NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.38〜7.14 (12H,m) ，7.00 (lH,d, J=8Hz) ,5.57 (IH, quint, J=6Hz) '
5.41 (lH.m) ，5.14 (IH, d'J=6Hz) ,4.29 (IH, t, J=7Hz) ,
3.51 (IH, dd, J=16, 6Hz) ，3.28 (IH, dd, J=14,7Hz) ，
2.99 (IH, dd, J=14,7Hz) .2.73 ( 1H， dd, J=16， lOHz) .2.46 (IH, m) ,
2.29 (3H, s) ,2.26 (lH'm) ,2.00—1.60 (4H,m)
実施例 E - 5
〔 4 S— 〔4 ひ，— 7ひ (R*) , 1 2 b β) 〕 一 7— 〔 (S) 一 2—ァセチルチ ォ一 3 - ( 4 - -メ トキシフェニル） プロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ - 1 1 - フェニルー 1 , 2 ， 3, 4 , 6， 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド C 2, 1 一 _a〕 〔 2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸
Figure imgf000180_0001
実施例 E— 4の方法と同様にして、 実施例 E— 3で得られた 〔4 S— C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b β 〕 一 7— 〔 (S) — 2—ァセチルチオ一 3— （ 4 ーメ トキシフエニル） プ dピオニルァミ ノ〕 一 6 —ォキツー 1 1 一フエ二ルー 1 , 2， 3, 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 — a〕 〔 2〕 ベンズ ァゼピン一 4 —カルボン酸ジフエニルメチルエステル （0.81g, 1.08隱 ol) より、 表記化合物が無色ァモルファスとして得られた （0.52g,収率 81%) 。
• JH— NMR (400MHz, CDC ) δ ；
7.45-7.32 (5Η, m) ，7.29〜7.24 (3H, m) ，7.08 (2H, d, J=8Hz) ,
6.96 (IH, d, J=8Hz) ,6.76 (2H, d, J=8Hz) ,5.53 (IH, quint, J=6Hz) ,
5.38 (IH.brd) ,5.09 (IH, brd, J=6Hz) , 4.22 (IH, t, J=7Hz) ,3.72 (3H, s) ， 3.47 (lH.dd, J=16, 6Hz) ,3.19 (IH, dd, J=14, 7Hz) ，
2.92 (IH, dd, J=14, 7Hz) ,2.71 (IH, dd, J=16, lOHz) ,2.43 (lH,m) ,
2.28 (3H, s) ,2.22 (lH'm) , 1.97〜1.59 (4H,m)
実施例 E - 6
〔 4 S _ [ 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b 3〕 〕 一 7— 〔 （S) — 2—メルカプト — 3 —フエニルプロピオニルァ ミ ノ〕 一 6 —才キソ— 1 1 ーフヱニル― 1 , 2 , 3 , 4 , 6 , 7 , 8 , 1 2 b—ォク夕ヒ ドロピリ ド 〔 2， 1 - a ) 〔 2〕 ベンズ ァゼピン一 4 一力ルボン酸
Figure imgf000181_0001
実施例 E— 4で得られた 〔4 S— 〔4 ひ， 7 a (R*) ， 1 2 b yS ) 〕 一 7— 〔 (S ) 一 2—ァセチルチオ一 3—フエニルプロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ — 1 1 —フエ二ルー 1， 2, 3， 4, 6, 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 - a 3 〔2〕 ベンズァゼピン— 4—カルボン酸 （0.55g, l.OOmmol) を 脱気した THF (2.0ml) およびメタノール （10ml) に溶解し、 それに 1.0規定水 酸化リチウム水溶液 （4.00ml) を加え、 混合物を窒素雰囲気下に室温で 45分間撹 拌した。 その混合物に、 2.0規定塩酸水溶液 （3.00ml) を滴下した後、 水を加え、 得られた混合物を激しく撹拌した。 析出した白色結晶を濾取し水で洗浄し、 減圧 乾燥することにより、 表記化合物が得られた （0.45g，収率 87%) 。
• 1H— NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.75 (lH.d, J=7Hz) ,7.66 (2H, d, J=8Hz) ，7.59 (2H， t, J=8Hz) ,
7.55〜7.37 (7H.m) ,7.22 (1H, d, J=8Hz) ,5.81 ( 1H, quint, J=6Hz) ，
5.65 (lH.m) ,5.36 (1H, d, J = 6Hz) ' 3.82〜3.68 (2H,m) ，
3.45 (lH，dd, J=14,7Hz) ,3.30 (1H, dd, J=14, 7Hz) ,
2.99 (lH.dd, J=17, 12Hz) ,2.70 (lH,m) ,2.50 (lH，m) ,
2.21 (1H, d, J=9Hz) ,2.23〜1.85 (4H, m)
実施例 E - 7
U S— 〔4ひ， 7 a (R*) , I 2 b β 〕 一 7— 〔 （S) — 2—メルカプト — 3— （ 4—メ トキシフエニル） プロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソー 1 1 ーフ ェニルー 1 , 2, 3 , 4 , 6, 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2， 1 a〕 〔 2〕 ベンズァゼピン一 4—カルボン酸
Figure imgf000182_0001
実施例 E— 6の方法と同様にして、 実施例 E— 5で得られた 〔4 S— C4 , 7 a (R*) ， 1 2 b S〕 〕 一 7— 〔 （S) — 2—ァセチルチオ一 3— (4—メ トキシフエ二ル） プロピオニルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ一 1 1 一フヱニルー 1， 2, 3, 4, 6, 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 - a ) 〔2〕 ベンズ ァゼピン一 4一力ルボン酸 （0,42g, 0.708mmol) より、 表記化合物を白色結晶と して得た （0.37g,収率 95%) 。
• !H— NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.51 (IH, d, J=7Hz) ,7.43 (2H, d, J=8Hz) ,7.36 (2H, t, J=8Hz) ,
7.28 (2H,m) ，7.08 (2H, d, J=8Hz) ,6.99 (lH.d, J=8Hz) ,
6.78 (2H, d, J=8Hz) ,5.57 (IH, quint, J=6Hz) ，5.42 (lH.m) ,
5.13 (lH.d like, J=6Hz) , 3.73 (3H, s) ,3.50 (2H, m) ,
3.14 (IH, dd, J=14,7Hz) ,3.03 (IH, dd, J=14, 7Hz) ,
2.76 (lH.dd, J=17, 12Hz) ,2.47 (lH.m) ,2.28 (lH,m) ,
1.97 (IH, d, J=9Hz) ,2.00-1.63 (4H, m)
実施例 E - 8
〔 4 S— { A a, 7 a (R*) , 1 2 b /3〕 〕 - 7 - 〔 （S) — 2—ァセチルチ ォー 3—メチルプチリルァ ミ ノ〕 _— 6—ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1， 2， 3， 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 — a〕 〔 2〕 一ベンズァ ゼピン一 4 —カルボン酸ジフヱニルメチルエステル
Figure imgf000183_0001
実施例 E— 2の方法と同様にして、 実施例 E— 1 で得られた 〔 4 S— C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b β 〕 一 7—アミ ノー 6 —ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2, 3, 4 , 6 , 7， 8 , 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, l — a〕 〔 2〕 ベ ンズァゼピン一 4 一力ルボン酸ジフエニルメチルエステル （0.4g，0.774瞧 ol) と (S) - 2一ァセチルチオ— 3 -メチルブタン酸 （0.136g,0.774隱 ol) より、 表 記化合物を無色アモルファスとして得た （0.36g，収率 69%) 。
• 'H— NMR (400MHz, CDC ) δ ；
7.54〜6.92 (17H,m) , 6.68 (1Η, d， J=8Hz) ， 6.28 (lH， s) ,
5.65 (1H, quint, J=6Hz) , 5.49〜5.40 (2H,m) , 4.00 UH，d， J=7Hz) ,
3.42 (1H, dd, J=16, 6Hz) , 2.60〜2.37 (7H,m) ,2,02 (lH.m) ,
1.88〜1.72 (3H,m) , 1.08 (3H, d, J=7Hz) , 1.04 (3H，d， J=7Hz)
実施例 E - 9
〔 4 S— 〔 4 ひ， l a (R*) , 1 2 b 3〕 〕 一 7 — 〔 （ 2 ) — 2 —ァセチルチ ォ一 3—メチルブチリルァ ミ ノ〕 一 6 —ォキソ— 1 1 —フエ二ルー 1 , 2, 3 , 4， 6 , 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2 , 1 - a ] 〔 2〕 ベンズァゼ ピン一 4 —カルボン酸
Figure imgf000184_0001
実施例 E— の方法と同様にして、 実施例 E— 8で得られた 〔 4 S— ( 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b β 〕 一 7— C (S) 一 2—ァセチルチオ一 3 —メチルブ チリルァミ ノ〕 一 6 —ォキソ一 1 1 —フエ二ルー 1 , 2, 3 , 4 , 6 , 7, 8 , 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド 〔 2， 1 一 a〕 〔 2〕 一ベンズァゼピン一 4一カル ボン酸ジフ ニルメチルエステル （0.36g, 0.533画 ol) より、 表記化合物が無色 アモルファスとして得られた （0.157g,収率 58%) 。
• 'Η— NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.55〜7.28 (8H,m) ,7.03 (1H, brs) ，5.69 ( 1H, quint, J=6Hz) ,
5.46 (ΙΗ,ιη) ,3.97 (lH，d，J=7Hz) ,3.51 (lH.m) ，2·96〜2·82 (2H, m) ，
2.56〜2.20 (7H,m) ,2.00〜1.60 (4H,m) ， 1.05 (3H, d, J=7Hz) ，
1.01 (3H,d, J=7Hz)
実施例 E - 1 0
( 4 S - ( 4 a, 7 ひ （R*) ， 1 2 ) ^〕 〕 一 7— 〔 （S) — 2—メルカプト - 3 -メチルブチリルアミ ノ〕 一 6 _ォキソ一 1 1 ーフヱニル一 し 2 , 3 , 4， 6， 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 - a ) 〔 2〕 ベンズァゼピン _ 4 —カルボン酸
H
o
COOH 実施例 E— 9で得られた 〔4 S— C 4 a, 7 a (R*) ， 1 2 b 3 ) 〕 一 7— 〔 （S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルプチリルァミノ〕 一 6 —ォキツー 1 1 一フエ二ルー 1 , 2， 3, 4 , 6 , 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2， 1 — a〕 〔2〕 ベンズァゼピン— 4 —カルボン酸 （0.147g, 0.289讓 ol) を脱気し たエタノール （5ml) に溶解し、 その溶液に 1.0規定水酸化リチウム水溶液（0.9 ml) を加え、 混合物を窒素雰囲気下に室温で 1時間撹拌した。 反応液に氷冷撹拌 下 1.0規定塩酸水溶液を加えて酸性とし、 それをジクロロメタンで抽出した。 有 機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機相の溶媒を 減圧下留去後、 得られた残渣をジクロロメタン一へキサンより結晶化、 さらに母 液を乾固後、 イソプロピルエーテル一へキサンで処理することにより、 表記化合物 を 0.103 g (収率 76%) 得た。
• Ή -NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.68 (1H, d, J=7Hz) ,7.51 (2H, d, J=8Hz) ，7.44 (2H, d, J=8Hz) ,
7.3ト 7.33 (3H,m) ,7.08 (1H. d, J=8Hz) ,5.73 ( 1H, quint, J=6Hz) ,
5.53 (lH.m) ,5.26 (lH'm) .3.61 ( 1H, dd, J=17, 6Hz) ，
3.19 (1H, dd, J=9,7Hz) ,2.93 ( 1H， dd, J=17, 13Hz) ,
2.60〜2.22 (3H,m) ,2.08〜1.70 (4H,m) , 1.05 (6H, d, J-7Hz)
実施例 E _ 1 1
_C 4 S - C 4 a, 7 a (R*) , 1 2 b β) - 7 - ( ( 2 S , 3 S) 一 2 —ァ セチルチオ一 3 —メチルバレ リルァ ミ ノ〕 一 6 —ォキソー 1 1 —フエ二ルー 1， 2, 3, 4 , 6 , 7 , 8 , 1 2 b—才ク夕ヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 — a〕 〔 2〕 ベ ンズァゼピン一 4 —カルボン酸ジフェニルメチルエステル
Figure imgf000186_0001
実施例 E— 2の方法と同様にして実施例 E— 1で得られた 〔4 S— C 4 , 7 a (R*) , 1 2 b yS〕 〕 一 7—アミ ノー 6 —ォキソ一 1 1 一フエ二ルー 1 , 2, 3 , 4 , 6， 7 , 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔 2, 1 — a〕 〔2〕 ベンズ ァゼピン一 4 一力ルボン酸ジフエニルメチルエステル （1.23g， 2.38mmol) と （ 2 S， 3 S) — 2—ァセチルチオ— 3 -メチルバレリル酸 （0.52g, 2.74mmol) より 表記化合物を無色アモルファスとして得た （1.22g,収率 74%) 。
- Ή- NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.55〜6.91 (17H, m) , 6.67 (IH, d, J=8Hz) , 6.27 (IH, s) ,
5.65 (IH, quint, J=6Hz) ,5.47 (lH' d like) ,5.41 (IH, d like) ,
4.05 (lH，d, J=7Hz) ,3.42 (IH, dd, J = 16, 6Hz) ，2.61〜2.40 (2H,m) ,
2.45 (3H，s) ,2.14 (lH,m) ,2.00 (lH.m) , 1.92〜1.58 (5H,m) ,
1.24 (lH.m) , 1.05 (3H, d, J=7Hz) ,0.94 (3H, t, J=7Hz) 実施例 E— 1 2
C 4 S - (4 a, l a (R*) , 1 2 b 3〕 〕 一 7— 〔 （ 2 S , 3 S) — 2—ァ セチルチオ一 3—メチルバレリルァミ ノ〕 一 6—ォキソ— 1 1 —フエニル一 1， 2, 3, 4 , 6, 7, 8， 1 2 b—才クタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 - a ) 〔2〕 ベ ンズァゼピン一 4 _カルボン酸
Figure imgf000187_0001
実施例 E— 4の方法と同様にして、 実施例 E— 1 1で得られた 〔4 S— 〔4 ひ: l a (R*) , 1 2 b /3〕 〕 — 7— 〔 （ 2 S, 3 S ) — 2—ァセチルチオ一 3— メチルバレリルァミ ノ〕 一 6—ォキソ一 1 1 ーフェニルー 1 , 2， 3 , , 6 , 7, 8， 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2, 1 — a〕 〔 2〕 ベンズァゼピン一 4 —カルボン酸ジフヱニルメチルエステル （1.22g, 1.773mmol) より表記化合物を 無色アモルファスとして得た （0.897g，収率 97%) 得た。
• Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ；
7.52〜7.31 (亂 in) ,7.04 ( 1H, d， J=8Hz) ，5.69 (1H, quint, J=6Hz) ,
5.48 (lH,m) ,5.18 (1H, m) ,4.02 ( 1H, d, J=7Hz) ,3.54 (lH'm) ，
2.86 (1H, dd, J=16, 12Hz) ,2.51 (lH.m) ,2.40 (3H, s) ,2.28 (lH，m) ，
2.11 (lH.m) ，2.04〜1·56 (5H,m) , 1.20 (lH,m) 1.02 (3H,d, J=7Hz) ，
0.91 (3H, t, J=7Hz) 実施例 E— 1 3
〔4 S— 〔4 ひ， l a (R*) , 1 2 b 3〕 〕 一 7— 〔 （ 2 S, 3 S) — 2—メ ルカプト一 3—メチルバレリルァ ミ ノ〕 一 6—ォキソ— 1 1 一フヱニルー 1， 2， 3， 4 , 6， 7 , 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピリ ド 〔2， 1 - a ) 〔2〕 ベンズ ァゼピン— 4—カルボン酸
Figure imgf000188_0001
実施例 E— 1 2で得られた 〔4 S— C 4 a, 7 (R*) ， 1 2 b S〕 〕 - 7 — 〔 （ 2 S, 3 S) — 2—ァセチルチオ一 3—メチルバレリルァミ ノ〕 一 6—ォ キソー 1 1 一フエ二ルー 1 , 2, 3, 4 , 6， 7, 8, 1 2 b—ォクタヒ ドロピ リ ド 〔2, 1 — a〕 〔2〕 ベンズァゼピン一 4一力ルボン酸 （0.780g, 1.429i誦 ol) を脱気したエタノール （20ml) に溶解し、 その溶液に 1.0規定水酸化リチウム水 溶液 （4.48ml) を 0°Cで加え、 得られた混合溶液を窒素雰囲気下に 40分攪拌した。 混合溶液に水 （20.0ml) および 2.0規定塩酸水を加えて酸性とし、 析出する白色 固体をろ取し （洗 H20) 、 表記化合物を得た （0.622g，収率 87%) 。
• 'Η - NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.66 (1Η, d, J=7Hz) ，7.53〜7.32 (7H'in) ,7.08 (1H, d, J=8Hz) ,
5.72 (1H, quint. J=6Hz) ,5.52 (lH.m) , 5.25 (lH.m) ,
3.60 (1H, dd, J=17, 6Hz) ,3.23 (1H, dd, J=9,7Hz) ,2.93 (1H, dd, J=17, 13Hz) ，
2.55 (lH，m) ,2.34 (1H, m) ,2.00 (2H,m) ， 1.92 (1H, d, J=8Hz) ，
1.9ト 1.61 (4H,m) , 1.25 (lH.m) 1.03 (3H, d, J=7Hz) ,0.93 (3H. t, J-7Hz) 実施例 F - 1
メチル 〔3 R— ί 3 , 6 a (S *) , 9 a /3 ) 〕 〔 〔 （S) — 1 ーォ キソー 2—ァセチルチオ一 3— ( 4—フルオロフェニル） プロピル〕 ァミノ〕 一 ォクタヒ ドロ一 5—ォキソチアゾロ 〔3， 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレ
Figure imgf000189_0001
メチル 〔 3 R— 〔3 ， 6 (S *) ， 9 a 3〕 〕 一 6—アミノーォクタヒド ロー 5—ォキソチアゾロ 〔 3 , 2— a〕 ァゼピン— 3—カルボキシレート（681mg, 2.79画01) に合成例 F— 3で得られた 2—ァセチルチオ— 3— ( 4—フルオロフ ェニル） プロピオン酸 （743mg，3.07隱 ol) の塩化メチレン （28ml) 溶液を加え、 得られた混合物を氷冷下に 0 °Cに冷却した。 これに N—ェトキシカルボ二ルー 2 —エトキシ一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リン （E EDQ， 793mg， 3.21ι删 ol ) を加えた 後、 氷浴を外した。 得られた混合物を窒素下で室温で 3時間攪拌した。 得られた 混合物を 0. 5規定塩酸水溶液 （15ml X 2) 、 水 （10ml) 、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （15mlx 2 ) 、 飽和食塩水 （15ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥し、 濾過した。 次に、 濾液を減圧下に濃縮してェピマーの粗混合生成物 （1.39 g)を得、 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ：酢酸ェチル二 3 ： 1 ) により分離精製した。 その結果はじめのフラクションより第一ェピマー として表題化合物 （500mg, 38%) が得られた。
