WO1994024135A1

WO1994024135A1 - DERIVE D'INDOLO [2,3-b]QUINOXALINE

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Publication number: WO1994024135A1
Application number: PCT/JP1994/000673
Authority: WO
Inventors: Taro Matsumoto; Hisaya Wada; Yoshihiro Migita; Katsuo Hatayama; Yoshinori Sekiguchi
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-04-22
Filing date: 1994-04-22
Publication date: 1994-10-27
Anticipated expiration: 1995-10-22
Also published as: AU673258B2; KR960701875A; AU6581394A; US5597921A; EP0695754A1; EP0695754A4; CA2160769A1

Description

明細書インドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリン誘導体技術分野

本発明はインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン誘導体に関し、更に詳細には抗腫瘍作用を有する新規インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩に関する。

背景技術 .

インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン環を有し抗腫瘍作用を有する化合物としては、特開昭 6 3 - 5 0 2 5 8 7 号公報及び特開昭 6 3 一 5 0 2 5 8 8 号公報に報告された 2 種類の化合物が知られている。

しかし、これらの化合物の抗腫瘍作用は、未だ十分とは言い難い。

従って、本発明の目的は、優れた抗腫瘍活性を有する新規なインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン誘導体を提供することにある。

発明の開示

本発明の目的は、式（ I )

[式中、 R ¹ と R ² はいずれか一方が水素原子、他方は式（ Π) 、

R ⁴ R ⁵

C H 2 - N - C - R (II)

R

{式中、 R ⁴ は水素原子またはメチル基を示し、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ は同一または異なって水素原子、直鎖あるし' は分枝鎖状の低級アルキルまたは

式（ III)

- C H 2 〇 X (III)

(式中、 Xは水素原子、または直鎖あるいは分枝鎖状の低級アルキルまたはァセチル基を示す。）で表される基を示す。 } で表わされる基を示し、 R ³ は、水素原子、メチル基または式（ IV) 、

- ( C H ₂ ) _ra - P - （ C H ₂ ) Q (IV) (式中、 mは 1 、 2 または 3 を示し、 n は、 1 または 2 を示す。 Pは酸素原子または硫黄原子を示し、 Qは水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ァセトキシ基またはァセトアミド基を示す。）で表わされる基を示す。 ] で表されるインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩を提供することにある。

発明を実施するための最良の形態

式（ I ) の定義において、 R ⁵ 、 R ⁶ または R ⁷ 、あるいは Xが直鎖あるいは分技鎖状の低級アルキルを示す場合のかかる低級アルキルとしては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシルなどの C ！〜 C ₆ 低級アルキルが挙げられる。

式（ I ) のインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリン誘導体の薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられる。かかる酸付加塩は、薬理学的に許容される酸が式 ( I ) の化合物分子中の窒素原子に付加した塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸. リン酸等の鉱酸の塩；酢酸、シユウ酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、 p — トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩などが挙げられる。

本発明の式（ I ) のインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、式

(XII)

(式中、 R ^{1 3}と R ^{1 4}はいずれか一方が水素原子、他方がホルミル基、クロロメチル基またはブロモメチル基を示し、 R ³ は前記と同意義である。）で表わされる中間体と式（XV)

R R ⁵

I I

H - N - C - R ⁶ (XV)

R ⁷

[式中、 R ⁴ は水素原子またはメチル基を示し、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ は同一または異なって水素原子、直鎖あるレは分技鎖状の低級アルキルまたは式（ II I )' - C H 2 O X (III)

(式中、 Xは水素原子、または直鎖あるいは分技鎖状の低級アルキルまたはァセチル基を示す。）で表わされる基を示す。 ] で表されるァミン化合物とを反応させることによって得ることができる。

より具体的には、式（XII)において R ' ³と R ¹⁴のいずれか一方が水素原子で他方がホルミル基である中間体と式（ III)のァミン化合物とを加熱してィミノ体を形成させた後、水素化ホウ素ナトリウム、またはアルコキシ水素化ホウ素ナトリゥムにて加熱下に還元して塩フリ一の化合物として式（ I ) の化合物を得ることができる。

また、式（XI I)において R ¹³と R ¹⁴のいずれか一方が水素原子で他方がクロロメチル基またはブロモメチル基である中間体と式（ XV) のァミン化合物とを加熱して反応させることにより塩フリーの化合物として式（ I ) の化合物を得ることができる。

かくして得られる式（ I ) の化合物を塩酸等の酸で処理することにより酸付加塩として得ることができる。酸付加塩はアルカリ化合物で処理することによってフリーの化合物に変換することができる。

式（XII) の中間体は、以下の反応スキーム 1 、 2 または 3 に示す方法によって製造することができる。反応スキーム 1

(V) (VII)

