CZ33795A3 - Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical - Google Patents
Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical Download PDFInfo
- Publication number
- CZ33795A3 CZ33795A3 CZ95337A CZ33795A CZ33795A3 CZ 33795 A3 CZ33795 A3 CZ 33795A3 CZ 95337 A CZ95337 A CZ 95337A CZ 33795 A CZ33795 A CZ 33795A CZ 33795 A3 CZ33795 A3 CZ 33795A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- liver
- cancer
- cytarabine ocphosphate
- pharmaceutical
- pharmaceutical preparation
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 title claims abstract description 25
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 title claims description 16
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 title claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 16
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- -1 organic acid salts Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010048909 Boredom Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012321 colectomy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Farmaceutický přípravek pro prevenci tvorby ráko1 metastáz v játrech, farmaceutický přípravek pro i rakoviny jater a způsob jeho přípravy.
Oblast techniky
Vynález se týká použití Cytarabin ocfosfátu v medicíně. Zejména se vynález týká použití Cytarabin ocfosfátu pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a pro léčení rakoviny jater.
Dosavadní stav techniky
Chemoterapie není schopna zajistit veškerou účinnou léčbu pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech doprovázející postup rakoviny nebo při chirurgických operacích pacientů nemocných rakovinou. V současné době chemoterapie spoléhá na dodatečnou léčbu použitím protinádorových činidel např. 5-FU nebo epiadriamycinu. Nicméně, účinek těchto protinádorových činidel není uspokoj ivý.
Cytarabin ocfosfát (monohydrát monosodné soli l-B-D-arabinofuranosylcytosin-5'-stearylfosfátu) je derivát Ara-C a je znám jako orální protinádorové činidlo (japonská patentová přihláška KOKOKU č. 57-48091 a patentový spis USA č.
542 021). Je také známo, že tato sloučenina je metabolizována v játrech na Ara-C (Nagata a kol., Anti-tumor Effect of Novel Cytarabin derivative 4-Amino-l-B-Arabinofuranosyl-2(IH)-Pyrimidinone 5'-(Sodium-Octadecyl Phosphate) Monohydrate (INK01), GAN-TO-KAGAKU-RYOHO (Cancer &
Chemotherapy), 17 (8), 1437-1445 (1990); Nakagawa Y. a kol., Studies on the metabolism of INKO1 (v japonštině), v Proceedings of 106th annual meeting of the Japan Pharmaceutical Society, str. 528 (1986)).
Při radikální léčbě rakoviny je důležité léčit nejen primární ložisko rakoviny, ale také zabránit síření metastáz do jater, zejména při gastrointestinální rakovině nebo rakovině plic. Je také žádáno léčivo účinné pro prevenci tvorby metastáz v játrech. Navíc, nádory v játrech, zahrnující jak metastatické tak primární nádory jsou léčeny pouze s obtížemi. Je také žádáno léčivo účinné proti nádorům v játrech, které může být kontinuálně podáváno orálně po dlouhou dobu.
Podstata vynálezu
Bylo zjištěno, že Cytarabin ocfosfát je vynikající v orální absorpci, má účinnost pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a je účinný při rakovině jater zahrnující jak primární, tak metastatickou rakovinu.
Předmětem vynálezu je farmaceutický přípravek pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater, zahrnující jako účinnou složku Cytarabin ocfosfát obecného vzorce (I) :
CK3 (CH2)
h20 [I]
Dalším předmětem vynálezu je způsob prevence tvorby rakovinových metastáz v játrech a způsob léčení rakoviny jater zahrnující podání účinné dávky Cytarabin ocfosfátu obecného vzorce (I).
Dalším předmětem vynálezu je použití Cytarabin ocfosfátu k přípravě farmaceutického přípravku pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater, zahrnující jako účinnou složku Cytarabin ocfosfát obecného vzorce (I).
Konečně dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy farmaceutického přípravku pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater zahrnující smíchání Cytarabin ocfosfátu jako účinné složky s excipientem nebo nosičem.
Cytarabin ocfosfát, který je použit jako účinná složka podle vynálezu se může připravit známými postupy (japonská patentová přihláška KOKOKU č. 63-35639 a 63-30315, patentový spis USA č. 4 812 560).