• 'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
1.55〜2.02(6H, m), 2.34(3H, s), 2.97(1H, dd, J=7.2, 14.2Hz)， 3.18(1H, dd, J-6.6, 11.6Hz),3.27(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz),
3.27(1H， dd, J=7.6, 14.2Hz), 3.78(3H, s), 4.24(1H, t, J=7, 4Hz),
4.44(1H, dd, J=6.0， 11.2Hz), 4.99(1H， d, J=9.2Hz),
5.25(1H, dd, J=2.4, 6.6Hz), 6.95 (2H, t， J=8.6Hz),
7.18(2H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 7.31 (1H, d, J=3.2Hz)
• MAS S m/e (FAB) ； 469 (MH+)
• m. p . ； 53~57°C
実施例 F— 2
メチル 〔 3 R— 〔 3 a, 6 ひ （S *) , 9 a S〕 〕 一 6 — 〔 〔 （R) — l —t キソー 2 _ァセチルチオ一 3— （ 4一フルォ口フエニル） プロピル〕 ァミ ノ〕 一 ォクタヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔 3， 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレ 一卜
Figure imgf000190_0001
実施例 F _ 1で得られた第 1ェピマーに引き続き、 カラムより第二ェピマーと して表題化合物 （486mg, 37%) が得られた。
• 'H- NMR (400MHz, CDCU) δ ；
1.45〜2.02(6H, m),2.33(3H. s), 2.93(1H, dd, J=6.8, 13.6Hz)，
3.16(1H, dd, J=6.8， 12. OHz).3.26(1H, dd, J=2.4, 12. OHz),
3.28(1H, dd, J=8.8， 13.6Hz), 3.77(3H， s), 4.19(1H, dd, J=6.8, 8.8Hz),
4.45(1H, dd, J=6.2, 11.2Hz),4.97(1H, d, J=8.8Hz)，
5.26C1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 6.96(2H, t, J=8.8Hz), 7.19(2H, dd, J=5.6， 8. OHz), 7.32(1H, d, J=5.6Hz)
• MAS S m/e (FAB) ； 469 (MH+)
• m. p . ； 55〜60°C
実施例 F - 3
メチル 〔3 R— 〔 3ひ， a (S *) , 9 a ^3 ) - 6 - C C ( 2 S) - l - ォキソ一 2—ァセチルチオ— 3—フエニルプロピル〕 ァミノ〕 一ォクタヒ ビ口 5—ォキソチアゾロ 〔 3， 2— a〕 ァゼピン一 3—力ルポキシレート
Figure imgf000191_0001
メチル 〔3 R— C 3 a, 6 a (S *) ， 9 a S〕 〕 一 6—アミノ一ォクタヒ ド ロー 5—ォキソチアゾロ 〔3, 2— a〕 ァゼピン- 3—カルボキシレート（430mg， 1.76隱 ol) の塩化メチレン （17.6ml) 溶液を氷冷下に 0 °Cに冷却した。 次に、 こ の溶液に合成例 F— 4で得られた （S) - 2一ァセチルチオ一 3—フヱニルプロ ピオン酸 （395mg, 1.76隱 ol) と N—エトキシカルボ二ルー 2—エトキシー 1 , 2 —ジヒ ドロキノ リン （E EDQ, 479mg, 1.94隱 ol) を連続的に加えた。 続いて氷 浴を外し、 得られた混合物を窒素下で室温にて 6時間攪捽した後にそれを 0.5規 定塩酸水溶液 （10mlx2) 、 水 （10ml) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml 2) 、 飽和食塩水 （10ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 こ れを濾過した濾液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ ― (塩化メチレン ：酢酸ェチル =20： 1 ) で精製して、 表題化合物のァモルファ ス （563mg,71%) を得た。 • 'H-NMR (400MHz, CDCU) δ ；
1.50〜2.03(6H, in), 2.32(3H, s), 2.99(1H， dd, J=7.6, 14. OHz),
3.17(1H, dd, J=6.4, 12. OHz), 3.26(1H， dd, J=2.4, 12. OHz),
3.31(1H, dd, J=7.6， 14. OHz), 3.78(3H, s), 4.29(1H, t, J=7.6Hz),
4.46(1H, dd, J=6.4, 10.4Hz), 4.99(1H， d, J=8.8Hz),
5.24(1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 7.18〜7.36(6H, m)
• MA S S m/e (FAB) ； 451 ( H+)
• m. p. ； アモルファスであるため測定不能
実施例 F - 4
メチル 〔 3 R— 〔 3 ひ， 6 a (S *) , 2 a β 〕 - 6 - 〔 〔 （S) _ 1 —才 キツー 2—ァセチルチオメチルー 3—フエニルプロピル〕 ァミ ノ〕 一ォク—タヒ ド 口一 5 —ォキソチアゾロ 〔 3, — 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレー ト
Figure imgf000192_0001
メチル 〔 3 R— 〔 3 ひ， 6 a (S *) , 9 a yS〕 〕 一 6 —ア ミ ノーォクタヒ ド ロ ー 5 —ォキソチアゾロ 〔 3 , 2 - a ) ァゼピン一 3—カルボキシレー ト（375mg， 1.53隱 ol) の塩化メチレン （15.3ml) 溶液を氷冷下に 0でに冷却した。 次に、 こ の溶液に （S) — 2 _ァセチルチオメチルー 3—フエニルプロピオン酸 （365.8 ing, 1.54匪 ol ) と N_エトキンカルボニル— 2—エトキシー 1 , 2—ジヒ ド□キ ノ リ ン （E E D Q, 418mg, 1.69隱 ol) を連続的に加えた。 続いて氷浴を外し、 窒 素下で室温にて 6時間、 得られた混合物を攪拌した後に、 それを 0. 5N— H C 1 水溶液 （10ml X2) 、 水 （10ml) 、 飽和 N a HC 03水溶液 （10ml x2) 、 飽和食 塩水 （10ml) で洗浄し、 乾燥 （Mg S 04使用） した。 次に、 これを濾過した濾 液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （塩化メチレ ン ：酢酸ェチル = 20 : 1 ) で精製して、 表題化合物のあめ状固体 （435mg, 61%) を得た。
• 1H- NMR (400MHz, CDC13) δ ；
1.55〜2.1K6H, in), 2.32(3H, s),2.62~2.70(1H， m),
2.82(1H, dd, J=6.8, 14.0Hz),2.97(1H， dd, J=8.4, 14.0Hz),
3.03(1H, dd, J=8.8, 13.6Hz), 3.11(1H, dd, J=5.2， 13.6Hz),
3.17(1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 3.27(1H, dd, J=2.8， 11.6Hz), 3.78(3H, s),
4.40〜4.44(lH,m like q),4.98(1H, d, J=8.8Hz),
5.20(1H, dd, J=2.8， 6.8Hz)， 6.79(1H, d, J=6.0Hz), 7.15〜7.28(5H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 465 (MH+)
• m. p . ； ァモルファスであるため測定不能
実施例 F - 5
メチル 〔 3 R_ 〔3ひ， 6ひ （S*) , 9 a 3〕 〕 一 6— 〔 〔 （ 2 S， 3 S) - 1 一ォキソ一 2—ァセチルチオ一 3—メチルペンチル〕 ァミノ〕 一ォクタヒ ド ロー 5—ォキソチアゾロ 〔3,— 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレート
Figure imgf000193_0001
メチル 〔 3 R_ 〔3ひ， 6 a (S*) , 9 a 3〕 〕 一 6—アミノーォクタヒド 口— 5—ォキソチアゾロ 〔3, 2 _ a〕 ァゼピン _ 3—カルボキシレー ト（225mg, 0.92隱 ol) の塩化メチレン （17ml) 溶液を氷冷下 0 °Cに冷却した。 次に、 この溶 液に （ 2 S， 3 S) 一 2—ァセチルチオ— 3—メチルペンタン酸（193mg, l.Olmmol) の塩化メチレン （ 6ml) 溶液と E EDQ (296mg, 1.20mmol) を連続的に加えた。 続いて氷浴を外し、 さらに窒素下で室温にて終夜、 得られた混合物を撹拌した後 に、 それをエバポレーターによりある程度まで濃縮した。 次に、 この残留物を酢 酸ェチルに溶解し、 その溶液を 1 N— HC 1水溶液、 飽和 N a HC 03水溶液、 飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後に、 乾燥 (Mg S 04使用） した。 これを濾過 した濾液を減圧下に濃縮し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （へキ サン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製して、 表題化合物のアモルファス （206mg，54 %) を得た。
•】H- NMR (400MHz, CDCls) δ ：
0.88(3H， t， J=7.6Hz),0.99(3H, d, J=6.8Hz), 1.10〜1.22(1H, m).
1.51-1.70 (2H, m), 1.82〜2.14(6H, m), 2.38(3H, s),
3.20(1H, dd, J=6.4, 11.8Hz), 3.28(1H, dd, J=2.4, 11.8Hz)， 3.79(3H, s),
3.98(1H, d, J=6.8Hz),4.54(1H, dd, J=6.4, 10.4Hz), 5.02(1H, d， J=8.8Hz),
5.28(1H， dd, J=2.4, 6.4Hz), 7.41(1H, d, J=6.0Hz)
実施例 F - 6 ~F _ 1 3
実施例 F - 1〜F - 5と同様の方法により、 以下に示す実施例 F - 6〜F -
1 3の化合物を得た。
実施例 F - 6
メチル 〔 3 R— 〔 3ひ， 6 a (S*) , 9 a ;5〕 〕 一 6— 〔 〔 （S) — l —t キソ _ 2—ァセチルチオ一 3— （ 4—メ トキシフエ二ル） プロピル〕 Ύミノ〕 ォ クタヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔3, 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレー 卜
Figure imgf000195_0001
• 'Η-題 R (400MHz, CDCh) δ ；
1.55-2.04(6H, in) ,2.33(3H, s)， 2.94(1H, dd, J=7.6， 14.4Hz),
3.18(1H, dd, J=6.8, 11.6Hz), 3.24(1H, dd, J=7.2, 14.4Hz),
3.27(1H, dd, J=2.4， 11.6Hz)， 3.78(6H, s), 4.24(1H, t, J=7.6Hz),
4.45(1H, dd, J=6.0, 10.8Hz),4.99(d, J=8.8Hz),
5.24(1H， dd, J=2.4, 6.8Hz), 6.80(2H. d, J=8.8Hz),7.13(2H, d, J=8.4Hz)，
7.32(1H, d, J=6.4Hz)
• MAS S m/e (FAB) ； 481 (MH+)
• m. p. ；ァモルファスであるため測定不能
実施例 F - 7
メチル 〔 3 R— 〔3 α, 6 α (S *) , 9 a /8〕 〕 一 6— 〔 〔 （S) — 1 —ォ キソー 2—ァセチルチオ一 3— ( 1 , 4—ビフエニル) プロ ^ l ァ ミ ノ〕 ーォ ク夕ヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔 3, 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレー
Figure imgf000195_0002
• ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
1.50〜2.05(6H, m)， 2.35(3H, s), 3.05(1H, dd, J=7, 6, 14.4Hz),
3.11 (1H， dd, J=6.6, 12. OHz), 3.23(1H, dd, J=2.4， 12. OHz),
3.34(1H, dd, J=7.6, 14.4Hz),3.77(3H, s)， 4.32(1H, t, J=7.6Hz),
4.45(1H, dd, J=6.4, 11.6Hz), 4.98(1H, d, J=8.4Hz),
5.21 (1H, dd, J=2.4, 6.6Hz), 7.26〜7.60(10H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 527 (MH+)
• m. p . ； 68〜72°C
実施例 F - 8
メチル 〔 3 R— 〔3ひ， 6 α (S *) , 9 a /5〕 〕 一 6— 〔 〔 （R) — l —t キソ一 2—ァセチルチオ一 3— ( 1 , 4一ビフヱニル） プロピル〕 ァミノ〕 一ォ クタヒ ドロー 5—ォキソチアゾ□ 〔3, 2— a〕 ァゼピ 3—カルボキシレー h
Figure imgf000196_0001
Ή-NMR (400MHz. CDC13) δ ；
1.46〜2.00C6H, m)， 2.34(3H, s), 3.01(1H, dd, J=7.2, 14. OHz),
3.15(1H, dd, J=6.4, 12. OHz), 3.25(1H, dd, J=2.4, 12. OHz),
3.36(1H, dd, J=8.8, 14. OHz), 3.76(3H, s), 4.28(1H, dd, J=7.2, 8.8Hz),
4.45〜4.49(lH,m like q)， 4· 97〜4.99(1H, m like d),
5.26(1H, dd, J=2.4, 6.4Hz),7.29〜7.59(10H, m) • MAS S m/e (FAB) ； 527 ( H+)
• m. p . ； 77〜80°C
実施例 F - 9
メチル 〔3 R— 〔3 ， 6 α (S *) , 9 a 3〕 〕 一 6— 〔 〔 （S) — 1 —ォ キソ一 2—ァセチルチオ— 3— （ 2—チェニル） プロピル〕 ァミ ノ〕 一ォク ドロ一 5—ォキソチアゾロ 〔3， 2 - a ) ァゼピン一 3—カルボキシレー ト
Figure imgf000197_0001
• 1H- NMR (400MHz, CDC13) δ ；
1.50〜1.70(2H, m), 1.86~2.08(4H, m).2.36(3H. s)， 3.18(1H, dd, J=6, 12Hz), 3.27C1H, dd, J=2, 12Hz)， 3.29(1H, dd, J=7, 14Hz), 3.49(1H， dd, J=7, 14Hz), 3.78(3H, s),4.30(1H, d, J=7Hz), 4.49(1H, dd, J=6, lOHz),
5.00C1H, d， J=9Hz),5.26(1H, dd, J=2, 6Hz), 6.86(1H, brd, J=4Hz),
6.90C1H, dd, J=3, 5Hz), 7.14(1H， dd, J=2, 5Hz),7.40(1H, d, J=6Hz)
実施例 F _ 1 0
メチル 〔3 R— 〔3ひ， 6 α (S*) , 9 a ^〕 〕 一 6— 〔 〔 （ 2 S， 3 R) - 1 一ォキソ— 2—ァセチルチオ一 3—メチルペンチル〕 ァ ミ ノ〕 ーォクタヒ ド π - 5一ォキソチアゾロ （ 3 ,— 2—— a〕 _ァゼピン一 3—カルボキシレー ト
Figure imgf000197_0002
• ]H-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
0.91 (3H, t, J=7Hz)， 0.92(3H, d, J=7Hz), 1.27(1H， m)， 1.44C1H, m)， 1.64(1H, in), 1.8ト 2.06(5H, m)， 2.07(1H， quint, J=7Hz), 2.40(3H, s)，
3.19(1H, dd, J=6, 12Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 12Hz), 3.80(3H, s)，
4.07(1H, d, J=7Hz), 4.53(1H, dd, J = 6, 10Hz), 5.02(1H， d, J=9Hz),
5.28(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.51 (1H, d, J=6Hz)
実施例 F— 1 1
メチル 〔 3 R— 〔 3 ひ， 6 ひ （S *) ， 9 a ;5〕 〕 一 6 — 〔 〔 （S) — 1 —ォ キソー 2—ァセチルチオプチル〕 ァミ ノ〕 ーォクタヒ ドロー 5 —ォキソチアゾロ C 3 , 2 - a ) ァゼピン一 3—カルボキシレート
Figure imgf000198_0001
• Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
0.98(3Η, t, J=7Hz)， 1.67(1H, m)， 1.77(1H， m), 1.86〜2.06(6H, m),
2.37(3H, s),3.19C1H, dd, J=6, 12Hz), 3.27(1H, dd, J=2, 12Hz), 3.79(3H, s),
3.96C1H, t, J=6Hz), 4.54(1H, dd, J=6.10Hz), 5.02(1H, d, J=9Hz),
5.28(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.35(1H. d, J=6Hz)
実施例 F - 1 2
メチル 〔 3 R— 〔 3 ひ， 6 a (S *) , 9 a /3〕 〕 一 6 — 〔 〔 （S) — 1 —ォ キソー 2 —ァセチルチオ一 3—メチルプチル〕 ァ ミ ノ〕 一ォクタヒ ド口 - 5 -才 キソチアゾロ _〔 3 , 2 - a ) ァゼピン— 3 カルボキシレー ト
Figure imgf000199_0001
• 1H- NMR (400MHz, CDCh) δ ；
0.97(3H, d, J=7Hz)， 1.02(3H， d， J=7Hz), 1.65(lH,m), 1.88〜2.06(4H, m),
2.35(1H, m),2.39(3H, s)， 3.20(1H, dd, J=6, 12Hz),3.28(1H， dd, J=2, 12Hz),
3. aO(3H, s)， 3.91(1H, d, J=7Hz), 4.54(1H, dd, J=6, 10Hz),5.02(1H， d, J=9Hz), 5.28(1H, dd, J=2, 6Hz),7.40(1H， d, J=6Hz)
実施例 F - 1 3
メチル 〔3 R— 〔3ひ， 6 （Sつ ， 9 a /3〕 〕 一 6— 〔 〔 （S) — 1 —才 キソー 2—ァセチルチオ— 3, 3—ジメチルブチル〕 ァミ^! -ォク夕ヒ ド π - 5—ォキソチアゾ口 〔3, 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボキシレー ト
Figure imgf000199_0002
Ή-N R (400MHz, CDCh) δ ；
1.02C9H, s).1.63(1H, in), 1.88~2.09(5H, m),2.17(3H, s),
3.20(1H, dd, J=6, 12Hz), 3.28(1H, dd, J=2, 12Hz), 3.77(1H, s),3.80(3H， s),
4.57C1H, dd, J = 6, 10Hz),5.03(1H, d, J=9Hz), 5.28(1H. dd, J=2, 6Hz),
7.20C1H, d, J = 6Hz) 実施例 F— 1 4
〔3 R— 〔 3 ， 6 a (S *) , 9 a 3 ) 〕 一 6— 〔 〔 (S) 一 1 —ォキソ一 2一チォー 3— （4—フルオロフヱニル） プロピル〕 ァミノ〕 ーォクタヒ ド π_ 5—ォキソチアゾロ _〔 3， 2— a〕 ァゼピン一 _3—カルボン酸
Figure imgf000200_0001
実施例 F— 1で得られたメチル 〔3 R— 〔 3ひ， 6 a (S*) , 9 3 ^〕 〕 — 6— 〔 （S) — 1 ーォキツー 2—ァセチルチオ一 3— (4—フルオロフェニル） プロピルァミノ〕 ーォクタヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔3, 2— a〕 ァゼピン 一 3—カルボキシレート （384mg, 0.82闘 ol) をフラスコに入れ、 窒素置換を十分 に行った。 これに脱気したテトラヒドロフラン（1.95ml)とメタノール （11.7ml) を加えてフラスコを 0°Cに冷却した。 得られた混合物に脱気した 1規定水酸化リ チウム水溶液（6.6ml) を加えた。 得られた混合物を室温に戻し、 2時間攪拌した c これを 0 °Cに再び冷却した後、 1規定塩酸水溶液 （10ml) を加え、 得られた混合 物をクロ口ホルム （50ιηΐΧ 2 ) で抽出した。 有機相を飽和食塩水 （30ml) で洗浄 した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 次に、 その有機相を濾過し、 濾液を減圧 下にある程度まで濃縮した。 得られた濃縮物にトルエン （50ml) を加え、 再び濃 縮した。 さらに残留物を少量のクロ口ホルム （ 1 ml程度） とジイソプロピルエー テル （約 l ml) に溶解し、 再結晶させた。 得られた結晶にへキサン （ 3ml) を加 え、 粉砕して濾過し、 固体を減圧下に乾燥させることにより、 白色結晶の表題化 合物（362mg, 107%) を得た。 • JH-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
