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WO1994016689A1 - Composition officinale analgesique - Google Patents

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WO1994016689A1
WO1994016689A1 PCT/JP1994/000120 JP9400120W WO9416689A1 WO 1994016689 A1 WO1994016689 A1 WO 1994016689A1 JP 9400120 W JP9400120 W JP 9400120W WO 9416689 A1 WO9416689 A1 WO 9416689A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
serine
threo
dops
dihydroxyphenyl
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1994/000120
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Takagi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to EP94905224A priority Critical patent/EP0681838A4/en
Priority to US08/495,480 priority patent/US5616618A/en
Publication of WO1994016689A1 publication Critical patent/WO1994016689A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a pharmacological use of Sleo 3 — (3,4-dihydroquinenyl) serine (hereinafter abbreviated as Sleo D OPS). More particularly, it relates to the pharmaceutical use of Sleo DOPS for analgesia, especially for the treatment of acute and chronic or persistent pain.
  • Sleo D OPS Sleo 3 — (3,4-dihydroquinenyl) serine
  • Analgesics are broadly divided into narcotic analgesics and non-narcotic analgesics, the latter being widely used clinically because of its superiority in safety and ease of use.
  • Pain is clinically classified as acute, chronic, or persistent. Acute pain is caused by specific causes such as wounds and inflammation, and all conventional analgesics have been developed for acute pain and applied clinically. Chronic pain, on the other hand, lasts for more than 6 months and many years after the wound that caused the acute pain is cured, so conventional painkillers are not always effective and Various drugs (anxiolytics, anticonvulsants, etc.) are used depending on the situation, but the fact is that there is no drug that can be the determining factor (Hiroshi Takagi, acute pain and chronic pain) Pain pharmacology, Japan Medical Association magazine 1 0 4 No. 1, No. 37-41, 1991).
  • an object of the present invention is to provide an analgesic which has a different mechanism of action from conventional drugs and is effective not only for acute pain but also for chronic pain. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, it has been found that a drug containing SLEO-DOPS as a main component has an analgesic effect that is effective for acute pain, chronic pain or persistent pain. The inventors have found that the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for analgesia comprising Threo D OPS or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a method for treating a pain disease, which comprises administering to a human an effective amount of Threo D ⁇ PS or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • the present invention further relates to the use of Threo D OPS or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for producing a pharmaceutical composition for analgesia.
  • FIG. 1 shows the results of measuring the analgesic effect of L-threo-D0PS by the tail flick method.
  • FIG. 2 shows the results of measurement of the analgesic effect of L-threau D-PS by the kaolin-induced lysing method.
  • FIG. 3 shows the results of measurement of the analgesic effect of L-threo-D0PS by the holmaline-induced nociceptive test method.
  • Fig. 4 shows the effect of the morphine antagonist naloxone on the analgesic effect of L-threo-D0PS by the tail-flick method and force-induced lysine. The results measured by the ringing method are shown.
  • Fig. 5 shows the effect of phentolamine, an adrenaline blocker, on the analgesic effect of L-threo-D0PS by the tail-flick method. The results of the measurements are shown.
  • Figure 6 shows the effect of the decarboxylase inhibitor, benzene, on the analgesic effect of L-Threo-DOPS, measured by the tail-flick method. .
  • FIG. 7 shows the results obtained by measuring the analgesic effect of the oral administration of L-Threo DOPS to the mouse by the tail flick method.
  • the slew D OPS used in the present invention is expressed by the following equation.
  • DOPS has optically active forms L and D, and its racemic DL form.
  • L-streo-DOPS which is an L-form
  • L-Threo-DOPS has been in clinical use since 1989 as an improver for freezing feet in Parkinson's disease.
  • Sl-D0PS can be used in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
  • the acid used to form the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid, and organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, and succinic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid
  • organic acids such as fumaric acid, citric acid, tartaric acid, and succinic acid.
  • a decarboxylase inhibitor together with Sleo D0PS or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Preferred examples of the decarboxylase inhibitor include benzoratide (Benserazide) and carbohydrate (Carbidopa).
  • D-PS migrates to the brain, the site of action, where it is decarboxylated by the action of in vivo decarboxylase and converted to the corresponding norradrenaline.
  • it is known that it has an effect as a therapeutic agent for Parkinson's disease (US Pat. No. 4,497,826).
  • a decarboxylase inhibitor is administered together with slough DOPS, it is possible to suppress the decarboxylation of slew D0PS by decarboxylase in peripheral tissues.
  • the thread D ⁇ in the PS brain Improve the transition and, for that purpose, reduce the dose of Sleo D (PS) as a treatment for Parkinson's disease and suppress side effects in peripheral tissues Is also known (J.
  • the analgesic effect of the SL-D0PS in the present invention also shows that SL-D ⁇ PS is transferred to the brain and is not adrenalined. It is thought that it is converted into a drug and exerts an analgesic effect. Therefore, by using a decarboxylase inhibitor together with slew DOPS, the present invention also reduces the dose of slew DOPS as an analgesic. However, it is considered that side effects in peripheral tissues can be suppressed.
  • the active compound of the present invention can be administered orally or parenterally in dosages adapted to the individual needs.
  • Is administered in the usual dosage form for example, they can be administered orally in the form of tablets, capsule tablets, syrups, suspensions, etc., or in the form of solutions, emulsions, suspensions, etc. It can also be administered parenterally in the form of injections.
  • suitable dosage forms can be prepared by incorporating the active compound into an acceptable carrier, excipient, binder, stabilizer, and the like. it can.
  • an acceptable buffer, solubilizing agent, isotonic agent, and the like can be added.
  • Slew D ⁇ PS As mentioned earlier, it has already been used for clinical use, and the preparation can be used as it is.
  • a decarboxylase inhibitor for example, a peptide containing stereo-DOPS or a pharmaceutically acceptable acid addition salt and a decarboxylase inhibitor as components.
  • the kit can be prepared and provided for administration in the form of a kit.
  • SLEO The dosage and the number of doses of DOPS or its pharmaceutically acceptable acid addition salt vary depending on the dosage form. Or oral administration, for example, in the case of oral administration, 0.1 to 3 g per adult per day in one or several divided doses be able to.
