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WO1994018163A1 - Procede d'obtention par synthese d'un derive d'azetidinone en substitution 4 - Google Patents

Procede d'obtention par synthese d'un derive d'azetidinone en substitution 4 Download PDF

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Publication number
WO1994018163A1
WO1994018163A1 PCT/JP1994/000195 JP9400195W WO9418163A1 WO 1994018163 A1 WO1994018163 A1 WO 1994018163A1 JP 9400195 W JP9400195 W JP 9400195W WO 9418163 A1 WO9418163 A1 WO 9418163A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
unsubstituted
ester
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/000195
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masaji Ishiguro
Takashi Nakatsuka
Rie Tanaka
Tetsuo Shimamoto
Takuro Yoshida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Suntory Ltd
Original Assignee
Suntory Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Suntory Ltd filed Critical Suntory Ltd
Priority to DE69432777T priority Critical patent/DE69432777T2/de
Priority to EP94906364A priority patent/EP0638552B1/en
Priority to AT94906364T priority patent/ATE242211T1/de
Publication of WO1994018163A1 publication Critical patent/WO1994018163A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 4-substituted azetidinone derivative, which is important as an intermediate for synthesizing an antibacterial compound of the carbane type.
  • C ⁇ 2 R 3 represents an esterified carboxyl group
  • X and Y are the same or different and each represents a substituted or unsubstituted alkyl group, Or an unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted alkylthio group, a substituted or unsubstituted alkenylthio group, a substituted or unsubstituted aryl group
  • Replacement form (Rule 26) Alkylthio group, substituted or unsubstituted arylthio group, unsubstituted or unsubstituted aryloxy group, substituted or unsubstituted alkenyloxy group, substituted or unsubstituted ralkyloxy group, substituted or unsubstituted Aryloxy group, substituted or unsubstituted silyloxy group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted
  • Substituted or unsubstituted heterocyclic oxy group substituted or unsubstituted heterocyclic oxy group, substituted or unsubstituted acyl group, substituted or unsubstituted ester group, substituted or unsubstituted thioester group, substituted or unsubstituted
  • the conversion of the azetidinone derivative represented by the general formula [1] to the sulfone form can be performed by a method using a peracid (Yoshida et al., Chem. Pharm. Bull., 2899 (1981)).
  • the conversion to the acyloxy form is performed using a mercury compound (Yoshida et al..
  • the method of directly converting the azetidinone derivative represented by the crotch formula [1] to the azetidinone derivative represented by the general formula [3] is one-time faster than the method of once converting to the sulfone or acyloxy derivative and then synthesizing. It would be a useful means if the process could be shortened and the yield could be improved by simple operation. In this case, if the reaction can be carried out at a low temperature, and if the available reagent can be directly used to introduce a substituent of the 1-methylene group without converting it to another reagent, a great improvement in practical use will be achieved. Is made. Therefore, the inventors studied a method of directly converting the azetidinone derivative represented by the general formula [1] to the azetidinone derivative represented by the general formula [3] under mild conditions, and reached the present invention. .
  • the 4-position-substituted azetidinone derivative represented by the general formula [3] synthesized by the reaction according to the present invention, or R, which can be derived from the azetidinone derivative by an ordinary method, is a protecting group or a substituent of an amino group.
  • X ′ has the same meaning as X or a mercapto group, a hydroxyl group, a formyl group, a carboxyl group or a thiocarboxyl group.
  • the 4-substituted azetidinone derivative can be used as a raw material for a potent rubanem compound useful as a therapeutic drug for infectious diseases.
  • the 4-substituted azetidinone derivative represented by the general formulas [3] and [4] is converted into a carboxylic acid compound by, for example, hydrolysis or a method of a selective method depending on the type of the ester, followed by decarboxylation.
  • the cal represented by the general formula [5] It has also been found that a 4-substituted azetidinone derivative useful as a raw material for vanem compounds can be produced.
  • the present invention is based on these new findings, and (A) reacts the azetidinone derivative represented by the general formula [1] with the ester compound represented by the general formula [2] in the presence of zinc and copper compounds A method for synthesizing the 4-position-substituted azetidinone derivative represented by the general formula [3], and (B) treating the ester compound represented by the single-leg formula [2] with a metal base. And then reacting with the azetidinone derivative represented by the general formula [1] in the presence of a copper compound to form a 4-position substitution represented by the single-branch formula [3].
  • the 4-position substitution reaction of the azetidinone derivative represented by the general formula [1] is usually carried out in a hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, a chlorine solvent such as methylene chloride or chloroform, or a nitrile solvent such as acetonitrile.
  • the reaction is carried out in a single or mixed solvent of ketone solvents such as acetone, methyl vinyl ketone, etc., ether solvents such as getyl ether and tetrahydrofuran, and ester solvents such as ethyl acetate.
  • ester compound represented by the general formula [2] It is preferable to use 1 to 3 equivalents of the ester compound represented by the general formula [2] with respect to the azetidinone derivative represented by the general formula [1].
  • the ester compound is preferably reacted with an equivalent amount of a metal base to form a metal enolate, and then the azetidinone derivative represented by the general formula [1] is reacted with a copper compound.
  • the ester compound represented by the general formula [2] is reacted with the azetidinone derivative represented by the general formula [1] without forming a metal enolate, the reaction is performed in the above solvent.
  • the ester compound represented by the general formula [2] is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents to the azetidinone derivative represented by the general formula [1], and reacted in the presence of zinc and a copper compound. Can be carried out.
  • Examples of copper compounds include copper oxide, copper halide, copper salts of organic carboxylic acids, Examples thereof include copper salts of mineral acids, and complexes thereof.
  • Preferred examples thereof include cuprous oxide, cupric oxide, cuprous chloride, cupric chloride, cuprous bromide, cupric fluoride, cuprous iodide, and perchloric acid.
  • Examples include copper salts of aliphatic carboxylic acids such as copper propionate and copper butyrate, and copper salts of aromatic carboxylic acids such as copper benzoate. It is used, in particular, a cuprous dimethyl sulfide complex.
  • the amounts of the copper compound and zinc used are preferably 1 to 4 equivalents to the azetidinone derivative represented by the general formula u].
  • the metal base for example, hydrogen hydride, metal hydride such as sodium hydride, and hydrogen hydride are preferable.
  • the reaction temperature depends on the type of S. ether compound represented by the general formula (2) to be used varies depending on the kind of Azechijinon derivative represented by the general formula [i], usually in the range of at 0 e C ⁇ 5 0 Preferably, it is O'C to room temperature.
  • the 4-position substituted azetidinone derivative represented by the one-branch formula [3] synthesized by the above reaction is represented by the general formula [4] wherein R 4 is a protecting group or a substituent of an amino group. Conversion to the substituted azetidinone derivative can be performed by a usual method.
  • the fiS-ammonium chloride solution is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with an organic solvent, the organic layer is washed with water, dried, and concentrated to obtain the desired product. it can.
  • This crude product can be used for the next decarboxylation reaction without purification, but can be purified by recrystallization or column chromatography if necessary.
  • the reaction for converting the ester compounds of the general formulas [3] and [4] into a carboxylic acid compound is usually carried out using a pyridine solvent such as pyridine, lutidine, collidine, a nitrile solvent such as aceto nitrile, acetone or methylbiethyl.
  • a pyridine solvent such as pyridine, lutidine, collidine
  • a nitrile solvent such as aceto nitrile, acetone or methylbiethyl.
  • Ketone solvents such as diketone
  • Examples of conditions for the selective reaction according to the type of ester include a reaction using a metal such as palladium of aryl ester, a method of catalytic hydrogenation of benzyl ester, and a method of using trichloroethyl ester. These are already known, and can be performed by applying descriptions in various documents and the like.
  • the metal oxide compound is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents to the ester compound, and is usually used in the range of 0 to 50, preferably 0 to room temperature.
  • the 7 metal oxide compound include 7 alkali metal hydroxide compounds such as sodium oxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkaline earth metal compound compounds such as barium hydroxide.
  • the reaction mixture after the above-mentioned hydrolysis or the like is obtained, for example, a carboxylic acid compound is obtained.
  • neutralization is carried out by adding an equivalent amount of an acid to the metal hydroxide compound used in the hydrolysis, and usually 50 to 200, preferably 100'C to I5 It can be done by ripening at 0.
  • Examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid, and aqueous solutions thereof, organic acids such as acetic acid, propionic acid, and camphorsulfonic acid, and ion exchange resins.
  • the desired product can be obtained by concentrating the reaction solution, extracting the solution with an organic solvent, washing the organic solution with water, drying and reducing the size of the solution.
  • This crude product can be used for the next reaction without purification, but can be purified by recrystallization or column chromatography as necessary.
  • the removal of the protecting group for the amino group of R 4 of the 4- substituted azetidinone derivative represented by the general formula [5] depends on the type of the protecting group, and an appropriate reaction can be appropriately selected and carried out.
  • the group is a tri-substituted silyl group, a weak acid such as dilute hydrochloric acid may be reacted.
  • a benzyl group, a phenyl group, a benzhydryl group or the like which may be substituted with a protecting group, it may be reacted with metal sodium in liquid ammonia by reducing the batch.
  • the 4-substituted azetidinone derivative represented by the general formula [5] obtained by the present invention may be used as it is or by removing or substituting the protecting group for the amino group of R 4. Thus, it can be used as a raw material of a sorbanem-based compound.
  • the conversion to the carbane compound depends on the type of the substituent at the 4-position, and can be carried out by appropriately selecting an appropriate reaction.
  • a cyclization reaction Hetanaka, M. eta l., Tetrahedron Let et., 1981, 22, 3883
  • reductive cyclization reaction using phosphite Shibata, T. etal., J. Ant ibi ot i cs
  • cyclization using the Wittig reaction (Guthikonda, RNetal., J. Med. Chem., 1987. 30, 871)
  • transition metal The cyclization reaction (Ra tc 1 iff e. RW eta 1., Tet rahedron Lett., 1980, 21, 1 193) and the like can be applied.
  • the protected hydroxyl group represented by OR is not particularly limited, and includes a hydroxyl group protected by a commonly used hydroxyl-protecting group, for example, a tri-substituted silyloxy group, specifically, a trialkylsilyl group.
  • a hydroxyl group protected by a commonly used hydroxyl-protecting group for example, a tri-substituted silyloxy group, specifically, a trialkylsilyl group.
  • Oxy aryl (alkyl) alkoxysilyloxy, alkoxydiarylsilyloxy, triarylsilyloxy, alkyldiarylsilyloxy, aryldialkylsilyloxy, triaralkylsilyloxy, and the like.
  • trimethylsilyloxy group triethylsilyloxy group, triisopi ⁇ -virsilyloxy group, dimethylhexylsilyloxy group, tert-butyldimethylsilyloxy group, methyldiisop ⁇ -virsilyloxy group, isopropyldimethylsilyloxy group Group, tert-butyl Methoxyphenylsilyloxy group, tert-butoxydiphenylsilyloxy group, triphenylsilyloxy group, tert-butyldiphenylsilyloxy group, dimethylcumylsilyloxy group, tribenzylsilyloxy group, etc .;
  • a low alkoxy group optionally having at least one, for example, a methoxymethoxy group, a methoxyethoxymethoxy group, a triphenylmethoxy group, etc .: a low alkoxy group optionally having at least one suitable substituent Luoquine
  • Groups represented by R 3 ⁇ 4 is not particularly limited, examples obtained that obtained by the easily and inexpensive manufacture, the alkyl group, methyl group, Echiru group, n- propyl group, isopropyl group, n- butyl Mono- or polycyclic such as straight-chain or branched-chain lower alkyl groups such as tert-butyl, hexyl and hexyl groups, cyclopentyl group, cyclohexyl group, menthyl group, fentyl group and bornyl group.
  • Alkenyl groups such as alkyl groups include linear or branched lower alkenyl groups such as vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group and 2-methyl-2-propenyl group.
  • aromatic groups such as phenyl, tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl and other aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridyl.
  • Examples thereof include an aromatic heterocyclic group such as a dazinyl group, and the alkyl group, the alkenyl group, and the aromatic group each have one or more groups such as a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • a halogen atom such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group or a hexyl group; a linear or branched lower alkyl group; a cyclobentyl group or a cycloalkyl group; Monocyclic or polycyclic alkyl groups such as hexyl, menthyl, phentyl, and bornyl; linear or branched lower alkoxy such as methoxy and ethoxy; carboxyl: amino; nitro Groups: cyano groups; hydroxyl groups: the above-mentioned halogen atoms, low alkyl groups, low alkoxy groups, carboxyl groups, amino groups, and nitro groups C 6-10 aryl groups such as phenyl, tolyl, xylyl, mesityl, and cumenyl which may be substitute
  • Group represented by R 8 may, for example, is not particularly limited as long as it disengaged ⁇ from esterified carboxyl group represented by C 0 2 R 8 by conditions for selective method according to the type of hydrolysis or ester
  • preferable examples thereof include those which form the following esters.
  • trisubstituted silyl esters for example, trialkylsilyl esters, aryl (alkyl) alkoxysilyl esters, alkoxydiarylsilyl esters, triarylsilyl esters, alkyldiarylsilyl esters, aryldialkylsilyl esters, Triaralkylsilyl esters r (for example, trimethylsilyl ester, triethylsilyl ester, triisopropylsilyl ester, dimethylhexylsilyl ester, tert-butyldimethylsilyl ester, methyldiisopropylsilyl ester, isopropyldimethylsilyl ester, tert-butylmethylmethoxy) Phenylsilyl ester, tert-butoxydiphenylsilyl ester, triphenylsilyl ester, tert-butyldiphenyls
  • halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-group may each have one or more groups, for example, halogen atom such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom; methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-group.
  • Linear or branched lower alkyl groups such as butyl group, tert-butyl group, and hexyl group: monocyclic or polycyclic such as cyclopentyl group, cyclohexyl group, menthyl group, fentyl group, and bornyl group Alkyl group of a ring; linear or branched low alkoxy group such as methoxy group and ethoxy group: carboxyl group; amino group; nitro a; cyano group; hydroxyl group; Group, lower alkoxy group, carboxyl group, amino group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, phenyl group, tolyl group, xylyl Aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, such as mesityl group and cumenyl group: substituted with the above-mentioned halogen atom, low alkyl group, low alkoxy group, carboxyl group, amino group, nitro group, cyano group, hydroxy
  • Preferable examples of the group represented by X and Y include those which can be employed as a synthetic intermediate of the antimicrobial compound of the carbane type and the like. Specifically, a hydrogen atom or the following is exemplified. You.
  • an alkyl group of an alkyl group an alkenyl group, an aralkyl group, an aryl group, an alkylthio group, an alkenylthio group, an aralkylthio group, an arylthio group, an alkyloxy group, an alkenyloxy group, an aralkyloxy group and an aryloxy group.
  • Is a linear or branched low-alkyl group such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, hexyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • Alkenyl groups such as monocyclic or polycyclic alkyl groups such as benzyl group, menthyl group, phentyl group, and bornyl group; vinyl group, aryl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group, 2-methyl- 2—
  • Aralkyl groups such as linear or branched low-alkenyl groups such as benzyl groups include benzyl groups, phenethyl groups, trityl groups, and carbon numbers such as benzhydryl groups.
  • Ararukiru group the Ariru group, Fuweniru group, a tolyl group, alkoxy Lil group, mesityl group, Rireru 0 include Ariru group of carbon number 6-0 such as cumenyl
  • silyloxy group examples include a tri-substituted silyloxy group. Specific examples include a trialkylsilyloxy group, an aryl (alkyl) alkoxysilyloxy group, an alkoxydiarylsilyloxy group, and a triarylsilyloxy group. Xy, alkyldiarylsilyloxy, aryldialkylsilyloxy, triaralkylsilyloxy, and the like, for example, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, and triisopropylsilyloxy.
  • Dimethylhexylsilyloxy group, tert-butyldimethylsilyloxy group, methyldiisopropylsilyloxy group, isopropyldimethylsilyloxy group, tert-butylmethoxyphenylsilyloxy group, tert-butoxydiphenylsilyloxy group Xy group examples include a refenylsilyloxy group, a t-tert-butyldiphenylsilyloxy group, a dimethylcumyllyloxy group, and a tribenzylsilyloxy group.
  • alkyl groups, alkenyl groups, aralkyl groups, aryl groups, alkylthio groups, alkenylthio groups, aralkylthio groups, arylaryl groups, alkyloxy groups, alkenyloxy groups, aralkyloxy groups, aryloxy groups and silyloxy groups are Is one or more of, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a halogen atom such as a bromine atom; a carboxyl group; a formyl group; a ⁇ -group: a cyano group; a ⁇ acid group: an amino group: a methyl group, an ethyl group; linear or branched lower alkyl groups such as ⁇ -propyl group, isopropyl group, ⁇ -butyl group, tert-butyl group and hexyl group; cyclopentyl group, cyclohexyl group, menthyl group and
  • aralkyl groups an alkylthio group, an alkenylthio group, an aralkylthio group, an arylthio group, an alkyloxy group, and an alkenyl group, which correspond to the above-described alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, and aryl group, respectively.