1.55〜1.68(1H, m)， 1.90—2.06(6H, m), 3.09(1H, dd, J=6.8, 14.0Hz),
3.18-3.25 (2H, in), 3.34(1H, dd, J=2.4, 12. OHz),
3.51〜3.56(lH，m like q),4.52(1H, dd, J=6.4, 11.2Hz),
5.03C1H, t， J=5.2Hz), 5.26(1H, dd, J=2.4, 6.4Hz), 6.97(2H, t, J=8.8Hz)，
7.17(2H, dd, J=5.8, 8.2Hz), 7.52(1H, d, J=6. OHz)
• MAS S m/e (FAB) ； 413 (MH+)
• m. p. ； 209-211°C
実施例 F— 1 5
C 3 R - i 3 a, 6 a (S *) , 9 a 3〕 〕 一 6 — 〔 〔 （ S , 3 S) — 1 一才 キソー 2—チォ一 3—メチルペンチル〕 ァミノ〕 一才クタヒ ドロー 5—ォキソチ ァゾロ 〔 3 , 2— a〕 ァゼピン一 3—カルボン酸
Figure imgf000201_0001
実施例 F— 5で得られたメチル 〔3 R— 〔 3ひ， 6 a (S *) , Q a β 〕 - 6 — 〔 （ 2 S, 3 S) — 1 —ォキソ一 2 —ァセチルチオ一 3—メチルペンチルァ ミノ〕 一才ク夕ヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔3 , 2 - a ) ァゼピン一 3—カル ボキシレート （200mg， 0.48mmol) をフラスコに入れ、 脱気したエタノール（8ml) を加え、 窒素雰囲気下フラスコを 0 °Cに冷却した。 得られた混合物に脱気した 1 規定水酸化リチウム水溶液 （3.8ml)を加え、 得られた混合物を室温で 50分撹拌し た。 得られた混合物に 2規定塩酸水溶液（2.9ml) を 0 °Cで加えて酸性とし、 得ら れた混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣固体をへキサン—塩化メチレンより再結 晶し、 白色結晶の表題化合物 （150mg， 87%) を得た。
• Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
0.90(3H, t， J=7Hz), 1.00(3H， d, J=7Hz), 1.24(1H, m)， 1.55〜1.74(2H, m),
1.87(1H, d， J=8Hz), 1.90~2.10(6H, in), 3.20(1H, dd, J=6, 12Hz),
3.24(1H, d, J=7Hz),3.36(1H, dd, J=2, 12Hz), 4.62(1H, dd, J=6, 10Hz)，
5.07(1H, t like, J=6Hz)， 5.29(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.69(1H， d, J=6Hz)
実施例 F - 1 6
〔 3 R— 〔 3 ひ， 6 ひ （S*) ， 9 a /3〕 〕 一 6 — 〔 〔 （R) — 1 —ォキソ一 2—チォー 3 — （ 4 —フルオロフェニル） プロピル〕 ァミノ〕 —ーォクタヒ Κπ - 5 —ォキソチアゾロ _〔3， — 2 - a〕 ァゼピン— 3—カルボン酸
Figure imgf000202_0001
実施例 F— 2の化合物を用い、 実施例 F— 1 4 と同様に処理することにより、 表題化合物を得た。
• 'H- NMR (400MHz, CDCh) δ ；
1.44〜1· 56(1H, m)， 1.82〜2.03(5Η, m),2.08(1Η, d, J=9.2Hz),
3.03(1H， dd, J=6.8, 14.0Hz), 3.20(1H, dd, J=6.8， 11.6Hz)，
3.25(1H, dd, J=8.0, 14.0Hz)， 3.34(1H, dd, J=2.0, 11.6Hz),
3.45C1H, q, J=8.0Hz),4.53(1H, dd, J=6.4, 10.8Hz), 5.02〜5.04(1H, m),
5.27(1H, dd, J=2.0, 6.8Hz), 6.97(2H, t， J=8.6Hz),
7.17(2H, dd, J=5.4, 8.6Hz), 7.34(1H, d， J = 6.0Hz) Φ ー ΐ 一 （S) 〕 〕 一 9 一 〔 〔S^ e 6 ' (,S) " 9 8 ] - H 2 )
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2 —チオメチル— 3 —フヱニルプロピル〕 ァ ミ ノ〕 —ォク夕ヒ ドロ一 5 —ォキソ_ チアゾロ 〔 3， — 2— a〕 ァゼピン— 3— _カルボン酸
Figure imgf000204_0001
• JH-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
1. 6(1H, t, J=8.4Hz), 1.59-1.70(1H, m), 1.84〜2.1 (5H, m),
2.55〜2.68(2H, in), 2.76〜2.83(2H, m),2.97(1H, dd, J=7.0， 13.4Hz),
3.21 (1H， dd, J=6.8, 12. OHz), 3.35(1H, dd, J=2.4, 12. OHz),
4.54〜4.59(lH,m like q), 5.02〜5.05(1H, m like t),
5.24(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 6.98(1H, d, J=6. OHz), 7.12〜7.30(5H, m)
• MAS S m/e (FAB) ； 409 (MH+)
• m. p . ； 210〜212°C
実施例 F— 1 9
〔 3 R— C 3 , 6 a (S *) , 9 a ^3 〕 - 6 - 〔 〔 （S) — 1 —ォキソ一 2—チォ -ー 3— ( 4—メ トキシフエニル） プロピル〕 ァミ ノ〕 ーォクタヒ ドロ 5—ォキソチアゾロ _〔 3 , _2— a〕 ァゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000204_0002
- 'Η- NMR (400MHz, CDCls) δ ；
1.55〜1.68(1H, m)， 1.88〜2.09(6H， m), 3.07(1H， dd, J=6.8, 14.4Hz),
3.18(1H, dd, J=6.8, 14.4Hz), 3.20(1H, dd, J=6.8, 12. OHz),
3.34(1H, dd, J=2.4, 12. OHz), 3.55(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz),
3.79(3H, s)，4.52〜4.56(lH,m like dd)， 5.02〜5.05(1H, m like t),
5.25(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 6.82(2H, d， J=8.4Hz),7.12(2H, d， J=8.4Hz)，
7.56C1H, d, J=6.4Hz)
• MA S S m/e (FAB) ； 425 (MH+)
• m. p. ； 182〜183°C
実施例 F - 2 0
C 3 R - i S , 6 a (S *) , 9 a y3〕 〕 一 6 — 〔 （： （S) — l —ォキソ一 2 —チォー 3 — ( 1， 4 一ビフエニル） プロピル〕 ァミノ〕 ーォクタヒ ドロー 5 —ォキソチアゾロ ( 3 , 2 - a ) ァゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000205_0001
]H-NMR (400MHz, CDC ) δ ；
1.55〜1.67(1H, m), 1.88〜2· 08(5H, in), 2.06(1Η, d， J=8.8Hz),
3.12(1H, dd, J=6.8, 12. OHz), 3.16(1H, dd, J=6.8， 14. OHz),
3.26〜3.3K2H,m),3.60(lH，q, J=6.8Hz)，4.50〜4.54(lH，m like q),
5.00〜5.03(1H. m),5.20(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz),7.28-7.59(10H, m)
MA S S m/e (FAB) ； 471 ( H+)
m. p. ; 106〜117。C
Figure imgf000206_0001
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〕 /餵 ¾〔。 A S 2 S卜卜 Λヽ Λ、.- a e— -— - • JH-NMR (400MHz, CDCU) δ ；
1.64(1H, m), 1.90-2.12(5H, in), 2.09(1H, d, J=8Hz), 3.20(1H, dd, J=6, 12Hz)，
3.34C1H, dd, J=2, 12Hz), 3.44(2H. d， J=6Hz), 3.58(1H, m),
4.57(1H, dd, J=6, 10Hz),5.04(1H, m)， 5.26(1H, dd, J=2, 6Hz),
6.87(1H, brd, J=4Hz)， 6.93(1H, dd, J=3, 5Hz),7.17(1H， dd, J=2， 5Hz),
7.65C1H, d, J=6Hz)
実施例 F - 2 3
C 3 R - iS , 6 (S*) , 9 a ;3〕 〕 一 6— 〔 （ S , 3 R) — 1 —ォキ ソ - 2—チォー 3—メチルペンチルァミ ノ〕 一才クタヒ ドロー 5—ォキソチアゾ 口 〔 3 , 2— a〕 ァゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000207_0001
• 'H-NMR (400MHz, CDC13 ) δ ；
0.92(3H, t, J=7Hz).0.93(3H, d, J=7Hz), 1.30(1H, m)， 1.49(1H, m)，
1.70(1H, m), 1.76C1H, d, J=8Hz), 1.90-2.14(6H, m), 3.22(1H, dd, J=6， 12Hz)，
3.32〜3.42(2H, m), 4.62(1H, dd, J=6, lOHz), 5.06(1H, m)，
5.30(1H, dd, J=2, 6Hz), 7.94(1H， d， J=6Hz)
実施例 F 2 4
C 3 R - (3 a, 6 a (S *) , 9 3 ；3〕 〕 ー 6— 〔 （3) — 1 —ォキソー 2 ーチオーブチルァ ミ ノ〕 ーォクタヒ ドロ一 5—ォキソチアゾロ 〔 3, 2— a〕 ァ ゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000208_0001
• Ή-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
1.00(3H， t, J=7Hz), 1.70(1H, m), 1.79(1H, m), 1.90〜2.10(7H, m),
3.19〜3.30(2H, m),3.35(1H, dd, J=2, 12Hz).4.62(1H, dd, J=6, lOHz),
5.06(1H, in), 5.29(1H， dd, J=2, 6Hz)， 7.61(1H, d, J=6Hz)
実施例 F— 2 5
〔3 R— C 3 a, 6 a (S *), 9 a β 〕 一 6— 〔 （S) — 1 —ォキツー 2— チォ一 3—メチルプチルァミ ノ〕 ーォクタヒ ドロ一 5—ォキソチアゾロ 〔3， 2 二 a〕 Jゼピン一 3—力ルボン酸
Figure imgf000208_0002
• ]H-NMR (400MHz, CDCl 3) δ ；
0.99C3H, d, J=7Hz), 1.03(3H, d, J=7Hz), 1.69(1H, m), 1.85C1H, d, J=9Hz),
1.90〜2.10C5H, m), 2.25(1H, septet, J=7Hz), 3.16〜3.26(2H, m),
3.35C1H, dd, J=2, 12Hz), 4.61 (1H, dd, J=6, lOHz), 5.06(1H, t like, J=6Hz), 5.30(1H, dd, i=2, 8Hz),7.67(1H, d, J=6Hz)
実施例 F 2 6
C 3 R - 〔 3ひ， 6 a (S*), 9 a /S〕 〕 - 6 - C (S) — 1 一ォキソ 2一 チォ _ 3, 3—ジメチルブチルァミ ノ〕 一才ク夕ヒ ドロー 5—ォキソチアゾロ 〔 3 , 2 - a ) ァゼピン一— 3—力ルボン酸
Figure imgf000209_0001
• 'Η- NMR (400MHz, CDsOD) 6 ；
1.06(9H, s), 1.74(1H, m), 1.85-2.10(5H, m), 3.25〜3.35(3H, m),
4.58(lH(m),5.17〜5.25(2H， m)
実施例 1 0 1
メチル- {3R- [3 a, 6 (S*), 9a β]) -6-[[(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 1-ォ キソ- 3- フヱニルブチル] ァミ ノ ] ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3， 2- a]ァ ゼピン- 3- カルボキシレー ト
Figure imgf000209_0002
(a) (4S)-3-[(3R)-l- ォキソ -3- フヱニルブチル]- 4-フヱニルメチル -2 - ォキサ ゾリ ジノ ン - -
Figure imgf000210_0001
(R)- 3-フヱニルブタン酸 5. 96g をジクロロメタン 90mlに溶解し、 それにジメチ ルホルムアミ ド数滴を加えた。 得られた混合物にシユウ酸クロライ ド 9. 5ml を滴 下し、 得られた混合物を 0. 5 時間室温で撹拌した後濃縮し、 残渣をテトラヒ ドロ フラン 60inlに溶解した。 次に、 （S)- 4-フエニルメチル- 2- ォキサゾリジノン 6. 44 g をテトラヒ ドロフラン 120ml に溶解し、 その溶液に、 窒素雰囲気下- 70 。Cで 2. 5 M n- ブチルリチウムへキサン溶液 14. 5mlを滴下した。 得られた混合物を同温で 20分撹拌後、 先に調製した酸クロライ ドのテトラヒドロフラン溶液を加えた。 更 に得られた混合物を -70°Cで 30分撹拌後室温に昇温し反応液を濃縮した。 これに 酢酸ェチルおよび水を加え目的物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して表記化合物 9. 7gを得た （収率 83 )。
' Η-賺 (400MHz, CDCl s) δ ；
7. 33-7. 18(8H, m) 7. 07(2H, dd， J = 2, 8 Hz) 4. 63(1H, m)
4. 16(1H, dd， J = 8, 8 Hz) 4. 1 1 (1H, dd, J = 9, 3 Hz) 3. 45(2H, m) 3. 08(2H， m) 2. 59(1H, 1H, dd, J = 14, 9 Hz) 1. 36(3H, d, J = 7 Hz) (b) (4S) -3- [ (2S, 3S) - 2_ブロモ - 1 - ォキソ -3- フヱニルブチル] - 4-フエ ルメ— チル- 2- ォキサゾリジノン
Figure imgf000211_0001
(4S)-3-['(3 )-l- ォキソ -3- フヱニルブチル- 4- フヱニルメチル]- 2-ォキサゾ リジノン 3.25g をジクロロメタン 50mlに溶解し、 その溶液に、 窒素雰囲気下- 70 ° C でジイソプロピルェチルァミ ン 10inl、 ジ- n- ブチルホウ素トリフルォロメ夕 ンスルホン酸 12.5inlを加えた。 得られた混合物を同温で 15分撹拌後、 0 。 C で 1 時間撹拌した。 この反応液を- 70 °Cに冷却した。 別容器に N -プロモスクシンイミ ド 3.64g をジクロロメタン 20mlに懸濁したものを用意し、 そこに窒素雰囲気下 - 7 0 °Cで上記の反応液を加えた。 得られた混合物を同温で 1.25時間撹拌後、 0.5 規 定硫酸ナトリウム- 飽和食塩水の溶液にあけ、 得られた混合物をジクロロメ夕ン で抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 目的物 3.43g を得た （収率 85%)。
'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.38-7.24C10H, m) 5.96(1H, d， J = 10 Hz) 4.76(1H, m)
4.23C2H, m) 3.57(1H, dd, J = 10, 7 Hz)
3.34C1H, dd, J = 14, 3 Hz) 2.81(lh, dd, J = 14, 10 Hz)
1.38C3H, d, J - 7 Hz)
(c) (4S)-3-[(2R, 3S)-2- アジド- 1- ォキソ -3- フヱニルブチル]- 4-フヱニルメ チル -2- ォキサゾリジノン
Figure imgf000212_0001
(4S)-3-[(2S, 3S)- 2 -ブ nモ-卜 ォキソ -3- フエニルプチル]- 4-フヱニルメチ ル- 2- ォキサゾリジノン 6.43g をジクロロメタン 80mlに溶解し、 得られた溶液に 0 ° C でテトラメチルグァニジニゥムアジド 7.58g のジクロロメ夕ン 20inl溶液を 加えた。 得られた混合物を同温で 1 時間撹拌後、 室温で 2.5 日間攪拌し、 更に加 熱環流を 8 時間行った。 得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え- 得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄した後, 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精 製し、 目的物 4.33g を得た （収率 74%)。
Ή-N R (400MHz, CDC ) δ ；
7.37-7.22C8H, m) 6.99(2H, dd, J = 8， 2 Hz)
5.37(1H, d, J = 9 Hz) 4.60(1H, m) 4.12(1H, dd, J = 9, 9 Hz)
3. 5(1H, m) 2.80(1H， dd, J = 14, 4Hz) 1.98(1H， dd, J = 14, 10Hz)
1.50(3H, d， J = 7 Hz)
(d) (2R, 3S)-2- アジド- 3_ フヱニルブタン酸
Figure imgf000212_0002
(4S)-3-[(2R, 3S)- 2_アジド - ォキソ -3- フヱニルブチル]- 4 -フヱニルメチ ル- 2- ォキサゾリジノン 4.32g をテトラヒ ドロフラン- 水（4:l)60ml に溶解し、 得られた溶液に、 0 ° C で 30% 過酸化水素水 7.75ml、 水酸化リチウム 0.73g の水 溶液（38ml)を加えた。 得られた混合物を 0 ° C で 1 時間撹拌した後、 それに亜硫 酸ナトリウム 9.58g の水溶液（57inl)を加えた。 減圧下反応液からテトラヒ ドロフ ランを留去し、 水相をジクロロメタンで洗浄後、 濃塩酸を加えて pH 1とし酢酸ェ チルで抽出した。 酢酸ェチル相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥、 濃縮して目的物 2.30g を得た （収率 95%)。
JH-N R (400MHz, CDC13) δ ；
7.37-7.27C5H. m) 4.09(1H, d， J= 6 Hz) 3.39(1H, dq, J = 7， 7 Hz)
1.39(3H, d, J = 7 Hz)
(e) (2R, 3S)-2- ァミ ノ- 3- フヱニルブタン酸
Figure imgf000213_0001
(2R, 3S)- 2-アジド -3- フヱニルブタン酸 2.20g をメタノール 40mlに溶解し、 得られた溶液にギ酸アンモニゥム 2.71g 、 10¾ パラジウム炭素（ 含水品） 0.36gを 加え、 室温下で 1.5 時間反応させた。 触媒を濾別し、 濾液を濃縮後、 残渣にメタ ノール- ジクロロメタン（1:9) 混合溶媒 300ml を加え抽出した。 抽出液を濃縮す ると目的物を 2.43g 得た （粗生成物） 。
Ή-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.32-7.16(5H, m) 3.78C1H, d， J= 5 Hz) 3.38(1H, m)
1.23C3H, d, J - 7 Hz)
(f) (2R, _3S)- 2-_ブ^3モ- 3 - フヱニルブタン酸
Figure imgf000214_0001
(2R, 3S)-2- ァミノ- 3- フ ニルブタン酸 1.70g を水 7.2ml および 47% 臭化水 素酸 10.5mlの混合溶媒に溶かし、 得られた溶液に、 -10 ° C で次亜塩素酸ナトリ ゥム 0.98g を加えた。 得られた混合物を、 0 ° C で 30分、 次いで室温で 2 時間撹 拌後、 反応液に水およびジェチルエーテルを加え抽出した。 エーテル相を水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して目的物 1.84g を粗生成 物として得た。
]H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.38-7.18(5Η, m) 4.35(1Η, d, J= 10 Hz) 3.36(1H, m)
1.23C3H, d, J = 7 Hz)
(g) (2S, 3S)-2- ァセチルチオ- 3-—フヱニルブタン酸
Figure imgf000214_0002
(2R, 3S)-2- ブロモ -3- フエニルブタン酸 1.80g(7.35議 ol) をァセトニトリル 40mlに溶解し、 得られた溶液に- 10 ° C でチォ酢酸カリウム 1.01g(88.2inmol) を 加えた。 得られた混合物を 0 。 C で 30分、 次いで室温で終夜撹拌した後、 不溶物 を濾別し、 溶液を濃縮した。 濃縮後の残渣にジェチルエーテルおよび飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液を加え水相に目的物を抽出した。 水相を希塩酸で pHl としジ ェチルエーテルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウム で乾燥し濃縮して目的の粗生成物 1.52g を得た。 'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.40-7.18(5H, m) 4.42(1H, d, J= 10 Hz) 3.33(1H, m) 2.25(3H, s)