  • the daily dose for adults should be 10 mg / day orally, and then increased as necessary, and the optimal dose should be determined and maintained.
  • the standard maintenance dose is 600 mg daily, preferably 3 times a day.
  • the dose of the decarboxylase inhibitor should be stereo — DOPS A dose of about 1 Z 10 or less is sufficient.
  • SLEO_D ⁇ The toxicity of PS is extremely low, LD 5 in mice.
  • the values are 10 g Z kg or more for oral administration and about 10 g Z kg for intraperitoneal administration, and there are no harmful effects at the effective dose shown in this patent specification. Conceivable.
  • the painful diseases to which the pharmaceutical composition for analgesia of the present invention is effective include postoperative pain, headache, migraine, rheumatic pain, postherpetic neuralgia, cancerous pain, neck-shoulder-arm syndrome, shoulder joint Pain such as peritonitis, spinal sprain, and spondyloarthropathy can be mentioned.
  • the analgesic effect of SLEO-DOPS was not antagonized by the morphine antagonist naloxone, and is a non-narcotic analgesic effect.
  • the analgesic effect of Threo-DOPS was suppressed by intracerebral administration of the adrenaline blocker, hoodtramin, and the adrenaline activation of the brain was also suppressed. Shown to be through nerves Was.
  • Such pharmacological properties of Sleo D0PS are very different from those of other conventional analgesics.
  • Such an effect is due to the fact that the stereo-D0PS or the pharmaceutically acceptable acid addition salt used in the present invention has a different mechanism of action from conventional drugs, and has only acute pain. It suggests that it is an effective analgesic for chronic pain.
  • Test Example 1 Anti-nociceptive effect of L-SLEO — D OPS
  • Tail-flick method (Tail ⁇ ick method)
  • Tail flick analgesia meter (MK-330, Muromachi Kikai) was used.
  • the beam intensity was adjusted to obtain a control latency of 2-2.5 seconds, and the cut-off time was 8 Set to seconds.
  • Experimental data is shown in latency (seconds).
  • the L-L-DOP was suspended in a 0.2% Tween 80 solution and administered subcutaneously at a dose of 100 to 400 mg / kg. Thereafter, the tail flick latency was measured over time to examine whether there was an anti-nociceptive effect, ie, an analgesic effect.
  • Figure 1 shows the measurement results.
  • the right figure in Fig. 1 shows the relationship between the dose of L-throat D ⁇ PS and the latency (sec) 1 hour after PS administration.
  • V indicates the group administered with the solvent.
  • * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01 (compared to the vehicle-administered group).
  • L Threo DOPS A significant increase in latency was observed more than 40 minutes after administration of 400 mg / kg of DOPS, and a maximum was observed 1 hour later. It became. Thereafter, the latency gradually recovered, and no significant effect was observed after 2 hours (see left figure).
  • FIG. 2 shows the total number of ligating reactions after subcutaneous administration of L-threo-DOPS 200 mg Z kg in the kaolin-induced lysing method. The lapse of time is shown, and ⁇ shows the group administered with the solvent, and Hata shows the group administered with L-throe DOPS.
  • FIG. 2 As can be seen, 1 hour after administration of L-threo-DOPS 200 mg Z kg, the number of kaolin-induced ligations was halved and significant antinociceptive effects were observed. Admitted. L-Threol D0PS A decrease was observed at 30 minutes and 2 hours after DPS administration, but it was not significant (left figure). The effect at 60 minutes after L-thro D0PS administration was dose-dependent in the range of 100-400 mg Z kg (right panel).
  • Hormalin (0.5%, 25 ⁇ 1) is administered into the right sole of the mouse hind limb, and the licking action on the treated foot, which is observed immediately after, is observed. The time required for biting was measured every 5 minutes for 30 minutes. Results were as follows: Phase I (0-5 minutes after administration of formalin) and Phase II (10 minutes after administration of formalin). (30 minutes).
  • FIG. 3 shows the licking and phasing behaviors of phase I (0-5 minutes after formalin administration) in the formalin-induced nociceptive test method.
  • Fig. 4 The results are shown in Fig. 4.
  • V indicates the vehicle-administered group, and NS indicates that there is no significant difference compared to the control group.
  • Fig. 4 The results are shown in Fig. 4.
  • Test Example 3 Effect of phentolamine (phentolamine, a monoadrenergic receptor blocker) on the anti-nociceptive effect of L-threo-DOPS
  • FIG. Fig. 5 shows the degree of change in latency after L-thro-D OPS 60 minutes after administration.
  • FIG. 5 shows the effect of intraventricular administration of phentolamine
  • FIG. 5 shows the effect of intraventricular injection of phentolamin spinal cord. The effect of this is shown.
  • V indicates the group to which the vehicle was administered, and N.S. Indicates that there is no difference.
  • Test Example 4 Effect of Benceratide (Ben_serazide, a Peripheral Nerve Decarboxylase Inhibitor) on Antinociceptive Effect of L-Threo-D0PS
  • L-Threo subcutaneously administer 1 mg Z kg of benzene, 60 minutes before subcutaneous dosing of DOPS 400 mg / kg, or L-threo — subcutaneous DOPS 400 mg / kg 30 minutes before the administration, venselatide was injected into the mouse ventricle (25 ⁇ g / mouse), and L-throat DOPS was administered by the teleflix method 6 0 The effect of bensertide on L-threate DOPS-induced antinociceptive action after one minute was examined.
  • FIG. Figure 6 shows the degree of change in latency after 60 minutes of L-slope D OPS administration.
  • the left panel in Fig. 6 shows the effects of subcutaneous administration of myatide, and the right panel in Fig. 6 shows the effects of intracerebroventricular administration of benzene.
  • V indicates the group to which the solvent was administered, and NS indicates that there was no significant difference compared with the control group.
  • the subcutaneous administration of the peripheral nerve decarboxylase inhibitor benzene (BSZ) has a significant effect on the antinociceptive effect of L-threo-DOPS.