Η

(VIII) ハロゲン化メチル、

ジメチル硫酸、

式 (V1U)または式（X) 還元

の化合物

R3 (XI) 酸化またはハロゲン化

R3 (XII) 式（ V ) の 1 ， 2 — フエ二レンジァミン化合物において、 R ⁸ は水素原子または式（VI) 一 C 00 R (VI)

(式中、 R ⁹ は水素原子または低級アルキル基を示す）で示される基を示す。 R ⁹ の低級アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ィソブチル、ペンチル、へキシルなどの C i 〜 C ₆ 低級アルキル基が挙げられる。式（VII) のィサチン化合物において、 R ¹。は、式（ V ) の化合物の R ⁸ が水素原子の場合、式 (VI)で表わされる基を示し、 R ⁸ が式（VI)の基を示す場合、水素原子を表わす。

式（ V ) の 1 , 2 — フヱ二レンジァミン化合物と式 (VII)のィサチン化合物とを、酢酸などの有機酸中で加熱縮合することにより、式 (VIII)の複素環化合物を得ることができる。式（VIII) において、 R ⁸ と R ¹ °は、上記定義から明らかなように、いずれか一方が水素原子で他方が式（VI)で示される基である。

式（VI II)の複素環化合物を、必要に応じて水素化ナトリウムの存在下に、ヨウ化メチルなどの、ロゲン ίヒメチル、ジメチル硫酸または式 (IX)で表わされる化合物と、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で反応させることによって式 ( X ) で表わされる化合物が得られる。式（ IX) において mは 1 、 2 または 3 を示し nは、 1 または 2 を示し、 Pは酸素原子、または硫黄原子を示し、 Qは水素原子、水酸基、メトキシ基、ェトキシ基、ァセトキシ基、またはァセトアミド基を示し、 Y は、ノヽロゲン原子、メシルォキシ基、ベンゼンスルホ二ルォキシ基、 p — トルエンスルホニルォキシ基を示す。

次いで、式（VI Π)の複素環化合物または式（ X ) の化合物を、テトラヒドロフランなどの非プロトン性極性溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムまたはアルコキシ水素化リチウムアルミニウムなどで還元することにより式（VII I)の化合物または式（ X ) の化合物における R ⁸ または R ⁹ の式（V I )で表わされる基がヒドロキシメチル基に変換された式（XI)の化合物が得られる。式（VII I)の化合物を還元した場合には、 R ³ が水素原子である式 (XI)の化合物が得られ、式（ X ) の化合物を還元した場合には、 R ³ がメチル基または式（ IV)

( C H 2 ) P - ( C H ₂ ) „ Q (IV)

(式中、 in、 n、 P及び Qは上記定義に同じ）で表わされる基である式（XI)の化合物が得られる。

式（XI)の化合物を、ジォキサン、テトラヒドロフラン四塩化炭素、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒中で、二酸化マンガンで酸化することにより、式 (XI)における R ^{1 1}と R ^{1 2}のいずれか一方のヒドロキシメチル基がホルミル基に変換された式（X 11 ) の中間体が得られる。

また式（XI)で示される化合物を、四塩化炭素、クロ口ホルム、塩化メチレンなどの有機溶媒中で塩化チォニルまたは臭化チォニルでハロゲン化することにより、ヒド口キシルメチル基がそれぞれクロロメチル基またはブロモメテル基に変換された式（ X I I )の中間体を得ることができる。

反応スキーム 2

o

(V) (VII ')

H

CVIU ) ハロゲン化メチル、

ジメチル硫酸、

または

クロム酸など

式 ο ιΓ)まによる酸化 ' 加水分解

たは式（χ')

の化合物

R3 (XII) 式（ V ' ) の 1 ， 2 — フヱニレンジァミン化合物において R ^{1 5}は水素原子またはメチル基を表わす。

式（νΐ ) のィサチン化合物において、 R ^{1 6}は、式（ V ' ) の R ^{1 5}が水素原子を表わす場合には、メチル基を表わし、 R ^{1 5}がメチル基の場合には、水素原子を表わす。

式（ V ' ) の 1 , 2 _ フヱニレンジァミン化合物と式 (VII ' ) のィサチン化合物とを、反応スキーム 1 と同様にして反応させて、対応する式（VI I I ' ) の複素環化合物を得、次いで反応スキーム 1 と同様にして式 ( X ' ) の化合物を得る。

R ^{1 5}と R ^{1 6}のいずれか一方が水素原子で他方がメチル基である式（νι π ' ) または式（ X ' ) の化合物を、クロム酸などによって酸化し次いで加水分解することにより、 R ¹⁵または R ¹⁶のメチル基がホルミル基に変換された式（ X I I )の中間体を得ることができる。

反応スキーム 3

ば M入 0

(V") (VII")

H

(VI 11") ハロゲン化メチル、

ジメチル硫酸、 '

または

Z (X") シアン

式 (VI 1 )ま "fbiH

たは式（x〃)

の化合物

RS (Χ"')

