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WO1994003183A1 - Composition medicinale pour empecher que les metastases du cancer ne s'etendent au foie et composition medicinale pour soigner l'hepatome - Google Patents

Composition medicinale pour empecher que les metastases du cancer ne s'etendent au foie et composition medicinale pour soigner l'hepatome Download PDF

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WO1994003183A1
WO1994003183A1 PCT/JP1993/001100 JP9301100W WO9403183A1 WO 1994003183 A1 WO1994003183 A1 WO 1994003183A1 JP 9301100 W JP9301100 W JP 9301100W WO 9403183 A1 WO9403183 A1 WO 9403183A1
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WO
WIPO (PCT)
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cancer
liver
phosphate
pharmaceutical composition
metastasis
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PCT/JP1993/001100
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English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Satoh
Hisao Ekimoto
Kazuya Okamoto
Fumiko Kobayashi
Syuichi Kusano
Hiroe Sasaki
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Nippon Kayaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Kayaku Co Ltd
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Filing date
Publication date
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Priority to AU47605/93A priority patent/AU4760593A/en
Priority to KR1019950700434A priority patent/KR950702942A/ko
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • composition for suppressing liver metastasis of cancer and pharmaceutical composition for treating liver cancer
  • the present invention relates to a pharmaceutical use of cyanobinok phosphate. More specifically, the present invention relates to the use of cyanobacterial phosphate for suppressing liver metastasis of cancer and for treating liver cancer.
  • Sibin Labinoc Phosphate (1 — S — D — arabinofuranosylcytosine 1 5 '— stearyl phosphoric acid mononatridium salt monohydrate) Is a derivative of Ara-C, and is known as an oral antitumor agent (Japanese Patent Publication No. 57-48091 and US Patent No. 4,542,021).
  • liver metastasis particularly of gastrointestinal cancer and lung cancer
  • drugs that are effective in suppressing liver metastasis are desired.
  • citarabine phosphate has excellent oral absorbability, has an activity of inhibiting liver metastasis of cancer, and has a curative effect on both primary and metastatic liver cancer. I found something to show.
  • an object of the present invention is to provide the following formula [1]
  • Another object of the present invention is to provide a method for suppressing liver metastasis of cancer and a method for treating liver cancer, comprising administering an effective amount of syrabinok phosphatate represented by the formula [1]. It is.
  • Still another object of the present invention is to produce a pharmaceutical composition for inhibiting liver metastasis of cancer and a pharmaceutical composition for treating liver cancer, which comprises citarabine phosphate represented by the formula [1] as an active ingredient.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for suppressing liver metastasis of cancer and a method for treating liver cancer, which comprises mixing an active ingredient, cysteine rabin.phosphophosphate, with an excipient or a carrier.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a pharmaceutical composition.
  • Cyrabine bin phosphate used as an active ingredient in the present invention can be produced by a known synthesis method (JP-B-63-35639, JP-B-63-36539). (Japanese Patent Publication No. 63-303015 and U.S. Patent No. 4, 8, 1 2, 560)
  • citarabine phosphate When citarabine phosphate is used as an agent for suppressing liver metastasis of cancer and as a therapeutic agent for liver cancer, it is used alone, or mixed with excipients or carriers, and administered as oral preparations or suppositories. Given. Pharmaceutically acceptable excipients are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • liquid carriers such as water, alcohols, or soybean oil, peanut oil, sesame oil, mineral oil, etc. Vegetable oil or synthetic oil is used.
  • solid carriers include sugars such as maltose and sucrose, amino acids, hydroxypropylcellulose derivatives, and organic acid salts such as magnesium stearate. Is used.
  • citarabine phosphate in the preparation varies depending on the preparation, it is usually from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 50% by weight. It is.
  • oral administration it is used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups and the like together with the solid carrier or liquid carrier.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to .100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of the active ingredient.
  • More preferred formulations for practicing the present invention comprise (1) ciarabinoc phosphat, (2) a polymer compound acting as a disintegrant, and (3) an alkali.
