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WO1994011355A1 - Derive de 3,4-dihydro-1(2-hydroxyphenyl)-2(1h)-quinoxalinone et compose associe - Google Patents

Derive de 3,4-dihydro-1(2-hydroxyphenyl)-2(1h)-quinoxalinone et compose associe Download PDF

Info

Publication number
WO1994011355A1
WO1994011355A1 PCT/JP1993/001646 JP9301646W WO9411355A1 WO 1994011355 A1 WO1994011355 A1 WO 1994011355A1 JP 9301646 W JP9301646 W JP 9301646W WO 9411355 A1 WO9411355 A1 WO 9411355A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
alkyl group
substituted
hydrogen atom
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1993/001646
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Motoji Kawasaki
Tadahiro Sawayama
Tomohiro Nigo
Shinya Nagata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority to AU54335/94A priority Critical patent/AU5433594A/en
Publication of WO1994011355A1 publication Critical patent/WO1994011355A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel 3,4-dihydro-11- (2-hydroxyphenyl) -12 (1H) -quinoxalinone derivative represented by the following formula (I), which has a smooth muscle relaxing action, a related compound, and a compound thereof. Related to metal salts.
  • R 3 is hydrogen, alkyl, halogen, hydroxy. Cyano, carboxyl, trifluoromethyl, etc.
  • Ring A is a benzene or pyridine ring which may have up to 4 R 3 .
  • West German Patent Application Publication No. 2652144 discloses that compounds represented by the following formula [B] and their physiologically acceptable acid addition salts and quaternary salts have anti-inflammatory, sedative and analgesic effects. However, there is no description about a compound having a hydroxyphenyl group or a 2-alkoxy-15-substituted phenyl group as R 1 .
  • R 1 represents C! -C 6 alkyl, alkoxycarbonyl, hydroxy, etc., and when R 2 is a hydrogen atom and R 3 is halogen, methoxyphenyl, ethoxyphenyl or 3,4-xylyl; When R 2 is fuunyl substituted with benzyl or methyl, it may be a hydrogen atom.
  • R 2 means benzyl, pyridyl or the like, and when R 1 is methoxyphenyl, ethoxyphenyl or 3,4-xylyl and R 3 is halogen, it is a hydrogen atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen. However, when R 1 is methoxyphenyl, ethoxyphenyl or 3,4-xylyl and R 2 is a hydrogen atom, R 3 is halogen. ]
  • R 1 represents a phenyl group, a substituted phenyl group (where the substituent is 1 or 2 selected from halogen, lower alkyl, lower alkoxy and trifluoromethyl) or a cyclohexyl group
  • R 2 represents an alkyl group, a substituted alkyl group or an unsaturated alkyl group.
  • Japanese Patent Application Publication No. 477819 discloses a 1- (2-hydroxy or mercaptophenyl) -1H-benzimidazol-2-one derivative represented by the following formula [D]: They are C a 2 + -dependent forces It is stated to have a channel opening effect.
  • the compound of the present invention is different from the compound described in the above publication in that quinoxaline, benzoxazine or quinazoline is used as a basic skeleton. Are clearly different.
  • R 1 is hydrogen, d- 6 alkyl, etc.
  • X is 0, S or NCN
  • Y is 0 or S
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, S 0 2 NR 1 R 1 ′ (where R ′ and R M are independently hydrogen or C — Is 6 alkyl)
  • R 11 is hydrogen, halogen, nitro, etc.
  • R 13 is hydrogen, halogen, etc.
  • R 12 is hydrogen, or aromatic taken together with R 13, or partially optionally saturated C 4 - 7 to form a carbocyclic ring,
  • R 14 is hydrogen, or R 13 together such connexion aromatic and, or partially form an optionally C 4 7 carbon ring which may be saturated.
  • Compounds having a smooth muscle relaxing action are mainly used as therapeutic agents for cardiovascular, respiratory, digestive, urinary disorders and the like.
  • calcium channel antagonists Antidrugs and potassium channel openers are known.
  • diphedipine, diltiazem, verabamil and the like are known as calcium channel antagonists [for example, Anne M. Keogh & John S. Schroeder: J.C. 6, s28-s35 (1990); Y. Ouchi & H. 0 rimo: J. Cardiovas c. Pharma col., 16 supp 1.
  • potassium channel openers for example, Buckingham, JC et al .: J. Cardiovas c. Pharma col., 8, 798-804 (1986); E scande D. & Cavero I .: Trends Ph. rma col. Sci., 1_3_, 269-272 (1992); Go od, MD et al. : Br. J. Pharmacol., 105_. 933-940 (1992)].
  • these drugs are not always satisfactory in terms of efficacy or side effects, and the development of new types of smooth muscle relaxants is desired.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound having a new chemical structure and an excellent smooth muscle relaxing action. As a result, the present inventors have found that 3,4-dihydro 1- (2-hydroxyphenyl) 1 2 The present inventors have found that (1H) monoquinoxalinone derivatives and related compounds have a smooth muscle relaxing action, and have completed the present invention.
  • A represents an oxygen atom, a carbonyl group or NR 1 , wherein R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a lower alkyl group
  • B represents a NR 2 or CR 3 R, wherein R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, or R 3 and R 4 are the same or different and are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a nitroxy-substituted lower alkyl group, a phenyl-substituted group; Lower alkyl group
  • X 1 and X 2 represent at least one atom or group other than a hydrogen atom, which is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a dinitro group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, 5-tetrazolyl group, a force Rubamoiru group, hydroxy group, -C 2 Furuoroa Alkoxy group, sulfamoyl group, lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfamoyl group or benzoyl group,
  • Y 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group
  • Y 2 represents a hydrogen atom, or together with Y 3 together with the benzene ring to which they are attached to form a naphthalene ring;
  • Y 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group or a phenyl group,
  • Y 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, or together with Y 3 together with the benzene ring to which they are attached, forms a naphthalene ring
  • z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy substitution. It means a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a nitroquine-substituted lower alkyl group, or a group that can be converted to a hydrogen atom in vivo.
  • alkali metal salt of the compound represented by the formula (I) examples include a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt. Since the compounds of formula (I) and salts thereof may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the group which can be converted into a hydrogen atom in a living body in the compound represented by the formula (I) is, for example, an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, an ethoxycarbo group. And an acyl group such as an amino group and an amino acid residue.
  • a compound having such a group may be referred to as a prodrug.
  • the compounds of formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms, it is possible that several stereoisomers may exist. These stereoisomers, their mixtures and racemates are included in the compounds of the present invention.
  • lower alkyl group means a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, and a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable.
  • Lower alkanoyl group means a saturated aliphatic carboxylic acid residue having 2 to 6 carbon atoms.
  • aroyl group means an unsubstituted or substituted aromatic carboxylic acid residue, for example, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent such as benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl or methoxybenzoyl. And a benzoic acid residue which may have the like.
  • R la is a hydrogen atom, a C, to C 3 alkyl group, a hydroxy-substituted d
  • R 3a and R 4a are the same or different and each represent a hydrogen atom, a ⁇ C 3 alkyl group, Human Dorokishi substituted d -C 3 alkyl group, d -C 3 alkoxy-substituted C, ⁇ c 3 alkyl group, nitroxy substituted to c 3 alkyl group, phenyl substituted
  • Ci -C 3 alkyl group human Dorokishifuweniru substituted D ⁇ c 3 alkyl group, D ⁇ c 3 alkoxy phenylalanine substituted c! To c 3 alkyl group, phenyl group,
  • R 3a Means ci to c 3 alkoxy substituent Fuweniru group or a halogen-substituted Fuweniru group, or R 3a is optionally form a double bond between 3 and 4-position of the 3, 4 Jihi Dorokinokisarin ring together with R la In that case, R 4a also means a hydroxy group or a d-C 3 alkoxy group,
  • W represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • One of X la and X 2a is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group, a C! To C 3 alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a 5-tetrazolyl group, a carbamoyl group or a Ci to C 2 full group.
  • Y la represents a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group
  • Y 2a represents a hydrogen atom, or together with Y 3a, together with the benzene ring to which they are attached, forms a naphthalene ring,
  • Y 3a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a fuunyl group
  • Y a represents a hydrogen atom or a d-C 3 alkyl group, or forms a naphthalene ring together with Y 3a together with the benzene ring to which they are attached;
  • Z a represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl group, a C 3 alkoxy substitution d a C 3 alkyl group, a hydroxy substitution C! ⁇ C 3 alkyl group, a nitroxy substitution ⁇ ⁇ (: a 3 alkyl group or an acyl group Yes.]
  • Another preferred compound of the present invention has the general formula (Ib)
  • R 3b is a hydrogen atom, Ci to C 3 alkyl group, hydroxy substituted d to C 3 alkyl group, d to C 3 alkoxy substituted d to C 3 alkyl group, nitroxy substituted d to (: 3 alkyl group, phenyl substituted C ⁇ C 3 alkyl group, hydroxyphenyl substituted C! ⁇ (: 3 alkyl group or ⁇ C 3 alkoxyphenyl substituted C ⁇ ⁇ (: 3 alkyl group, R 4b is a hydrogen atom, C! ⁇ C 3 ⁇ alkyl group, human Dorokishi substituted d -C 3 alkyl group, d -C 3 alkoxy-substituted c!
  • w represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • One of which is a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a cyano group,
  • Ci Ci to C 3 alkoxyl radical, carbonyl group, 5-tetrazolyl group or rubamoyl group; the other means a hydrogen atom or a halogen atom; Y 3a represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group or a phenyl group,
  • Y b represents a hydrogen atom or, together with Y 3b , forms a naphthalene ring together with the benzene ring to which they are bound,
  • z b represents a hydrogen atom, a -c 3 alkyl group or an acyl group.
  • Further preferred compounds of the present invention include compounds of the general formula (Ic)
  • R 2a, Y la, Y 2a, Y a, Z a denotes the same supra
  • one of X lb and X 2b denotes a halogen atom, triflate Ruo Russia methyl group or a nitro group, the other is a hydrogen atom or a halogen atom
  • Upsilon 3 means halogen atom, triflate Ruo Russia methyl or Fuweniru group.
  • Suitable compounds include the compounds in Tables 1 to 5 below and metal salts thereof.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the following method. Production method (a)
  • a 1 has an oxygen atom or NH
  • R 31 has a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • R 41 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, a lower alkoxy-substituted phenyl group or a halogen-substituted phenyl group
  • ⁇ is the same or different and represents a hydrogen atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, Toromoto, human Dorokishi group means a C!
  • This ring closure reaction is performed without a solvent or in an appropriate solvent.
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diisopropyl ether and tetrahydrofuran, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, and dimethylformamide. Dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 200 ° C, preferably about 60 ° C to about 150 ° C.
  • This ring closure reaction is accelerated in the presence of an acid or a base.
  • the acid used include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid.
  • Specific examples of the base include sodium bicarbonate, bicarbonate lime, and the like. Alkali carbonates such as sodium bicarbonate, sodium carbonate and carbonated carbonate, alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine Tertiary amines may be mentioned.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
  • the ring-closing reaction of the compound of the formula (II) wherein A 1 is NH is preferably carried out in an inert atmosphere, for example, in a stream of nitrogen or argon.
  • the reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a reagent suitable for funolic ether cleavage, preferably inert. Under atmosphere (for example, (In a stream of nitrogen or argon).
  • a reagent suitable for funolic ether cleavage preferably inert. Under atmosphere (for example, (In a stream of nitrogen or argon).
  • the combination of the reagent and the solvent should be appropriately selected according to the type of the compound (III). Specific examples thereof include trimethylsilane iodide chloroform, sodium ethanethiolate / dimethylformamide, and cyanide.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the compound (III) and / or the reagent.
  • boron tribromide it is usually about 180 ° C. to about 40 ° C.
  • aluminum bromide, boron trifluoride / getyl ether complex The temperature is usually about 5 ° C. to about 35 ° C. for trimethylsilane, usually about 5 ° C. to about 50 ° C. for trimethyl iodide, and usually the heating reflux temperature for other reagents.
  • X 11 and X 21 in the formula (III) are atoms or groups other than a nitro group, and the protecting group in Z is a benzyl group, they can also be eliminated by catalytic reduction.
  • catalysts for catalytic reduction include palladium-carbon, palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate, platinum oxide, and Raney nickel. Ethanol, acetic acid, etc. are used as solvents, and the reaction temperature is usually about 10 ° C to about 50 ° C.
  • a compound in which Z is a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group or a nitroxy-substituted lower alkyl group is obtained by cleaving the ether bond of the compound in which Z is a lower alkyl group.
  • a compound in which Z is a lower alkyl group may be converted to another compound in which Z is a lower alkyl group.
  • This alkylation reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • dimethylformamide such as dimethylsulfoxide.
  • the base include alkali metal hydrides such as lithium hydride and sodium hydride, and alkali carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate.
  • alkylating agent examples include lower alkyl halides such as methyl iodide, halogenated ethers such as 2-iodoethyl methyl ether, benzyl halides such as benzyl bromide, and methyl methanesulfonate.
  • Lower alkyl esters of lower alkyl sulfonic acids, and lower alkyl esters of aryl sulfonic acids such as methyl ⁇ -toluenesulfonic acid are exemplified.
  • the reaction temperature is usually about 150 ° C to about 100 ° C, preferably about 120 ° C to about 50 ° C.
  • the compound in which A 1 is NH in the formula (III) it is preferable that the compound is subjected to the present alkylation reaction with its amino group protected.
  • the amino-protecting group include acyl groups such as trifluoroacetyl and trichloroacetyl.
  • the compound of the formula (III) wherein Z is a hydrogen atom can also be converted to a prodrug by reacting the compound with an acylating agent in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent include ethers such as diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and chlorinated ethylene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and acetonitrile.
  • the base include alkali bicarbonate such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, and alkali carbonate such as sodium carbonate and lithium carbonate.
  • acylating agent examples include acetic anhydride, acetyl chloride, propionyl chloride, and benzoyl chloride.
  • the reaction temperature is generally about 45 ° C to about 100 ° C, preferably about 120 ° C to about 50 ° C.
  • the compound in which A 1 is NH in the formula (II), which is a starting compound of the production method (a), can be produced, for example, by the method shown in the following scheme 1.
  • R 31 , R 41 , X 11 , X 21 , Y 1 , ⁇ 2 , ⁇ 3 , Y 4 , L 1 and Z have the same meanings as described above, and L 2 is a halogen atom, lower alkyl. It means the reactive ester residue of alcohol such as sulfonyloxy and arylsulfonyloxy.
  • the reaction of the compound of the formula (IV) with the compound of the formula (V) is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a base such as triethylamine.
  • the reaction temperature is usually about 120 ° C to about 100 ° C.
  • the compound ( ⁇ may be used in the form of an acid addition salt to form a free base in the reaction system.
  • the compound in which A 1 is an oxygen atom in the formula (II), which is a starting compound of the production method (a), can be produced, for example, by the method shown in the following scheme 2. '
  • the compound of the formula ( ⁇ ⁇ I) can be produced by a method known per se, and the compound of the formula (VII) is commercially available or is produced by a method known per se.
  • Can be The reaction of the compound of the formula (VI) with the compound of the formula (VI I) is usually carried out in the presence of copper powder or cuprous iodide and a base such as potassium carbonate, without solvent or in a solvent such as dimethylformamide. Done in The reaction temperature is usually about
  • This reaction is usually performed in a solvent such as methanol in the presence of a base such as sodium methoxide.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C to about 150 ° C.
  • This step can be carried out in the same manner as in the method of Scheme 1, except that sodium hydride, potassium carbonate or the like can be further used as a base.
  • the compound in which A 1 is an oxygen atom in the formula (II), which is a starting compound of the production method (a), can also be produced, for example, by the method shown in Scheme 3 below.
  • R 31 , R 41 , X 11 , X 21 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , L 1 , L 3 and Z mean the same as described above, and R 51 is a lower alkyl group. Or a benzyl group.
  • the compound of the formula (X) can be produced by a method known per se, and the compound of the formula (XI) is commercially available or can be produced by a method known per se.
  • the reaction of the compound of the formula (X) with the compound of the formula (XI) is usually carried out in the presence of copper powder or cuprous iodide and a base such as carbonated rim, without solvent or in a solvent such as dimethylformamide. Done.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to about 250 ° C. .
  • This step can be performed in the same manner as in step 3 of scheme 2.
  • the ring-closure reaction from the compound of the formula (XIV) to the compound of the formula (XV) is carried out under an inert atmosphere (for example, in a stream of nitrogen or argon) without a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent the solvent described in the production method (a) can be used as it is.
  • This reaction is carried out in the presence of a base as necessary.
  • the base include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, and water such as sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Alkali metal alkoxides such as alkali oxide and sodium methoxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 2,4-dimethyl pyridine Organic bases.
  • the reaction temperature is usually about -45 ° Ci to about 150 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the compound of the formula (XIV), which is the starting compound of the production method (b) can be produced, for example, by the method shown in Scheme 4 below.
  • L 4 is a carboxylic acid halide, This refers to the residue obtained by removing the acyl group from the reactive derivative of sulfonic acid such as a symmetrical anhydride or a mixed anhydride.
  • the compound of the formula (XVI) can be produced, for example, according to the method described in EP-A-478197 or by a method known per se. It is used in a state where the functional hydroxyl group is protected with an ether-based protecting group, if necessary. Further, the compound of the formula (XVII) is commercially available or can be produced by a method known per se.
  • Reaction of a compound of formula (XVI) compounds with formula (XV II) is preferably in the presence of a base such as pyridine, c reaction temperature is carried out in a solvent such as as tetrahydrofuran is about normal C ⁇ about a 20 ° 100 ° C.
  • This reduction step is carried out by reacting a compound of the formula (XVIII) ′ with a reducing agent in an appropriate solvent, or by catalytically reducing a compound of the formula (XVIII) in the presence of a catalyst.
  • Examples of the reducing agent include a combination of a metal (eg, zinc powder, tin powder, tin samar gum) and an acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid).
  • Examples of the catalyst for catalytic reduction include palladium-carbon, palladium-barium sulfate, palladium-calcium carbonate, platinum oxide, and Raney nickel.
  • the solvent used should be appropriately selected according to the type of the reducing agent or the reducing means, and includes, for example, ethanol and acetic acid.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the reducing agent or the reducing means. The reaction temperature is usually about -20 ° C to about 100 ° C, and in the case of catalytic reduction, preferably about 10 ° C to about 50 ° C.
  • the hydrogen atom is converted to a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, a lower alkoxy-substituted lower alkyl group, a nitroxy-substituted lower alkyl group, a phenyl-substituted lower alkyl group, or a hydroxyphenyl-substituted lower alkyl group.
  • Alkyl group or lower alcohol The compound of the present invention substituted with a xylixunyl-substituted lower alkyl group can be produced.
  • This reaction is performed in a suitable solvent in the presence of a base.
  • a suitable solvent include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • Specific examples of the base include lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide.