RS

(XII) (ホルミル体) 式（ V〃 ) の 1 ， 2 — フヱニレンジアミン化合物において R ¹⁷は水素原子またはクロルまたはブロムのハロゲンを表わす。

式（VI ) のィサチン化合物において、 R ¹⁸は、式 ( V〃 ) の R ¹⁷が水素原子を表わす場合には、クロルまたはブロムを表わし、 R ¹⁷がクロルまたはブロムの場合には、水素原子を表わす。

式（ V〃 ) の 1 ， 2 — フヱニレンジァミン化合物と式 (VII" ) のィサチン化合物から、反応スキーム 1 と同様にして反応させて式（VIII" ) 及び式（ X〃 ) の化合物を得る。

R ¹⁷と R ^{1 δ}のいずれか一方が水素原子で他方がクロルまたはブロムである式（VIII ) または式（ X〃 ) の化合物を、シアン化銅で処理することによって R ¹⁷または R ¹⁸のハロゲンが二トリルに変換された式（ X ) の化合物を得る。式（ X ^w ) において R ²°および R ²¹はいずれか一方が水素原子を表わし、他方は二トリル基を表わす。

R ² と R ²¹のいずれか一方が水素原子で他方が二トリルである式（ X ) の化合物を、トルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどの有機溶媒中で、水素化リチウムアルミニゥム、アルコキシ水素化リチウムアルミニウム、またはアルキル水素化アルミニゥムなどで還元することにより、式（XI I)において R ^{1 1}と R ¹²のいずれか一方が水素原子で他方がホルミル基である式（XII)の中間体（ホルミル体）を得ることができる。

また、式（X I I ) において R ^{1 1}と R ¹²のいずれか一方が水素原子で他方がクロロメチル基またはブロモメチル基である式（XII) の中間体（ハロメチル体）は、式（XII) の上記中間体（ホルミル体）を、水素化リチウムアルミニゥ厶などで還元して反応スキーム 1 で示した（X I )で表わされる化合物を得、次いで式（XI)で表わされる化合物を塩化チォニルまたは臭化チォニルで反応スキーム 1 と同様にしてハロゲン化処理することにより、得ることができる。反応スキーム 3 において、式（ IX) の化合物は前記したものと同じであり、式（ X 〃 ) 及び式 ( X ) における Z及び式（XI I) における R ³ も前記したものと同様である。

本発明の式（ I ) のインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、強力な抗腫瘍作用を有し、医薬品として有用である。

本発明の式（ I ) のインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することができる（これらは、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などであり、いずれも通常の方法により製造することができる。人に対して用いる場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路、投与回数などによって異なるが、通常 1 日当たり 1 〜

1 0 0 0 mgである。次に、参考例、実施例、及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。

実施例 1 2 - メチルー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

[ 2 , 3 - b ] キノキサリン一 4 一ィル）メチル）アミ J ) - 1 , 3 — プ口パンジォ—ル塩酸塩の製 it

( 1 ) メチル 4 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンカルボキシレート、及びメチル 1 一インドロ [ 2 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートの製造

2 , 3 — ジァミノ安息香酸メチル 2 O g とィサチン 1 7 . 7 gを酢酸 2 3 0 ml中に懸濁させ 1 時間加熱還流した。反応終了後室温で一晩放置し、生じた沈澱を濾取した。沈澱物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、メチル 4 一インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンカルボキシレートおよびメチル 1 — インド口 [ 2， 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートを得た ( メチル 4 一インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンカルボキシレート

m . p . 2 7 8 — 2 8 0 °C 収量 1 3 . 4 7 g メチル 1 一インドロ [ 2， 3 _ b ] キノキサリンカルボキシレート

m . p . 2 4 2 - 2 4 4 °C 収量 2 . 0 8 g

( 2 ) メチル 6 — メチル一 4 一インドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリンカルボキシレートの製造

前項（ 1 ) で得られたメチル 4 — インドロ [ 2， 3 一 b ] キノキサリンカルボキシレート 4 . 3 0 g ( 1 5 . 5 ramol) をジメチルスルホキシドに溶解させ、そこに水素化ナトリウム 0 . 8 1 g ( 1 8 . 6 mmo 1、 1 . 2 eq. ) を加え室温で撹拌した。 1 時間後、ヨウ化メチノレ 1 . 5 7 ml ( 1 8 . 6 mmoK 1 . 2 eq. ) をカロえてさらに 9 0 分撹拌した。水を加えて生じた沈澱を濾取し、酢酸ェチル— エーテル— _n —へキサンにて再結晶して、メチル 6 — メチル一 4 — インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンカルボキシレ一トを得た。

m . p . 1 5 5 — 1 5 7 °C 収量 3 . 8 6 g

( 3 ) 4 — ヒドロキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 _ b ] キノキサリンの製造