  • aralkyloxy and aryloxy groups alkylsulfinyl group and alkylsulfonyl group corresponding to the above-mentioned alkyl group; aralkylsulfinyl group and aralkylsulfonyl group corresponding to the above-mentioned aralkyl group: Corresponding arylsulfinyl and arylsulfonyl groups: carbamoyl group; labamoyloxy group: imino-low-sulfuralkyl group; imino-low-phenyl
  • substituents may be substituted by one or more of each of those substituents, for example, the above substituents.
  • an alkyl group alkyl
  • substituents such as halogen atom, propyloxyl group, formyl group, nitro group, cyano group, hydroxyl group, amino group, alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group, alkylthio group.
  • alkylsulfonyl 20- alkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, carbamoyl, carbamoyloxy, imino, imino-low-alkylamino, acysiloxy , A silyloxy group, a heterocyclic group, a heterocyclic thio group, a heterocyclic oxy group, an acyl group, an ester group, a thioester group, an amide group, etc .: alkenyl group (alkenylthio group and alkenylo group)
  • halogen group carboxyl group, formyl group, nitro group, nitro group, hydroxyl group, amino group, alkyl group, aryl group, aralkyl group, alkylthio group and alkenylthio group.
  • the substituent of the aralkyl group is a halogen atom, a carboxyl group,
  • Substituents for amino group, amino group, amino group, imino-low-alkyl group, imino-low-alkyl group and amide group include ⁇ -gen atom, carboxyl group, formyl group, Nitro, cyano, hydroxyl, amino, al Group, an alkenyl group, Ariru group, ⁇ aralkyl group, an alkylthio group, an alkenylthio group, Ararukiruchio group, Ariru Chiomoto, Arukiruokishi group, Arukeniruokishi group, Ararukiruokishi group, Ari Roxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, carbamoyl, carbamoyloxy, imino-low-alkyl, Examples include a low
  • a heterocyclic group, a heterocyclic thio group, or a heterocyclic group of a heterocyclic oxy group is a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic group having at least one hetero atom such as an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • Preferred is a 3- to 8-membered, particularly preferably 5- or 6-membered, unsaturated monocyclic heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms, for example, a pyrrolyl group.
  • These heterocyclic groups may have one or more of each of these groups, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, or a nitrogen atom; a carboxyl group: a formyl group; a nitro group; Group: hydroxyl group; amino group; methyl or ethyl group, ⁇ -propyl group, isopropyl group, ⁇ -butyl group, tert-butyl group, hexyl group, etc.
  • a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom, or a nitrogen atom
  • carboxyl group a formyl group
  • a nitro group Group: hydroxyl group; amino group; methyl or ethyl group, ⁇ -propyl group, isopropyl group, ⁇ -butyl group, tert-butyl group, hexyl group, etc.
  • Low-handed alkyl group having a straight or branched chain cyclopentyl Monocyclic or polycyclic alkyl groups such as cyclohexyl group, menthyl group, fentyl group, and bornyl group; vinyl group, aryl group, 2-cyclopiaryl group, 1-propenyl group, 2-butenyl group Straight-chain or branched low-alkenyl groups such as 2-, 2-methyl-2-probenyl; C6-C10 such as phenyl, tolyl, xylyl, mesityl, cumenyl; Aryl group: benzyl group, phenethyl group, trityl group, benzhydr Number of carbons such as a ryl group?
  • alkylthio groups alkenylthio groups, aralkylthio groups, ararylthio groups, alkyloxy groups, alkenyloxy groups corresponding to the above-mentioned alkyl S, alkenyl groups, aralkyl groups and aralkyl groups, respectively.
  • Aryloxy group an alkylsulfinyl group and an alkylsulfonyl group corresponding to the above-mentioned alkyl group: an aralkylsulfinyl group and an aralkylsulfonyl group corresponding to the above-mentioned aralkyl group; an aryl group corresponding to the above-mentioned aryl group Monosulfinyl group and arylsulfonyl group; rubamoyl group; rubamoyloxy group: imino-low-alkyl group: imino-low-alkylamino group: an acyloxy group corresponding to the following acyl group: the silyloxy group and the heterocyclic ring described above.
  • the substituents of the alkyl group include D-gen atom, carboxyl group, formyl group, nitro group, cyano group, 7jC acid group, amino group, alkyl group, and alkenyl Group, aryl group, aralkyl group, alkylthio group, alkenylthio group, aralkylthio group, arylaryl group, alkyloxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, aryloxy group, alkylsulfinyl group, alkylsulfonyl group, aralkylsulfinyl group, aralkyl group Aralkylsulfonyl group, arylsulfinyl group, arylsulfonyl group, carbamoyl group, carbamoyloxy group, imino group, imino-low-alkylamino
  • Examples include SCH 2 CH 2 NH 2 -CONH 2 and an acyl group containing these (a carbonyl group is bonded to a bond).
  • acyl group examples include the above-mentioned alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, aryl group, alkylthio group, alkenylthio group, aralkylthio group, arylaryl group, alkyloxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, and the like.
  • ester group and the thioester group the above-mentioned alkyl group, alkylthio group, alkyloxy group, alkenyl group, alkenylthio group, alkenyloxy group, aralkyl group, aralkylthio group, aralkyloxy group, aryl group, and arylthio group, respectively,
  • a carboxyl group and a thiocarboxyl group esterified by a mino group are exemplified.
  • the amide group and the amino group each include one or more groups such as the above-mentioned amide group and amino group. Examples include an amide group and an amino group which may be substituted with a substituent of the group. Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the cycloalkane-12-one-yl group represented by X and Y taken together include cycloankan such as cyclopentane and cyclohexane, which are monocyclic. Each of those groups may be substituted with one or more substituents such as the above-mentioned alkyl group substituents.
  • Examples of the group represented by X ′ include the group represented by X described above, and a mercapto group, a hydroxyl group, a formyl group, a carboxyl group, and a thiocarboxyl group.
  • the group represented by R 4 is not particularly limited as long as it can be employed as a synthetic intermediate of a carbane antibacterial compound, but is not limited to a hydrogen atom or an amino group exemplified below. Is raised.
  • protecting group or the substituent of the amino group include an alkyl group, an alkenyl group, an aralkyl group, an aryl group, an acyl group, an amide group, a silyl group, and a halogen atom.
  • Straight-chain or branched-chain lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group, n-butyl propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, hexyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group
  • Alkenyl groups such as monocyclic or polycyclic alkyl groups such as menthyl, menthyl, phenyl, and bornyl; butyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, 2-methyl-2 —
  • Aralkyl groups such as straight-chain or branched-chain low-alkenyl groups such as propenyl group include benzyl group, phenethyl group, trityl group and benzyl group.
  • Aryl groups having 7 to 24 carbon atoms such as duhydryl group
  • aryl groups include aryl groups having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl, tolyl, xylyl, mesityl, and cumenyl.
  • silyl group examples include a tri-substituted silyl group. Specific examples include a trialkylsilyl group, an aryl (alkyl) alkoxysilyl group, an alkoxydiaryl-silyl group, a triarylsilyl group, an alkyldiarylsilyl group, and an aryl group. Examples thereof include a dialkylnyl group and a triaralkylsilyl group.
  • Examples thereof include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a dimethylhexylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, a methyldiisopropylsilyl group, and isopropyldimethylsilyl.
  • alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, aryl group and silyl group each have one or more groups, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom; a carboxyl group: formyl Group; nitro group; cyano group: hydroxyl group: amino group: linear or branched such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, hexyl group
  • Low-chain alkyl groups monocyclic or polycyclic alkyl groups such as cyclopentyl, cyclohexyl, menthyl, phenyl, and bornyl groups: vinyl, aryl, 2-chloroallyl, 1 Straight- or branched-chain low-alkenyl groups such as monopropenyl, 2-butenyl and 2-methyl-2-prob
  • an alkyl group (the same applies to an alkylthio group and an alkyloxy group), a halogen atom, a propyloxyl group, a formyl group, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, Aralkyl, alkylthio, alkenylthio, aralkylthio, arylthio, alkyloxy, alkenyloxy, aralkyloxy, araryloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, Arylsulfinyl group, arylsulfonyl group, sorbamoyl group, sorbamoyloxy group, imino group, imino-lower alkylamino group
  • Carboxyl group formyl group, nitro group, cyano group, ⁇ -acid group, amino group, alkyl group, alkenyl group, aryl group, aralkyl group, alkylthio group, alkenylthio group, aralkylthio group, aryloxy group, alkyloxy group, Alkenyloxy, aralkyloxy, aryloxy, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aralkylsulfinyl, aralkylsulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, kylarbamoyl, kylbamoyloxy , Imino-low alkyl groups, imino-low alkyl amino groups, acyloxy groups, silyloxy groups, heterocyclic groups, heterocyclic thio groups, heterocyclic oxy groups, acyl groups, ester groups,
  • acyl group examples include the above-described alkyl group, alkenyl group, aralkyl group, aryl group, alkylthio, alkenylthio group, aralkylthio group, arylthio group, alkyloxy group, alkenyloxy group, aralkyloxy group, and aryloxy group.
  • alkylthiocarbonyl alkenylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, alkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, silyloxy
  • Examples include a carbonyl group, a heterocarbonyl group, a heterocyclic thiocarbonyl group, a heterocyclic oxycarbonyl group, an ester carbonyl group, a thioestercarbonyl group and an amide carbonyl group.
  • examples of the amide group include amide groups each of which may be substituted with one or more substituents, for example, the above-mentioned substituents of the amide group.
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited, and those usually used may be appropriately selected and used. Preferred examples thereof include the above-mentioned silyl group, which has at least one suitable substituent.
  • a lower alkoxy lower alkyl group such as a methoxymethyl group and a methoxyethoxy methyl group; an aralkyloxycarbonyl lower alkyl group optionally having at least one suitable substituent;
  • Alkylcarbonyl group for example, benzylcarbonyl group, p-methoxybenzylcarbonyl group, p-dito ⁇ benzylcarbonyl group, ⁇ tert- Puchirupenjiru carbonyl group, 3, 4-dimethylbenzyl group, full We phenethyl carbonyl Group, benzhydrylcarbonyl group, tritylcarbonyl group, bis (methoxyphenyl) methylcarbonyl group, 2,4-dimethoxybenzylcarbonyl group, 3,4-dimethoxybenzylcarbonyl group, 4-hydroxy-3,5-ditert- Butylbenzylcarbonyl group, 2-naphthylmethylcarbonyl group, etc .: appropriate substitution
  • heterocyclic group optionally having at least one group, for example, tetrahydroviranyl group
  • arylcarbonyl group optionally having at least one suitable substituent, for example, benzoyl group, Benzoyl group, p-methoxybenzoyl group, p-nitrobenzoyl group, p-tert-butylbenzoyl group, toluoyl group, naphthoyl group, etc .
  • aryl carboxy which may have at least one suitable substituent
  • TO lower alkyl group for example, benbenzylmethyl group, benzoylmethyl group, P-methoxybenzoylmethyl group, p-nitrobenzoylmethyl group, p-tert-butylpentylmethyl group, toluoylmethyl Group, naphthoylmethyl group, etc .; aryloxy low alkyl alkyl group optionally having at least one suitable substituent, for example, phenyloxyacetyl group, 4-chlorophenyloxyacetyl group
  • a rufonyl group for example, a mesyl group; a formyl group; an aliphatic carboxylate group optionally having at least one suitable substituent group, for example, an acetyl group, a chloroacetyl group, a bromoacetyl group, a dichloromethane D Acetyl, trichloroacetyl, methoxyacetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, bivaloyl, hexanoyl, 2-ethylbutyryl, 3,3-dimethylbutyryl, pentanoyl, Caprylyl group, decanoyl group, acryloyl group, etc .: low alkoxycarbonyl group optionally having at least one suitable substituent, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl Group, tert-butoxycarbony
  • cuprous dimethyl sulfide complex (227 mg, 1.1 mmo 1) was added and the mixture was stirred for 15 minutes, and then dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) (3S, 4R) —3 -— [(R )-1- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl] 1- 4-phenylthio-2-azetidinone (169mg, 0.5mmo1) was added and stirred for 15 minutes. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction product to remove insolubles, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate calendar was washed three times with saturated saline.
  • cuprous halo dimethyl sulfide complex (227 mg, 1.1 mmo 1) was added and stirred for 15 minutes, and then dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) (3S, 4R) — 3— [(R) -1- (tert-Butyldimethylsilyloxy) ethyl-1-4-phenylthio-12-azetidinone (169 mg, 0.5 mmol) was added and stirred for 15 minutes. A saturated ammonium chloride solution was added to the reaction product to remove insolubles, followed by extraction with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed three times with saturated saline.
  • the four-replacement group of the azetidinone derivative of the general formula [1] is converted in one step to obtain a derivative of the general formula [3], and the general formulas [3] and [4]
  • the derivative of [1] forms a single-arm [5] azetidinone derivative by a decarboxylation reaction. Therefore, the azetidinone derivative of the general formula [5] can be easily synthesized in a shorter step than the conventional method.

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Description

明細書
4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法 【技術分野】
本発明は、 力ルバぺネム系抗菌化合物の合成中間体等として重要な、 4位置換 ァゼチジノン誘導体の製法に関する。
【背景技術】
一般式 〔 1〕
〔1〕
Figure imgf000003_0001
(式中、 O R , は保護された水酸基を示し、 R 2 は置換もしくは無置換のアルキ ル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基または置換もしくは無置換の芳香族基 を示す） で表されるァゼチジノン誘導体の製造は、 既に幾つかの有用な方法 （例 えば特開昭 6 1 - 2 0 7 3 7 3 ) が報告されている。 この一般式 〔1〕 で表され るァゼチジノン誘導体より、 一般式 〔3〕
〔3〕
Figure imgf000003_0002
(式中、 O R , は前記と同一意義を示し、 C〇2 R 3 はエステル化されたカルボ キシル基を示し、 Xおよび Yは、 同一または異なって、 それぞれ置換もしくは無 置換のアルキル基、 置換もしくは無置換の了ルケニル基、 置換もしくは無置換の ァラルキル基、 置換もしくは無置換のァリール基、 置換もしくは無置換の了ルキ ルチオ基、 置換もしくは無置換のアルケニルチオ基、 置換もしくは無置換のァラ
一 1一 差替 え 用紙（規則 26) ルキルチオ基、 置換もしくは無置換のァリ一ルチオ基、 匿換もしくは無置換のァ ルキルォキシ基、 置換もしくは無置換のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置 換の了ラルキルォキシ基、 置换もしくは無度換のァリールォキシ基、 置換もしく は無 S換のシリルォキシ基、 置換もしくは無置換の複素環基、 置換もしくは無置
5 換の祓素環チォ基、 置換もしくは無置換の複素環ォキシ基、 置換もしくは無匿換 のァシル基、 匿換もしくは無置換のエステル基、 置換もしくは無置換のチォエス テル基、 換もしくは無置換のアミ ド基、 笸換もしくは無置換のアミノ基、 水素 原子またはハロゲン原子を示すか、 または、 一緒になって置換もしくは無置換の シクロアルカン一 2—オン一 1一ィル基を示す） で表される 4位置換ァゼチジノ
T O ン誘導体を製造しょうとする場合、 一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体 のスルフィ ド基を酸化し、 脱雜性の良いスルフォン基に変換するか、 あるいはァ シルォキシ基に置換する必要があつた。
一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体のスルフォン体への変換は、 過酸 を使用する方法 (Yoshida et al.， Chem. Pharm. Bul l. . , 2899(1981))が、 ま i s たァシルォキシ体への変換は、 水銀化合物を使用する方法 （Yoshida et al. .