  • alkylating agent examples include lower alkyl halides such as methyl iodide, halogenated ethers such as 2-iodoethyl methyl ether, benzyl halides such as benzyl bromide, and methyl methanesulfonate.
  • Lower alkyl esters of lower alkyl sulfonic acids, and lower alkyl esters of aryl sulfonic acids such as methyl ⁇ -toluenesulfonic acid are exemplified.
  • the reaction temperature is generally about -150 ° C to about 100 ° C, preferably about 100 ° C to about 50 ° C.
  • the raw material compound used in the present alkylation reaction is the corresponding raw material compound.
  • the compound in which A is an oxygen atom is prepared by the production method (a), and the compound in which A is NR 1 is produced by the production method (a) or ( b).
  • the starting compound was protected with an ether-based protecting group, if necessary, or when A was NH, protected with an amino-protecting group such as methoxymethyl, benzyloxymethyl, and trimethylsilylethoxymethyl. As such, it is subjected to an alkylation reaction.
  • the compound obtained by the present alkylation reaction is obtained by removing the protecting group, if any, in the compound and subjecting the compound to an alkylation reaction or an acylation reaction, if necessary, to obtain the compound of the present invention.
  • the elimination of the protecting group for the amino group is carried out in a suitable solvent under acidic conditions.
  • the solvent alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol, or a mixture of these with water is used.
  • the reaction temperature is usually about -40 ° C to about 150 ° C, preferably about 0 ° C to about 100 ° C.
  • A is NR 1
  • B is CR 3 R 43
  • R 3 is linked to R 1 to form a double bond between the 3- and 4-positions of the 3,4-dihydroquinoxaline ring.
  • the compound in which W is an oxygen atom has the general formula (Id)
  • R 43 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy-substituted lower alkyl group, Lower alkoxy-substituted lower alkyl group, nitroxy-substituted lower alkyl group, fuunyl-substituted lower alkyl group, hydroxyphenyl-substituted lower alkyl group, lower alkoxyphenyl-substituted lower alkyl group, phenyl group, lower alkoxy-substituted phenyl group or halogen substitution
  • a compound represented by) is oxidized under mild conditions, and then, if a protecting group is present, the protecting group is removed.
  • the compound is subjected to an alkylation reaction or an acylation reaction. It can be manufactured by attaching.
  • This oxidation reaction is a method of treating with dichlorodisianoparabenzoquinone (DDQ) Z methanol at about 0 ° C to about 50 ° C, oxygen gas Z alcohol at about 0 ° C to about 50 ° C, and acidic conditions. (E.g., methanol, ethanol), and nitrobenzene at the reflux temperature.
  • DDQ dichlorodisianoparabenzoquinone
  • the compound of the formula (Id) can be produced by the production method (a), (b) or (c) using the corresponding starting compound.
  • the compound of the formula (Ie) can be produced, for example, according to the method described in EP-A-477819 or by a method known per se.
  • the compound of the formula (V ') is commercially available or can be produced by a method known per se.
  • the reaction of the compound of the formula (Ie) with the compound of the formula (V ') is usually carried out in the presence of an acid without solvent or in a suitable solvent.
  • an acid without solvent or in a suitable solvent.
  • specific examples of the solvent Te Jerusalemi Dorofuran, methylene chloride, ethanol, specific examples of the c acid methanol may be mentioned hydrochloric acid, sulfuric acid, c reaction temperature include p- toluenesulfonic acid is usually about a 45 ° C To about 150 ° C, preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • Compound (Ie) may be used in the form of an acid addition salt.
  • the product can be produced by adding a nucleophile thereto and, when protected, removing the protecting group and, if necessary, subjecting it to an alkylation reaction or an acylation reaction.
  • This reaction is carried out in a suitable solvent in the presence of a nucleophile.
  • the nucleophile include alkyl magnesium halides and lithium dialkyl copper (I) complexes. Specific examples include methyl magnesium chloride, methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, and phenyl magnesium. Butyl amide, orthobromophenylmagnesium bromide ", paramethoxyphenylmagnesium bromide, dimethyl copper (I) lithium complex, and getyl copper (I) lithium complex.
  • the solvent include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene.
  • the reaction temperature is usually about a 100 ° Celsius to about 100 ° C, preferably about one 50 Q Celsius to about 50 ° C.
  • the compound of the formula (If) can be produced by the production method (d) or (e) using the corresponding starting compound.
  • a 1 , R 3 , R 4 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , ⁇ 4 and ⁇ mean the same as described above, and X 13 and X 23 are the same or different, and represent a hydrogen atom, a halogen atom, except atom, triflate Ruo Russia methyl, C! -C 2 full O b alkoxy group, it means a hydroxycarboxylic group or a sulfamoyl group. However, in the case of X 13 and X 23 are both hydrogen atoms.
  • the compound represented by is protected with an ether-based protecting group, if necessary, and then reacted with phosphorus pentasulfide in a suitable solvent. If protected, the protecting group is eliminated, and if necessary, It can be produced by subjecting it to an alkylation reaction or an acylation reaction.
  • the reaction temperature is usually about 20 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.
  • reaction of the compound of the formula (I g) wherein A 1 is NH is preferably carried out under an inert atmosphere, for example, in a stream of nitrogen or argon.
  • the compound of the formula (Ig) can be produced by the production methods (a), (b), (c), (d), (e) and (f) using the corresponding starting compounds.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base, without a solvent, or in an appropriate solvent.
  • a base include dioxane, diglyme, toluene, xylene, nitrobenzene, and dimethylformamide.
  • Specific examples of the base include potassium acetate, potassium carbonate, potassium tert-butoxide, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride, and potassium hydride.
  • the reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 250 ° C., preferably about 50 ° C. to about 200 ° C.
  • the compound represented by the formula (Ih), which is a starting compound of the production method (h), can be produced, for example, by the method shown in the following scheme 5.
  • R 31 , R 41 , X 11 , X 21 , ⁇ 1 , ⁇ 2 , ⁇ 3 , ⁇ 4 , L 1 , L 2 , L 3 and ⁇ mean the same as described above.
  • the compounds represented by the formulas (XIX) and (V) are commercially available, or can be produced by a method known per se.
  • the compound of the formula (XIX) may be used in a protected state, if necessary. Is done.
  • reaction of the compound of the formula (XIX) with the compound of the formula (V) is usually carried out in the presence of a base such as sodium hydride, in the absence of a solvent or in the presence of a solvent such as dimethylformamide. Performed in a medium.
  • the reaction temperature is usually about 150 ° C to about 100 ° C.
  • This step is performed in the presence of a base such as potassium tert-butoxide, without a solvent, or in a solvent such as dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually about 150 ° C to about 150 ° C.
  • the compound in which A is a carbonyl group and B is NR 2 is a compound represented by the general formula (XXI) protected with an ether-based protecting group, if necessary.
  • Y 1 , Y 2 , Y 3 , ⁇ 4 and ⁇ mean the same as described above, and R 5 means a lower alkyl group.
  • the compound can be produced by reacting with a compound represented by the formula (1) and, when protected, removing the protecting group and subjecting it to an alkylation reaction or an acylation reaction, if necessary.
  • the compound of the formula (XXI) and the compound of the formula (XXII) are commercially available or can be produced by a method known per se.
  • reaction between compound (XXI) and compound (XXI I) is carried out without a solvent or in an appropriate solvent.
  • the solvent include diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, and dimethylsulfoxide.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, and 4-diethylbenzene. Methylamino pyridine is mentioned.
  • the reaction temperature is generally about 120 ° C to about 200 ° C, preferably about 50 ° C to about 150 ° C.
  • A is an oxygen atom or NR 1
  • B is a compound of CR 3 R 4, or R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and 3 become one cord
  • 4 Forms a double bond between the 3- and 4-positions of the dihydroquinoxaline ring.
  • the compound in which X 1 or X 2 is a trifluoromethyl group can convert this trifluoromethyl group into a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group by a conventional method.
  • A is an oxygen atom or NR 1
  • B is a compound of CR 3 R 4, or R 1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or R 3 and 3 become one cord
  • a compound in which a double bond is formed between the 3- and 4-positions of the 4-dihydroquinoxaline ring and X 1 or X 2 is a bromine atom is converted to a cyano group or a carbamoyl group by a conventional method.
  • A is at NR 1
  • B is CR 3 R
  • R 1 and R 3 together 3, 4-dihydroquinoxaline sarin ring 3, 4 between the form a double bond
  • a compound in which A is NH and B is CHR 4 in the formula (I) can be produced.
  • a compound in which A is NH and B is CH 2 is an alkylating agent R 5 L 3 (R 5 is a lower alkyl group, and L 3 means a halogen atom) in an oxygen stream.
  • Alkylation proceeds simultaneously with oxidation under the conditions of normal alkylation using, and in formula (I), A is NR 1 , B is CR 3 R, and R 1 and R 3 are taken together.
  • A is NR 1
  • B is CR 3 R
  • R 1 and R 3 are taken together.
  • a compound can be produced in which a double bond is formed between the 3,4-position of the 3,4-dihydroquinoxaline ring and R 4 is a lower alkoxy group.
  • R 4 is a hydroxy group can be produced by cleaving the ether bond of R 4 by a conventional method.
  • the product obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization, and reprecipitation.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be converted to an alkali metal salt by treating it with an alkali metal compound.
  • a tool for metal compounds examples include alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, lithium methoxide, sodium methoxide and potassium tert.
  • Metal alkoxides such as butoxide and sodium amide.
  • salts is carried out according to a conventional method, for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether), aromatic hydrocarbons (eg, The reaction is carried out by contacting the compound (I) with an appropriate alkali metal compound at about 120 ° C to about 50 ° C in benzene, toluene or a mixture thereof.
  • alcohols eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol
  • ethers eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether
  • aromatic hydrocarbons eg, The reaction is carried out by contacting the compound (I) with an appropriate alkali metal compound at about 120 ° C to about 50 ° C in benzene, toluene or a mixture thereof.
  • a spontaneously developing male hypertension rat (SHR) weighing about 300 g (16 weeks old) was subjected to a heparin-containing catheter (polyethylene tube; PE-50) for blood pressure measurement under inhalation anesthesia with getyl ether.
  • a heparin-containing catheter polyethylene tube; PE-50
  • the test compound suspended in a tragacanth solution containing 30% polyethylene glycol was orally administered at a dose of 10 mg / kg, and blood pressure was measured.
  • Blood pressure was measured using a real-time automatic measurement method by converting it into a digital electric signal via a pressure transducer, an amplifier and an AZD converter and taking it into a computer in order to remove noise and perform an accurate measurement.
  • Test compound Delta MBP * ⁇ S.E the most decreased blood pressure after administration (represented by the example number) ⁇ , mmHg time (hr
  • the thoracic aorta of a male Std-Wi star (body weight about 280 g) was excised, and a spiral specimen was prepared by a conventional method. After the specimen was peeled endothelial cells in cotton, modified Krebs solution (118mM N a C 1, 4. 7mM KC 1, 2. 5mM C a C 12, 1. 2mM KH 2 P0 4, 25mM NaHC0 3, 1. 2 mM Mg S 0 4 ⁇ 7H 2 0, 11 mM glucose) was suspended in a bus (1 OML) filled with. The resting tension 50 Omg loaded induced contractions in the winter two Refurin (10- 7 M). After the contraction was stabilized, the test compound was added cumulatively to examine the relaxation effect.
  • modified Krebs solution 118mM N a C 1, 4. 7mM KC 1, 2. 5mM C a C 12, 1. 2mM KH 2 P0 4, 25mM NaHC0 3, 1. 2 mM Mg S 0 4 ⁇ 7H 2 0, 11 m
  • test compound was dissolved in a mixed solvent of polyethylene glycol: dimethyl sulfoxide (9: 1) or ethanol. It was appropriately diluted with purified water. Winter two Refurin (10- 7 M) due to shrinkage and high as 100%, Searching for the relaxation response as percent inhibition 50% inhibition concentration
  • the compound of the formula (I) and an alkali metal salt thereof (hereinafter sometimes referred to as the compound of the present invention) have an excellent vasodilating action, hypotensive action, etc. based on a smooth muscle relaxing action, and therefore have high blood pressure. It is useful for the prevention and treatment of ischemic heart diseases such as arteriosclerosis, angina pectoris, myocardial infarction and congestive heart failure, arrhythmias, and alopecia.
  • the compounds of the present invention may also be used in addition to cardiovascular diseases, such as cerebrovascular disorders (eg, cerebral vasospasm, migraine, dizziness), respiratory disorders.
  • Harms eg, reversible airway obstruction, irritable airway obstruction, bronchial asthma
  • gastrointestinal disorders eg, neuro-gastrointestinal disorders, irritable bowel diseases
  • urinary disorders eg, frequent urination, dysuria, incontinence
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, but oral administration is preferred.
  • the dose varies depending on the type of compound, the administration method, the patient's symptoms and age, etc., but is usually 0.1 to 50 mg Zg g Z, preferably 0.2 to: L O mg / k.
  • the compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a preparation carrier.
  • a preparation carrier a substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, lactose, glucose, mannitol, starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum gaterate, crystalline cellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin , Arabic rubber, Hydroxypropylpropylcellulose, Low-substituted hydroquinpropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinyl alcohol, Light gay anhydride, Magnesium stearate, talc, Carboxy vinyl Nil polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin este
  • Dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections and the like. These preparations are prepared according to a conventional method. In the case of liquid preparations, they may be dissolved or suspended in water or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a well-known method. These preparations can contain the compound of the present invention in a proportion of 0.1% or more, preferably 0.5 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically active ingredients.
  • Example 4 In the same manner as in Example 4, 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -13,4-dihydroxy 6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone obtained in Example 1 was used as a starting material. 1- (5-Chloro-2-methoxyphenyl) -1-6-trifluoromethyl-12 (1H) -quinoxalinone was obtained. 160-163 ° C
  • Example 6 In the same manner as in Example 2, 11- (5-chloro-1--2-methoxyphenyl) -16-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone obtained in Example 6 was used as a starting material. 5-Chloro-2-hydroxyphenyl-1-6-trifluoromethyl-12 (1H) -quinoxalinone was obtained. Melting point 220-2 22 ° C
  • Example 1 Using 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,3-dihydro-3,3-dimethyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone obtained in Example 17 as a raw material, In the same manner as in 2, 2- (1-chloro-2-hydroxyphenyl) -1,3-dihydro-3,3-dimethyl-16-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone was obtained. Melting point 169-: 170.
  • Example 2 Using 4-acetyl-1-1 (5-chloro-1--2-methoxyphenyl) -13,4-dihydro-6-trifluoromethyl-12 (1H) -quinoxalinone obtained in Example 19 as a raw material
  • 41-acetyl-1-1 (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -13,4-dihydro-16-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone was obtained. Melting point 210-2 12 ° C
  • Example 1 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1,3,4-dihydro-6-trifluoromethyl-1 2 (1H) -quinoxalinone 2.0 g (5.6 mmo 1) obtained in Example 1 was used. The solution was dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid, and 10 ml of a concentrated sulfuric acid solution containing 0.85 g (8.4 mmo 1) of potassium nitrate was added at 0 ° C., followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water and stirred for a while, and the deposited precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried.
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethyl acetate is added, washed with water and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 5-bromo-2- (5-chloro-2-methoxyphenyl). 94 g (2.8 mmo 1) of aminoaniline were obtained as a colorless oil.
  • Example 26 Using 1- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -13-methyl-16-trifluoromethyl-2 (1H) -1-quinoxalinone obtained in Example 26 as a raw material, 1 1- (2-acetoxy-5-chlorophenyl) -1-methyl-6-trifluoromethyl-2 (1H) -quinoxalinone was obtained. Melting point 169-171 ° C
  • Example 2 Using the 4- (5-chloro-2-methoxyfuryl) -17-trifluoromethyl-1 2H-1,4-benzoxazine-13 (4H) -one obtained in Example 32 as the starting material, Example 2 In the same manner as described above, 4- (5-chloro-2-hydroxyfurnyl) -17-trifluoromethyl-1 2H-1,4-benzoxazin-13 (4H) -one was obtained. Melting point 198 ⁇ 199 ° C
  • Example 39 The same procedure as in Example 2 was carried out except that the 6-bromo-1- (5-chloro-2-methoxif: nil) -1-H-1,4-benzoxazine-13 (4H) one obtained in Example 37 was used as a raw material. This gave 6-promo 41- (5-chloro-1-2-hydroxyphenyl) -12H-1,4-benzoxazine-13 (4H) one. 258-260 ° C
  • 6-bromo-1- 5-chloro-2-methoxif: nil
  • Example 4 The same procedure as in Example 2 was carried out using 6-force rubamoyl-4-1 (5-chloro-2-methoxyphenyl) -1-2H-1,4-benzodoxazine-13 (4H) -one obtained in Example 40 as a raw material. 6-force rubamoyl-41- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -1-2H-1,4-benzoxazine-13 (4H) -one was obtained. 285-287 ° C
  • 6-Carboxy-41- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) -1-H-1.4-Benzoxazine-13 (4H) one obtained in Example 46 0.30 g (0.94 mmo 1) was converted to methanol. It was dissolved in a mixed solvent of 8 ml and 2 ml of toluene, 4 ml of a hexane solution of trimethylsilyldiazomethane (2 M) was added, and the mixture was stirred at room temperature for a while.
  • Example 2 The same procedure as in Example 2 was carried out, except that 1- (5-chloro-1--2-methoxyphenyl) -6-trifluoromethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione obtained in Example 50 was used as a raw material. 1- (5-chloro-1--2-hydroxyphenyl) -1-6-trifluoromethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione was obtained. Melting point 238-239
  • Example 5 The same procedure as in Example 2 was carried out except that the 1- (5-chloro-1--2-methoxyphenyl) -17-trifluoromethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione obtained in Example 56 was used as a raw material. There was obtained 1- (5-chloro-1--2-hydroxyphenyl) -17-trifluoromethyl-2,4 (1H, 3H) -quinazolinedione. Melting point 249-251 ° C
  • the compound (I) and the alkali metal salt thereof of the present invention have excellent vasodilatory and hypotensive effects based on smooth muscle relaxing effects, and are therefore useful as drugs such as therapeutic drugs for cardiovascular diseases.

