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WO1993018771A1 - INHIBITEUR DE L'AGGLUTINATION PLAQUETTAIRE CONTENANT UN DERIVE DE STAUROSPORINE η-LACTAME - Google Patents

INHIBITEUR DE L'AGGLUTINATION PLAQUETTAIRE CONTENANT UN DERIVE DE STAUROSPORINE η-LACTAME Download PDF

Info

Publication number
WO1993018771A1
WO1993018771A1 PCT/JP1992/000357 JP9200357W WO9318771A1 WO 1993018771 A1 WO1993018771 A1 WO 1993018771A1 JP 9200357 W JP9200357 W JP 9200357W WO 9318771 A1 WO9318771 A1 WO 9318771A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
hydrogen
reference example
reaction
staurosporine
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000357
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Rintaro Yamada
Yasuo Sasaki
Satoshi Omura
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Kitasato Kenkyusho
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha, Kitasato Kenkyusho filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to PCT/JP1992/000357 priority Critical patent/WO1993018771A1/ja
Publication of WO1993018771A1 publication Critical patent/WO1993018771A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a platelet aggregation inhibitor comprising a staurosporine lactam conversion derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • staurosporine represented by has a potent vasorelaxant action and a platelet aggregation inhibitory action (Japanese Patent Publication No. 57-5
  • Ticlovidine an antiplatelet drug
  • Ticlovidine is used in postoperative thrombosis associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation, ischemic symptoms associated with chronic arterial occlusion, and thrombosis associated with ischemic cerebrovascular disease.
  • ticlovidine exerts its platelet aggregation inhibitory effect by irreversibly binding to the platelet surface.
  • the effect is continuous and is accompanied by side effects such as bleeding, aplastic anemia and jaundice.
  • thrombosis Many factors are involved in the establishment of thrombosis, but the most important initial step is platelet adhesion and aggregation, and inhibition of platelet aggregation is considered to be the most effective antithrombotic therapy.
  • a staurosporine 7-lactam conversion derivative having a high platelet aggregation inhibitory effect and a high level of platelet aggregation inhibitory effect were searched using a mouse acute pulmonary thrombus model most frequently used to examine the antithrombotic effect.
  • This model is a pulmonary thromboembolic death model caused by injecting a coagulant directly into the vein of a mouse, similar to the pathology of acute and chronic arterial occlusion. Therefore, compounds that prevent this can be expected to be effective in preventing and treating various clinical thrombi such as peripheral arterial occlusion.
  • the present invention provides a compound of the general formula (I)
  • R represents hydrogen, lower alkyl, acyl, aralkyl, aralkyloxycarbonyl, and ⁇ , ⁇ , trifluorocarbonyl ethoxycarbonyl
  • R 2 and R 3 represent hydrogen, nitro, amino, formyl, R 2 and R 3 may be the same or different, and if R 2 and R 3 are different, then R 2 or R 3 is hydrogen
  • R 2 or R 3 is hydrogen
  • the present invention relates to a platelet aggregation inhibitor comprising a lactam conversion derivative (hereinafter, referred to as compound (I); the same applies to compounds having other formula numbers) and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl. Butyl and tert-butyl and the like.
  • acyl includes benzoyl or a straight-chain or branched alkanol having 2 to 5 carbon atoms, such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl and the like.
  • aralkyl represents benzyl, phenethyl, etc. Include.
  • aralkyloxycarbonyl includes benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl and the like.
  • an acid addition salt can be formed.
  • the acid addition salts of compound (I) include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, and amber. Salts, tartrate, citrate, oxalate, methanesulfonate, toluenesulfonate, aspartate, glutamate, etc.
  • the compounds used in the present invention are those which can be obtained usually from optically active staurosporine, but all possible stereoisomers and their mixtures are also selected in the present invention.
  • Various methods can be considered for producing the compound represented by the general formula (I) and a salt thereof, but the compound can be easily produced by performing several steps of reaction from staurosporine.
  • the ⁇ -lactam ring moiety is chemically transformed by the following method 1 and deprotected to give compound (I).
  • the compound ( ⁇ ) can be synthesized by introducing a substituent R 4 at the 4′-N-position according to the method 2 described below.
  • the compound () can be produced by introducing R 5 and R e .
  • R 4 represents lower alkyl, acyl, aralkyl, aralkyloxycarbonyl, and / 5, ⁇ , yS-trichloromouth ethoxycarbonyl.
  • R 4 has the same meaning as described above; R 5 represents hydrogen, nitro, amino, formyl, hydroxyl, hydroxymethyl and carboxyl; R 5 and R 6 may be the same or different; When 5 and R 6 are different, R 5 or R 6 is hydrogen, and R 5 and R s are not two hydrogens at the same time.
  • the methylamino group at the 4'-N-position of staurosporine is reactive Therefore, it is preferable to introduce a protecting group in order to favorably perform the conversion reaction of the y-lactam ring.
  • a protecting group a carbomate-type protecting group is usually used, and a benzyloxycarbonyl group (hereinafter, Cbz).
  • TEC- group ⁇ , yS-trichloromouth ethoxycarbonyl group (hereinafter abbreviated as TEC- group) is preferably used.
  • compound (V-2) can be obtained by reacting staurosporine (V-1) with N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide. (Cbz-OSu).
  • the compound (V-2) is obtained by reacting with N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide at 0 to 20 ° C for 6 to 24 hours in a halogenated hydrocarbon such as chloroform.