Jestliže se Cytarabin ocfosfát použije pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a pro léčení rakoviny jater, účinná složka se podá samotná nebo ve směsi s excipientem nebo nosičem ve formě orálního léčiva nebo čípku apod. Jako excipient je vybrán farmaceuticky přijatelný excipient. Jeho druh a složení jsou vybrány podle cesty a způsobu podání. Jako příklady excipientů mohou být použity kapalné nosiče, jako je voda, alkoholy, živočišné a rostlinné oleje, sojový olej, podzemnicový olej, sezamový olej, minerální oleje apod., nebo syntetický olej. Příklady pevných nosičů zahrnují cukry, jako je maltoza, sacharóza, aminokyseliny, deriváty hydroxypropylcelulozy, sole organických kyselin, jako je stearát hořečnatý. Obsah
Cytarabin ocfosfátu ve farmaceutickém přípravku se liší, závisí na formě přípravku, obvykle je v rozsahu 0,01 až 100 % hmot., výhodně v rozsahu 0,1 až 50 % hmot. V případě orálního podání se Cytarabin ocfosfát podá společně s pevným nosičem nebo kapalným nosičem ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, kapaliny, syrupu apod. Kapsle, tablety, granule a prášky obsahují účinnou složku obvykle v rozsahu 5 až 100 % hmot., výhodně 25 až 98 %.
Výhodným provedením farmaceutického přípravku podle vynálezu jsou tvrdé kapsle Cytarabin ocfosfátu zahrnující (1) Cytarabin ocfosfát, (2) činidlo s vysokou molekulární hmotností které působí jako činidlo způsobující rozpad a (3) alkálií.
Jakákoliv sloučenina s vysokou molekulární hmotností může být použita jako činidlo způsobující rozpad, pokud je farmaceuticky použitelná. Výhodnou sloučeninou je hydroxypropylceluloza s nízkou substitucí, tj. celulóza mající nízký substituční stupeň hydroxypropylace, např. derivát popsaný v Japanese Pharmacopeia, XI revize, ve které se poměr hydroxypropylace pohybuje v rozsahu od 7 do 16 %.
Sloučenina s vysokou molekulární hmotností, která působí jako činidlo způsobující rozpad se obvykle použije v množství 0,5 až 4 díly hmot., výhodněji 1 až 3,5 dílů hmot., nejvýhodněji 1,3 až 3 díly hmotnostní, vztaženo na 1 hmotnostní díl Cytarabin ocfosfátu.
Typ alkálie není zvlášt omezen, použije se farmaceuticky použitelná alkalie. Jako příklady alkálií jsou použity uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný atd. Tyto alkálie mohou být použity samotné nebo ve směsi dvou nebo více. Obvykle se výhodně použije uhličitan draselný. Alkálie se použije v množství 0,002 až 0,3 části hmot., výhodně 0,005 až 0,2 části hmot., výhodněji 0,007 až 0,07 části hmot., vztaženo na 1 hmot. část Cytarabin ocfosfátu.
Poměry příslušných složek v tvrdých kapslích jsou 5 až 50 % hmot. Cytarabin ocfosfátu, výhodně 10 až 47 % hmot., výhodněji 20 až 40 % hmot., 10 až 80 % hmot. činidla s vysokou molekulární hmotností způsobujícího rozliv, výhodně 15 až 75 % hmot., výhodněji 30 až 70 % hmot. a 0,1 až 8,0 % hmot. alkálie, výhodněji 0,2 až 4,0 % hmot. Zbytek tvoří další aditiva, která jsou přidávána v množství 0 až 84 % hmot., výhodně 1 až 74 % hmot.
Při přípravě přípravků ve formě tvrdých kapslí mohou být použita další aditiva, např. excipienty, pojivá a mazadla. Příklady excipientů zahrnují škroby, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, pšeničný škrob atd., cukry, jako je laktoza, manitol, glukóza atd. Excipienty se přidávají v množství 0,5 až 7 hmot. dílů, výhodně 1 až 5 hmot. dílů, vztaženo na 1 díl hmotnostní Cytarabin ocfosfátu.
Příklady pojiv zahrnují ve vodě rozputné etherové deriváty celulózy, např. hydroxypropylceluloza, methylceluloza atd., polyvinylpyrolidon, alginát sodný, škrobový klih, kopolymer aminoalkylmethakrylátu (Endragit), arabská guma atd. Pojivá se přidávají v množství 0,005 až 0,2 dílů hmot., výhodně 0,01 až 0,1 dílů hmotnostních, vztaženo na 1 díl hmot. Cytarabin ocfosfátu. Jako mazadlo se může použít kyselina stearová a stearáty, jako je stearát hořečnatý atd., talek, leucin, karnaubový vosk, kakaové máslo, polyethylenglykol, cetanol, parafin atd. Mazadla se přidávají v množství 0,005 až 0,10 dílů hmot., výhodně 0,009 až 0,05 dílů hmot., vztaženo na 1 hmot. díl Cytarabin ocfosfátu.