1.43(3H, d, J = 7 Hz)
(h) メチル- {3R- [3 ， 6 a(S*), 9a^]} -6- {[(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 1 - ォキソ _3- フヱニルブチル] アミ ノ } ォクタヒ ド 5- ォキソチアゾロ [3, 2 - a: ァゼピン -3- カルボキシレー ト
Figure imgf000215_0001
メチル- {3R - [3 a, 6 a (S*)( 9a β ]} -6 - ア ミ ノォク夕ヒ ド 5_ ォキソ チアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3- カルボキシレー ト 0.3g(1.23隱 ol)をジクロロメ夕 ン 10mlに溶解し、 得られた溶液に窒素雰囲気下 0 ° C で（2S,3S)-2-ァセチルチオ - 3 - フヱニルブタン酸 0, 32g(1.35i腦 ol) のジクロロメタン 10ml溶液、 次いで、 EE DQO.43g(1.6mmol)を加えた。 得られた混合物を室温で一晩撹拌後、 それを 1N- 塩 酸、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナト リ ゥムで乾燥し、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製し、 目的物 0.27g を得た。
Ή-N R (400MHz, CDCh) 6 ；
7.34-7.15(5H, m) 5.28(1H, dd， J = 6， 2Hz) 5.02C1H. d, J = 9Hz) 4.56(1H, dd, J = 11, 7 Hz) 4.22(1H, d, J = 10 Hz) 3.79(3H, s) 3.45C1H, m) 3.28(1H, dd. J = 12, 3Hz) 3.19(1H, dd, J = 12， 7Hz) 2.23(3H, s) 2.04- 1.88(6H, m) 1.37(3H, d, D = 7 Hz) 実施例 1 0 2
(3S)- {[(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 1- ォキソ -3- フエニルブチル] アミ ノ } - 1- エトキシカルボニルメチル- 2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H - [1] ベンズァゼピン - 2 - オン
Figure imgf000216_0001
(3S)- ア ミ ノ- 1- エトキシカルボニルメチル- 2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-[1] ベンズァゼピン- 2- オン 0.40g(1.53闘 ol) と実施例 101(g)で得られた（2S, 3S)-2 - ァセチルチオ- 3- フヱニルブタン酸 0.40g(l.68mmol) を実施例 101(h)と同様に 処理し表記化合物 0.37g を得た。
^-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.32-7.10(9Η, m) 6.99(1Η, d, J = 7 Hz) 4.77(1H, d, J = 17 Hz) 4.50(1H, m) 4.34(1H, d， J = 17Hz) 4.22-4.13(3H, m)
3.42-3.30(2H, m) 2.71-2.54(2h, m) 2.22(3H, s) 1.8K1H, in) 1.33C3H, d, J = 7 Hz) 1.25(3H, t, J = 7 Hz)
実施例 103
{3R- [3ひ， 6 a(S*), 9a^]} -6- {[(2S, 3S)-卜ォキソ - 3- フヱニル- 2-チォ プチル] ァ ミ ノ） ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾ α [3, 2 - a]ァゼピン _3 - 力 _ルポ ン酸
Figure imgf000217_0001
実施例 101 で得られたメチル- {3R- [3 a, 6 ひ（S*)， 9aS]} -6- {[(2S, 3S) - 2 - ァセチルチオ- 1- ォキソ - 3-フエニルブチル] アミノ } ォクタヒドロ- 5- ォキソチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3- カルボキシレート 0.25g(0.539隱 ol)をエタ ノール 10mlに溶解し、 得られた溶液に、 窒素雰囲気下 0 ° C で 1N水酸化リチウム 水溶液 10mlを加えた。 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌した後再度 0 ° C に冷 却し、 希塩酸で pH 1とした。 反応液から減圧下エタノールを留去し、 残渣に水、 ジクロロメタンを加え抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後濃縮し目的物 0.15g ^得た。
^-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.61(1Η, d, J = 6Hz) 7.34-7.18(5H, m) 5.29(lh, dd, J = 7, 2Hz) 5.06C1H, m) 4.62(1H, dd, J = 11, 7Hz) 3.51(lh, dd, J = 8, 7Hz) 3.45(1H， m) 3.35(1H, dd, J = 12, 2Hz) 3.2K1H, dd, J = 12， 7Hz) 2.10-1.90(6H, m) 1.73(1H, d， J = 8 Hz) 1.39(3H， d, J = 7 Hz) 実施例 104
卜カルボキシメチル- 3- {[(2S, 3S)- 1-ォキソ -3- フエニル- 2- チォブチル] ア ミ ノ } _1H-[1]ベンズァゼピン- 2- オン V SH 、Nヽ
H
o COOH 実施例 102 で得られた（3S)- {[(2S， 3S)- 2-ァセチルチオ- 1- ォキソ -3_ フエ ニルブチル] アミノ} -卜エトキシカルボニルメチル- 2， 3， 4, 5-テトラヒ ドロ - 1H- [1] ベンズァゼピン- 2- オン 0.35g(0.726圆 ol)をエタノール 10mlに溶解し、 得られた溶液に、 窒素雰囲気下 0 ° C で 1N- 水酸化ナトリゥム水溶液 10mlを加え た。 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌後 0 。 C で塩酸を加え pH 1とした。 水を 加え析出してきた結晶を濾取し、 目的物を 0.25g 得た。
Ή-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.34-7.13(9H, m) 4.68(lh, d, J = 17 Hz) 4.52(1H, m)
4.45(1H, d, J = 17 Hz) 3. 7(1H, dd, J = 8, 8 Hz)
3.41(1H, dq, J = 8, 7 Hz) 3.23(1H, m) 2.71-2.56(2H, m)
1.83C1H, m) 1.69C1H, d, J = 8 Hz) 1.34(3H, d, J = 7 Hz)
実施例 1 0 5
メチル [3R- [3ひ， 6 (S*), 9ay5 ]]- 6 - [ [(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 1- ォキソ - 3, 4- ジメチルペンチル] ァミノ ] ーォクタヒドロ- 5- ォキソチアゾ□ [3, 2-a] ァゼピン -3- カルボキシレート
Figure imgf000218_0001
(a) (2S, 3S)-2- ァセチルチオ- 3,4- ジメチルペンタン酸
Figure imgf000219_0001
(R)-3, 4- ジメチルペンタン酸 3.70g(28.2隱 ol) を出発原料とし、 実施例 101
(a) ~(g) で用いた方法と同様の方法によって（2S， 3S)-2- ァセチルチオ- 3,4- ジメチルペン夕ン酸 1.2gを得た。
JH-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
4.2K1H, d, J = 8 Hz) 2.38(3H, s) 1.87(1H, m) 1.63(1H, m) 0.97(3H， d, J = 7 Hz) 0.93(3H, d, J = 7 Hz)
0.80(3H, d, J = 7 Hz)
(b) メチル- {3R- [3 a, 6 a (S*), 9a6 ]} -6- {[(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ - 1 - ォキソ -3， 4- ジメチルペンチル] アミ ノ } —ォクタヒ ドロ- 5 - ォキソチアゾ口 [3, 2- a]ァゼピン- 3-—カルボキシレー ト
Figure imgf000219_0002
上記の方法によって得られた（2S, 3S)-2- ァセチルチオ- 3,4- ジメチルペンタ ン酸 0.275g(1.35mmol)とメチル - {3R - [3 ひ， 6 a(S*)， 9ayS ] } - 6_ ア ミ ノーォ クタヒ ドロ- 5_ ォキソチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3- カルボキシレー ト 0.300g (1.23 mmol) を用いて、 実施例 101 の（h) と同様に処理し目的物 0.260gを得た。 'H-N R (400MHz, CDC ) δ ；
5.28(1H, dd, J = 6, 2 Hz) 5.02(1H, d, J = 9 Hz) 4.54(1H, m) 3.95(1H, d， J = 9 Hz) 3.79(3H, s) 3.28(1H, dd, J = 12, 2 Hz) 3.20(1H, dd, J = 132， 7 Hz) 2.36(3H, s) 2.10- 1.87(6H, m)
1.72-1.60C2H, m) 0.94(3H, d, J = 7 Hz) 0.89(3H, d, J = 7 Hz) 0.75 (3H, d, J = 7 Hz)
実施例 106
(3S)-[[(2S, 3S) - 2 -ァセチルチオ- 3， 4-ジメチル- 1- ォキソペンチル】 ァ ミ ノ ] - 1- エトキシカルボニルメチル -2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-[1] ベンズァゼピ ンー 2- オン H3
Figure imgf000220_0001
(3S)- ァ ミ ノ- 1- エトキシカルボニルメチル -2, 3, 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H-[1] ベンズァゼピン- 2- オン 0.500g(1.91i誦 ol)と（2S， 3S)- 2- ァセチルチオ- 3, 4 -ジ メチルペンタン酸 0.430g(2.1隱 ol) を実施例 101 の（h) と同様に処理し表記化合 物 0.420gを得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ；
7.32-7.10(4H, m) 4.78(1H, d, J = 17 Hz) 4.50(1H, m)
4.34(1H, d, J = 17 Hz) 4.22-4.14(3H, in) 3.87(1H, d, J = 10 Hz)
3.42-3.32(1H, m) 2.75-2.63(1H, m) 2.35(3H, s) 2.02-1.86(3H, m)
1.25C3H, t, J = 7 Hz) 0.91(3H, d, J = 7 Hz)
0.85(3H, d, J - 7 Hz) 0.72(3H, d, J = 7Hz) 実施例 107
[3R-[3a, 6 ひ（S*)， 9a 3 ] ]- 6- [ [(2S， 3S)-3, 4 ジメチル- 1- ォキソ -2- チォ ペンチル] ァ ミ ノ ] ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3, 2 - a]ァゼピン -3- カル ボン酸
Figure imgf000221_0001
実施例 104 と同様にして、 実施例 105 で得られたメチル [3R - [3 ， 6a (S*), 9a/3 ]]-6-[[(2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 1- ォキソ -3,4- ジメチルペンチル] ア ミ ノ ] 一才クタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン- 3- カルボキシレー ト 0.200g(0.465mmol) より表記化合物 0.150gを得た。
]H-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.42(1Η, d， J = 6 Hz) 5.29(1H, dd, J = 6, '2 Hz) 5.07(1H, in) 4.65(1H, dd, J = 10, 6 Hz) 3.35(1H, dd, J = 12, 2 Hz)
3.23(1H, dd, J = 12， 7 Hz) 3.14(1H， dd, J = 9, 8 Hz)
2.25-1.92C6H, m) 1.93(1H, d, J = 9 Hz) 1.82- 1.62(2H, m)
0.95(3H, d, J = 7 Hz) 0.84(3H, d, J = 7 Hz)
0.77(3H, d, J = 7 Hz)
実施例 108
1 -カルボキシメチル -(3S) - [[(2S, 3S) - 3, 4-ジメチル- 1- ォキソ - 2- チォペン チル] ァ ミ ノ ]_2, 3, 4, 5- テトラヒ ドロ- 1H- [1] ベンズァゼピン- 2- オン
Figure imgf000222_0001
実施例 104 と同様にして、 実施例 106 で得られた（3S)- [[(2S， 3S)- 2-ァセチル チォ- 3， 4-ジメチル- 1-ォキソペンチル] ァミ ノ ]- 1-エトキシカルボニルメチル - 2, 3， 4, 5-テトラヒ ドロ- 1H- [1] ベンズァゼピン- 2- オン 0.300g(0.67mmol)か ら表記化合物 0.200gを得た。
JH-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.36-7.13(4Η, m) 7.06(1Η, d, J = 7 Hz) 4.72(1H, d, J = 17 Hz) 4.53(1H, m) 4.43(1H, d， J = 17 Hz) 3.28(1H, m)
3.07C1H, t, J = 9 Hz) 2.70(1H, m) 2.61(1H, m) 2.15(1H, m) 1.99(1H, m) 1.90(1H， d, J = 8 Hz) 1.72(1H, m)
0.91(3H, d, J = 7 Hz) 0.79(3H, d, J = 7 Hz)
0.72(3H, d, J ： 7Hz)
実施例 109-138
実施例 101〜108 の方法に準じて、 対応する適切な出発原料を用いて実施例 109- 138 に記載する化合物を合成した。
実施例 109
[4S-[4ひ， 7 a (R*), 12b 5 ] ]_7- [ [(2S)- 1-ォキソ - 2- チォプロピル] ァ ミ ノト 6 -ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォク夕ヒ ドロピリ ド [2, ト a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000223_0001
JH-N (400MHz, CDC13) δ ；
7.65(1H, d, J = 7 Hz) 7.50(2H, d, J = 8 Hz)
7.43(1H, t like, J = 8 Hz) 7.38-7.33(3H, m)
7.05(1H, d, J = 8 Hz) 5.68(1H, quint, J = 6 Hz) 5.50(1H, brd)
5.23(1H, brd) 3.56(1H, dd, J = 17, 6Hz) 3.46(1H, quint, J = 7Hz)
2.90(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.53(1H, m) 2.32(1H, m)
2.14C1H, d， J = 10 Hz) 2.05- 1.70(4H, m) 1.46(3H, d， J = 7 Hz) 実施例 110
[4S-[4a, 7 (R*), 12b 3 ]]- 7- [[(2S)- 4-メチル - 1_ ォキソ -2- チォペンチ ル] ァ ミ ノ ] - 6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピ リ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000223_0002
'H-NMR (400MHz, CDCh) δ ; ,
7.5K3H, m) 7.44(2H, t like, J = 8 Hz) 7.39-7.32(3H, in)
7.08(1H， d, J = 8Hz) 5.71(1H, quint, J = 6Hz) 5.52(1H, in)
5.25(1H, m) 3.60(1H, dd， J = 17， 6 Hz)
3.37(1H, q like, J = 7 Hz) 2.91(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.55C1H, m) 2.36(1H, m) 2.05-1.72(6H, m) 2.03(1H, d, J = 8Hz)
1.60(1H, m) 0.96(3H, d, J = 7 Hz) 0.92(3H, d, J = 7 Hz)
実施例 111
[4S - [4ひ， 7 (R*), 12b ;3 ]] - 7 - [[(2S)- 1 -ォキソ - 2- チォブチル] ァミ ノ ]- 6 -ォキツ- 11-フ Xニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8， 12b-ォク夕ヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000224_0001
Ή-NMR (400MHz, CDCh) 6 ；
7.59C1H, d, J = 8Hz) 7.5K2H, d, J = 8Hz)
7.44(2H, t like, J = 8Hz) 7.39-7.32(3H, m) 7.09(1H, d, J = 8Hz) 5.7K1H, quint, J = 6 Hz) 5.54(1H, m) 5.26(1H， m)
3.62(1H, dd, J = 17, 6 Hz) 3.27(1H, q like, J = 7 Hz)
2.94(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.56(1H, in) 2.37(1H, m)
2.08-1.72C6H, m) 2.04(1H, d, J = 8 Hz) 1.04(3H, t, J = 7 Hz) 実施例 112 [4S-[4ひ， 7 ひ（R*), 12b 7- [(卜 ォキソ -2- フヱニル- 2- チォェチル） ァミ ノ ]- 6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロピリ ド
[2, l-a][2] ベンズァゼピン -4- カルボン酸（ 異性体 A)
A:B=2:1
Figure imgf000225_0001
】H-廳 (400MHz, CD30D) 6 ；
7.57-7.26C13H, m) 7.19(1H, d, J = 8) 5.78(1H, dd, J = 9, 6 Hz) 5.67(1H, m) 5.16(1H, d like) 3.50(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.12(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.58(1H, m) 2. 0(1H, m)
2.15-1.76C4H, m)
実施例 113
[4S- [4ひ， 7 g(R*), 12b ^]]-7-[(l~ ォキソ - 2_ フヱニル- 2- チォェチル） ァ ミ ノ ] -6-ォキソ -1卜フエニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -才クタヒ ドロピリ ド
[2, l-a][2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸（ 異性体 B)
A:B=1:2
Figure imgf000225_0002
'Η - NMR (400MHz, CD30D) δ ；
7.57-7.27C13H, m) 7.08(1H， d, J ： 8Hz) 5.77(1H, dd, J = 9， 6Hz) 5.67C1H, m) 5.20(1H, d like) 3.49(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.06(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.60(1H, m) 2.42(1H, m)
2.17-1.75C4H, m)
実施例 114
[4S- [4ひ， 7 （IT), 12b 7- [[(2R)- 3 -メチル - 1- ォキソ -2- チォブチル] ァ ミ ノ ]- 6 -ォキソ -11-フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -才クタヒ ドロピリ ド
[2， 1-a]「2] ベンズァゼピン- 4- _カルボン酸
Figure imgf000226_0001
]H-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.5K1H, d, J = 8Hz) 7.47-7.24(7H, m) 7.03(1H, d， J = 8Hz)
5.67C1H, quint, J ： 6Hz) 5. 7(1H, m) 5.20(1H, d like)
3.57C1H, dd, J = 17, 6 Hz) 3.09(1H, t, J - 7 Hz)