  • Compound (V-3) is obtained by reacting EC-Cf).
  • the base is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents, and TEC-Cf is used in an amount of 1 to 1.5 equivalents based on compound (V-1).
  • the debenzyloxycarbonyl can be obtained by a commonly used reduction method, for example, a catalytic hydrogenation method or palladium (I) triethylsilane-triethylamine monochloride.
  • the target compound is obtained by the method used.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran (THF) or N, N-dimethylformamide (DMF) using 5% palladium Z-carbon or the like.
  • the reaction is completed in a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 to 24 hours using a catalyst.
  • the reaction is performed in an inert solvent such as dioxane or THF in an amount of 1 to 10 equivalents of triethylsilane, 1 to 10 equivalents.
  • the reaction is carried out by reacting compound ( ⁇ ) with an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol, an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane, or a mixed solvent thereof, preferably tert-butyl alcohol and 1,4-dioxane.
  • the compound is obtained by reacting an appropriate peroxide, for example, tert-butyl hydroperoxide with 2 to 20 equivalents and manganese (II) acetyl acetonate 0.1 to 1.2 equivalents in a dioxane mixed solvent.
  • ( ⁇ 3 ⁇ 4 [1 1 1 1) can be obtained.
  • the reaction is usually completed in 0.5 to 30 hours.
  • 1 -2 Lactone type compound (1-1-2)
  • R 2 , R 3 and R 4 are as defined above, and Ha is chlorine, Represents the halogen of bromine and iodine
  • the reaction is carried out by subjecting compound (I-III) [compound (I-1-2) of R in which R is hydrogen] to a DMF solvent in the presence of an appropriate base, for example, 1 to 20 equivalents of triethylamine, and ice-cooling.
  • the compound (1-2) can be obtained by reacting the compound (Cor) with 1 to 20 equivalents of the compound below.
  • R 4 is acyl
  • an acid anhydride corresponding to the compound (cap) can be used in place of compound 01).
  • the reaction is carried out by adding compound (I1-2-1) [compound (I-12) in which both R 2 and R 3 are hydrogen] and nitronium trifluorosulfonate prepared with trifluoroacetic acid and fuming nitric acid in dichloromethane.
  • Compound (I3-1-1) can be obtained by reacting at ⁇ 78 for 15 minutes to 2 hours.
  • Nitro Niu arm triflate Ruo loss Le Honeto compound to (I one 2-1), 20 equivalents used are c 3-2: Compound in which R 2 and / or R 3 is amino (I-3-2)
  • R 2 , and R 3e are as defined above, R 2b and R 3b are the same or different and are hydrogen or amino, and R 2b and R 3b are not both hydrogen.
  • the compound (I13-2) can be obtained by reacting the compound (I13-1) with zinc powder and dilute hydrochloric acid in methyl sorb for 1 to 6 hours. Zinc and dilute hydrochloric acid are used in an amount of 10 equivalents to a large excess with respect to the compound (I-3-1).
  • R 2c and R 3c are the same or different and are hydrogen or formyl, and both R 2c and R 3c are not hydrogen.
  • reaction is carried out by reacting compound (I-2-1) [compound (1-2) and R 3 are both hydrogen] in dichloromethane with 2 to 30 equivalents.
  • Compound (1-3-3) can be obtained by reacting titanium tetrachloride and 1 to 20 equivalents of dichloromethyl methyl ether at 0 to 20 ° C for 6 to 12 hours.
  • Rj, R 2c and R 3c are as defined above, R 2d and R 3d are the same or different, is hydrogen or hydroxyl, R 2d and R 3 d is never both of hydrogen
  • the compound (I13-4) is obtained by reacting the compound (I13-3) with dichloromethane and sodium bicarbonate in dichloromethane with light shielding at room temperature for 1 to 5 hours. Can be.
  • the appropriate amount of methacrylo- perbenzoic acid (m-CPBA) is 1 to 10 equivalents based on the formyl group of the reaction starting material.
  • the compound (I-3-5) can be obtained by reacting the compound (1-3-3) with sodium borohydride in THF at room temperature for 1 to 5 hours.
  • Sodium borohydride is the starting compound
  • R 2f and R 3i are the same or different and are hydrogen or carboxyl, and both R 2f and R 3f are not hydrogen:
  • the compound (I-3-6) can be obtained by reacting the compound (1-3-3) with dimanganese permanganate in room temperature at room temperature for 15 minutes to 2 hours.
  • An appropriate amount of the permanganate reactor is 1 to 50 equivalents to the formyl group of the compound (I13-3) as a reaction starting material.
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining and carrying out the above methods 1 to 3. Isolation of the product after each of the above steps. Methods such as extraction, crystallization, various types of chromatography, etc., can be appropriately combined.
  • the staurosporine 7-lactam conversion derivative represented by the general formula (I) used in the present invention can be used for cold pain and ulcers in the extremities associated with obstructive arteriosclerosis induced by platelet aggregation, and blood permeability in hemodialysis patients. Occlusion of the external shunt during analysis, cerebral infarction and thrombosis due to frequent transient amaurosis, cerebral vasospasm after acute cerebral aneurysm surgery, blood circulation reconstruction, sage transplantation, artificial valve replacement It is considered to be effective in improving postoperative thrombosis and embolism during surgery.
  • the compound represented by the general formula (I) may be orally administered in a preparation such as a tablet or a capsule together with a commonly used pharmaceutically acceptable carrier, or as a parenteral administration in a sterile solution or suspension. Prescription can improve the above symptoms.