  • BSZ peripheral nerve decarboxylase inhibitor benzene
  • L-threate DOPS enters the central nervous system (brain and spinal cord) by systemic administration, where it is decarboxylated by the action of decarboxylase, It is inferred that it is converted to noradrenerin and exhibits antinociceptive effect.
  • L-slope D OPS 200, 400, 800 mg kg was orally administered to the mouse, and the anti-nociceptive effect was examined by the tail hook method.
  • FIG. Fig. 7 shows the dose of L-Threo DOPS administered orally and the L-Threo D ⁇ 60 min after the administration of PS using the tail flick method.
  • L-threated DOPS exhibited a dose-dependent antinociceptive effect at an oral dose of 200-800 mg / kg.
  • a significant effect was observed more than 40 minutes after administration, and reached a maximum after 60 minutes, and gradually decreased thereafter. This result proves that L-Threo-DOPS is effective even in oral administration.
  • L-Threol D 0 PS 100 parts by weight, excipient 168 parts by weight, lubricant 2 parts by weight are uniformly mixed, and then L-sleeve per capsule E — Fill the empty capsule so as to contain 100 mg of D0PS and use it as a capsule.
  • Examples of the excipients in Examples 1 and 2 above include lactose, sucrose, budou sugar, D-mannitol, nutrient starch, and corn sorghum. , Wheat starch, calcium carbonate, sulfuric acid, calcium phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium bicarbonate, crystalline cellulose, and mixtures thereof. Selected from somewhere.
  • the lubricant is selected from magnesium stearate, stearate, calcium, talc and the like.
  • Slough D PS exerts an effective analgesic effect on acute and prolonged or persistent pain.
  • Slope DOPS may be associated with postoperative pain, headache, migraine, rheumatic pain, post-herbal neuralgia, cancerous pain, cervico-shoulder-arm syndrome, periarthritis spinal sprain, deformity Extremely effective as a treatment for pain disorders such as spondylosis.

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Description

明 細 鎮痛用医薬組成物 技術分野
本発明は、 ス レ オー 3 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ドロキ ンフ エ ニル） セ リ ン （以下、 ス レ オー D O P S と略称する） の 薬学的用途に関する。 更に詳細には、 鎮痛、 特に急性痛 およ び慢性痛 も し く は持続痛の治療のためのス レ オー D O P S の薬学的用途に関する。 背景技術
鎮痛剤は、 麻薬性鎮痛剤 と非麻薬性鎮痛剤に大別され るが、 後者の方が安全性および使いやすさ の点で優れて いるため臨床上幅広 く 用い られている。
痛みは、 臨床上、 急性痛 と慢性痛も し く は持続痛に分 類さ れる。 急性痛は、 創傷 · 炎症な どの特定の原因によ り発生する もので、 従来の鎮痛剤はいずれ も急性痛を対 象と して開発され臨床に応用 された ものである。 一方、 慢性痛は、 急性痛の原因にな っ た創傷な どが治つ た後 も 6 ヶ月以上何年間 も痛みが持続する も ので、 従来の鎮痛 剤は必ず し も有効ではな く 、 病態に応じて各種の薬剤 (抗不安薬、 抗けいれん薬な ど） が使用 さ れているが、 决め手にな る薬剤はない という のが実情であ る （高木博 司、 急性痛および慢性痛の薬理、 日本医師会雑誌 1 0 4 号、 第 1 号、 第 3 7 - 4 1 頁、 1 9 9 0 ) 。
従って、 本発明の 目的は、 従来の薬剤 と は作用機序が 異な り、 かつ急性痛のみな らず慢性痛に も有効な鎮痛剤 を提供する こ とである。 発明の開示
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意検討を重 ねた結果、 ス レオー D O P S を主成分とする薬剤が、 急 性痛および慢性痛 も し く は持続痛に有効な鎮痛作用を有 する こ とを見いだし、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 ス レオー D O P S またはその薬学的 に許容 し う る酸付加塩を有効成分と して含有する鎮痛用 医薬組成物に関する。