Chem. Pharm. Bull. . , 2899(1981))が知られているが、 安全性、 毒性等の点で 実用生産への適応は困難である。
ァシルォキシ体への変換に関しては、 最近銅化合物を使用する有用な方法 （特 開平 3— 1 6 3 0 5 7 ) が報告され、 実用面での大幅な改善がなされている。 し
20 かしながら、 この方法も反応に際して加熱を必要とする等、 更に改善の余地を残 すものである。 また、 力ルバぺネム系抗菌化合物の化学的および生体内において の安定性向上のためその 1位メチレン基に置換基を導入することを目的として、 一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体より、 直接一般式 〔3〕
Figure imgf000004_0001
(式中、 O R , 、 C 02 R s 、 Xおよび Yは前記と同意義を示す） で表されるァ ゼチジノン誘導体に変換する方法 （特開平 3— 1 5 7 3 6 5 ) 、 ァシルォキシァ ゼチジノン誘導体より一般式 〔3〕 で表されるァゼチジノン誘導体に変換する方 法（I to et aし Tetrahedron, 2801(1991》などが報告されている。 しかしなが らこの方法は、 エステル化合物を直接置換試薬として用いることはできず、 一旦 、 前者ではジアブニゥム試薬に、 後者ではォキサゾリ ドン試薬に変換した後に反 応させる必要がある。
—股式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体より、 直接一般式 〔3〕 で表され るァゼチジノン誘導体に変換する方法は、 一旦スルフォン体あるいはァシルォキ シ体へ変換した後合成する方法に較べ、一工程短く、 簡便な操作で収率よく行え るならば、 有用な手段となる。 またこの際低温で反応を行うことができ、 さらに 入手可能な試薬を他の試薬に変換することなく直接 1位メチレン基の置換基導入 に用いることができるならば、 実用面での大幅な改善がなされる。 そこで発明者 らは、 一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体より、 直接一般式 〔3〕 で表 されるァゼチジノン誘導体に、 緩和な条件下変換する方法の検討を行い、 本発明 に至った。
【発明の開示】
本発明者らは一般式 〔2〕
〔2〕
Figure imgf000005_0001
(式中、 C 02 R 3 、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表されるエステル 化合物を、 金属塩基で処理して金属エノラートとした後、 銅化合物の存在下、一 股式 〔1〕
〔1〕
Figure imgf000005_0002
(式中、 OR, および R2 は前記と同一意義を示す） で表されるァゼチジノン誘 導体と反応させ、 一般式 〔3〕
〔3〕
Figure imgf000006_0001
(式中、 OR, 、 C02 R3、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体を製造できることを見い出した。
また、 一般式 〔2〕
Figure imgf000006_0002
(式中、 C02 R3、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表されるエステル 化合物を、 亜鉛および銅化合物の存在下、 一般式 〔1〕
〔1〕
Figure imgf000006_0003
(式中、 OR, および R2 は前記と同一意義を示す） で表されるァゼチジノン誘 導体と反応させ、 一般式 〔3〕
〔3〕
Figure imgf000006_0004
(式中、 OR, 、 C02 R3、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表される
一 4
差替 え 用紙 （規則 26) 4位置換了ゼチジノン誘導体を製造できることも見い出した c
一般式 〔4〕
〔4〕
Figure imgf000007_0001
(式中、 O R i 、 C 02 R s、 Xおよび Yは前記と同一意義を示し、 R 4 は水素 原子またはァミノ基の保護基もしくは置換基を示す） で表される 4位置換ァゼチ ジノン誘導体からの脱炭酸反応に閟しては、 R , の置換基を選ぶことによって X および Yの立体配置を制御する方法 （特開平 5— 1 5 5 8 5 0 ) が報告されてお り、 工業的利用価値の高い 1一S—置換誘導体を優先的に得ることができる。 し たがって、 本発明による反 によって合成される一般式 〔3〕 で表される 4位置 換ァゼチジノン誘導体、 あるいはそれを通常の方法により誘導可能な R , がアミ ノ基の保護基または置換基である場合の一股式 〔4〕 で表される 4位置換ァゼチ ジノン誘導体、 およびこれらをカルボン酸化合物とした後、 脱炭酸処理して得ら れる一般式 〔5〕
〔5〕
Figure imgf000007_0002
(式中、 O R , 、 R 4 および Yは前記と同一 ¾義を示し、 X ' は Xと同一意義ま たはメルカブト基、 水酸基、 ホルミル基、 カルボキシル基もしくはチォカルボキ シル基を示す） で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体は、 感染症治療薬として 有用な力ルバぺネム系化合物の原料として用いることができる。
そこで、 一般式 〔3〕 および 〔4〕 で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体を 、 例えば、 加水分解、 またはエステルの種類に応じた選択的方法の条件により、 カルボン酸化合物とした後、 脱炭酸処理により、 一般式 〔5〕 で表される、 カル バぺネム系化合物の原料として有用な 4位置換ァゼチジノン誘導体を製造できる ことも見い出した。
本発明はこれらの新知見に基づくもので、 （A) 前記の一般式 〔1〕 で表わさ れるァゼチジノン誘導体と一般式 〔2〕 で表わされるエステル化合物を亜鉛およ び銅化合物の存在下反応させることを特徴とする前記の一般式 〔3〕 で表わされ る 4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法、 ( B ) 前記の一股式 〔2〕 で表わされ るエステル化合物を金属塩基で処理して金属エノラートとした後、 前記の一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体と、 銅化合物の存在下反応させることを特 徵とする前記の一股式 〔3〕 で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法、 ( C ) 前記の一般式 〔3〕 および 〔4〕 で表されるエステル化合物をカルボン酸 化合物とした後、 脱炭酸処理することを特徴とする前記の一般式 〔5〕 で表され る 4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法、 および （D) これらの方法における前 記の一^ 〔3〕、 〔4〕 および 〔5〕 で表される化合物中の新規な 4位置換ァ ゼチジノン誘導体に閩する。
一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体の 4位置換反応は、 通常、 ベンゼ ン、 トルエン等の炭化水素系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の塩素系溶媒 、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、 アセトン、 メチルビ二ルケトン等のケト ン系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 酢酸ェ チル等のエステル系溶媒の、 単一もしくは混合溶媒中で行われる。
一般式 〔2〕 で表わされるエステル化合物を、 一般式 〔 1〕 で表されるァゼチ ジノン誘導体に対して 1〜3当量使用するのが好ましい。 エステル化合物は好ま しくは等量の金属塩基と作用させて金属エノラートを形成させ、 次いで一般式 〔 1〕 で表されるァゼチジノン誘導体と銅化合物を加えて反応させる。 また、 一般 式 〔2〕 で表されるエステル化合物を、 一般式 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘 導体に金属エノラートを形成させることなく反応させる場合には、 反応は上記溶 媒中で行われ、 一般式 〔2〕 で表されるエステル化合物を、 一般式 〔1〕 で表さ れるァゼチジノン誘導体に対して好ましくは 1〜3当量使用し、 亜 ½および銅化 合物の存在下に反応させることにより実施することができる。
銅化合物としては、 例えば、 酸化銅、 ハロゲン化銅、 有機カルボン酸の銅塩、 鉱酸の銅塩、 それらの錯体物等が挙げられる。 それらの好ましい例としては、 酸 化第一銅、 酸化第二銅、 塩化第一銅、 塩化第二銅、 臭化第一銅、 フッ化第二銅、 ヨウ化第一銅、 過塩素酸第二銅、 硝酸第二銅、 硫酸第二銅、 硫化第一銅、 硫化第 二銅、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸第二銅、 シアン化銅、 酢酸第一銅、 酢酸第 二銅、 トリフルォロ酢酸第二銅、 プロピオン酸銅、 酪酸銅のような脂肪族カルボ ン酸の銅塩、 安息香酸銅のような芳香族カルボン酸の銅塩等が举げられ、 通常ハ 口ゲン化第一銅およびその錯体が使用され、 特に には具化第一銅ジメチルス ルフィ ド錯体が挙げられる。 銅化合物および亜 の使用量は一般式 u〕 で表さ れるァゼチジノン誘導体に対してそれぞれ 1〜4当量が好適である。 また、 金属 塩基としては、 たとえば、 水素化ナトリゥム、 水素化力リゥム等の水素化アル力 リ金属化合物力、'好ましい。 反応温度は、 使用する一般式 〔2〕 で表されるエス テル化合物の種類、 一般式 〔i〕 で表されるァゼチジノン誘導体の種類等により 異なるが、 通常 0 eC〜5 0での範囲で、 好適には O 'C〜室温である。
また、 上記反応によって合成された一股式 〔3〕 で表される 4位 §換ァゼチジ ノン誘導体を、 R4 がァミノ基の保護基または置換基である一般式 〔4〕 で表さ れる 4位 換ァゼチジノン誘導体への変換は、 通常の方法により行うことができ る。
反応終了後の処理は、 反応液に fiS和塩化アンモニゥム溶液を加えた後、 この混 合物を有機溶媒で抽出し、 有機曆は水洗し乾燥後濃縮することにより、 目的物を 取得することができる。 この粗成镇体は、 精製することなく次の脱炭酸反応に使 用できるが、 必要により再結晶またはカラムク口マトグラフィ一で精製すること ができる。
また、 一般式 〔3〕 および 〔4〕 のエステル化合物をカルボン酸化合物に変換 する反応は、 通常、 ピリジン、 ルチジン、 コリジン等のピリジン系溶媒、 ァセト 二トリル等の二トリル系溶媒、 ァセトン、 メチルビ二ルケトン等のケトン系溶媒
、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコ ール系溶媒の、 単一もしくは混合溶媒中、 好適にはピリジン、 コリジンまたはテ トラヒドロフラン中で、 化合物 〔3〕 および 〔4〕 に塩基の存在下、 例えば、 水 酸化金属化合物水溶液を加える加水分解、 またはエステルの種類に応じた選択的 方法の条件にて行われる。
エステルの種類に応じた選択的反応の条件としてはァリルエステルのパラジゥ ムなどの金属を用いた反応やべンジルエステルの接触水素添加方法、 トリクロ口 ェチル ^ステルの亜铅を用いた方法などが例示され、 これらはすでに公知であり 、 種々の文献等の記載を応用して行うことができる。
7 酸化金属化合物はエステル化合物に対して、 好ましくは、 1〜2当量使用し 、 通常 0で〜 5 0での範囲で、 好適には 0て〜室温で行われる。 7 酸化金属化合 物としては、 7 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等の水酸化ァ ルカリ金属化合物、 水酸化バリゥム等の水酸化アル力リ土類金属化合物が例示さ れる。
カルボン酸化合物を脱炭酸処理して一般式 〔5〕 で表される 4位置換ァゼチジ ノン誘導体を生成させる反応は、 前記の加水分解等を終えた反応混合物に、 例え ば、 カルボン酸化合物を得るために加水分解を行った場合には、 それに用いた水 酸化金属化合物と当量の酸を加えて中和し、 通常 5 0て〜 2 0 0て、 好適には 1 0 0 'C〜I 5 0でに加熟して行うことができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 硝酸 等の鉱酸またはその水溶液の他、 酢酸、 ブロピオン酸、 ショウノウスルホン酸等 の有機酸、 イオン交換樹脂等が例示される。
反応終了後の処理は、 反応液を濃縮後有機溶媒で抽出し、 有機騸は水洗し乾燥 後 g縮することにより、 目的物を取得することができる。 この粗成績体は、 精製 することなく次反応に使用できるが、 必要により再結晶またはカラムクロマトグ ラフィ一で精製することができる。
一般式 〔5〕 で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体の R 4 のァミノ基の保護 基の除去は、 保護基の種類によって異なり、 適当な反応を適宜選択して行うこと ができ、 例えば、 保護基がトリ置換シリル基の場合には、 希塩酸のような弱酸を 反応させればよい。 また、 保護基が置換されていてもよいべンジル基、 フヱネチ ル基、 ベンズヒドリル基等の場合には、 バ一チの還元により液体アンモニア中で 金属ナトリゥムと反応させればよい。
また、 本発明によって得られた一般式 〔5〕 で表される 4位置換ァゼチジノン 誘導体は、 そのまま、 または R 4 のァミノ基の保護基を除去してもしくは置換し て、 力ルバぺネム系化合物の原料として用いることができる。
力ルバぺネム系化合物への変換は、 4位の置換基の種類によって異なり、 適当 な反応を適宜選択して行うことができ、 例えば、 Di e c hmann反応による 環化反応（Ha t an aka, M. e t a l. , Te t rahedron L e t ΐ. , 1981, 22, 3883)、 フォスファイトを用いた還元的環化反 応 （Sh iba t a， T. e t a l. , J. Ant i b i ot i cs， 19 89， 42, 374)、 Wi t t i g反応を用いた環化反応 （Gu t h i kon da, R. N. e t a l. , J. Me d. Chem. , 1987. 30, 87 1 ) 、 遷移金属を用いた環化反応 (Ra t c 1 i f f e. R. W. e t a 1. , Te t rahedron Le t t. , 1980, 21, 1 193)等の記載 を応用して行うことができる。
OR,で示される保護された水酸基としては、 特に限定されず、 通常使用され る水酸基の保護基で保護された水酸基が包含され、 例えば、 トリ置換シリルォキ シ基、 具体的には、 トリアルキルシリルォキシ基、 ァリール （アルキル） アルコ キシシリルォキシ基、 アルコキシジァリ一ルシリルォキシ基、 トリアリールシリ ルォキシ基、 アルキルジァリールシリルォキシ基、 ァリールジアルキルシリルォ キシ基、 トリァラルキルシリルォキシ基などが挙げられ、 例えば、 卜リメチルシ リルォキシ基、 トリェチルシリルォキシ基、 トリイソプ πビルシリルォキシ基、 ジメチルへキシルシリルォキシ基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ基、 メチルジィソプ αビルシリルォキシ基、 ィソプロピルジメチルシリルォキシ基、 t e r tーブチルメトキシフエニルシリルォキシ基、 t e r t—ブトキシジフエ ニルシリルォキシ基、 トリフヱニルシリルォキシ基、 t e r t—プチルジフエ二 ルシリルォキシ基、 ジメチルクミルシリルォキシ基、 トリベンジルシリルォキシ 基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい低极アルコキシ基、 例え ば、 メトキシメトキシ基、 メトキシェトキシメトキシ基、 トリフエニルメ トキシ 基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい低极アルカノィルォキン 基、 例えば、 ァセトキシ基、 クロロアセトキシ基、 メトキシァセトキシ基、 プロ ピオニルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソプチリルォキシ基、 バレリルォキシ 基、 ビバ σィルォキシ基、 へキサノィルォキシ基、 2—ェチルプチリルォキシ基 、 3 , 3—ジメチルブチリルォキシ基、 ペンタノィルォキシ基等；適当な置換基 を少なくとも 1つ有していてもよい低极アルコキシカルボニルォキシ基、 例えば 、 メ トキシカルボニルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基、 プロボキンカル ボニルォキシ基、 イソプロポキシカルボニルォキシ基、 t e r t—ブトキシカル ボニルォキシ基、 2—ョ一ドエトキシカルボニルォキシ基、 2 , 2—ジクロロェ トキシカルボニルォキシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニルォキシ 基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい低极ァルケニルォキシカ ルポニルォキシ基、 例えば、 ビニルォキシカルボニルォキシ基、 ァリルォキシ力 ルポニルォキシ基、 2—クロロアリルォキシカルボ二ルォキシ基等；適当な置換 基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールカルボニルォキシ基、 例えば、 ベ ンブイルォキシ基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァラルキ ルォキシカルボニルォキシ基、 例えば、 ベンジルォキシカルボニルォキシ基、 p 一二トロべンジルォキシカルボニルォキシ基、 p—メトキシベンジルォキシカル ボニルォキシ基、 フエネチルォキシカルボニルォキシ基、 トリチルォキシカルボ ニルォキシ基、 ベンズヒドリルォキシカルボニルォキシ基、 ビス （メトキシフエ ニル） メチルォキシカルボニルォキシ基、 3， 4ージメトキシベンジルォキシカ ルポニルォキシ基、 4ーヒドロキシ— 3 , 5—ジー t e r t—ブチルベンジルォ キシカルポ二ルォキシ基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァ リールォキシカルボニルォキシ基、 例えば、 フ Xニルォキシカルボニルォキシ基 、 4一クロ αフエニルォキシカルボニルォキシ基、 トリルォキシカルボ二ルォキ シ基、 t e r t—プチルフヱニルォキシカルボニルォキシ基、 キシリルォキシ力 ルボニルォキシ基、 メシチルォキシカルボニルォキシ基、 クメニルォキシカルボ 二ルォキシ基等：適当な 換基を少なくとも 1つ有していてもよい了ラルキルォ キシ基、 例えば、 ベンジルォキシ基、 p—二トロべンジルォキシ基、 p—メ トキ シベンジルォキシ基、 p— t e r t—プチルペンジルォキン基、 3 , 4—ジメチ ルベンジルォキシ基、 2 , 4—ジメトキシベンジルォキシ基、 ベンズヒドリルォ キシ基、 トリチルォキシ基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい 複素環ォキシ基、 例えば、 テトラヒドロビラニルォキシ基等：等が例示される。 ここで、 低极とは、 特に言及がない限り、 以下同一意義を示し、 好ましくは、 炭 素数 1〜 6、 特に好ましくは、 炭素数 1〜 4を意味する。
R ¾ で示される基は、 特に限定されないが、 入手が容易でかつ安価に製造し得 る例として、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソ プロピル基、 n—ブチル基、 t e r t —プチル基、 へキシル基のような直鎖また は分岐鎖の低极アルキル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メンチル基 、 フェンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル基等、 アルケニ ル基としては、 ビニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—ブテニル基、 2— メチル— 2—プロぺニル基のような直鎖または分岐鎖の低級アルケニル基等、 芳 香族基としては、 フエニル基、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 クメニル基 のような炭素数 6〜1 0のァリール基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジ二 ル基、 ピリダジニル基のような芳香族複素環基等が例示され、 これらアルキル基 、 アルケニル基および芳香族基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の 、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子のようなハロゲン原子； メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プチル基、 t e r t—プチル 基、 へキシル基のような直鎖または分岐鎖の低极アルキル基； シクロベンチル基 、 シクロへキシル基、 メンチル基、 フェンチル基、 ボルニル基のような単環また は多環のアルキル基； メトキシ基、 エトキシ基のような直鎖または分岐鎖の低級 アルコキシ基；カルボキシル基：ァミノ基；ニトロ基：シァノ基；水酸基：上記 したハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミ ノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基等で置換されていてもよい、 フエニル基、 ト リル基、 キシリル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素数 6〜1 0のァリー ル基：上記したハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 アミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基等で置換されていてもよい、 ベン ジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のような炭素数？〜 2 4 のァラルキル基等で置換されていてもよい。
R 8 で示される基は、 例えば、 加水分解またはエステルの種類に応じた選択的 方法の条件により C 02 R 8 で示されるエステル化されたカルボキシル基から雜 脱するものであれば特に限定されないが、 その好ましい例としては、 次のエステ ルを形成するものが挙げられる。 すなわち、 トリ置換シリルエステル、 例えば、 トリアルキルシリルエステル、 ァリール （アルキル） アルコキシシリルエステル、 アルコキシジァリールシリル エステル、 トリ了リールシリルエステル、 アルキルジァリールシリルエステル、 ァリ一ルジアルキルシリルエステル、 トリアラルキルシリルエス r （例えば、 トリメチルシリルエステル、 トリェチルシリルエステル、 トリイソプロピルシリ ルエステル、 ジメチルへキシルシリルエステル、 t e r t—ブチルジメチルシリ ルエステル、 メチルジイソプロビルシリルエステル、 イソプロピルジメチルシリ ルエステル、 t e r t—プチルメトキシフエ二ルシリルエステル、 t e r t—ブ トキシジフエニルシリルエステル、 トリフエニルシリルエステル、 t e r t—ブ チルジフエニルシリルエステル、 ジメチルクミルシリルエステル、 トリベンジル シリルエステル等） ： トリ置換シリル低极アルキルエステル、 例えば、 トリアル キルシリル低极アルキルエステル、 ァリール （アルキル） アルコキシシリル低钣 アルキルエステル、 アルコキシジァリールシリル低极アルキルエステル、 トリア リ一ルシリル低极アルキルエステル、 アルキルジァリ一ルシリル低极アルキルェ ステル、 ァリールジアルキルシリル低极アルキルエステル、 トリァラルキルシリ ル低极アルキルエステル 〔例えば、 上記に例示したトリ置換シリル基が低扱アル キル （例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—プ チル基、 t e r t -プチル、 へキシル基のような直鎖または分岐鎖の低极了ルキ ル基等） に置換したもの等〕 ：芳香族複素環エステル （ピリジルエステル、 ピリ ミジニルエステル、 ビラジニルエステル、 ピリダジニルエステル等） ：低极アル キルエステル （例えば、 メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロピルエステル、 ブチルエステル、 イソブチルエステル、 t e r t—ブチ ルエステル、 ペンチルエステル、 へキシルエステルなど）、 適当な置換基を少な くとも 1つ有していてもよい低极アルキルエステル、 例えば、 低极了ルカノィル ォキシ （低极） アルキルエステル 〔例えば、 ァセトキシメチルエステル、 プロピ ォニルォキシメチルエステル、 ブチリルォキシメチルエステル、 バレリルォキシ メチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 へキサノィルォキンメチル エステル、 1一 （または 2—） ァセトキシェチルエステル、 1一 （または 2—ま たは 3—） ァセトキシプロピルエステル、 1一 （または 2—または 3—または 4 一） ァセトキシブチルエステル、 1一 （または 2—) プロピオニルォキシェチル エステル、 1一 （または 2—または 3—） プロピオニルォキシプロピルエステル 、 1— (または 2—） プチリルォキシェチルエステル、 1— (または 2—) イソ プチリルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—) ビバロイルォキシェチルェ ステル、 1— (または 2—) へキサノィルォキシェチルエステル、 イソプチリル ォキシメチルエステル、 2—ェチルプチリルォキシメチルエステル、 3 , 3—ジ メチルプチリルォキシメチルエステル、 1一 （または 2—） ペンタノィルォキシ ェチルエステルなど〕 、 低钣アルカンスルホニル （低极） アルキルエステル （例 えば、 2—メシルェチルエステルなど） 、 モノ （またはジまたはトリ） ハロ （低 級） アルキルエステル （例えば、 2—ョードエチルエステル、 2 , 2—ジクロ口 ェチルエステル、 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルエステルなど） 、 低极アルコキ シカルボニルォキシ （低极） アルキルエステル 〔例えば、 メトキシカルボニルォ キシメチルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチルエステル、 プロポキシ力 ルポニルォキシメチルエステル、 t e r t一ブトキシカルボニルォキシメチルェ ステル、 1一 （または 2—） メ トキシカルボニルォキシェチルエステル、 1一 （ または 2—） エトキシカルボニルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—） ィ ソプロポキシカルボニルォキシェチルエステルなど〕 、 フタリジリデン （低級） アルキルエステル、 または （5—低钣アルキル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ レン一 4一ィル） （低极） アルキルエステル 〔例えば、 （5—メチルー 2—ォキ ソー 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル、 （5—ェチルー 2—才 キソー 1 , 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル、 （5—プロピルー 2 一ォキソ一し 3—ジォキソレン一 4一ィル） ェチルエステルなど〕 ；低极了ル ケニルエステル （例えば、 ビニルエステル、 ァリルエステルなど） ；低极アルキ ニルエステル （例えば、 ェチニルエステル、 プロピニルエステルなど） ：適当な 匿換基を少なくとも 1つ有していてもよいアル （低极） アルキルエステル 〔例え ば、 ベンジルエステル、 4—メトキシベンジルエステル、 4—ニトロベンジルェ ステル、 フヱネチルエステル、 トリチルエステル、 ベンズヒドリルエステル、 ビ ス （メトキシフエ二ル） メチルエステル、 3， 4ージメトキシベンジルエステル 、 4ーヒドロキシー 3， 5—ジー t e r t—ブチルベンジルエステルなど〕 ：適 当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールエステル （例えば、 フヱ ニルエステル、 4一クロロフヱニルエステル、 トリルエステル、 t e r t—ブチ ルフエ二ルエステル、 キシリルエステル、 メシチルエステル、 クメニルエステル など） ： フ夕リジルエステルなどをあげることができる。
