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WO1993019771A1 - Pernasal preparation containing granulocyte colony-stimulating factor - Google Patents

Pernasal preparation containing granulocyte colony-stimulating factor Download PDF

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WO1993019771A1
WO1993019771A1 PCT/JP1993/000368 JP9300368W WO9319771A1 WO 1993019771 A1 WO1993019771 A1 WO 1993019771A1 JP 9300368 W JP9300368 W JP 9300368W WO 9319771 A1 WO9319771 A1 WO 9319771A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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preparation
csf
stimulating factor
granulocyte colony
administration
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000368
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiteru Watanabe
Mitsuo Matsumoto
Kazutoshi Maruyama
Hideaki Nomura
Satoshi Akamisaka
Original Assignee
Kirin Brewery Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Brewery Company, Limited filed Critical Kirin Brewery Company, Limited
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    • A61K9/0043—Nose

Definitions

  • Sugars include lactose, sucrose, sucrose, fructose, D-sorbitol, D-mannitol, inositol, and sucrose.
  • Minerals include magnesium stearate, calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, magnesium carbonate, sodium chloride, calcium sulfate, and the like.
  • organic acids include succinic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, lingic acid, gluconic acid, and glucuronic acid.
  • Cellulose includes microcrystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylcellulose, carboxypropylcellulose, and carboxymethylcellulose sodium. You.
  • Example Granulocyte colony stimulating factor 0.375 sodium sodium deoxycholate
  • the formulation of the present invention of Example 32 was prepared using a phosphate buffer at a concentration of 10 mM.

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Description

明 现 曞 顆粒球コロニヌ刺激因子含有経錻投䞎補剀
[技術分野]
本発明は生理掻性蛋癜である顆粒球コロニヌ刺激因子 G— C S F) を有効成分ず しお含有する経錻投䞎補剀に関する。