  • the active ingredient used in the present invention may be administered to a patient in need of such treatment in a dose range of 0.01 to 40 mg per patient in a total daily dose of 0.1 to 200 mg per day. Can be administered. Volume can vary depending on the severity of the condition, the weight of the patient and other factors recognized by the individual (physicians).
  • Binders such as tragacanth, gum arabic, corn starch or gelatin; excipients such as microcrystalline cellulose; leavening agents such as corn starch, gelatinized starch, alginic acid, etc .; lubricants such as magnesium stearate; Sweetening agents such as sucrose, lactose or saccharin; flavoring agents such as peppermint, cocoa oil or cellulose are added, and if the dosage unit form is forcepsel, an oil or fat may be added to the above type of material.
  • a liquid carrier as described above can be contained.
  • Various other materials may be present as coatings or to otherwise modify the physical form of the dosage unit.
  • Sterile compositions for injection dissolve the active substance in a vehicle such as water for injection, naturally occurring vegetable oils such as sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil, or synthetic fat vehicles such as ethyl ester. Alternatively, it can be formulated according to the usual formulation practice of suspending. Buffers, preservatives, antioxidants, etc. can be mixed if necessary.
  • Table 1 shows typical examples of the compound (I) obtained by the above production method, and Table 2 shows intermediates thereof. Production examples of these compounds and intermediates thereof are shown in Reference Examples.
  • Table 3 shows the test compounds and the results.
  • test compound was added to a 0.5% carboxymethylcellulose sodium solution to prepare suspensions of various concentrations, and the S1c: ICR system was single-dose intraperitoneally to 5-week-old male mice. mouse mortality was determined LD 5 0 values from a subject the amount of compound of 50%. The results are shown in Table 4.
  • various compounds of the present invention can be made into tablets.
  • compound (I) has higher potency and efficacy compared to existing platelet aggregation inhibitors, and as shown in Table 4, it is weaker in toxicity than ticlovidine. It has been significantly reduced compared to a certain similar structure of Susporin.
  • the safety margin is sufficiently large compared to existing drugs, and it can be said that the use of compound (I) (particularly compound 2) provides a very safe and platelet aggregation inhibitor. . Availability of ji
  • the staurosporine-y-lactam-converted derivative represented by the general formula (I) used in the present invention is characterized by: cold pain and ulcers in the extremities associated with obstructive arteriosclerosis induced by platelet aggregation, and blood in hemodialysis patients. Obstruction of the external shunt during the analysis, cerebral infarction and thrombosis due to frequent transient amaurosis, cerebral vasospasm after acute cerebral aneurysm surgery, blood circulation reconstruction, sage transplantation, artificial valve It is considered to be effective in improving postoperative thrombosis and embolism in replacement surgery.