2.89(1H, dd, J = 17， 13 Hz) 2.50(1H, m) 2.31(1H, m)
2.20(1H, sextet, J = 7 Hz) 2.02- 1.50(4H, m)
1.85C1H, d， J = 8 Hz) 1.01(3H, d, J = 7 Hz)
0.98C3H, d, J = 7 Hz)
実施例 115
[3R -[3 a, 6 a(S*), 9ayS ]]-6-[[l- ォキソ -3- フヱニル- 2(S) -チォプロピ ル] ァ ミ ノ ] -2, 2- ジメチル- 5-ォキソォクタヒ ドロチアゾロ [3 2-a]ァゼピン -3 - カルボン酸
Figure imgf000227_0001
JH-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.61 (1H, d J = 6 Hz) 7.31-7.19(5H, m) 5.12(1H, d, J = 10 Hz)
4.74(1H, s) 4.53C1H, dd like, J = 12, 6Hz)
3.60(1H, dt, J = 9 7 Hz) 3.26(1H dd, J = 14, 6 Hz)
3.12(1H, dd, J = 14, 7 Hz) 2.25- 2.13(1H, m)
1.99C1H, d, J = 9 Hz) 2.07-1.84(4H, m) 1.60- 1.50(1H. m)
1.55C3H, s) 1.5K3H, s)
実施例 116
[3R _[3 , 6 (S* ), 9a ] ] - 6- [ [3- メチル- 1- ォキソ - 2(S)-チォブチル] ァ ミ ノ ] - 2, 2- ジメチル- 5- ォキソォクタヒ ドロチアゾロ [3 2-a]ァゼピン -3二 カルボン酸
Figure imgf000227_0002
1 H-NMR (400MHz, CDCh) δ ：
7.81(1H, d， J = 6 Hz) 5.15(1H, d， J = 10 Hz) 4.79(1H, s)
4.61(1H, m) 3.2K1H, dt， J = 9， 6 Hz) 2.33-1.88(6H, m)
1.83C1H, d, J = 9 Hz) 1.69-1.57(1H, m) 1.56(3H, s) 1.52C3H, s) 1.04C3H, d, J = 7 Hz) 0.98(3H， d, J = 7 Hz)
実施例 117
[AS-U , 7 ひ（R*)，12b 3 ] ]- 7- [ [(2S， 3R) - 3 -メチル - 1- ォキソ - 2- チオペ ンチル] ァミ ノ ]- 6 -ォキソ- 11- フエ二ル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 卜 a] [2]_ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000228_0001
Ή-N R (400MHz, CDC ) δ ；
7.91(1H， d, J = 8 Hz) 7.5K2H, d, J = 8 Hz)
7.44(2H, t like, J = 8Hz) 7.38-7.32(3H, m) 7.06(1H, d, J -- 8Hz)
5.7K1H, quint, J = 6 Hz) 5.52C1H, brd) 5.23(1H, m)
3.58(1H, dd， J = 17, 6 Hz) 3.39(1H, dd, J = 9, 7 Hz)
2.91(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.54(1H, m) 2.32(1H, m)
2.12(1H, septet, J = 7 Hz) 2.00(1H, m) 1.87(1H, m)
1.80C1H, d， J = 8 Hz) 1.82-1.70(2H, m) 1.5K1H, m)
1.34(1H, m) 0.97(3H, d, J = 7 Hz) 0.93(3H, t, J = 7 Hz) 実施例 118
[3R -[3 α, 6 ひ（S*)，9ay3]]- 6-[[3- (4-メ トキシフヱニル） -1-ォキソ _2(S)- チォプロピル] ァ ミ ノ ] - 2,2 -ジメチル- 5- ォキソォクタヒ ド πチアゾロ [3, 2 - a] ァゼピン- 3- カルボン酸
Figure imgf000229_0001
】H-靈 (400MHz, CDCh) 6 ；
7.63(1H, d， J = 6Hz) 7.12(2H, d, J = 8Hz) 6.82(2H, d, J = 8Hz) . 5.12(1H, d， J = 10Hz) 4.74(1H, s) 4.54(lh, dd, J = 11, 6 Hz)
3.78 (3H, s) 3.57(1H, dt, J = 9, 7Hz) 3.18(1H, dd, J = 14， 6Hz)
3.07(1H, dd, J = 14, 7 Hz) 2.25-2.14(1H, m)
1.98C1H, d, J = 9 Hz) 2.07-1.84(4H, m) 1.60- 1.50(1H， m)
1.55C3H, s) 1.5K3H, s)
実施例 119
[4S- [4ひ， 7 a (R*), 12b 3 ] ]~7- [ [(2S)-3-(4- フルォ nフヱニル） - 1-ォキソ -2- チォプロピル] ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ -U -フエ二ル- 1. 2,_3, 4, 6， 7, 8， 12b - ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン - 4- カルボン酸
Figure imgf000230_0001
H -匿 (400MHz, DMS0-d6) δ ；
8.37(1H d J = 7 Hz) 7.62(2H, d, J = 8 Hz)
7.46(3H, t, J = 8 Hz) 7.41(1H s) 7.35(1H, t, J = 8 Hz)
7.29 (2H, dd, J =8 6 Hz), 7.19(1H, d, J = 8 Hz)
7.12(2H, t, J =8 Hz) 5.62-5.71 (2H, m) 5.05(1H, m)
. 3.94(1H, m) 3.87(1H, m) 3.19(1H, dd, J = 14, 7 Hz)
2.95(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.88-2.80(2H, m) 2.52(1H, m)
2.22(1H, m) 1.96(1H, m) 1.65- 1.80(3H, m)
実施例 120
[4S- [4ひ， 7 g(R*), 12b 3 ] ]-7- [ [(2R) - 3- (4- フルオロフヱニル） -卜ォキソ - 2- チォプロピル] ァ ミ ノ ] - 6-ォキソ -1卜フエ二ル- 1, 2, 3, 4 6' 7, 8, 12b- ォクタヒ ドロピリ ド [2， 卜 a] [2] ベンズァゼピン -4- カルボン酸
Figure imgf000230_0002
JH-N R (400MHz, D S0-d6) δ ；
8.3K1H, d, J = 7Hz) 7.61 (2H, d， J = 8Hz) 7.46(3H, t， J = 8Hz) 7.39(1H, s) 7.35(1H, t, J = 8 Hz) 7.30(2H, dd, J =8, 6 Hz) 7.16(2H, t, J = 8 Hz) 7.03(1H, d, J = 8 Hz) 5.58-5.70(2H, m) 5.06C1H, m) 3.94(1H, m) 3.10(1H, dd, J = 14, 9 Hz)
2.98~2.88(2H, m) 2.63(1H, dd, J = 17, 12 Hz) 2.49(1H， m)
2.23(1H, in) 1.97(1H, m) 1.78-1.63(3H, m)
実施例 121
[4S- [4ひ， 7 g(R*), 12b ^ ]]-7-[[(2S)-3-(5- ブロモ -2- チェ二ル）- 1 -ォキソ - 2- チォプロピル] ァミ ノ ] -6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8. 12b- ォクタヒ ドロピリ ド [2， 卜 a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000231_0001
Ή-N R (400MHz. CDC ) δ ；
7.67C1H, d, J = 8 Hz) 7.5K2H, d, J = 8 Hz)
7.43(2H, t like, J = 8Hz) 7.39-7.32(3H, m) 7.07(1H, d, J = 8Hz)
6.89(1H, d, J = 4 Hz) 6.66(1H, d, J = 4 Hz)
5.66(1H, quint, J = 6 Hz) 5.50(1H, brd) 5.22C1H, m)
3.62-3.49(2H, m) 3.36(2H, d， J = 6Hz) 2.86(1H, dd, J = 17, 13Hz)
2.54(1H, m) 2.34(1H, m) 2.15(1H, d, J = 10 Hz)
2.10-1.71(4H, m) 実施例 122
[4S-[4a, 7 a( *), 12b ;g ] ]- 7-[ [(2S)- 3-フエニル-卜 ォキソ -2- チオメチ ルプロピル] ァミ ノ ] -6-ォキソ -U-フエニル- 1， 2, 3, 4, 6， 7, 8， 12b_ォクタ ヒ ドロピリ ド「2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000232_0001
'Η-靈 (400MHz, D S0-d6) 6 ；
8.29(1H, d( J - 7 Hz) 7.62(2H, d， J = 8 Hz)
7.46(3H, t, J = 8 Hz) 7.4K1H, s) 7.38 - 7.17(7H， m)
5.77-5.66(2H, m) 5.04(1H, d like) 3.07- 2.96(2H， m)
2.90(1H, m) 2.73-2.64(2H, m) 2.55(1H, m) 2.43(1H, m)
2.29C1H, m) 2.24(1H, m) 1.99(1H， m) 1.78-1.67(3H, m)
実施例 123
[4S-[4ひ， 7 a(R*), 12b 5 ] ]-7- [(2S)-1- ォキソ -2- チォへキシル] ァ ミ ノ ]. 6-ォキソ -11-フヱニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000233_0001
'H-NMR (400MHz; CDCh) δ ；
7.55C1H, d, J - 7 Hz) 7.51(2H, d, J = 8 Hz)
7.42(1H, t like, J = 8 Hz) 7.40-7.28(3H, m)
7.09(1H， d, J = 8 Hz) 5.71(1H, quint, J = 6 Hz)
5.52(1H, brd) 5.23(1H, brd) 3.61(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.30(1H, q, J = 7 Hz) 2.92(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.57(1H, m)
2.37(1H, m) 2.02(1H, d, J = 10 Hz) 2.05- 1.70(6H, m)
1.50-1.20C4H, m) 0.91(3H， s)
実施例 124
[4S - [4ひ， 7 (R*), 12b 5 ]〕- 7- [ [(2S)- 3- (2- チェニル） -卜ォキソ -2- チォ プロピル] ァ ミ ノ ]- 6 -ォキソ- 11- フエニル- 1， 2, 3, 4， 6, 7, 8, 12b -ォクタ ヒ ドロピリ ド [2, 1- a][2] ベンズァゼピン- 4- ルボン酸
Figure imgf000233_0002
Ή-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.67(1H, d, J = 6 Hz) 7.51(2H, d, J = 8 Hz)
7.43C2H, t like, J = 8 Hz) 7.38-7.32(3H, m)
7.19(1H, d， J = 4 Hz) 7.06(1H, d, J = 8 Hz)
6.95(1H, d, J = 4 Hz) 6.90(1H, d, J = 4 Hz)
5.66C1H, quint, J = 6 Hz) 5.49(1H, brd) 5.2K1H, m)
3.64-3.54C2H, m) 3.50-3.40(2H, m) 2.84(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.54(1H, m) 2.33(1H, m) 2.15(1H, d, J = 10 Hz)
2.10-1.70C4H, m)
実施例 125
[4S-[4a, 7 a(R*), 12b y3 ] ]- 7- [(2S)- 1- ォキソ -2- チォペンチル] ァミ ノ ] -6- ォキソ - 1卜フエニル- 1, 2， 3, 4, 6, 7, 8, 12b -才クタヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- _力ルボン酸
Figure imgf000234_0001
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ；
7.57(1H, d, J = 7 Hz) 7.51(2H, d, J = 8 Hz)
7.44(1H， t like, J = 8 Hz) 7.38-7.32(3H, m)
7.07(1H, d, J = 8 Hz) 5.7K1H, quint, J = 6 Hz) 5.52C1H, brd) 5.23(1H, brd) 3.58(1H, dd, J = 17, 6 Hz) 3.32(1H, q, J = 7 Hz) 2.8K1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.54(1H, m) 2.33(1H, m) 2.09C1H, d, J = 10 Hz) 2.10-1.67(6H, m) 1.55-1.35(2H, in)
0.94C3H, t, J = 7 Hz)
実施例 126
[4S - [4ひ， 7 a(R*), 12b 3 ] ]- 7- [ [(2S)- 3- (3- メチルスルホニルァミ ノフエ ニル） -卜ォキソ -2- チォプロピル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6， 7， 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- _カルボン酸
Figure imgf000235_0001
JH-N R (400MHz, CDC ) δ ；
7.71(1Η, d, J = 7 Hz) 7.61(1H, brs) 7.47(2H, d， J = 8 Hz)
7. 0(2H, t like, J = 8Hz) 7.36-7.28(3H, m) 7.22(1H, d, J = 8Hz)
7.16(1H, d， J = 8Hz) 7.03-6.98(3H, m) 5.68(1H, quint, J = 6Hz)
5.45(1H, brd) 5.06(1H, d like) 3.63(1H, m)
3.44(1H, dd, J = 17, 6 Hz) 3.24-3.06(2H, m) 2.90(3H, s)
2.82(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.51(1H, m) 2.32(1H, m)
2.20C1H, d, J = 10 Hz) 2.05-1.70(4H, m)
実施例 127
[4S- [4ひ， 7 a (R*), 12b /3 ] ]- 7- [ [(2S)- 3-(3_ チェニル） -卜ォキソ - 2- チォ プロピル] ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ- 11- フエ二ル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b_ォク夕 ヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [23 ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000236_0001
'H-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.64(1H, d, J = 7 Hz) 7.50(2H, d, J = 8 Hz)
7. 3(2H, t like, J = 8 Hz) 7.37-7.32(3H, m)
7.26C1H, d， J = 8 Hz) 7.07(1H, m) 7.03(1H, d, J = 8 Hz)
6.96(1H, d, J = 5 Hz) 5.64(1H, quint, J - 6 Hz)
5.47(1H, brd) 5.18(1H, d like) 3.62- 3.45(2H, m)
3.30-3.16(2H, m) 2.80(1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.52(1H, m)
2.30(1H, m) 2.09(1H, d, J = 10 Hz) 2.04-1.67(4H, m)
実施例 128
[4S-[4 ， 7 a (R*), 12b 3]]- 7-[(2- メチル -卜 ォキソ -2- チォプロピル） ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4. 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド
[2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000236_0002
】H-匪 R (400MHz, CDC ) δ ；
8.1K1H, d, J = 7 Hz) 7.50 (2H, d， J = 8 Hz)
7.43(1H, t like, J = 8 Hz) 7.38~7.32(3H， m)
7.08(1H, d, J = 8 Hz) 5.65(1H, quint, J = 6 Hz) 5.52(1H, brd) 5.23(1H, brd) 3.59(1H, dd, J = 17， 6 Hz)
2.81(1H， dd, J = 17， 13 Hz) 2.53(1H， m) 2.32(1H, m)
2.32(1H, s) 2.06-1.70C4H, m) 1.63(3H, s) 1.64(3H, s)
実施例 129
[4S- [4ひ， 7 (R*), 12b 6 ]]- 7- [[(2S)- 3- (4- メチルスルホニルア ミ ノフヱ ニル） - 1-ォキソ -2- チォプロピル] ァ ミ ノ ] - 6-ォキソ - 1卜フエニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Ή-MR (400MHz, CDCh) δ ；
7.83 and 7.53(total 1H, each brs) 7.60-7.02(total 12H， m)
6.89 and 6.80(total 1H， each d, J = 8 Hz)
5.66 and 5.64(total 1H， each quint, J = 6 Hz)
5.44(total 1H, m) 5.08 and 4.97(total 1H， each brd)
3.54-3.00(4H, m) 2.83 and 2.82(total 3H, each s)
2.72 and 2.20(total 2H, m)
2.21 and 2.19(total 1H, each d， J = 10 Hz)
2.04-1.90(total H, m)
実施例 130
[4S-[4 , 7 a (R*), 12b /3]]- 7- [(2_ シクロへキシル -卜 ォキソ -2- チォェ チル） ァ ミ ノ ] - 6-ォキソ -11 -フエ二ル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロ ピリ ド [2， J-a]「2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 （異性体 A)
Figure imgf000238_0001
JH-N (400MHz, CDCh) δ ；
7.60(1H, d, J = 7 Hz) 7.51(2H, d, J = 8 Hz)
7.44C1H, t like, J = 8 Hz) 7.38-7.32(3H, m)
7.07(1H, d, J = 8 Hz) 5.62(1H, quint, J - 6 Hz)
5.43(1H, brd) 5.24(1H, brd) 3.59(1H， dd, J = 17， 6 Hz)
3.35(1H, q, J = 7 Hz) 2.80(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.53(1H, m) 2.33(1H, m) 2.06-1.63(9H, m)
1.91(1H， d, J = 10 Hz) 1.34~1.96(6H, m)
実施例 131
[ 4S-[4 , 7 (R*), 12b 7- [(2- シクロへキシル -1- ォキソ -2- チォ ェチル） ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ -11-フヱニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ド 口ピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 _ (異性体 B)
Figure imgf000238_0002
'H-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.53(1H, d, J = 7 Hz) 7.51(2H, d， J = 8 Hz)
7.44C1H, t like, J = 8 Hz) 7.38-7.32(3H, m)
7.05(1H, d, J = 8 Hz) 5.61(1H, quint, J = 6 Hz)
5.51(1H, brd) 5.2K1H, brd) 3.57(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.42(1H, dd, J = 7, 6 Hz) 2.90(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.52(1H, m) 2.31(1H, m) 2.04-1.64(9H, m)
1.90C1H, d, J = 10 Hz) 1.36-1.95(6H, m).