また、 これらは、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例えば、 フッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子のようなハロゲン原子； メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 へキシル基 のような直鎖または分岐鎮の低級アルキル基： シク口ペンチル基、 シクロへキシ ル基、 メンチル基、 フェンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキ ル基； メトキシ基、 エトキシ基のような直鎖または分岐鏆の低极アルコキシ基： カルボキシル基；ァミノ基；ニト a ；シァノ基；水酸基；上記したハ□ゲン原 子、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基、 ニトロ基 、 シァノ基、 水酸基等で髭換されていてもよい、 フエニル基、 トリル基、 キシリ ル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素数 6〜1 0のァリール基：上記した ハロゲン原子、 低极アルキル基、 低极アルコキシ基、 カルボキシル基、 アミノ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基等で置換されていてもよい、 ベンジル基、 フエネ チル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のような炭素数？〜 2 4のァラルキル基 、 下記する複素環基、 ァシル基、 エステル基等で置換されていてもよい。
Xおよび Yで示される基の好ましい例としては、 力ルバぺネム系抗菌化合物の 合成中間体等として採用されうるもの等が挙げられ、 具体的には、 水素原子また は次のものが例示される。
すなわち、 アルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アルキル チォ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルォキ シ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基およびァリールォキシ基のアル キル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n— ブチル基、 t e r t—プチル基、 へキシル基のような直鎖または分岐鎖の低极了 ルキル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メンチル基、 フェンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル基等、 アルケニル基としては、 ビ ニル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルー 2—プロ ぺニル基のような直鎖または分岐鑌の低极ァルケニル基等、 ァラルキル基として は、 ベンジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のような炭素数
7〜2 4のァラルキル基等、 ァリール基としては、 フヱニル基、 トリル基、 キシ リル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素数 6〜 0のァリール基等が挙げ りれる 0
また、 シリルォキシ基としては、 トリ置換シリルォキシ基が挙げられ、 具体的 には、 トリアルキルシリルォキシ基、 ァリール （アルキル） アルコキシシリルォ キシ基、 アルコキシジァリールシリルォキシ基、 トリアリールシリルォキシ基、 アルキルジァリ一ルシリルォキシ基、 ァリールジアルキルシリルォキシ基、 トリ ァラルキルシリルォキシ基などが挙げられ、 例えば、 トリメチルシリルォキシ基 、 トリェチルシリルォキシ基、 トリイソプロビルシリルォキシ基、 ジメチルへキ シルシリルォキシ基、 t e r t—プチルジメチルシリルォキシ基、 メチルジイソ プロビルシリルォキシ基、 イソプロピルジメチルシリルォキシ基、 t e r t—ブ チルメトキシフエニルシリルォキシ基、 t e r t—ブトキシジフエニルシリルォ キシ基、 トリフエニルシリルォキシ基、 t e r t—プチルジフヱニルシリルォキ シ基、 ジメチルクミルンリルォキジ基、 トリベンジルシリルォキシ基等が挙げら れる。
これらアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 アルキルチオ 基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基 、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基およびシリルォ キシ基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子のようなハロゲン原子；カルボキシル基；ホルミル基；二ト α基：シァノ基； τ 酸基：アミノ基： メチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 ィ ソプロピル基、 η—プチル基、 t e r t—ブチル基、 へキシル基のような直鎖ま たは分岐鎖の低級アルキル基；シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メンチル 基、 フヱンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル基； ビニル基 、 ァリル基、 2—ク πロアリル基、 1一プロぺニル基、 2—ブテニル基、 2—メ チルー 2—プロぺニル基のような直鎖または分岐鎖の低极ァルケニル基； フエ二 ル基、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素数 6〜1 0 のァリール基；ベンジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のよ うな炭素数？〜 2 4のァラルキル基：それぞれ、 上記したアルキル基、 アルケニ ル基、 ァラルキル基およびァリール基に対 ISするアルキルチオ基、 アルケニルチ ォ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキ
5 シ基、 ァラルキルォキシ基およびァリールォキシ基：上記したアルキル基に対応 するアルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基；上記したァラルキル 基に対応するァラルキルスルフィニル基およびァラルキルスルホニル基：上記し たァリール基に対応するァリ一ルスルフィニル基およびァリ一ルスルホニル基： 力ルバモイル基；力ルバモイルォキシ基：ィミノ低綏アルキル基；ィミノ低极ァ
T O ルキルァミノ基；下記するァシル基に対 するァシルォキシ基：上記したシリル ォキシ基：下記する複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エス テル基、 チォエステル基、 アミ ド基：等で置換されていてもよい。
さらに、 上記の置換基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例え ば、 上記の置換基によって置換されていてもよい。 例えば、 アルキル基 （アルキ
1 5 ルチオ基およびアルキルォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチ ォ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキ シ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アル
20 キルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ 一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォ キシ基、 イミノ基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキ シ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォ エステル基、 アミ ド基等：アルケニル基 （了ルケ二ルチオ基およびアルケニルォ
25 キシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基 、 ニトロ基、 シ了ノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキ ル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基 、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキ シ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニ ル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル 基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低 极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ 基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等：ァ ラルキル基 （ァラルキルチオ基およびァラルキルォキシ基も同じ） の置換基とし ては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸 基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキ ルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォ キシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキ ルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラル キルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 カルバモ ィル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルァ ミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォ キシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等；ァリール基 （ァ リールチオ基およびァリールォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子 、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アル キル基、 アルケニル基、 .ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニ ルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニル ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 カルパモイ ルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキ シ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等：アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバ モイルォキン基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基およびァ ミ ド基の置換基としては、 ハ αゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァ ラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリール チォ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリー ルォキシ基、 了ルキルスルスィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスル フィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスル ホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 ィ ミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素 環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基 等が举げられる。
また、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基の複素環基とは、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などのへテロ原子を少なくとも 1個有する飽和または不飽和 の単環式または多環式複素環基を意味し、 その好ましい例としては、 窒素原子 1 〜4個を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員の不飽和単環式複素環 基、 例えば、 ピロリル基、 ピロリニル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ピリ ジル基、 およびその N—ォキシド、 ピリミジル基、 ビラジニル基、 ピリダジニル 基、 トリアブリル基 （例えば、 4 H - 1 , 2 , 4 -トリァゾリル基、 1 H— 1， 2， 3—トリアブリル基、 2 H— 1 , 2 , 3—トリァゾリル基など） 、 テトラブ リル基 （例えば、 1 H—テトラゾリル基、 2 H -テトラブリル基など） 、 ジヒド αトリアジニル基（例えば、 4 , 5—ジヒドロー 1 , 2 , 4—トリアジニル基、 2 . 5—ジヒドロー 1 , 2 , 4ートリアジニル基など） など：窒素原子 1〜 4個 を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員の飽和単環式復素環基、 例え ば、 了ゼチジニル基、 ピ πリジニル基、 イミダゾリジニル基、 ピペリジニル基、 ビラゾリジニル基、 ビペラジニル基など；窒素原子 1〜 5個を有する 7〜 1 2員 の不飽和多環式複素環基、 例えば、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリ ジニル基、 ベンズイミダブリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インダブリル 基、 ベンブトリアゾリル基、 テトラブロピリジル基、 テトラゾロピリダジニル基 (例えば、 テトラゾロ 〔1 , 5— b〕 ピリダジニル基など） 、 ジヒドロトリアブ 口ピリダジニル基など：酸素原子 1または 2個および窒素原子 1〜 3個を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員の不飽和単環式複素環基、 例えば、 ォ キサブリル基、 イソォキサゾリル基、 ォキサジアブリル基 （例えば、 1， 2 , 4 ーォキサジアブリル基、 し 3 , 4—ォキサジァゾリル基、 1 , 2 , 5 —ォキサ ジアブリル基など） など；酸素原子 1または 2個および窒素原子 1〜 3個を有す る 3〜 8員、 特に好ましくは、 5または 6員の飽和単環式複素環基、 例えば、 乇 ルホリニル基など：酸素原子 1または 2個および窒素原子 1〜 3個を有する 7〜 1 2員の不飽和多環式祓素環基、 例えば、 ベンゾキサブリル基、 ベンゾキサジァ ゾリル基など；硫黄原子 1または 2個およひ窒素原子 1〜 3個を有する 3〜 8員 、 特に好ましくは、 5または 6員の不飽和単環式複素環基、 例えば、 1 , 3 -チ アブリル基、 1， 2—チアゾリル基、 チアゾリニル基、 チアジアブリル基 （例え ば、 1 , 2 , 4—チアジアブリル基、 1 , 3 , 4—チアジ了ブリル基、 1 , 2， 5—チアジアゾリル基、 1 , 2 , 3—チアジアゾリル基など） など：硫黄原子 1 または 2個および窒素原子 1〜 3個を有する 3〜 8員の飽和単環式複素環基、 例 えば、 チアゾリジニル基など；硫黄原子 1または 2個および窒素原子 1〜3個を 有する 7〜1 2員の不飽和多環式複素環基、 例えば、 ベンゾチアブリル基、 ベン ゾチアジァゾリル基など：酸素原子 1または 2個を有する 3〜 8員、 特に好まし くは、 5または 6員の不飽和単環式複素環基、 例えば、 フラニル基、 ビラニル基 など：酸素原子 1または 2個を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員 の飽和単環式複素環基、 例えば、 テトラヒド Dフラニル基、 テトラヒドロビラ二 ル基など；硫黄原子 1個を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員の不 飽和単環式複素環基、 例えば、 チェニル基、 および S—ォキシドなど：硫黄原子 1個を有する 3〜8員、 特に好ましくは、 5または 6員の飽和単環式複素環基、 例えば、 テトラヒド Dチェニル基、 および S—ォキシドなどが挙げられる。 これら複素環基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例えば、 フ ッ素原子、 塩素原子、 具素原子のようなハ αゲン原子；カルボキシル基：ホルミ ル基；ニトロ基； シァノ基：水酸基；ァミノ基； メチル基、 ェチル基、 η—プロ ピル基、 イソプロピル基、 η—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 へキシル基のよ うな直鎖または分岐鎖の低扱アルキル基： シクロペンチル基、 シクロへキシル基 、 メンチル基、 フェンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル基 ； ビニル基、 ァリル基、 2—ク πロアリル基、 1—プロぺニル基、 2—プテニル 基、 2—メチルー 2—プロべニル基のような直鎖または分岐鎖の低极アルケニル 基；フヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素 数 6〜1 0のァリール基：ベンジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒド リル基のような炭素数？〜 2 4のァラルキル基；それぞれ、 上記したアルキル S 、 アルケニル基、 ァラルキル基およびァリール基に対応するアルキルチオ基、 ァ ルケ二ルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アル ケニルォキシ基. ァラルキルォキシ基およびァリールォキシ基：上記したアルキ ル基に対応するアルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基：上記した ァラルキル基に対応するァラルキルスルフィニル基およびァラルキルスルホニル 基；上記したァリ一ル基に対応するァリ一ルスルフィニル基およびァリ一ルスル ホニル基；力ルバモイル基；力ルバモイルォキシ基：ィミノ低极アルキル基：ィ ミノ低极アルキルァミノ基：下記するァシル基に対応するァシルォキシ基：上記 したシリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基；下記するァシ ル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基；等で置換されていてもよい。 さらに、 上記の置換基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の例えば 上言己の置換基によって置換されていてもよい。 例えば、 アルキル基. (アルキルチ ォ基およびアルキルォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハ Dゲン原子、 カルボ キシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 7jC酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基 、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基 、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキル スルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ一ル スルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ 基、 イミノ基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基 、 複素環基、 複素環チォ基、 複素瓚ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエス テル基、 アミ ド基等；アルケニル基 （ァルケ二ルチオ基およびアルケニルォキシ 基も同じ） の置換基としては、 ハ αゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 二 トロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基 、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 ァ ルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基 、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基 、 ァラルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 ィミノ低級アルキル基、 イミノ低扱ァ ルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 筏素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等；ァラル キル基 （ァラルキルチオ基およびァラルキルォキシ基も同じ） の置換基としては 、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 酸基、 アミノ基、 アルキル基、 了ルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチ ォ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ 基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルス ルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキル スルホニル基、 了リールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル 基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ 基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ 基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等：ァリール基 （ァリー ルチオ基およびァリールォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子、 力 ルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 k酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチ ォ基、 ァラルキルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキ シ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アル キルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ 一ルチオ基、 ァリールスルフィニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 力ルバモイル基 、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低扱アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基 、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基
