WO1993025531A1

WO1993025531A1 - Cristal de type a de derive de naphthol

Info

Publication number: WO1993025531A1
Application number: PCT/JP1993/000733
Authority: WO
Inventors: Kooji Kagara; Nobutaka Kawai; Koji Machitani; Kiyoaki Takasuga
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-06-13
Filing date: 1993-05-31
Publication date: 1993-12-23
Anticipated expiration: 1994-12-13

Description

明細書ナフトール誘導体の A型結晶技術分野

この発明は、 5—リポキシゲナーゼ阻害作用を有し、例えば抗炎症剤として有用なナフトール誘導体、 (+ ) - 2, 2—ジブチル一 5— （2—キノリルメトキシ）一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ— 1一ナフトールの A型結晶の新規な結晶に関するものである。背景技術

(+ ) — 2, 2—ジブチル一 5— (2—キノリルメトキシ）一 1， 2， 3， 4 ーテトラヒドロー 1—ナフトールは 5—リポキシゲナーゼ阻害作用を有する物質として公知である（例えば特開昭 63 - 301840号公報参照) が、この公知の結晶は、光りに対してやや着色するとか、やや分解する等、比較的不安定である。このためこのような欠点のないより安定な結晶型の製造が課題であった。

発明の開示

この発明の新規結晶すなわち（+ ) — 2， 2—ジブチルー 5— (2—キノリルメトキシ） — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1一ナフトールの A型結晶は以下の物性値を有し、これらの物性値は公知の結晶の物性値と異なる（他の A型結晶の物性値は公知のそれと同じ）。

( 1 ) mp ：約 85 °C

( 2 ) 粉末 X線回折：図 1に示す通り

(3) 赤外線吸収スぺクトル：図 2に示す通り

(4) 溶解度： 5。C 70%イソプロパノール 12. 9mg/m 1

5°C 60%イソプロパノール 4. 6mg/m 1 この発明の原料化合物（+ ) — 2， 2—ジブチル— 5— （2—キノリルメトキシ） — 1 , 2， 3， 4 —テトラヒドロ— 1 一ナフトールの粉末、結晶は（以下 B 型結晶という）は例えば後記の製造例により製造することができる。

この発明の A型結晶は、例えば B型結晶を n—へキサン、 n—ヘプタン、イソプロパノール、含水ィソプロパノ一ル等を用いて例えば後述の実施例の方法により製造することができる。図面の簡単な説明

第 1図は、この発明にかかる A型結晶の X線回折チャートであり、第 2図は、この発明にかかる A型結晶の赤外線吸収スベクトルである。

A型結晶の有用性を示すために、光照射による A型結晶の安定性についての試験を行った。

試験法

メタルハライドランプを使用し、照度約 3 0 0 0 0ルクスで 5日間照射を行つた。一

試^

HPLC ：高速液体ク口マトグラフィ—

実施例

以下、実施例によりこの発明を説明する。

製造例 1

水素化アルミニウムリチウム（3 . 8 0 g ) の新たに蒸留したテトラヒドロフラン（120m l) 中懸濁液に、（S) — (-) 一 4一ァニリノー 3—メチルァミノ一 1ーブタノ一ル（ 19. 96 g) の新たに蒸留したテトラヒドロフラン (60m l ) 溶液を、氷浴中冷却下窒素ガス雰囲気中 1時間半かけて滴下する。懸濁液を常温で 1時間攪拌し、次いで一 63°Cに冷却する。懸濁液に 2, 2—ジプチルー 3， 4ージヒドロー 5— (2—キノリルメトキシ）一 1一（2 H) —ナフタレノン（13. 84 g) の新たに蒸留したテトラヒドロフラン（60m l) 溶液を同温で半時間かけて滴下する。混合物を- 61°C〜- 63 °Cで 2時間攪拌し、 0°Cに加温する。混合物に塩化アンモニゥム飽和水溶液（250m l) を、氷浴中反応温度を 12 °C未満に保ちながら注意して加え、これにジェチルェ一テノレ（100m 1 ) を加える。

分離する水層をジェチルエーテルで 3回抽出する。有機層を合わせて 1 Nクェン酸水溶液、食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧濃縮して得られる無定形固体をメタノールから結晶化させて、（+ ) —2， 2—ジブチル— 5— （2—キノリルメトキシ）一 1， 2， 3, 4ーテドラヒドロー 1—ナフトール（13. 81 g) を白 (粗 B型結晶）を得る。実施例 1

製造例 1の方法により得られた粗 B型結晶（ 1 00 g) を n—ヘプタン (800m 1 ) に 60〜70°Cで溶解後、炭末（5 g) を加え、同温で 15分間攪拌し、炭末を濾去する。濾去した炭末等は n—ヘプタン（700m l) で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、 40°Cまで冷却し、種晶（0. 1 g) を加え、結晶を析出させる。 30°Cまで冷却した後、スケーリング、流動性等を改善するため、再度 38〜40°Cまで昇温する。その後、 10°C以下まで冷却、 1時間以上熟成後、析出結晶を濾取する。濾取した結晶は、 n—ヘプタン（200m l ) で洗浄後、一夜真空乾燥し、（ + ) —2， 2—ジブチルー 5— （2—キノリルメトキシ）一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 1一ナフトールの粗 A型結晶（91. 5 g) を得る。

融点：約 85 C IR(Nu〕'ol)cm一¹ ： 3590, 1588, 1262, 1096, 819, 782

h NMR( δ , ppm) ： 0.6-1. Km, 6H), 1.0-2. Km, 14H), 1.79(d, IH), 2.4-3.2(m, 2H)， 4.37 (d, IH), 5.37(s, 2H), 6.7-8.3(m, 9H) 実施例 2

製造例 1の方法により得られた粗 B型結晶（100 g) をイソプロパノール (400m l) に 30〜40°Cで溶解後、フィルタ一で清澄濾過を行う。フィルター等はイソプロパノール（200m l) で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、 5 °Cまで冷却し、種晶（0. 1 g) を加え、結晶を析出させ、さらに同温で 3時間攪拌、熟成させる。あらかじめ 5 °C付近まで冷却した 33. 3%イソプロパノ一ル水溶液（900ml) を 0〜5°Cで 10分間を要して滴下させ、結晶を更に析出させる。滴下後、 10分間攪拌し、静置後、析出結晶を濾取する。濾取した結晶は 50%イソプロパノール水溶液（300ml) で洗浄後、一夜真空乾燥し、 (+ ) — 2， 2—ジブチルー 5— (2—キノリルメトキシ）一 1， 2， 3, 4一テトラヒドロ— 1—ナフトールの粗 A型結晶（91. 5 g) を得る。

融点、 I R、 ¹ HNMR、 X線の値は実施例 1で得られる粗 A型結晶の場合と同じ。

Claims

請求の範囲以下の物性値を有する（+ ) — 2， 2—ジブチルー 5— （2—キノリルメトキシ）ー 1, 2， 3， 4—テトラヒドロー 1一ナフトールの A型結晶：

( 1 ) mp ：約 85 °C

( 2 ) 粉末 X線回折：図 1に示す通り

( 3 ) 赤外線吸収スぺクトル：図 2に示す通り