  • This is a hard capsule formulation of shirabin phobox phosphate.
  • the high molecular compound acting as a disintegrant may be any pharmaceutically acceptable one, and preferably includes low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • the low-substituted hydroxypropylcellulose is a low-substituted hydroxypropylated cellulose, for example, as described in the Japanese Pharmacopoeia of the Eleventh Edition, which is commonly used in hydroxypropyl groups. Mouth Pilling rate is 7 to 16%.
  • the amount of the high-molecular compound acting as a disintegrant is Usually, the amount is about 0.5 to 4 parts by weight, preferably 1 to 3.5 parts by weight, more preferably 1.3 parts by weight per part by weight of labine phosphate. ⁇ 3.0 parts by weight.
  • the alkali is not particularly limited and may be any as long as it can be used as a pharmaceutical additive.
  • Examples of such specific examples include sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium hydroxide, and the like. There is no difference in using these powers alone or in combination of two or more.
  • sodium carbonate or potassium carbonate is preferably used.
  • the addition amount of Al-Kyri is 0.002 to 0.3-parts by weight, preferably 0.005 to 0.3 parts by weight, per 1 part by weight of labine bin phosphate. More preferably, the amount is about 0.07 to 0.07 parts by weight than 2 parts by weight.
  • the proportion of each prescription ingredient to be filled into the hard capsule is 5 to 50 W / W%, preferably 10 to 47%, more preferably 10 to 47% of syllabino phosphat phosphate. 20 to 40 WZW%, high molecular compound acting as a disintegrant 10 to 80 W / W%; preferably 15 to 75 WZW%, more preferably 30 to 70 WZW% W / W%, Alkali 0.1 to 8.0 W / W%, preferably about 0.2 to 4.0 W / W%.
  • the balance is other additives, and is about 0 to 84% by weight, preferably about 1 to 74%.
  • excipients examples include starches such as corn starch, varnish starch, and wheat, and sugars such as lactose, mannitol, and glucose. About 0.5 to 7 parts by weight, preferably about 1 to 5 parts by weight, may be added to 1 part by weight of rabinoxy phosphate.
  • binder examples include water-soluble cellulose ether derivatives such as hydroxypropylcellulose and methylcellulose, or polyvinylpyrrolidone, sodium alginate, starch paste, and starch glue.
  • examples include alkyl acrylate copolymers (Endragit) and gum arabic.
  • lubricating agents include stearic acid and stearic acid salts such as magnesium stearate, talc, roycin, karnanow, cocoa butter, and the like.
  • Polyethylene glycol, Cereal Knoll, No., etc. Raffin etc. is used, and 0.05 to 0.10 parts by weight, preferably 0.09 to 0.05 parts by weight per part by weight of syrup Rabinok phosphate. About parts by weight are added.
  • sugar phosphates used for the production of hard capsules are described in JP-B-63-30315 and U.S.A.
  • the dosage depends on the patient's age, body weight, symptoms, treatment purpose, etc., but the therapeutic dose is generally 25 to 50 O mg / day for oral administration, preferably 50 to 3 0 O mg / day Z people.
  • a small amount for example, 5 Omg to 10 Omg per day
  • citarabine phosphat used as an active ingredient in the present invention will be described by experimental examples.
  • the present inventors have prepared a metastasis model of mouse colorectal cancer Co1on26 to the liver using this method, and have calculated the ratio of the number of days alive in the non-administered group to the number of days alive in the drug-administered group ( Life extension rate: TZ C%)
  • Life extension rate: TZ C% The activity of inhibiting the formation of a smooth transition was evaluated by comparing it with yamasashi darabin (Yamasa Oil Co., Ltd .; ara-C).
  • hepatocellular carcinoma hepatocellular carcinoma
  • 20 O mg as active ingredient
  • cytarabine octophosphate Administer Zbody / day continuously for 2 weeks and withdraw for at least 2 weeks. This was defined as 1 cool, and the administration was repeated. After two cool-downs, the effect was judged to be CR (significant effect). There were almost no side effects.