更に本発明は、 有効量のス レオー D 〇 P S またはその 薬学的に許容 し う る酸付加塩を ヒ ト に投与する こ とから なる痛み疾患の治療法に関する。
更に本発明は、 鎮痛用医薬組成物を製造するためのス レオー D O P S またはその薬学的に許容 し う る酸付加塩 の使用に関する。 図面の簡単な説明
第 1 図は、 テールフ リ ッ ク法によ って L —ス レオ— D 0 P S の鎮痛効果を測定 した結果を示す。
第 2 図は、 カオ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ法によ って L ー ス レ オー D 〇 P S の鎮痛効果を測定 した結果を示す。 第 3 図は、 ホ ルマ リ ン誘発侵害試験法に よ っ て L ー ス レ オ ー D 0 P Sの鎮痛効果を測定 した結果を示す。
第 4 図は、 モ ル ヒ ネ拮抗薬ナ ロ キ ソ ンが L — ス レ オ — D 0 P Sの鎮痛効果に及ぼす影響を、 テールフ リ ッ ク 法 お よ び力 オ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ法に よ っ て測定 した結果 を示す。
第 5 図は、 ア ド レ ナ リ ン遮断薬であ る フ ェ ン ト ラ ミ ン が L — ス レ オ ー D 0 P Sの鎮痛効果に及ぼす影響を、 テ ー ル フ リ ッ ク 法に よ っ て測定 した結果を示す。
第 6 図は、 脱炭酸酵素阻害剤であ るベ ン セ ラ チ ドが L — ス レ オ ー D O P Sの鎮痛効果に及ぼす影響を、 テール フ リ ッ ク 法に よ っ て測定 した結果を示す。
第 7 図は、 L — ス レ オ ー D O P Sをマ ウ スに経口投与 した場合の鎮痛効果をテー ルフ リ ッ ク法に よ り 測定 した 結果を示す。 発明を実施する ための最良の形態
本発明で使用 さ れる ス レ オ ー D O P Sは次式
Figure imgf000005_0001
で表わ さ れる公知の化合物であ り 、 例えば特公平 1 一 4 9 1 3 9 号公報及び U S P 4 4 8 0 1 0 9 記載の方法に よ り 製造する こ とができ る。 ス レ オ — D O P S には光学 活性体の L 体お よ び D体があ り 、 ま たその ラ セ ミ 体であ る D L 体が存在する。 本発明では L体であ る L — ス レ オ — D O P Sが好ま しい。 L — ス レ オ 一 D O P S は、 パー キ ン ソ ン病におけるす く み足に対する改善剤な ど と して 1 9 8 9 年以来臨床使用 に供さ れている。
本発明においてはス レ オ ー D 0 P S は薬学的に許容 し う る酸付加塩の型で も用 いる こ とができ る。 酸付加塩を 形成する ために用いる酸 と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等の無機酸、 フマー ル酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 コハ ク 酸等の有機酸な どがあげ られる。
ま た、 本発明においては、 ス レ オ ー D 0 P S ま たはそ の薬学的に許容 し う る酸付加塩 と と も に脱炭酸酵素阻害 剤を用 い る こ と も可能であ り 、 脱炭酸酵素阻害剤 と して は、 ベ ン セ ラ チ ド （ Benserazide ) ま たは力 ノレ ビ ド一パ ( Carbidopa ) が好適例 と して挙げ られる。
ス レ オ — D 0 P S は投与後、 その作用部位であ る脳へ 移行 し脳内で生体内脱炭酸酵素の働き に よ り 脱炭酸さ れ て対応する ノ ルァ ド レ ナ リ ン に変換さ れてパーキ ン ソ ン 氏病治療薬 と しての効果を発揮する こ とが知 られている ( U S P 4 4 9 7 8 2 6 ) 。 ま た、 ス レ オ ー D O P S と と も に脱炭酸酵素阻害剤を投与 した場合には、 末梢組織 にお け る脱炭酸酵素に よ る ス レ オ ー D 0 P S の脱炭酸を 抑制する こ とができ、 その結果ス レ オ ー D 〇 P S の脳内 移行を向上さ せ、 そのためにパーキ ン ソ ン氏病治療薬 と してのス レ オ ー D 〇 P S の投与量を軽'减 し、 かつ末梢組 織での副作用を抑制で き る こ と も知 られている （ J .
Pharm. Pharmacol. , 1 9 8 1 ， 3 3 ， pp. 7 7 2 - 7 7 7 ) ο
本発明にお ける ス レ オ ー D 0 P S の鎮痛効果について も、 後述する試験例か ら判 る よ う に、 ス レ オ — D 〇 P S が脳内に移行 して ノ ルァ ド レ ナ リ ン に変換さ れて鎮痛効 果を発揮する と考え られ る。 従っ て、 ス レ オ ー D O P S と と も に脱炭酸酵素阻害剤を併用する こ と に よ っ て、 本 発明において も、 鎮痛剤 と してのス レ オ ー D O P S の投 与量を軽減 し、 末梢組織での副作用を抑制でき る も の と 考え られる。
本発明の活性化合物であ る ス レ オ — D ◦ P S お よ びそ の薬学的に許容さ れる酸付加塩は、 個々 の必要性に適応 し た投与量で経口 的に ま たは非経口的に普通の投与形態 で投与さ れる。 例えば錠剤、 カ プセル錠、 シ ロ ッ プ剤、 懸濁液等の剤型で経口 的に投与する こ とができ、 あ る い は ま たその溶液、 乳剤、 懸濁液等の液剤の型に し た も の を注射剤の形態で非経口 的に投与する こ と もでき る。
ま た、 前記の適当な投与剤形は、 許容さ れる通常の担 体、 賦形剤、 結合剤、 安定化剤な どに、 活性化合物を配 合する こ と に よ り 製造する こ と もでき る。 ま た注射剤の 形態で用 い る場合には、 許容 さ れる緩衝剤、 溶解補助剤、 等張剤等を添加する こ と も でき る。 ス レ オ ー D 〇 P S は 先に述べた よ う に既に臨床用 に供さ れてお り 、 その製剤 をその ま ま 使用する こ と も でき る。