、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等：アミノ基、 力ルバモイ ル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミ ノ基およびアミ ド基の置換基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ 基、 ァリ一ルチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキ シ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルスィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァ ラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 了リールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 ィミノ低极ァ ルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複 素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル 基、 アミ ド基等が挙げられる。
さらに具体的な例を挙げれば、
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
CHS
Figure imgf000025_0001
CH3
-OS i +
CH2NH2 \ CH2OCONH2 -SCH2CH2OC-NH2 - NHS
SCH2CH3 -SCH2CH2NHCH=NH
SCH2CH2NH2 一 C0NH2 およびこれらを含む （結合手にカルボニル基が結合した） ァシル基等が挙げられ る。 o=
ァシル基としては、 それぞれ、 上記したアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキ ル基、 ァリ一ル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァ リールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基および複素環ォキ シ基並びに下記するエステル基、 チォエステル基およびアミ ド基に対応するアル キルカルボニル基、 アルケニルカルボニル基、 ァラルキルカルボニル基、 ァリー ルカルボニル基、 アルキルチオカルボニル基、 アルケニルチオカルボニル基、 ァ ラルキルチオカルボニル基、 了リールチオカルボニル基、 アルキルォキシカルボ ニル基、 アルケニルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ァリ ールォキシカルボニル基、 シリルォキシカルボニル基、 複素環カルボニル基、 複 素環チォカルボニル基、 複素環ォキシカルボニル基、 エステルカルボニル基、 チ ォエステルカルボニル基およびァミ ドカルボニル基が挙げられる。
さらに、 エステル基およびチォエステル基としては、 それぞれ、 上記したアル キル基、 アルキルチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニル基、 アルケニルチオ基 、 アルケニルォキシ基、 ァラルキル基、 ァラルキルチオ基、 ァラルキルォキシ基 、 ァリール基、 ァリールチオ基、 ァリ一ルォキシ基、 シリル基、 複素現基、 複素 環チォ基、 複素環ォキシ基もしくはァシル基、 または下記するアミ ド基およびァ ミノ基でエステル化されたカルボキシル基およびチォカルボキシル基が挙げられ 、 また、 アミ ド基およびアミノ基としては、 それらのそれぞれの基が 1またはそ れ以上の、 例えば、 上記したアミ ド基およびアミノ基の置換基等で置換されてい てもよいアミ ド基およびアミノ基が挙げられる。 ハロゲン原子としてはフ' 原 子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
また、 Xおよび Yが一緒になつて示されるシクロアルカン一 2—オン一 Iーィ ル基としては、 シクロアンカンとして、 シクロペンタン、 シクロへキサンのよう な単環のものが挙げられ、 これらは、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上 の、 例えば、 上記したアルキル基の置換基等で置換されていてもよい。
X' で示される基としては、 上記した Xで示される基並びにメルカプト基、 水 酸基、 ホルミル基、 カルボキシル基およびチォカルボキシル基が挙げられる。
R4 で示される基は、 力ルバぺネム系抗菌化合物の合成中間体等として採用さ れうるものであれば特に限定されないが、 水素原子または次に例示されるァミノ 基の保 基もしくは置換基が举げられる。
すなわち、 ァミノ基の保護基または置換基の好ましい例としては、 アルキル基 、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基、 ァシル基、 アミ ド基、 シリル基、 ハロゲン原子等が挙げられ、 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—ブ 口ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 へキシル基の ような直鎖または分岐鎖の低极アルキル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 メンチル基、 フヱンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル 基等、 アルケニル基としては、 ビュル基、 ァリル基、 1一プロぺニル基、 2—プ テニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基のような直鎖または分岐鎖の低极アル ケニル基等、 ァラルキル基としては、 ベンジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のような ¾素数 7〜2 4のァラルキル基等、 ァリール基として は、 フエニル基、 トリル基、 キシリル基、 メシチル基、 クメニル基のような炭素 数 6〜1 0のァリール基等が挙げられる。
また、 シリル基としては、 トリ置換シリル基が挙げられ、 具体的には、 トリア ルキルシリル基、 ァリール （アルキル） アルコキシシリル基、 アルコキシジァリ —ルシリル基、 トリァリ一ルシリル基、 アルキルジァリールシリル基、 ァリール ジアルキルンリル基、 トリアラルキルシリル基などが挙げられ、 例えば、 トリメ チルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 ジメチルへキ シルシリル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基、 メチルジイソプロピルシリ ル基、 イソプロピルジメチルシリル基、 t e r t—プチルメトキシフエ二ルシリ ル基、 t e r t—プトキシジフエニルシリル基、 トリフヱニルシリル基、 t e r t一プチルジフエニルシリル基、 ジメチルクミルシリル基、 トリベンジルシリル 基等が挙げられる。
これらアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基、 ァリール基およびシリル基 は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例えば、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子のようなハロゲン原子；カルボキシル基：ホルミル基；ニトロ基； シァノ基：水酸基：了ミノ基： メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロ ピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基、 へキシル基のような直鎖または分 岐鎖の低极アルキル基：シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 メンチル基、 フ ェンチル基、 ボルニル基のような単環または多環のアルキル基： ビニル基、 ァリ ル基、 2—クロロアリル基、 1一プロぺニル基、 2—プテニル基、 2 -メチルー 2―プロべニル基のような直鏆または分岐鎖の低极ァルケニル基； フ ニル基、 トリル基、 キシリル基、 メンチル基、 クメニル基のような炭素数 6〜1 0のァリ 一ル基：ベンジル基、 フエネチル基、 トリチル基、 ベンズヒドリル基のような炭 素数 7〜 2 4のァラルキル基；それぞれ、 上記したアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキル基およびァリ一ル基に対応するアルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基およびァリールォキシ基；上記したアルキル基に対応するァ ルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基：上記したァラルキル基に対 応するァラルキルスルフィニル基およびァラルキルスルホニル基；上記したァリ —ル基に対応するァリ一ルスルフィニル基およびァリールスルホニル基；力ルバ モイル基；力ルバモイルォキシ基；ィミノ低极アルキル基；ィミノ低极アルキル アミノ基；下記するァシル基に対応するァシルォキシ基；上記したシリルォキシ 基：上記した複紊環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基 、 チォエステル基、 アミ ド基；等で置換されていてもよい。 さらに、 上記の置換基は、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例え ば、 上記の置換基によって置換されていてもよい。 例えば、 アルキル基 （アルキ ルチオ基およびアルキルォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子、 力 ルポキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル 基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチ ォ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキ シ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アル キルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ —ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォ キシ基、 イミノ基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキ シ基、 複素現基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォ エステル基、 アミ ド基等：アルケニル基 （ァルケ二ルチオ基およびアルケニルォ キシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基
、 ニトロ基、 シァノ基、 7j酸基、 アミノ基、 アルキル基、 ァリール基、 ァラルキ ル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基 、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキ シ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニ ル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル 基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低 极アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ 基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル碁、 チォエステル基、 アミ ド基等：ァ ラルキル基 （ァラルキルチオ基およびァラルキルォキシ基も同じ） の置換基とし ては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 酸 基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキ ルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォ キシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキ ルスルフィニル 3 &、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラル キルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 カルバモ ィル基、 力ルバモイルォキン基、 ィミノ低級アルキル基、 イミノ低极アルキルァ ミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォ キシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等；ァリール基 （ァ リールチオ基およびァリールォキシ基も同じ） の置換基としては、 ハロゲン原子
、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ基、 シァノ基、 τΚ酸基、 アミノ基、 丁ル キル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニ ルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニル ォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルスルフィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスルフィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルフィニル基、 ァリールスルホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイ ルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基、 ァシルォキ シ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基等：アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバ モイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 イミノ低极アルキルアミノ基およびァ ミ ド基の置換基としては、 ハロゲン原子、 カルボキシル基、 ホルミル基、 ニトロ 基、 シァノ基、 水酸基、 アミノ基、 アルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 ァ ラルキル基、 アルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァリール チォ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリー ルォキシ基、 アルキルスルスィニル基、 アルキルスルホニル基、 ァラルキルスル フィニル基、 ァラルキルスルホニル基、 ァリールスルフィニル基、 ァリールスル ホニル基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルォキシ基、 イミノ低极アルキル基、 ィ ミノ低扱アルキルアミノ基、 ァシルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素 環チォ基、 複素環ォキシ基、 ァシル基、 エステル基、 チォエステル基、 アミ ド基 等が挙げられる。
ァシル基としては、 それぞれ、 上記したアルキル基、 アルケニル基、 ァラルキ ル基、 ァリール基、 アルキルチオ 、 アルケニルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァ リールチオ基、 アルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基、 シリルォキシ基、 複素環基、 複素環チォ基、 複素環ォキシ基 、 エステル基、 チォエステル基並びに下記するアミ ド基に対応するアルキルカル ボニル基、 アルケニルカルボニル基、 ァラルキルカルボニル基、 ァリールカルボ ニル基、 アルキルチオカルボニル基、 アルケニルチオカルボニル 、 ァラルキル チォカルボニル基、 ァリールチオカルボニル基、 アルキルォキシカルボニル基、 アルケニルォキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基、 ァリールォキ シカルボニル基、 シリルォキシカルボニル基、 複素 カルボニル基、 複素環チォ カルボニル基、 複素現ォキシカルボニル基、 エステルカルボニル基、 チォエステ ルカルボニル基およびァミ ドカルボニル基が举げられる。
さらに、 アミ ド基としては、 それらのそれぞれの基が 1またはそれ以上の、 例 えば、 上記したアミ ド基の置換基等で置換されていてもよいアミ ド基が挙げられ 、 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 ァミノ基の保護基としては、 特に限定されず、 通常使用されるものを適宜選択 して用いればよいが、 好ましい例としては、 上記したシリル基；適当な置換基を 少なくとも 1つ有していてもよい低极アルコキシ低极アルキル基、 例えば、 メト キシメチル基、 メトキシェトキシメチル基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有 していてもよいァラルキルォキシカルボ二ル低极アルキル基、 例えば、 ベンジル ォキシカルボニルメチル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニルメチル基、 ーメトキシベンジルォキシカルボニルメチル基、 フヱネチルォキシカルボニルメ チル基、 トリチルォキシカルボニルメチル基、 ベンズヒドリルォキシカルボニル メチル基、 ビス （メトキシフヱニル） メチルォキシカルボニルメチル基、 3 , 4 —ジメトキシベンジルォキシカルボニルメチル基、 4ーヒドロキシー 3 , 5—ジ - t e r t一ブチルベンジルォキシカルボ二ルメチル基等：適当な置換基を少な くとも 1つ有していてもよいァラルキル基、 例えば、 ベンジル基、 p—メトキシ ベンジル基、 p—二トロべンジル基、 p— t e r t—ブチルベンジル基、 3， 4 —ジメチルベンジル基、 フエネチル基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基、 ビス （ メ トキシフエニル） メチル基、 2 , 4—ジメ トキシベンジル基、 3， 4一ジメト キシベンジル基、 4ーヒドロキシー 3 , 5—ジー t e r t—ブチルベンジル基、 2—ナフチルメチル基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァラ ルキルカルボニル基、 例えば、 ベンジルカルボニル基、 p—メトキシベンジルカ ルボニル基、 p—二ト αベンジルカルボニル基、 ρ— t e r t—プチルペンジル カルボニル基、 3 , 4—ジメチルベンジルカルボニル基、 フヱネチルカルボニル 基、 ベンズヒドリルカルボニル基、 トリチルカルボニル基、 ビス （メトキシフェ ニル） メチルカルボニル基、 2， 4—ジメトキシベンジルカルボニル基、 3， 4 —ジメ トキシベンジルカルボニル基、 4—ヒドロキシー 3 , 5—ジー t e r t— ブチルベンジルカルボニル基、 2—ナフチルメチルカルボ二ル基等：適当な置換
5 基を少なくとも 1つ有していてもよい複素環基、 例えば、 テトラヒドロビラニル 基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールカルボニル基、 例えば、 ベンゾィル基、 クロ口ベンゾィル基、 p—メトキシベンゾィル基、 p— ニトロベンゾィル基、 p— t e r t—ブチルベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフ トイル基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールカルボ二
T O ル低級アルキル基、 例えば、 ベンブイルメチル基、 クロ口ベンゾィルメチル基、 P—メトキシベンゾィルメチル基、 p—二トロベンゾィルメチル基、 p— t e r t—プチルペンゾィルメチル基、 トルオイルメチル基、 ナフトイルメチル基等； 適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールォキシ低极アルキル力 ルポ二ル基、 例えば、 フヱノキシァセチル基、 4ークロロフヱノキシァセチル基
1 5 、 トリルォキシァセチル基、 t e r t—ブチルフヱノキシァセチル基、 キシリル ォキシァセチル基、 メシチルォキシァセチル基、 クメニルォキシァセチル基等； 適当な匿換基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールスルホニル基、 例えば 、 ベンゼンスルホニル基、 p— t e r t—ブチルベンゼンスルホニル基、 トルェ ンスルホニル基等：適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよいアルキルス
20 ルホニル基、 例えば、 メシル基等；ホルミル基；適当な匱換基を少なくとも 1つ 有していてもよい脂肪族カルボン酸ァシル基、 例えば、 ァセチル基、 クロロアセ チル基、 プロモアセチル基、 ジクロ Dァセチル基、 トリクロロアセチル基、 メ ト キシァセチル基、 プロピオ二ル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 2—ェチルプチリル基、 3， 3—ジメチルブチ 25 リル基、 ペンタノィル基、 カプリリル基、 デカノィル基、 ァクリロイル基等：適 当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい低极アルコキシカルボニル基、 例 えば、 メトキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基 、 イソプロボキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 2—ョード エトキシカルボニル基、 2 , 2—ジクロ口エトキンカルボニル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していて もよぃ低极アルケニルォキシカルボニル基、 例えば、 ビニルォキシカルボニル基
、 ァリルォキシカルボニル基、 2—クロロアリルォキシカルボニル基等；適当な 置換基を少なくとも 1つ有していてもよいァラルキルォキシカルボニル基、 例え ば、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボニル基、 ベ ンズヒドリルォキシカルボニル基、 トリチルォキシカルボニル基等；適当な置換 基を少なくとも 1つ有していてもよいァリールォキシカルボニル基、 例えば、 フ エノキシカルボニル基、 4一クロ口フエノキシカルボニル基、 t e r t—ブチル フヱノキシカルポ二ル基等；適当な置換基を少なくとも 1つ有していてもよい力 ルバモイル基およびこれに対応するチォカルバ乇ィル基、 例えば、 メチルカルバ モイル基、 フ： L二ルカルバモイル基、 ナフチルカルバモイル基等；等が例示され
[実施例】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこの実施例に限 定されるものではない。
実施例 1
(3 S, 4 S) - 3 - [ (R) - 1一 （t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] —4ージ （メトキシカルボニル） メチル一 2—ァゼチジノン） の合 窒素気流中、 テトラヒドロフラン （1 0ml) に懸濁した水素化ナトリウム （ 9 Omg, 2. 2 mmo 1) に、 氷冷 ¾拌下テトラヒドロフラン （5m l) に 溶解したマロン酸ジメチル （29 lmg, 2. 2 mmo l) を加え、 1 0分間 攪拌した。 次いで臭化第一銅ジメチルスルフィ ド錯体 （452mg. 2. 2 m mo 1) を加え 1 5分間攬拌し、 次いでテトラヒドロフラン （1 Oml) に溶解 した （3S, 4R) — 3— [ (R) — 1— (t e r t—プチルジメチルシリルォ キシ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （338mg, 1 mm o 1) を加えて 1 5分間搜洋した。 反応物に飽和塩化アンモニゥム溶液を加えて 不溶物を濂去後、 醉酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水にて 3回洗 浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後减圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) にて精製し、 標 記化合物を無色固体として 267mg (74. 4%) 得た。
IR (KBr) cm"1 : 3 1 58, 31 03, 2958, 1 770, 1 774 , 1 440, 1 202, 836. NMR (CDC 1 i ： δ 0. 07 ( 6 H, s ， 一 S i (CH3 ) 2 ) . 0. 88 (9H, s, -S i C (CHB ) 3 ) ， 1. 1 1 (3H, d, J=6. 6 Hz, CH3 CH-OS i) , 3, 04 (1 H， ， C 3-H) , 3. 55 ( 1 H, d， J=9, 2 Hz, CH (C02 CH, ) 2 ) , 3. 77 and 3. 78 (e a ch 3H, s, CO2 CHS ) , 4. 1 8-4, 28 (1 H, m. CHB CH-OS i) , 6. 06 ( 1 H, b r s, -NH) .