実施例 132
[4S-[4a, 7 a (R*), 12b 7- [(2- シクロペンチル- 1- ォキソ -2- チォェ チル） ァミノ ]- 6-ォキソ フエニル- 1, 2, 3， 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロ ピリ ド [2，J-a][2] ベンズァゼピン- 4- _カルボン酸 （異性体 A)
Figure imgf000239_0001
lH-NMR (400MHz, CDCh) δ ；
7.45C2H, d， J = 8 Hz) 7.40-7.25(6H, m) 7.02(1H, d, J = 8 Hz) 5.66(1H, quint, J = 6 Hz) 5.47(1H, m) 5.17(1H, d like)
3.54(1H, dd, J = 17， 6 Hz) 3.13(1H, t, J = 7 Hz)
2.85C1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.49(1H, m) 2.33 - 2.20(2H, m) 2.00-1.46C10H, m) 1.97(1H， d, J = 8 Hz) 1.37~1.23(2H, m) 実施例 133
[4S- [4ひ， 7 g(R*), 12b 3]]- 7-[(2- シクロペンチル- 1- ォキソ -2- チォェ チル） ァ ミ ノ ]- 6 -ォキソ -1卜フエニル- 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロ ピリ ド [2， l-a][2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 （異性体 B)—
Figure imgf000240_0001
!H-N R (400MHz, CDC13) δ ；
. 7.45(2Η, d, J = 8 Hz) 7.40-7.24(6H, m)
7.03(1H, d, J = 8 Hz) 5.67(1H, quint, J = 6 Hz) 5.47(1H, m) 5.19(1H, d like) 3.57(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.3K1H, t, J = 7 Hz) 2.88(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.50(1H， m) 2.36-2.22(2H, m) 1.98(1H, d, J = 8 Hz)
2.02-1.18(12H, m)
実施例 134
[4S-[4a, 7 g(R*), 12b ^ ] ]-7- [ [(2 )-3-(3- チェニル） -1 -ォキソ -2- チ プロピル] ァミ ノ ] - 6-ォキソ - 11- フエニル- 1， 2, 3, 4, 6,_ 7, 8, 12b-ォクタ ヒ ドロピリ ド [2, l-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000241_0001
Ή-N (400MHz, CDCh) δ ；
7. 9(2H, d, J = 8 Hz) 7. 3(2H, t like, J - 8 Hz)
7.39-7.32C4H, m) 7.27(1H, m) 7.08(1H, brd, J - 8 Hz)
7.02-6.96C2H, m) 5.64(1H, quint, J = 6 Hz) 5.47(1H, brd)
5.18(1H, m) 3.48(1H, m) 3.40-3.25 (2H, m)
3.13(1H, dd, J = 17, 6 Hz) 2.65(1H， dd， J = 17， 13 Hz)
2.52(1H, m) 2.31(1H, m) 2.15(1H, d, J = 10 Hz)
2.04-1.68(4H, m)
実施例 135
[4S-[4 , 7 g(R*), 12b ^]]-7-[(3- ェチル - 1- ォキソ _2- チォペンチル） ァミノ ]- 6-ォキソ -1卜フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロピリ ド
[2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000241_0002
1 H-NMR (400MHz, D S0-d6) 6 ；
8.42 and 8.38(total 1H， each d, J = 7 Hz) 7.62(2H, d, J = 8 Hz)
7.46C3H, t, J = 8 Hz) 7.4K1H, s) 7.35(1H, t， J = 8 Hz)
7.18(total 1H， each d, J = 8 Hz) 5.77-5.65(total 2H, m)
5.06(total 1H, d like) 3.58 and 3.54(total 1H, each t, J = 7 Hz)
3.30-3.17(total 1H, m) 2.58-2.47(total 1H, m) 2.23(1H, m)
1.98C1H, ra) 1.80-1.60(8H, in) 0.87(3H, t, J = 7 Hz)
0.82(3H, t, J = 7 Hz)
実施例 136
[4S-[4a, 7 a(R*), 12b 5 ] ]- 7- [ [(3S) - 3-ヒ ドロキシ-卜 ォキソ -2- チォブ チル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ -11-フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロ ピリ ド [2,— 1- a][2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000242_0001
Ή-NMR (400MHz, CDC ) 6 ；
7.56-7.92C1H, m) 7.52-7.30(7H, m) 7.10- 6.94(1H， m)
5.81-5.66C1H, in) 5.56-5.48(1H, m) 5.26-5.19(1H, m)
3.68-2.85C3H, m) 2.53(1H, brd) 2.34(1H, brd)
2.08-1.70C5H. m) 2.17(total 1H, each d, J = 8 Hz)
2.05 and 2.17(total 1H， each d， J = 8 Hz)
1. 0 and 1.96(total 3H, each d, J = 7 Hz) 実施例 137
[4S-[4a, 7 a (R*), 12b 33 ]-7- [ [(2S, 3S) - 3 -メ トキシ- 1- ォキソ - 2- チォ プチル] ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ- 11- フエニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2, _l-a][2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000243_0001
:H-N R (400MHz, CDC13) δ ；
7.84(1H, d， J = 7 Hz) 7.5K2H, d, J = 8 Hz)
7.43(2H, t, J = 8 Hz) 7.38-7.31 (3H, m) 7.09(1H, d, J = 8 Hz)
5.61(1H, quint, J = 6 Hz) 5.53(1H, m) 5.25(1H, m)
3.70(1H, quint, J = 7Hz) 3.62(1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.40(3H, s) 3.39(1H, t， J = 7 Hz) 2.94(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.55(1H, m) 2.36C1H. m) 2.27(1H, d, J = 8 Hz)
2.08-1.72C4H, m) 1.30(3H, d, J = 7 Hz)
実施例 138
[4S-[4ひ， 7 (R*), 12b 7-[(3_ メチル - 1- ォキソ -2- チォへキシル） ァ ミ ノ ] -6-ォキソ -U-フヱニル- 1, 2, 3, 4， 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロピリ ド
[2, 1-a] [21 ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000244_0001
'Η -薩 R (400MHz, CDCh) δ ；
7.70 and 7.61(total 1H， each d, J = 7 Hz)
7.50(2H, d, J = 8 Hz) 7.43(2H， t， J = 8 Hz) 7.40-7.30(3H, m) 7.07 and 7.06(total 1H, each d, J = 8 Hz)
5.7K1H, quint, J = 6 Hz) 5.52(1H, m) 5.23(1H, m) 3.59(1H, m) 3.29C1H, dd, J = 17, 12 Hz) 2.92(1H, dd, J = 17, 12 Hz)
2.54C1H, m) 2.34(1H, m) 2.10-1.94(2H, m)
1.94- 1.82C1H. m) 1.80- 1.70(1H. m) 1.56(1H, m) 1.4K1H, m) 1.35-1.14(2H, m) 1.03 and 1.02(total 3H, each d, J = 7 Hz)
0.92 and 0.91(total 3H, each t, J = 7 Hz).
実施例 139
[4S-[4a, 7 (R*), 12b y5 ] ]- 7- [ [(2S, 3S)- 3_メチル -2- (4-モルホリニル） ァ セチルチオ- 1_ ォキソペンチル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ -U-フエニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン - 4- カルボン酸 . ト リ フ口才 π酢酸塩 H3
Figure imgf000245_0001
H
o
(a) [4S-[4a, 7 a(R*), 12b y3 ] ]- 7- [ [(2S, 3S)- 3-メチル - 1- ォキソ - 2- チォ ペンチル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ フヱニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [23 ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 · ジフエニルメチルエス テル
Figure imgf000245_0002
実施例 C一 6で得られた [4S- [4ひ， 7 a CR*), 12b ；5 ]]- 7- [[(2S, 3S)- 2-ァセ チルチオ- 3- メチル - 1- ォキソペンチル] ァミ ノ ]- 6 - 6-ォキソ -11-フエ二ル- 1， 2, 3, 4， 6， 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- 力 ルボン酸ジフェニルメチルエステル 0.500g(0.730画 ol) を無水エタノ一ル 10mlに 溶解し、 得られた溶液に、 12 (w/w)アンモニア- エタノール溶液 10mlを氷冷下に 加えた。 得られた混合物を室温で 2 時間撹拌し、 減圧下に濃縮し、 ジクロ πメタ ンで希釈した。 これを水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ
燥後濃縮し、 表記化合物 0.468gを白色結晶をして得た （収率 99%)。
^-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.72(1Η, d, J - 6 Hz) 7.50- 6.92(17H, m)
6.70(1H, d, J = 8 Hz) 6.30(1H, s) 5.67(1H, dt, J = 13， 6 Hz) 5.49(1H, m) 5.42(1H, d like, J = 4 Hz)
3.45(1H, dd, J = 18, 6 Hz) 3.28(1H, dd, J = 8， 7 Hz)
2.61(1H, dd, J = 18, 13 Hz) 2.55-2.45(2H, m)
1.95C1H, d, J = 8 Hz) 1.62- 2.08(6H， m) 1.37-1.25(1H, m)
1.06(3H, d, J = 7 Hz) 0.96(3H, t, J = 7 Hz)
(b) [4S-[4a, 7 g(R*), 12b 5 ] ]-7- [ [(2S, 3S) - 3-メチル -2- (4-モルホリニル） ァセチルチオ- 1- ォキソペンチル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ -11-フヱニル- 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 ジフヱニルメチルエステル
Figure imgf000246_0001
4-モルホリニル酢酸 ·塩酸塩 0.262mg(1.44mmol) を脱気した乾燥ジメチルホル ムァミ ド 7.2ml に溶解し、 得られた溶液に、 氷冷下にカルポジ二ルイ ミダゾール 0.176g(1.08mmol)を加え、 得られた混合物を室温で 1.5 時間撹拌した。 得られた 混合物を再び氷冷し、 上記（a) で得られた [4S- [4 ， 7 a( *), 12b ^]]-7-[[( 2S, 3S) - 3-メチル- 1- ォキソ -2- チォペンチル] ァ ミ ノ ]- 6-ォキソ - U-フエニル - 1， 2， 3， 4, 6， 7, 8， 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1- a] [2] ベンズァゼピン- 4 - カルボン酸ジフエニルメチルエステル 0.467g(0.72 隱 ol) の脱気した乾燥テト ラヒ ドロフラン（7.2ml) 溶液を滴下した。 得られた混合物を室温で 1 時間撹拌後、 減圧下液量が約半分になるまで濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 これを飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 し、 目的のモルホリノ体 0.500gを得た（ 収率 90%)。
JH-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.54(1Η, d, J = 6 Hz) 7.49-6.92(17H, m)
6.67(1H, d, J = 8 Hz) 6.29(1H. s) 5.64(1H, dt, J = 13, 6 Hz) 5.44-5.49C1H, m) 5. 0-5.36(lH, m) 3.99(1H, d， J = 7 Hz)
3.80(4H, t, J = 5 Hz) 3.41(1H, dd, J = 16, 7 Hz) 3.35(2H, s, ) 2.71-2.60(4H, m) 2.60-2.44(2H, m) 2.21-1.59(7H, m)
1.31-1.9K1H, m) 1.06(3H, d, J = 7 Hz) 0.94(3H, t, J = 7 Hz) (c) [4S- [4ひ， 7 a(R*), 12b /6 ] ]-7- [ [(2S, 3S)- 3-メチル- 2- (4-モルホリニル） ァセチルチオ- 1- ォキソペンチル] ァミ ノ ]- 6-ォキソ -11-フエニル- 1， 2， 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸 • ト リ フロォ□酢酸塩
Figure imgf000248_0001
上記（b) で得られた [4S - [4 ， 7 (R*), 12b /3 ] ]- 7 - [ [(2S, 3S)- 3-メチル- 2 -（4-モルホリニル） ァセチルチオ- 1- ォキソペンチル] ァミノ] _6-ォキソ -11 -フ ェニル - 1， 2, 3, 4, 6, 7, 8， 12b-ォクタヒドロピリ ド [2， 1- a] [2] ベンズァゼ ピン- 4- カルボン酸ジフエニルメチルエステル 0.500g(0.65mmol)とァニツール 0.54ml (5. OOmmol)のジクロロメタン（6.2ml) 溶液に、 -50 ° C でトリフルォロ酢 酸 0.95ml, 12.00mmol)を滴下し、 得られた混合物を室温まで昇温して 3 時間撹拌 した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣をジェチルエーテル- へキサンで再結晶し て表記化合物 0.414gを得た （収率 89%)。
'H-N R (400MHz, CDC13) δ ；
7.59-7.30C8H, in) 7·09(1Η， d, J = 9 Hz) 5.74-5.65(1H, m)
5.54-5.47C1H, m) 5.20-5.14(1H, m) 4.06(1H, d, J - 7 Hz)
3.8K4H, m) 3.67 (2H, s，） 3.54C1H, dd, J = 17, 6 Hz)
3.52-3.30(2H, br) 3.02- 2.90(5H, m) 2.55(1H, brd) 2.36(1H, brd) 2.17~1.74(5H， m) 1.66-1.55(lH, m) 1.26-1.14(1H, m)
1.03(3H, d, J = 7 Hz) 0.92(3H, t, J = 7 Hz)
実施例 140
[4S-[4 , 7 a(R*), 12b ^]]-7-[[(2S, 3S)- 2- ( ジェチルァミノ） ァセチル チォ- 3- メチル - 1- ォキソペンチル]—アミノ ]- 6-ォキソ - 1卜フエニル -1, 2, 3, 4, 6， 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1- a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン 酸 · トリフロォ口酢酸塩
Figure imgf000249_0001
実施例 139 と同様の方法によって、 ただし、 4-モルホリニル酢酸 ·塩酸塩の代 わりに N，N-ジェチルァミノ酢酸 ·塩酸塩 0.526g(3.14mmol)を用い、 [4S - [4α, 7 a (R* , 12b /S]]-7-[[(2S, 3S)- 3-メチル- 1-ォキソ - 2- チォペンチル] ァミ ノ ] -6- ォキソ -U -フエニル- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2, 1- a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸ジフエニルメチルエステル 1. lg(1.57mmol) より 2 段階 81% の収率で表記化合物 0.896gを得た。
'H-NMR (400MHz. CDC13) δ ；
7.79C1H, d, J = 7 Hz) 7.50- 7.03(8H, m)
5.75C1H, dt， J = 13, 6 Hz) 5.55-5.48(lH, m) 5.18-5.16(1H, m) 4,22(1H, d, J = 7Hz) 4.14-4.04(2H, m) 3.46(1H, dd, J = 17, 6Hz) 3.30-3.20C4H, m) 2.98(lh, dd, J = 17， 13 Hz)
2.57(1H, brd, J = 12 Hz) 2.40(1H, brd, J = 12 Hz)
2.17-1.74C5H, m) 1.67- 1.56(1H, m) 1.25(6H, t, J = 7 Hz)
1.28-1.16(1H, m) 1.05(3H, d, J = 7 Hz) 0.92(3H, t, J = 7 Hz) 実施例 141
[4S-[4ひ， 7 (R*), 12b ] ]-7- [ [(2S, 3S)- 2- 0- イ ミ ダゾリ ノ） ァセチル チォ -3- メチル -1- ォキソペンチル] ァミ ノ ] -6-ォキソ -11-フヱニル -1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b -ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1- a][2] ベンズァゼピン- 4- カルボン 酸 · トリフ πォロ酢酸塩
Figure imgf000250_0001
実施例 139 と同様の方法によって、 ただし、 4-モルホリニル酢酸 ·塩酸塩の代 わりに 1-イ ミ ダゾリル酢酸 ·塩酸塩 0.287g(1.76mmol)を用い、 [4S- [4ひ， 7 a (R* ), 12b 3]]- 7- [[(2S， 3S)- 3-メチル - 1- ォキソ -2- チォペンチル] ァミ ノ ]- 6 -ォ キソ- 11-フヱニル- 1, 2. 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸ジフェニルメチルエステル 0.570g(0.88mmol)より 2 段階 57% の収率で表記化合物 0.355gを白色アモルファスとして得た。
JH-N R (400MHz, CDCh) δ ；
8.37(1Η, brs) 7.69(1Η, d, J = 7 Hz) 7.53-7.25(7H, m)
7.09(1H, brs) 7.03-6.98(2H, m) 5.65(1H, dt, J = 13, 6 Hz)
5.48-5.42(1H, m) 5.10-5.04C1H, m) 5.01(1H， d, J = 18 Hz)
4.92(1H. d, J = 18 Hz) 4.16(1H， d, J 6 Hz)
3.41(1H, dd, J = 17， 6 Hz) 2.92(1H, dd, J = 17, 13 Hz)
2.55(1H, brd) 2.32(1H, brd) 2.16-2.07(1H, m)
2.04-1.86C2H, m) 1.83-1.72(2H, m) 1.67- 1.55(1H， m)
1.23-1.10C1H, m) 1.03(3H. d, J = 7 Hz) 0.92(3H, t, J = 7 Hz) 実施例 142
(3S)-[[(2S, 3R)- 2-ァセチルチオ - 3- メチル - 1- ォキソペンチル] ァ ミ ノ ] -2, 3, 4， 5- テトラヒ ドロ- 1H-「1]ベンズァゼピン - 2- オン
Figure imgf000251_0001
実施例 117 に準じて、 表題化合物を合成した。
!H-NMR (400MHz, CDC13) δ ；
7.60(1Η, brd, J = 7 Hz) 7.33-7.14(4H, m) 4.70(1H, d, J = 17 Hz) 4.53C1H, dt, J = 11, 7 Hz) 4. 4(1H. d, J = 17 Hz)
3.35-3.24C2H, m) 2.74-2.59(2H, m) 2.06 - 1.96(2H, m)
1.74C1H, d, J = 9 Hz) 1.44(1H. m) 1.26(1H, m) 0.87(6H, m) 実施例 143