  • the compound represented by the general formula (I) is orally administered in a preparation such as a tablet or a capsule together with a pharmaceutically acceptable carrier ordinarily used, or in a sterile solution or suspension for parenteral administration. Prescription can improve the above symptoms.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 スタウロスポリン 7—ラクタム変換誘導体を含む血小板凝集阻害剤
技術分野
本発明は、 スタウロスポリンァーラクタム変換誘導体およびその 薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血小板凝集阻害剤 に関する。 背景技術
血小板凝集阻害作用を持つ薬物は血小板凝集が起因となり誘発さ
10 れる種々の血栓症の治療および予.防に使用されている。
例えば、 次式:
Figure imgf000003_0001
で表されるスタウロスポリンが強力な血管弛緩作用および血小板凝 集阻害作用を有していることは既に知られている （特公昭 5 7 - 5
25 3 0 7 6号公報及び特開平 2— 0 6 9 8 1 9号公報） 。 しかしなが ら、 この化合物は毒性が非常に強く、 臨床的な使用には問題があつ た。
又、 抗血小板薬であるチクロビジンは、 血管手術および血液体外 循環に伴う術後の血栓症、.慢性動脈閉塞症に伴う阻血性諸症状、 虚 血性脳血管障害に伴う血栓症等に使用されている。 チクロビジンの 血小板凝集阻害効果は血小板表面に不可逆的に結合する事により発 揮されると考えられている。 しかしその効果は継続的であり、 出血、 不良性貧血、 黄疸等の副作用を伴う。
この様な状況の下、 従来の血小板凝集阻害薬よりもさらに優れた 血小板凝集阻害効果を有する物質、 およびそれを 効成分とする臨 床上有用である血小板凝集阻害剤の開発が望まれてレ、た。
血栓症の成立には多くの要因が関与するが、 最も重要な初期過程 は血小板の粘着凝集であり、 血小板凝集の阻害は抗血栓療法として 最も有効であると考えられている。 本発明では抗血栓効果を検討す るため最も頻用されているマウス急性肺血栓モデルを用レ、て血小板 凝集阻害効果の高レ、スタウロスポリン 7—ラクタム変換誘導体を検 索した。 このモデルはマウスの静脈に直接凝集剤を注入することに よって生じる肺血栓塞栓死亡モデルであり、 急性および慢性の動脈 閉塞症の病態と類似するものである。 よってこれを予防する化合物 は末梢動脈閉塞症をはじめとする種々の臨床上の血栓の予防や治療 に効果が期待できる。
その結果、 血小板凝集阻害作用が強くかつ低毒性のスタウロスポ リン 7—ラクタム変換誘導体を選択し、 本発明を完成した。 発明の開示
本発明は一般式 ( I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R , は水素、 低級アルキル、 ァシル、 ァラルキル、 ァラル キルォキシカルボニルおよび; δ, β， 一トリクロ口エトキシカル ボニルを表し、 R2、 R3 は水素、 ニトロ、 ァミノ、 ホルミル、 ヒ ドロキシル、 ヒドロキシメチルおよびカルボキシルを表し、 R2 と R3 は同一または異なっても良く、 R2 と R3 が異なる場合は R2 もしくは R 3 は水素である） で ¾ ^されるスタウロスポリンァーラク タム変換誘導体 （以下、 化合物 ( I ) という。 他の式番号の化合物 についても同様である。 ） およびその薬学的に許容される塩を有効 成分として含有する血小板凝集阻害剤に関する。
一般式 ( I ) 中の R】 の定義において低級アルキルとは、 炭素数 1〜4の直鎖もしくは分岐のアルキル、 例えばメチル、 ェチル、 n 一プロピル、 ィソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 s e c—ブ チル よび t e r t一ブチル等を包含する。 R】 の定義中、 ァシル はべンゾィルまたは炭素数 2〜 5の直鎖もしくは分岐のアルカノィ ル、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル等を 包含する。 R , の定義中、 ァラルキルはベンジル、 フエネチル等を 包含する。 R i の定義中、 ァラルキルォキシカルボニルはべンジル ォキシカルボニル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ二ノレ、 4一 ニトロべンジルォキシカルボ二ル等を包含する。
化合物 （I ) が塩基性化合物の場合には酸付加塩を形成させるこ とができる。 化合物 （I ) の酸付加塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酵塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩、 マ -レイン酸塩、 フマル酸塩、 琥珀酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 シュ ゥ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 ァスパラギ ン酸塩、 グルタミン酸塩等がある。
本発明で使用する化合物は通常は光学活性であるスタウロスポリ ンを出発物質として取得しうるものであるが、 すべての可能な立体 異性体およびそれらの混合物も本発明に選択される。 一般式（I ) で示される化合物およびその塩を製造するには種々の方法が考えら れるが、 スタウロスポリンより数ステップの反応を行う事によって 容易に製造する事ができる。
通常、 スタウロスポリンの反応活性の高い窒素原子（たとえば、 一 N—位） を保護した後、 τ·ーラクタム環部分を以下に述べる 方法 1によって化学変換し、 脱保護することによって化合物 (I) を合成することができ、 その後以下に述べる方法 2によって 4 ' 一 N-位に置換基 R4 を導入することにより化合物 （Π) を合成する ことができ、 さらに方法 3によって芳香環に置換基 R 5 及び Re を 導入することによって、 化合物 ( ) を製造することができる。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
