WO1994001395A1 - Prodrogue apte a liberer une oxazolidinone et le cas echeant un acetamidophenol - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a prodrug capable of releasing an oxazolidinone, in particular chlorzoxazone, in a physiological medium; it extends to a prodrug common to an oxazolidinone and an acetamidophenol, capable of releasing both compounds of these two families, in particular chlorzoxazone and paracetamol.
- the invention also relates to methods of manufacturing these prodrugs.
- pro-drug is a precursor of one or more drugs (and therefore the drug itself) which releases the active principle (s) concerned after introduction into the organism: the prodrug has a chemical structure different from that of the drug but , in a physiological medium, by a chemical and / or enzymatic reaction, it regenerates the drug.
- the advantage of such a prodrug is to eliminate certain drawbacks that the drug may have: pharmaceutical barriers (undesirable organoleptic properties, insufficient solubility, instability ...), pharmacokinetic barriers
- these prodrugs can be used to release several active ingredients whose administration in combination is sought, for example a muscle relaxant associated with an analgesic ...; this type of prodrug is designated “common prodrug” (in English “mutual pro-drug”).
- Oxazolidinones are a family of drugs with muscle relaxation properties (e.g. chlorzoxazone which is the most used, or metaxalone), analgesic properties
- prodrugs are derivatives of chlorzoxazone with linear ramifications grafted onto the nitrogen atom. To the inventors' knowledge, this type of prodrug has never been used.
- the present invention proposes to provide a prodrug capable of releasing an oxazolidinone in a physiological medium.
- An object of the invention is to provide a prodrug having physicochemical properties the
- REPLACEMENT SHEET making it better to cross A> the pharmaceutical and / or pharmacokinetic barriers than the active ingredient itself.
- Another objective is to provide a common prodrug to an oxazolidinone and to another active principle, in particular an acetamidophenol.
- the invention proposes in particular to provide a common prodrug to chlorzoxazone and to paracetamol, with a view to eliminating the drawbacks of galenical formulations made from the mixture of these two compounds.
- the prodrug according to the invention capable of releasing an oxazolidinone in a physiological medium, comprises a hydroxycarbamate comprising the motif:
- the rate of cyclization (ensuring the release of Oxazolidinone) is a function of the acidity of the leaving group and of the nucleophilia of the alkoxide anion.
- the ⁇ and ⁇ positions of the hydroxycarbamate can comprise an aromatic ring, substituted or not.
- REPLACEMENT SHEET then has a prodrug capable of releasing a benzoxazolone, comprising the motif:
- fixed on the aromatic nucleus is chosen according to the active ingredient to be released. It can in particular be constituted by a chlorine atom in position 5 in order to provide a prodrug capable of releasing chlorzoxazone (muscle relaxant); this prodrug therefore has the motif:
- attached to the aromatic nucleus can also be constituted by the benzoyl group in position 4 in order to provide a prodrug of 6-benzoyl-benzoxazolone which is an analgesic; this prodrug therefore has the motif:
- the release speed can be modulated by modifying the leaving group
- hydroxycarbamate can also comprise a phenoxymethyl radical, substituted or not.
- a prodrug capable of releasing a 5-phenoxymethyl 2-oxazolidinone comprising the motif:
- the radical R2 fixed on the aromatic nucleus of the phenoxy group is chosen as a function of the active principle to be released. It can in particular be constituted by a dimethyl in position 3 and 5 in order to provide a prodrug of metaxalone which is a muscle relaxant; this prodrug therefore has the motif:
- the radical R2 fixed on the aromatic nucleus of the phenoxy group can also be constituted by a methoxy radical in position 2, with a view to providing a prodrug of mephenoxalone which is a tranquilizer; this prodrug therefore has the motif: 0
- the prodrug targeted by the invention lends itself to the release of another active principle thanks to the
- the group attached to the oxygen atom is an acetamidophenyl in order to provide a prodrug common to an oxazolidinone and to an acetamidophenol;
- this prodrug family is characterized by the following motif:
- prodrug family it is possible to provide in the ⁇ and / or ⁇ position the appropriate group to release the desired 1Oxazolidinone; these groups can be those already mentioned, and in particular an aromatic nucleus, substituted or not, fixed in position ⁇ and ⁇ to provide a prodrug of a benzoxazolone and an acetamidophenol, this prodrug being characterized by the following motif:
- the radical of this aromatic nucleus can be a chlorine atom in position 5, while the acetamido group can be in position 4, in order to provide a common prodrug to chlorzoxazone and paracetamol, of formula:
- This masking slows down the cyclization reaction by causing it to be carried out in two stages: cyclization by migration of the N-0 acyl type releasing paracetamol and the chlorzoxazone substituted on the nitrogen atom, then release of the chlorzoxazone by loss of substituting R. This prolongs the effect of the muscle relaxant without appreciably modifying that of the analgesic.
- the group attached to the oxygen atom of the carbamate is an aliphatic alcohol, with a view to obtaining in particular a prodrug having the motif:
- R3 is an aliphatic radical, saturated or not.
- the invention extends to the use of the abovementioned compounds comprising one of the motifs (1), (3), (3a), (3b), (4), (4a), (4b), (5), ( 6), (9), or having one of the formulas (7), (8), (10), (11), for obtaining a medicament capable of releasing in vivo either an active principle consisting of an oxazolidinone, in particular chlorzoxazone, 6-benzoylbenzoxazolone, metaxalone, mephenoxalone, either two active principles consisting of the abovementioned active principle and an acetamidophenol, in particular paracetamol or an aliphatic alcohol, in particular ethchlorvynol or meparfynol.
- an active principle consisting of an oxazolidinone, in particular chlorzoxazone, 6-benzoylbenzoxazolone, metaxalone, mephenoxalone
- an acetamidophenol in particular paraceta
- REPLACEMENT SHEET The invention extends to methods of making the aforementioned prodrugs.
- a general method of preparation of these prodrugs is characterized in that a chlorocarbonylation reaction of an alcohol or a phenol is carried out using phosgene or a substitute derivative with a view to preparing a chloroformate, the chloroformate obtained on a hydroxyamine having the motif:
- the chlorocarbonylation reaction is promoted by the addition of a base (N-N dimethylaniline) which captures the hydrochloric acid released during the reaction in the form of an insoluble salt; this is removed by filtration to collect the chloroformate.
- a base N-N dimethylaniline
- the condensation of the latter compound on hydroxyamine or hydroxyaniline is advantageously carried out at reflux in anhydrous ether: the hydroxycarbamate precipitates and can be isolated by filtration.
- Another preparation route is to use 1,2,2,2,2-tetrachloroethyl chloroformate which is a product available on the market.