Landscapes

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
3, 4ージヒドロー 1一 （2—ヒ ドロキシフエニル） 一
2 (1H) 一キノキサリノン誘導体及び関連化合物 技術分野
本発明は、 平滑筋弛緩作用を有する、 後記式 （I) で表される新規な 3, 4ージヒドロー 1一 （2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2 (1 H) —キノキサ リノン誘導体及び関連化合物並びにそのアル力リ金属塩に関する。
背景技術
本発明者らの知る限りにおいて、 従来 3, 4—ジヒ ドロー 1— (2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2 (1 H) 一キノキサリノン及び 1一 （2—ヒ ドロ キシフヱニル） 一2 (1H) 一キノキサリノン誘導体は知られていない。
J . Chem. Re s e a r ch (S) , 2— 3 (1992) には、 1一 （2, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 7—メ トキシー 2 (1 H) —キノ キサリノン及びその 3, 4—ジヒ ドロ体が記載されているが、 その合成法 の詳細， 融点等の物理的性質及び生物活性は記載されていない。
Kh im. -Fa rm. Z h. ， 2^, 19一 26 (1968) には、 1 一エトキシフヱ二ルー 3 _プロピオ二ルメチルー 2 (1 H) 一キノキサリ ノンが記載されているが、 この化合物自体の生物活性は記載されていない。 米国特許第 4， 296, 114号明細書には、 下記式 [A] で表される 1一フエ二ルー 2 (1H) 一キノキサリノン誘導体又はその薬学的に許容 される塩類， エステル類及びアミ ド類が消炎剤， 皮膚疾患治療剤， 中枢抑 制剤， 食欲抑制剤として有用であると記載されているが、 の置換フエ ニル基として、 ヒ ドロキシフエニル基， 2—アルコキシフヱニル基を有す る化合物についての具体的記載は全くない。
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R! はハロゲン， アルコキン， アルキル， カルボキシアルキルな どで置換されたフユニルであり、
R3 は水素， アルキル， ハロゲン， ヒ ドロキシ. シァノ， カルボキシル， トリフルォロメチルなどであり、
環 Aは、 R3を 4個まで有していてもよいベンゼン又はピリジン環である。〕 Te t r ahe d r on, 4 _, 1837 - 1860 (1991) , T e t r ahe d r on Le t t e r s, 1611-1614 (1979) 及び HETERO CYCLES, _20., 1481— 1485 (1983) には、 4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） 一7—メ トキシー 2H— 1， 4一 ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オン， 4一 （2—ヒ ドロキシー 5—メチ ルフヱニル） 一 7—メ トキシー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4 H) —オン， 4— (2—ヒ ドロキシー 4ーメチルフヱニル） 一 7—メ トキ シ一2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オン， 4一 （2—ヒ ドロキシ一 6—メチルフエニル） 一 7—メ トキシー 2H— 1, 4一べンズ ォキサジン一 3 (4H) —オン， 4ー （2—ヒ ドロキシー 5—メ トキシフエ ニル） 一 7—メ トキシー 2H—' 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) ― ォン及び 4一 〔2—ヒ ドロキシー 5— （2— t e r t—ブトキシカルポ二 ルァミノー 2—エトキシカルボ二ルェチル） 〕 一 7—メ トキシー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの内の数種の化合物の合成方法 が記載されているが、 これらの化合物の生物活性については全く記載され ていない。
J . He t e r o cy c l i c C h e m. , 18， 287 - 291 (1 981) には、 1一 （5—クロ口一 2-ヒ ドロキシフエニル） 一 2, 4 (1 H， 3H) ーキナゾリンジオンの合成方法が記載されているが、 この化合 物の生物活性については全く記載されていない。
西ドイツ特許出願公開第 2652144 号公報には、 下記式 [B] で 表される化合物並びにその生理学的に許容される酸付加塩及び第 4級塩が、 抗炎症作用， 鎮静作用及び鎮痛作用を有すると記載されているが、 R1 と してヒ ドロキシフヱニル基， 2—アルコキシ一 5—置換フヱニル基を有す る化合物についての記載は全くない。
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R1 は C! 〜C6 アルキル、 アルコキシカルボニル， ヒ ドロキシ などを意味し、 R2 が水素原子で R 3 がハロゲンの場合はメ トキシフエ二 ル， エトキシフヱニル又は 3, 4—キシリル、 そして R2 がべンジル又は メチルで置換されたフユニルの場合は水素原子であってもよい。
R2 はベンジル、 ピリジルなどを意味し、 R1 がメ トキシフヱニル， ェ トキシフヱニル又は 3, 4—キシリルで R 3 がハロゲンの場合は水素原子 である。
R3 は水素原子又はハロゲンを意味する。 ただし、 R1 がメ トキシフヱ ニル， エトキシフヱニル又は 3, 4—キシリルであり R2 が水素原子であ るときは、 R3 はハロゲンである。 〕
Ann. pha rma c eu t i que s f r an c a i s e s, 4 _6, 223- 232 (1988) には、 7—クロ口一 1一 （2—メ トキシ フエニル） 一 2， 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジオン及び 7—クロ口一 1一 （2—エトキシフヱニル） 一 2， 4 (1H, 3H) —キナゾリンジォ ンが抗炎症作用， 鎮痙作用及び鎮痛作用を有すると記載されている。
Bu l l. S 0 c. Ch im. F r. , (5— 6, P t. 2) , 133 1— 1338 (1975) には、 7—クロロー 1— (2—エトキシフユ二 ル） 一 2, 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンが記載されているが、 そ の具体的な生物活性については記載されていない。
Cu r r. S c i . ， 3^7, 529-539 (1968) には、 1一 （2 ーメ トキシフヱニル） 一 2, 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンの合成 方法が記載されているが、 その生物活性については記載されていない。 特開昭 49— 110682号公報には、 下記式 [C] で表される 2, 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオン誘導体が抗炎症作用及び鎮痛作用を有 すると記載されているが、 R1 の置換フヱニル基としてヒ ドロキシフヱ二 ル基， 2—低級アルコキシフユ二ル基を有する化合物についての具体的記 載は全くない。
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R1 はフヱニル基， 置換フヱニル基 （ここに置換基はハロゲン， 低級アルキル， 低級アルコキシ及びトリフルォロメチルから選ばれる 1~ 2個である） 又はシクロへキシル基を意味し、 R2 はアルキル基， 置換ァ ルキル基又は不飽和アルキル基を意味する。 〕
ョ一口ツバ特許出願公開第 477819号公報には、 下記式 [D] で表 される 1— (2—ヒ ドロキシ又はメルカプトフヱニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾールー 2—オン誘導体が記載されており、 それらは C a 2+依存性力 リウムチャネル開口作用を有すると述べられている。 本発明の化合物は、 後記式 （I) から明らかなように、 上記公報に記載されている化合物の基 本骨格とは構造上異なるキノキサリン， ベンズォキサジン又はキナゾリン を基本骨格としている点で、 これら化合物とは明らかに異なっている。
5
Figure imgf000007_0001
〔式中、 R1 は水素， d— 6 アルキルなどであり、
Xは 0, S又は NCNであり、
Yは 0又は Sであり、
R4 ， R5 ， R6 及び R7 は相互に独立して水素， ハロゲン， トリフルォ ロメチル， ヒ ドロキシ， S02 NR1 R 1 ' (式中、 R' 及び RM は独立 して水素又は C — 6 アルキルである） などであり、
R11 は水素， ハロゲン， ニトロなどであり、
R13 は水素， ハロゲンなどであり、
R12 は水素であるか、 或いは R13 と一緒になって芳香族の、 又は部分的 に飽和していてもよい C4-7 炭素環を形成し、
R14 は水素であるか、 或いは R13 と一緒になつて芳香族の、 又は部分的 に飽和していてもよい C4 7 炭素環を形成する。 〕
平滑筋弛緩作用を有する化合物は、 主に循環器、 呼吸器、 消化器、 泌尿 器障害等の治療薬として用いられている。 例えば、 カルシウムチャネル拮 抗薬および力リウムチャネル開口薬が知られている。 現在開発中或いは臨 床において使用中の化合物として、 カルシウムチャネル拮抗薬では二フエ ジピン、 ジルチアゼム、 ベラバミル等が知られ 〔例えば、 An n e M. Ke o gh & J h o n S. S c h r o e d e r ： J. C a r d i o v a s c . Ph a rma c o l . , 16 s u p p 】 . 6， s 28— s 35 (1990) ； Y. Ou c h i & H. 0 r i mo : J. C a r d i o v a s c. Ph a rma c o l . , 16 s u p p 1. 2， s 1— s 4 (1 990) 参照〕 、 カリウムチャネル開口薬ではニコランジル、 ピナシジル、 クロマカリム等が知られている 〔例えば、 B u c k i n gh am, J. C. ら： J. C a r d i o v a s c. Ph a rma c o l . , 8 , 798— 8 04 (1986) ； E s c a n d e D. & C a v e r o I . ： T r e n d s Ph a rma c o l . S c i. , 1_3_, 269-272 (19 92) ； Go o d, M. D. ら： B r. J. Ph a rma c o l . ， 10 5_. 933-940 (1992) 参照〕 。 しかし、 これらの薬剤は、 効果 あるいは副作用の面で必ずしも満足できるものではなく、 新しいタイプの 平滑筋弛緩薬の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、 新しい化学構造を有し、 かつ優れた平滑筋弛緩作用を有 する化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、 3, 4—ジヒ ドロー 1— (2 —ヒドロキシフ ニル） 一2 (1H) 一キノキサリノン誘導体及び関連化 合物が平滑筋弛緩作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
本発明によれば、 一般式 （I )
Figure imgf000009_0001
〔式中、 Aは酸素原子， カルボニル基又は NR1 を意味し、 ここに R1 は 水素原子， 低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル基， 低級アルコ キシ置換低級アルキル基， 低級アル力ノィル基又はァ口ィル基を意味し、 Bは NR2 又は CR3 R を意味し、 ここに R2 は水素原子， 低級アルキ ル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル基， 低級アルコキシ置換低級アルキル 基， 又はニトロキシ置換低級アルキル基を意味し、 R3 及び R4 は、 同一 又は異なって、 水素原子， 低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル 基， 低級アルコキシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキル基， フエニル置換低級アルキル基， ヒドロキシフヱニル置換低級アルキル基， 低級アルコキシフユニル置換低級アルキル基， フヱニル基， 低級アルコキ シ置換フヱニル基又はハロゲン置換フユ二ル基を意味し、 或いは Aが N R】 ， Bが CR3 R のとき、 R3 と R1 が一緒になって Aと Bの間 （3， 4ージヒ ドロキノキサリン環の 3， 4位間） に 2重結合を形成していても よく、 その場合は R4 はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基をも意味し、 Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
X1 及び X2 は、 少なくとも一方は水素原子以外の原子又は基を意味し、 同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， 二 トロ基， シァノ基， 低級アルコキシカルボニル基， カルボキシル基， 5— テトラゾリル基， 力ルバモイル基， ヒドロキシ基， 〜C2 フルォロア ルコキシ基， スルファモイル基， 低級アルキルスルファモイル基， ジ低級 アルキルスルファモイル基又はべンゾィル基を意味し、
Y1 は水素原子， ハロゲン原子又はニトロ基を意味し、
Y2 は水素原子を意味するか、 或いは Y3 と共にそれらが結合しているべ ンゼン環と一緒になつてナフタレン環を形成し、
Y3 は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基又はフエ 二ル基を意味し、
Y4 は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 或いは Y3 と共にそれ らが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、 zは水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ置換低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル基， ニトロキン置換低級アルキル基又は生体内 で水素原子に変換しうる基を意味する。
但し、 （i) Aが酸素原子又は NR1 のとき、 Bは CR3 R4 であり、 (ii) Aがカルボニル基のとき、 Bは NR2 であり、 Wは酸素原子であり、 Y3 はハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基又はフヱニル基で ある。 〕
で表される 3， 4ージヒ ドロ一 1一 （2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2 (1 H) 一キノキサリノン誘導体及び関連化合物又はそのアル力リ金属塩が提 供される。
式 （I) で表される化合物のアルカリ金属塩としては、 例えばリチウム 塩， ナトリウム塩， カリウム塩が挙げられる。 式 （I) の化合物及びその 塩は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、 これらの水和物， 溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
式 （I) で表される化合物において生体内で水素原子に変換しうる基と は、 例えばァセチル基， プロピオニル基， ベンゾィル基、 エトキシカルボ ニル基、 アミノ酸残基等のァシル基が挙げられる。 以下、 このような基を 有する化合物をプロ ドラッグと記すことがある。
式 （I) の化合物は、 場合により 1個以上の不斉炭素原子を有するので、 数種の立体異性体が存在し得る場合がある。 これらの立体異性体， それら の混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
「低級アルキル基」 とは、 特に断らない限り、 1〜6個の炭素原子を有 する直鎖又は分枝したァルキル基を意味するが、 炭素原子数 1 ~ 3の低級 アルキルが好ましい。 「低級アルカノィル基」 とは、 炭素原子数 2〜6の 飽和脂肪族カルボン酸残基を意味する。 「ァロイル基」 とは、 非置換又は 置換芳香族カルボン酸残基を意味し、 例えばべンゾィル， クロ口べンゾィ ル， メチルベンゾィル， メ トキシベンゾィルなどの置換基としてハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基などを有していてもよい安息香 酸残基等が挙げられる。
本発明の化合物のうちで好適なものとして、 一般式 （I a)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rla は水素原子， C, 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 d
〜C3 アルキル基， C! 〜(： 3 アルコキシ置換 Ci 〜(： 3 アルキル基，
C2 〜C4 アルカノィル基又はベンゾィル基を意味し、
R3a 及び R4a は、 同一又は異なって、 水素原子， ~C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 d 〜C3 アルキル基， d 〜C3 アルコキシ置換 C, 〜 c3 アルキル基， ニトロキシ置換 〜c3 アルキル基， フエニル置換
Ci 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシフヱニル置換 d〜c3 アルキル基， d〜c3 アルコキシフエニル置換 c!〜c3 アルキル基， フエニル基，
Ci 〜c3 アルコキシ置換フヱニル基又はハロゲン置換フヱニル基を意味 し、 或いは R3a は Rla と一緒になって 3， 4ージヒ ドロキノキサリン環 の 3, 4位間に 2重結合を形成していてもよく、 その場合は R4a はヒ ド 口キシ基又は d 〜C3 アルコキシ基をも意味し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Xla 及び X2a の一方はハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基， シァノ基， C! 〜C3 アルコキシカルボニル基， カルボキシル基， 5—テ トラゾリル基， 力ルバモイル基又は Ci 〜C2 フルォロアルコキシ基を意 味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
Yla は水素原子， ハロゲン原子又はニトロ基を意味し、
Y2a は水素原子を意味するか、 或いは Y3a と共にそれらが結合している ベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
Y3a は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はフユニル基 を意味し、
Y a は水素原子又は d 〜C3 アルキル基を意味するか、 或いは Y3a と 共にそれらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成 し、
Za は水素原子， 〜C3 アルキル基， 〜C3 アルコキシ置換 d 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 C! ~c3 アルキル基， ニトロキシ置 換^ 〜(： 3 アルキル基又はァシル基を意味する。 〕
で表される 3, 4—ジヒ ドロ一 1一 （2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2 (1 H) 一キノキサリノン誘導体、 その 3, 4—デヒ ドロ体、 そのアル力リ金 属塩が挙げられる。
好適な別の本発明の化合物として、 一般式 （l b)
Figure imgf000013_0001
〔式中、 Xla ， X2a は前掲に同じものを意味し、