(3S)-[[(2S,3S)- 2_ァセチルチオ- 3- メチル - 1- ォキソペンチル〗 ァ ミ ノ ]- 4-ォ ^ソ- 2Λ3,4，5- テトラヒ ドロ- 1.— 5- ベンゾォキサゼピン- 5- 酢酸ェチルエステル
Figure imgf000251_0002
(3S)- 了 ミ ノ - 4 - ォキソ -2, 3,4,5- テトラヒ ドロ- 1,5- ベンゾォキサゼピン- 5 - 酢酸ェチルエステル 528mg および（2S, 3S)- 2-ァセチルチオ- 3- メチルペンタン 酸 419mg(l.leq) を塩化メチレン 40mlに溶解させ、 得られた溶液に氷冷下 EEDQ 544mg(l. leq)を加え、 得られた混合物を室温でさらに 21時間攪拌した。 反応液に、 氷冷下、 1N塩酸を加え弱酸性とし、 塩化メチレン相を分取した。 塩化メチレン相 を食塩水で 2 回洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた 残留物をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （エタノール ： クロ口ホルム = 1.5： 98.5 〜4 ： 96) にて精製し、 表記化合物を 370mg 得た。
!H-赚 (400MHz, CDCh) δ：
7.14-7.25 (4Η, m) 7.04 (1H, d， J = 7 Hz)
4.94 (1H， dd, J = 10, 7 Hz) 4.69 (1H， dd, J = 10, 7 Hz)
4.68 (1H, d, J = 18 Hz) 4.33 (1H， d, J = 18 Hz)
4.25 (2H, q, J = 7 Hz) 4.13 (1H, t, J - 10 Hz)
3.92 (1H, d, J = 7 Hz) 2.37 (3H, s) 2.02(1H. m) 1.56 (1H， m)
1.26 (3H， t， J = 7 Hz) 1.14 (1H, m) 0.96 (3H, d, J = 7 Hz)
0.85 (3H, t, J = 7Hz)
実施例 144
(3S)-[[(2S, 3S)-3- メチル - 1- ォキソ -2- チォペンチル] ァミ ノ ]- 4-ォキソ - 2, 3,4,5-テトラヒ ドロ- 1,5- ベンゾォキサゼピン- 5- 酢酸
Figure imgf000252_0001
実施例 143 で得られた（3S)- [[(2S.3S)- 2- ァセチルチオ- 3- メチル - 1- ォキソ ペンチル] ァ ミ ノ ] - 4_ォキソ -2, 3, 4, 5- チトラヒ ドロ- 1,5- ベンゾォキサゼピン - 5- 酢酸ェチルエステル 360mgを脱気したエタノール 6ml に溶解させ、 得られた 溶液に、 氷冷下、 脱気した 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。 得られた混合物 を室温で 30分攪拌後、 1N塩酸を加え弱酸性としクロ口ホルム （15inlx2) で抽出し た。 有機相を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下、 溶媒を留去し、 表記化合物 250mg (yield 83¾) を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ：
7.47 (1Η, d, J =7 Hz) 7.18-7.29 (4H, m)
4.90 (1H， dt, J = 10, 7 Hz) 4.78 (1H, d, J = 18 Hz)
4.69 (1H, dd, J=10, 7 Hz) 4.30(1H, d, J= 18 Hz)
4.22 (1H， t， J = 10 Hz) 3.23 (1H. dd, J = 9, 6 Hz) 1.94 (1H， m)
1.88 (1H， d, J = 9 Hz) 1.53 (1H, m) 1.22 (1H， m)
0.96 (3H, d, J = 6 Hz) 0.87 (3H, t , J = 7 Hz)
実施例 145
[3R -[3 a, 6 a (S*), 9a/5 ] ]-6- [ [(2R, 3S)- 3-メチル - 1- ォキソ -2- チオペ ンチル] ァミノ ] -ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3- カルボ ン酸
Figure imgf000253_0001
実施例 144 に準じて、 表題化合物を合成した。
Ή-N R (400MHz, CDCh) δ：
7.80 (ΙΗ' d, J = 6Hz) 5.30(1H, dd, J = 7, 2 Hz)
5.08-5.06(1H, m) 4.63(1H, dd, J = 11， 6 Hz) 3.37-3.33(2H, m)
3.22(1H, dd, J = 12, 7 Hz) 2.14-1.90(6H, m)
1.79(1H, d, J = 9 Hz) 1.75-1.64(1H, m) 1.55-1.43(1H, m) 1.36-1.22C1H, m) 0.92(3H, d, J = 7 Hz) 0.92(3H, t, J = 7 Hz) 実施例 146
[3R -[3 a, 6 a(S*),9a/3]]- 6-[[(2S， 3S)- 2-ァセチルチオメチル - 3- メチ ル- 1- ォキソペンチル] ァミノ ] - ォクタヒド π- 5- ォキソチアゾロ [3, 2- a]ァ ゼピン- 3- カルボン酸
Figure imgf000254_0001
実施例 C一 8で得られた [3R -[3 a, 6 （S*)， 9a/S ] ]- 6- [ [(2S, 3S)- 3-メチ ル- 1- ォキソ -2- チォペンチル]ァミノ] ― ォクタヒドロ- 5- ォキソチアゾロ [3, 2- a]ァゼピン- 3- カルボン酸 0.200g(0.550隱 ol) と無水酢酸 0.058mK0.610mmol ) をァセトニトリル- テトラヒ ドロフラン（l:l)6inlに溶解し、 この液を塩化コバル ト（11)0.022g(0.170隱 ol) のァセトニトリル 5inl 溶液に滴下した。 得られた混合 物を 7 時間撹拌後減圧下に濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。 残渣固体 を酢酸ェチル- ジェチルエーテル- へキサンより再結晶し表記化合物 0.180gを白 色結晶として得た（ 収率 85%)。
Ή-NM (400MHz, CDC ) δ：
7.44 (1Η, d, J = 6Hz) 5.30(1H, dd, J = 7, 2 Hz)
5.05(1H, t like, J = 5 Hz) 4.60(1H, dd, J = 11, 6 Hz)
3.97(1H, d, J = 7 Hz) 3.35(1H, dd, J = 12, 2 Hz)
3.21(1H， dd, J = 12, 7 Hz) 2.38(3H, s) 2.14- 1.86(6H, m)
1.72-1.52C2H, m) 1.24- 1.10(1H， m) 1.00(3H, d, J = 7 Hz) 0.88C3H, t, J = 7 Hz)
実施例 147
(3S)-[[(2S, 3S)-2-ァセチルチオ - 3- メチル- 1- ォキソペンチル] ァミノ ] -2， 3, 4, 5- テトラヒドロ 1H- [1]ベンズァゼピン - 2- オン
Figure imgf000255_0001
実施例 C— 11で得られた（S)-l-カルボキシメチル- 3-[[(2S, 3S)-3 -メチル - 1- ォキソ - 2- チォペンチル] ァミノ ]-2, 3, 4， 5- テトラヒドロ- 1H - [Π ベンズァ ゼピン- 2- オン 0· 547g(1.5隱 ol) および無水酢酸 0.168g(l.650瞧 ol) をァセトニ ト リル 7ml に溶解し、 この溶液を塩化コバルト（11)0.075g(0.577mmol) のァセ ト 二トリル 10ml溶液に滴下した。 得られた混合物を 2 時間撹拌後減圧下に濃縮し、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧下に濃縮し、 表記化合物 0.43g を無色アモルファスとして得 た。
】H -臓 (400MHz, CDCh) δ ；
7.30-7.09C5H, m) 4.76(1H, d, J = 17 Hz)
4. 9(1H, dt, J = 11, 7 Hz) 4.39(1H, d, J = 17 Hz)
3.88(1H, d, J = 7Hz) 3.30(1H, m) 2.70-2.50(2H, m) 2.35(3H, s)
2.02-1.82C2H, m) 1.53(1H, m) 1.11(1H, m) 0.93(3H, d, J = 7Hz)
0.84(3H, t, J - 7 Hz)
実施例 148〜152
上記実施例 101〜108の方法に準じて、 実施例 148〜152の化合物を得た。 実施例 148
[4S- [4 a, 7 a(R*)，12b ^]]-7-[[(2S, 3S)- 3-メチル -卜 ォキソ -2- チオペ ンチル] ァ ミ ノ ] - 6-ォキソ -1， 2, 3, 4, 6, 7, 8, 12b-ォクタヒ ドロピリ ド [2， 1-a] [2] ベンズァゼピン- 4- カルボン酸
Figure imgf000256_0001
JH-N R (400MHz, CD30D) 6 ；
7.69(2H, d， J = 8 Hz) 7.17-7.05(3H, m) 7.02(1H, d, J = 8 Hz) 5.69(1H, quint, J = 6 Hz) 5. 8(1H, brd, J = 6 Hz) ― 5.20(1H, m) 3.52(1H, dd, J = 17, 6 Hz) 3.21(1H, dd, J = 9, 7 Hz)
2.90C1H, dd, J = 17, 13 Hz) 2.50(1H， m) 2.35(1H, m)
1.92-2.03(2H, m) 1.92(1H， d, J = 8 Hz) 1.27(1H, m)
1.02C3H, d, J = 7 Hz) 0.93(3H, t, J = 7 Hz)
実施例 149
[3R -[3 a, 6 a (S*), 9ay3 ] ]-6- [ [(2S, 3S)- 3-メチル -1- ォキソ - 2 - チオペ ンチル] ァ ミ ノ ] - ォクタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3, 2 - a]ァゼピン- 3- カル ボン酸
Figure imgf000256_0002
JH-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.78 and 7.84(total 1H, each d, J = 7 Hz) 5.56-4.58(3H, m) 3.82-2.92C3H, m) 2.34-1.45(9H, m) 1.30-1.18(1H, m)
0.88-1.00C6H, m)
実施例 150
[3R -[3 a, 6 a(S*),9ay3]]-6-[[(S)-4- メチル - 1- ォキソ -2- チォペンチ ル] ァ ミ ノ ] - ォクタヒ ドロ- 5__ォキソチアゾロ [3， 2- a]ァゼピン -3- _カルボン
Figure imgf000257_0001
JH-N R (400MHz, CDCh) δ ；
7.56-7.60(1Η, t like) 5.29(1H, dd, J = 7, 3 Hz)
5.08-5.06C1H, m) 4.65-4.61(1H, m) 3.40-3.33(2H, m)
3.23(1H, dd, J = 12, 7 Hz) 2.08~1.90(6H, m)
1.88-1.64(3H, m) 1.60~1.52(1H, m) 0.94(3H, d, J = 6 Hz)
0.90C3H, d, J = 7 Hz)
実施例 151
[3R - [3 a, 6 g(S*),9a^]]-6-[[(S)-l- ォキソ -2 -チォへキシル]ァミ ノ ] -ォクタヒ ドロ- 5-—ォキソチアゾロ [3， 2-a]ァゼピン- 3-—カルボン酸
Figure imgf000258_0001
]H-N R (400MHz, CDCh) δ ：
7.58(1H, d, J = 6 Hz) 5.30(1H， dd, J = 7, 2 Hz)
5.07(1H, t like, J = 5 Hz) 4.59-4.64(1H, m)
3.36(1H, dd, J = J = 12, 3 Hz) 3.30(1H, dt, J = 8, 7 Hz)
3.22(1H, dd, J = 12, 7 Hz) 2.10- 1.90(6H， m)
2.00(1H， d， J = 8 Hz) 1.76 - 1.64(2H, m) 1.46-1.24(4H, m)
0.90(3H, t， J = 7 Hz)
実施例 152
[3R - [3 a, 6 (S*), 9 a 3 ] ] - 6- [ [(2S， 3S) - 2 - ベンブイルチオ- 3_ メチル - 1 - ォキソペンチル] ァミノ ] 一才クタヒ ドロ- 5- ォキソチアゾロ [3， 2 - a]ァゼ ピン- 3-—カルボン酸
Figure imgf000258_0002
実施例 146 と同様の方法によって、 ただし無水酢酸のかわりに塩化ベンゾィル を用いることにより、 白色の表題化合物を得た （147mg, 収率 51%) 。
]H-NMR (400MHz, CDC ) δ ；
0.92(3Η, t, J = 7 Hz) 1.06C3H, d, J = 6 Hz) OAV
:H4 Ξ，
Figure imgf000259_0001

Claims

請求の範囲
1. 治療または予防に有効な量の、 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体また はその薬理学的に許容できる塩と、 薬理学的に許容できる賦形剤からなる医薬 組成物：
R2 -（CH2)
Figure imgf000260_0001
式中、 R 1 は水素原子またはァシル基を意味する。
R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。
m、 nは、 それぞれ独立して、 0、 1 または 2の整数を意味する。
Jは、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。 2. 一般式 （ I ) における Jが、
Figure imgf000260_0002
一 2 5 .9 —
式中、 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y1 は式一 （CR5 R6) p - Z - (CR7 R8) „ - [式中 R5、 R 6、 R1 及び R8 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。 Zは式— （CH2 ) r 一 （式中 rは、 0また は 1の整数を意味する。 ） で示される基、 式一 S—で示される基、 式一 SO— で示される基、 式一 S 02—で示される基、 式— 0—で示される基、 式一 NR9 (式中 R9 は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を 意味する。
P及び qはそれぞれ独立して 0または 1から 4の整数を意味し、 p + qは 6 以下である。
ただし、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 及び R9 において、 R5 〜R9 から選択さ れる任意の 2つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、 当該 2つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になつて、 置換基を 有していてもよいベンゼン環またはへテロアリ一ル環を形成していてもよい。 また、 R2 がァリール基である場合において、 p = 2であり q = 2であり、 かつ Zが式一 （CH2 ) r' — （式中 r' は、 0を意味する） で示される基で あり、 隣り合った炭素原子に結合している R5, R6， R1 及び R8 のうち任意に 選択される 2つの置換基が、 一緒になつてベンゼン環を形成する場合は、 当該 ベンゼン環に置換基を有していてもよぃァリール基が置換していなければなら ない。 ] で示される基を意味する。
R は、 水素原子、 低級アルキル基もしくはァリールアルキル基であるか、 または R7 もしくは R 8 と一緒になつて硫黄原子または酸素原子一個を含んで いてもよい 5〜7員環を形成する基を意味する。
. 一 2 & 0 —
で示される請求項 1記載の医薬組成物。
3. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式 （II) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000262_0001
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R4 は、 水素原子であるか、 または R7 もしくは R8 と一緒になつて硫黄原 子または酸素原子一個を含んでいてもよい 5〜7員環を形成する基を意味する (
Y3 は、 式一 （CH2 ) w — （式中 wは、 0または 1を意味する。 ） で示さ れる基、 式— S—で示される基、 式一 SO—で示される基、 式一 S02 —で示 される基、 式一 0 _で示される基または式一 NR 16— (式中 R16は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ) で示される基を意味する。
Rlflは、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していもよぃァリール基または置換基を有していてもよいへ テロアリ一ル基を意味する。
m、 nは、 それぞれ独立して 0、 1または 2の整数を意味する。
4. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（III) で示される請求項 1記載の医薬組成物
R2
Figure imgf000263_0001
式中、 R1 は水素原子またはァシル基を意味する。
R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリ一ルアルキル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R11, R12は、 同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味す u、 mおよび nは、 それぞれ独立して 0、 1または 2を意味する。
5. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式 （IV) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000263_0002
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y は、 式— （CH2 ) 一 （式中 Xは、 0または 1を意味する。 ） で示さ れる基、 式一 S—で示される基、 式一 S O—で示される基、 式— S 02 —で示 される基、 式一 0—で示される基または式— NR 17— （式中 R 17は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。
R13は、 式 (式中 R 19は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級
Figure imgf000264_0001
アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン原子を意味する。 ） で示される基または 式— NHS 02 R18 (式中、 R 18は水素原子、 低級アルキル基または置換基を 有していてもよいァリールアルキル基を意味する） で示される基を意味する。 m及び nは、 それぞれ独立して 0、 1 または 2を意味する。
6. —般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式 （V) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000264_0002
式中、 R ' は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリ一ルアルキル基を意味する。
m、 n及び tは各々独立して 0、 1 または 2の整数を意味する。
7. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式 （VI) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
R2
Figure imgf000265_0001
式中、 R 1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R 2 は、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。
R 3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R 1 5は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ヘテロァリ一ル基を意味する。
m， n及び sは、 それぞれ独立して、 0、 1、 2の整数を意味する。
8. —般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（VI- 2)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000266_0001
画: 式中、 R1 、 R2 、 R3 、 m及び nはそれぞれ前記の意味を有する。
9. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式 （ Γ)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
R
Figure imgf000266_0002
式中、 R1 、 R2 、 J、 m及び nはそれぞれ前記の意味を有する,
10. —般式 （ I ) における Jが、
Figure imgf000266_0003
式中、 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。 Y1 は式— （CR5 R6) p — Z - (CR7 R8) „ - [式中 R5、 R6、 R7 及び R8 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリ一ルアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。 Zは式一 （CH2 ) r - (式中 rは、 0また は 1の整数を意味する。 ） で示される基、 式一 S—で示される基、 式— S O— で示される基、 式— S 02 —で示される基、 式— 0—で示される基、 式— NR9 (式中 R9 は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を 意味する。