脱炭酸酵素阻害剤を併用 して投与する場合には、 例え ばス レ オ — D O P S ま たはその薬学的に許容さ れる酸付 加塩及び脱炭酸酵素阻害剤を構成成分 と して含有する キ ッ ト を調製 し、 キ ッ 卜 の形態で投与に供する こ と もでき ス レ オ — D O P S ま たはその薬学的に許容 し う る酸付 加塩の投与量、 投与回数は、 投与形態あ る いは治療を要 する疾病の病状の程度に よ っ て異な るが、 例えば経口投 与の場合は成人 1 日 当 り 0 . 1 〜 3 g を 1 回 ま たは数回 に分けて投与する こ とができ る。 好ま しい態様 と しては 成人 1 日量 と して 1 0 O mgの経口投与よ り は じめ、 必要 に応 じ増量 し、 最適投与量を定め維持量 とする。 標準維 持量 と しては 1 日量 6 0 0 mg、 1 日 3 回投与が好ま しい, 脱炭酸酵素阻害剤を併用する場合の脱炭酸酵素阻害剤 の投与量は、 ス レ オ — D O P S の投与量の約 1 Z 1 0 以 下で十分であ る。
ス レ オ _ D 〇 P S の毒性は極めて弱 く 、 マ ウ スにおけ る L D 5。値は経口投与で 1 0 g Z kg以上、 腹腔内投与で 約 1 0 g Z kgであ り 、 本特許明細書に示 した有効量にお いては問題 とすべき害作用 はない も の と考え られる。
本発明の鎮痛用医薬組成物が奏功する痛み疾患 と して は、 手術後の痛み、 頭痛、 偏頭痛、 リ ュ ウマチの痛み、 ヘルぺス後神経痛、 癌性の痛み、 頸肩腕症候群、 肩関節 周囲炎、 脊椎捻挫、 変形性脊椎症な どの痛みを挙げる こ とがで き る。
すなわち、 ス レ オ ー D O P S を主成分 とする本発明の 鎮痛用医薬組成物には、 後記試験例か ら明 らかな よ う に 以下に示す効果が確認さ れた。
(1) 急性痛に対する薬効
マ ウ スの尾部に一定の熱刺激を与え、 尾の回避反応が でる ま での時間を測定 し、 薬剤投与に よ る該時間の延長 度を も っ て鎮痛効果を判定 し た （テール フ リ ッ ク 法
( tai l f l ick法 ) ， European Journal of Pharmacology, 2 1 2 ( 1 9 9 2 ) ) 。 本法に よ り 、 ス レ オ ー D O P S をマ ウ スの皮下に注射する と、 用量依存的に鎮痛効果が 認め られた。
(2) 慢性痛に対する薬効
マ ウ スを用い、 持続痛の動物モデル と さ れている カ オ リ ン 誘発 ラ イ ジ ン グ法お よ びホルマ リ ン法 （ Pa 1 n, 5 1 ( 1 9 9 2 ) 1 9 5 - 1 9 8 ) で調べた と こ ろ、 ス レ オ - D O P S の皮下投与お よ び経口投与でいずれ も 用量依 存的に鎮痛効果が認め られた。
(3) ス レ オ ー D O P S の鎮痛効果の作用機序
ス レ オ — D O P S の鎮痛効果はモル ヒ ネ拮抗薬ナ ロ キ ソ ン では拮抗さ れなか っ たので、 非麻薬性の鎮痛作用で あ る。 ま た、 ス レ オ — D O P S の鎮痛効果はア ド レ ナ リ ン 遮断薬であ る フ ン ト ラ ミ ン の脳内投与で抑 さ え られ たので、 脳のア ド レ ナ リ ン 作動神経を介する こ とが示さ れた。 ス レ オ ー D 0 P Sの こ の よ う な薬理学的性質は他 の従来の鎮痛剤のそれ と は ま っ た く 異な る も のであ る。
こ の よ う な作用 は、 本発明で用 いる ス レ オ — D 0 P S ま たはその薬学的に許容さ れる酸付加塩が従来の薬剤 と は作用機序が異な り 、 かつ急性痛のみな らず慢性痛に も 有効な鎮痛剤であ る こ と を示唆する も のであ る。
以下、 試験例に よ り こ の発明の効果を明 らかにする。 試験例 1 L ー ス レ オ — D O P Sの抗侵害作用
a ) テール フ リ ッ ク 法 （Tail Π i c k法）
方法
Tail flick analgesia meter (M K— 3 3 0 , 室町機 械） を使用 して行っ た。 ビームの強さ は 2 — 2. 5秒の コ ン ト ロ ー ノレ レ イ テ ン シ ー （ latency ) が得 られる よ う に調節 し、 カ ツ ト オ フ時間 （cut-off time) は 8秒に設 定 した。 実験デー タ は、 レ イ テ ン シー （秒） で示 した。
L ー ス レ オ 一 D O P S は、 0 . 2 %ツ イ ー ン 8 0 ( Tween 8 0 ) 溶液に懸濁 し、 1 0 0 — 4 0 0 mg / kgの 用量で皮下投与 した。 その後、 経時的にテー ル フ リ ッ ク レ イ テ ン シ一 （ tail flick latency) を測定 し抗侵害作 用すなわち鎮痛作用の有無を検討 した。
結果
測定結果を第 1 図に示 した。 第 1 図の左図は、 テール フ リ ッ ク 法における L — ス レ オ 一 D〇 P S 4 0 0 mg/ kg皮下投与後の レ イ テ ン シ一の時間経過を示 し、 〇は溶 媒投与群 （ η = 8 ) 、 ·は L ー ス レ オ ー D O P S投与群 ( n = 5 ) を示す。 第 1 図の右図は、 L ー ス レ オ ー D 〇 P S投与 1 時間後にお け る L ー ス レ オ — D 〇 P S の投与 量 と レ イ テ ン シー （秒） と の関係を示 し、 Vは溶媒投与 群を示す。 * P < 0 . 0 5 , ** P < 0 . 0 1 (溶媒投与 群 と比較 して） 。
第 1 図力、 ら判 る よ う に、 L — ス レ オ ー D O P S 4 0 0 mg / kg投与 4 0 分後よ り レ イ テ ン シ一の有意な延長が 認め られ、 1 時間後に最大 とな っ た。 その後、 レ イ テ ン シ 一 は徐々 に回復 し、 2 時間後には有意な効果は認め ら れな く な っ た （左図参照） 。 L — ス レ オ — D 0 P S投与 6 0 分後の L ー ス レ オ — D O P S の抗侵害作用は、 1 0 0 - 4 0 O mgZkgの範囲で用量依存的であ っ た （右図参 照） 。
b ) カ オ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ法 （ Kaol in誘発 wri thing 法）
方法
本試験法は内因性ブラ ジキニ ン （ bradykinin) を介す る侵害試験法 と して藤吉 ら （ Fujiyoshi, T. et al.，