前項（ 2 ) で得られたメチル 6 — メチルー 4 — インドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンカルボキシレート 3 . 4 6 g ( 1 1 . 9 mmo 1) をテトラヒドロフラン 1 2 0 m 1に溶解し、そこに水素化アルミニウムリチウム

0 . 5 4 g ( 1 4 . 3 mmoK 1 . 2 mol eq. ) を氷冷下加えそのまま 1 時間撹拌した。酢酸ェチル 1 0 ml、水 1 0 ml、 5 %水酸化ナトリウム 1 0 mlの順で加え、生じた沈澱を濾取した。残渣を 1 規定塩酸とクロ口ホルムの混合溶媒に溶かし有機層を分離して濾液と合わせて、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン — メタノール一 n —へキサンにて再結晶して、 4 — ヒドロキシメチルー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンを得た。

m . p . 2 0 1 °C 収量 2 . 8 8 g ( 4 ) 6 — メチノレ一 4 — インドロ [ 2 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造

前項（ 3 ) で得られた 4 — ヒドロキシメチルー 6 — メチルインドロ [ 2 3 — b ] キノキサリン 2 . 3 6 g ( 9 . 0 mmo 1 ) を塩化メチレン 2 0 0 mlに溶解し、そこに活性二酸化マンガン 1 1 . 8 7 g ( 1 3 4 mmo 1 1 5 eq. ) を加え、室温で 8 時間撹拌した。過剰の二酸化マンガンをセライトにより濾去した後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ A c O E t C H C 1 3 = 1 9 ) にて精製して、 6 — メチルー 4 — インドロ [ 2 3 — b ] キノキサリンアルデヒドを得た。

m . p . 2 1 9 — 2 2 1 °C

収量 1 . 8 4 g

( 5 ) 2 — メチル一 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

[ 2 , 3 — b ] キノキサリン一 4 一ィル）メチル）アミノ）一 1 3 — プンジオールの製造

前項（ 4 ) で得られた 6 — メチル— 4 — インドロ [ 2 3 — b ] キノキサリンアルデヒド 0 . 2 6 g 2 — アミノ一 2 — メチルー 1 , 3 — プロパンジオールァミン

0 . 5 2 g及び、。ラトルエンスルホン酸 0 . 2 8 gをトルエンに懸濁させて加熱還流した、溶媒を留去した後. 水素化ホウ素ナトリウム 0 . 0 7 5 g とエタノーノレ 3 0 mlを加え室温で撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ M e O H : C H C l ₃ = 1 9 ) にて精製した後、 4 規定塩酸酢酸ェチル溶液を加えて過剰の塩酸 Z酢酸ェチル溶液を減圧留去して、目的とする 2 — メチノレー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリン一 4 _ ィル）メチル）ァミノ）一 1 , 3 — プロノ、。ンジオールの塩酸塩を得た。

m . p . 2 7 8 - 2 7 9 °C 収量 0 . 1 9 g 実施例 2 2 — メチ 2 — ( ( ( 6 — メチルインド [_2_, 3 - b ] キノキサリン _ 1 — ィル）_メチル）ノ）一し 3 — 口 ^ ジオール塩酸塩の製造 _

( 1 ) メチル 6 — メチルー 1 一インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンカルボキシレートの製造

実施例 1 の（ 1 ) で得られたメチル 1 — インドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートを実施例 1 の（ 2 ) の方法と同様に処理してメチル 6 — メチル — 1 一インドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリンカルボキシレートを得た。

m . p . 1 9 4 - 1 9 6 。C

( 2 ) 1 — ヒドロキシメチルー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンの製造

メチノレ 6 — メチルー 1 —インドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートを実施例 1 の（ 3 ) の方法と同様に処理して 1 — ヒドロキジメチルー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 _ b ] キノキサリンを得た。

m . p . 1 9 1 — 1 9 4 °C

( 3 ) 6 — メチルー 1 一インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造 1 ーヒドロキシメチノレ _ 6 — メチノレインドロ [ 2 , 3 一 b ] キノキサリンを実施例 1 の（ 4 ) の方法と同様に処理して 6 — メチル— 1 一インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンアルデヒドを得た。

m . p . 2 5 7 . 5 - 2 5 8 "C

( 4 ) 2 — メチル一 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン一 1 一ィル）メチル）アミノ）一 1 ， 3 — プロノ、。ンジオールの製造

6 — メチルー 1 一インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンアルデヒドを実施例 1 の（ 5 ) の方法と同様に処理して、目的とする 2 _ メチル一 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 _ b ] キノキサリン — 1 一ィル）メチル）ァミノ）一 1 , 3 _ プロパンジオールの塩酸塩を得た。

m . p . 2 6 3 - 2 6 5 °C ( d e c . )