[背景技術]
G— C S Fは、 造血因子のひず぀であり、 ヒ ト膀胱癌现胞株 5637 (ATCC HT8-9) の培逊液䞭に存圚しおいるこずが瀺されお いる。 ゥヱル卜等  Proc. Nat 1· Acad. Sci. U. S. A. 82, 1526 -1 530, (1985)) 。 たた、 この遣䌝子をコヌ ドする D N A配列が決 定され 特衚昭第 63— 500636号 、 遺䌝子組換えによる G— C S Fの生産が可胜ずなっおいる。
G— C S Fは、 通垞の造血障害の治療や化孊療法、 叉は攟射 線療法による造血障害の治療、 骚髄移怍時等に有効である ゥ ゚ル 卜等  前述 。
G - C S F含有補剀ず しおは、 補剀の保存における䞍掻性化 䞊びに容噚壁ぞの吞着を防止し、 安定化させるこずを目的ず し お G— C S Fに界面掻性剀を添加した補剀 特開昭第 63— 1468 26号 や、 糖類を添加した補剀 特開昭第 63— 146827号 、 高 分子を添加した補剀 特開昭第 6 3— 1 4 6 8 2 8号 、 アミ ノ酞、 含 硫還元剀、 酞化防止剀のいずれかを添加した補剀 特開昭第 Π 侀 1 4 6 8 2 9号 、 あるいは蛋癜質を添加した補剀 特開昭第 6 3— 号 が各々出願されおいる。 しかしこれらはいずれも泚 射剀ずしおの圢態をず぀おいる。
たた、 投䞎時の G— C S Fの䞍掻化を防ぎ薬効の持続性の増 倧を目的ずしお、 G— C S Fを生䜓内組織適合性高分子からな る基剀に包含せしめお成る埐攟性補剀 特開昭第 6 3— 9 1 3 2 5 号 が出願されおいる。 たた、 経口投䞎を目的ずしお、 G— C S F ず界面掻性剀、 脂肪酞及び腞溶性基剀ず力、ら成る経口腞溶補剀 が報告されおいる。
䞀般に生理掻性を持぀蛋癜は胃酞や消化管内あるいは消化管 壁の酵玠により分解を受け易く、 たたその分子量の倧きさゃ耇 雑な分子構造等により、 消化管から吞収させるこずはきわめお 困難である。 したがっお埓来、 その適甚は静脈、 皮䞋あるいは 筋肉内ぞの泚射剀投䞎に限られおいた。
しかしながらこのような泚射剀投䞎は患者に苊痛を䞎え、 投 䞎郚䜍の組織障害さらには患者自身による摂取が困難である等 の問題を含んでいる。
䞊蚘の投䞎法に加え投䞎法が比范的簡䟿で苊痛を䌎わず、 患 者自身による薬物摂取が可胜である経錻投䞎補剀が考えられお いるが、 珟圚経錻投䞎補剀ず しお実甚化されおいるものは錻粘 膜の充血、 う぀血に察する塩酞ォキシメ タゟリ ン、 塩酞テ トラ ヒ ドロゟリ ン及びァレルギ䞀性錻炎に察するクロモグリ ク酞ナ ト リ りム、 フルニ゜ リ ド、 プロ ピオン酞べク ロメ タ ゟンのよ う に局所䜜甚を目的ずしたものがほずんどで、 党身䜜甚を期埅し たものは䞭枢性尿厩症に察する酢酞デスモプレシン、 子宮内内 膜症に察する酢酞プセレリ ン、 及び骚粗しよ う症に察するサケ カルシ トニンく らいである。 しかも前者局所䜜甚を目的ず した ものは分子量 2 0 0〜7 0 0ほどの䜎分子有機化合物であり、 埌者党身䜜甚を目的ずしたものでも分子量 1 , 2 0 0〜3 4 0 0の比范的䜎分子ぺプタむ ドである。 分子量 1 0 , 0 0 0以 䞊の生理掻性蛋癜の堎合、 錻腔内投䞎は泚射に比范しお吞収率 が䜎く、 十分に薬理効果が発揮されないこずから実甚化したも のは珟圚たでのずころ存圚しない。
そこで本発明の目的は分子量玄 1 9 0 0 0〜2 0 , 0 0 0 である G— C S Fの実甚に䟛するこずが可胜な非泚射投䞎補剀 ず しお G— C S F経錻投䞎補剀を提䟛するこ ずである。
[発明の開瀺]
䞊蚘状況に鑑み、 本発明者等は G— C S Fを効果的に錻粘膜 から吞収させる補剀の開発を目的に怜蚎した結果、 驚くべきこ ずに分子量玄 2䞇の高分子蛋癜である G— C S Fが単独でも錻 粘膜から吞収されるこず、 さらに吞収促進剀を添加するこずに よっお、 より効果的に錻粘膜から吞収されるこずを芋出し本発 明に到達した。
本発明における G— C S Fは、 遣䌝子組換えによっお圢質転 換しお埗た圢質耘換宿䞻现胞から生産せしめ、 単離粟補したも のを䜿甚するこずができる。 宿䞻现胞ずしおは、 倧腞菌、 哺乳 動物现胞 C— 1 2 7、 C H O现胞等 などを挙げるこずがで きる。 これらの G— C S Fの詳现な補造方法に぀いおは、 䟋え ば、 特衚昭第 6 3— 5 0 06 3 6号明现曞に開瀺されおいる。 なお、 本 発明の経錻投䞎補剀においおは、 特開昭 - 号明现曞に 開瀺されおいるような G— C S F誘導䜓を䜿甚するこずもでき る。