Agents and Actions, 2 7 ， 3 3 2 ( 1 9 8 9 ) ) に よ り 考案さ れた も のであ るが、 若干の改良を加えて行っ た。 すなわち、 0 . 2 % ツ イ 一 ン 8 0 溶液中に懸濁 した カ オ リ ン （ kaolin) ( 1 2 5 ^/1¾) を 0 . 2 5 mlZ l 0 g でマ ウ ス腹腔内に投与 し、 そ の直後よ り 2 0 分間に観察 さ れる ラ イ ジ ン グ （ wri thing) 反応の総数を計測 した。
L — ス レ オ ー D O P S 1 0 0 — 4 0 0 mgZkgを力 ォ リ ン投与 0 . 5 、 1 お よ び 2 時間前に皮下投与 した。 、口 不
結果は第 2 図に示 した。 第 2 図の左図は、 カ オ リ ン誘 発ラ イ ジ ン グ法にお け る L — ス レ オ 一 D O P S 2 0 0 mg Z kg皮下投与後のラ イ ジ ン グ反応の総数の時間経過を 示 し、 〇は溶媒投与群、 秦は L ー ス レ オ ー D O P S 投与 群を示す。 第 2 図の右図は、 L ー ス レ オ ー D O P S 投与 1 時間後における L — ス レ オ — D O P S の投与量と ラ イ ジ ン グ反応の総数 との関係を示 し、 V は溶媒投与群を示 す （ n = 4 ) 。 ** P く 0 . 0 1 、 *" P < 0 . 0 0 1 (溶媒投与群 と比較 して） 。
第 2 図力、 ら判る よ う に、 L — ス レオ 一 D O P S 2 0 0 mg Z kg投与 1 時間後、 カ オ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ数は半 減 し、 有意な抗侵害作用が認め られた。 L — ス レ オ ー D 0 P S 投与 3 0 分お よ び 2 時間後に も減少傾向が認め ら れたが、 有意ではなかっ た （左図） 。 L — ス レ オ ー D 0 P S投与 6 0 分後の効果は、 1 0 0 — 4 0 0 mg Z kgの範 囲で用量依存的であ っ た （右図） 。
c ) ホルマ リ ン （ Formal in) 誘発侵害試験法
^Ί^
ホ ルマ リ ン （ 0 . 5 %、 2 5 〃 1 ) をマ ウ ス後肢右足 底内に投与 し、 直後 よ り 観察さ れる処置足へのなめ る行 動 （ l icking ) お よ び嚙む行動 （ bi ting) に要する時間 を 5 分毎に 3 0 分間測定 した。 結果は、 第 I 相 （ ホ ルマ リ ン投与後 0 — 5 分） と第 II相 （ ホ ルマ リ ン投与後 1 0 一 3 0 分） に分けて示 した。
L ー ス レ オ 一 D O P S については 1 0 0 - 2 0 0 mg Z kgをホルマ リ ン処置 5 0 分前に皮下投与 した。
ホロ
結果は第 3 図に示 した。 第 3 図の左図は、 ホルマ リ ン 誘発侵害試験法におけ る第 I 相 （ ホルマ リ ン投与後 0 — 5 分） のなめる行動 （ licking ) お よ び嚙む行動
( biting) に要する時間 （秒） と L ー ス レ オ — D O P S の投与量 と の関係を示 し、 第 3 図の右図は、 ホルマ リ ン 誘発侵害試験法における第 ]! 相 （ ホルマ リ ン投与後 1 0 一 3 0 分） のなめる行動 （ licking ) お よ び嚙む行動 (biting) に要する時間 （秒） と L ー ス レ オ — D O P S の投与量 と の関係を示す （ n = 9 — 1 1 ) 。 V は溶媒投 与群を示す。 *P < 0 . 0 5 (溶媒投与群 と比較 して） ， 第 3 図力、 ら半 IIる よ う に、 L — ス レ オ ー D O P S 1 0 0 - 2 0 0 mg / kgの皮下投与は、 第 I 相の侵害反応時間 には影響 しなか っ たが （左図） 、 第 I相の反応を用量依 存的に抑制 した （右図） 。 なお、 図には示 していないが . L — ス レ オ ー D O P S の用量を 4 0 O mg / kgに増量 して も それ以上の効果を認め られなか っ た。
尚、 上記各々 の試験で得 られた結果は、 すべて平均値 ±標準誤差で示 し、 群間の統計学的有意差はスチ ュ ーデ ン ト （ Student)の t — テス ト （ t-test) あ る いはニ ュ ー マ ン 一 キ ュ ー ルステス ト （Newman- Keuls test ) に よ り 判定 し、 P く 0 . 0 5 の時有意 と した。 試験例 2 L ー ス レ オ — D O P S の抗侵害作用のナ 口 キ ソ ン （ naloxone. モ ル ヒ ネ拮抗薬） 拮抗性
方法
上記試験例 1 のテール フ リ ッ ク 法およ び力 オ リ ン誘発 ラ イ ジ ン グ法 と 同様の方法で試験を行っ た。 但 し、 テ一 儿 フ リ ッ ク 法では、 L — ス レ オ ー D 0 P S 4 0 0 mg kg投与 4 0 分後にナ ロ キ ソ ン 1 mg Z kgを皮下投与 し、 L ー ス レ オ ー D 0 P S投与 6 0 分後の レ イ テ ン シーを測 定 し た。 実験デー タ は、 レ イ テ ン シ一の変化の程度 （ △ latency ) で示 した。 ま た、 カ オ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ法 では L ー ス レ オ — D O P S 4 0 0 呢/1¾投与 5 5 分後 にナ ロ キ ソ ン 0 . O l mg / kgを皮下投与 し、 そ の 5 分 後にカ オ リ ンを投与 した。
尚、 本試験で得 られた結果は、 すべて平均値土標準誤 差で示 し、 群間の統計学的有意差はスチ ュ 一デ ン ト の t — テ ス ト あ る い はニ ュ ー マ ン — キ ュ ー ルス テ ス ト に よ り 判定 し、 P く 0 . 0 5 の時有意 と した。
結果