  • Effective PR partial response: Reduction rate of bidirectional measurable lesion is 50% or more or unidirectional measurable lesion is 30% or more, secondary tumor-related lesions do not worsen and are new Lesion-free state persisted for more than 4 weeks.
  • Progressive P D progressive di sease: Increase in measurable lesions by 25% or more, or appearance of new lesions.
  • an oral preparation is shown below, but the present invention is not limited thereto.
  • a lab evening phosphate 103 mg Low-substituted hydroxypropylcellulose as disintegrant 157 mg, hydroxypropylcellulose as binder 3 mg, anhydrous sodium carbonate as stabilizer After mixing 1 mg of lithium and 1 mg of magnesium stearate as a lubricant, the mixture was filled into a hard capsule to obtain an oral capsule.
  • cirabinovoc phosphate used as an active ingredient in the present invention has an inhibitory effect on liver metastasis of cancer, and has a primary or metastatic liver cancer. It is also clear that it has an excellent therapeutic effect, and is expected to be used as a liver metastasis inhibitor for cancer and as a therapeutic agent for liver cancer.

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Description

明 細 書 癌の肝転移抑制用医薬組成物及び肝癌治療用医薬組成物 技術分野
本発明は、 シ夕 ラ ビンォク ホスフ ア ー トの薬学的用途 に関する。 更に詳細にはシ夕 ラ ビンォク ホス フ ア ー ト の 癌の肝転移抑制用及び肝癌の治療用の用途に関する もの である。
背景技術
これまで、 癌患者における癌の進行及び外科手術に伴 う肝臓への癌の転移に対する有効な化学療法は全 く な く 抗腫瘍剤、 例えば 5 — F U、 ェ ピア ド リ アマイ シ ンの補 助療法等に依存しているのが現状であ り これらの抗腫瘍 剤の効果は十分ではない。
シ夕 ラ ビンォ ク ホス フ ア ー ト （ 1 — S — D —ァ ラ ビノ フ ラ ノ シルシ ト シ ン一 5 ' —ステア リ ル り ん酸モ ノ ナ ト リ ウ厶塩 1 水和物） は A r a — Cの誘導体であ り、 経口 抗腫瘍剤 と して知 ら れて い る （特公昭 5 7 - 4 8 0 9 1 及び U. S. Patent No..4， 542, 021)。 またこ の化合物が 肝臓で代謝された後、 A r a — C まで代謝される こ と も 知 られている 〔長幡ら、 新規なシタ ラ ビン誘導体 4 - Amino-l-/S -D-Arabinofuranosyl-2(lH)-Pyrimidinone 5' - (Sodium-Octadecy 1 Phosphate) onohydrate
(YNK01) の抗腫瘍剤効果， 癌と化学療法， 17, (8) 1437-1 445(1990) ； Nakagawa Y. et al. , Studies on the metabolism of YNKO 1 ( i n Japanese).