- This particularly advantageous route for manufacturing the prodrug common to an oxazolidinone and to an acetamidophenol comprises the following steps: the 1,2,2,2-tetrachloroethyl chloroformate is condensed on an acetamidophenol in an organic solvent, in particular tetrahydrofuran (THF), presence of a base, in particular pyridine, with a view to obtaining acetamidophenyl carbonate and 1,2,2,2-tetrachloroethyl, this carbonate is condensed on a hydroxyamine having the motif:
- THF tetrahydrofuran
- stage of condensation of the carbonate on the hydroxyamine or the hydroxyaniline is advantageously carried out in the presence of traces of water which minimize the parasitic reaction of formation of Schiff base and make it possible to increase the yield of hydroxycarbamate.
- the hydroxycarbamate formed precipitates and can be isolated by filtration.
- Another way of preparing a prodrug common to oxazolidinone and paracetamol is to use p-aminophenol commercially available as the starting compound; this preparation route is characterized by the following stages: the amino function of p-aminophenol is protected by means of a protective group, a chlorocarbonylation reaction of the compound obtained is carried out by means of phosgene or a substitution derivative in view to prepare an alkoxycarbonylaminophenyl chloroformate, the amino group is deprotected from the chloroformate by means of an acid, an acetylation reaction of the compound obtained is carried out by means of an acetylating agent in order to obtain the chloroformate of 4-acetamidophenyl , this chloroformate is condensed on a hydroxyamine having the motif:
- the step of deprotecting the amino group from the chloroformate is preferably carried out using gaseous hydrochloric acid.
- a variant of this latter preparation route can be carried out by the following steps: the amino function of p-aminophenol is protected by means of a protective group, a chlorocarbonylation reaction of the compound obtained is carried out using phosgene or a substitution derivative in order to prepare an alkoxycarbonylaminophenyl chloroformate, this chloroformate is condensed on the hydroxyamine have the motif:
- the protection of the amino function is advantageously carried out by means of an N-tert-butoxycarbonyl (BOC) protective group by causing the compound to react with diterbutyl dicarbonate.
- BOC N-tert-butoxycarbonyl
- a solution consisting of 14.63 g 5 (65 mmol) of diterbutyl dicarbonate and 60 ml of distilled tetrahydrofuran (THF), is poured dropwise into a 500 ml two-necked reactor containing 7.1 g
- REPLACEMENT SHEET reaction is kept stirring and at room temperature for 24 h. Evaporated to dryness under reduced pressure. A beige-colored powder is obtained which is washed hot with ether, then dried on a log. 7 g of 4-aminophenyl N- (5-chloro-2-hydroxyphenyl) carbamate are recovered. Yield: 84%.
- REPLACEMENT SHEET 2 Synthesis of 3- (3,5-dimethylphenoxy) -1- phthalimido — 2-propanol
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Abstract
L'invention concerne une prodrogue apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydroxycarbamate comportant le motif (1). Cette prodrogue se prête à la libération d'un autre principe actif grâce à la présence d'un groupement approprié sur l'atome d'oxygène du carbamate. Ce groupement peut par exemple être (a), en vue de libérer un acétamidophénol.
Description
PRODROGUE APTE A LIBERER UNE OXAZOLIDINONE ET LE CAS ECHEANT UN ACETAMIDOPHENOL
L'invention concerne une prodrogue apte à libérer en milieu physiologique une oxazolidinone, en particulier la chlorzoxazone ; elle s'étend à une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acetamidophenol, apte à libérer à la fois des composés de ces deux familles, en particulier la chlorzoxazone et le paracetamol. L'invention vise également des procédés de fabrication de ces prodrogues.
On sait qu'une "prodrogue" (traduction française couramment admise pour le terme anglais
"pro-drug") est un précurseur d'un ou de médicaments (et donc médicament elle-même) qui libère le ou les principes actifs concernés après introduction dans l'organisme : la prodrogue possède une structure chimique différente de celle du médicament mais, en milieu physiologique, par une réaction chimique et/ou enzymatique, elle régénère le médicament. L'intérêt d'une telle prodrogue est de supprimer certains inconvénients que peut avoir le médicament : barrières pharmaceutiques (propriétés organoleptiques indésirables, solubilité insuffisante, caractère d'instabilité...), barrières pharmacocinétiques
(mauvaise résorption, distribution incorrecte, demi-vie biologique trop brève, effets de premier passage...).
De plus, ces prodrogues peuvent être utilisées pour libérer plusieurs principes actifs dont l'administration en association est recherchée, par exemple un relaxant musculaire associé à un antalgique... ; ce type de prodrogues est désigné "prodrogue commune" (en anglais "mutual pro-drug") . Les oxazolidinones constituent une famille de médicaments ayant des propriétés de relaxation musculaire (par exemple la chlorzoxazone qui est la plus utilisée, ou la métaxalone), des propriétés analgésiques
FEUILLE DE REMPLACEMENT
l
(par exemple la 6-benzoylbenzoxazolone) ou des propriétés de tranquillisant (par exemple la éphenoxalone) . Ces oxazolidinones, qui généralement agissent au niveau du système nerveux central, ont pour la plupart des propriétés lipophiles qui ne sont pas très favorables au franchissement des barrières lipidiques (barrière hematomeningee). La publication suivante évoque des travaux effectués pour préparer des prodrogues de la chlorzoxazone afin de faciliter ce franchissement : "H. BUNDGAARD et al. J. Med. Chem. , 1989, vol. 32,
2503-2507 et Arch. Pharm. Chemi., Sci. Ed. 1981, vol. 9, ; 43-54" ; ces prodrogues sont des dérivés de la chlorzoxazone présentant des ramifications linéaires greffées sur l'atome d'azote. A la connaissance des inventeurs, ce type de prodrogues n'a jamais été exploité.
De plus, il est souvent intéressant d'associer aux oxazolidinones (en particulier celles qui sont utilisées comme relaxants musculaires) un autre principe actif, et plus particulièrement un antalgique tel que le paracetamol : les deux principes actifs ont des effets thérapeutiques complémentaires et accroissent la vitesse d'action anti-douleur (cf publications : "J.K. ELENBAAS, Centrally Acting Oral Skeletal Muscle Relaxants, Am. J. Hosp. Pharm., 1980, vol. 37, p 1313-1323 ; J.M. WALKER, Parafon Forte Tablets : A Review Of The Literature, Curr. Therap. Res. 1973, vol. 15, p 248-252"). Il n'existe pas à l'heure actuelle de prodrogue commune à ces deux types de médicaments, et certaines formulations galéniques les associent par simple mélange physique, ce qui peut présenter certains inconvénients (comportements pharmacocinétiques différents des deux médicaments, nécessité de manipulations galéniques lors de la fabrication... ) .
La présente invention se propose de fournir une prodrogue apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique.
Un objectif de l'invention est de fournir une prodrogue ayant des propriétés physico-chimiques la
FEUILLE DE REMPLACEMENT
rendant apte a mieux franchir A>les barrières pharmaceutiques et/ou pharmacocinétiques que le principe actif lui-même.
Un autre objectif est de fournir une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un autre principe actif, en particulier un acetamidophenol.
L'invention se propose en particulier de fournir une prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracetamol, en vue de supprimer les inconvénients des formulations galéniques faites à partir du mélange de ces deux composés.