R3b は水素原子， Ci 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 d ~C3 ァ ルキル基， d ~C3 アルコキシ置換 d 〜C3 アルキル基， ニトロキシ 置換 d 〜(： 3 アルキル基， フヱニル置換 C! 〜C3 アルキル基， ヒ ドロ キシフヱニル置換 C! 〜(： 3 アルキル基又は 〜C3 アルコキシフエ二 ル置換 C〗 〜(： 3 アルキル基を意味し、 R4b は水素原子， C! 〜C3 ァ ルキル基， ヒ ドロキシ置換 d 〜C3 アルキル基， d 〜C3 アルコキシ 置換 c! 〜c3 アルキル基， ニトロキシ置換 〜c3 アルキル基， フエ ニル置換 Ci 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシフヱニル置換 d 〜c3 アル キル基， c, 〜c3 アルコキシフヱニル置換 c! 〜c3 アルキル基， フエ ニル基， 〜C3 アルコキシ置換フヱニル基又はハロゲン置換フヱニル 基を意味し、
wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
の一方は、 ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基， シァノ基，
Ci ~C3 アルコキシ力ルポ二ル基， 力ルボキシル基， 5—テトラゾリル 基又は力ルバモイル基を意味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味 し、 Y3a は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はフヱニル基 を意味し、
Y b は水素原子を意味するか、 或いは Y3b と共にそれらが結合している ベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
zb は水素原子， 〜c3 アルキル基又はァシル基を意味する。 〕 で表される 4一 （2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2H— 1, 4—ベンズォキ サジン一 3 (4H) —オン誘導体， そのアルカリ金属塩が挙げられる。 好適な更に別の本発明の化合物として、 一般式 （I c)
Figure imgf000014_0001
〔式中、 R2a ， Yla , Y2a , Y a ， Za は前掲に同じものを意味し、 Xlb 及び X2b の一方はハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はニトロ 基を意味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、 Υ3 はハロゲ ン原子， トリフルォロメチル基又はフヱニル基を意味する。 〕
で表される 1一 （2—ヒ ドロキシフヱ二ル） 一 2, 4 (1H, 3Η) —キ ナゾリンジオン誘導体， そのアル力リ金属塩が挙げられる。
好適な化合物の具体例として、 下記表 1〜表 5の化合物及びそのアル力 リ金属塩が挙げられる。
表 1〜表 5において記載の簡略化のために次の略号を使用する。 Me ： メチル基、 E t ：ェチル基、 i s 0— P r ：イソプロピル基、 P h： フエ ニル基、 A c ： ァセチル基、 B z ：ベンゾィル基。 w XIa Y 2a
Λ v I l a V 2 a 3 a V 4 a
Ϊ V
y Y
〇 6-CF3 H H H H H H
〇 6-CF3 H H H H H Me
〇 6-C F3 H H H CI H H
〇 6 - CF3 H H H CI H Me
Figure imgf000015_0001
0 6-CN H H H CI H H
〇 6-CN H H H CI H ■ Me
0 6-0 CF3 H H H CI H H
0 6-OCF3 H H H CI H Me
0 6-S02NMe2 H H H CI H Me
0 6-0 CF3 H H H Ph H H
0 H H H P h H Me
0 H H H C = C- C = C H
Figure imgf000016_0001
〇 6-CF3 H H H CF3 H H
Figure imgf000016_0002
s 6- Br' H H H CI H H s 6-Br H H H CI H Me 2
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Η Η Η 0 Bz
Η Η Me 0 H
Η Η Me 0 Me
Η Η Me 0 Ac
Η Η Me 〇 Bz
Η Η Me 0 iso-Pr
Η Η Et 〇 H
Η Η Et 0 Me
Η Η iso-Pr 0 H
Η Η iso-Pr 〇 Me
Η Η Ph 0 H
Η Η Ph 〇 Me
Η Η Ph-2- Br 0 Me
Η Η CH2CH2OH 〇 H
Figure imgf000018_0001
〇F n
〇 CF T)
〇 〇
Figure imgf000019_0001
OH 0 CF3 H H
CH2 CH 2OH 〇 CF3 H Me
CH2 CH 2ONO2 〇 CF3 H Me
CH2 -Ph 0 CF3 H Me
CH2 -Ph -4-OMe 〇 CF3 H Me
CH2 - Ph -4-OH 0 CF3 H Me
H 0 Br H H
H 0 Br H Me
H 〇 C H H
H 0 CN H Me
H 〇 5-テトラソ"リル H Me
H 0 CONH2 H Me
H 0 C02H H H
H 0 C02H H Me
Ph 0 C〇2H H H
Ph 0 C02H H Me
H 〇 C 02Me H H
H 0 C02Me H Me
H S CF3 H H
Figure imgf000020_0001
Me S CF3 H H
Me s CF3 H Me
Ph s. CF3 H H
Ph s CF3 H Me 4
Figure imgf000021_0001
w R3b R4b Xla X2a Y 3a Y 4 b Zb
0 H H 7-CF3 H CI H H
0 H H 7-CFs H CI H Me
0 H H 7-CF3 H CI H Ac o H H 7 - CI H CI H H
0 H H 7-C1 H CI H Me
Figure imgf000021_0002
〇 H H H 6-CF3 CI H H
Figure imgf000021_0003
0 H H H 6 - CI CI H H
0 H H H 6 - CI CI H Me
0 H H H 6 - CI CI H Bz
0 H H H 6-Br CI H H 0 H H H 6-Br CI H Me
0 H H H 6-CN CI H H
0 H H H 6-CN CI H Me
0 H H H 6-CN CI H Ac
Figure imgf000022_0001
0 H H H 6-CONH2 CI H Me
〇 H H H 6-C02H CI H H
〇 H H H 6-CO2H CI H Me
0 H H H 6-C02Me CI H H
〇 H H H 6-C02Me CI H Me
〇 H H H 6-C02Na CI H H
0 H H H 6-(5-テトラソ、、リル） CI H H
〇 H H H 6-(5- ϊトラソ、'リル） CI H Me
0 H H H 6-C1 c=c -C = C H
0 H H H 6-C1 c=c - C = C Me
0 H H 8- CI 6-C1 CI H H
0 H H 8 - CI 6-C1 CI H Me
0 H H H 6-0Η CI H H
0 H H H 6-0Η c 1 H Me
0 H H H 6-OCF3 CI H H υ n. r i 0 リ し Γ 3 し丄 rl M6
〇 H H H 6-Βζ CI H H
Figure imgf000022_0002
0 H Me H 6-C1 CI H H
0 H Me H 6- CI c] H Me 0 H Ph H 6-C1 CI H H
0 H Ph H 6-C1 CI H Me
0 Me Me H 6- CI CI H H
0 Me Me H 6-C1 CI H Me
0 Me Me H 6-CN CI H H
0 Me Me H 6-C02H CI H Me s H H H 6-Cl CI H H s H H H 6- CI CI H Me s H H H 6-CN CI H H s H H H 6-CN CI H Me s Me Me H 6-Cl CI H H s Me Me H 6 - CI CI H Me
5
Figure imgf000024_0001
E2a Xl b X2b VI a γ2 a γ3 c γ4 a Za
H 5- CI H H H CI H H
H 5-C1 H H H CI H Me
Figure imgf000024_0002
p r H
u レF 1 。 3 11 H ii H CI H Up
H 6-CFs H H H CI H Ac
H H 7-CFs H H CI H H
H H 7-CFs H H CI H Me
H 5 - CI 7 - CI H H CI H H
H 5 - CI 7-C1 H H CI' H Me
Figure imgf000024_0003
H 6-N02 H H H CI H Me
Figure imgf000024_0004
Figure imgf000025_0001
本発明の化合物は、 例えば以下の方法により製造することができる。 製法 （a)
式 （I) において、 Aが酸素原子又は NR1 であり、 Bが CR31 R41 であり、 Wが酸素原子である化合物は、 一般式 （I I)
Figure imgf000026_0001
(式中、 Y1 ， Y2， Υ3 , Y4 及び Zは前掲に同じものを意味し、 A1 は酸素原子又は NHを意味し、 R31 は水素原子又は低級アルキル基を意 味し、 R41 は水素原子， 低級アルキル基， フヱニル基， 低級アルコキシ 置換フヱニル基又はハロゲン置換フヱニル基を意味し、 χη 及び は、 同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， 二 トロ基， ヒ ドロキシ基， C! 〜C2 フルォロアルコキシ基， スルファモイ ル基， 低級アルキルスルファモイル基， ジ低級アルキルスルファモイル基 又はベンゾィル基を意味し、 L1 はァミノ基又は低級アルコキシ基を意味 する。 ）
で表さ lる化合物又はエーテル系の保護基で保護した化合物を閉環させて、 —般式 （I I I)
(III)
Figure imgf000026_0002
(式中、 A1 , R31 , R41 , X11 , X21 , Υ1 , Υ2 , Υ3 , Υ4 及 び Ζは前掲に同じものを意味する。 ）
で表される化合物を得、 エーテル系の保護基が存在する場合には保護基を 脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すこ とにより製造することができる。
本閉環反応は、 無溶媒下あるいは適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体 例としては、 メタノール， エタノール等のアルコール類、 ジイソプロピル エーテル， テトラヒ ドロフラン等のエーテル類、 塩化メチレン， クロロホ ルム等のハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン等の芳香族炭化水素類、 ジメチ ルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリルが挙げられる。 反応温度は通常約 10°C〜約 200°C、 好ましくは約 60°C〜約 150°C である。
本閉環反応は、 酸又は塩基の存在下に加速される。 使用される酸の具体 例としては、 塩化水素， 臭化水素， 硫酸， p— トルエンスルホン酸， カン ファースルホン酸が挙げられ、 塩基の具体例としては、 重炭酸ナトリウム, 重炭酸力リゥム等の重炭酸アル力リ、 炭酸ナトリウム， 炭酸力リゥム等の 炭酸アルカリ、 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， 水素化カリウム等の アルカリ金属水素化物、 トリェチルァミン， ジイソプロピルェチルァミン， 4—ジメチルアミノピリジン等の第三アミンが挙げられる。 反応温度は通 常約 0°C〜約 200°C、 好ましくは約 20°C〜約 150°Cである。
式 （I I) において A1 が NHである化合物の閉環反応は、 不活性雰囲 気下、 例えば窒素又はアルゴン気流中で行うことが好ましい。
式 （I I I) の化合物からメチル， ェチル， メ トキシメチル， ベンジル 等のエーテル系の保護基を脱離させるには、 適当な溶媒中、 フユノール性 エーテル開裂に適した試薬の存在下、 好ましくは不活性雰囲気下 （例えば、 窒素又はアルゴン気流中） に行われる。 試薬と溶媒との組み合わせは、 化 合物 （I I I) の種類に応じて適宜選択されるべきであるが、 具体例とし てヨウ化トリメチルシラン クロ口ホルム， ナトリウムエタンチオラート /ジメチルホルムアミ ド， シアン化ナトリウムノジメチルスルホキシド， ヨウ化リチウム Zコリジン， 臭化アルミニウム Zエタンチオール， 三臭化 ホウ素 塩化メチレン， 48%臭化水素酸 酢酸， 三フッ化ホウ素 · ジェ チルエーテル錯体/エタンチオールが挙げられる。
反応温度は、 化合物 （I I I)及び 又は試薬の種類によって異なるが、 三臭化ホウ素の場合には通常約一 80°C〜約 40°C、 臭化アルミニウム， 三フッ化ホウ素 · ジェチルエーテル錯体の場合には通常約 5°C〜約 35°C、 ヨウ化トリメチルシランの場合には通常約 5°C〜約 50°C、 その他の試薬 の場合には通常加熱還流温度である。
式 （I I I) において X11 及び X21 がニトロ基以外の原子又は基であ り、 Zにおける保護基がベンジル基の場合には接触還元によっても脱離さ せることができる。 接触還元の触媒としては、 例えばパラジウム一炭素， パラジウム一硫酸バリウム， パラジウム一炭酸カルシウム， 酸化白金， ラ ネーニッケルが挙げられる。 溶媒としてはエタノール， 酢酸等が用いられ、 反応温度は通常約 10°C〜約 50°Cである。
式 （I I I) において、 Zが低級アルコキシ置換低級アルキル基， ヒ ド ロキシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキル基である化合物 は、 Zが低級アルキル基である化合物のエーテル結合の切断を行い、 Zを 水素原子に変換して生成したフ -ノ一ル性水酸基を常法により、 目的とす るアルキル基を有するアルキル化剤で再度アルキル化することによつても、 製造することができる。 また、 同様にして、 Zが低級アルキル基である化 合物を他の低級アルキル基である化合物に変換してもよい。 本アルキル化反応は適当な溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 溶媒の具 体例としては、 テトラヒ ドロフラン， ジォキサン等のエーテル類、 ジメチ ルホルムァミ ド， ジメチルスルホキ^シドが挙げられる。 塩基の具体例とし ては、 水素化リチウム， 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、 炭酸 ナトリウム， 炭酸力リウム等の炭酸アル力リが挙げられる。
アルキル化剤としては、 例えば、 ヨウ化メチル等のハロゲン化低級アル キル， 2—ョードエチルメチルエーテル等のハロゲン化エーテル， 臭化べ ンジル等のハロゲン化ベンジル， メタンスルホン酸メチルエステル等の低 級アルキルスルホン酸の低級アルキルエステル， ρ—トルエンスルホン酸 メチルエステル等のァリ一ルスルホン酸の低級アルキルエステルが挙げら れる。 反応温度は通常約一 5 0 °C〜約 1 0 0 °C、 好ましくは約一 2 0 °C〜 約 5 0 °Cである。
式 （ I I I ) において A 1 が N Hである化合物の場合には、 そのアミノ 基を保護した状態で、 本アルキル化反応に付するのが好ましい。 アミノ基 の保護基としては、 トリフルォロアセチル， トリクロロアセチル等のァシ ル基が挙げられる。
式 （I I I ) において Zが水素原子の化合物はまた、 適当な溶媒中、 塩 基の存在下にァシル化剤と反応させることによりプロドラッグに導くこと ができる。 溶媒の具体例としては、 ジイソプロピルエーテル， テトラヒド 口フラン， ジォキサン等のエーテル類、 塩化メチレン， クロ口ホルム， 塩 化工チレン等のハロゲン化炭化水素類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 ァセトニトリルが挙げられる。 塩基の具体例としては、 重 炭酸ナトリウム， 重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、 炭酸ナトリウム， 炭酸力リウム等の炭酸アル力リが挙げられる。 ァシル化剤の具体例として は、 無水酢酸， 塩化ァセチル， 塩化プロピオニル， 塩化ベンゾィルが挙げ られる。 反応温度は通常約一 45 °C〜約 100°C、 好ましくは約一 20°C 〜約 50°Cである。
製法 （a) の原料化合物である、 式 （I I) において A1 が NHである 化合物は、 例えば下記スキーム 1で示される方法により製造することがで きる。
スキーム 1
Figure imgf000030_0001
(Ha)
(式中、 R31 ， R41 ， X11 , X21 ， Y1 ， Υ2 , Υ3 , Y4 , L1 及 び Zは前掲に同じものを意味し、 L2 はハロゲン原子， 低級アルキルスル ホニルォキシ， ァリ一ルスルホニルォキシ等のアルコールの反応性エステ ル残基を意味する。 ）
式 （ I V) の化合物は、 例えばヨーロッパ特許出願公開第 477819 号公報に記載の方法に準じて、 或いは自体公知の方法により製造すること ができ、 必要に応じてフニノール性水酸基をエーテル系の保護基で保護し た状態で使用される。 また、 式 （V) の化合物は市販されているか、 或い は自体公知の方法により製造することができる。
式 （I V) の化合物と式 （V) の化合物との反応は通常、 トリェチルァ ミン等の塩基の存在下にテトラヒドロフラン等の溶媒中で行われる。 反応 温度は通常約一 20°C〜約 100°Cである。 化合物 （Ιλ は酸付加塩の 形で使用し、 反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
製法 （a) の原料化合物である、 式 （I I) において A1 が酸素原子で ある化合物は、 例えば下記スキーム 2で示される方法により製造すること ができる。 '
スキーム 2
Figure imgf000032_0001
(lib)
(式中、 R31 , R41 , X11 , X21 , Υ1 , Υ2 , Υ3 , Υ4 ， L1 及 び Ζは前掲に同じものを意味し、 L3 はハロゲン原子を意味する。 ） 前記スキーム 2の各工程について説明する。
(工程 1)
式 （λ^ I) の化合物は自体公知の方法により製造することができ、 式 （V I I) の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法により製造す ることができる。 式 （V I) の化合物と式 （VI I) の化合物との反応は 通常、 銅粉又はヨウ化第 1銅と炭酸カリウム等の塩基の存在下、 無溶媒下 あるいはジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で行われる。 反応温度は通常約
20°C〜約 250。Cである。
(工程 2)
本反応は通常、 ナトリウムメ トキシド等の塩基の存在下にメタノール等 の溶媒中で行われる。 反応温度は通常約 0°C〜約 150°Cである。
(工程 3)
本工程は、，スキーム 1の方法と同様にして行うことができるが、 塩基と して更に水素化ナトリウム， 炭酸力リウム等を使用することができる。 製法 （a) の原料化合物である、 式 （I I) において A1 が酸素原子で ある化合物はまた、 例えば下記スキーム 3で示される方法により製造する ことができる。
スキーム 3
工程 1
Figure imgf000034_0001
(X) (XI)
Figure imgf000034_0002
(lib)
(式中、 R31 , R41 ， X11 ， X21 ， Y1 ， Y2 ， Y3 ， Y4 ， L1 , L3 及び Zは前掲に同じものを意味し、 R51 は低級アルキル基又はベン ジル基を意味する。 ）
前記スキーム 3の各工程について説明する。 (工程 1 )
式 （X) の化合物は自体公知の方法により製造することができ、 式 （X I) の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法により製造する ことができる。
式 （X) の化合物と式 （XI) の化合物との反応は通常、 銅粉又はヨウ 化第 1銅と炭酸力リゥム等の塩基の存在下、 無溶媒下あるいはジメチルホ ルムァミ ド等の溶媒中で行われる。 反応温度は通常約 20°C〜約 250°C である。.