Při přípravě přípravků ve formě tvrdých kapslí je výhodné použít jako Cytarabin ocfosfát stabilní krystaly Cytarabin ocfosfátu, které nemají žádnou hygroskopičnost, jak je uvedeno v japonské patentové přihlášce KOKOKU č. 63-30315 a v patentu USA č. 4 812 560. Příslušné složky se naplní do tvrdých kapslí následovně. Složky se nejprve granulují mokrou granulací nebo suchou granulací a vzniklé granule se naplní do tvrdých kapslí.
Dávka je závislá na věku, hmotnosti, stavu pacienta, účelu léčby atd. Terapeutická dávka je obvykle v rozsahu 25 až 500 mg/den u dospělých, výhodně 50 až 300 mg/den při orálním podání. Zejména v případě prevence tvorby metastáz je výhodné podávat orálně malou dávku (např. 50 až 100 mg/den) po dlouhou dobu.
Dále jsou demonstrovány farmakologické účinky Cytarabin ocfosfátu, který se použije jako účinná složka podle vynálezu, spolu s odkazy na pokusný příklad.
Pokusný příklad
Účinek na prevenci tvorby metastáz u myšího nádoru tlustého střeva Colon 26
Způsob:
Rakovinové buňky se transplantují na myší slezinu aby se vytvořilo metastatické místo selektivně v játrech. Je známa řada způsobů kontroly metastáz v játrech (Kiyoshi MORIKAWA, Transplantation of human cancer in the spleen of nudě mouše as a model for liver metastasis, Oncologia, 22(2), 100-102 (1989); L Kopper a kol., Experimental Model for Liver Metastasis Formation Using Lewis Lung Tumor, Journal of Cancer Research Clinical Oncology, 103: 31-38 (1982)).
Za použití této metody připravili vynálezci experimentální model pro tvorbu metastáz v játrech u myšího nádoru tlustého střeva Colon 26 a vyhodnotili účinnost Cytarabin ocfosfátu pro prevenci tvorby metastáz v játrech v porovnání s Yamasa Cytarabinem (Yamasa Shoyu K.K., ara-C), v poměru dnů o které přežila léčená skupina k těmto dnům u kontrolní skupiny (prodloužená délka života: T/C %).
Léčivo se podávalo jeden den po transplantaci rakovinových buněk. Účinná složka byla podávána orálně pět po sobě jdoucích dnů v dávce 160 mg/kg/den počítáno jako Cytarabin ocfosfát a orálně pět po sobě jdoucích dnů v dávce 200 mg/kg/den počítáno jako ara-C.
Jak je uvedeno v tabulce 1, Cytarabin ocfosfát vykazuje pozoruhodný efekt v prodloužení délky života ve srovnání s ara-C a vykazuje efekt v prevenci tvorby metastáz. Autopsií mrtvých myší bylo potvrzeno, že játra byla ochráněna před nádorem ve všech případech a i když živočich vykrvácel, nebyly nalezeny žádné metastázy na ostatních orgánech.
Tabulka 1 Účinek prevence tvorby metastáz v játrech u myšího nádoru tlustého střeva Colon 26
Střední doba prodloužení
| Skupina | Dávka | délky života ve dnech | T/C |
| Kontrolní skupina | 14,0 | 100 | |
| Cytarabin ocfosfát | 160 mg/kg/den | 29,0 | 207 |
| ara-C | 200 mg/kg/den | 18,0 | 129 |
Zkouška na toxicitu
Způsob:
Cytarabin ocfosfát se orálně podával samičím holým myším v dávce 53,9 mg/kg/den (celková dávka 1131,9 mg/kg) po 21 po sobě jdoucích dnů. Po 60 dnech bylo všech pět myší živých.
Dále je farmakologický účinek Cytarabin ocfosfátu, který byl použit jako účinná složka podle vynálezu, osvětlen klinickým příkladem.
Klinický příklad
1. Pacient (muž, 71 let, stav tkáně ve fázi I, dosud neléčen), s primární rakovinou jater (heptacelulární rakovina) dostával dávku Cytarabin ocfosfátu, jako účinnou složku v množství 200 mg/den po dobu dvou za sebou jdoucích týdnů a poté následovala přestávka po dobu alespoň dvou týdnů. Tento cykl byl opakován. Po dvou cyklech bylo vyhodnocením účinků stanoveno kompletní odeznění.