I n : Proceed i ngs of 106th annual meeting of the Japan Pharmaceutical Society. .528(1986) ] 0
癌の根治のためには原発部位を治療するだけでな く 、 特に消化器癌、 肺癌の肝転移を防 ぐ こ とが重要であ り、 肝転移抑制に効果を示す薬剤が望まれる。 また肝癌は転 移 した もの及び原発性の ものいずれも治療しに く いこ と から、 これらに対し、 効果があ り、 かつ経口投与によ る 長期間の持続投与の可能な薬剤が望まれる。
発明の開示
本発明者らは、 シタ ラ ビンォク ホスフ ア ー トが、 経口 吸収性に優れ、 癌の肝転移抑制活性を有する と と もに、 原発も し く は転移いずれの肝癌に対して も治癒効果を示 す事を見出 した。
従って、 本発明の目的は、 下記式 〔 1 〕
CH3(CH2) HzO:U〕
Figure imgf000004_0001
で表わされる シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ァ ー トを有効成分と する癌の肝転移抑制用医薬組成物及び肝癌治療用医薬組 成物を提供する こ とである。
本発明の他の目的は、 式 〔 1 〕 で表わされる シ夕 ラ ビ ンォ ク ホスフ ァ 一 トの有効量を投与する こ とを含む癌の 肝転移抑制方法及び肝癌治療方法を提供する こ とである。
本発明の更に他の目的は、 式 〔 1 〕 で表わされる シタ ラ ビンォク ホスフ ァ ー トを有効成分とする癌の肝転移抑 制用医薬組成物及び肝癌治療用医薬組成物を製造するた めのシタ ラ ビンォク ホスフ ァ 一 トの使用を提供する こ と
^ある o
本発明の更に他の目的は、 有効成分である シ夕 ラ ビン . ォ ク ホスフ ァ ー ト と賦形剤あるいは担体とを混合する こ とを含む癌の肝転移抑制用医薬組成物及び肝癌治療用医 薬組成物の製造方法を提供する こ とである。
発明を実施するため最良の形態
本発明において有効成分と して用いられる シ夕 ラ ビン ォク ホスフ ァ ー トは公知の合成法によ って製造する こ と ができ る （特公昭 6 3 - 3 5 6 3 9 号公報、 特公昭 6 3 - 3 0 3 1 5 号公報及び U. S . Pa t e n t N o . 4 , 8 1 2, 560 )
シタ ラ ビンォ ク ホスフ ア ー トを癌の肝転移抑制剤及び 肝癌の治療剤と して用いる場合には、 単独または賦形剤 あるいは担体と混合 して経口剤、 または坐剤等と して投 与される。 賦形剤と しては薬剤学的に許容される ものが 選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方法によ つ て決ま る。 例えば液体担体と して水、 アルコール類、 あ るいは大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油、 ミ ネラル油等の動 植物油、 ま たは合成油が用い られる。 固体担体 と しては マル ト ース、 シ ュ ク ロ ースな どの糖類、 ア ミ ノ 酸類、 ヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ース誘導体、 ステア リ ン酸マ グ ネ シゥ ムな どの有機酸塩な どが使用 される。 製剤中にお ける シタ ラ ビンォ ク ホス フ ア ー ト の含量は製剤によ り種 種異なるが、 通常 0 . 0 1 〜 1 0 0 重量％、 好ま し く は 0 . 1 〜 5 0 重量％である。 経口投与する場合には、 前 記固体担体 も し く は液状担体 と と も に錠剤、 カ プセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 ドラ イ シロ ッ プ剤等の形態で用い られる。 カ プセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 粉剤は一般に 5 〜 . 1 0 0 重量％、 好ま し く は 2 5 〜 9 8 重量％の有効成分 を含む。
本発明を実施するためによ り好ま しい製剤は、 （ 1 ) シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト、 （ 2 ) 崩壊剤と して作用 する高分子化合物、 及び （ 3 ) アルカ リ を含有する こ と を特徴 とする シ夕 ラ ビンォ ク ホス フ ァ ー ト硬カ プセル剤 である。