(工程 2 )
本反応は式 （XI I) の化合物から保護基 R51 を脱離させるものであ り、 前述の式 （I I I) の化合物のエーテル系の保護基の脱離方法と同様 に、 溶媒中、 フユノール性エーテル開裂に適した試薬の存在下に行われる (工程 3)
本工程は、 スキーム 2の工程 3と同様にして行うことができる。
製法 （b)
式 （I) において、 Aが NR1 であり、 Bが CR31 R41 であり、 Wが 酸素原子である化合物はまた、 一般式 （X I V)
Figure imgf000035_0001
(式中、 R31 ， R41 ， X11 ， X21 Y Y2 ， Y3 , Y4 , い 及 び Zは前掲に同じものを意味する。 ） で表される化合物又はエーテル系の保護基で保護した化合物を閉環させて-
—般式 （XV)
Figure imgf000036_0001
(式中、 R31 ， R41 ， X11 , X21 , Υ1 , Y2 ， Υ3 , Y4及び Zは 前掲に同じものを意味する。 ）
で表される化合物を得、 エーテル系の保護基が存在する場合には保護基を 脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すこ とにより製造することができる。
式 （XI V) の化合物から式 （XV) の化合物への閉環反応は、 不活性 雰囲気下 （例えば、 窒素又はアルゴン気流中） 、 無溶媒下あるいは適当な 溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、 製法 （a) に記載した溶媒を そのまま挙げることができる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行わ れ、 塩基の具体例としては、 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， 水素化 カリウム等のアルカリ金属水素化物、 水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム 等の水酸化アルカリ、 ナトリウムメ トキシド等のアルカリ金属アルコキシ ド、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、 重炭酸ナトリウム, 重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、 トリェチルァミン， ジイソプロピル ェチルァミン， ピリジン， 2， 4一ジメチルビリジン等の有機塩基が挙げ られる。 反応温度は通常約— 45°Ci〜約 150 °C、 好ましくは約 0°C〜 約 100°Cである。 製法 （b) の原料化合物である式 （X I V) の化合物は、 例えば下記ス キーム 4で示される方法により製造することができる。
スキーム 4
工程 1
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
(式中、 R31 , R" , X11 , X21 , Υ1 , Υ2 , Y3 ， Y4 , L2 及 び Zは前掲に同じものを意味し、 L4 はカルボン酸ハライ ド， 対称酸無水 物又は混合酸無水物のような力ルポン酸の反応性誘導体からァシル基を除 いた残基を意味する。 ）
前記スキーム 4の各工程について説明する。
(工程 1 )
式 （XV I) の化合物は、 例えばヨーロッパ特許出願公開第 47781 9号公報に記載の方法に準じて、 或いは自体公知の方法により製造するこ とができ、 必要に応じてフュノ一ル性水酸基をエーテル系の保護基で保護 した状態で使用される。 また、 式 （XV I I) の化合物は市販されている か、 或いは自体公知の方法により製造することができる。
式 （XVI) の化合物と式 （XV I I) の化合物との反応は、 好ましく はピリジン等の塩基の存在下、 テトラヒ ドロフラン等の溶媒中で行われる c 反応温度は通常約一 20°C〜約 100°Cである。
(工程 2)
本還元工程は、 適当な溶媒中、 式 （XV I I I)'の化合物と還元剤とを 反応させるか、 或いは触媒の存在下に式 （XV I I I) の化合物を接触還 元することにより行われる。
還元剤としては、 例えば金属 （例えば亜鉛粉末， スズ粉末， スズァマル ガム） と酸 （例えば塩酸， 酢酸） との組み合わせが挙げられる。 接触還元 の触媒としては、 例えばパラジウム一炭素， パラジウム一硫酸バリウム， パラジウム—炭酸カルシウム， 酸化白金， ラネーニッケルが挙げられる。 使用される溶媒は、 還元剤あるいは還元手段の種類に従って適宜選択され るべきであるが、 例えばエタノール， 酢酸が挙げられる。 反応温度は還元 剤あるいは還元手段の種類により異なる力 通常約— 20°C〜約 100°C、 接触還元の場合は、 好ましくは約 10°C〜約 50°Cである。
製法 （ c )
式 （I) において Aが酸素原子又は NR1 であり、 Bが CR3 R であ り、 R3 と R4 の少なくとも一方が水素原子であり、 Wが酸素原子である 化合物を原料化合物として、 これをアルキル化反応に付すことにより、 該 水素原子を低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル基， 低級アルコ キシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキル基， フ ニル置換 低級アルキル基， ヒ ドロキシフユニル置換低級アルキル基又は低級アルコ キシフユニル置換低級アルキル基に置換した、 本発明の化合物を製造する ことができる。
本反応は適当な溶媒中、 塩基の存在下に行われる。 溶媒の具体例として は、 ジェチルエーテル， ジイソプロピルエーテル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン等のエーテル類、 トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類が 挙げられる。 塩基の具体例としては、 リチウムジイソプロピルアミ ド， リ チウムへキサメチルジシラジドが挙げられる。
アルキル化剤としては、 例えば、 ヨウ化メチル等のハロゲン化低級アル キル， 2—ョードエチルメチルエーテル等のハロゲン化エーテル， 臭化べ ンジル等のハロゲン化ベンジル， メタンスルホン酸メチルエステル等の低 級アルキルスルホン酸の低級アルキルエステル， ρ—トルエンスルホン酸 メチルエステル等のァリ一ルスルホン酸の低級アルキルエステルが挙げら れる。 反応温度は通常約— 1 5 0 °C〜約 1 0 0 °C、 好ましくは約一 1 0 0 °C~約 5 0 °Cである。
本アルキル化反応に使用される原料化合物は、 対応する原料化合物を用 い、 Aが酸素原子である化合物は製法 （a ) により、 Aが N R 1 である化 合物は製法 （a ) 又は （b ) により製造することができる。 原料化合物は 必要に応じて、 エーテル系の保護基で保護した状態で、 或いは Aが N Hで ある場合には、 メ トキシメチル， ベンジルォキシメチル， トリメチルシリ ルェトキシメチル等のァミノ基の保護基で保護した状態で、 アルキル化反 応に付される。
本アルキル化反応によって得られた化合物は、 該化合物に保護基が存在 する場合には保護基を脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又は ァシル化反応に付すことにより、 本発明の化合物を製造することができる。 該ァミノ基の保護基の脱離は、 適当な溶媒中で酸性条件下に行われる。 溶媒としては、 メタノール， エタノール， プロパノール， ブタノール等の アルコール類、 或いはそれらと水との混液が用いられる。
酸の具体例としては、 塩化水素， 臭化水素， 硫酸， カンファースルホン 酸が挙げられる。 反応温度は通常約— 40°C〜約 150°C、 好ましくは約 0°C〜約 100°Cである。
製法 (d)
式 （I) において Aが NR1 、 Bが CR3 R43 であり、 R3 が R1 と —緒になって 3, 4—ジヒ ドロキノキサリン環の 3, 4位間に 2重結合を 形成しており、 Wが酸素原子の化合物は、 一般式 （I d)
Figure imgf000040_0001
(式中、 X11 ， X21 ， Y1 ， Y2 , Y3 ， Y4 及び Zは前掲に同じもの を意味し、 R43 は水素原子， 低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アル キル基， 低級アルコキシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキ ル基， フユニル置換低級アルキル基， ヒ ドロキシフユニル置換低級アルキ ル基， 低級アルコキシフヱニル置換低級アルキル基， フヱニル基， 低級ァ ルコキシ置換フユニル基又はハロゲン置換フュニル基を意味する。 ） で表される化合物を緩和な条件下に酸化したのち、 保護基が存在する場合 には保護基を脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化 反応に付すことにより製造することができる。 本酸化反応は、 約 0°C〜約 50°Cでジクロロジシァノパラべンゾキノン (DDQ) Zメタノールで処理する方法、 約 0°C〜約 50°C， 酸性条件下 で酸素ガス Zアルコール類 （例えばメタノール， エタノール） で処理する 方法、 還流温度下でニトロベンゼンで処理する方法等が挙げられる。
式 （I d) の化合物は、 対応する原料化合物を用い、 製法 （a) , (b) 又は （c) により製造することができる。
製法 （ e )
式 （ I ) において Aが NR1 、 Bが CR3 R4 であり、 R3 が R1 と —緒にな つて結合を形成しており、 Wが酸素原子の化合物はまた、 一般 式 （I e)
Figure imgf000041_0001
(式中、 X11 , X21 , Υ1 , Υ2 , Υ3 , Υ4 及び ζは前掲に同じもの を意味する。 ）
で表される化合物を、 必要に応じてエーテル系の保護基で保護したのち、
—般式 （ν' ) 人。
(式中、 L4 ， R41 は前掲に同じものを意味する。 ）
で表される化合物と縮合閉環させ、 保護した場合には保護基を脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すことにより製 造することができる。
式 （I e) の化合物は、 例えばヨーロッパ特許出願公開第 477819 号公報に記載の方法に準じて、 或いは自体公知の方法により製造すること ができる。 また、 式 （V' ) の化合物は市販されているか、 或いは自体公 知の方法により製造することができる。
式 （I e) の化合物と式 （V' ) の化合物との反応は通常、 酸の存在下 に無溶媒下あるいは適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、 テ トラヒ ドロフラン， 塩化メチレン， エタノール， メタノールが挙げられる c 酸の具体例としては、 塩酸， 硫酸， p—トルエンスルホン酸が挙げられる c 反応温度は通常約一 45°C〜約 150°C、 好ましくは約一 20°C〜約 10 0°Cである。 化合物 （I e) は酸付加塩の形で使用してもよい。
製法 （f )
式 （I) において Aが NHであり、 Bが CR31 R43 (ただし R31 が 水素原子である場合は除く） であり、 Wが酸素原子である化合物は、 一般 式 （I ί)
( )
Figure imgf000042_0001
(式中、 R43 , X11 , X21 , Y1 ， Υ2 , Υ3 , Y4 及び Zは前掲に 同じものを意味する。 ）
で表される化合物を、 必要に応じてエーテル系の保護基で保護したのち、 これに求核剤を付加し、 保護した場合には保護基を脱離させ、 さらに必要 に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すことにより製造すること ができる。
本反応は適当な溶媒中、 求核剤の存在下に行われる。 求核剤としては例 えば、 アルキルマグネシウムハライ ド， ジアルキル銅 （I) リチウム錯体 が挙げられ、 具体例としてはメチルマグネシゥムクロリ ド， メチルマグネ シゥムブロミ ド， ェチルマグネシウムブロミ ド， フエニルマグネシウムブ 口ミ ド， オルトブロモフエニルマグネシウムブロミ ト"， パラメ トキシフエ ニルマグネシウムブロミ ド， ジメチル銅 （I) リチウム錯体， ジェチル銅 (I) リチウム錯体が挙げられる。
溶媒の具体例としては、 ジェチルエーテル， ジイソプロピルエーテル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。 反応温度は通常約一 100 °C〜約 100°C、 好ましくは約一 50QC〜約 50°Cである。
式 （I f) の化合物は、 対応する原料化合物を用い、 製法 （d)又は (e) により製造することができる。
製法 （g)
式 （I) において Aが NR1 又は酸素原子であり、 Bが CR3 R4 であ り、 Wが硫黄原子である化合物は、 一般式 （I g)
Figure imgf000043_0001
(式中、 A1 , R3 ， R4 , Y1 , Y2 , Y3 ， Υ4 及び Ζは前掲に同じ ものを意味し、 X13 及び X23 は同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン 原子， トリフルォロメチル基， C! 〜C2 フルォロアルコキシ基， ヒ ドロ キシ基又はスルファモイル基を意味する。 ただし、 X13 及び X23 が共に 水素原子の場合を除く。 ）
で表される化合物を、 必要に応じてエーテル系の保護基で保護したのち、 適当な溶媒中、 五硫化リンと反応させ、 保護した場合には保護基を脱離さ せ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すことによ り製造できる。
溶媒の具体例としては、 ピリジン， ルチジン， ベンゼン， トルエン， テ トラヒ ドロフラン， ジォキサンが挙げられる。 反応温度は通常約一 20°C 〜約 200°C、 好ましくは約 20°C〜約 150°Cである。
式 （I g) において A1 が NHである化合物の反応においては、 不活性 雰囲気下、 例えば窒素又はアルゴン気流中で行うことが好ましい。
式 （I g) の化合物は、 対応する原料化合物を用い、 製法 （a) , (b)， (c) , (d) ， (e) 及び （f) により製造することができる。
製法 （h)
式 （I) において Aが酸素原子、 Bが CR31 R41 であり、 Wが酸素 原子の化合物は、 一般式 （I h)
Figure imgf000044_0001
1
(式中、 L R 31 R X 1 1 X 21 Y Y2 , Y3 ， Y4 及 び zは前掲に同じものを意味する。 ）
で表される化合物を閉環させ、 エーテル系の保護基が存在する場合にはこ れを脱離させ、 さらに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付 すことにより製造することができる。
本反応は通常、 塩基の存在下、 無溶媒下あるいは適当な溶媒中で行われ る。 溶媒の具体例としては、 ジォキサン， ジグライム， トルエン， キシレ ン， ニトロベンゼン， ジメチルホルムアミ ドが挙げられる。 塩基の具体例 としては、 酢酸カリウム， 炭酸カリウム， カリウム t e r t—ブトキシド， 4ージメチルァミノピリジン， 水素化ナトリウム， 水素化カリウムが挙げ られる。 反応温度は通常約 0 °C〜約 2 5 0 °C、 好ましくは約 5 0 °C〜約 2 0 0 °Cである。
製法 （h ) の原料化合物である式 （I h ) で表わされる化合物は、 例え ば下記スキーム 5で示される方法により製造することができる。
スキーム 5
工程 1
Figure imgf000046_0001
(XIX) (V)
化合物'（XI)
工程 2
Figure imgf000046_0002
(XX)
Figure imgf000046_0003
(Ih)
(式中、 R31 ， R41 , X11 , X21 , Υ1 , Υ2 , Υ3 ， Υ4 , L1 , L2 , L3 及び Ζは前掲に同じものを意味する。 ）
前記スキーム 5の各工程について説明する。
(工程 1 )
式 （X I X) と式 （V) で表される化合物は市販されているか、 或いは 自体公知の方法により製造することができ、 式 （X I X) の化合物は、 必 要に応じて保護した状態で使用される。
式 （X I X) の化合物と式 （V) の化合物との反応は通常、 水素化ナト リウム等の塩基の存在下、 無溶媒下あるいはジメチルホルムアミ ド等の溶 媒中で行われる。 反応温度は通常約一 50°C〜約 100°Cである。
(工程 2)
本工程は、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基の存在下、 無溶媒下 あるいはジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で行われる。 反応温度は通常約 一 50°C〜約 150°Cである。
本反応は比較的強い条件下においては、 閉環反応が続いて進行し、 化合 物 （I h) で単離されることなく閉環体化合物 （I h' ) を得ることがで さる。
Figure imgf000047_0001
(式中、 R31 , R41 ， X11 ， X21 , Υ1 , Υ2 , Υ3 , Y4 及び Zは 前掲に同じものを意味する。 ）
製法 （ i )
式 （I) において、 Aがカルボニル基で、 Bが NR2 である化合物は、 必要に応じてエーテル系の保護基で保護した一般式 （XX I )
Figure imgf000047_0002
(式中、 L3 ， X11 及び X21 は前掲に同じものを意味する。 ） で表される化合物と、 必要に応じ tエーテル系の保護基で保護した一般式 (XX I I)
Figure imgf000048_0001
(式中、 Y1 ， Y2 ， Y3 ， Υ4 及び Ζは前掲に同じものを意味し、 R5 は低級アルキル基を意味する。 ）
で表される化合物とを反応させ、 保護した場合には保護基を脱離させ、 さ らに必要に応じてアルキル化反応又はァシル化反応に付すことにより製造 することができる。
式 （XX I) の化合物及び式 （XXI I) の化合物は市販されているか、 或いは自体公知の方法により製造することができる。
化合物 （XX I) と化合物 （XXI I) との反応は、 無溶媒下あるいは 適当な溶媒中で行われる。 溶媒の具体例としては、 ジイソプロピルェ一テ ル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン， ジグライム， ベンゼン， トルエン， キシレン， ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキシドが挙げられる。 本反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、 塩基の具体例としては、 水 素化ナトリウム， 水酸化ナトリウム， 炭酸ナトリウム， 炭酸カリウム， 重 炭酸カリウム， トリェチルァミン， ジイソプロピルェチルァミン， 4ージ メチルァミノピリジンが挙げられる。 反応温度は通常約一 20°C〜約 20 0°C、 好ましくは約 50°C〜約 150°Cである。
式 （I) において、 Aが酸素原子又は NR1 であり、 Bが CR3 R4 の 化合物で、 R1 が水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは R3 と一 緒になって 3, 4—ジヒ ドロキノキサリン環の 3, 4位間に 2重結合を形 成しており、 X1 又は X2 がトリフルォロメチル基である化合物は常法に より、 このトリフルォロメチル基を、 カルボキシル基又は低級アルコキシ カルボニル基等に変換することができる。
式 （I) において、 Aが酸素原子又は NR1 であり、 Bが CR3 R4 の 化合物で、 R1 が水素原子又は低級アルキル基であるか、 或いは R3と一 緒になって 3, 4—ジヒドロキノキサリン環の 3, 4位間に 2重結合を形 成しており、 X1 又は X2 が臭素原子である化合物は常法により、 この臭 素原子を、 シァノ基， 力ルバモイル基， カルボキシル基， 低級アルコキシ カルボニル基又は 5—テトラゾリル基等に変換することができる。
式 （I) において、 Aが NR1 で、 Bが CR3 R であり、 R1 と R3 が一緒になって 3， 4—ジヒドロキノキサリン環の 3， 4位間に 2重結合 を形成している化合物は、 常法により還元することにより、 式 （I) にお いて、 Aが NH、 Bが CHR4 である化合物を製造することができる。 式 （I) において、 Aが NH、 Bが CH2 である化合物は、 酸素気流中 でアルキル化剤 R5 L3 (R5 は低級アルキル基であり、 L3 はハロゲン 原子を意味する。 ） を用いた通常のアルキル化の条件下、 酸化と同時にァ ルキル化が進行し、 式 （I) において、 Aが NR1 、 Bが CR3 R であ り、 R1 と R3 は一緒になって 3, 4—ジヒ ドロキノキサリン環の 3, 4 位間に 2重結合を形成し、 R4 が低級アルコキシ基である化合物を製造す ることができる。 さらに常法により、 R4 のエーテル結合の切断を行うこ とにより、 R4 がヒ'ドロキシ基である化合物を製造することができる。 前記各製法によって得られる生成物は、 クロマトグラフィー， 再結晶， 再沈殿等の常法により単離 ·精製することができる。
式 （I) で表される本発明の化合物は、 アルカリ金属化合物と処理する ことによりアル力リ金属塩に導くことができる。 アル力リ金属化合物の具 体例としては、 水素化リチウム， 水素化ナトリウム， 水素化カリウム等の アルカリ金属水素化物、 水酸化リチウム， 水酸化ナトリウム， 水酸化カリ ゥム等の水酸化アルカリ、 リチウムメ トキシド， ナトリウムメ トキシド， カリウム t e r t一ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド、 ナトリウ ムアミ ドが挙げられる。 塩類の形成は常法に従って行われ、 例えば水、 ァ ルコール類 （例えばメタノール， エタノール， イソプロピルアルコール） 、 エーテル類 （例えばジェチルエーテル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン， ジイソプロピルエーテル） 、 芳香族炭化水素類 （例えばベンゼン， トルェ ン） 又はこれらの混液中、 約一 2 0 °C〜約 5 0 °Cで化合物 （I ) と適当な アル力リ金属化合物とを接触させることにより行われる。
以下に本発明の代表的化合物についての薬理試験結果を示す。
試験例 1一一血圧低下作用一一
体重約 3 0 0 g ( 1 6週齢） の雄性高血圧自然発症ラッ ト （S H R) を ジェチルエーテルによる吸入麻酔下に、 血圧測定用のへパリン含有カテー テル （ポリエチレンチューブ； P E— 5 0 ) を左大腿動脈内に留置し、 力 ニューレの他端を後頸より体外へ誘導した。 術後 1曰の安定期間を置いた 後、 3 0 %ポリエチレングリコールを含むトラガント溶液に懸濁した試験 化合物を 1 O m g Z k gの用量で経口投与し、 血圧を測定した。 血圧は、 ノイズを除去して正確な測定を行うために圧トランスデューサー、 増幅器 及び AZDコンバーターを介してデジタル電気信号に変換し、 コンビユー ターへ取り込むことによるリアルタイム自動測定法を用いた。
試験の結果は表 6に示す。 6 試験化合物 デルタ MBP*±S. E, 投与後最も降圧 (実施例番号で表す） <,mmHg した時間 （hr
5 19±2. 9
8 25±3. 3
13 26±6. 7
17 17±3. 4 10
22 16±2. 1 10
25 17±3. 5 10
27 17±3. 9 10
31 15±3. 5 5
39 16±2. 2 9
45 17±5. 9 9
50 17±3. 8
* ：投与前値に比較した降圧分
試験例 2一一摘出血管収縮抑制作用一一
雄性 S t d-Wi s t a r (体重約 280 g) の胸部大動脈を摘出し、 常法により螺旋状標本を作製した。 標本は綿花にて内皮細胞を剥離した後、 改変クレプス液 （118mM N a C 1 , 4. 7mM KC 1 , 2. 5mM C a C 12 , 1. 2mM KH2 P04 , 25mM NaHC03 , 1. 2 mM Mg S 04 · 7H2 0, 11 mM グルコース） を満たしたバス （1 Oml ) 中に懸垂した。 静止張力 50 Omgを負荷し、 フユ二レフリン (10— 7 M) で収縮を誘発した。 収縮が安定した後に試験化合物を累積 的に加えて弛緩効果を検討した。 試験化合物はポリエチレングリコール： ジメチルスルホキシド （9 : 1) の混合溶媒又はエタノールに溶解して、 適宜精製水にて希釈した。 フユ二レフリン （10—7 M) による収縮高を 100%として、 その弛緩反応を抑制率として求め、 50%抑制する濃度
(I Cso 値） を用量—反応曲線から最小二乗法により算出した。
試験の結果は表 7に示す。
表 7
試験化合物 溶解溶媒 I C 50
2 PEG DMSO^ 3x10- 6 M
5 ェタノール 3x10- 6 M
8 エタノ一ル 10-6 M
13 ェタノール 3x10-6 M
17 ェタノ一ノレ 3x10- 6 M
25 ェタノール 2X 10—6 M
27 ェタノール 3x10-6 M
31 ェタノール 3x10—6 M
39 PEG： DMSO* 3x10- 5 M
50 PEG： DMSO* 3x10- 6 M
52 ェタノール 3x10— 6 M
58 ェタノール 3x 10-6 M
*: ポリエチレングリコール：ジメチルスルホキシド（9:1)
式 （I) の化合物及びそのアルカリ金属塩 （以下、 本発明の化合物と称 することもある） は、 平滑筋弛緩作用に基づく、 優れた血管拡張作用， 血 圧低下作用等を有するので、 高血圧症及びそれに伴う動脈硬化症、 狭心症、 心筋梗塞等の虚血性心疾患、 鬱血性心不全、 不整脈、 脱毛症等の循環器系 疾患の予防や治療に有用である。 本発明の化合物はまた、 循環器系疾患以 外にも、 脳血管障害 （例えば脳血管攣縮， 偏頭痛， めまい） 、 呼吸器系障 害 （例えば可逆性気道閉塞， 過敏性気道閉塞， 気管支喘息） 、 消化器系障 害 （例えば神経性胃腸疾患， 過敏性大腸疾患） 、 泌尿器系障害 （例えば頻 尿， 排尿障害， 失禁） 等の平滑筋収縮に伴う各種障害の治療薬としても有 用である。
本発明の化合物の投与経路としては、 経口投与， 非経口投与あるいは直 腸内投与のいずれでもよいが、 経口投与が好ましい。 投与量は、 化合物の 種類， 投与方法， 患者の症状 ·年齢等により異なるが、 通常 0. 1〜5 0 m gZk g Z曰、 好ましくは 0. 2〜： L O m g/k 曰である。
本発明の化合物は通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与 される。 製剤用担体としては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の 化合物と反応しない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖， ブドウ 糖， マンニトール， デンプン， 白糖， メタケイ酸アルミン酸マグネシウム， 合成ゲイ酸アルミニウム， 結晶セルロース， カルボキシメチルセルロース ナトリゥム， ヒドロキシプロピルデンプン， カルボキシメチルセルロース カルシウム， イオン交換樹脂， メチルセルロース， ゼラチン， アラビアゴ ム， ヒ ドロキンプロピルセルロース， 低置換度ヒドロキンプロピルセル口 ース， ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース， ポリビニルピロリ ドン， ポ リビニルアルコール， 軽質無水ゲイ酸， ステアリン酸マグネシウム， タル ク， カルボキシビ二ルポリマ一, 酸化チタン， ソルビタン脂肪酸エステル， ラウリル硫酸ナトリウム， グリセリン, 脂肪酸グリセリンエステル， 精製 ラノリン， グリセロゼラチン， - ポリソルベート， マクロゴール， 植物油， ロウ， ポリエチレングリコール, プロピレングリコール， ェチルアルコー ル， イソプロピルアルコール， 水等が挙げられる。
剤型としては、 錠剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， シロップ剤， 懸濁剤， 坐剤， 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお、 液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁 する形であってもよい。 また錠剤， 顆粒剤は周知の方法でコーティングし ていてもよい。 これらの製剤は、 本発明の化合物を 0. 1%以上、 好まし くは 0. 5〜70%の割合で含有することができる。 これらの製剤はまた、 治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、 本 発明はこれら実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分析, マス .スペク トル， IRスペク トル， NMRスペク トル等により行った。 参考例 1
2 - (5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） アミノー 5—トリフルォロ メチルァニリン塩酸塩の製造：