Vyhodnocení účinků bylo provedeno podle způsobu popsaném v WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, WHO
Offset Publication No. 48, World Health Organization Geneva,
1979. Následující příklad byl stejně hodnocen.
2. Pacient (žena, 61 let, kolektomie, léčena FT (Ftorafur) a FT čípkem)) s metastatickou rakovinou jater od buněčného nádoru dostávala Cytarabin ocfosfát jako aktivní složku v jednom cyklu popsaném výše u příkladu 1. Celkovým vyhodnocením bylo stanoveno menší odeznění.
Hodnocení účinků chemoterapie je popsáno v WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, WHO Offset Publication č. 48, World Health Organization, Geneva, 1979).
Úplné odeznění: Úplné zmizení všech měřitelných léz a sekundárních léz způsobených nádorem po dobu alespoň 4 týdnů bez jakékoliv nové léze.
Částečné odeznění: Zjištěné zmenšení velikosti měřitelné léze o 50 % nebo více ve dvou směrech nebo o 30 % nebo více v jednom směru po dobu alespoň 4 týdnů bez zhoršení sekundárních léz nebo vzniku jakékoliv nové léze.
Malé odeznění: Zjištěné zmenšení velikosti měřitelných léz o 50 % nebo více ve dvou směrech nebo o 30 % nebo více v jednom směru po dobu kratší než 4 týdny nebo zmenšení velikosti měřitelných léz o 25 % nebo více a méně než o 50 % ve dvou směrech po dobu alespoň 4 týdnů.
Beze změny: Zjištěné zmenšení velikosti měřitelných léz o méně než 50 % ve dvou směrech nebo méně než o 30 % nebo zjištěné zvětšení do 25 % v jednom směru po dobu alespoň 4 týdnů bez zhoršení sekundárních léz způsobených nádorem bez jakékoliv nové léze.
Vývoj choroby: Zjištěné zvětšení o 25 % nebo více u měřitelných léz nebo objevení nových léz.
Vynález je dále podrobně objasněn pomocí příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 Farmaceutický přípravek
Jedno provedení orální kompozice je uvedeno dále, přičemž rozsah vynálezu není nikterak omezen.
Po smíchání 103 mg Cytarabin ocfosfátu se 157 mg hydroxypropylcelulozy s nízkým stupněm substituce jako činidlem způsobujícím rozpad, 3 mg hydroxypropylcelulozy jako pojivém, 1 mg bezvodého uhličitanu sodného jako stabilizátorem a 1 mg stearátu hořečnatého jako mazadlem se směs naplní do tvrdých kapslí a získá se forma kapslí pro orální podání.
Průmyslová využitelnost
Jak je popsáno výše podrobněji, použitý Cytarabin ocfosfát, jako účinná složka podle vynálezu vykazuje účinek při prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a zřetelně ukazuje vynikající účinek při léčení primární nebo metastické rakoviny jater. Cytarabin ocfosfát lze pokládat za činidlo pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech nebo jako terapeutické činidlo pro léčení rakoviny jater.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický přípravek pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku Cytarabin ocfosfát obecného vzorce (I) • h2o [I]
- 2. Použití Cytarabin ocfosfátu pro přípravu farmaceutického přípravku pro prevenci tvorby rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje Cytarabin ocfosfát obecného vzorce (I).