本発明による経錻投䞎補剀は G— C S Fたたは G— C S F及 ぎ吞収促進剀ずしお糖類、 界面掻性剀類、 有機酞類、 脂質類、 アミ ノ酞類、 アルコヌル類、 グリ コヌル類、 ビタ ミ ン類から成 る矀より遞ばれる 1皮たたは 2皮以䞊を含有する。
䟋えば、 糖類ずしおは、 アルドヌス、 アミノ糖、 シクロデキ ス ト リ ン、 糖アルコヌル、 シアル酞、 ダルコン酞、 グルクロン 酞などが挙げられる。 界面掻性剀類ず しおは、 塩化ベンザルコ 二ゥム、 塩化べンれトニゥム等のカチオン性界面掻性剀や、 ラ ゥ リル硫酞ナ ト リ りム、 ヂォクチルスルホコハク酞ナ ト リ りム 等のァニオン性界面掻性剀、 ラりロマク ロゎヌル、 ステア リ ン 酞ポリオキシル 4 0、 ポリオキシ゚チレン硬化ヒマシ油 1 0、 5 0、 6 0、 モノステア リ ン酞グリセ リ ン、 ポリ ゜ルべ䞀 ト 2 0、 4 0、 6 0、 6 5、 8 0、 ショ糖脂肪酞゚ステル等の非ィ ォン性界面掻性剀、 コヌル酞、 グリ ココヌル酞、 デヒ ドロコ䞀 ル酞、 デォキシコヌル酞、 タりロコヌル酞、 及びその塩、 サボ 二ン等の倩然物由来界面掻性剀を䟋瀺するこずができる。
有機酞類ずしおはサリチル酞、 グリチルレチン酞、 グリチル リチン酞、 ヒアルロン酞、 酒石酞、 リ ンゎ酞、 乳酞、 フマヌル 酞、 クェン酞及びその塩等であり、 脂質ず しおは、 力プリ ン酞. カブロン酞、 ォレむ ン酞、 リ ノヌル酞、 リ ノ レン酞、 ァラキ ド ン酞、 及びその塩、 レシチン、 ァシルグリセロヌル等が挙げら れる。 アルコヌル類ず しおは、 ベンゞルアルコヌルや゚タノヌ ル、 グリ コヌルず しおは、 プロピレングリ コヌル、 ポリ゚チレ ングリ コヌル、 プチレングリ コヌルなど、 ビタ ミ ン類ず しおは ァスコルビン酞、 チア ミ ン、 ピリ ドキサヌルなどが挙げられる たた、 本発明では、 局所滞留性改善物質ず しお、 結晶セル口 ヌス、 メ チルセルロヌス、 ェチノレセノレロヌス、 ヒ ドロキシェチ ルセルロヌス、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロヌス、 ヒ ドロキシプ 口 ピルメ チルセルロヌス、 カルボキシプロ ピルセルロヌス、 力 ルボキシメ チルセルロヌスナ ト リ りムを、 たた、 タンパク分解 酵玠阻害物質ずしお、 ァプロチニン、 倧豆ト リプシンむ ンヒビ タ䞀、 パシトラシン、 メ シル酞ナファモスタ ツ ト、 メ シル酞ガ ベキサ䞀ト、 メ シル酞力モスタツ ト、 アルブミ ン、 グロブリ ン、 及びれラチンを添加するこずによ぀おも吞収性を高めるこずが できる。
本発明による経錻投䞎補剀は緩衝液など O液䜓垌釈剀に溶解 しお錻甚溶液ずするか、 叉は粉末䌏の担䜓に垌釈しお錻甚粉末 ずするこずによっお埗られる。
本発明による経錻投䞎補剀においおは、 通垞成人に察し、 0. l jti g〜 L 0 0 0 /i gZk g、 奜たしく は l ja g〜 5 0 0 ii g 投䞎するこずができる。 吞収促進剀の量ずしおは、 補剀に察し 0. 1〜 5 0 %が通垞甚いられる。 ゞメチルヌ S—シクロデキ ス ト リ ンの堎合は錻甚溶液 lml 圓たり 2〜 1000ingあるいは錻甚 粉末 lg圓たり 2〜1000mg皋床が奜たしい。
曎に、 本発明では必芁に応じお保存剀、 安定化剀、 賊圢剀を 甚いる。 保存剀ずしおはァク リ ノ䞀ル、 塩化セチルピリ ゞニゥ ム、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンれトニゥムなどが含たれ る。 安定化剀ず しおはポリ ゜ルベヌ ト 4 0、 6 0、 6 5、 8 0、 ステア リ ン酞ポリオキシル 4 0、 ポリオキシ゚チレン硬化ヒマ シ油 1 0、 5 0、 6 0、 ショ糖脂酞゚ステル、 メチルセルロヌ ス、 カルボキシメチルセルロヌスなどが含たれる。 賊圢剀ず し おはデンプン類、 糖類、 無機質類、 有機質類、 セルロヌス類、 合成および半合成高分子類、 ア ミ ノ酞類などが挙げられる。 デ ンプン類ずしおは、 トりモロコシデンプン、 小麊デンプン、 バ レむ ショデンプンなどが含たれる。 糖類ず しおは、 乳糖、 ブ ド ゥ糖、 癜糖、 果糖、 D —゜ルビトヌル、 D—マンニ トヌル、 ィ ノ シ トヌル、 ショ糖などが含たれる。 無機質類ず しおは、 ステ アリ ン酞マグネシりム、 リ ン酞カルシりム、 リ ン酞氎玠カルシ ゥム、 炭酞マグネシゥム、 塩化ナ ト リ りム、 硫酞カルシりムな どが含たれる。 