崩壊剤 と して作用する高分子化合物 と しては薬学的に 許容さ れる ものであればよ く 、 好ま し く は、 低置換度 ヒ ドロキシプロ ピルセルロースが挙げられる。 低置換度 ヒ ドロ キシプロ ピルセルロ ース とは、 セルロ ースの低置換 度 ヒ ドロ キシプロ ピル化 した ものであ り、 例えば、 第十 一改正日本薬局方記載の ものでよ く ヒ ドロキシル基のプ 口 ピル化率が 7 〜 1 6 %であ る ものがあげ られる。
こ れ ら崩壤剤 と して作用する高分子化合物の添加量は、 通常シ夕 ラ ビンォ ク ホス フ ア ー ト 1 重量部に対 して 0 . 5 〜 4 重量部程度であ り 、 好ま し く は 1 〜 3 . 5 重量部、 更に好ま し く は 1 . 3 〜 3 . 0 重量部である。
アルカ リ と しては特に限定される ものではな く 、 医薬 用の添加剤 と して使用可能の ものであればよい。 かかる 具体例と しては、 た とえば炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥ 厶等があげ られ、 こ れ らのアル力 リ は単独で用いて も、 あ るいは 2 種以上併用 して も何ら差 し障り ない。 通 常、 好ま し く は炭酸ナ ト リ ウ ム又は炭酸カ リ ウ ムが用い られている。 アル力 リ の添加量はシ夕 ラ ビンォ ク ホス フ ア ー ト 1 重量部に対 し、 0 . 0 0 2 〜 0 . 3—重量部、 好 ま し く は 0 . 0 0 5 〜 0 . 2 重量部よ り好ま し く は 0 . 0 0 7 〜 0 . 0 7 重量部程度でよい。
硬カ プセルに充塡する各処方成分の割合は、 シ夕 ラ ビ ンォ ク ホスフ ア ー ト 5 〜 5 0 W/W %、 好ま し く は 1 0 〜 4 7 ％、 よ り好ま し く は 2 0 〜 4 0 WZW %、 崩壊剤 と して作用する高分子化合物 1 0 〜 8 0 W / W % . 好ま し く は 1 5 〜 7 5 WZW%、 更に好ま し く は 3 0 〜 7 0 W/W %、 アルカ リ 0 . 1 〜 8 . 0 W/W %、 好ま し く は 0 . 2 〜 4 . 0 W/W %程度である。 残部はその 他の添加剤であ り、 0 〜 8 4 W W %、 好ま し く は 1 〜 7 4 %程度である。
硬カ プセル剤を得るために、 適当なその他の添加剤、 例えば賦形剤、 結合剤及び滑沢剤を添加する こ とができ る。 賦形剤 と しては、 コ ー ンスタ ーチ、 バ レ イ シ ョ デ ン プン、 小麦等のデンプン類及び乳糖、 マ ンニ ト ール、 ぶ ど う 糖な どの糖類があげ られ、 シ夕 ラ ビ ンォ ク ホス フ ァ ー ト 1 重量部に対 し 0 . 5 〜 7 重量部、 好ま し く は 1 〜 5 重量部程度添加 して も よい。
又、 結合剤 と しては ヒ ドロキシプロ ピルセルロ ース、 メ チルセルロ ース等の水溶性セルロ ースエーテル誘導体、 あるいはポ リ ビニル ピロ リ ド ン、 アルギ ン酸ナ ト リ ウ ム、 澱粉の り、 ア ミ ノ アルキル メ タァ ク リ レ ー ト コ ポ リ マー ( Endragit) 、 ア ラ ビアゴム等があげ られ、 シ夕 ラ ビン ォ ク ホス フ ア ー ト 1 重量部に対 し 0 . 0 0 5 〜 0 . 2 重 量部、 好ま し く は 0 . 0 1 〜 0 . 1 重量部程度添加 して も よい。 更に、 滑沢剤 と しては、 ステア リ ン酸及びス テア リ ン酸マ グネ シウム等のステア リ ン酸塩、 タ ル ク、 ロ イ シ ン、 カ ルナウ ノくロ ウ、 カ カオ脂、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ール、 セ夕 ノ ール、 ノ、。ラ フ ィ ン等が用い られ、 シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト 1 重量部に対 し 0 . 0 0 5 〜 0 . 1 0 重量部好ま し く は 0 . 0 0 9 〜 0 . 0 5 重量部程度 添加される。
硬カ プセル剤を製造するために用いる シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト は、 特公昭 6 3 - 3 0 3 1 5 及び U. S.