結果は第 4 図に示 した。 第 4 図の左図は、 テール フ リ ッ ク 法での L — ス レ オ ー D O P S 投与 6 0 分後の レ イ テ ン シ一の変化の程度 （ Δ Latency (秒） ） を示す （ n = 1 1 ) 。 第 4 図の右図は、 カ オ リ ン誘発ラ イ ジ ン グ法での L ー ス レ オ ー D O P S投与 6 0 分後の ラ イ ジ ン グ反応の 総数を示す （ n = 4 ま たは 5 ) 。 Vは溶媒投与群を示 し、 N . S . は対照群 と比較 して有意差がない こ と を示す。 第 4 図力、 ら判 る よ う に、 テー ル フ リ ッ ク 法お よ びカ オ リ ン誘発 ラ イ ジ ン グ法での L — ス レ オ — D 0 P S の抗侵 害作用 は、 モ ル ヒ ネ拮抗薬ナ ロ キ ソ ン （ N 1 X )ではほ とん ど影響を受けなか っ た。 従っ て、 L ー ス レ オ ー D 〇 P S の作用 は非麻薬性の鎮痛作用であ る こ とがわかる。
試験例 3 L ー ス レ オ — D O P S の抗侵害作用 にお よ ぼす フ ェ ン 卜 ラ ミ ン （ phentolamine、 ひ 一 ア ド レ ナ リ ン 受容体遮断薬） の効果
方法
L — ス レ オ — D O P S 4 0 0 mgZ kg投与 4 0 分後に フ ェ ン ト ラ ミ ン を 0 . 1 ― 1 g /マ ウ ス の用量で側脳 室内 （ i. c. v. ) ま たは脊髄 ク モ膜下腔内 （ i. th. ) に 投与 し、 テール フ リ ッ ク 法での L ー ス レ オ — D O P S誘 発抗侵害作用 に対する フ ェ ン ト ラ ミ ン の効果を調べた。
本試験で得 られた結果は、 すべて平均値土標準誤差で 示 し、 群間の統計学的有意差はスチ ュ ー デ ン ト の t - テ ス ト あ る い はニ ュ ー マ ン — キ ュ ー ル ス テ ス ト に よ り 判定 し、 P < 0 . 0 5 の時有意 と した。
^口
結果は第 5 図に示 した。 第 5 図は L — ス レ オ — D O P S投与 6 0 分後の レ イ テ ン シ一の変化の程度
( Δ Latency (秒） ） を示す。 第 5 図の左図は フ ェ ン ト ラ ミ ン側脳室内投与に よ る影響を示 し、 第 5 図の右図は、 フ ェ ン ト ラ ミ ン脊髄 ク モ膜下腔内投与に よ る影響を示す。 Vは溶媒投与群を示 し、 N . S . は対照群 と比較 して有 意差がない こ と を示す。
第 5 図か ら判 る よ う に ー ァ ド レ ナ リ ン受容体遮断薬 であ る フ ヱ ン ト ラ ミ ン （ P H T ) l 〃 g /マ ウ ス の側脳 室内投与はそれ自身では レ イ テ ン シ一 に影響 しなかつ た が、 L — ス レ オ ー D O P S 4 0 0 mgZkgの皮下投与に よ る レ イ テ ン シ一の延長をほぼ完全に阻止 した （左図） ま た、 フ ェ ン ト ラ ミ ン の こ の効果は用量を 0 . 1 g / マ ウ ス に減量 して も認め られた。 一方、 フ ヱ ン ト ラ ミ ン 1 g Zマ ウ スの脊髄 ク モ膜下腔内投与に よ っ て も L — ス レ オ ー D O P S ( 4 0 O mgZkg皮下投与） の抗侵害作 用は部分的ではあ るが有意に抑制さ れた （右図） 。
試験例 1 〜 3 の結果よ り 、 L ー ス レ オ — D O P S は全 身投与に よ り 、 非オ ビオイ ド性の抗侵害作用を発現する こ とが明 らか と な っ た。 ま た、 こ の効果の発現には脳内 お よ び脊髄内の ノ ルア ド レ ナ リ ン神経系が関与する可能 性が示唆さ れた。
試験例 4 L — ス レ オ — D 0 P S の抗侵害作用 にお よ ぼすベ ン セ ラ チ ド （ Ben_s erazide 、 末梢神経脱炭酸酵素 阻害薬） の効果
L ー ス レ オ — D O P S 4 0 0 mg/kg皮下投与の 6 0 分前にベ ンセ ラ チ ドを 1 mg Z kg皮下投与 し、 ま たは L 一 ス レ オ — D O P S 4 0 0 mgZkg皮下投与の 3 0 分前に ベ ン セ ラ チ ドを 2 5 〃 g /マ ウ ス側脳室内に投与 し、 テ — ル フ リ ッ ク 法に よ っ て L ー ス レ オ ー D O P S投与 6 0 分後の L ー ス レ オ ー D O P S誘発抗侵害作用 に対するべ ン セ ラ チ ドの効果を調べた。
本試験で得 られた結果は、 すべて平均値 ±標準誤差で 示 し、 群間の統計学的有意差はスチ ュ ーデ ン ト の t ー テ ス ト あ る いはニ ュ ー マ ン 一 キ ュ ー ル ス テ ス 卜 に よ り 判定 し、 P < 0 . 0 5 の時有意 と した。
ロ：^:
結果は第 6 図に示 した。 第 6 図は L — ス レ オ ー D O P S投与 6 0 分後の レ イ テ ン シ 一の変化の程度
( Δ Latency (秒） ) を示す。 第 6 図の左図は、 ペ ンセ ラ チ ド皮下投与に よ る影響を示 し、 第 6 図の右図は、 ベ ン セ ラ チ ド側脳室内投与に よ る影響を示す。 Vは溶媒投 与群を示 し、 N . S . は対照群 と比較 して有意差がない こ とを示す。
第 6 図か ら判る よ う に、 末梢神経脱炭酸酵素阻害薬で あ る ベ ン セ ラ チ ド （ B S Z ) の皮下投与では L ー ス レ オ - D O P S の抗侵害作用 に対 し有意な影響を与えなか つ たが （左図） 、 ベ ンセ ラ チ ドを側脳室内に投与 した場合 には L — ス レ オ 一 D 0 P S の抗侵害効果を強 く 抑制 した (右図） 。
以上の結果よ り 、 L ー ス レ オ ー D O P S は全身投与に よ る 中枢神経系 （脳お よ び脊髄） に入 り 、 そ こ で脱炭酸 酵素の働き に よ り 脱炭酸化さ れ、 ノ ルア ド レ ナ リ ン に転 換さ れて抗侵害作用を示す も の と推論さ れる。
試験例 5 L ス レ オ ー D 0 P S の経口投与時の抗侵 害作用
方法
L — ス レ オ 一 D O P S 2 0 0 , 4 0 0 , 8 0 0 mg kgをマ ウ スに経口投与 し、 テール フ ッ ク 法で抗侵害作 用を調べた。
得 られた結果は、 すべて平均値土標準誤差で示 し、 群 間の統計学的有意差はスチ ュ ーデ ン 卜 の t 一 テス ト あ る いはニ ュ ーマ ン 一 キ ュ ー ルステス ト に よ り 判定 し、 P <
0 . 0 5 の時有意 と した。 結果は第 7 図に示 した。 第 7 図は、 テール フ リ ッ ク 法 での L — ス レ オ ー D O P S の経口投与時の投与量 と L — ス レ オ ー D 〇 P S 投与 6 0 分後の レ イ テ ン シ一の変化の 程度 （ △ Latency (秒） ） との関係を示す （ n = 6 ) 。