有機酞類ず しおは、 コハク酞、 酒石酞、 クェン 酞、 フマヌル酞、 リ ンゎ酞、 グルコン酞及びグルクロン酞など が含たれる。 セルロヌス類ず しおは、 埮結晶セルロヌス、 メチ ルセルロヌス、 ェチルセルロヌス、 ヒ ドロキシェチルセル口䞀 ス、 ヒ ドロキシプロピルセルロヌス、 カルボキシプロピルセル ロヌス、 カルボキシメチルセルロヌスナ ト リ ゥムなどが含たれ る。 合成および半合成高分子類ず しおは、 ポリ ビニルアルコ䞀 ル、 カルボキシビニルポリマ䞀、 ポリ゚チレングリ コヌル、 ポ リ ビュルピロ リ ドン、 ポリアク リル酞ナト リ りムなどが含たれ る。 アミ ノ酞類ずしおは、 L䞀アルギニン、 D L—メチォ二 ン、 L—プ二ルァラニン、 L—グルタ ミ ン酞などが含たれる c
[図面の簡単な説明]
第 1図は実隓䟋 1の結果を瀺すグラフである。 第 2図は実隓 䟋 2の結果を瀺すグラフである。 第 3図は実隓䟋 2の結果を瀺 すグラフである。 第 4図は実隓䟋 3の結果を瀺すグラフである c 第 5図は実隓䟋 3の結果を瀺すグラフである。 第 6図は実隓䟋 4の結果を瀺すグラフである。 第 7図は実隓䟋 5の結果を瀺す グラフである。 第 8図は実隓䟋 6の結果を瀺すグラフである。 第 9図は実隓䟋 7 の結果を瀺すダラフである。 第 1 0図〜第 1 2図は実隓䟋 8の結果を瀺すグラフである。
[発明を実斜するための最良の圢態]
以䞋に実斜䟋および実隓䟋を瀺し本発明を具䜓的に説明する, 実斜䟋 1
w / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 0 2
1 6 7 m M鲊酞緩衝液にお党量 1 0 0 ずする。 実斜䟋 2
V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 0 6
6 7 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3
VJ / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 2
6 7 mM霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 4
f / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 0 2 ゞメ チルヌ ヌ シク ロデキス ト リ ン 2 0
6 7 mM霚酞緩衝液にお党量 1 0 0 ずする 実斜䟋 5
f / V % 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 0 6 ゞメ チルヌ ヌ シク ロデキス ト リ ン 2 0
6 7 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 6
Μτ / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 2 ゞメチル䞀8—シクロデキス ト リ 2 0
6 7 m M酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 7 顆粒球コロニヌ刺激因子 0  3 7 5
1 0 m MS 酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 8
w / V % 顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 塩化べンザルコニゥム
0 m Mg^酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 9
w V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 ゥ リル硫酞ナ ト リ りム
0 m M霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 1 0
V %
顆粒球コ ロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 ポリ ゜ルベヌ ト 8 0
0 m M霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 デォキシコ䞀ル酞ナ ト リ りム
0 m M酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 サリ チル酞