Dans sa formulation la plus générale, la prodrogue conforme à l'invention, apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique, comprend un hydroxycarbamate comportant le motif :
0 H 11
En milieu physiologique (plasma, milieu sanguin, tractus gastro-intestinal...), une réaction de cyclisation se produit par attaque nucléophile intramoléculaire de 1'anion alkoxyde O- sur la fonction carbonyle C = 0, avec expulsion d'un groupe partant englobant l'oxygène ester. Cette cyclisation conduit à une oxazolidinone présentant le squelette suivant :
La vitesse de cyclisation (assurant la libération de 1Oxazolidinone) est fonction de l'acidité du groupe partant et de la nucléophilie de 1'anion alkoxyde.
Les positions α et β de 1 'hydroxycarbamate peuvent comporter un noyau aromatique, substitué ou non. On
FEUILLE DE REMPLACEMENT
a alors une prodrogue apte à libérer une benzoxazolone, comportant le motif :
0
Le radical R-| fixé sur le noyau aromatique est choisi en fonction du principe actif à libérer. Il peut en particulier être constitué par un atome de chlore en position 5 en vue de fournir une prodrogue apte à libérer la chlorzoxazone (relaxant musculaire) ; cette prodrogue comporte donc le motif :
Sa demi-vie est de 1'ordre de grandeur de quelques secondes à quelques minutes en milieu physiologique (pH : 7,4 ; T = 37° C) ; cette demi-vie peut être modulée en modifiant le groupe partant (demi-vie accrue pour une acidité moins élevée du groupe partant).
Le radical R-| fixé sur le noyau aromatique peut également être constitué par le groupement benzoyl en position 4 en vue de fournir une prodrogue de la 6-benzoyl- benzoxazolone qui est un analgésique ; cette prodrogue comporte donc le motif :
0 H II
Comme précédemment, la vitesse de libération peut être modulée en modifiant le groupe partant
MPLA EMENT
(acidité plus ou moins élevée).
Par ailleurs, 1'hydroxycarbamate peut également comporter un radical phenoxymethyl, substitué ou non. On a alors une prodrogue apte à libérer une 5-phenoxyméthyl 2-oxazolidinone, comportant le motif :
0
Le radical R2 fixé sur le noyau aromatique du groupement phenoxy est choisi en fonction du principe actif à libérer. Il peut en particulier être constitué par un diméthyl en position 3 et 5 en vue de fournir une prodrogue de la métaxalone qui est un relaxant musculaire ; cette prodrogue comporte donc le motif :
0
II
Le radical R2 fixé sur le noyau aromatique du groupement phenoxy peut également être constitué par un radical méthoxy en position 2, en vue de fournir une prodrogue de la méphenoxalone qui est un tranquillisant ; cette prodrogue comporte donc le motif : 0
La prodrogue visée par 1' invention se prête à la libération d'un autre principe actif grâce à la
FEUILLE DE REMPLACEMENT
b présence d'un groupement approprié sur l'atome d'oxygène du carbamate (fonction ester). Lors de la réaction de cyclisation (formation de 1'oxazolidinone), ce groupement sera libéré avec 1'oxygène porteur par rupture de la liaison C-0. On obtient ainsi une prodrogue commune apte à libérer en milieu physiologique deux principes actifs.
Selon une première famille de prodrogue commune, le groupe fixé sur l'atome d'oxygène est un acétamidophényl afin de fournir une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acetamidophenol ; cette famille de prodrogue se caractérise par le motif suivant :
Dans cette famille de prodrogue, il est possible de prévoir en position α et/ou β le groupement approprié pour libérer 1Oxazolidinone désirée ; ces groupements peuvent être ceux déjà évoqués, et notamment un noyau aromatique, substitué ou non, fixé en position α et β pour fournir une prodrogue d'une benzoxazolone et d'un acetamidophenol, cette prodrogue se caractérisant par le motif suivant :
Le radical de ce noyau aromatique peut être un atome de chlore en position 5, cependant que le groupement acetamido peut être en position 4, en vue de fournir une prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracetamol, de formule :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
-λr
La demi-vie de cette prodrogue en milieu physiologique (pH : 7,4 ; T = 37° C) est de 7 secondes. On a pu constater que la libération des deux principes actifs est quantitative et simultanée. Ces propriétés demeurent dans un plasma humain.
Il convient de souligner qu'il est possible d'introduire un effet retard notamment sur la libération de la chlorzoxazone. Il suffit de masquer le groupement hydroxyle du noyau aromatique en remplaçant l'atome d'hydrogène par un radical R acyle, alkoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle ou dialkylaminocarbonyle. On obtient une prodrogue à effet retard de formule :
Ce masquage ralentit la réaction de cyclisation en l'amenant à se réaliser en deux temps : cyclisation par migration du type N-0 acyl libérant le paracetamol et la chlorzoxazone substituée sur l'atome d'azote, puis libération de la chlorzoxazone par perte du substituant R. On prolonge ainsi l'effet du relaxant musculaire sans modifier sensiblement celui de l'antalgique.
Selon une deuxième famille de prodrogue commune, le groupe fixé sur l'atome d'oxygène du carbamate est un alcool aliphatique, en vue d'obtenir en particulier une prodrogue ayant le motif :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non.
Dans cette famille, la prodrogue commune à la chlorzoxazone et à 1'ethchlorvynol (sédatif et hypnotique) présente la formule suivante :
0 CH = CH Cl
H II I
Dans cette même famille, la prodrogue commune à la chlorzoxazone et au meparfynol (sédatif et hypnotique) présente la formule suivante :
L'invention s'étend à l'utilisation des composés précités comportant un des motifs (1), (3), (3a), (3b), (4), (4a), (4b), (5), (6), (9), ou présentant une des formules (7), (8), (10), (11), pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo soit un principe actif constitué par une oxazolidinone, en particulier chlorzoxazone, 6-benzoylbenzoxazolone, métaxalone, mephenoxalone, soit deux principes actifs constitués par le principe actif précité et par un acetamidophenol, en particulier le paracetamol ou un alcool aliphatique, en particulier ethchlorvynol ou meparfynol.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
L'invention s'étend à des procédés de fabrication des prodrogues précitées.
Une voie générale de préparation de ces prodrogues se caractérise en ce qu'on réalise une réaction de chlorocarbonylation d'un alcool ou d'un phénol au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate, on condense le chloroformiate obtenu sur une hydroxyamine possédant le motif :
La réaction de chlorocarbonylation est favorisée par l'addition d'une base (N-N diméthylaniline) qui capte 1'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction sous forme de sel insoluble ; celui-ci est éliminé par filtration pour recueillir le chloroformiate. La condensation de ce dernier composé sur 1'hydroxyamine ou l'hydroxyaniline est avantageusement effectuée à reflux dans l'éther anhydre : 1'hydroxycarbamate précipite et peut être isolé par filtration.