(式中、 R4 は低級アルキル、 ァシル、 ァラルキル、 ァラルキルォ キシカルボニルおよび /5， β, yS—トリクロ口エトキシカルボニル を表す。 ）
Figure imgf000008_0001
(式中、 R 4 は前記と同義であり、 R 5 と は水素、 ニトロ、 ァ ミノ、 ホルミル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシメチルおよびカルボキ シルを表し、 R 5 と R6 は同一または異なっても良く、 R 5 と R6 が異なる場合は R 5 もしくは R 6 は水素であり、 R 5、 R s が同時 に 2つの水素でなレ、。 )
また、 必要に応じて置換基の導入、 脱離の工程の順序を替えるこ とも可能であり、 置換基 R4〜R s はァーラクタム環変換反応より 前に導入されていてもよい。 最も、 代表的な製造方法を以下に説明 する。 該スタウロスポリン誘導体の製造方法は単なる例示であって、 これらに限定されるものではないことは言うまでもない。
なお、 以下に示した製造方法において、 定義した基が実施方法の 条件下変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、 有機合 成化学で常用される方法（例えば、 プロテクティブ'グルーブス · イン■オーガニック ·シンセシス、 グリーン著、 ジョン 'ウィリー •アンド'サンズ'インコーポレイテッド （1 9 8 1年） 照） に ことにより容易に実施する事ができる。
スタウロスポリンの 4 ' —N—位のメチルァミノ基は、 反応活性 が高いため、 y—ラクタム環の変換反応を有利に行うためには保護 基を導入することが好ましい。 保護基としては通常カルボメート型 の保護基が用いられ、 ベンジルォキシカルボニル基 （以下、 Cbz
—基と略す。 ） または ;3, β, yS—トリクロ口エトキシカルボニル 基 （以下、 TEC—基と略す。 ） が好適に用いられる。
例えば、 スタウロスポリン （V— 1) に N— （ベンジルォキシカ ルポニルォキシ） スクシンイミ ド.（Cbz— OSu) を反応させれ ば化合物 （V— 2) を得る。
Figure imgf000009_0001
反応はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素中、 N— (ベンジル ォキシカルボニルォキシ） スクシンイミ ドと 0〜20°Cで 6〜24 時間反応させる事によって、 化合物 （V— 2) を得る。
化合物 （V— 1) に対し、 Cbz— OSi^il〜l. 2当量用い られる。
また、 β, β, yg—トリクロ口エトキシカルボニルクロリ ド （Τ
EC— Cf) を反応させれば化合物 （V— 3) を得る。
Figure imgf000010_0001
(V— 1) (V-3) 反応は化合物 （V— 1)をクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 中、 適当な塩基、 例えばトリェチルァミン存在下、 TEC— Cfと 0 〜25°Cで 2〜24時問反応させる事によって、 化合物 （V— 3) を得る。
化合物 (V-1)に対し、 塩基は 1〜1. 5当量、 TEC— Cfは 1〜1. 5当量用いられる。
次いで、 これら化合物 （V— 2)および（V— 3)を方法 1の <r ーラクタム環変換反応に付した後、 脱保護すれば一般式（I)中の R, が水素である化合物 （I)及び化合物 （1 を得る事ができる。 脱べンジルォキシカルボニルの方法は、 常用される還元法、 例え ば接触水素添加法またはトリェチルシランートリェチルァミン一塩 化パラジウム （I)を用いる方法により、 目的化合物を得る。 接触 水素添加法の場合、 反応はテトラヒドロフラン （THF)、 N, N ージメチルホルムアミ ド（DMF)等の不活性溶媒中、 5%パラジ ゥム Zカーボン等の触媒を用い、 水素雰囲気中室温下、 1〜24時 間で終了する。 またトリェチルシランを用いる方法の場合、 反応は ジォキサン、 THF等の不活性溶媒中、 1〜10当量のトリェチル シラン、 1〜10当量のトリェチルァミンおよび 0. 1〜1当量の 塩化パラジウム （I)を窒素雰囲気中 60〜130でで加熱下、 1 〜 4時間で終了する。 また、 脱S， β, S—トリクロ口エトキシカルボニルの方法は、 常用される還元法、 例えば亜鉛と酸または中性付近の緩衝液による 方法を用いることにより目的化合物を得る。 反応は THF、 メチル セロソルブ等の不活性溶媒中、 亜鉛粉末と塩酸、 酢酸もしくは酢酸 アンモニゥム水溶液等の緩衝液を用い、 室温下、 1〜24時間で終 了する。
方法 1 ： < ーラクタム環のイミ .ド環からラクトン環への変換
1—1 ：イミ ド型化合物 （VII - 1一 1 )
Figure imgf000011_0001
(VII- 1 -1)
(式中、 R, 、 R2 および R3 は前記と同義である。 ）
反応は化合物 （ϊ) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブ夕ノール等のアルコール系溶媒、 テトラヒドロフラン、 し 4一 ジォキサン等のエーテル系溶媒またはこれらの混合溶媒、 好ましく は t e r t—ブチルアルコールと 1 , 4一ジォキサンの混合溶媒中、 適当な過酸化物、 例えば、 t e r t—プチルヒドロペルォキシドを 2〜20当量およびマンガン （ΙΠ)ァセチルァセトネート 0. 1〜 1. 2当量と反応させることにより化合物 （\¾ [一 1一 1) を得る事 ができる。 反応は通常 0. 5〜30時間で終了する。 1 -2 ：ラクトン型化合物 (1- 1 -2)
Figure imgf000012_0001
(M- 1 - 1) (1- 1 -2)
(式中、 、 R2 および R3 は前記と同義である。 ）
化合物 01— 1— 1) をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ノレ等のアルコール溶媒、.水またはこれらの混合溶媒、 好ま しくは 2—プロパノールと水の混合溶媒中、 3〜 &当量の水素化ホ ゥ素ナトリウムと 0〜30°Cで 20〜30時間反応させた後、 2〜 8当量の酢酸と 70〜 1 00 °Cで 1〜 1 0時間反応させることによ り化合物 (1- 1 -2) を得る事ができる。
方法 2 ：置換基 R4 の導入 CR, が低級アルキル、 ァシル、 ァラ ルキル、 ァラルキルォキシカルボニルまたは; 5， β, —トリクロ 口エトキシカルボニルの化合物 (1-2) の合成〕
Figure imgf000012_0002