実施例 2
(3 S, 4S) - 3- C (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル:] 一 4一 〔し 1ージ （エトキシカルボニル） ェチル：） 一 2—ァゼチ ジノンの合成
窒素気流中、 テトラヒドロフラン （5ml) に懸濁した水素化ナトリウム （4 4mg, 1. 1 mmo 1) に、 氷冷 S拌下テトラヒドロフラン （2. 5ml) に溶解した 2—メチルマ σン酸ジェチル （1 g 2mg， 1. 1 mmo l) を加 え、 1 0分間 ffi捽した。 次いで具化第一銅ジメチルスルフィ ド錯体 （227mg , 1. 1 mmo 1) を加え 1 5分間攬拌し、 次いでテトラヒドロフラン （5m 1) に溶解した （3 S, 4R) — 3— [ (R) — 1一 （t e r t—ブチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ— 2—ァゼチジノン （1 69mg , 0. 5 mmo 1) を加えて 1 5分間視拌した。 反応物に飽和塩化アン乇ニゥ ム溶液を加えて不溶物を據去後、 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル暦は飽和食 塩水にて 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル -7 ： 1) にて精製し、 標記化合物を無色固体として 106mg (52. 8%) 得た。
IR (KBr) cm"3 : 3 1 78, 2856, 1 769, 1 756, 1 736 ， 1 256, 1 1 1 4, 837. NMR (CDC 13 ) ： δ 0. 07 ( 6 H， s , -S i (CHB ) ί ) . 0. 88 (9H, s. 一 S i C (CH3 ) s ) . 1. 1 4 (3H, d, J= 5. 9 Hz, CH3 CH-OS i ) , 1. 23- 1. 3 1 (6H, m, (C02 CH2 C且 ） ， 1. 46 (3H, s, C C Hs (C 02 CHi CH山 ） ， 3. 01 ( 1 H, d, J= 1. 92 Hz, C 4 -H) , . 1 2-4. 28 (SH, m, CHS CH-OS i, C 3-H and ( C02 CH2 CH3 ) 2 ) . 5. 97 (1H, b r s, - N旦） .
実施例 3
(3S, 4 S) - 3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル ] 一 4ージ （エトキシカルボニル） フルォロメチルー 2—ァゼチジノ ンの合成
窒素気流中、 テトラヒドロフラン （5ml) に懸濁した水素化ナトリウム （4 mg, 1. 1 mmo 1) に、 氷冷攬捽下テトラヒドロフラン （2. 5m l) に溶解した 2—フロロマロン酸ジェチル （ 1 96mg， 1. 1 mmo l) を加 え、 1 0分間 «拌した。 次いで昊化第一銅ジメチルスルフィ ド錯体 （227mg , 1. 1 mmo 1) を加え 1 5分間浸拌し、 次いでテトラヒドロフラン （5m 1) に溶解した （3S, 4R) — 3— [ (R) - 1 - (t e r t一ブチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル〗 一 4一フヱニルチオ一 2—ァゼチジノン （1 69mg , 0. 5 mmo 1) を加えて 15分間 «拌した。 反 物に飽和塩化アンモニゥ ム溶液を加えて不溶物を據去後、 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル曆は飽和食 塩水にて 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後狨圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル =7 ： 1) にて椅製し、 標記化合物を無色固体として 1 66mg ( 829 得た。
I R (KBr) cm"1 : 31 69, 31 04, 2854. 1 744, 1 473 , 1 289, 1 25 1, 836. 匪 R (CDC 1 s ) : 60. 07 ( 6 H, s , 一 S i (CH: ) 2 ) , 0. 88 (9H, s, — S i C (CHa ) s ) , 1. 08 (3H, d， J=5. 9Hz， CHa CH - OS i) , 1. 30- 1. 36 (6H, m, (C02 CH2 CHB ) 2 ) , 3. 30 ( 1 H. s， C -H) , 4. 24 - 4. 45 ( 6 H, m， CHB CH-OS i, C 3-H and (C O 2 CH2 CH3 ) 2 ) , 5. 94 ( 1 H, b r s, -NH) .
実施例 4 (3 S, 4 S) - 3 - [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] —4— (ヒドロキシカルボニル） フルォロメチルー 2—ァゼチジノ ンの合成
(3 S, 4 S) — 3— [ (R) — 1一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4—ジ （エトキンカルボニル） フルォロメチルー 2—ァゼチジノ ン （ 405mg， 1. 0 mmo 1) をピリジン lmlに溶かし、 4N水酸化ナ トリウム水溶液 0. 5mlを加えて室温で 1, 5時間搜拌した。 反応溶液に 5 N 塩酸 0. 4mlと 2, 4, 6—コリジン 2. 0 m 1を加えて 1 50 °Cに加温して 1時間攪拌した。 反応溶液を放冷後溶媒を留去し、 残渣をク απホルムに溶かし て飽和硫酸水素力リゥム水溶液で 2面洗浄し、 次し、で飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えて分液後水層をクロ口ホルムで 1回洗浄した。 7 層に硫酸水素力リゥ ムと塩化ナトリゥムを加えて酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水に て 2回洗浄した。 硫酸マグネシゥムにて乾燥後弒圧濃縮して 酸ェチルーへキサ ンから再結晶し、 存在比約 2 ： 1のジァステレオマー混合物の標記化合物を無色 固体として 254mg (83%)得た。
IR (KBr) cm"1 : 3406. 2929, 1748, 1 473, 1 376 , 1 254, 1 1 68, 1 143, 1 1 1 2, 1 072, 1 04 1, 962, 8 39, 780. NMR (D SO-de ) 主生成物： δ 0. 02 and 0.
05 (e a ch 3H, s， 一 S i (CHS ) 2 )， 0. 84 ( 9 H， s, 一 S
1 C (CHS ) 3 ) , 1. 05 (3H, d, J=5, 9Hz, CH, CH-OS i)， S. 08 (1H, m, C 3-H) , 3, 88 ( 1 H. m, J = 21 Hz, C4-H) . 4. 1 3 ( 1 H, m, CHS CH-OS i ) , 5. 20 ( 1 H, d d, J = 9Hz, 2. 6Hz, F-CH-COOH) , 8. 1 1 ( 1 H, b r s， -NH) , 1 3. 62 (1 H, b r s, -COOH) . 副生成物： 50. 0 3 and 0. 05 (e a c h 3 H, s, -S i (CH3 ) s ) , 0. 84 (9H. s, - S i C (CH3 ) 3 ) , 1. 1 1 ( 3 H, d, J=6. 6Hz,
CH3 CH-OS i) . 3. 08 C 1 H, m. C 3 - H)， 3. 88 ( 1 H, m ， J = 21 Hz, C4-H) . 4. 1 3 ( 1 H， m, CH3 CH-OS i) , 5 . 08 (1 H， d d, J = 48Hz, 4. 6Hz, F-CH-COOH) . 8. 29 ( 1 H. b r s, -NH) , 1 3, 62 ( 1 H. b r s, -COOH) . M S (FAB) m/z = 306 (C'，H2<N04 FS i +H) +
実施例 5
(3S, 4 S) - 3- [ (R) - 1 -. (t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル Ί 一 4一 （ 1—ァセチルー 1一エトキンカルボニルェチル） 一 2—ァ ゼチジノンの合成
窒素気流中、 テトラヒドロフラン （5ml) に懸濁した水素化ナトリウム （2 4 Omg, 6. 0 mmo 1) に 2—メチルァセト酢酸ェチル （0. 87 ml, 6. 03 mmo 1) を加え、 室温で 1 0分間攬拌した。 次いで臭化第一銅ジメ チルスルフイ ド錯体 （1. 23 g. 5, 98 mmo 1) を加え 1時間攪拌し、 次いで （3S, 4R) - 3 - [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリル ォキシ） ェチル ] —4—フエ二ルチオ— 2—ァゼチジノン （1. 01 g. 2. 9 9 mmo 1) を加えて 3時間撹拌した。 反応物に飽和塩化アンモニゥ厶溶液を 加えて不溶物を滤去後酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水にて 3 回洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後鉉 E膿縮し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて精製し 、 存在比約 5 ： 4のジァステレオマー混合物の標記化合物を無色固体として 87 6mg (78. 9¾)得た。
I R (KBr) cm-1 : 3 1 78, 2957, 2929, 2856, 1 767 , 1 744. 1 71 6, 1 646, 1472, 1 377, 1 362, 1 340, 1 250, 1 1 59, 1 1 05, 1 063, 967, 837, 777. NMR ( CDC 13 ) ：主生成物； ά θ. 06 (6H, s, -S i (CH3 ) x ) , 0. 88 (9H, s， -S i C (CHS ) 3 ) , 1, 1 9 ( 3 H. d, J=5. 9H z, CHS CH-OS i) , 1, 27 (3H, t, J=7. 2Hz, C02 CH 2 CH3 ) . 1. 42 (3H, s, CCH3 (COs CH2 CHa ) (COCH 8 ) ) , 2. 2 1 (3H, s. CCHB (C02 CH2 CH8 ) (COCHs ) ) , 2. 9 1 (1 H, m， C 3-H) , 4. 03 ( 1 H. d. J=2. 0Hz, C4-H) , 4. 1 6-4. 26 (3H, m, CH3 CH-OS i and C ◦ 2 CH2 CHS ) , 5. 89 (1 H, b r s. -NH) . 副生成物： 50. 0 7 (6H. s, -S i (CH3 ) ∑ ) , 0. 88 (9H, s, — S i C (CHS ) 3 ) , 1. 06 (3H, d, J = 6. 6Hz, CHS CH - OS i )， 1. 3 1 (3H, t, J=7. 2Hz, C02 CH2 C且 3 )， 1. 39 ( 3 H, s. CCH3 (C〇2 CH2 CHS ) (COCH3 ) ) , 2. 1 8 (3H， s, CC Ha (C02 CH2 CH3 ) (COCHs ) ) , 2. 93 ( 1 H, m. C 3-H )， 4. 1 6-4. 26 (4H, m, CHS C且ー OS i, C4 - H and CO2 CH2 CH3 )， 5. 89 ( 1 H, b r s. -NH) .
実施例 6
(3 S, 4 S) -3 - [_(R) - 1 - Ct e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4一 （ 1—ァセチルー 1ーァリルォキシカルボニルェチル） 一 2 ーァゼチジノンの合成
窒素気流中、 テトラヒドロフラン （1 0ml) に懸濁した水素化ナトリウム （ 1 6 Omg, 4. 0 mmo I ) に、 2—メチルァセト酢酸ァリル （624mg , 4. 00 mmo 1) を加え、 室温で 1 0分間攬拌した。 次いで具化第一銅ジ メチルスルフイ ド錯体 （822mg， 5. 98 mm 01 ) を加え 1時間攪拌し 、 次いで （3 S, 4R) - 3 - [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリ ルォキシ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （677mg, 2. 00 mmo 1) を加えて 3時間現拌した。 反応物に飽和塩化アンモニゥム溶液 を加えて不溶物を攄去後酢酸ェチルにて抽出し、 齚酸ェチル Sは飽和食塩水にて 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後弒 E濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製 し、 存在比約 1 ： 1のジァステレオマー混合物 （A, B) の標記化合物を無色固 体として 495 mg (64. 5 得た。
I R (KB r) cm-1 : 31 78, 2956, 2929， 2857, 1 769 ， 1 71 5, 1 250, 1 158, 1 1 04, 1 063, 966, 838， 77 8. NMR (CDC 1 B ) ：生成物 A： 60, 06 ( 6 H, s， -S i (CHa ) 2 ) , 0. 88 (9H, s, -S i C (CH3 ) 3 ) , 1. 1 9 C3H, d, J=6. 6 Hz, CHS CH-OS i) . 1, 44 (3H, s， C C H3 (CO 2 ) (COCH3 ) ) , 2. 2 1 (3H, s， CCH3 (C02 ) (COCH3 ) ) , 2. 92 (1 H, m, C S-H) , 4. 15-4. 24 ( 1 H, m. CH 3 CH-OS i) , 4, 25 (1 H, d, J = 2. 0Hz， C -H) , 4. 6 2-4. 69 (2H, m, OCH2 CHCH2 ) , 5. 28 - 5. 40 ( 2 H， in, OCH2 CHCH2 ) , 5. 83 - 5. 93 ( 2 H, m, — NH an d OCHz CHCH2 ) . 生成物 B： d 0, 06 (6H, s, -S i (CHS ) 2 ) , 0. 88 (9H, s, -S i C (CHS ) 3 ) , 1. 06 ( 3 H, d, J = 5. 9 Hz, CHS CH-OS i) , 1. 40 (3H， s, CCHS (C02 ) (COCHa ) )， 2, 1 8 (3H, s， CCH3 (C02 ) (COCH3 ) ) ， 2. 94 (1H, m, C 3-H) , 4. 05 ( 1 H, d, J = Z. 6Hz, C 4— H) , 4. 1 5 - 4. 24 (1 H, m, CH3 CH-OS i) , 4. 62 4. 69 (2H, m, OCH2 CHCH2 ) , 5. 28 - 5. 40 ( 2 H, m, OCH2 CHCHi ) , 5. 83 - 5, 93 ( 2 H. m, -NH and OC
Figure imgf000038_0001
実施例 7
(3 S， 4 S) — 3— [ (R) — 1— （t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル〕 一 4— ( 1一ァセチルー 1一べンジルォキシカルボニルェチル） 一 2—ァ チジノンの合成
窒素気流中、 テトラヒド口フラン （1 0ml) に懸濁した水素化ナトリウム （ 1 6 Omg, 4. 0 mmo l) に、 2—メチルァセト酢酸べンジル （ 825 m g, 4. 00 mmo 1) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 次いで具化第一銅 ジメチルスルフイ ド錯体 （822m g, 5. 98 mm 01 ) を加え 1時間攪拌 し、 次いで （3 S, 4R) -3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシ リルォキシ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （677mg， 2 . 00 mmo 1 ) を加えて 3時間攪拌した。 反応物に飽和塩化アンモニゥム溶 液を加えて不要物を據去後酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水に て 3回洗净した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後玆圧濃縮し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチル -3 ： 1) にて精 製し、 存在比約 1 ： 1のジァステレオマー混合物 （A， B) の標記化合物を無色 油状物として 673mg (77, 6 %) を得た。 I R (n e a t) cm"1 : 3259, 2955, 2930, 2856. 1 77 0, 1 71 3, 1 498, 1 462. 1 455, 1 373, 1 360, 1 253 , 1 1 42, 1 1 04， 1 067, 960, 837, 778, 695. NMR ( CDC 13 ) ：生成物 A： δ . 05 (6Η, s, -S i CH3 ) 2 ) , 0. 87 ( 9 H, s, -S i C (CHS ) s ) , 1. 03 (3H. d, J=6. 6H z, CH3 CH-OS i) , 1. 39 ( 3 H, s, CCH3 (C〇2 ) CCOC H8 ) )， 2. 04 (3H, s. CCH3 (C02 ) (COCH3 ) ) , 2. 9 2 (1 H， m, C3-H) , 4. 1 1 -4, 22 ( 1 H, m, CHS CH-OS i) , 4. 27 (1H, d, J = 2. 0Hz, C4-H) , 5. 1 0— 5. 28 (2H, m, OCH2 Ce H5 ) , 5. 83 ( 1 H, b r s, -NH) , 7. 3 0-7. 38 (5H, m, C6 HE ) . 生成物 B : 50. 05 an d 0. 0 7 (e a ch 3H, s, - S i (CH3 ) 2 )， 0. 88 (9H, s, -S i C (CH5 ) s ) , 1. 1 7 (3H, d, J=6. 6Hz, CH3 CH-OS i ) , 1. 43 (3H， s, CCHS (C02 ) (COCH, ) ) . 2. 12 (3 H, s, CCH3 (C02 ) (COCHs ) )， 2. 93 ( 1 H, m, C 3-H ) ， 4. 06 (1H, d, J = 2. 0Hz, C4一 H) , 4. 1 1 - 4. 22 ( 1 H， m， CH3 CH-OS i)， 5. 1 0-5. 28 (2H， m， OCH2 C β H5 ) , 5. 83 (1 H, b r s, -NH) , 7, 30-7. 38 (5 H. m
Figure imgf000039_0001
実施例 8
S. 4 S) -3- C (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル） ] 一 4— (1ーァセチルェチル） —2—ァゼチジノンの合成 窒素気流中、 （3S, 4S) — 3— [ (R) — 1一 （t e r t—プチルジメチ ルシリルォキシ） ェチル） ] ー4一 （ 1一ァセチルー 1ーァリルォキシカルボ二 ルェチル） 一 2—ァゼチジノン （1 92mg, 0, 50 mmo l ) をテトラヒ ドロフラン （1 0ml) に溶解し、 ジメドン （7 Omg, 0. 50 mmo 1 ) とテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （58 m g， 0. 05 m mo 1) を加えて加熱還流下 3時間攪拌した。 反応溶液から溶媒を弒圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒は n—へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1) にて精製し、 存在比約 5 ： 1のジァステレオマ一混合物の標記化合 物を無色固体として 1 08mg (72. 0½) を得た。
I R (KBr) cm"1 : 331 4, 2954， 17 1 7, 1 7 1 3, 1 654 ， 1 6 1 7， 1437, 1 308, 1276, 1 1 70， 840. NMR (CD C 13 ) ：主生成物： 50. 07 and 0. 08 (e a ch 3H， s， — S i (CH3 ) 2 ) , 0. 88 (9H， s, - S i C (CH3 ) , ) , 1. 23 (3H, d, J=7, 3 Hz, CHCHa (COCHs ) )， 1, 25 ( 3 H, d, J = 6. 0Hz, CH9 CH - OS i) , 2. 20 ( 3 H, s, CHCH3 (COCHs ) ) , 2. 58 ( 1 H, d q, J=9. 9Hz and 7. 6H z, CHCH, (COCHs ) ) , 2. 72 ( 1 H， dd, J= l. 3Hz a nd 5. 9Hz, C 3-H) , 3. 67 ( 1 H, dd, J=2. 0Hz an d 9. 9 Hz, C4-H) , 4. 1 6 ( 1 H, m. CH„ CH-OS i) . 5 . 98 (1H, br s, -NH) .