0 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 1 3
/ V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 酒石酞 1
1 OmM砟酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 14
/ V % 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 レシチン
0 mM醉酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 カブリ ン酞ナ ト リ りム
0 m M酢酞緩衝液にお党量 0 0 する 実斜䟋 1 6
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 リ ゞン
0 m M舎酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 1 Ί
w / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 . 3 7 5 グリ シン
0 m M酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 18
wZ V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 375 ベンゞルアルコヌル
0 mM霚酞緩衝液にお党量 00 ずする 実斜䟋 19
. V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 375 プロピレングリ コヌル
0 mM霚酞緩衝液にお党量 00 ずする 実斜䟋 20
τ / V % 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 375 ァスコルビン酞
0 mMS^酞緩衝液にお党量 00 ずする 実斜䟋 2
w / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 ァプロチニン
0 mM酢酞緩衝液にお党量 1 0 0 ずする 実斜䟋 2 2
/ V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 バシ トラ シン
0 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 2 3
w / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 メ シル酞ナファモスタ ツ ト
0 mM霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 24 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロヌス 3 0
0 mM鲊酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 2 5 顆粒球コロニヌ刺激因子 . 5 ステアリ ン酞マグネシゥム
マンニトヌルにお党量 0 0 ずする 実斜䟋 2 6
w/ V % 顆粒球コロニヌ刺激因子 5 ステアリ ン酞マグネシゥム
ヒ ドロキシプロピルセルロヌスにお党量 1 0 0 ずする 実斜䟋 2 7
w / γ %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 2
a シク ロデキス ト リ ン 2 0
6 7 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 2 8
ί / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0 2
侀 シク ロデキス ト リ ン 2 0
6 7 mM霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 2 9
V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 3 7 5 コ䞀ル酞ナ ト リ りム
0 mM霚酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3 0 顆粒球コロニヌ刺激因子 0 3 7 5
;3—シク ロデキス ト リ ン 2 0