* P < 0 . 0 5 . ** P < 0 . 0 1 (溶媒投与群 と比較 し て） 。
第 7 図力、 ら判る よ う に、 L ー ス レ オ一 D O P S は 2 0 0 - 8 0 0 mg / kgの経口投与で用量依存性の抗侵害作用 を示 した。 いずれ も投与後 4 0 分後よ り有意な効果が認 め られ、 6 0 分後最大に達 し、 以後徐々 に減弱 した。 こ の結果は L ー ス レ オ — D O P S が経口投与で も有効な こ とを証明 した も のであ る。
以下、 実施例に よ り 本発明の製剤を詳細に説明する。 実施例 1 カ プセル剤の製造
L ー ス レ オ ー D O P S 2 0 0 重量部、 賦形剤 1 6 7 重 量部、 滑沢剤 3 重量部を均一に混合 し、 次いで 1 カ プセ ルあた り L — ス レ オ ー D 0 P S を 2 0 O m g 含有する よ う に、 空カ プセル に充填 し、 力 プセル剤 とする。
実施例 2 カ プセ ル剤の製造
L 一 ス レ オ ー D 0 P S 1 0 0 重量部、 賦形剤 1 6 8 重 量部、 滑沢剤 2 重量部を均一に混合 し、 次いで 1 カ プセ ルあた り L ー ス レ オ — D 0 P S を 1 0 0 m g含有する よ う に、 空カ プセルに充塡 し、 力 プセル剤 とする。
上記実施例 1 及び 2 の賦形剤 と しては、 乳糖、 白糖、 ブ ドゥ糖、 D —マ ンニ ト ール、 ノく レ イ シ ョ デ ン プ ン、 ト ゥ モ ロ コ シデ ン プ ン、 コ ムギデ ン プ ン、 炭酸カ ル シウ ム 硫酸力 ル シゥ 厶、 無水 リ ン酸力 ル シゥ 厶、 炭酸水素ナ ト リ ウ 厶、 結晶セル ロ ース、 お よ びそれ らの混合物な どか ら選ばれる。 滑沢剤 と してはステア リ ン酸マ グネ シゥ 厶 ステア リ ン酸力 ル シゥ ム、 タ ル ク な どか ら選ばれる。 産業上の利用可能性
本発明に よれば、 ス レ オ ー D 〇 P S が急性痛お よ び慢 性痛 も し く は持続痛に対 して有効な鎮痛効果を発揮する こ とが明 ら力、に さ れた。 従っ てス レ オ ー D O P S は、 手 術後の痛み、 頭痛、 偏頭痛、 リ ュ ウマチの痛み、 ヘルべ ス後神経痛、 癌性の痛み、 頸肩腕症候群、 肩関節周囲炎 脊椎捻挫、 変形性脊椎症な どの痛み疾患の治療剤 と して 極めて有効であ る。

Claims

δ冃 求 の 範 囲
1. ス レ オ 一 3 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル） セ リ ン ま たはそ の薬学的に許容 し う る酸付加塩を有効成 分 と して含有する鎮痛用医薬組成物。
2. 慢性痛ま たは持続痛に対 して有効な請求の範囲第 1 項記載の鎮痛用医薬組成物。
3. ス レ オ 一 3 — ( 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル） セ リ ンが L 体であ る請求の範囲第 1 項ま たは第 2 項記載 の鎮痛用医薬組成物。
4. 脱炭酸酵素阻害剤 と して、 ベ ンセ ラ チ ド
( Benserazide ) およ びカ ノレ ビ ドーノ、0 ( Carb i dopa ) 力、 ら選ばれる少な く と も 1 種を更に含有する請求の範囲第 1 項か ら第 3 項のいずれか 1 項に記載の鎮痛用医薬組成 物。
5. ス レ オ 一 3 — ( 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル） セ リ ン ま たはその薬学的に許容 し得る酸付加塩お よ び脱 炭酸酵素阻害剤を含有する キ ッ 卜 の形態にあ る請求の範 囲第 4 項記載の鎮痛用医薬組成物。
6. 有効量のス レ オ ー 3 — ( 3 ， 4 ー ジ ヒ ドロ キ シ フ ェ ニル） セ リ ン ま たはその薬学的に許容 し う る酸付加塩 を ヒ 卜 に投与する こ とか らな る痛み疾患の治療法。
7. ス レ オ 一 3 — （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） セ リ ン と と も に、 脱炭酸酵素阻害剤 と してベ ンセ ラ チ ド およ び力 ル ビ ド一パか ら選ばれる少な く と も 1 種を投与 する請求の範囲第 6 項記載の治療法。
8. 慢性痛ま たは持続痛を治療する、 請求の範囲第 6 項ま たは第 7 項記載の治療法。
9. ス レ オ 一 3 — （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニ ル） セ リ ンが L体であ る請求の範囲第 6 項か ら第 8 項のいず れカ、 1 項記載の治療法。 '
10. 鎮痛用医薬組成物を製造する ためのス レ オ - 3 - ( 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） セ リ ン ま た はそ の薬 学的に許容 し う る酸付加塩の使用。
11. 鎮痛用医薬組成物が、 慢性痛ま たは持続痛の治療 のための組成物であ る請求の範囲第 1 0 項記載の使用。
12. ス レ オ ー 3 — ( 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ エ ニル） セ リ ンが L体であ る請求の範囲第 1 0 項ま たは第 1 1 項 記載の使用。
13. 鎮痛用医薬組成物が、 ス レ オ — 3 — ( 3 ， 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ ニ ル） セ リ ン と と も に脱炭酸酵素阻害剤 と してベ ンセ ラ チ ドお よ びカ ル ビ ドーパか ら選ばれる少 な く と も 1 種を更に含有する請求の範囲第 1 0 項か ら第 1 2 項のいずれか 1 項記載の使用。
14. 鎮痛用医薬組成物が、 ス レ オ ー 3 — ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ キ シ フ ニル） セ リ ン お よ び脱炭酸酵素阻害剤を 含有する キ ッ 卜 の形態にあ る請求の範囲第 1 3 項記載の 使用。
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