CI- 1 -3) (1— 2)
(式中、 R2、 R3 および R4 は前記と同義であり、 Ha は塩素、 臭素、 ヨウ素のハロゲンを表す）
反応は化合物 （ I一 1一 3) [化合物 （ I— 1— 2) の R, が水 素である化合物] を DMF溶媒中適当な塩基、 例えばトリェチルァ ミンの 1〜 20当量存在下、 氷冷下にて化合物 （珊） の 1〜 20当 量と反応させることにより化合物 （1— 2) を得る事ができる。 ま た R4 がァシルの場合、 化合物 （覆） に対応する酸無水物を化合物 01) の代わりに用いる事が可能である。 これらの反応は通常 1 5 分〜 24時間で終了する。
方法 3 ：置換基 R 5 及び R6 の導入 〔R2 及び Z又は R3 が修飾 した化合物 （ I一 3 ) の合成〕
3-1 ： R2 及び Z又は R3 が二トロの化合物 （ I一 3— 1 )
Figure imgf000013_0001
(1-2- 1) (1-3- 1) (式中、 Ri は前記と同義であり、 R2,および R3,は同ーまたは異 なって、 水素もしくはニトロであり、 R2eおよび R3,はともに水素 となることはない）
反応は化合物 （ I一 2 - 1 ) [化合物 （ I一 2)で R2 及び R3 がともに水素である化合物] とトリフルォロ酢酸および発煙硝酸で 調整したニトロニゥ厶トリフルォロスルホネートをジクロロメタン 中一 60〜一 78でで 15分〜 2時間反応させることにより化合物 (I一 3— 1)を得る事ができる。 ニトロニゥムトリフルォロスル ホネートは化合物 （I一 2— 1) に対し、 1〜20当量用いられる c 3-2 ： R2 及び/又は R3 がァミノの化合物 （ I一 3— 2 )
Figure imgf000014_0001
(1-3-1) (1-3-2)
(式中、 、 R2,及び R3eは前記と同義であり、 R2b及び R3bは 同一または異なって、 水素もしくはァミノであり、 R2b及び R3bは ともに水素となることはない）
反応は化合物 （ I一 3— 1 ) をメチルセ口ソルブ中、 亜鉛粉末お よび希塩酸と 1〜 6時間反応させることにより化合物 （ I一 3— 2 ) を得ることができる。 亜鉛と希塩酸は化合物 （ I— 3— 1 ) に対し、 10当量〜大過剰用いられる。
3-3 ： R2 及び/又は R 3 がホルミルの化合物 （ I— 3— 3 )
Figure imgf000014_0002
(1-2-1) (1-3-3)
(式中、 Ri は前記と同義であり、 R2cおよび R3cは同一または異 なって、 水素もしくはホルミルであり、 R2cおよび R3cはともに水 素となることはない）
反応は化合物 （ I一 2 - 1 ) [化合物 （1— 2)で 及び R3 がともに水素である化合物] をジクロロメタン中、 2〜30当量の 四塩化チタンおよび 1〜20当量の ， 一ジクロロメチルメチル エーテルと 0〜20°Cで 6〜12時間反応させることにより化合物 (1-3-3) を得ることができる。
3-4 ： R2 および Zまたは R3 がヒドロキシルの化合物 （I -3-4)
Figure imgf000015_0001
(1-3-3) (1-3-4)
(式中、 Rj 、 R2c及び R3cは前記と同義であり、 R2d及び R3dは 同一または異なって、 水素もしくはヒドロキシルであり、 R2d及び R 3 dはともに水素となることはない）
反応は化合物 （I一 3— 3) をジクロロメタン中、 メタクロ口過 安息香酸と炭酸水素ナトリゥムと光遮断下、 室温で 1〜 5時間反応 を行うことにより化合物 （I一 3— 4) を得る事ができる。 メタク ロロ過安息香酸 (m-CPBA) は反応出発物質のホルミル基に対 して、 1〜 10当量が適当である。
3-5 ： R2 および Zまたは R3 がヒドロキシメチルの化合物
(1-3-5)
Figure imgf000015_0002
(1-3-3) (1-3-5) (式中、 R: 、 R2c及び R3cは前記と同義であり、 R2e及び R3eは 同一または異なって、 水素もしくはヒドロキシメチルであり、 R2e 及び R3eはともに水素となることはない）
化合物 （1— 3— 3) を THF中、 水素化ホウ素ナトリウムを室 温で 1〜5時間反応させることにより化合物 （I一 3— 5) を得る 事ができる。 水素化ホウ素ナトリゥムは反応出発物質である化合物
(1-3-3)のホルミル基に対して、 1. 5〜 5当量が適当であ る。
3-6 ： R2 および Zまたは R3 がカルボキシルである化合物 (1-3-6)
Figure imgf000016_0001
.(1-3-3) (1-3-6)
(式中、 Ri 、 R2c及び R3cは前記と同義であり、 R2f及び R3iは 同一または異なって、 水素もしくはカルボキシルであり、 R2f及び R3fはともに水:素となることはない）
化合物 (1-3-3) をジォキサン中、 過マンガン酸力リゥムを 室温で 15分〜 2時間反応させることにより化合物 （ I一 3— 6 ) を得る事ができる。 過マンガン酸力リゥムは反応出発物質である化 合物 （ I一 3— 3 ) のホルミル基に対して、 1〜 50当量が適当で める。
上記した方法 1〜3を適宜組み合わせて実施することにより、 所 望の位置に所望の官能基を有する化合物 （I)を得る事ができる。 上記各工程終了後の生成物の単離 .精製は有機合成で通常用いら れる方法、 例えば抽出、 結晶化、 各種クロマトグラフィ一等を適宜 組合わせ行う事ができる。
本発明で使用される一般式（I ) で示されるスタウロスポリン 7 ーラクタム変換誘導体は、 血小板凝集が誘因である閉塞性動脈硬化 症に伴う四肢の冷感疼痛および潰瘍、 血液透析患者における血液透 析時の外シャントの閉塞、 一過性黒内障の頻発による脳梗塞や血栓 症の発現、 急性期脳動脈瘤術後の脳血管れん縮の発生、 さらに血行 再建術、 賢移植術、 人工弁置換術における術後の血栓と塞栓の改善 に有効であると考えられる。
一般式 （ I ) で示される化合物は通常使用されている薬学的に許 容される担体と共に経口投与として錠剤、 カプセル剤のような調剤 で、 または非経口投与として無菌溶液剤またはけんだく剤で処方す る事により、 上記症状を改善することができる。
本発明に使用する前記有効成分は、 かかる治療を必要とする患者 に対して、 患者あたり 0 . 0 1〜4 O m gの容量範囲で 1日あたり 0. l〜2 0 0 m gの全日容量で投与する事ができる。 容量は症状 の程度、 患者の体重および当該者 （医師ら） が認める他の因子によ つて変化する事ができる。