N— （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 2—二トロ一 4—トリフ ルォロメチルァ二リン 2. 0 g (5. 8mmo 1 ) をエタノール 15τη 1 に溶解し、 濃塩酸 0. 5m 1及び 5%パラジウム一炭素 0. 20 gを加え、 水素気流下、 室温で激しく撹拌した。 計算量の水素ガスの吸収が終わった 後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮して目的物 1. 5g (4. 3mm o 1 ) を得た。
参考例 2
〔2— （5—クロロー 2—メ トキシフェニル） ァミノ一 5— トリフルォ 口メチルァ二リノ〕 酢酸メチルの製造：
参考例 1で得られた 2— (5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） ァミノ 一 5—トリフルォロメチルァ二リン塩酸塩 2. 0 g (5. 7mmo l) を テトラヒ ドロフラン 20m 1に溶解し、 トリェチルァミン 3. 0ml (2 2mmo 1 ) 及びブロモ酢酸メチル 4. 0ml (42mmo I) を加え、 撹拌下 6時間加熱還流した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮して目的物 1. 5 g (3. 9mmo 1 ) を褐色の油状物として得た。
参考例 3
〔2— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフェニル） アミノー 5— トリフソレ ォロメチルァ二リノ〕 酢酸メチルの製造：
2- (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） アミノー 5— トリフルォ ロメチルァ二リン塩酸塩 5. 0 g (15mmo 1 )'をテトラヒ ドロフラン 3 Omlに溶解し、 トリェチルァミン 5. 0ml (36mmo I) 及びブ ロモ酢酸メチル 1. 6 g (17mmo 1 ) を加え、 撹拌下 2時間加熱還流 した。 反応液を減圧で濃縮して目的物を得た。
実施例 1
1— (5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一3， 4ージヒ ドロ一 6— トリフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
参考例 2で得られた 〔2— （5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） アミ ノー 5— トリフルォロメチルァ二リノ〕 酢酸メチル 1. 5 g (3. 9 mm o I ) をトルエン 5 Om 1に溶解し、 d—カンファースルホン酸 2. 0 g
(9mmo 1) を加えて撹拌下 30分間加熱還流した。 冷後、 反応液に酢 酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルズへキサンで溶出 ·精製し、 更に ジェチルェ一テル/へキサンから再結晶して目的物 1. 2 g (3. 4mm o 1) を無色結晶として得た。 融点 1.28〜129°C
実施例 2
1— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 6 一トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒドロー 6—トリフルォロメチル一 2 (1 H) 一キノキサリノン 0. 10 g (0. 28mmo 1 ) を無水塩化メチレン 5 m Iに溶解し、 —78 °Cで三臭化ホウ素の 1M塩化メチレン溶液 0. 85ml (0. 85mmo 1) を加えた後、 室温まで昇温して一夜攪拌した。 反応液に水を加え、 3 0分間激しく攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテル へキサン から再結晶して目的物 0. 05g (0. Immo 1) を無色結晶として得 た。 融点 190〜191°C
実施例 3
1一 （5—クロロー 2—メ トキシフェニル） 一 3 , 4—ジヒ ドロ一 3— メチルー 6— トリフルォロメチル一 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造： 参考例 1で得られた 2— （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） ァミノ 一 5—トリフルォロメチルァ二リン塩酸塩 1. 5g (4. 2mmo l) を テトラヒ ドロフラン 20 mlに溶解し、 ト リェチルァミ ン 1. 8ml (1 3mmo 1 ) 及び 2—ブロモプロピオン酸メチル 1. 4ml (13mmo 1) を加え、 攪拌下 1日加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮後、 酢酸ェチ ルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルムで溶出 .精製し、 2— [2— （5—クロロー 2—メ トキ シフヱニル） ァミノ一 5—トリフルォロメチルァ二リノ] プロピオン酸メ チルを油状物として得た。 これをトルエン 50 mlに溶解し、 d—カン ファースルホン酸 1. 0g (4. 3mmo 1 ) を加えて攪拌下 30分間加 熱還流した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水、 次 いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮し た。 残留物をクロ口ホルムノジェチルエーテルから再結晶して目的物 0. 82 g (2. 2 mm 01 ) を無色結晶として得た。 融点 215〜 217 °C 実施例 4
1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一3-メチルー 6—トリフ ルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 3で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフ ニル） 一3， 4ージヒ ドロー 3—メチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノ キサリノン 3. 18 g (8. 57mmo 1 ) をジォキサン 50m 1に溶解 し、 2, 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー p—べンゾキノン 2. 26 g (9. 43mmo 1 ) を加えて 90 °Cで 2時間攪拌した。 冷後、 反応液に 酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出，精製し、 更 にクロ口ホルム//へキサンから再結晶して目的物 1. 21 g (3. 28m mo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 165〜166°C
実施例 5
1一 （5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 3 ーメチルー 6—トリフルォロメチルー 2(1 H)—キノキサリノンの製造： 実施例 3で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフユニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 3—メチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1H) —キノ キサリノンを原料として、 実施例 2と同様にして、 1一 （5—クロロー 2 ーヒ ドロキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3—メチルー 6—トリフル ォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノンを得た。 融点 232〜234°C 実施例 6 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 6—トリフルォロメチル 一 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノンを 原料として、 実施例 4と同様にして、 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱ ニル） 一 6—トリフルォロメチル一 2 (1 H) —キノキサリノンを得た。 融点 160〜163°C
実施例 7
1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 3— ェチルー 6— トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造： 実施例 6で得られた 1一 （ 5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 6— トリフルォロメチルー 2 (1H) —キノキサリノン 1. 0g (2. 8 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 2 Om Iに溶解し、 一 78。Cで塩化工チルマ グネシゥムのテトラヒ ドロフラン溶液 （2 M) 3mlを徐々に加え、 15 分間攪拌した後、 一 50°Cまで昇温し、 水を加えて反応を停止した。 反応 液に酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテルノへキサンから再 結晶して目的物 1. 0g (2. 6mmo 1) を無色結晶として得た。 融点 157〜； 160。C
実施例 8
1— (5—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 3 一ェチル一6—トリフルォロメチルー 2(1 H)—キノキサリノンの製造： 実施例 7で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 3—ェチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノ キサリノンを原料として、 実施例 2と同様にして、 1一 （5—クロ口一 2 —ヒドロキシフヱニル） 一 3, 4—ジヒ ドロ一 3—ェチル一 6—トリフル ォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノンを得た。 融点 168〜169°C 実施例 9
1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 6—トリフルォロメチ ルー 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 6で得られた 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 6— トリフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンを原料として、 実施例 2と同様にして、 1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 6—ト リフルォロメチル一 2 (1 H) 一キノキサリノンを得た。 融点 220〜2 22°C
実施例 10
1— (5—クロロー 2—イソプロポキシフエニル） 一 3, 4—ジヒドロ — 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 9で得られた 1一 （5—クロロー 2—ヒドロキシフユニル） 一 6 —トリフルォロメチル一 2 (1H) —キノキサリノン 0. 80g (2. 4 mmo l) をN， N—ジメチルホルムアミ ド 5 mlに溶解し、 臭化イソ プロピル 2. 0ml (5. Ommo 1 )及び炭酸カリウム 3. 0 g (21 mmo 1) を加えて室温で 2日間攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧で濃縮し、 1一 （5—クロロー 2—イソプロポキシフエニル） 一 6—ト リフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンを油状物として得た。 これをエタノール 2 Omlに溶解し、 5%パラジウム炭素を加えて水素 気流下、 室温で激しく攪拌した。 計算量の水素ガスの吸収が終わった後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテル/へ キサンから再結晶して目的物 0. 35 g (0. 91mmo l) を無色結晶 として得た。 融点 123〜 125 °C
実施例 11
1一 （2—ァセトキシー 5—クロ口フエニル） 一 6— トリフルォロメチ ルー 2 (1H) —キノキサリノンの製造：
実施例 9で得られた 1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフユニル） 一 6 — トリフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノ ン 1. Og (2. 9 m mo 1) を無水酢酸 1 Oml (0. 1 m o 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム 1. 0 g (7. 2mmo 1 ) を加えて室温で一夜攪拌じた。 反応液を重炭酸ナ トリウム水溶液中に注いでしばらく攪拌し、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮 した。 残留物を酢酸ェチルから再結晶して目的物 1. 0 g (2. 6mmo 1) を無色結晶として得た。 融点167〜169°〇
実施例 12
1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフユ二ル） 一 3—メ トキシー 6— トリ フルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノ ンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） —3， 4—ジヒ ドロー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノン 1. 0 g (2. 8mmo 1 ) をアセトン 20 m 1に溶解し、 ヨウ化メチル 3. 2ml (5 lmmo 1 )及び炭酸カリウム 1. 4g (10mmo ]) を加え、 攪拌下一夜加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮後、 酢酸ェチルを 加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル / へキサンで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテル/へキサン から再結晶して目的物 0. 69g (1. 8mmo 1) を無色結晶として得 た。 融点 198〜200°C 実施例 13
1 - (5—クロロー 2 -メ トキシフエニル） 一3, 4 -ジヒドロー 6— トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリンチオンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノン 2. 0 g (5. 6mmo 1 ) をトルエンに溶解し、 五硫化二リン 0. 9g (4. Ommo 1) を加えて窒素気流下 60°Cで 4時間加熱攪拌した。 冷後、 反 応液に、 酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 .精製し、 更にジェチルェ一テ ル /へキサンから再結晶して目的物 0. 79g (2. lmmo l) を褐色 結晶として得た。 融点 149〜151°C
実施例 14
1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフェニル） 一 6—トリフルォロメチル -2 (1H) 一キノキサリンチオンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフユニル） 一 3， 4一ジヒ卞ロー 6—トリフルォロメチルー 2 (1H) —キノキサリノン 2. 0 g (5. 6 mmo 1 ) をトルエンに溶解し、 五硫化二リン 2. 0 g (9. Ommo 1 ) を加えて 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液に、 酢酸ェチル を加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出♦精製し、 更にジェチルエーテル/へキサン から再結晶して目的物 0. 62g (1,. 7mmo 1 ) を黄色結晶として得 た。 融点 199〜203°C
実施例 15 1— (5—クロ口一 2—メ トキシフエニル） 一 3， 4—ジヒ ドロー 4- メ トキシメチルー 6—トリフルォロメチル一 2 (1H) 一キノキサリノン の製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフユニル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノン 1 5. 0 g (42. Ommo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 15 Om 1に溶解し、 クロロメチルメチルェ一テル 3. 8m 1及びジイソプロピルェチルアミン 11. 3m 1を加えて攪拌下 30分間加熱還流した。 冷後、 メタノール 1 Om 1及びトリエチルァミン 10 mlを加えてしばらく攪拌した後、 反 応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルズへキサン で溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル/へキサンから再結晶して目的物 12. 0 g (29. 9mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 110〜1 11°C
実施例 16
1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3， 3—ジェチルー 3, 4ージヒ ドロー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの 製造：
実施例 15で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3， 4ージヒドロー 4—メ トキシメチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノン 1. 0g (2. 5 mm o l) をテトラヒ ドロフラン 10 m 1に溶解し、 一 78 °Cでリチウムジイソプロピルァミ ド （ 3. 7 mm 0 1) のテトラヒ ドロフラン溶液 5mlを徐々に加えた後、 ヨウ化工チル 0. 4ml (δ. Ommo 1 ) を加え、 攪拌下 2. 5時間で一 40°Cまで 昇 温した。 メタノールを加えて反応を停止した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。
残留物をメタノール 10mlに溶解し、 濃塩酸 0. 5mlを加えて室温 で 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水溶 液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチル /へキサンで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル/へキサンか ら再結晶して目的物 0. 29g (0. 94mmo 1) を無色結晶として得 た。 融点 180〜181°C
実施例 17
1— (5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 3， 3—ジメチル一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンの 実施例 15で得られた 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフユ二ル） 一 3， 4ージヒ ドロー 4ーメ トキシメチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノン 3. 2g (8. Ommo 1) をテトラヒ ドロフラン 30 mlに溶解し、 一 78°Cでリチウムジイソプロピルアミ ド （2 Ommo 1) のテトラヒ ドロフラン溶液 1 Omlを徐々に加えた後、 ヨウ化メチル 1. 5ml (24mmo】） を加え 30分間攪拌した。 メタノールを加えて反 応を停止した後、 反応液を減圧で濃縮した。 残留物に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄した後、 減圧で濃縮した。
残留物をメタノール 1 Omlに溶解し、 濃塩酸 0: 5mlを加えて室温 で 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水溶 液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減 圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチル へキサンで溶出 ·精製し、 更にクロ口ホルム へキサンから再 結晶して目的物 0. 16g (0. 4mmo 1) を無色結晶として得た。 融 点 179〜182°C
実施例 18
1— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一3, 4—ジヒ ドロー 3, 3—ジメチル一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノンの 製造：
実施例 17で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一3, 4ージヒ ドロー 3, 3—ジメチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンを原料として、 実施例 2と同様にして、 1一 （5—クロ ロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 3, 3—ジメチル一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンを得た。 融点 16 9〜： 170。C
実施例 19 4一ァセチルー 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3, 4 - ジヒ ドロー 6—トリフルォロメチルー 2(1 H)—キノキサリノンの製造： 実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3, 4ージヒ ドロー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) —キノキサリノン 1. 0 g (2. 8mmo 1 ) を無水酢酸 10ml (0. lmo 1 ) に溶解し、 炭酸カリウム 1. 0g (7. 2mmo 1 ) を加 て室温で一夜攪拌した。 反応液を重炭酸ナトリウム水溶液中に注いでしばらく攪拌し、 酢酸ェチル で抽出後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテル/へキサンから再結晶 して目的物 1. 0g (2. 5mmo 1) を無色結晶として得た。 融点 16 0〜： L 62。C
実施例 20
4ーァセチル一 1— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3， 4 —ジヒ ドロー 6—トリフルォロメチル一 2 (1 H) —キノキサリノンの製 造：
実施例 19で得られた 4—ァセチルー 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシ フエニル） 一 3， 4ージヒドロー 6— トリフルォロメチル一 2 (1 H) — キノキサリノンを原料として、 実施例 2と同様にして、 4一ァセチルー 1 一 （5—クロロー 2—ヒドロキシフヱニル） 一 3， 4ージヒ ドロ一 6—ト リフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンを得た。 融点 210〜2 12°C
実施例 21
1— (5—クロ口一 2—メ トキシフヱニル） 一 6—メ トキシカルボニル -2 (1 H) 一キノキサリノ ンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 3， 4ージヒ ドロー 6—トリフルォロメチル一 2 (1 H) 一キノキサリノン 1. 0 g (2. 8mmo 1 ) を n—ブタノール 5m 1に溶解し、 15%水酸化 ナトリウム水溶液を加えて攪拌下 1時間加熱還流した。 冷後、 反応液に水 及び酢酸ェチルを加え、 濃塩酸を滴下して酸性とし、 不溶物を濾過した後、 有機層を分離し、 減圧濃縮した。 残留物をテトラヒ ドロフランに溶解し、 計算量のジァゾメタンのジェチルエーテル溶液を加えて攪拌した後、 減圧 で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチル /へキサンで溶出 ·精製し、 更にメタノールから再結晶して [2— (5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） アミノー 5—メ トキシカルボニル ァニリノ] 酢酸メチル 0. 40 g (1. Immo 1 ) を得た。 融点 147 〜 149。C
このうち 0. 35g (0. 92mmo 1 ) をトルエン 10m 1に溶解し、 d—カンファースルホ ン酸 0. 10g (0. 43mmo l) を加えて 1 時間加熱還流した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チルズへキサンで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテル/へキサンから再 結晶して目的物 0. 22 g (0. 64mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 147〜 148 °C
実施例 22
1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフヱニル） 一 6—カルボキシ一 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 21で得られた 1一 （ 5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 6 —メ トキシカルボニル一 2 (1H) —キノキサリノン 1. 5 g (4. 4 m mo 1) をメタノール 15mlに溶解し、 15%水酸化ナトリウム水溶液 3m 1を加えて攪拌下 2時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 5%塩酸、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル 酢酸ェチルから再結晶して目的物 0. 75 g (2. 3mmo l) を無色結 晶として得た。 融点 230〜232°C
実施例 23
1一 （5—クロ口一 2—メ トキシー 3—二トロ ェニル） 一6—トリフ ルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 1で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3, 4ージヒ ドロ一 6—トリフルォロメチル一 2 (1 H) —キノキサリノン 2· 0 g (5. 6mmo 1) を濃硫酸 20mlに溶解し、 0°Cで硝酸カリウム 0. 85 g (8. 4mmo 1 ) の濃硫酸溶液 10m 1を加えて 30分間攪 拌した。 反応溶液を氷水中に注いでしばらく攪拌し、 析出した沈殿を濾取 し、 水洗した後、 乾燥した。 これをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル 酢酸ェチルから再結晶して目的物 0. 36g (0. 90mmo l) を黄色 結晶として得た。 融点 212〜214°C
実施例 24
6—ブロモ一1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一3, 4—ジ ヒ ドロー 2 (1 H) —キノキサリノンの製造：