Patent No.4, 812, 560 で開示 している吸湿性のない安定 な結晶であ る こ とが好ま しい。 硬カ プセルへ各処方成分 を充填するには、 通常、 湿式造粒法あるいは乾式造粒法 を用い造粒 した後、 硬カ プセルに充塡 し 目的 とする硬力 プセル剤を得る。
投与量は患者の年令、 体重、 症状、 治療目的等によ り 決定されるが、 治療量は一般に、 経口投与で 2 5〜 5 0 O m g /日 人、 好ま し く は 5 0〜 3 0 O m g /日 Z人 である。 特に転移抑制を目的の場合は、 経口投与で少量 (例えば 5 O m g〜 l 0 O m gノ日 Z人） ずつ長期間投 与する こ とが望ま しい。
次に本発明で有効成分と して用いる シタ ラ ビンォク ホ ス フ ァ ー 卜 の薬理作用を実験例によ り示す。
〔実験例〕
マウ ス大腸癌 C o 1 o n 2 6 の肝臓への転移抑制効果 実験方法
マウスの脾臓内に癌細胞を移植する と、 選択的に肝臓 に転移巣が形成される。 こ のモデルを用いて、 肝転移制 御を目的と した種々 の治療実験が可能である といわれて いる 〔森川 清志、 ヒ ト癌の肝転移モデルと しての ヌ ー ドマウス脾内移植法 O n c o l o g i a 2 2 ( 2 ) 1 0 0 - 1 0 2 ( 1 9 8 9 ) ； L. Kopper et al.，
Experimental Model for Liver Metastasis Format ion Using Lewis Lung Turmor. Journal of Cancer
Research Clinical Oncology 103:31-38(1982)] 0
本発明者らは、 こ の方法を用いて、 マウス大腸癌 C o 1 o n 2 6 の肝臓への転移モデルを作成し、 薬剤投 与群の生存日数に対する薬剤非投与群の生存日数の割合 (延命率 ： TZ C %) を指標と して、 シ夕 ラ ビンォク ホ ス フ ア ー ト転移抑制活性をャマサ シ ダラ ビ ン （ ャマサ醬 油株式会社 ； a r a — C ) と比較して評価した。
投与は癌細胞移植 1 日後よ り 開始し、 有効成分シタ ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト と して 1 6 O m g Z k g /日 を 5 日 間連 日 経 口 投与 し、 a r a — C と して 2 0 0 m g Z k g Z日を 5 日間連日経口投与した。 > 表 1 に示す よ う に、 シ 夕 ラ ビ ン ォ ク ホ ス フ ア ー ト は a r a — Cに比べて顕著な延命効果を示し、 転移抑制 活性が認められた。 なお死亡マウスを解剖した と こ ろ、 いずれも肝臓が癌に侵されて 、 出血死亡 した ものである こ とが確認され、 他臓器への転移はみられなかった。 表 1 マ ウ ス大腸癌 C o l o n 2 6 の肝臓への転移抑制 果 群 投与 メディアン生存日数 T/C(¾) 対照群 14.0 100 シ夕ラビンォク
ホスフ τ一卜 160mg/kg/曰 29.0 207 ara-C 200mg/kg/曰 18.0 129 毒性試験
実験方法
雌性ヌ ー ドマ ウ ス に、 シ 夕 ラ ビ ンォ ク ホス フ ア ー ト と して 5 3 . 9 m g Z k g Z 日 （総投与量は 1 1 3 1 . S m g Z k g ) を 2 1 日間連続経口投与して も、 6 0 日後まで 5 匹中全匹が生存した。
次に本発明で有効成分と して用いる シタ ラ ビ ンォク ホ ス フ ア ー ト の薬理効果を臨床例をあげて説明する。
臨床例
1 . 原発性肝癌 （肝細胞癌） の患者 （男性、 7 1 歳、 組織 Stage は I 、 前治療な し） に、 有効成分シタ ラ ビン ォク ホス フ ア ー ト と して 2 0 O m g Zbody/dayを 2 週間 連続投与、 少な く と も 2週間休薬する。 これを 1 ク ール と し、 投与を繰り ^した。 2 ク ール終了 したのち、 効果 判定を行ったと こ ろ C R (著効） であった。 _また副作用 はほ とんどみられなかった。