0 mM醉酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3
w/ v % 顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 37 5 ゞメ チルヌ jS—シク ロデキス ト リ ン 2 0
0 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3 2
f / V % 顆粒球コロニヌ剌激因子 0. 2
O mM酔酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3 3
f / %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 2 ゞメ チルヌ ヌシク ロデキス ト リ ン 2 0
0 mM酢酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実斜䟋 3 4
f / V %
顆粒球コロニヌ刺激因子 0. 2
ヌシクロデキス ト リ ン 2 0
0 mM酔酞緩衝液にお党量 0 0 ずする 実隓䟋
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜 4. 1 k g) を甚い実斜䟋 1で調補した本発明補 剀を G— C S Fず しお l O jt/ gZk g 補剀ず しお 5 0 1 / k gを経錻投䞎した。 同時にコン トロヌルずしお G— C S Fを 含有させずに実斜䟋 1 ず同様に調補した補剀を経錻投䞎し、 た た察照䟋ず しお G— C S Fずしお gを静脈内投䞎 した。 投䞎埌䞀定時間毎に耳静脈から採血した。 採血した血液 䞭の癜血球数はコヌルタヌ力ゥンタヌ Z Mを甚いおカりントし た。 各採血時における癜血球数を第 1図に瀺した。
この結果 G— C S Fずしお投䞎量を l O ju g Z k gずした実 斜䟋 1の本発明補剀では経算投䞎埌 0 . 5〜 2時間にかけお癜 血球数が䞀床枛少しその埌増加し投䞎埌 8時間目にピヌクに達 した。 その埌 9 6時間目付近で再び癜血球の増加がみられた。 初期の癜血球数の䞀時的な枛少は G— C S Fの䜜甚により癜血 球が血管壁に付着したり末梢組織ぞ移行するなどの挙動を瀺す ため芋かけ䞊血䞭においお癜血球数が枛少したものず考えられ る。 たた癜血球数の増加は二盞性を瀺し こが、 初期のピヌクは G— C S Fにより成熟しおいる癜血球が骚髄などから血䞭に攟 出されたものず考えられ、 埌のピヌクは G— C S Fが骚髄幹现 胞に䜜甚した結果成熟した癜血球が増加し血䞭に出珟したもの ず考えられる。 これら䞀連の珟象は静脈内投䞎埌においおも芳 察され G— C S Fの薬理効果の特埵ずされおいる。 本発明補剀 は同䞀投䞎量 1 0 g Z k g ) においおは静脈内投䞎の効果 におよばないものの顕著な癜血球数増加効果を瀺した。 これに 比べ G— C S Fを含有しない補剀 コントロヌル では薬理効 果は芋られなか぀た。 実隓䟋 2
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜 4. 1 k g ) を甚い実斜䟋 2で調補した本発明補 剀を G— C S Fずしお 3 0 // g / k g、 補剀ず しお 5 0 1 / k gを経錻投䞎した。 たた察照䟋ず しお G— C S F ず しお 1 0 ^ gZk gを静脈内投䞎した。 投䞎埌䞀定時間毎に耳静脈から 探血した。 採血した血液䞭の癜血球数はコヌル倕䞀カり ン倕䞀 Z Mを甚いおカりン ト した。 たた血枅䞭の G— C S F濃床を E L I S A法 ^Enzyme-Linked Immunosorbent Assay ) を甚いお 枬定した。 各採血時における癜血球数を第 2図に、 血枅䞭 G— C S G濃床を第 3図に瀺した。
この結果 G— C S F ず しお投䞎量を 3 0 ;u gZk gず した実 斜䟋 2の本発明補剀では経皐投䞎埌 0. 5 ~ 2時間にかけお癜 血球数が䞀床枛少しその埌増加し 8時間目から 7 2時間目たで ほが䞀定の高い癜血球数を保぀た埌枛少した。 G— C S Fを 1 0 β g / k g静脈内投䞎した際ず比べ癜血球のピヌクではおよ ばないものの党䜓的な癜血球数の掚移からみおほが同皋床の効 果を瀺した。 䞀方投䞎埌の血䞭 G - C S F濃床掚移においお実 斜䟋 2の本発明補剀を経錻投䞎した䟋は G— C S Fを 1 0 g g静脈内投䞎した䟋に比べ各時間ずも濃床は䜎いものの同 様な血䞭掚移を瀺し経錻投䞎により G— C S Fが䜓内に吞収さ れ血䞭に移行したこずが確認された。