実施例 3 2 — メチル _ 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

[ 2 ， 3 - b ] キノキサリン一 7 ：：^ ル） —メチル）アミノ ) ー 1 ， 3 — プロパンジオール塩酸塩の製造

( 1 ) メチル 7 — インドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートの製造

メチノレ 1 ， 2 — フエ二レンジァミン 3 . 9 6 g とと 7 — ィサチンカルボン酸 7 . 0 0 gを酢酸 7 0 ml中に懸濁させ 1 時間加熱還流した。反応終了後室温に戻し水を加え、生じた沈澱を濾取した。この 7 — インドロ [ 2 3 - b ] キノキサリンカルボキシレートと塩化チォニル 1 7 0 mlを 2 時間還流した後、過剰の塩化チォニルを留去し、そこにメタノール 2 5 O mlを加えー晚撹拌した。水を加え、生じた沈澱を濾取し、シリカゲルカラ厶ク口マトグラフィ一にて分離精製して、メチル 7 — インドロ [ 2， 3 _ b ] キノキサリンカルボキシレートを得た。

m . p . 2 5 1 - 2 5 5 °C 収量 4 . 0 4 g ( 2 ) メチル 6 — メチルー 7 — インドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンカルボキシレートの製造

メチル 7 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンカルポキシレートを実施例 1 の（ 2 ) の方法と同様に処理してメチル 6 — メチル一 7 — インドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリンカルボキシレ一トを得た。

m . p . 1 8 4 - 1 8 6 °C

( 3 ) 7 — ヒドロキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンの製造

メチル 6 — メチル一 7 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンカルボキシレー卜を実施例 1 の（ 3 ) の方法と同様に処理して 7 — ヒドロキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンを得た。

m . p . 2 3 7 - 2 3 8 °C

( 4 ) 6 _ メチル _ 7 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造

7 — ヒドロキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンを実施例 1 の（ 4 ) の方法と同様に処理して 6 — メチルー 7 — インドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンアルデヒドを得た。

m . p . 2 2 0 。C

( 5 ) 2 — メチルー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン一 7 — ィル）メチル）アミノ）一 1 ， 3 — プロノ、。ンジオールの製造

6 — メチル一 7 — インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンアルデヒドを実施例 1 の（ 5 ) の方法と同様に処理して 2 — メチルー 2 — （（（ 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 一 b ] キノキサリン一 7 — ィル）メチル）ァミノ）一 1 3 ープロノ、。ンジオールの塩酸塩を得た。

m . p . 2 8 4 - 2 8 6 °C

実施例 4 2 — メチル— 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

— [ 2 ， —3 - b ] キノキサリン一 9 一ィル）メ _ル）— T_ J ) - 1 , 3 — プロノ、。ンジオール塩酸塩の造

( 1 ) 9 一メチルインドロキノキサリンの製造

1 , 2 — フエ二レンジァミン 4 . 3 3 g と 5 — メチルィサチン 6 . 4 5 g を酢酸 5 0 0 mlに懸濁し、 2 時間還流した。反応液に水 5 0 mlを加えて析出物を濾取、乾燥した後、クロ口ホルム一ェタノ一ソレーテトラヒドロフランから再結晶して 9 — メチルインドロキノキサリンを得た。

m . p . 2 9 9 - 3 0 0 °C 収量 4 . 2 0 g

( 2 ) 6 ， 9 — ジメチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンの製造

9 — メチルインドロキノキサリンを実施例 1 の（ 2 ) の方法と同様に処理して 6 , 9 — ジメチルインドロ [ 2 3 — b ] キノキサリンを得た。

m . p . 1 6 3 — 1 6 4 。C

( 3 ) 9 — ジァセトキシメチル一 6 — メチノレインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンの製造

6 ， 9 — ジメチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン 5 . 5 0 g を無水酢酸 2 5 mlに溶解し、氷冷下で濃硫酸 4 . 5 ml、次いで無水クロム酸 6 . 2 4 gの無水酢酸

2 8 ml溶液を 1 0 °C以下で滴下し、そのまま 4 0 分間撹拌した。反応液を氷水 3 0 0 mlに注ぎ、クロ口ホルム 2

0 0 mlで 2 回抽出した。有機層を食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で処理し得られた画分をクロロホル厶ーェタノ一ルで再結晶して 9 一ジァセトキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 一 b ] キノキサリン 1 . 3 2 gを得た。

m . p . 2 2 0 - 2 2 4 °C

( 4 ) 6 — メチルー 9 — インドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造

9 — ジァセトキシメチノレ一 6 — メチルインドロ [ 2 ,

3 — b ] キノキサリン 1 . 2 9 gを、テトラヒドロフラン 5 0 mlに懸濁させ、水 1 ml、濃硫酸 1 mlを加えた後 5 時間還流した。反応液を一夜放置し、析出した結晶を濾取して 6 — メチルー 9 — インドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンアルデヒド 0 . 7 8 g を得た。 m . p . 2 2 8 - 2 3 0 °C