副生成物 B : d 0. 07 (6H, s. -S i (CH3 ) 2 ) , 0. 88 (9H , s, - S i C (CHB ) a ) , 1. 1 8 (3H， d, J = 7. 2 Hz, CHC HS (COCHJ ) ) , 1. 20 (3H, d, J= 6. 6 Hz, CHS CH-0 S i) , 2. 22 (3H, s, CHCH3 (COCH: ) ) , 2. 81 ( 1 H. m, CHCH3 (COCHa ) ) , 2. 87 ( 1 H， d d, J = 2. 0Hz a n d 5. 3Hz, C3-H) , 3. 89 ( 1 H, dd, J=Z. 0Hz an d 4. 6Hz. C4-H) , 4. 1 6 ( 1 H, m, CHS CH-OS i)， 5 . 92 (1H, b r s， -NH) . MS (FAB) m/z = 300 (C15H29N
Figure imgf000040_0001
実施例 9
(3 S, 4 S) - 3- [ (R) - 1 - (t e r tーブチルジメチルシリルォキ シ） ェチル Ί 一 4一エトキシカルボ二ルメチルー ーァゼチジノンの合成
(3S. 4R) — 3— [ (R) — 1一 （t e r t—プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （338mg， 1 mmo 1) 、 亜鉛 （260mg， 4mg a t om) 、 臭化第一銅ジメチルスルフイ ド 錯体 （4 1 1mg, 2 mmo 1 )、 プロモ酢酸ェチル （0. 23ml， 2 m mo 1) およびテトラヒドロフラン （4. 5ml) の混合物を、 室温で 3 1時間 攪拌した。 反応物に飽和塩化アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水にて 3回洗浄した。 硫酸マグネシウムにて乾燥後减圧 濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶媒は n—へキサン： 酢酸ェチル =7 ； 1) にて精製し、 標記化合物を無色固体として 9 Omg (29
% Jザ辱 7こ o
IR (KBr) cm"1 : 3 1 86, 2954, 1 761, 1 729. 1 472 , 1 248, 1 140. 應 R (CDC 1 s ) ： d 0. 08 (6H， s, —S i (CH ） ， 0. 88 (9H， s, - S i C (CHS ) s ) , 1. 21 (3 H, d， J=6. 6Hz， CH3 CH-OS i) , 2. 56 ( 1 H, d d, J = 9. 9Hz and 1 6. 5Hz. -CH2 C02 -） ， 2. 73 (1H, d d, J=4. 0Hz and 1 6. 5Hz, -CH2 CO¾ - , 2. 82 ( 1 H, d d, J = 2. 0Hz and 4. 6Hz, C 3 - H) , 3. 97 (1 H, m, C4-H) , 4. 1 3-4. 24 ( 3 H, m, CH3 CH-OS i) , 6. 1 5 (1H, b r s, -NH) .
実施例 1 0
(3 S, 4 S) - 3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェ ル] 一 4一 [1， 1ージ （ァリルォキシカルボニル） ェチル] 一 2—ァ チジノン
アルゴン気流下、 テトラヒドロフラン （5ml) に懸濁した水素化ナトリウム (8 Omg, 2mmo l) に、 0。Cで 2—メチルマロン酸ジァリル （ 396 mg , 2mmo 1) のテトラヒド Dフラン （2ml)溶液を滴下し、 5分間攪拌した 。 ついで同温で臭化第一銅ジメチルスルフィ ド錯体 （4 1 Img, 2mmo 1) を加え 30分間摄拌し、 （3R, 4S) -3- [ (R) - 1 - (t e r tーブチ ルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 4一フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （3 38mg, lmmo 1) のテトラヒドロフラン （3ml)溶液を加えて 1時間攪 捽した。 反応物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した 。 硫酸マグネシウムにて乾燥後滅圧稳縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー ( シリカゲル 1 0 g, へキサン 酢酸ェチル =8/1) にて精製し、 標記化合物を
-38- 無色結晶として 392mg (92%) 得た。
匪 R (CDC 13 ) δ 0. 07 ( 6 Η, s, S i (CH3 ) 2 ) , 0. 8 8 (9H， s， S i C (CH3 1. 1 3 ( 3 H, d, J= 6. 6Hz,
CH3 CHOS i) , 1. 50 ( 3 H, s, CH3 ) , 3. 0 1 - 3. 04 (1 H, m， C 3-H) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 6Hz, C 4 -H) , 4. 1 7-4. 25 ( 1 H, m, CHOS i ) , 4. 60 - 4. 68 ( 4 H, m, C 且 2 CH = CH2 ) , 5. 23 - 5. 38 ( 4 H, m, CH2 CH = CH2 ) ' 5. 77 - 5. 95 ( 2 H, m, CH2 CH = CH2 ) , 5. 95 (1 H, b r s， NH)
実施例 1 1
(3 S, 4 S) - 3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル， 一 4一 [ (RS) 一 1ーァリルォキシカルボ二ル―シクロへキサン 一 2—オン一 1ーィル Ί —2—ァゼチジノン
アルゴン気流下、 テトラヒドロフラン （30m l) に懸濁した水素化ナトリゥ ム （ 267mg, 6. 98mmo l) に、 0 °Cで 2—ァリルォキシカルボニルシ クロへキサノン （1. 27 g, 6. 98mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （8m 1 ) 溶液を滴下し、 1 0分間攪拌した。 ついで同温で臭化第一銅ジメチルスルフ イ ド錯体 （1. 44 g, 6. 98mmo 1) を加え 1 5分間攪拌し、 （3R, 4 S) - 3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキシ） ェチル] 一 4—フエ二ルチオ一 2—ァゼチジノン （ 1. 1 8 g, 3. 4 9mmo l ) のテ トラヒドロフラン （8m l ) 溶液を加えて 40分間攪拌した。 反応物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 酢酸ェチル層は飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧濃縮し、 残渣をカラムクロマトグラ フィー （シリカゲル 50 g， へキサンノ酢酸ェチル =4/1 ) にて精製し、 シク 口へキサノン環の立体配置が R体を無色結晶として 34 Omg (24%) 、 S体 を無色油状物質として 920 m g (64%) 得た。
R体 I R (KB r) cm- 1 ： 1 7 1 8, 1 767. 匪 R (CDC 13 ) ： 60. 06 an d 0. 07 ( t o t a 1 6 H, e a c h s, S i (CH 3 ) 2 ) , 0. 87 (9H, s, S i C (CH3 ) 3 ) , 1. 00 ( 3 H, d，
- 4 0 - 差替え用紙（ΜΙ26) J = 5. 9 Hz, CH9 CHOS i) , 1. 5 1 - 1. 90 ( H, m) , 2. 0 1 -2. 1 2 (1 H， m) , 2. 36 - 2. 54 ( 3 H. m) . 2. 95-3 . 00 ( 1 H, m, C 3 -H) , 4. 1 7— 4. 28 ( 1 H, m, CHO S i ) , 4. 37 (1 H, d, J=2. GHz, C 4 -旦）， 4, 57— 4. 70 (2 H, m, CH2 CH = CH2 ) , 5. 26— 5. 42 ( 2 H， m, CH2 CH = CH2 ) , 5. 67 (1 H, b r s, NH) , 5. 82 - 5. 98 ( I H, m, CH2 CH=CH2 )
S体 IR (n e a t) cnT】： 1 71 1， 1 766. NMR CCDC 1 a ) : 50. 06 and 0. 07 (t o t a 1 6 H, e a c h s, S i (C Hs ) 2 ) , 0. 87 (9H, s, S i C (CH3 ) B ) , 1. 20 (3H, d , J=6. 6Hz， CH3 CHOS i) . 1. 39 - 1. 70 ( 3 H, m) , 1 . 75 - 1. 88 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 1 1 ( 1 H, m) , 2. 42- 2. 52 (3H, m) , 3. 12-3. 1 7 ( 1 H， m， C 3 -旦） , 3. 88 (1 H, d， J=2. 0Hz, C 4 - H) , 4. 1 0-4. 22 ( 1 H, m, C HOS i) , 4. 63 - 4. 68 ( 2 H, m, CH2 CH=CH2 ) , 5. 25 -5. 37 (2H, m, CH2 CH=CH2 ) , 5. 78 - 5. 92 ( 1 H, m , CH2
Figure imgf000043_0001
) , 5. 93 (1 H, b r s, NH)
実施例 1 2
(3 S， 4 S) -3- [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ ) ェチル] ― 4 - [ CRS) 一 1— (ヒドロキジカルボニル） ェチル] - 2 - ァゼチジノン
アルゴン気流下、 実施例 1 0で得られる化合物 （6 lmg, 0. 1 3mmo 1) の 1, 4一ジォキサン （ 5ml) 溶液に、 トリェチルァミン （60 1 , 0. 43 Ommo 1) , ^¾ (1 5 // 1, 0. 401 mmo 1 ) , トリフエ二 ルホスフィン （3. 8mg, 0. 0 1 4mmo 1 )、 酸パラジウム （に 6m g， 0. 007mmo 1) を順次加え、 1 00 eCで 1時間半攒拌した。 冷後ジェ チルエーテル （7m l)、 0. 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （7 m l) を加え攪 拌し水層を分離し、 水層を 1N塩酸で ρΗ= 3に合わせエーテル （30ml) で 抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後滅圧濃縮し標記化合物の混合物を a (R体） / β (S体） = 3ノ 1の比で 36mg (83%) 得た。
N R (CDC ） ： 50. 07 nd 0. 09 (t o t a l 6 H, s, S i (CH3 ) 2 ) . 0. 88 (9H, s, S i C (CHS ) 3 ) , 1. 1 5 - 1. 3 1 (6H, m， CHa CHO S i and CH2 CHC h H) , 2. 55 ( 0. 75 H, dd, J=7. 3 and 9. 9Hz, CHC02 H )， 2. 70 - 2. 85 ( 1 H. m, CHC02 H and C 3—H) , 3, 02 - 3. 06 ( 0, 25 H, m. C3 - H) , 3. 69 ( 0. 75 H, dd, J = 2. 0 and 9. 9Hz, C 4 -旦） ， 3. 95 ( 0, 25 H, dd. J = 2. 0 and 4. 5Hz, C 4 - H) , 4. 1 2-4. .25 ( 1 H, m ， CHOS i) , 6. 45 ( 0. 25 H, b r s, NH) , 6, 79 (0, 75 H， b r s, 画
実施例 1 3
(3 S, 4 S) - 3- [ (R) — ト (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4一 [ (RS) —シク Dへキサン一 一オン一 1—ィル] — 2— ァゼチジノン
アルゴン気流下、 トリフエニルホスフィン （6. 6mg, 0. 025mmo 1 ) ， 酢酸パラジウム （2. 8mg, 0, 01 25mmo 1 ) のテトラヒドロフラ ン （1. 5ml) 溶液に、 トリェチルァミン （87 1, 0. 625mmo 1 ) ， ギ酸 （1 9 1, 0. 5 Ommo 1) のテトラヒドロフラン （lm 1 ) 溶液を 滴下し、 さらに実施例 1 1で得られる化合物 S体 （1 02mg, 0. 25mmo 1) のテトラヒドロフラン （0. 8 ml)溶液を滴下し、 室温で 1時間攬拌した 。 次に飽和塩化アンモニゥム水溶液 （5ml) を加え、 酢酸ェチル （30ml) で抽出した。 酢酸ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後玆 圧濃縮し標記化合物の混合物を a (R体） /β (S体） =2. 5Z1の比で得た 。 さらにカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 5 g, へキサン Z酢酸ェチル = 2/ 1 ) にて精製し、 標記化合物の混合物を 73mg (90%) 得た。
α体 I R (KB r) cm-'： 1 71 0, 1760. NMR (CDC ） ： 6 0. 06 and 0. 07 (t o t 1 6 H, e a ch s, S i (CH s ) 2 ) , 0 , 8 8 ( 9 H， s， S i C (CHS ) a ) , 1. 2 2 ( 3 H, d， J=5. 9Hz, CH3 CHOS i) , 1. 32 - 1. 48 ( 1 H, m) , 1. 61 - 1. 76 (2H, m) , 1. 86 - 2. 00 ( 1 H, m) , 2. 06— 2 . 2 1 (2H, m) , 2, 23 - 2, 48 (3H, m) , 2. 70 ( 1 H, d d , J = 2. 0 and 5. 9Hz, C 3 - H) , 3. 6 1 ( I H, dd, J = 2. 0 an d 9. 9Hz, C 4 -旦）， 4. 07 - 4. 22 ( 1 H, m, C HOS i) , 6, 09 (1 H, b r s. NH)
/S体 I R (KB r) cm_ 1 706， 1 755. NMR (CDC 13 ) ： 50. 06 and 0. 07 (t o t a 1 6H. e a ch s. S i CCH s ) 2 ) , 0. 87 ( 9 H. s, S i C (CHS ) 3 ) , 1. 23 ( 3 H, d, J=5. 9Hz， CH3 CHOS i) , 1, 54- 1. 8 1 (3H, m) , 1. 92 - 2. 20 ( 3 H, m) , 2. 26 - 2. 48 ( 2 H, m) , 2. 5 1 -2 . 6 1 (1 H, m)， 2, 87 ( 1 H. d d, J=2. 0 and 4. 7Hz 、 C 3 -H) , 4. 06-4. 1 2 (1 H, m, C 4 -H) , 4. 1 2-4. 2 4 (1 H， m, CHOS i) , 5. 72 (1 H, b r s, NH)
実施例 1 4
(3S, 4S) —3 - [ (R) 一 1一 (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル 1 一 4一 [1, 1—ジ （ァリルォキシカルボニル） ェチル] 一 1一 （ p—二ト Dベンジルォキシカルボニル） メチルー 2—ァゼチジノン
アルゴン気流下、 実施例 1 0で得られる化合物 （22 Omg, 0. 5 17mm o 1 ) , 1一ョ一ド酢酸 ρ—二トロべンジルエステル （0. 592mmo l) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml)溶液に、 炭酸カリウム （323mg, 1. 6 lmmo 1) を加え、 室温で 2時間擾拌した。 さらに 50'Cで 2時間攪拌 し、 冷後水 （1 0ml) を加え、 ジェチルエーテル （45m l ) で抽出した。 ェ 一テル層は飽和食塩水 （1 5ml) で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後弒圧濃 縮し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 1 0 g, へキサン/酢酸ェ チル =20/1) にて精製し、 標記化合物を 1 48mg (46%) 得た。 また原 料を 1 2 Omg (54%) 回収した。