錠剤、 力プセル剤等に混和することができる具体的な添加剤は次 に示すものである。 トラガント、 アラビアゴム、 コーンスターチま たはゼラチンのような結合剤；微結晶性セルロースのような賦形剤； コーンスターチ、 ゼラチン化デンプン、 アルギン酸等のような膨化 剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；ショ糖、 乳糖また はサッカリンのような甘味剤；ペパーミント、 ァカモノ油またはチ エリ一のような香味剤を添加し、 調剤単位形態が力プセルである場 合には、 上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有さ せる事ができる。 種々の他の材料は被覆剤として、 また調剤単位の 物理的形態を別の方法で変化させるために存在させる事ができる。 注射のための無菌組成物は注射用水のようなべヒクル中の活性物 質、 胡麻油、 ヤシ油、 落花生油、 綿実油等の天然産出植物油、 また はェチルォレエ一ト等のような合成脂肪べヒクルを溶解または懸濁 させる通常の製剤実施に従って処方することができる。 緩衝剤、 防 腐剤、 酸化防止剤等を必要に応じて混和する事ができる。 発明を実施するための最良の形態
次に上記製法によって得られる化合物 （I ) の代表例を表 1に、 その中間体を表 2に示す。 またこれらの化合物及びその中間体の製 造例を参考例にそれぞれ示す。
表 1
Figure imgf000018_0001
参考例番号 化合物番号 Ri R2 R3
1 1 CeHsCHs-OCO H H
2 2 H H H
3 3 CH3 H H
4 4 n-C H H
5 5 C6H5C0 H H
6 6 CHaCO H H
7 7 C£3CCH20C0 H H
8 8 • C£3CCH20C0 N02 H
9 • 9 H NH2 H
10 10 C£3CCH20C0 CHO CHO 11 11 H CHO CHO 12 12 C£3CCH20C0 OH OH 13 13 H OH OH 14 14 C£3CCH20C0 CH20H CH2OH
Figure imgf000019_0001
16 16 C£3CCH20C0 COOH COOH 17 17 H .· COOH COOH 表 2
Figure imgf000019_0002
番 番 Ri R2 R3 R
18 a C6H5CH20C0 H H H
19 b Cf3CCH20C0 H H H
20 c C6H5CH20C0 H H 0 参考例 1
参考例 20で得られる化合物 c, 3. 0 g (4. 9mmo l) を 2—ブロノ、 ール 1 2 Om^及び水 20m に溶解し、 水素化ホウ 素ナトリウム 74 5mg (1 9. 7mmo 1 ) 加え、 室温で 24 時間攙拌した。 次レ、で酢酸 1 m£を加え、 8 0でで 3時間加熱し た。 反応終了後、 溶媒を濃縮し、 水を加え、 1 0%炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。 水洗し、 酸ナト リウムで乾燥後、 クロ口ホルムを減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー (ベンゼン一酢酸ェチル） で精 製し、 化合物 1, 1. 6 g (2. 6mmo 1) を得た （収率 54%) 。 化合物 1 ：
!H-NMR (CDC£3 ) δ ； 9.30(d, 1H， J=8.0Hz), 7.98(d, IH, 8.5Hz), 7.84(d. IH, J=8.0Hz), 7.50-7.35(m, 8H), 7.28(ddd, 1H， J=8,0， 7.0, 1.2Hz), 7.15(d, 1H， J=8.0Hz), 6.65(dd, IH, J =6.0, 1.2Hz), 5.80Cs. 2H). 5.10(s, 2H), 3.78(d, IH, J=3.5Hz), 3.31 (dt. IH, J=4.0, 3.5Hz), 2.83(br. s. 3H), 2.67(ddd, IH. J= 15.0， 4.0， 1.2Hz), 2.32 IH, J=15.0, 6.0, 3.5Hz), 2.32(b r.s， 3H)， 1.58(br. s, 3H)
MS： mZz 60 1 (M+ )
参考例 2
参考例 1で得られる化合物 1, 1. 6 g C2. 6mmo l) をジ ォキサン 50m ^に溶解し、 トリェチルシラン 1. 9m^、 トリエ チルァミン 1. 0m£および塩化パラジウム （Π) 25 Omg (1 . 4 mm 01 ) を加え、 窒素雰囲気下 1 20てで 1時間 45分加熱 後、 メタノール 1 Om^を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応終 了後、 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水を加え、 1 0%炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和し、 抽出、 水洗、 乾燥後濃縮した。 残さをシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し、 化合物 2, 68 Omg (1. 5mmo 1) を得た（58%) 。
化合物 2 ：
JH - NMR (CDCf3 ) δ ； 9.27(d, 1H， J=8. OHz), 7.93(d， 1H， 8.5Hz), 7.80(d, IH, J=8.0Hz), 7.50(ddd, 1H， J=8.0, 7.0, 1.2Hz), 7.43(ddd, IH, J=8.5. 7.0, 1.2Hz), 7.38(ddd, IH, J=8. 0， 7.0, 1.2Hz), 7.33鼠 IH, J=8.0, 7.0, 1.2Hz), 7.25(d, IH, J=8.0Hz), 6.55(dd, IH, J=6.0, 1.2Hz), 5.85(s, 2H), 3.88(d， 1 H. J=3.5Hz), 3.44(s, 3H), 3.35(dt, IH, J=4.0, 3.5Hz), 2.77 (d dd, 1H, J=15.0, 4.0, 1.2Hz), 2.40(ddd, 1H, J=15.0, 6.0, 3.5H z)， 2.37(s. 3H), 1.55(s, 3H)
MS ： /z 4 67 (M+ )
参考例 3
参考例 2で得られる化合物 2, 24mg (0. 05 1 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 6m^に溶解し、 トリェチル ァミン 0. 02m^およびョードメタン 0. 02m_gを如え、 氷冷 下で 1 2時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムを加え、 水、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをメタノールより再結晶し、 化合物 3, 1 6mg (0. 033mmo 1) を得た （収率 65%)。
化合物 3 ： .