( 5 ) 2 — メチル一 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン — 9 一ィル）メチル）アミノ）一 1 , 3 — プロノ、。ンジオールの製造

6 — メチルー 9 一インドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンアルデヒドを実施例 1 の（ 5 ) の方法と同様に処理して 2 — メチル _ 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリン一 9 一ィル）メチル）ァミノ）一 1 3 — プロパンジオールの塩酸塩を得た。

m . p . 2 0 0 - 2 0 2 °C

実施例 5 2 - （（（ 6 ― メチルインドロ「 2 , 3 一 b ] キノキサリン一 4 _ィル）メチル）ァミノ）ー 1 ，

3 — プロノ、。ンジォ一ル_塩—酸塩の製造

( 1 ) 4 _ クロロメチルー 6 —メチルインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンの製造

4 — ヒドロキシメチル一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 一 b ] キノキサリン 3 0 4 mg ( l . 1 6 mmol) を塩化メチレン 3 0 mlに溶解させ、そこに塩化チォニル

0 . 1 2 6 ml ( 1 . 7 3 mmoK 1 . 5 e q . ) を氷冷下加え、そのまま 3 時間撹拌した。反応溶液を氷水 5 0 ml に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 3 回洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧留去し、粗生成物として 4 一クロロメチル一 6 — メチルインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリン 3 3 5 mgを得た。このものはこれ以上の精製をせずに次の反応に用いた。

m . p . 2 0 4 〜 2 0 6 °C

( 2 ) 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリン一 4 — ィル）メチル）ァミノ） _ 1 ， 3 — プロノ、⁰ ンジオールの製造

前項（ 1 ) で得られた粗生成物 4 — クロロメチルー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン 2 8 6 mg と 2 — アミノー 1 , 3 — プロノ、。ンジオール 4 . 6 2 9 g ( 5 0 . 8 mmol) との混合物を 1 5 0 °Cで 1 0 分間加熱した。冷後反応混合物に 1 0 % 'メタノール—塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取した。さらに 1 0 % メタノ一ルー塩化メチレンで水層を 4 回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧留去した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ M e 〇 H ： C H C 1 3 = 1 ： 1 0 ) にて精製した後、 4 規定塩酸酢酸ェチル溶液を加えて過剰の塩酸 Z酢酸ェチル溶液を減圧留去して塩酸塩とし、エタノールより再結晶して、 2 一（（（ 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンー 4 一ィル）メチル）ァミノ）一 1 ， 3 — プロノ、。ンジオールの塩酸塩を得た。

m . p . 2 4 7 〜 2 4 9 °C 収量 2 3 9 m g 実施例 6 2 - メチルー 2 — ( ( ( 6ニメチルインドロ [ 2 , 3 - b ] ノキサリン一 2 — ィ_ ^レ ) —メチル）アミノ）一 1 ， 3 — 口パンジオール塩酸塩及び 2 ― メ_チル — 2 — （（（ 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン一 3 — ィル）メチル）ァミノ）ー 1 ， 3 — プロパンジオール塩酸塩混合物の製造

( 1 ) 2 — シァノ一 6 — メチルインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリン及び 3 — シァノー 6 — メチルインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリン混合物の製造

3 , 4 — ジァミノべンゾニトリノレ 2 . 6 6 g ( 2 0 mmol) 及び 1 — メチルイザチン 3 . 2 2 g ( 1 . 0 e q . ) を酢酸 2 5 mlに溶かし、 2 時間還流した。室温に放置し、後析出した結晶を濾取、クロ口ホルム一エタノールから再結晶して、 2 — シァノー 6 — メチルインド口 [ 2 , 3 — b ] キノキサリン及び 3 — シァノ一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンの混合物を得た。

m . p . 2 3 7〜 2 4 6 °C 収量 4 . 0 3 g ( 2 ) 6 — メチル _ 2 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンアルデヒド及び 6 — メチルー 3 — インドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンアルデヒド混合物の製造

前項（ 1 ) で得られた混合物 1 . 7 0 g ( 6 . 5 8 mmol) をトルエン 3 0 0 mlに溶かし、窒素気流下室温で 7 . 6 m 1のジイソブチノレアルミニウムヒドリドの 1 . 0 2 mol.Z^ トルエン溶液を加え、 2 時間撹拌を続けた。反応液に酢酸ェチル 2 mlを加えてさらに 1 時間撹拌して反応を終了し、水及び希塩酸を加え、クロ口ホルムで 2 回抽出、抽出液を食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ M e O H : C H C l ₃ = 0 . 1 : 1 0 ) に附し、得られた画分をクロ口ホルム一エタノールから再結晶して、 6 — メチルー 2 — インドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンアルデヒド及び 6 — メチル— 3 — インド α [ 2 , 3 - b ] キノキサリンアルデヒド混合物を得た。

m . p . 2 1 4 〜 2 1 9 °C 収量 1 . 0 2 g

( 3 ) 2 — メチルー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

[ 2 , 3 - b ] キノキサリン一 2 — ィル）メチル）アミノトし 3 — プロパンジオール及び 2 — メチル一 2 —

( ( ( 6 - メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン一 3 — ィル ) メチル）ァミノ）一 1 , 3 — プロノ、。ンジォ —ル混合物の合成