Une autre voie de préparation consiste à utiliser le chloroformiate de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle qui est un produit disponible sur le marché. Cette voie particulièrement intéressante pour fabriquer la prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acetamidophenol comprend les étapes suivantes : on condense le chloroformiate de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle sur un acetamidophenol dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane (THF), en présence d'une base, notamment pyridine, en vue d'obtenir le carbonate d'acetamidophenyle et de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle, on condense ce carbonate sur une hydroxyamine possédant le motif :
FEUSLLΞ DE REMPLACEMENT
ou sur une hydroxyaniline possédant le motif
L'étape de condensation du carbonate sur 1'hydroxyamine ou 1'hydroxyaniline est avantageusement réalisée en présence de traces d'eau qui minimisent la réaction parasite de formation de la base de Schiff et permettent d'accroître le rendement en hydroxycarbamate.
L'hydroxycarbamate formé précipite et peut être isolé par filtration.
Une autre voie de préparation d'une prodrogue commune à 1'oxazolidinone et au paracetamol consiste à utiliser comme composé de départ le p-aminophénol disponible sur le marché ; cette voie de préparation se caractérise par les étapes suivantes : on protège la fonction aminé du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'un acide, on réalise une réaction d'acetylation du composé obtenu au moyen d'un agent acétylant en vue d'obtenir le chloroformiate de 4-acétamidophényle, on condense ce chloroformiate sur une hydroxyamine possédant le motif :
FEUILLE DE REMPLACEMENT
ou sur une hydroxyaniline possédant le motif suivant
Dans cette voie de préparation, on part du p-aminophénol et on prépare le chloroformiate correspondant qui est condensé de façon analogue à la voie précédente.
Pour améliorer la pureté du produit et son rendement, l'étape de déprotection du groupe amino du chloroformiate est de préférence réalisée au moyen d'acide chlorhydrique gazeux. Une variante de cette dernière voie de préparation peut être réalisée par les étapes suivantes : on protège la fonction aminé du p—aminophenol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on condense ce chloroformiate sur 1'hydroxyamine possèdent le motif :
Dans cette variante, on passe, non pas par la synthèse du chloroformiate de p-acétamidophényle, mais par celle d'un hydroxy biscarbamate.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
AI
Dans ces deux dernières préparations, la protection de la fonction amino est avantageusement effectuée au moyen d'un groupement protecteur N-tert- butoxycarbonyle (BOC) en amenant le composé à réagir avec le dicarbonate de diterbutyle. Ce mode de mise en oeuvre évite l'apparition de réactions secondaires.
Par ailleurs, pour préparer la prodrogue à effet retard précité (formule (8)), il suffit de fabriquer la prodrogue correspondante comportant le groupe hydroxyle OH et de fonctionnaliser ce dernier au moyen d'un radical acyle, alkoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle ou dialkylaminocarbonyle, par une réaction d'acylation ou d'alkoxycarbonylation ou de carbamoylation.
Les exemples qui suivent illustrent la fabrication de plusieurs types de prodrogues conformes à l'invention, leurs caractéristiques physiques, et leur comportement en milieux physiologiques.
EXEMPLE 1 : PRODROGUE COMMUNE A LA CHLORZOXAZONE ET AU PARACETAMOL
A - ETAPES DE PREPARATION
1 ) Synthèse du carbonate de 4-acétamidophényle et de 1 , 2, 2,2-tétrachloroéthyle
A 14,77 g (66 mmoles) de chloroformiate de 1 , 2, 2, 2-tétrachloroéthyle dans 4 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à basse température (O°<T<10° C) un mélange constitué de 7,71 g (50 mmoles) de 4-hydroxyacétanilide et de 4,53 ml (55 mmoles) de pyridine dans 100 ml de THF distillé. On laisse le mélange reactionnel sous agitation pendant 4 h à température ambiante. Le précipité obtenu en fin de réaction est éliminé par filtration. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu présent au fond du ballon est repris dans du dichloromethane. Cette phase organique est lavée avec HCl 1N, séchée sur MgSθ4 puis évaporée sous pression réduite. Les cristaux bruts obtenus sont lavés
FEUILLE DE REMPLACEMENT
λî avec de l'éther de pétrole. Le carbonate de
4-acétamidophényle et de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle est recristallisé dans l'éther. Rendement : 93 %.
2) Synthèse du N-(5-chloro-2-
5. hydroxyphényl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune
Dans un réacteur contenant un mélange constitué de 11,2 g (76 mmoles, 2 équivalents) de 5-chloro- 2-hydroxyaniline et de 13,7 g (38 mmoles, 1 équivalent) de 0 carbonate de 4-acétamidophényle et de 1,2,2,2- tétrachloroéthyle en solution dans 280 ml de THF et 15 ml d'eau, on verse goutte à goutte à température ambiante 3 ml (38 mmoles, 1 équivalent) αe pyridine. On laisse sous agitation pendant 1 h 30. On évapore à sec sous pression 5 réduite, le résidu obtenu est repris dans un mélange éther/THF (v/v 9/1). Cette phase organique est lavée 3 fois avec HCl 3N, séchée sur MgSÛ4 puis évaporée sous pression réduite. On obtient des cristaux marron que l'on lave avec de l'éther afin d'éliminer la 5-chloro-2-hydroxyaniline. 0 Après filtration on obtient le N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-acétamidophényle avec un rendement de 81 %.
B - PRODROGUE OBTENUE
5 Formule : C--5Hι3ClN2θ4,M = 320,73 Caractéristiques : Pt F. : 194° C
Analyse élémentaire calculé C% 56,17 H% 4,09 N% 8,73 trouvé 56,11 4,08 8,63
30 IR (KBr) : 3400 et 3327 cm-1 (VN_H carbamate et amide), 3400-3200 cm-1 («/o-H>» 1724 cm_1 (^C=0 carbamate), 1647 cm-1 (~fc=0 amide), 1605 cm-1 (*/c=C aromatiques), 1529 et 1502 cm-1 (^NH-CO-^-
35 RMN 1H (DMSOd6) : 2,04 (3H, 2 pics, CH3), 6,87 (Hα, d, αβ = 8,63 Hz, aromatique), 7,00 (Hβ, dd, Jαβ = 8,63 Hz et J γ = 2,6 Hz, aromatique), 7,11 ; 7,14 ; 7,58 ; 7,61 (4H, sytè e AA' BB' ôA = 7,13, δB = 7,60, JAB = 8,95 Hz),
FEUILLE DE REMPLACEMENT
7,64 (Hy, d, Jβ« = 2,6 Hz aromatique), 9,08 (1H, s, OH), 9,99 (1H, s, NH), 10,15 (1H, s, NH).
Comportement en milieu physiologique : t-j 2 = ~ secondes à 5. pH 7,4 et 37° C.