- 3. Způsob přípravy farmaceutického přípravku pro prevenci rakovinových metastáz v játrech a farmaceutický přípravek pro léčení rakoviny jater vyznačující se tím, že se smíchá Cytarabin ocfosfát jako účinná složka s excipientem nebo nosičem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23269992 | 1992-08-10 | ||
| JP5170850A JPH06107548A (ja) | 1992-08-10 | 1993-06-18 | 癌の肝転移抑制剤及び肝癌の治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ33795A3 true CZ33795A3 (en) | 1995-07-12 |
Family
ID=26493731
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ95337A CZ33795A3 (en) | 1992-08-10 | 1993-08-05 | Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0654269A4 (cs) |
| JP (1) | JPH06107548A (cs) |
| KR (1) | KR950702942A (cs) |
| CN (1) | CN1086421A (cs) |
| AU (1) | AU4760593A (cs) |
| CA (1) | CA2140762A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ33795A3 (cs) |
| HU (1) | HUT72602A (cs) |
| PL (1) | PL307353A1 (cs) |
| WO (1) | WO1994003183A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090089922A (ko) | 2000-10-18 | 2009-08-24 | 파마셋 인코포레이티드 | 바이러스 감염 및 비정상적인 세포 증식의 치료를 위한 변형된 뉴클레오시드 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62221696A (ja) * | 1986-03-24 | 1987-09-29 | Nippon Kayaku Co Ltd | １−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５′−ステアリルりん酸モノナトリウム塩・１水和物 |
-
1993
- 1993-06-18 JP JP5170850A patent/JPH06107548A/ja active Pending
- 1993-08-05 PL PL93307353A patent/PL307353A1/xx unknown
- 1993-08-05 CA CA002140762A patent/CA2140762A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-05 KR KR1019950700434A patent/KR950702942A/ko not_active Withdrawn
- 1993-08-05 HU HU9500397A patent/HUT72602A/hu unknown
- 1993-08-05 AU AU47605/93A patent/AU4760593A/en not_active Abandoned
- 1993-08-05 EP EP94906768A patent/EP0654269A4/en not_active Withdrawn
- 1993-08-05 CZ CZ95337A patent/CZ33795A3/cs unknown
- 1993-08-05 WO PCT/JP1993/001100 patent/WO1994003183A1/ja not_active Ceased
- 1993-08-09 CN CN93116240A patent/CN1086421A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL307353A1 (en) | 1995-05-15 |
| HUT72602A (en) | 1996-05-28 |
| JPH06107548A (ja) | 1994-04-19 |
| EP0654269A4 (en) | 1995-08-23 |
| KR950702942A (ko) | 1995-08-23 |
| CN1086421A (zh) | 1994-05-11 |
| WO1994003183A1 (fr) | 1994-02-17 |
| CA2140762A1 (en) | 1994-02-17 |
| EP0654269A1 (en) | 1995-05-24 |
| HU9500397D0 (en) | 1995-03-28 |
| AU4760593A (en) | 1994-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100758712B1 (ko) | 미토콘드리아 장애의 치료 또는 예방용 제약조성물 | |
| KR0148589B1 (ko) | 항종양 효과의 상승 및 종양의 치료를 위한 조성물 및 키트 | |
| US6028071A (en) | Purified compositions of 10-propargyl-10-deazaaminopterin and methods of using same in the treatment of tumors | |
| KR20200123137A (ko) | 삼치환 벤조트리아졸 유도체의 사용 방법 | |
| CZ20032266A3 (cs) | Dávkovací formy pro ošetřování nádorů | |
| JPS5841821A (ja) | 最少化された胃の損傷を示す抗炎症組成物 | |
| KR100812693B1 (ko) | 항종양 효과 증강제 및 항종양제 | |
| US6323205B1 (en) | Combinations of 10-propargyl-10-deazaaminopterin and taxols and methods of using same in the treatment of tumors | |
| PL201388B1 (pl) | Preparaty farmaceutyczne w postaci stałej lub ciekłej zawierające pochodną benzamidu jako substancję czynną | |
| JP2557303B2 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| NL194430C (nl) | Niet-injecteerbaar farmaceutisch preparaat met anti-kankerwerking. | |
| JPWO1992004028A1 (ja) | 抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍剤 | |
| CZ33795A3 (en) | Pharmaceutical preparation for preventing formation of cancer metastases in liver, pharmaceutical preparation for treating cancer of liver and process for preparing such pharmaceutical | |
| US6620816B2 (en) | Method for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, and cyclophosphamide | |
| HU207219B (en) | Process for producing improved anti-inflammatory composition | |
| KR20190099500A (ko) | 암 치료용 약물 조성물 및 그 응용 | |
| HU229186B1 (en) | Use of an anthracycline derivative for the treatment of a liver tumor | |
| US20020169141A1 (en) | Oral dosage forms for administration of the combination of tegafur, uracil, folinic acid, and irinotecan and method of using the same | |
| US20060258736A1 (en) | Dosing regimen | |
| CZ175397A3 (en) | Kit used for treating or prevention of osteoporosis | |
| CA1319107C (en) | Formulations for inhibiting glucose transport | |
| WO2024008138A1 (zh) | 1,3,5-三嗪衍生物的药物组合 | |
| JP2621382B2 (ja) | 尿酸排泄剤 | |
| NZ243613A (en) | Tablet comprising praziquantel, pyrantel pamoate and oxantel pamoate in synergistic proportions for treatment of nematode infestations | |
| INC | PENTOXIFYLLINE SR |