尚、 効果判定は画 Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Publication No.48, World Health Organization Geneva.1979 に記載の方法 によった。 以下の例について も同 じである。
2 . 結腸癌からの転移性肝癌の患者 （女性、 6 1 歳、 前治療は結腸切除、 F T (フ ト ラ フール） 、 F T坐薬） に有効成分シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト と して上記 1 と 同様のク ールで 1 ク ール投与した。 総合効果判定は M R (やや有効） であった。
尚、 WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Publication No.48, World ' Health Organization Geneva.1979 による化学療法効果 判定法は次の とお りである。
著効 C R (complete response)：測定可能病変および 腫瘍による二次的病変がすべて消失し、 新病変の出現の ない状態が 4 週間以上持続。
有効 P R (partial response)： 二方向測定可能病変 の縮小率が 5 0 %以上あるいは一方向測定可能病変の縮 小率が 3 0 %以上で、 腫瘍による二次的病変が増悪せず、 かつ新病変の出現しない状態が 4 週間以上持続。
やや有効 M R (minor response)： 二次方向測定可能 病変の縮小率が 5 0 %以上あるいは一方向測定可能病変 の縮小率が 3 0 %以上で 4 週間未満持続、 二方向測定可 能病変の縮小率が 2 5 %以上 5 0 %未満で 4 週間以上持 不変 N C (no change):二方向測定可能病変の縮小率 が 5 0 %未満、 一方向測定可能病変の縮小率が 3 0 %未 満あるいは 2 5 %以内の増大で、 腫瘍による二次的病変 が増悪せず、 かつ新病変の出現しない状態が 4 週間以上 i"=f i)5E o
進行 P D (progressive di sease)：測定可能病変が 2 5 %以上の増大、 または新病変の出現。
次に、 本発明を実施例をあげて詳し く 説明するが、 本 発明はこれらのみに限定される ものではない。
実施例 1 製剤例
以下に経口剤の 1 例を示すが、 本発明はこれに限定さ れる ものではない。 シ夕 ラ ビンォク ホスフ ァ ー ト と して 1 0 3 m g . 崩壊剤 と して低置換度 ヒ ドロキシプロ ピル セル□一スを 1 5 7 m g、 結合剤 と して ヒ ドロキシプロ ピルセルロ ースを 3 m g、 安定化剤 と して無水炭酸ナ ト リ ウ ムを 1 m g、 滑沢剤 と してステア リ ン酸マ グネ シゥ ムを 1 m g混合 した後硬カ プセルに充塡 して経口 カ プセ ル剤を得た。 > 産業上の利用分野
以上に詳細に説明 したよ う に、 本発明で有効成分と し て用いる シ夕 ラ ビンォ ク ホス フ ァ ー ト は癌の肝転移抑制 作用を示 し、 ま た原発 も し く は転移の肝癌に対 して も優 れた治療効果を示すこ とが明 らかであ り、 癌の肝転移抑 制剤 と して ま た肝癌の治療薬 と して期待される。

Claims

下記式 〔 1 〕
請
CH3 (CH2) i HzO :〔 〕 の
Figure imgf000014_0001
で表わされる シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー トを有効成分と する癌の肝転移抑制用医薬組成物及び肝癌治療用医薬組 成物。
2. 式 〔 1 〕 で表わされる シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ァ ― ト の有効量を投与する こ とを含む癌の肝転移抑制方法 及び肝癌治療方法。
3. 式 〔 1 〕 で表わされる シ夕 ラ ビンォク ホスフ ァ 一 ト を有効成分とする癌の肝転移抑制用医薬組成物及び 肝癌治療用医薬組成物を製造するためのシタ ラ ビンォク ホス フ ア ー ト の使用。
4. 有効成分である シ夕 ラ ビンォ ク ホスフ ア ー ト と 賦形剤あるいは担体とを混合する こ とを含む癌の肝転移 抑制用医薬組成物及び肝癌治療用医薬組成物の製造方法
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