p及び qはそれぞれ独立して 0または 1から 4の整数を意味し、 p + qは 6 以下である。
ただし、 R5 、 R6 、 IT 、 R8 及び R9 において、 R5 〜R9 から選択さ れる任意の 2つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、 当該 2つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になつて、 置換基を 有していてもよいベンゼン環またはへテロアリ一ル環を形成していてもよい。 また、 R2 がァリール基である場合において、 p = 2であり q = 2であり、 かつ Zが式一 （CH2 ) ー （式中 r' は、 0を意味する） で示される基であ り、 隣り合った炭素原子に結合している R5， R6， R7 及び R8 のうち任意に選 択される 2つの置換基が、 一緒になつてベンゼン環を形成する場合は、 当該べ ンゼン環に置換基を有していてもよいァリール基が置換していなければならな レ、。 ] で示される基を意味する。
R は、 水素原子であるか、 または R7 もしくは!？8 と一緒になつて硫黄原 子または酸素原子一個を含んでいてもよい 5〜 7員環を形成する基を意味する。 で示される請求項 1記載の医薬組成物。
11. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（ΙΓ) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000268_0001
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R 10. Y3 、 m及び nはそれぞれ前記の意味を有す る
12. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（ΙΙΓ)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
R2
Figure imgf000268_0002
式中、 R R2、 R3、 11、 R12、 u、 m及び nはそれぞれ前記の意味を有 する。
13. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（IV) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000268_0003
式中、 R R2、 R R13、 Y m及び nはそれぞれ前記の意味を有する 14. 一般式 （ I ) で示されるァミ ノ酸誘導体が、 一般式 （V')で示される請求項 1記載の医薬組成物：
R2
Figure imgf000269_0001
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R14、 m、 nおよび tはそれぞれ前記の意味を有 する。
15. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（VI') で示される請求項
1記載の医薬組成物：
R2
Figure imgf000269_0002
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R15、 m、 nおよび sはそれぞれ前記の意味を有 する。
16. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（VI- 2') で示される請求 項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000269_0003
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 mおよび nはそれぞれ前記の意味を有する。 17. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（II") で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000270_0001
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R"、 Y3 および mはそれぞれ前記の意味を有す る。
18. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（II Γ)で示される請求項 1記載の医薬組成物： 2-
Figure imgf000270_0002
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 RH、 R12、 m及び uはそれぞれ前記の意味を有 する。
19. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（IV") で示される請求項 1記載の医薬組成物： 2
Figure imgf000270_0003
23. 一般式 （VII)における Jが、
Figure imgf000271_0001
式中、 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y1 は式— （CR5 R6) p 一 Z— （CR7 R8) „ ― [式中 R5、 R6、 R7 及び R8 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテロアリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。 Zは式一 （CH2 ) r 一 （式中 rは、 0また は 1の整数を意味する。 ） で示される基、 式一 S—で示される基、 式一 S〇一 で示される基、 式一 S02 —で示される基、 式一 0—で示される基、 式一 NR9 (式中 Rs は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を 意味する。 p及び qはそれぞれ独立して 0または 1から 4の整数を意味し、 p + qは 6以下である。
ただし、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 及び R9 において、 R5 〜： R9 から選択さ れる任意の 2つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、 当該 2つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になつて、 置換基を 有していてもよいベンゼン環またはへテロアリ一ル環を形成していてもよい。 また、 R2 がァリール基である場合において、 p = 2であり q = 2であり、 かつ Zが式— （CH2 ) 一 （式中 r' は、 0を意味する） で示される基であ り、 隣り合った炭素原子に結合している R5, R6, R7 及び R8 のうち任意に選 択される 2つの置換基が、 一緒になつてベンゼン環を形成する場合は、 当該べ 2 6 -9
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R13、 Y4 および mはそれぞれ前記の意味を有す な
20. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式 （V")で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000272_0001
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R14、 mおよび tはそれぞれ前記の意味を有する £ 21. —般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（VI") で示される請求項 1記載の医薬組成物：
R2-
Figure imgf000272_0002
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R15、 mおよび sはそれぞれ前記の意味を有する c 22. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（VII) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000272_0003
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
Jは、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する。 ンゼン環に置換基を有していてもよいァリール基が置換していなければならな い。 ] で示される基を意味する。
R は、 水素原子、 低級アルキル基またはァリールアルキル基であるか、 ま たは R7 もしくは R8 と一緒になって硫黄原子または酸素原子一個を含んでい てもよい 5〜7員環を形成する基を意味する。
で示される請求項 2 2記載の医薬組成物。
24. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（νΐΓ)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000273_0001
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
Jは、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用を有する環状基を意味する, 25. 一般式（VI Γ)における Jが、
Figure imgf000273_0002
式中、 R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y1 は、 式一 （CR5 R6) Z - (C R1 R8) Q - [式中 R5、 R 6、 R1 及び R8 は同一または相異なる水素原子、 低級アルキル基、 置換基を有してい てもよぃァリール基、 置換基を有していてもよいへテ□ァリール基、 置換基を 有していてもよいァリールアルキル基または置換基を有していてもよいへテロ ァリールアルキル基を意味する。 Zは式一 （CH2 ) r 一 （式中 rは、 0また は 1の整数を意味する。 ） で示される基、 式— S—で示される基、 式一 S O— で示される基、 式— S 02 —で示される基、 式一 0—で示される基、 式—NR9 (式中 R9 は、 水素原子または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を ,、味する。
p及び qはそれぞれ独立して 0または 1から 4の整数を意味し、 p + qは 6 以下である。
ただし、 R5 、 R6 、 R7 、 R8 及び R9 において、 R5 〜R9 から選択さ れる任意の 2つの置換基が結合している炭素原子が互いに隣接している場合は、 当該 2つの置換基とこれらが結合している炭素原子が一緒になつて、 置換基を 有していてもよいベンゼン環またはへテロァリ一ル環を形成していてもよい。 また、 R2 がァリール基である場合において、 p = 2であり q= 2であり、 かつ Zが式— （CH2 ) ー （式中 r' は、 0を意味する） で示される基であ り、 隣り合った炭素原子に結合している R5， R6, R7 及び R8 のうち任意に選 択される 2つの置換基が、 一緒になつてベンゼン環を形成する場合は、 当該べ ンゼン環に置換基を有していてもよいァリール基が置換していなければならな い。 ] で示される基を意味する。
R4 は、 水素原子であるか、 または R7 もしくは R8 と一緒になつて硫黄原 子または酸素原子一個を含んでいてもよい 5 ~ 7員環を形成する基を意味する。 で示される請求項 2 4記載の医薬組成物。
26. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式 （11a)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000275_0001
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R1()は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していもよぃァリール基または置換基を有していてもよいへ テロアリ一ル基を意味する。
Y3 は、 式— （CH2 ) w 一 （式中 wは、 0または 1を意味する。 ） で示さ れる基、 式一 S—で示される基、 式一 SO—で示される基、 式一 S02 —で示 される基、 式一 0—で示される基または式一 NR 16— （式中 R16は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。
m、 nは、 それぞれ独立して 0、 1または 2の整数を意味する。
27. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（II la)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000275_0002
式中、 R1 は水素原子またはァシル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R11 R12は、 同一または相異なる水素原子または低級アルキル基を意味す る。
ιι、 mまたは nは、 それぞれ独立して 0、 1または 2を意味する。
28. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（IVa) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000276_0001
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
Y4 は、 式一 （CH2 ) x — （式中 Xは、 0または 1を意味する。 ） で示さ れる基、 式一 S—で示される基、 式一 SO—で示される基、 式一 S02 —で示 される基、 式一 0—で示される基または式— NR17— (式中 R17は、 水素原子 または低級アルキル基を意味する。 ） で示される基を意味する。
R 13は、 式 (式中 R 19は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級
Figure imgf000276_0002
アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン原子を意味する。 ） で示される基または 式一 NHS02 R18 (式中、 R18は水素原子、 低級アルキル基または置換基を 有していてもよいァリールアルキル基を意味する） で示される基を意味する。 m及び nは、 それぞれ独立して 0、 1 または 2を意味する。
29. 一般式 （ 1 ) で示されるアミ ノ酸誘導体が、 一般式 （Va)で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000277_0001
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R14は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよいァリール基または置換基を有していてもよい ヘテロァリ一ル基を意味する。
tは 0、 1または 2の整数を意味する。
30. 一般式 （ I) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（Via) で示される請求項
1記載の医薬組成物：
Figure imgf000277_0002
式中、 R1 は、 水素原子またはァシル基を意味する。
R3 は、 水素原子またはカルボキシル基の保護基を意味する。
R15は、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ハロゲン 原子、 置換基を有していてもよぃァリ一ル基または置換基を有していてもよい ヘテロァリ一ル基を意味する。
sは、 0、 1、 2の整数を意味する。
31. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（Ila')で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000278_0001
式中、 R1 、 R3 、 R4 、 Rie及び Y3 はそれぞれ前記の意味を有する。 32. —般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（Π la') で示される請求 項 1記載の医薬組成物：
(ma')
Figure imgf000278_0002
式中、 R1 、 R3 、 Rn、 R12及び uは、 それぞれ前記の意味を有する。 33. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（IVa) で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000278_0003
式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R13及び Y4 はそれぞれ前記の意味を有する。 34. 一般式 （ I ) で示されるァミ ノ酸誘導体が、 一般式 （Va' ) で示される請求 項 1記載の医薬組成物
Figure imgf000279_0001
式中、 R1 、 R3 、 R 14及び tはそれぞれ前記の意味を有する。
35. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、 一般式（Via')で示される請求項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000279_0002
式中、 R1 、 R3 、 R 15及び sはそれぞれ前記の意味を有する。
36. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（VI- 2a')で示される請求 項 1記載の医薬組成物：
(V卜 2a' )
Figure imgf000279_0003
式中、 R1 及び R3 はそれぞれ前記の意味を有する。
37. 一般式 （ I ) で示されるアミ ノ酸誘導体が、 下記一般式で示される請求項 1 一 2 8 -
I己載の医薬組成物
Figure imgf000280_0001
式中、 R' 、 R3 、 R4 及び R 1βはそれぞれ前記の意味を有する。
38. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 下記一般式で示される請求項 1 記載の医薬組成物：
Figure imgf000280_0002
式中、 R】 、 R3 、 R4 及び Rieはそれぞれ前記の意味を有する。
39. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 下記一般式で示される請求項 1 記載の医薬組成物：
Figure imgf000280_0003
式中、 R 1 、 R3 、 R11及び R12は、 それぞれ前記の意味を有する。
40. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 下記一般式で示される請求項 1 記載の医薬組成物：
Figure imgf000281_0001
式中、 R1 、 R3 及び R 13はそれぞれ前記の意味を有する。
41. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式 （Va') で示される請求 項 1記載の医薬組成物：
Figure imgf000281_0002
式中、 R1 、 R3 及び R 14はそれぞれ前記の意味を有する。
42. —般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、 一般式（Via')で示される請求項
1記載の医薬組成物：
Figure imgf000281_0003
式中、 R1 、 R 3 及び R 15はそれぞれ前記の意味を有する,
43. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、
Figure imgf000282_0001
である請求項 1記載の医薬組成物。
44. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、
Figure imgf000282_0002
である請求項 1記載の医薬組成物。
45. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、
Figure imgf000282_0003
C00H
である請求項 1記載の医薬組成物。
46. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、
Figure imgf000282_0004
C00H である請求項 1記載の医薬組成物。
47. 一般式 （ I ) で示されるァミノ酸誘導体が、
Figure imgf000283_0001
である請求項 1記載の医薬組成物。
48. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、
Figure imgf000283_0002
である請求項 1記載の医薬組成物。
49. 一般式 （ I ) で示されるアミノ酸誘導体が、
Figure imgf000283_0003
である請求項 1記載の医薬組成物。
50. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 アンジォテンシン I変換酵素阻害作用が有効である 疾患にかかっている患者に投与することからなる疾患の治療 ·予防方法。
51. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 バソプレツシン拮抗作用が有効である疾患にかかつ ている患者に投与することからなる疾患の治療 ·予防方法。
52. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 心房性ナトリウム利尿べプチド分解酵素阻害作用が 有効である疾患にかかっている患者に投与することからなる疾患の治療 ·予防 方法。
53. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 心不全にかかっている患者に投与することからなる 疾患の治療 ·予防方法。 _
54. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 高血圧症にかかっている患者に投与することからな る疾患の治療 ·予防方法。
55. 治療または予防に有効な量の、 請求項 1記載のアミノ酸誘導体またはその薬 理学的に許容できる塩を、 利尿作用が有効な疾患にかかっている患者に投与ず ることからなる疾患の治療 ·予防方法。
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