前項（ 2 ) で得た混合物を実施例 1 の（ 5 ) の方法と同様に処理して 2 — メチル一 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 _ b ] キノキサリン一 2 — ィル）メチル）ァミノ） - 1 , 3 — プロノ、'ンジオール塩酸塩及び 2 - メチノレー 2 — ( ( ( 6 - メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリン — 3 — ィル ) メチル）ァミノ）一 1 , 3 — プ πパンジォール塩酸塩の混合物を得た。

m . p . 2 4 3 〜 2 4 8 °C (分解）

実施例 7 2 — メチル — 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ

「 2 , 3 - b ] キノキサリン一 8 — ィル）メチル）アミノ）一し 3 ニプ口パンジオール塩酸塩の製造

( 1 ) 8 — ブロモインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンの製造

6 — ブロモイサチン 1 5 . 1 8 g ( 6 7 . 2 mmol) 及び 1 , 2 — フエ二レンジァミン 7 . 2 6 g ( 1 . 0 e q . ) を酪酸 2 5 0 m 1に溶カヽし、 4 時間還流した。室温に 1 6 時間置いた後析出物を濾取し 8 — ブロモインド口 [ 2， 3 — b ] キノキサリンを得た。

m . p . > 3 0 0 °C 収量 1 7 . 6 0 g

( 2 ) 8 — ブロモー 6 — メチルインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンの製造

前項（ 1. ) で得た 8 — ブロモインドロ [ 2 , 3 - b ] キノキサリンを実施例 1 と同様に処理して 8 — プロモ — 6 — メチルインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリンを得た, m . ρ . 1 8 2〜 3

( 3 ) 8 — シァノー 6 メチルインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリンの製造

前項（ 2 ) で得た 8 ブロモ一 6 — メチルインド口 [ 2 , 3 — b ] キノキサリン 8 . 0 0 g ( 2 5 . 6 mmo 1 ) にシアン化銅 8 . 0 0 g、ジメチルスルホキシド 3 5 mK ピリジン 3 . 8 mlを加え、 1 時間還流した。反応液が熱いうちに撹拌下の氷水一クロロホルムに注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム）に附し、得られた画分をクロ口ホルム一エタノールから再結晶し 8 — シァノー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンを得た。 m . p . 2 8 4 〜 7 ° 収量 1 . 9 6 g

( 4 ) 6 — メチル一 8 — インドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造

前項（ 3 ) で得た 8 — シァノ — 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンを実施例 6 の（ 4 ) の方法と同様に処理して 6 — メチル一 8 — インドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンアルデヒドを得た。

m . p . 2 3 7 〜 2 3 8 °C

( 5 ) 2 — メチルー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン一 8 — ィル）メチル）アミノ）一 1 , 3 — プロノ、。ンジオールの製造

前項（ 4 ) で得た 6 — メチルー 8 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンアルデヒドを実施例 1 と同様に処理して 2 — メチル— 2 — ( ( ( 6 — メチルインド口 [ 2 , 3 — b ] キノキサリン一 8 — ィル）メチル）ァミノ） — 1 , 3 — プロパンジオール塩酸塩を得た。

m . p . 2 7 3 〜 5 ° (分解）

実施例 8 2 — メチルー 2 二（ L( 6二メチルインドロ [ 2 ， 3 - b Lキノキサリン一 1 0 一ィル）メチル）ァ J_ ) — 1 , 3 — プロパンジオール塩酸塩の製造

( 1 ) 1 0 — ブロモインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンの製造

4 — プロモイサチン 3 . 4 0 g ( 1 5 . O mmol) 及び 1 , 2 — フエ二レンジァミン 1 . 6 3 g ( 1 . e q . ) を酢酸 5 0 mlに溶かし、 2 時間還流した。反応液を室温に 1 6 時間置き、析出した結晶を濾取して、 1 0 — プロモインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンを得た。

m . p . > 3 0 0 °C 収量 1 . 8 2 g

( 2 ) 1 0 — ブロモ一 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンの製造

前項（ 1 ) で得た 1 0 — ブロモインドロ [ 2， 3 — b ] キノキサリンを実施例 1 の（ 2 ) の方法と同様に処理して 1 0 — プロモー 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンを得た。