5_クロロー 0 —ァニシジン 11. 3 g (71. 2mo 1 ) 及び 2， 4 —ジブロモニトロベンゼン 20. 0 g ,(71. 2mmo l) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド 8 Om 1に溶解し、 これに臭化銅 11. 3 g (78. 3mmo 1 ) 及び炭酸力リウム 30. 0 g (214mmo 1 ) を加えて 1 20°Cで 4時間加熱攪拌した。 冷後、 反応溶液を濾過し、 減圧で濃縮した。 残留物をカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/へキサンで溶 出 ·精製し、 更にクロ口ホルム/メタノールから再結晶して 4—プロモー N— (5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 2—二トロア二リン 14. 6 g (40. 8mmo 1) を橙色結晶として得た。 融点198〜199 このうち 1. 0g (2. 8mmo 1 ) をエタノール 40m 1及び水 20 mlに溶解し、 これに鉄 1. 5g (28mmo 1 ) 及び塩化アンモニゥム 1. 5 g (28mmo 1 ) を加えて 100°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応 溶液を減圧で濃縮し、 酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮して 5—ブロモ—2— （5— クロロー 2—メ トキシフヱニル） アミノア二リン◦. 94g (2. 8mm o 1 ) を無色油状物として得た。
これをテトラヒ ドロフラン 20m 1に溶解し、 ブロモ酢酸メチル 2. 0 ml (2 Ommo】） 及びトリェチルァミン 3. Oml (22mmo 1 ) を加えて攪拌下 8時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮し、 酢酸ェチ ルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧で濃縮して粗 [5—ブロモ—2— （5—クロロー 2—メ トキシフヱ ニル） アミノア二リノ] 酢酸メチルを淡黄色油状物として得た。
これをトルエン 1 Om 1に溶解し、 d—カンファースルホン酸 0. 50 g (2. 2mmo 1) を加えて攪拌下 30分間加熱還流した。 冷後、 反応 液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出 ·精製し、 残留物をジェチルエーテル へキサンから再結晶して目的物 0.35 g (0. 95mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 132~134°C 実施例 25
1一 （5一クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） ー3—フヱニルー 6—ト リフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
2— （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） アミノー 5—トリフルォ ロメチルァ二リン塩酸塩 1. 0g (3. Ommo 1 ) をエタノール 1 Om Iに溶解し、 フヱニルグリオキシル酸メチル 2. 1ml (15mmo 1 ) を加えて室温で 1曰攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリ ゥム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 '精製し、 更にジェチルェ一テル/へ キサンから再結晶して目的物 0. 50g (l. 2mmo l) を無色結晶と して得た。 融点 216〜223°C
実施例 26
1一 （5—クロ口 _2—ヒ ドロキシフエニル） 一3—メチルー 6—トリ フルォロメチル一 2 (1 H) 一キノキサリノンの製造：
2 - (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） アミノー 5—トリフルォ ロメチルァ二リン塩酸塩 0. 50g (l. 5mmo 1 ) を濃硫酸 5m 1に 溶解し、 ピルビン酸 1. 2ml (18mmo I ) を加えて室温で 30分間 攪拌した。 反応液を水中に注いでしばらく攪拌し、 重炭酸ナトリウムを加 えて塩基性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 酢酸ェチル へキサンで溶出 '精製し、 更にジェチルエーテル/へキ サンから再結晶して目的物 0. 12g.(0. 34mmo 1 ) を無色結晶と して得た。 融点 208-212°C
実施例 27 1一 （2-ァセトキシー 5—クロ口フエニル） 一3—メチルー 6—トリ フルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノンの製造：
実施例 26で得られた 1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3—メチル一6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリノンを原 料として、 実施例 11と同様にして、 1一 （2—ァセトキシー 5—クロ口 フエニル） 一 3—メチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキ サリノンを得た。 融点 169〜171°C
実施例 28
1— (2—ァセトキシー 5—クロ口フエニル） 一3, 4—ジヒ ドロ一 3 —メチル一 6—トリフルォロメチルー 2 (1 H) 一キノキサリンの製造： 実施例 27で得られた 1一 （2—ァセトキシ一 5—クロ口フエニル） ― 3—メチルー 6—トリフルォロメチルー 2 (1H) 一キノキサリノン 0. 3 δ g (0. 88mmo 1 ) を酢酸ェチル 20m 1に溶解し、 5%パラジ ゥム 0. 05 g炭素を加えて水素気流下、 室温で激しく攪拌した。 計算量 の水素ガスの吸収が終わった後、 反応液を濾過し、 濾液を減圧で濃縮した 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキ サンで溶出，精製して目的物 0. 23g (0. 58mmo 1 ) を無色油状 物として得た。 I Rスペク トル （n e a t) ： 3340, 1770, 1 690, 1370, 1180, 1120 cm- 1
実施例 29 " '
1一 （5—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一 3, 4—ジヒ ドロー 6 一トリフルォロメチルー 2 (1H) —キノキサリノン （実施例 2の化合物 と同一） の製造：
参考例 3で得られた 〔2— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフユニル） ァ ミノー 5—トリフルォロメチルァニリノ〕 酢酸メチルをメタノール 3 Om Iに溶解し、 無水炭酸カリウム 5. 0 g (36mmo 1) を加えて 45°C で 2時間撹拌した。 冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮乾固した。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へ キサンで溶出 ·精製して粗製の目的物を得た。 これを更にダイヤイオン C HP-20P (商標） 〔ハイポーラスポリスチレン樹脂 （75〜： 150 m) , 三菱化成〕 を用いた中圧力ラムクロマトグラフィーに付し、 ァセト 二トリルノ水 （0→50%濃度勾配） で溶出 ·精製した後、 ジェチルエー テルノへキサンから再結晶して目的物 2. 8 g (収率 55%) を無色結晶 として得た。 融点 190〜： 191°C
実施例 30
6—クロロー 4— (5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
5—クロロー 0 —ァニシジン 20g (0. 13mo 1 ) 及び 2—ブロモ —4一クロロア二ソール 22g (0. 1 Omo 1 ) を混合し、 これにヨウ 化銅 （ I ) 19 g ( 0. 10 m 01 )及び炭酸力リウム 21 g (0. 15 mo 1) を加えて 170°Cで 20時間加熱攪拌した。 冷後、 反応溶液に酢 酸ェチルを加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 ^圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 '精製し、 ジ （5— クロロー 2—メ トキシフヱニル） ァミン 4. 8g (16 mm o l) を無色 結晶として得た。 融点 118〜 120 °C
このうち 2. 0 g (6. 7 mm o 1 ) を塩化メチレン 2 Omlに溶解し、 — 20°Cで三臭化ホウ素の 1M塩化メチレン溶液 3. 4m 1 (3. 4mm o 1) を加えた後、 室温で 5時間攪拌した。 反応液に水を加え、 しばらく 攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を重炭酸ナトリウム水、 次いで 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキ サンで溶出 '精製し、 4—クロロー 2— （5—クロロー 2—メ トキシフエ ニル） アミノフェノール 1. l g (3. 9mmo 1 ) を油状物として得た。 これをテトラヒドロフラン 4 Om 1に溶解し、 ブロモ酢酸メチル 4. 8 ml (5 Ommo 1 ) 及びトリェチルァミン 6. Oml (43mmo 1 ) を加えて攪拌下 1日加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮し、 酢酸ェチル を加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 ·精製し、 [4—クロロー 2— （5—クロ口 一 2—メ トキシフエ二ル） アミノフヱノキシ] 酢酸メチル 1. 4 g (3. 8 mm 01 ) を油状物として得た。
これをトルエン 5 Om 1に溶解し、 d—カンファースルホン酸 0. l g (0. 43mmo 1 ) を加えて攪拌下 1. 5時間加熱還流した。 冷後、 反 応液に酢酸ェチルを加え、 重炭酸ナトリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出 ·精製し、 残留 物をジェチルエーテルから再結晶して目的物 1. 0g (3. lmmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 149〜152°C
実施例 31
6—クロ口一 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2H—1, 4一べンズォキサジン— 3 (4H) 一オンの製造：
実施例 30で得られた 6—クロロー 4一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエ ニル） 一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンを原料とし て、 実施例 2と同様にして、 6—クロロー 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロ キシフヱニル） 一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを 得た。 融点 250〜253°C
実施例 32
4一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 7—トリフルォロメチル 一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
油中の 60%水素化ナトリウム 0. 80g (2 Ommo 1 ) をへキサン で洗浄し、 減圧乾燥した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 30m Iに懸 濁し、 0°Cで 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエノール 2. δ g (14mmo 1 ) を加えて 10分間攪拌した。 次いでブロモ酢酸メチル 2. 3 g ( 15 mm 01 ) を加えて更に 0 °Cで 15分間攪拌した。 反応液を、 氷水及び酢酸ェチル Zへキサン 1 ： 1の混合溶媒中に注いだ後、 有機層を 分離し、 10%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 ·精製して （2—フルオロー 5— トリフルォロメチルフヱノキシ） 酢酸メチル 3. 0 g (12mmo 1 ) を得た。
このうち 2. 5 g (1 Ommo 1 ) に 5—クロロー o—ァニシジン 1. 8 g (l lmmo l) を加え、 100 °Cで 30分間加熱溶解した後、 カリ ゥム t—ブトキシド 0. 20 g (l. 8mmo 1 ) を加えて更に 100°C で加熱攪拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 10%塩酸、 次いで 重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル へキサンで溶出 ·精製して N— （5—クロロー 2—メ トキシ フエニル） 一 2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフェノキシ酢酸ァミ ド 2. 0 g (δ. Immo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 156〜15 7°C
このうち 0. 10g (0. 26mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド lmlに溶解し、 炭酸カリウム 0. 10g (0. 72mmo l) を加 えて攪拌下 30分間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮した後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル /へキサンで溶出 ·精 製して目的物 0. 070 g (0. 20mmo 1) を無色油状物として得た。 I R (n e a t) ： レ 1710， 1500, 1330， 1120 cm- 1 実施例 33
4 - (5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 7—トリフルォロメチ ル— 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 32で得られた 4一 （5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） 一 7 —トリフルォロメチル一 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 3 (4H) — オンを原料として、 実施例 2と同様にして、 4一 （5—クロロー 2—ヒ ド ロキシフユニル） 一 7—トリフルォロメチル一 2H—1, 4—ベンズォキ サジン一 3 (4H) —オンを得た。 融点 198〜199°C
実施例 34
4 - (5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 6—トリフルォロメチル -2H- 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
油中の 60%水素化ナトリウム 3. 2 g (8 Ommo 1 ) をへキサンで 洗浄し、 減圧乾燥した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 100m 1に懸 濁し、 0°Cで 2—フルオロー 4—トリフルォロメチルフエノール 10 g (5 6mmo 1 ) を 5分間で滴下した後、 10分間攪拌した。 次いでブロモ酢 酸メチル 9. 2 g (6 Ommo 1 ) を加えて更に 0°Cで 15分間攪拌した。 反応液を、 氷水及び酢酸ェチル へキサン = 1/1の混合溶媒中に注いだ 後、 有機層を分離し、 5%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 次いで水洗 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮して （2—フルォロ 一 4一トリフルォロメチルフヱノキシ） 酢酸メチル 12. 2 g (48. 4 mmo l) を無色結晶として得た。
このうち 11. 0g (43. 6mmo】） に 5—クロロー 0—ァニシジ ン 16. 0 g (102mmo 1 ) を加え、 100°Cで加熱溶解した後、 力 リウム t一ブトキシド 1. Og (9. Ommo 1 ) を加えて更に 100°C で 30分間加熱攪拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 10%塩酸、 重炭酸ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 析出した結晶をへキサンでトリチュ レイ トして N— （5—クロ口一 2—メ トキシフエニル） 一2—フルオロー 4一トリフルォロメチルフエノキシ酢酸ァミ ド 8. 4 g (22mmo 1 ) を無色結晶として得た。
このうち 7. 5 g (19mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド 5 0mlに溶解し、 炭酸力リウム 10 g (72mmo 1 ) を加えて攪拌下 1 時間加熱還流した。 反応溶液を減圧で濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル へキサンで溶出 精製し、 更にエーテル へキサンから再結晶して目的物 5. 4 g (15m mo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 110〜111°C
実施例 35
4一 （5—クロロー 2—ヒドロキシフエニル） 一6—トリフルォロメチ ル一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 34で得られた 4一 （5 クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 6 —トリフルォロメチルー 2 H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) - オンを原料として、 実施例 2と同様にして、 4— (5—クロロー 2—ヒ ド ロキシフエニル） ー6—トリフルォロメチル一 2H— 1， 4一ベンズォキ サジン一 3 (4H) 一オンを得た。 融点 210〜211°C
実施例 36
4一 （2—ァセトキシー 5—クロ口フエニル） ー6—トリフルォロメチ ル一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造： 実施例 35で得られた 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 6—トリフルォロメチルー 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを原料として、 実施例 11と同様にして、 4一 （2—ァセトキシ一 5—クロロフヱニル） 一 6—トリフルォロメチル一 2 H— 1， 4一べンズ ォキサジンー3 (4H) 一オンを得た。 融点 98〜99°C
実施例 37
6—ブロモー 4一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
油中の 60%水素化ナトリウム 10. 3g (257mmo 1 ) をへキサ ンで洗浄し、 減圧乾燥した後、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 200ml に懸濁し、 0°Cで 2， 4一ジブ口モフヱノール 50. 0 g (198mmo 1 ) を 10分間で滴下した後、 10分間攪拌した。 次いでブロモ酢酸メチ ル 20. 6ml (218mmo 1 ) を 10分間で滴下し、 更に 0°Cで 15 分間攪拌した。 反応液を、 氷水及び酢酸ェチル Zへキサン =1/1の混合 溶媒中に注いだ後、 有機層を分離し、 5%水酸化ナトリウム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮 した。 残留物をジェチルエーテル へキサンから再結晶して 2， 4一ジブ ロモフユノキシ酢酸メチル 56. 91 g (176ramo 1 ) を無色結晶と して得た。 このうち 3. 0 g (9. 2 mm o l) に 5—クロロー o—ァニシジン 1. 6 g (1 Ommo 1 ) を加え、 100 °Cで加熱溶解した後、 カリウム t e r t一ブトキシド 0. 2g (l. 8mmo l) を加 えて更に 100°Cで 15分間加熱攪拌した。 冷後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 10%塩酸、 重炭酸ナトリウム水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をクロ口ホルムから再結晶し て N— （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 2， 4—ジブロモフエノ キシ酢酸アミ ド 1. l g (2. 4mmo 1) を無色結晶として得た。 融点 223〜224°C
このうち 1. 0g (2. 2mmo l) を N, N—ジメチルホルムアミ ド
5 m 1に溶解し、 炭酸カリウム 1. 0 g ( 7 mm 01 )及び臭化銅 （ I ) 0. 32 g (2. 2mmo 1 ) を加え 100°Cで一夜加熱攪拌した。 反応 溶液に酢酸ェチル /へキサン = 1/2の加熱攪拌した混合溶媒を加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口 ホルムで溶出 ·精製し、 更にエーテル へキサンから再結晶して目的物 0.
60 g (1. 6mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 133〜： L 34 実施例 38
6—ブロモ一4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2H—1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
実施例 37で得られた 6—ブロモ一4一 （5—クロロー 2—メ トキシフ： ニル） 一 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを原料とし て、 実施例 2と同様にして、 6—プロモー 4一 （5—クロ口一 2—ヒドロ キシフエニル） 一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4 H) 一オンを 得た。 融点 258〜260°C 実施例 39
4 - (5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 6—シァノー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
実施例 37で得られた 6—プロモー 4— (5—クロロー 2—メ トキシフエ ニル） 一2H—1, 4—べンズォキサジン一 3 (4H) —オン 2.0g(5. 41111110 1 ) を？^ N—ジメチルホルムアミ ド 5m 1に溶解し、 シアン化 銅 （1) 0. 54 g (6. Ommo 1 ) を加えて 130°Cで 20時間加熱 攪拌した。 反応溶液を 50°Cまで冷却し、 塩化鉄 （Ί I 1) 3. 0 g (1 8mmo 1 ) 及び 15%塩酸 30mlを加えて 10分間加熱攪拌した。 冷 後、 反応溶液を重炭酸ナトリウムを含む氷水中に注いでしばらく攪拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機犀を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出 ·精製し、 更に酢酸ェチル /ジェチルエーテルから再 結晶して目的物 0. 93g (2. 9mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 259〜261°C
実施例 40
6—力ルバモイルー 4一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエ二ル） 一 2H 一 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 39で得られた 4一 （5—クロロー 2—メ トキシフユニル） 一 6 ーシァノー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オン 1. 0g (3. 2mmo 1 ) にポリリン酸 6 gを加え、 120 °Cで 30分間加熱攪 拌した。 60°Cまで冷却し、 水を加えてしばらく攪拌した。 析出した固体 物を濾取し、 水洗後、 乾燥した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 酢酸ェチルで溶出 '精製し、 更に酢酸ェチルから再結晶して目 的物 0. 80 g (2. 4mmo 1) を無色結晶として得た。 融点 247〜 2 δ 0。C
実施例 41
6—力ルバモイルー 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2 H- 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
実施例 40で得られた 6—力ルバモイルー 4一 （5—クロロー 2—メ ト キシフエニル） 一 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを 原料として、 実施例 2と同様にして、 6—力ルバモイルー 4一 （5—クロ ロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4 H) —オンを得た。 融点 285〜287°C
実施例 42
4一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一 6— （ 5—テトラゾリル） -2H- 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 39で得られた 4一 （5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 6 ーシァノー 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 3 (4H) —オン 0. 40 g (1. 31111110 1 ) を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 5m 1に溶解し、 アジド化ナトリウム 0. 17g (2. 6mmo 1 ) 及び塩化アンモニゥム 0. 14 g (2. 6mmo 1 ) を加えて 90°Cで一夜加熱攪拌した。 冷後、 反応溶液に水を加え、 更に濃塩酸を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した c 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メ夕 ノールで溶出 ·精製し、 更にメタノール Zジェチルェ一テルから再結晶し て目的物 0. 22 g (0. 61mmo〗） を無色結晶として得た。 融点 2
37〜239°C (分解）
実施例 43
4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 6—シァノー 2H— 1， 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実 ¾例 39で得られた 4一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一6 一シァノ一 2H,— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを原料と して、 実施例 2と同様にして、 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエ二 ル） 一 6—シァノ一 2H— 1, 4一べンズォキサジンー3 (4H) 一オン を得た。 融点 272〜274°C
実施例 44
4 - (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 丄 6— （5—テトラゾリ ル） 一 2H—1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造： 実施例 43で得られた 4— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフユニル） 一 6—シァノー 2H— 1， 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オン 0. 9
6 g (3. 21111110 1 ) を1^, N—ジメチルホルムアミ ド 10 m 1に溶解 し、 アジド化ナトリウム 0. 62 g (9. 5mmo 1 ) 及び塩化アンモニ ゥム 0. 54g (1 Ommo 1 ) を加えて 90°Cで 22時間加熱攪捽した。 冷後、 反応溶液に水を加え、 更に濃塩酸を加えて酸性とした後、 クロロホ ルムで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホル ムノメタノ一ルで溶出 ·精製し、 更にメタノールから再結晶して目的物 0.