実隓䟋 3
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2, 9〜4. 1 k g) を甚い実斜䟋 3および実斜䟋 6で調 補した本発明補剀を G— C S Fずしお 1 0 0 / gZk g、 補剀 ずしお 5 0 I /k gを経錻投䞎した。 同時にコン トロヌルず しお G— C S Fを含有させずに実斜䟋 6ず同様に調補した補剀 を経暎投䞎した。 投䞎埌䞀定時間毎に耳静脈から採血した。 採 血した血液䞭の癜血球数はコヌルタ䞀カりンタヌ ZMを甚いお カりントした。 たた血枅䞭の G - C S F濃床を E L I S A法 (Enzyme - Linked Immu no s o r b e n t Assay ) を甚いお枬定した。 各採血時における癜血球数を第 4図に、 血枅䞭 G— C S G濃床 を第 5図に瀺した。
この結果 G— C S Fずしお投䞎量を 1 0 0 /i gZk gずした 実斜䟋 3および実斜䟋 6の本発明補剀は経錻投䞎埌 0. 5〜 2 時間にかけお癜血球数が䞀床枛少しその埌増加し投䞎埌 24時 間目にピヌクに達した。 その埌実斜䟋 3では 1 2 0時間目付近 で、 たた実斜䟋 6では 7 2時間目付近で再び癜血球の増加がみ られた。 ゞメチルヌ 䞀シクロデキス ト リ ンを含有する実斜䟋 6の本発明補剀を投䞎した䟋はこれを含有しない実斜䟋 3の本 発明補剀を経錻投䞎した䟋に比べほずんどの時間で明らかに高 い癜血球を瀺した。 たた投䞎埌の血䞭 G— C S F濃床掚移にお いおゞメチルヌ ヌシク ロデキス ト リ ンを含有する実斜䟋 6の 本発明補剀を投䞎した䟋はこれを含有しない実斜䟋 3の本発明 補剀を経錻投䞎した䟋に比べ投䞎埌 0. 5時間から.6時間目た で明らかに高い血䞭 G— C S F濃床を瀺した。
実隓䟋 4
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜4. 1 k g) を甚い実斜䟋 3および実斜䟋 2 7で 調補した本発明補剀を G— C S Fず しお 1 0 0 /z gZk g、 補 剀ず しお 5 0 ^ 1 Zk gを経錻投䞎した。 投䞎埌䞀定時間毎に 耳静脈から採血した。 採血した血液䞭の癜血球はコヌルタ䞀力 ゥンタ䞀 ZMを甚いおカりン ト した。 各採血時にお る癜血球 数を第 6図に瀺した。
この結果、 顆粒球コロニヌ刺激因子のみを含有する察照の実 斜䟋 3に比范しお、 α—シク ロデキス ト リ ンを含有する実斜䟋 2 7は投䞎埌ほずんどの時間で明らかに高い癜血球数を瀺した 実隓䟋 5
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜4. 1 k g) を甚い実斜䟋 3および実斜䟋 2 8で 調補した本発明補剀を G— C S Fずしお 1 0 0 gZk g、 補 剀ずしお 5 0 /£ l Zk gを経錻投䞎した。 投䞎埌䞀定時間毎に 耳静脈から採血した。 採血した血液䞭の癜血球はコ䞀ルタヌ力 ゥンタ䞀 ZMを甚いお力ゥントした。 各採血時における癜血球 数を第 7図に瀺した。
この結果、 顆粒球コロニヌ刺激因子のみを含有する察照の実 斜䟋 3に比范しお、 䞀シクロデキストリ ンを含有する実斜䟋 2 8は投䞎埌ほずんどの時間で明らかに高い癜血球数を瀺した。 実隓䟋 6
G- C S Fの募粘膜の吞収における緩衝液濃床の圱響をみる ために、 1 0 mMの濃床の霚酞緩衝液を甚いお実斜䟋 3 2の本 発明補剀を調補した。
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜4. 1 k g) を甚い実斜䟋 3 2および実斜䟋 3で 調補した本発明補剀を G— C S Fずしお l O O ii gZk g、 補 剀ずしお 5 0 l Zk gを 異投䞎した。 投䞎埌䞀定時間毎に 耳静脈から採血した。 採血した血液䞭の癜血球はコ䞀ルタヌ力 ゥンタ䞀 ZMを甚いおカりントした。 各採血時における癜血球 数を第 8図に瀺した。 この結果、 1 6 7 mM霚酞緩衝液を甚い T調補した顆粒球の みを含有する実斜䟋 3の補剀を投䞎した堎合ず比范しお、 1 0 mM酢酞緩衝液を甚いお調補した実斜䟋 3 2の補剀の堎合は、 投䞎埌ほずんどの時間で癜血球数の増加が䜎く な぀た。
実隓䟋 7