m . p . 2 0 8 〜 2 0 9 °C

( 3 ) 1 0 — シァノ一 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンの製造

前項（ 2 ) で得た 1 0 — プロモー 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリン 1 5 . 1 4 g にシアン化銅 8 . 0 2 g、ジメチルスルホキシド 6 7 m 1及びピリジン 7 . 1 mlを加え、撹拌下 1 8 0 ° に 4 0 分間加熱した。以下実施例 7 の（ 3 ) の方法と同様の後処理を行い、 1 0 — シァノー 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンを得た。

m . p . 2 3 7 〜 9 ° 収量 1 0 . 0 3 g

( 4 ) 6 — メチルインドロ [ 2 , 3 — b ] キノキサリンアルデヒドの製造

前項（ 3 ) で得た 1 0 — シァノ — 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 — b ] キノキサリンを実施例 6 の（ 2 ) の方法と同様に処理して 6 — メチルインドロ [ 2， 3 _ b ] キノキサリンアルデヒドを得た。

m . p . 2 1 9 〜 2 2 0 。C

( 5 ) 2 — メチルー 2 — ( ( ( 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリン— 1 0 — ィル）メチル）了ミノ）一 1 ， 3 — プロノ、⁰ ンジオールの製造

前項（ 4 ) で得た 6 — メチルインドロ [ 2 ， 3 - b ] キノキサリンアルデヒドを実施例 1 の（ 5 ) の方法と同様に処理して 2 — メチル— 2 — ( ( ( 6 — メチルインド口 [ 2 , 3 — b ] キノキサリン一 1 0 —ィル）メチル）ァミノ） — 1 ， 3 — プロノ、。ンジォ一ル塩酸塩を得た。

m . p . 2 5 0 〜 2 °C (分解）

試験例リンパ細胞性白血病 P 3 8 8 による試験

( 1 ) 実験動物

D B Aノ 2雌性で継代した P 3 8 8 白血病細胞を各 1 X 1 0 ⁶ 個腹腔内に移植した C D F , 雌性マウスを使用した。移植日を第 0 日目とした。

( 2 ) 投与方法

各検体を 0 . 5 %アラビアゴム Z生理食塩水に懸濁し 1 日 1 回、第 1 日目から第 5 日目まで計 5 回腹腔内投与した。比較薬物としては 5 — フルォロウラシルを用い、生理食塩水に溶解し、同様に投与した。対照群には 0 . 5 %アラビアゴム Z生理食塩水のみを同様に投与した。検体または比較薬物を投与した処置群は一群 8 匹、対照群は 1 6 匹であった。

( 3 ) 評価方法効果判定は米国国立癌研究所（ N C I ) の効果判定基準（Venditti JM， Wesley RA, Plowman J, Adv. Pharmaco 1. Chemother. 20 ： lp ( 1989) ) により行った。

各群の生存動物を 3 0 日間記録し、処置群の生存日数中央値（ T ) 及び対照群の生存日数中央値（ C ) から

T C X 1 0 0 ( % )

を計算した。

T / C X 1 0 0 値が 1 2 5 以上の時有効とされている , ( 4 ) 試験結果

試験結果は表 1 に示した。

本発明化合物は大きい T Z C x 1 0 0 値を示した。

表 1 ：マウス P 3 8 8 に対する効果検体 ί又与里 T / C x 100

( mgZ kg)

実施例 1 で得られた 100 58 化合物 25 > 306

6.25 142 実施例 2 で得られた

化合物 25 169

6.25 149 実施例 3 で得られた 100 127 化合物 25 113

6.25 101

100

5 ーフノレオロウラシノレ 25 176

6.25 167 産業上の利用可能性

本発明のインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩は、強力な抗腫瘍作用を有し、従って抗腫瘍剤として有用である。

Claims

請求の範囲式（ I )

R^;

[式中、 R ¹ と R ² はいずれか一方が水素原子、他方は式（ II) 、

R ⁴ R

C H N - C R (II)

R ⁷

{式中、 R ⁴ は水素原子またはメチル基を示し、 R ⁵ 、 R ⁶ 、 R ⁷ は同一または異なって水素原子、直鎖あるレは分枝鎖状の低級アルキルまたは

式（ ΠΙ)

- C H 2 〇 X (III) (式中、 Xは水素原子、または直鎖あるいは分枝鎖状の低級アルキルまたはァセチル基を示す。）で表される基を示す。 } で表わされる基を示し、 R ³ は、水素原子、メチル基または式（ IV) 、

- ( C H ₂ ) _ra - P - ( C H ₂ ) _n - Q (IV)

(式中、 mは 1 、 2 または 3 を示し、 nは、 1 または 2 を示す。 Pは酸素原子または硫黄原子を示し、 Qは水素原子、水酸基、メトキシ基、エトキン基、ァセトキシ基またはァセトアミド基を示す。）で表わされる基を示す。 ] で表されるインドロ [ 2， 3 - b ] キノキサリン誘導体またはその薬学的に許容しうる塩。