EXEMPLE 2 : PRODROGUE COMMUNE A LA CHLORZOXAZONE ET AU
PARACETAMOL
0 ETAPES DE PREPARATION
1) Synthèse du N-(4-hydroxyphényl)carbamate de tert-butyle
Une solution, constituée de 14,63 g 5 (65 mmoles) de dicarbonate de diterbutyle et 60 ml de tétrahydrofurane distillé (THF), est versée goutte à goutte dans un réacteur bicol de 500 ml contenant 7,1 g
(65 mmoles) de p-aminophénol en solution dans 350 ml de THF à basse température (0°<T<10° C) . Le mélange reactionnel 0 est maintenu sous agitation pendant 24 h à température ambiante. Le solide brun obtenu après 1'évaporation sous pression réduite du THF est solubilisé dans 1'acétate d'ethyle. Cette phase organique est lavée 3 fois à l'eau puis séchée sur MgSθ4. L'acétate d'ethyle est éliminé sous
25 pression réduite. On récupère le N-(4-hydroxyphényl) carbamate de tert-butyle pur sous la forme d'une poudre marron clair. Rendement : 93 %.
2) Synthèse du chloroformiate de 30 4-tertiobutoxycarbonylaminophényle
Dans un réacteur tricol de 500 ml, on mélange 10,4 g (50 mmoles) de N-(4-hydroxyphényl)carbamate de tert-butyle en solution dans 200 ml d'acétate d'ethyle anhydre avec 40 ml d'une solution 1,93 M de phosgene dans 35 le toluène (75 mmoles). L'ensemble est maintenu sous atmosphère inerte (courant d'argon) entre 0° C et +5° C. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation, 6,34 ml (50 mmoles) de N,N-diméthylaniline (DMA) en solution
FEUILLE DE REMPLACEMENT
AS dans 5 ml d'acétate d' ethyle. Après l'addition de DMA, le milieu reactionnel est maintenu à basse température (0<T<10° C) et sous agitation durant 1 h, puis la température est progressivement élevée afin de chasser l'excès de phosgene. On laisse ensuite le mélange reactionnel revenir à température ambiante puis on filtre. Le filtrat est lavé avec HCl 0,1 N et la phase organique séchée sur MgSθ4 est évaporée sous pression réduite. Le chloroformiate est recristallisé sous forme d'aiguilles blanches, à partir du chloroforme. Rendement : 93 %.
3) Synthèse du chlorhydrate du chloroformiate de 4-aminophényle
Dans un réacteur bicol contenant 2 g (7,38 mmoles) de chloroformiate de 4-tert- butoxycarbonylaminophényle en solution dans 55 ml de THF distillé, on fait buller lentement de l'acide chlorhydrique gazeux à 99 % durant 4 h. Au cours de sa formation, le chlorhydrate du chloroformiate de 4-aminophényle précipite dans le milieu reactionnel. Le précipité, récupéré par filtration est lavé avec de l'éther puis séché rapidement sous pression réduite. On obtient 1,46 g de poudre très irritante. Rendement : 95 %.
4) Synthèse du chloroformiate de
4-acétamidophényle
Dans un réacteur de 500 ml, on mélange 1,50 g (7,2 mmoles) de chlorhydrate en suspension dans 300 ml de THF distillé et 100 ml de chlorure d'acétyle (large excès). Le mélange reactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 h à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et récupère 1,32 g de cristaux gris que l'on lave avec de l'éther de pétrole puis que l'on sèche. Rendement : 86 %.
5) Synthèse du N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune
On dissout 7,40 g (50 mmoles) de 5-chloro-
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Λ b
2-hydroxyaniline dans 100 ml d'éther anhydre. A cette solution portée à reflux, sont ensuite ajoutés lentement 5,33 g (25 mmoles) de chloroformiate de 4-acétamidophényle : il y a formation au cours de l'addition d'un précipité jaune correspondant au chlorhydrate de 5-chloro-2-hydroxyaniline, insoluble dans l'éther. Le milieu reactionnel est maintenu sous agitation et à reflux durant 4 h, puis filtré. Le filtrat obtenu est lavé avec HCl 3N. La phase ethérée est séchée avec MgSÛ4 puis évaporée sous pression réduite. La prodrogue est récupérée sous forme de cristaux bruns. Rendement : 81 %.
EXEMPLE 3 : PRODROGUE COMMUNE A LA CHLORZOXAZONE ET AU
PARACETAMOL
Le chloroformiate de 4-tertiobutoxy carbonylaminophényle est obtenu selon le protocole opératoire décrit dans l'exemple 2, étapes 1) et 2), puis on effectue les réactions de condensation et déprotection comme suit :
Synthèse du N-(5-chloro-2- hydroxyphényl)carbamate de 4-tert- butoxycarbonylaminophényle Mode opératoire comme à 1' exemple 2-5) mais en introduisant 5,43 g (20 mmoles) de chloroformiate de 4-tert-butoxycarbonylaminoρhényle. On obtient le produit attendu avec 85 % de rendement.
Synthèse du chlorhydrate de N-(5-chloro-2- hydroxyphényl) carbamate de 4-aminophényle
Dans un réacteur de 1 1, on solubilise 10 g (26,4 mmoles, 1 équivalent) de N-(5-chloro-2- hydroxyphényl)carbamate de 4-tert-butoxycarbonylamino- phényle dans 250 ml de THF puis on ajoute 300 ml (8 moles, 300 équivalents) d'acide formique à 99 %. On verse ensuite dans le réacteur 32 ml (32 mmoles, 1,2 équivalent) d'une solution d'acide chlorhydrique IN dans le THF. Le mélange
FEUILLE DE REMPLACEMENT
reactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 24 h. On évapore à sec sous pression réduite. On obtient une poudre de couleur beige que l'on lave à chaud avec de l'éther, puis que l'on sèche sur bûchner. On récupère 7 g de N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-aminophényle. Rendement : 84 %.
Synthèse du N-(5-chloro-2- hydroxyphényl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune
On dispose 20 g (63,5 mmoles, 1 équivalent) de chlorhydrate de N-(2-hydroxy-5-chlorophényl)carbamate de 4-aminophényle dans 10 ml de THF sous agitation magnétique. On ajoute 25,6 ml (31,7 moles, 5 équivalents) de pyridine puis l'anhydride acétique (8 cm , 80,7 mmoles, 2 équivalents), est alors versé goutte à goutte. 15 minutes après l'addition, on évapore à sec sous pression réduite puis le résidu obtenu au fond du réacteur est repris dans un mélange AcOEt/THF (v/v : 9/1). Cette phase organique est lavée 2 fois avec HCl 1N, séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. On récupère la prodrogue commune sous forme d'une poudre marron que l'on lave avec de l'acétate d'ethyle puis de l'éther. Rendement : 76 %.