79 g (2. 3mmo 1) を無色結晶として得た。 融点〉 300°C (分解） 実施例 45
6—カルボキシ一 4— (5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 39で得られた 4— (5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） 一6 一シァノ一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オン 3. 0 g (9. 5mmo 1 ) をエタノール 50m 1に溶解し、 15%水酸化ナトリ ゥム水溶液 3 Om 1を加えて攪拌下 3時間加熱還流した。 反応液にエタノ ール 50 m 1及び濃塩酸 15mlを加えて攪拌下 1時間加熱還流した。 反 応液に水を加え、 エタノールを減圧で留去後、 析出物を濾取し、'水洗した 後、 乾燥した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ^酸 ェチルで溶出 ·精製し、 更に酢酸ェチルから再結晶して目的物 2. 1 g (6. 3mmo 1) を無色結晶として得た。 融点258〜259°
実施例 46
6—カルボキシ一 4— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一2H 一 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンの製造：
実施例 45で得られた 6—カルボキシー 4一 （5—クロロー 2—メ トキ シフヱニル） 一 2H— 1, 4—べンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを原 料として、 実施例 2と同様にして、 6—カルボキシー 4一 （5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエ二ル） 一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) 一オンを得た。 融点 288〜290°C
実施例 47
4— (5—クロロー 2—ヒ ドロキシフエニル） 一6—メ トキシカルボ二 ルー 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 46で得られた 6—カルボキシー 4一 （5—クロロー 2—ヒ ドロ キシフエニル） 一 2H—1. 4—べンズォキサジン一 3 (4H) 一オン 0. 30 g (0. 94mmo 1 ) をメタノール 8m 1及びトルエン 2m 1の混 合溶媒に溶解し、 トリメチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （2M) 4m 1を加えて室温でしばらく攪拌した。 反応液を減圧で濃縮した後、 残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム/メタ ノ一ルで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテル/へキサンから再結晶して 目的物 22g (0. 66mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 25 1〜 253 °C
実施例 48
4一 （5—クロ口一 2—メ トキシフヱニル） 一 6—メ トキシカルボニル -2H-1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オンの製造：
実施例 45で得られた 6—カルボキシ一 4一 （5—クロロー 2—メ トキ シフエニル） 一 2H— 1, 4一べンズォキサジン一 3 (4H) —オン 0. 40 g (1. 2mmo 1 ) をメタノール 30mlに溶解し、 計算量のジァ ゾメタンのジェチルエーテル溶液を加えて室温で攪拌した。 反応液を減圧 で濃縮した後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテルノへキ サンから再結晶して目的物 0. 39g (l. lmmo 1 ) を無色結晶とし て得た。 融点 149〜151°C
実施例 49
4一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 3 (4H) 一ォキソ一 2 H— 1, 4一べンズォキサジン一 6—力ルボン酸ナトリウムの製造： 実施例 45で得られた 6—力ルボキシー 4— (5—クロロー 2—メ トキ シフヱニル） 一 2H— 1, 4—ベンズォキサジン一 3 (4H) —オン 0. 40 g (1. 2mmo 1 ) を水 30mlに懸濁し、 重炭酸ナトリウム 0. 17 g (2. 0 mm 01 ) を加えて攪拌した。 反応液を減圧で 10 m 1ま で濃縮して食塩を加え、 結晶を析出させた。 これをろ取して目的物の 0. 75水和物 0. 43g (l. lmmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 2 25〜 235 °C 実施例 50
1 - (5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一6—トリフルォロメチル -2, 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンの製造：
5—クロロー 0—ァニシジン 20. 0 g (127mmo 1 ) を塩化メチ レン 20 Om 1に溶解し、 クロ口炭酸メチル 10. Oml (13 Ommo 1)及びピリジン 10. 5ml (13 Ommo 1) を加えて室温で 2時間 攪拌した。 反応液を 15%塩酸、 次いで水洗し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチル i—テルノへキサンから 再結晶して N—メ トキシカルボ二ルー 5—クロロー 0—ァニシジン 26. 8 g (124 mmo 1 ) を無色結晶として得た。
このうち 17 g (79 mm o 1 ) 及び 2—フルオロー 5—トリフルォロ メチルベンズアミ ド 10 g (48mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド 10mlに溶解し、 炭酸カリウム 30 g (22 Ommo 1) を加えて 140〜150°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をジェチルエーテルから再結晶して目的物 3. 9 g (1 lmmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点288〜289で
実施例 51
1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエニル） 一3— （2—二トロキシェ チル） 一 6—トリフルォロメチル一 2, 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジ オンの製造：
実施例 50で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフユ二ル） 一6 —トリフルォロメチルー 2, 4 (1H,. 3 H) —キナゾリンジオン 1. 0 g (2. 71111110 1 ) を1\ N—ジメチルホルムアミ ド 2m 1に溶解し、 2—ブロモニトロキシェタン lm 1及び炭酸カリウム 2. 0 g (14mm o 1) を加えて室温で 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェ チルズへキサンで溶出，精製して目的物 1. l g (2. 4mmo l) を無 色油状物として得た。 I R (n e a t) ： レ 1720， 1680， 163 0， 1330, 1280, 1130 cm- 1
実施例 52
1一 （5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 6—トリフルォロメチ ル一2， 4 (1 H, 3H) —キナゾリンジオンの製造：
実施例 50で得られた 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエニル） ー6 —トリフルォロメチルー 2， 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンを原料 として、 実施例 2と同様にして、 1— (5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエ ニル） 一 6—トリフルォロメチルー 2, 4 (1 H, 3 H) ーキナゾリンジ オンを得た。 融点238〜239
実施例 53
1一 （5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一3— (2—ニトロキシ ェチル） 一 6— トリフルォロメチルー 2， 4 (1H, 3 H) —キナゾリン ジオンの製造：
実施例 52で得られた 1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 6—トリフルォロメチルー 2, 4 (1H, 3H) —キナゾリンジオン 0. 4 δ g (1. 311111 0 1 ) を1\了， N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1に溶解 し、 2—ブロモニトロキシェタン 0. 25 g (1. 5mmo l)及び炭酸 カリウム 0. 41 g (3. Ommo 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルズへキサンで溶出 ·精製して目的物
0. 32 g (0. 72mmo 1 ) を無色油状物として得た。 I R (n e a t) ： 3320, 1720, 1650, 1630, 1330， 1280, 1130 cm" 1
実施例 54
1一 〔5—クロロー 2— （2—ヒ ドロキシエトキシ） フヱニル〕 一3— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 6—トリフルォロメチルー 2, 4 (1H, 3 H) —キナゾリンジオンの製造： '
実施例 52で得られた 1一 （5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 6—トリフルォロメチルー 2, 4 (1H, 3H) —キナゾリンジオン 0. 70 g (2. Ommo l) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 m 1に溶解 し、 2—プロモェチルメ トキシメチルェ一テル 1. Og (6. Ommo 1 ) 及び炭酸カリウム 3. 0 g (22mmo 1 ) を加えて 80°Cで 1時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗净し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をエタノール 2 Om】に溶解し、 15%塩酸11111を加えて攪拌下 1時間加熱還流した。 反応液を減圧で濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に 付し、 酢酸ェチルノへキサンで溶出♦精製し、 更にジェチルエーテルから 再結晶して目的物 0. 56g (l. 3mmo 1) を無色結晶として得た。 融点 125〜 126 °C
実施例 55
1— (5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 3— （2—ヒ ドロキシ ェチル） 一6—トリフルォロメチル一 .2, 4 (1 H, 3H) —キナゾリン ジオンの製造： '
実施例 50で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一 6 —トリフルォロメチルー 2, 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジオン 0. 8 0 g (2. 2mmo l) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 10 m】に溶解 し、 2—プロモェチルメ トキシメチルエーテル 0. 51 g (3. Ommo 1 ) 及び炭酸力リウム 1. 5g (1 lmmo 1 ) を加えて 80 °Cで 1時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物を塩化メチ レン 5mlに溶解し、 0°Cで三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 （1M) 1 0ml (1 Ommo 1 ) を加えた後、 0 °Cで 30分間攪拌した。 反応液に 水を加え、 しばらく攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を重炭酸ナ トリウム水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル Zへキサンで溶出 ·精製し、 更にジェチルエーテルから再結晶 して目的物 0. 25 g (0. 62mmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 201〜202°C
実施例 56
1一 （5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 7—トリフルォロメチル —2, 4 (1H， 3 H) —キナゾリンジオンの製造：
N—メ トキシカルボ二ルー 5—クロロー 0—ァニシジン 0. 77 g (3. 7mmo 1 )及び 2—フルオロー 4一トリフルォロメチルベンズァミ ド 0. 80 g (3. 7mmo 1) に炭酸カリウム 1. 5g (l lmmo l) を加 えて 150°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶 出 ·精製し、 更にクロ口ホルムノへキサンから再結晶して目的物 0. 30 g (0. 8 lmmo 1 ) を無色結晶として得た。 融点 219〜221 °C 実施例 57
1— (5—クロロー 2—メ トキシフエ二ル） 一 3— （2—ニトロキシェ チル） 一 7—トリフルォロメチルー 2, 4 (1 H, 3 H) ーキナゾリンジ オンの製造：
実施例 56で得られた 1一 （5—クロロー 2—メ トキシフヱニル） 一7 —トリフルォロメチル一 2， 4 (1H, 3H) —キナゾリンジオンを原料 として、 実施例 51と同様にして、 1一 （5—クロ口一 2—メ トキシフエ ニル） 一 3— （2—ニトロキシェ 80 -チル） 一 7—トウフルォロメチルー 2， 4 (1H, 3H) —キナゾリンジオンを無色油状物として得た。 IR (n e a t) ： 1720, 1680, 1640, 1460, 1350， 12 80, 1130 cm" 1
実施例 58
1一 （5—クロロー 2—ヒ ドロキシフヱニル） 一 7—トリフルォロメチ ル—2， 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンの製造：
実施例 56で得られた 1— (5—クロ口一 2—メ トキシフ ニル） 一 7 一トリフルォロメチルー 2, 4 (1H, 3H) ーキナゾリンジオンを原料 として、 実施例 2と同様にして、 1— (5—クロ口一 2—ヒ ドロキシフエ ニル） 一7—トリフルォロメチルー 2， 4 (1 H, 3H) ーキナゾリンジ オンを得た。 融点 249〜251°C
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I) 及びそのアルカリ金属塩は、 平滑筋弛緩作用に基 づく、 優れた血管拡張作用， 血圧低下作用等を有するので循環器系疾患治 療薬等の医薬として有用である。

Claims

. 下記式 （I) で表される化合物又はそのアルカリ金属塩 c
求
Figure imgf000088_0001
〔式中、 Aは酸素原子， カルボニル基又は NR1 を意味し、 ここに R1 は 囲
水素原子， 低級アルキル基， ヒ ドロキン置換低級アルキル基， 低級アルコ キシ置換低級アルキル基， 低級アルカノィル基又はァロイル基を意味し、 Bは NR2 又は CR3 R4 を意味し、 ここに R2 は水素原子， 低級アルキ ル基， ヒドロキシ置換低級アルキル基， 低級アルコキシ置換低級アルキル 基， 又はニトロキシ置換低級アルキル基を意味し、 R3 及び R4 は、 同一 又は異なって、 水素原子， 低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル 基， 低級アルコキシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキル基, フエニル置換低級アルキル基， ヒドロキシフエニル置換低級アルキル基， 低級アルコキシフヱニル置換低 アルキル基， フヱニル基， 低級アルコキ シ置換フユニル基又はハロゲン置換フュニル基を意味し、 或いは Aが NR1 , Bが CR3 R4 のとき、 R3は R1 と一緒になって Aと Bの間に
2重結合を形成していてもよく、 その場合 R4 はヒ ドロキシ基又は低級ァ ルコキシ基をも意味し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、 X1 及び X2 は、 少なくとも一方は水素原子以外の原子又は基を意味し、 同一又は異なって、 水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， 二 トロ基， シァノ基， 低級アルコキシカルボニル基， カルボキシル基， 5— テトラゾリル基， 力ルバモイル基， ヒ ドロキシ基， C! 〜C2 フルォロア ルコキシ基， スルファモイル基， 低級アルキルスルファモイル基， ジ低級 アルキルスルファモイル基又はベンゾィル基を意味し、
Y1 は水素原子， ハロゲン原子又はニトロ基を意味し、
Y2 は水素原子を意味するか、 或いは Y3 と共にそれらが結合しているべ ンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
Y3 は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基又はフユ 二ル基を意味し、
Y4 は水素原子又は低級アルキル基を意味するか、 或いは Y3 と共にそれ らが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
Zは水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシ置換低級アルキル基， ヒ ドロキシ置換低級アルキル基， ニトロキシ置換低級アルキル基又は生体内 で水素原子に変換しうる基を意味する。
但し、 （i) Aが酸素原子又は NR1 のとき、 Bは CR3 R4 であり、 (ii) Aがカルボニル基のとき、 Bは NR2 であり、 Wは酸素原子であり、 Y3 はハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基又はフユニル基で ある。 〕
2. 下記式 （I a)で表される化合物又はそのアルカリ金属塩。
Figure imgf000090_0001
〔式中、 Rla は水素原子， d 〜C3 アルキル基； ヒ ドロキシ置換 Ci 〜C3 アルキル基， C! 〜C3 アルコキシ置換 C! 〜C3 アルキル基， C2 〜C4 アルカノィル基又はベンゾィル基を意味し、
R3a 及び R は、 同一又は異なって、 水素原子， C, 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 C! 〜C3 アルキル基， C! 〜C3 アルコキシ置換 d 〜 C3 アルキル基， ニトロキシ置換 〜C3 アルキル基， フヱニル置換 C! 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシフヱニル置換 d ~C3 アルキル基， Ci ~C3 アルコキシフヱニル置換 d 〜C3 アルキル基， フヱニル基， d 〜c3 アルコキシ置換フヱニル基又はハロゲン置換フヱニル基を意味 し、 或いは R3a は Rl a と一緒になって 3, 4—ジヒドロキノキサリン環 の 3, 4位間に 2重結合を形成していてもよく、 その場合は R4a はヒ ド 口キン基又は Ci 〜C3 アルコキシ基をも意味し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Xい 及び X2a の一方はハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基， シァノ基， C】 〜C3 アルコキシカルボニル基， カルボキシル基， 5—テ トラゾリル基， 力ルバモイル基又は ~C2 フルォロアルコキシ基を意 味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
Y] a は水素原子， ハロゲン原子又はニトロ基を意味し、 Y2a は水素原子を意味するか、 或いは Y3a と共にそれらが結合している ベシゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
Y3a は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はフヱニル基 を意味し、
Y4a は水素原子又は d ~C3 アルキル基を意妹するか、 或いは Y3a と 共にそれらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成 し、
Za は水素原子， d 〜C3 アルキル基， d 〜C3 アルコキシ置換 d
〜c3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 c! 〜c3 アルキル基， ニトロキシ置 換 Ci 〜c3 アルキル基又はァシル基を意味する。 〕
3. 下記式 （I b) で表される化合物又はそのアルカリ金属塩。
Figure imgf000091_0001
〔式中、 R3b は水素原子， 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換
〜(： 3 アルキル基， C! 〜C3 アルコキシ置換 〜C3 アルキル基， 二 トロキシ置換 C! 〜C3 アルキル基， フヱニル置換 〜(： 3 アルキル基， ヒ ドロキシフヱニル置換 (：】 〜C3 アルキル基又は (：】 〜(： 3 アルコキシ フエニル置換 d 〜(： 3 アルキル基を意味し、 R4b は水素原子， d 〜
C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 C! 〜(： 3 アルキル基， Ci 〜C3 アル コキシ置換 C! 〜(： 3 アルキル基， ニトロキシ置換 d 〜C3 アルキル基, フエニル置換 Ci 〜c3 アルキル基， ヒ ドロキシフヱニル置換 c〗 〜c3 アルキル基， C! 〜C3 アルコキシフヱニル置換 d 〜c3 アルキル基， フエニル基， d 〜c3 アルコキシ置換フヱニル基又はハロゲン置換フエ 二ル基を意味し、
Wは酸素原子又は硫黄原子を意味し、
Xい 及び x2a の一方はハロゲン原子， トリフルォロメチル基， ニトロ基， シァノ基， C! ~C3 アルコキシカルボニル基， カルボキシル基， 5—テ トラゾリル基， 力ルバモイル基又は d 〜c2 フルォロアルコキシ基を意 味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、''
Y3a は水素原子， ハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はフヱニル基 を意味し、
Y4b は水素原子を意味するか、 或いは Y3b と共にそれらが結合している ベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
zb は水素原子， 〜c3 アルキル基又はァシル基を意味する。 〕
4. 下記式 （I c) で表される化合物又はそのアルカリ金属塩。
Figure imgf000092_0001
〔式中、 R2a は水素原子， d 〜C3 アルキル基， ヒドロキン置換 C, 〜( 3 アルキル基， 〜C3 アルコキシ置換 C, 〜C3 アルキル基又は ニトロキシ置換 C〗 〜C3 アルキル基を意味し、
xlb 及び x2b の一方はハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はニトロ 基を意味し、 他方は水素原子又はハロゲン原子を意味し、 Yla は水素原子又はハロゲン原子を意味し、
Y2a は水素原子を意味するか、 或いは Y3e と共にそれらが結合している ベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成し、
Y3C はハロゲン原子， トリフルォロメチル基又はフユ二ル基を意味し、 Y4a は水素原子又は d 〜(： 3 アルキル基を意味するか、 或いは Y3' と 共にそれらが結合しているベンゼン環と一緒になってナフタレン環を形成 し、
Za は水素原子， d 〜C3 アルキル基， Ci 〜C3 アルコキシ置換 d 〜C3 アルキル基， ヒ ドロキシ置換 Ci 〜C3 アルキル基， ニトロキン置 換^ 〜c3 アルキル基又はァシル基を意味する。 〕
5. 請求項 1に記載の化合物又はそのアル力リ金属塩を有効成分とする平 滑筋弛緩薬。
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