醒 R (CDC I s ) : 50. 02 and 0. 06 (t o t a l 6 H, e a c h s, S i (CH, ) 2 ) , 0. 86 ( 9 H, s, S i C (CH3 ) 3 ) , l. 20 (3 H, d, J= 6. 0 Hz. CHS CHOS i) , 1. 54 (3 H, s, C Ha ) . S. 05 ( 1 H, dd, J = 2. 0 and 5. 9Hz, C 3 -旦） ， 3. 90 ( 1 H. d, J= l 7. 8 Hz. C (H) HCOi PNB ) , 4. 08-4. 1 9 (1 H, m, CHOS i) , 4. 29 ( 1 H, d, J = 17. 8Hz, C (H) HC02 PNB) , 4. 34 ( 1 H, d, J=2. OH z， C -H) , 4, 53 - 4. 64 ( 4 H. m, C02 CH2 CH = CH2 ) , 5. 20 - 5. 36 ( 6 H, m, CH8 Ar and CH2 CH = CHa ) , 5, 75 - 5. 96 ( 2 H, m, CH2 CH = CH2 ) , 7. 55 (2H， d , J= 9. 2Hz, Ar) ， 8. 22 (2H, d, J=9. 2Hz, Ar) 実施例 1 5
(3 S, 4 S) — 3— 「 （R) —ヒ （ t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル， - 4 - [ (R) 一 1ーァリルォキシカルボ二ルーシクロへキサン一 2—オン一 1一ィル] 一 1一 （p—二トロべンジルォキシカルボニル） メチルー 2—ァゼチジ—ノン
アルゴン気流下、 実施例 1 1で得られる化合物 （R体） （1 0 Omg, 0. 2 44mmo 1) , 1一ョ一ド酢酸 ρ—二トロべンジルエステル （0. 293mm 01) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4ml)溶液に、 ft酸カリウム （1 0 lmg, 0. 733mmo 1) を加え、 室温で 1 2時間攪拌した。 さらに 50°C で 2時間攪拌し、 冷後水 （6ml) を加え、 ジェチルエーテル （30ml) で抽 出した。 エーテル層は飽和食塩水 (1 0ml) で洗净し、 硫酸ナトリウムで乾燥 後減圧濃綰し、 残渣をカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 1 0 g, ジクロロ メ夕ン/酢酸ェチル = 20/1) にて精製し、 標記化合物を 39 m g (27%) 得た。 また原料を 48mg (48%) 回収した。
NMR (CDC 12 ) : 50. 06 and 0. 07 ( o t a l 6 H, e a ch s. S i (CH3 ) 2 ) , 0. 87 ( 9 H, s , S i C ( CHs ) 3 ) , 0. 99 (3H, d， J=6. 5 Hz, CH, CHOS i) , 1. 52- 1 . 71 (2H, m) , 1. 83 - 1. 95 ( 2 H, m) , 2. 2 1 - 2. 33 ( 2 H, m) , 2. 36— 2. 43 ( 2 H, m) , 3. 08- 3. 1 0 ( 1 H, m , C 3-H) , 4. 09 (1 H, d, J=8. 7Hz, C (H) HC02 PNB ) , 4. 18 ( 1 H, d, J=8. 7Hz, C (H) HC02 PNB) , 4. 1 8-4. 25 (1H, m， CHOS i) , 4. 52 ( 1 H, d. J=2. 0Hz , C 4 -H) , 4. 63 (2H, d d d. J = 4. 5, 8, 8 and 13· 5Hz, C02 CH2 CH-CH2 )， 5. 1 3 ( 1 H, d, J=9. OHz. C ( H) A r ) . 5. 28 ( 1 H, d, J=9. OHz, C (且） Ar) , 5. 29 - 5. 38 ( 2 H, m， CH2 CH = CH2 ) , 5， 83 - 5. 95 (1 H ， m, CHj
Figure imgf000047_0001
) ， 7. 54 (2H, d, J=9. 2Hz， Ar) , 8. 22 (2H. d, J=9. 2Hz. Ar)
実施例 16
(3S, 4S) - 3~ C (R) -1~ (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4一 [ (RS) 一 1一 （ヒドロキシカルボニル） ェチル：！ 一 1一 (p—ニトロべンジルォキシカルボニル） メチル—2—ァゼチジノン
アルゴン気流下、 実施例 14で得られる化合物 （48mg, 0, 0775mm 01) の1， 4—ジォキサン （1. 5ml)溶液に、 トリェチルァミン （32 1, 0. 233 mm o l)、 ギ酸 （7. 3 // 1 , 0. 194mmo l) 、 トリフ ェニルホスフィン （2. Omg, 0. 0077mmo 1 )、 酢酸パラジウム.（ 1 . 6mg, 0. 0038mmo 1)を順次加え、 100てで 1時間攬拌した。 冷 後硫酸水素力リウム （ 5 m 1 ) を加え、 酢酸ェチル （ 25 m 1 ) 抽出した。 酢酸 ェチル層は飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリゥムで乾燥後滅圧濃 し標記化合物 の混合物を a (R体） /β (S体） =1/1. 7の比で 45mg (qu nt. ) 得た。
NMR (CDC 1„ ) ： (50, 02 - 0. 08 ( 6 H, m, S i (CH, ) 2 ) ， 0. 85 and 0. 86 (t o t a l 9 H, ea ch s, S i C ( CH3 ) s ) . 1. 19 - 1. 28 ( 6 H, m, C H3 CHOS i and C H3 CHCOa H) , 2. 71 (0. 37H, d d, J=7. 1 and 7. 4Hz, CHCOJ H) . 2. 83 - 2. 92 ( 1 H, m, CHCO2 H an d C 3— H) , 3. 05 ( 0. 63 H, dd， J = 2. 0 and 6. OH z, C3-H) , 3. 90 - 4. 32 ( 4 H, m， CHOS i, CH2 C02 and C 4 -H) , 5. 08-5, 33 (2H, m, C02 CH2 ) , 7. 4 5-7. 70 (4H， τη, A r)
実施例 1 7
C3S, 4S) - 3 - [ (R) - 1 - (t e r t一プチルジメチルシリルォキ シ） ェチル] 一 4— [ (RS) —シクロへキサン一 2—オン一 1—ィル] - 1 - —(p—二トロベンジルォキンカルボニル） メチルー 2—ァゼチジノン
アルゴン気流下、 実施例 1 5で得られる化合物 （2 Omg, 0. 033 1mm o 1) のテトラヒドロフラン （1ml)溶液に、 トリェチルァミ ン （1 3. 6 】， 0. 0972 mm 01 ) 、 ギ酸 （ 2. 9 1 , 0. 078 mm o 1 ) 、 トリ フエニルホスフィン （1. Omg, 0. 0038 mmo I) 、 酢酸パラジウム （ 0. 4mg, 0. 00 1 9mmo】） を順次加え、 室温で 1時間半視拌した。 次 に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチル抽出した。 硫酸ナトリウムで乾燥後減圧嫫縮し 標記化合物の混合物を α (R体） /β (S体） = 1/1. 3の比で得た。 残渣を カラムクロマトグラフィ一 （シリカゲル 5 g， へキサン/酢酸ェチル =5/1) にて精製し、 な体を 4mg (239 、 ^体を 7mg (41 %) 得た。
α体 （R体） NMR (CDC 13 ) : 50, 03 and 0. 06 (t o t a 1 6 H, e a c h s, S i (CHB ) 2 ) , 0, 86 ( 9 H, s, S i C (CHS ) 8 ) , 1. 22 (3H, d, J = 5. 9Hz, CH8 CHOS i) 1. 23 - 1. 44 ( 1 H, m) , 1. 55— 1. 76 ( 2 H, m) , 1. 80 — 1. 97 (1 H, m) ， 2. 04-2. 18 ( 2 H, m) , 2. 1 8- 2. 3 1 (2H, m) , 2. 6 1 - 2. 75 (1 H， m, C 4 CHC = 0) , 2. 80 (1H, dd, J=2. 0 and 5. 3Hz, C 3 -旦）， 3. 88 (1 H , dd, J=2. 0 and 9. 9Hz， C 4 - H) , 4. 09 ( 1 H， d, J=l 7. 8Hz, CH (H) C02 PNB)， 4. 1 0 - 4. 20 (1 H. m , CHOS i) , 4. 23 (1H, d, J=l 7. 8 Hz, CH (H) COz P NB) , 5. 1 8 (2H, q， J= 1 3. 2 Hz, CH2 Ar) , 7. 50 (2 H, d. J= 9. 2Hz, Ar) , 8. 22 (2H， d, J= 9. 2Hz, Ar )
S体 （S体） NMR (CDC 13 ) : 50. 0 1 an d 0. 05 (t o t 1 6H. e a ch B, S i (CHS ) 2 ) , 0. 84 ( 9 H, s. S i C (CH: ) 8 )， 1, 24 (3H. d, J=5. 9Hz， CHB CHOS i) , 1. 56 - 1. 89 ( 3 H, m) . 1. 95-2. 21 ( 3 H. m) , 2. 2 3-2. 39 (2H, m)， 2. 56 - 2. 66 ( 1 H, m, C 4 CHC = 0) , 2. 95 (1 H, d d, J = 2. ί nd 7. 2Hz, C 3 -H) , 3. 90 ( 1 H, d, J= l 7. 8 Hz, C (H) HC02 PNB) , 4, 1 8 (1 H, d, J= 1 7. 8 Hz, C (H) HC02 PNB) , 4. 09-4. 21 ( 1 H, m， CHOS i) , 4. 28-4. 31 ( 1 H, m, C 4一旦）， 5. 2 6 (2H, d, J=9. 2Hz, C H2 A r ) , 7. 55 ( 2 H， d. J-9. 2Hz. Ar) , 8. 23 (2H， d, J = 9. 2Hz, Ar)
【産業上の利用可能性】
以上のように、 本発明によれば、 一般式 〔1〕 のァゼチジノン誘導体の 4位置 換基を一工程で変換して一般式 〔3〕 の誘導体が得られ、 一般式 〔3〕 および 〔 4〕 の誘導体は脱炭酸反応により、 一股式 〔5〕 のァゼチジノン誘導体を生成す る。 したがって、 従来の方法よりも短い工程で容易に一般式 〔5〕 のァゼチジノ ン誘導体を合成することができる。

Claims

【請求の範囲】
【請求項 1】 一般式 〔 1〕
〔1〕
Figure imgf000050_0001
(式中、 OR , は保護された水酸基を示し、 R2 は置換もしくは無置換のアルキ ル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基または置換もしくは無置換の芳香族基 を示す） で表されるァゼチジノン誘導体と、一股式 〔2〕
C 02 Ra
Y ~ ( 〔2〕
X
(式中、 C〇2 R a はエステル化された力ルポキシル基を示し、 Xおよび Yは、 同一または異なって、 それぞれ置換もしくは無置換のアルキル基、 置換もしくは 無置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のァラルキル基、 置換もしくは無置 換のァリール基、 置換もしくは無置換のアルキルチオ基、 置換もしくは無置換の アルケニルチオ基、 置換もしくは無置換のァラルキルチオ基、 置換もしくは無置 換のァリールチオ基、 置換もしくは無置換のアルキルォキシ ¾、 置換もしくは無 匿換のアルケニルォキシ基、 g換もしくは無 g換のァラルキルォキシ基、 置換も しくは無置換のァリールォキシ基、 置換もしくは無置換のシリルォキシ基、 置換 もしくは無置換の複素環基、 換もしくは無匿換の複素環チォ基、 置換もしくは 無置換の複素環ォキシ基、 置換もしくは無置換のァシル基、 置換もしくは無置換 のエステル基、 匱換もしくは無匱換のチォエステル基、 置換もしくは無置換のァ ミ ド基、 置換もしくは無置換のアミノ基、 水素原子またはハロゲン原子を示すか 、 または、 一緒になつて置換もしくは無置換のシク πアルカン— 2—オン一 1 一 ィル基を示す） で表されるエステル化合物を、 亜鉛および銅化合物の存在下反応 させることを特徴とする一 ΙΚ¾ 〔3〕 〔3〕
Figure imgf000051_0001
(式中、 O R ,、 C 02 R s、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法。
【請求項 2】 一般式 〔2〕 で表されるエステル化合物を、 金属塩基で処理 して金属エノラートとした後、 一^ 〔1〕 で表されるァゼチジノン誘導体と、 銅化合物の存在下反応させることを特徵とする—投式 〔3〕 で表される 4位置換 ァゼチジノン誘導体の合成法。
【請求項 3】 一般式 〔4〕
〔4〕
Figure imgf000051_0002
(式中、 O R , 、 C 02 R,、 Xおよび Yは前記と同一意義を示し、 R4 は水素 原子またはァミノ基の保護基もしくは置換基を示す） で表される 4位置換ァゼチ ジノン誘導体を、 カルボン酸化合物とした後、 脱炭酸処理することを特徴とする 一般式 〔5〕
〔5〕
Figure imgf000051_0003
(式中、 O R 、 R 4 および Yは前記と同一意義を示し、 X' は Xと同一意義ま たはメルカプト基、 水酸基、 ホルミル基、 カルボキシル基もしくはチォカルボキ シル基を示す） で表される 4位置換ァゼチジノン誘導体の合成法。 【請求項 4】 一般式 〔2〕 で表されるエステル化合物が、 ハロゲン化酢酸 エステル、 マロン酸エステル、 2—アルキルマロン酸エステル、 2—ハロゲン化 マ口ン酸エステル、 一アルキル一ァシル酢酸エステルまたはシクロアルカン一 2—オン— 1一力ルボン酸エステルである 求項 1または 2記載の合成法。
【請求項 5】 一般式 〔2〕 で表されるエステル化合物が、 ブロモ酢酸エス テル、 マロン酸エステル、 2—メチルマ αン酸エステル、 2—フルォロマロン酸 エステル、 2—メチルァセト醉酸エステルまたはシクロへキサン一 2—オン一 1 一カルボン酸エステルである請求項 1または 2記載の合成法。
【請求項 6】 銅化合物力昊化第一銅ジメチルスルフィ ド錯体である請求項 1または 2記載の合成法。
【請求項 7】 一般式 〔4〕
〔4〕
Figure imgf000052_0001
(式中、 O R】、 C 0 2 R s、 、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表 される 4位置換ァゼチジノン誘導体において、 4位置換基がエステル化カルボキ シメチル基、 ジ （エステル化カルボキシ） メチル基、 1—ァシルー 1一エステル 化カルボキシアルキル基または 1一エステル化カルボキシシグロ了ルカン一 2— オン— 1ーィル基である 4位置換ァゼチジノン誘導体。
【請求項 8】 R が水素原子または p—二トロべンジルォキシカルボニル メチル基である請求項 7記載の 4位置換ァゼチジノン誘導体。
【請求項 9】 一般式 〔4〕
〕
Figure imgf000052_0002
(式中、 O R , 、 C 02 R， 、 R4 、 Xおよび Yは前記と同一意義を示す） で表 される 4位置換ァゼチジノン誘導体において、 4位置換基がアルコキシカルボ二 ルメチル基、 ジ （アルコキシカルボニル） メチル基、 1—了セチルー 1 一アルコ キシカルボニルェチル基、 1一ァセチルー 1一アルケニルォキシカルボ二ルェチ ル基、 1一ァセチルー 1—ァラルキルォキシカルボニルェチル基または 1—アル ケニルォキシカルボニルシクロへキサン— 2—オン一 1—ィル基である 4位置換 ァセ'チジノン誘導体。
【請求項 1 0】 R 4 が水素原子または p—二トロべンジルォキシカルボ二 ルメチル基である請求項 9記載の 4位 換ァゼチジノン誘導体。
【請求項 1 1】 一般式 〔5〕
〔5〕
Figure imgf000053_0001
(式中、 O R , 、 R 4 、 X' および Yは前記と同一 S義を示す） で表される 4位 置換ァゼチジノン誘導体において、 4位置換基がエステル化カルボキシメチル基 、 1一ァシルアルキル基またはシクロアルカン— 2—オン一 1—ィル基である 4 位置換ァゼチジノン誘導体。
【請求項 1 2】 R 4 が水素原子または p—二トロべンジルォキシカルボ二 ルメチル基である請求項 1 1記載の 4位 換ァゼチジノン誘導体。
【請求項 1 3】 ー投式 〔5〕
〔5〕
Figure imgf000053_0002
(式中、 O R , 、 R 4 、 X' および Yは前記と同一意義を示す） で表される 4位 置換ァゼチジノン誘導体において、 4位置換基がアルコキシカルボニルメチル基 、 1—ァセチルェチル基またはシクロへキサン一 2—オン— 1 ーィル基である 4 位置換ァゼチジノン誘導体。
〔請求項 1 4】 R < が水素原子または p—二トロべンジルォキシカルボ二 ルメチル基である請求項 1 3記載の 4位置換ァゼチジノン誘導体。
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