EXEMPLE 4 : PRODROGUE COMMUNE A LA CHLORZOXAZONE ET AU
METACETAMOL
A - ETAPES DE PREPARATION
1 ) Synthèse du chloroformiate de
3-acétamidophényle
On opère comme à l'exemple 2-étape 2) mais en introduisant 7,79 g (50 mmoles) de 3-acétamidophénol. Le chloroformiate est obtenu sous forme d'aiguilles blanches. La condensation du chloroformiate de
3-acétamidophényle avec la 5-chloro-2-hydroxyaniline s'effectue selon les conditions de l'exemple 2-5). On obtient la prodrogue avec un rendement de 98 %.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
λ ~h
Formule : C-\5H13ClN2θ ,M = 320,73
Caractéristiques : Pt F. : 218° C
Analyse élémentaire calculé C% 56,17 H% 4,09 N% 8,73 trouvé 56,11 4,09 8,68
1710 cm-1 1605 cm-'
•
RMN 1H (DMSO) : 2,00 (3H, s, CH3), 6,40 (1H, m), 7,10 (7H, m) 9,71 (1H, s), 10,0 (1H, s).
Comportement en milieu physiologique : t-|/2 = 7,5 secondes à pH 7,4 et 37° C.
EXEMPLE 5 : PRODROGUE COMMUNE A LA CHLORZOXAZONE ET AU
TRICHLOROETHANOL
Synthèse du N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 2,2,2-trichloroéthyle
On dissout 14,8 g (0,1 mole) de 5-chloro- 2-hydroxyaniline dans 200 ml d'éther anhydre. A cette solution portée à reflux, sont ensuite ajoutés lentement 7,2 ml (50 mmoles) de chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle : il y a formation au cours de l'addition d'un précipité jaune correspondant au chlorhydrate de 5-chloro-2-hydroxyaniline, insoluble dans l'éther. Le milieu reactionnel est maintenu sous agitation et à reflux durant 4 h, puis filtré. Le filtrat obtenu est lavé avec HCl 3N. La phase éthérée est séchée avec SÛ4 puis évaporée sous pression réduite. Le N-(5-chloro-2- hydroxyphényl)carbamate de 2,2,2-trichloroéthyle est récupéré sous forme de cristaux bruns. Rendement 91 %.
Formule : C9H7C1 N03,M = 318,97
Caractéristiques : Pt F. : 118,5° C
Analyse élémentaire calculé C% 33,89 H% 2,21 N% 4,39 trouvé 33,89 2,19 4,38
FEUILLE DE REMPLACEMENT
IR (KBr) : 3147 cm 1 (*NH carbamate), 3264 cm 1 (*θ-H-)' 1704 cm-1 (^C=0 carbamate), 1613, 1600 cm-1 (-/c=C aromatiques), 1547 et 1510 cm-1 (*^NH-CO-)*
RMN 1H (CD3OCD3) : 4,94 (2H, s, CH2), 6,95 (2H, m, aromatiques), 7,95 (1H, m, aromatiques), 8,26 (1H, s, OH), 9,24 (1H, s, NH).
Comportement en milieu physiologique : t-|/2 = 3 minutes à pH 7,4 et 37° C.
EXEMPLE 6 : PRODROGUE DE LA CHLORZOXAZONE ET DU
PARACETAMOL AVEC EFFET RETARD
Synthèse du N-(2-acétoxy-5-chlorophényl) carbamate de 4-acétamidophényle
Dans un réacteur de 250 ml, on chauffe à 50° C pendant 24 h un mélange constitué de 2 g (6,2 mmoles) de prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracetamol en solution dans 20 ml de THF distillé et de 50 ml (large excès) de chlorure d'acétyle. On laisse ensuite le mélange reactionnel revenir à température ambiante en maintenant l'agitation durant 24 h supplémentaires. On évapore sous pression réduite et l'on ajoute alors à cette solution 50 ml d'éther de pétrole afin de précipiter le carbamate. On filtre et récupère des cristaux blancs que l'on sèche sous pression réduite. Rendement : 84 %.
Formule : C17H15ClN2θ5,M = 362,77
Analyse élémentaire calculé C% 56,29 H% 4,17 N% 7,72 trouvé 56,00 4,07 7,50
IR (KBr) : 3400 et 3331 cm-1 (VNH), 1741 cm"1 (VNC=0_0 et ^OC≈O--*' 1661 cm-1 ( NC≈O-^' 1605 cm-' (-/c=c aromatiques), 1533 et 1505 cm-1 (VNH_C=0) .
RMN 1 H ( CD3COCD3 ) : 2 , 08 ( 3H , s , CH3 , amide ) , 2 , 34 ( 3H , s ,
FEUILLE DE REMPLACEMENT
2.0 CH3 , ester ) , 7 , 1 1 - 7 , 69 ( 6H , système AA ' BB ' et
2H aromatiques), 8,17 (2H, m, aromatiques), 8,86 (1H, s,
NH), 9,26 (1H, s, NH).
EXEMPLE 7 : PRODROGUE COMMUNE A LA 6-
BENZOYLBENZOXAZOLONE ET AU PARACETAMOL
A - ETAPES DE PREPARATION
1) Synthèse du 2-amino-5-benzoylphénol
Dans un réacteur de 500 ml, 12 g de 6- benzoylbenzoxazolinone (50 mmoles) sont dissous dans 100 ml de soude (2,5M) puis chauffés à reflux pendant 4 h. Après refroidissement du mélange reactionnel, on acidifie le milieu en ajoutant de l'acide chlorhydrique 3M, puis on laisse sous agitation pendant 1h. On ajoute au mélange de l'acétate d'ethyle puis on récupère la phase aqueuse qui est neutralisée avec du Na2CÛ3. On obtient un résidu marron qui est lavé avec de 1'éther de pétrole et séché sur verre fritte. Rendement : 98 %.
2) Synthèse du N-(4-benzoyl-2- hydroxyphényl) carbamate de 4-acétamidophényle
Dans un réacteur contenant un mélange constitué de 8,1 g (38 mmoles) de 2-amino-5-benzoylphénol et de 13,7 g (38 mmoles) de carbonate de 4-acétamidoρhényle et de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle en solution dans 280 ml de THF et 15 ml d'eau, on verse goutte à goutte à température ambiante 3 ml (38 mmoles) de pyridine. On laisse sous agitation pendant 1 h. On évapore à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est alors lavé avec HCl 3N. On filtre, puis le précipité est repris dans du THF. La phase organique est séchée sur MgSÛ4, puis évaporée sous pression réduite. On obtient une pâte marron, qui, reprise dans un minimum de THF, précipite par addition d'éther de pétrole. On obtient des cristaux marrons avec un rendement de 61 %.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
zA
B - PRODROGUE OBTENUE
Formule : C22H18N2°5'M = 390,40 Caractéristiques : Pt F. : 177° C
Analyse élémentaire calculé C% 67,68 H% 4,64 N% 7,17 trouvé 67,34 4,58 7,11
IR (KBr) : 3420 cm-1 et 3350 cm-1 (-/NH carbamate et amide), 3600 cm-1 à 3200 cm-1 ( QH) 1756 cm-1 (-c0 carbamate), 1660 cm-1 (^CO amide), 1635 cm-1 (-co), 1599 cm-' (Vç=C aromatique), 1502 cm"' (^NH-CO)-
RMN 1H (DMSOd6) 2,06 (3H, 2 pics, CH3) 7,13-7,86 (12H,m,H aromatiques)
9,03 (1H, s, OH), 9,96 (1H, s, NH), 10,06 (1H, s, NH).