投䞎前䞀倜氎のみ䞎えお絶食させた雄性家兎 日本癜色皮、 䜓重 2. 9〜4. 1 k g ) を甚い実斜䟋 3 2、 実斜䟋 3 3およ び実斜䟋 3 4で調補した本発明補剀を G— C S Fず しお 1 0 0 〃 g/k g、 補剀ず しお gを経錻投䞎した。 投䞎 埌䞀定時間毎に耳静脈から採血した。 採血した血液䞭の癜血球 はコヌルタヌカりンタヌ Z Mを甚いおカりン ト した。 各採血時 における癜血球数を第 9図に瀺した。
この結果、 顆粒球コロニヌ刺激因子のみを含有する察照の実 斜䟋 3 2に比范しお、 ゞメチルヌ ヌシクロデキス ト リ ンを含 有する実斜䟋 3 3および α—シク ロデキス ト リ ンを含有する実 斜䟋 3 4は投䞎埌ほずんどの時間で明らかに高い癜血球数を瀺 した。
実隓䟋 8
雄性 S D系ラ ッ トを甚い実斜䟋 7、 1 3、 1 7、 2 0、 2 1 2 3、 2 9、 3 0、 3 1で調補した本発明補剀を G— C S Fず しお 5 0 ii g/k g、 補剀ずしお gを倖錻孔より 錻腔内に、 マむ ク ロピぺッ トにより投䞎した。 この際、 ラ ッ ト は予め平井らの方法に準じお手術を斜しおおいた ペン 卜バル ビタヌル、 およひフヱノバルビタヌルの腹腔内投䞎で麻酔埌、 頞郚を切開し気管にポリ゚チレンチュヌブを挿入するこ ずによ り呌吞を確保し、 食道より先端に栓を斜した別のポリ゚チレン チュヌブを挿入し、 埌錻孔を塞ぎ、 錻腔からの溶液の流出を防 ぐ 。 補剀投䞎埌、 䞀定時間毎に頞静脈より採血し、 遠心分離 により血枅を埗た。 血枅䞭の G— C S F濃床は E L I S A法に より枬定した。 第 1 0図、 第 1 1図、 第 1 2図に血枅䞭の G— C S F濃床の時間掚移を瀺した。
この結果、 吞収促進剀を含たない察照の実斜䟋 7に比范しお、 実斜䟋 1 3、 2 0、 2 3、 2 9 (第 1 0図 、 実斜䟋 1 7、 2 1 (第 1 1図 、 実斜䟋 3 0、 3 1 (第 1 2図 は高い血枅 äž­ G— C S F濃床を瀺し、 吞収が高たるこずがわかった。
[発明の効果]
以䞊のこずから、 G— C S Fが単独でも錻粘膜から吞収され 薬効を瀺すこず、 さらに吞収促進剀を添加するこずによっおよ り効果的に暎粘膜から吞収され薬効を発揮するこずが認められ G— C S Fの錻粘膜の吞収は緩衝剀の濃床により巊右された が吞収促進物質の効果はいずれの堎合でも認められた。
これらは、 投䞎量の枛少ぞず぀ながるずずもに投䞎量の正確 な管理を容易にし、 経錻投䞎補剀ず しおの実甚性を高めるもの ずいえる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 顆粒球コ ロニヌ刺激因子を有効成分ずする経錻投䞎補剀。
2 . 曎に、 吞収促進剀を含んでなる請求の範囲第 1項蚘茉の 経錻投䞎補剀。
3 . 吞収促進剀がゞメチル— β—シクロデキス ト リ ンである 請求の範囲第 2項蚘茉の経錻投䞎補剀。
4 . 吞収促進剀が α—シクロデキス ト リ ンである請求の範囲 第 2項蚘茉の経募投䞎補剀。
5 . 吞収促進剀が ヌシクロデキス ト ύ ンである請求の範囲 第 2項蚘茉の経募投䞎補剀。
6 . 吞収促進剀が酒石酞である請求の範囲第 2項蚘茉の経募 投䞎補剀。
7 . 吞収促進剀がグリ シンである請求の範囲第 2項蚘茉の経 募投䞎補剀。
8 . 吞収促進剀がァスコルビン酞である請求の範囲第 2項蚘 茉の経錻投䞎補剀。
9 . 吞収促進剀がァプロチニンである請求の範囲第 2項蚘茉 の経錻投䞎補剀。
1 0. 吞収促進剀がメ シル酞ナファモスタッ トである請求の範 囲第 2項蚘茉の経錻投䞎補剀。
1 1. 吞収促進剀がコヌル酞ナ ト リ ゥムである請求の範囲第 2 項蚘茉の経錻投䞎補剀。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022065860A1 (ko) * 2020-09-24 2022-03-31 충북대학교 산학협력닚 나파몚슀타튞 또는 칎몚슀타튞륌 포핚하는 흡입용 제제

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WO1992011022A1 (en) * 1990-12-25 1992-07-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Pharmaceutical preparation for pernasal administration

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