EXEMPLE 8 PRODROGUE COMMUNE A LA METAXALONE ET AU PARACETAMOL
A - ETAPES DE PREPARATION
1) Synthèse du 3-(3,5-diméthylphénoxy)-1- chloro-2-propanol Dans un réacteur de 250 ml, on solubilise
10,38 g (85 mmoles) de 3, 5-diméthylphénol dans 20 ml d'epichlorhydrine (25,5 mmoles), on ajoute ensuite 0,17 g de chlorhydrate de pipéridine et on maintient le mélange reactionnel sous agitation à une température de 100° C pendant 6 h. On évapore à sec sous pression réduite. Le résidu huileux de couleur jaune est repris avec un volume égal de chloroforme. La phase organique est acidifiée par addition de 5 ml d'HCl concentré, puis lavée 3 fois à l'eau et séchée sur MgSθ4. Le solvant organique est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu huileux de couleur jaune obtenu est purifié sur colonne préparative HPLC. Rendement : 71 %.
FEUILLE E REMPLACEMENT
2) Synthèse du 3-(3,5-diméthylphénoxy)-1- phtalimido—2-propanol
On chauffe à reflux pendant 24 h, 6,51 g de phtalimide de potassium (35 mmoles) avec 6,43 g de 3-(3,5- diméthylphénoxy)-1-chloro-2-propanol (30 mmoles) solubilisé dans 35 ml de DMF. On obtient une solution de couleur orangée à laquelle ou ajoute une quantité égale de chloroforme puis le mélange est lavé 3 fois à l'eau. On récupère la phase organique de laquelle le pthalimide est éliminé par lavage avec la soude 0,2 N. On lave 3 fois à l'eau puis la phase organique est séchée sur MgSÛ4, et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. On obtient une huile marron qui est purifiée par chromatographie préparative. Rendement : 44 %, Pt F. : 85° C.
3) Synthèse du 3-(3,5-diméthylphénoxy)-1- amino-2-propanol
9,45 g de 3-(3,5-diméthylphénoxy)-1- phtalimido-2-propanol (30 mmoles) et 3 ml d'hydrate d'hydrazine sont solubilisés dans 150 ml de méthanol, puis le mélange est chauffé à reflux pendant 1 h 30. On acidifie la solution avec HCl 10 % glacé de façon à obtenir un pH de
3. La solution est refroidie à 0° C, le précipité formé est éliminé par filtration. Le filtrat est récupéré et basifié par ajout de soude à 1 %, puis le produit est extrait au chloroforme. La phase organique est séchée sur MgSÛ4 puis évaporée sous pression réduite, on récupère des cristaux blanchâtres. Rendement : 93 %, Pt F. : 84 °C.
4) Synthèse du N-{ [2-hydroxy-3-(3,5- diméthylphénoxy) Ipropyl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune à la métaxalone et au paracetamol
Dans un réacteur de 500 ml, on solubilise 11,5 g (32 mmoles) de carbonate de 4-acétamidophényle et de
1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle, dans 235 ml de THF et 10 ml d'H2θ. On ajoute goutte à goutte à température ambiante
6,25 g (32 mmoles) de 3-(3,5-diméthylphénoxy)-1-amino-2-
ACEMENT
propanol dissous dans un minimum de THF. On introduit
3,90 g de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 32 mmoles) puis on laisse le mélange sous agitation pendant 4 h. On évapore le solvant sous pression réduite et le résidu obtenu est repris dans un mélange éther-chloroforme (v/v : 1/2). La phase organique est lavée 3 fois avec HCl 3N puis séchée sur MgSθ4- Après évaporation du solvant, on obtient des cristaux blancs. Rendement : 72 %.
B - PRODROGUE OBTENUE
Formule : C2θH24N2θs,M = 372,4 Pt F. : 128° C
Analyse élémentaire calculé C% 64,50 H% 6,49 N% 7,52 trouvé 63,62 6,40 7,34
IR (KBr) : 3200 cm-1 à 3600 cm-1 large bande ( NH carbamate et amide et QH) ' 1710 cm-' ( - QÛ carbamate), 1663 cm-' ( ^o amide) .
RMN 1H (DMSOd6) : 2,03 (3H, s, CH3), 2,22 (6H, s, 2CH3), 3,04 à 3,44 (3H, m, CH2 et CH), 3,84 à 3,94 (2H, m, CH2), 5,1 (1H, massif, OH), 6,55 (3H, 1 pic avec epaulement, H aromatiques), 7,01, 7,04, 7,52, 7,55 (4H, système AA' BB', δ A = 7,02, 6 B = 7,53, JAB = 7,5Hz, H aromatiques), 7,74 (1H, t, NH), 9,96 (1H, s, NH).
EXEMPLE 9 : PRODROGUE COMMUNE A LE MEPHENOXALONE ET AU PARACETAMOL
A - ETAPES DE PREPARATION
1) Synthèse du 3-(2-méthoxyphénoxy)-1- chloro-2-propanol
Le mode opératoire est le même que celui utilisé pour la synthèse du 3-(3, 5-diméthylphénoxy)-1- chloro-2-propanol décrit à la l'exemple 8-1).
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Un résidu huileux de couleur jaune est obtenu et purifié sur colonne préparative HPLC. Rendement : 66 %.
2) Synthèse du 3-(2-méthoxyphénoxy)-1- phtalimido-2-propanol
Le protocole expérimental est identique à celui décrit à l'exemple 8-2). Toutefois, on obtient des cristaux jaunes très pâles par addition d'un mélange éther- éther de pétrole au résidu huileux très dense. Rendement :
88 %, Pt F. : 85° C.
3) Synthèse du 3-(2-méthoxyphénoxy)-1- amino-2-propanol Le protocole opératoire est analogue à celui décrit à l'exemple 8-3).
Rendement : 73 %. Cristaux jaunes très pâles. Pt F. : 89° C.
4) Synthèse du N-{ [2-hydroxy-3-(2- métoxyphénoxy) ]propyl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune à la mephenoxalone et au paracetamol
Dans un réacteur de 500 ml, on solubilise 11,5 g (32 mmoles) de carbonate de 4-acétamidophényle et de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle, dans 235 ml de THF et 10 ml d'H2θ. On ajoute goutte à goutte à température ambiante 6,30 g (32 mmoles) de 3-(2-méthoxyphénoxy)-1-amino-2- propanol dissous dans un minimum de THF. On introduit 3,90 g de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 32 mmoles) puis on laisse le mélange sous agitation pendant 4 h. On évapore le solvant sous pression réduite et le résidu obtenu est repris dans un mélange éther-chloroforme (v/v : 1/2). La phase organique est lavée 3 fois avec HCl 3N puis séchée sur MgSÛ4. Après évaporation du solvant, on obtient des cristaux blancs. Rendement : 70 %.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
B - PRODROGUE OBTENUE
Formule : C19H22 2O6.M = 374,4 Pt F. 108° : C Analyse élémentaire calculé C% 60,95 H% 5,92 N% 7,48 trouvé 60,64 5,85 7,42
IR (KBr) et RMN 1H (DMSOdδ) : Caractéristiques spectrales analogues à celles décrites à l'exemple 8.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Claims
2b
REVENDICATIONS 1 / - Prodrogue apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydroxycarbamate comportant le motif :
0
H II
2/ - Prodrogue selon la revendication 1 , apte à libérer une benzoxazolone, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
0 H II
3/ - Prodrogue selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
0 H II
où R-| = 5 - Cl en vue d'être apte à libérer la chlorzoxazone, ou bien R-j = 4 - C5H5C en vue d'être apte à libérer la
0 6-benzoylbenzoxazolone.
FEUILLE DE REMPLACEMENT
ùPt
4/ - Prodrogue selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
0
» Il
5/ - Prodrogue selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 apte à libérer à la fois une oxazolidinone et un acetamidophenol, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
6/ - Prodrogue conforme aux revendications 2 et 5 apte à libérer à la fois une benzoxazolone et un acetamidophenol, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
7/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracetamol, conforme aux revendications 3 et 6,
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caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante
8/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracetamol apte à libérer ces composés avec un effet retard, caractérisée en ce qu'elle présente la formule définie à la revendication 7, dans laquelle l'atome d'hydrogène du groupement hydroxyle OH est remplacé par un radical acyle, alkoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle ou dialkylaminocarbonyle. 9/ - Prodrogue selon la revendication 2 , apte à libérer à la fois une benzoxazolone et un alcool aliphatique, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif :
0 H II
où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non. 10/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et à 1'ethchlorvynol conforme aux revendications 3 et 9, caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante :
0 CH = CH Cl
H II I
11/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au meparfynol, conforme aux revendications 3 et 9,
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23 caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante :
0 CH, CH, H || |2 3
12/ - Utilisation d'un hydroxycarbamate comportant le motif : 0
H II
pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo une oxazolidinone, en particulier chlorzoxazone, 6-benzoyl- benzoxazolone, métaxalone ou mephenoxalone.
13/ - Utilisation d'un hydroxycarbamate comportant le motif :
pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo à la fois une oxazolidinone et un acetamidophenol, en particulier le paracetamol. 14/ - Utilisation du composé de formule :
pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo à
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3) la fois de la chlorzoxazone et du paracetamol .
15/ - Utilisation du composé de formule :
où R est un radical acyl, alkoxycarbonyl ou alkyl ou dialkylaminocarbonyl, pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo avec un effet retard à la fois de la chlorzoxazone et du paracetamol.
16/ - Utilisation d'un hydroxyphényl- carbamate comportant le motif : 0
H II
où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non, pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo à la fois une benzoxazolone et un alcool aliphatique en particulier ethchlorvynol ou meparfynol. 17/ - Procédé de fabrication d'une prodrogue conforme à l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on réalise une réaction de chlorocarbonylation d'un alcool ou d'un phénol au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate, l'on condense le chloroformiate obtenu sur une hydroxyamine possédant le motif :
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et l'on isole 1'hydroxycarbamate formé.
18/ - Procédé de fabrication d'une prodrogue conforme à la revendication 5 comportant le radical acétamidophényl, caractérisé en ce qu'on condense le chloroformiate de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle sur un acetamidophenol dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane (THF), en présence d'une base notamment pyridine en vue d'obtenir le carbonate d'acetamidophenyle et de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle, on condense ce carbonate sur une hydroxyamine possédant le motif :
19/ - Procédé selon la revendication 18 pour fabriquer la prodrogue commune conforme à la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense le chloroformiate de 1 ,2,2,2-tétrachloroéthyle sur le 4-acétamidophénol (paracetamol) dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane, en présence de pyridine, l'on condense le carbonate obtenu sur la 5-chloro 2-hydroxyaniline, et l'on isole le composé obtenu.
20/ - Procédé de fabrication de la prodrogue commune conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on protège la fonction aminé du paraaminophenol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'un acide, on réalise une réaction d'acetylation du composé obtenu au moyen d'un
FE-t LLE DE RE LI '.isïEWT
agent acétylant en vue d'obtenir le chloroformiate de 4- acétamidophényl, on condense ce chloroformiate sur une hydroxyamine possédant le motif :
21/ - Procédé de fabrication selon la 5 revendication 20, caractérisé en ce qu'on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'acide chlorhydrique gazeux.
22/ - Procédé de fabrication de la prodrogue commune conforme à la revendication 5, 0 caractérisé en ce qu'on protège la fonction aminé du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgene ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate 5 d'alkoxycarbonylaminophenyle, on condense ce chloroformiate sur 1'hydroxyamine possédant le motif :
30 ou sur une hydroxyaniline possédant le motif
23/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 20 ou 22, caractérisé en ce que l'on protège la fonction amino au moyen d'un groupement protecteur N-tert-butoxycarbonyle (BOC) en amenant le composé à réagir avec le dicarbonate de diterbutyle.
24/ - Procédé d'obtention de la prodrogue à effet retard conforme à la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fonctionnalise le groupement OH de la prodrogue conforme à la revendication 7 au moyen d'un radical acyle, alkoxycarbonyle, alkylaminocarbonyle ou dialkylamino- carbonyle, par une réaction d'acylation ou d'alkoxycarbonylation ou de carbamoylation.
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Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| EP93914828A EP0649402A1 (fr) | 1992-07-09 | 1993-07-07 | Prodrogue apte a liberer une oxazolidinone et le cas echeant un acetamidophenol |
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| FR9208751A FR2693373B1 (fr) | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Prodrogue apte à libérer en milieu physiologique une oxazolidinone, en particulier la chlorzoxazone, et le cas échéant, un acétamidophénol, en particulier le paracétamol, procédés de fabrication. |
| FR92/08751 | 1992-07-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1994001395A1 true WO1994001395A1 (fr) | 1994-01-20 |
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| WO2005009480A2 (fr) * | 2003-06-11 | 2005-02-03 | Control Delivery Systems, Inc. | Traitement de troubles de l'appareil genito-urinaire |
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| DE2122259A1 (de) * | 1970-05-05 | 1971-11-18 | Smith Kline & French Laboratories, Philadelphia, Pa. (V.St.A.) | alpha-Aminoalkyl-4-hydroxy-3-carboalkoxyaminobenzylalkohole, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate |
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1992
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1993
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Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY vol. 32, no. 12, Décembre 1989, WASHINGTON US pages 2503 - 7 H. BUNDGAARD ET. AL. 'A Novel Solution Stable Water Soluble Prodrug Type for Drugs Containing a Hydroxyl or an NH-Acidic Group' cité dans la demande * |
| JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE vol. 1973, no. 5, 26 Juin 1973, WEINHEIM DE pages 772 - 92 H.R. KRICHELDORF 'Synthese und Eigenschaften N-Silylierte cyclischer urethane sowie deren isomerer Isocyanate und Isothiocyanate' * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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