'Η -醒 R (CDG£3 ) δ; 9,37(d, 1H. J=8.0Hz), 7.98(d. 1H， 8.5Hz)， 7.74(d, 1H, J=8. OHz), 7.53(dd, 1H, J=8.0, 7. OHz), 7.40(dd, 1H. J=8.5, 7.0Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.0, 7.0Hz), 7.31 (dd, 1H, J=8.0, 7.0Hz), 7.21(d, 1H, J=8. OHz), 6.55(dd, 1H, J =6.0， 1.2Hz), 5.90(s, 2H), 3.82(d, 1H, J=3.5Hz), 3.32(dt， 1H, J-4.0. 3.5Hz)， 2.87(m. 1H), 2.45(m. 1H), 2.37(s, 6H). 2.05(s, 6H)
MS ： m/z 48 1 (M+ )
参考例 4
参考例 2で得られる化合物 2, 24mg (0. 05 lmmo 1) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 6m^に溶解し、 トリェチル ァミン 0. 02m£および臭化 n—ブチル 0. 02 m ^を加え、 氷 冷下で 1 2時間攪拌した。 反応終了後クロ口ホルムを加え、 水、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリゥ厶で乾燥 し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 化合物 4, 1 Omg (0. 019mmo 1) を得た （収率 37%)。
化合物 4 ：
^-NMR (CD1 ) δ； 9.18(d, IH, J=8.0Hz), 7.86(d, IH, 8.5Hz), 7.66(d, 1H， J=8.0Hz). 7.47(dd, IH, J=8.0, 7.0Hz), 7.38(dd. 1H， J=8.5. 7.0Hz), 7.22(dd, IH, J=8.0, 7.0Hz), 7.15 (dd, IH, J=8.0, 7.0Hz), 7.11(d. IH, J=8.0Hz), 6.41 (dd, 1H， J =6.0, 1.2Hz), 5.80(s, 2H), .3.67(1 IH, J=3.5Hz), 3.25(dt, IH, J=4.0, 3.5Hz), 2.72(m. IH), 2.39(m, IH), 2.37Cs, 3H)， 2.33(s， 3H), 2.1-0.8(m, 12H)
MS： m/z 523 (M+ )
参考例 5
参考例 2で得られる化合物 2， -48mg (0. 1 Ommo 1) を クロ口ホルム 10m_gに溶解し、 ピリジン 0. 02m^を加え、 一 78。Cに冷却下塩化べンゾィル 0. 05 m ^を加え、 10分間攙拌 した。 反応終了後、 水、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した 後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精 製し、 化合物 5, 25mg (0. 043mmo l) を得た。 （収率 43%)。
化合物 5 ：
1H— NMR (CDI ) δ； 9.22(d, IH, J=8.0Hz), 7.92-6. 88(ra, 12H), 6.68(m, 1H)， 5.84(s, 2H), 3.56(m, IH), 3.33(m, 1 H), 2.86(s, 3H), 2.72(ra, IH), 2.36(ra, IH), 2.46(s, 6H)
MS： m/z 571 (M+ )
参考 6
参考例 2で得られる化合物 2, 5 Omg (0. l lmmo l) を クロ口ホルム 1. 5m^に溶解し、 ピリジン 0. 15m^および無 水酢酸 0. 15m を加え、 室温下 1時間攪拌した。 反応終了後、 水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 化合物 6, 3 9mg ( 0. 077mmo 1) を得た （収率 70%) 。
化合物 6 ：
]H-NMR (CDC£3 ) δ ； 9.32(d, 1H， J=8.0Hz), 7.88(d, 1H, 8.5Hz), 7.68(d, 1H, J=8.0Hz>, 7.51(dd. 1H, J=8.0, 7.0Hz), 7.40-7.30(m, 3H), 7.19(d, 1H' J=8.0Hz), 6.62(m， 1H)， 5.83(s, 2H)， 3.82(d, 1H, J=3.5Hz), 3.36(m, 1H), 2.84(s， 3H), 2.82(m. 1H), 2.43(m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.13(s, 3H)
MS :m/z 509 (M+ )
参考例 7
参考例 2で得られる化合物 2, 94 Omg (2. 0 lmmo 1) をピリジン 1 0m£に溶解し、 0°Cに冷却下、 β, β， —トリク ロロェチルクロ口ホルメート 0. 3m^を加え、 室温で 1 0時間攪 拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで抽出し、 ス 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム） で精製し、 化合物 7， 1 003mg (1. 56mmo 1) を得た （収率 78%) 。
化合物 7 ：
'Η— NMR (CDCf3 ) δ ； 9.40(d, 1H， J=8. OHz). 7.88-7. 19(m, 7H), 6.62(m, 1H)， 5.83(s， 2H), 5.03(br. s, 2H). 4.02(br. s, 1H), 2.84(s, 3H)， 2.83-2.42(m, 3H)， 2.60(s, 3H), 2.41(s, 3H)
MS ： mZz 64 1 (M+ )
参考例 8
ジクロロメタン 2 Om^を 0°Cに冷却下、 トリフルォロメタンス ルホン酸 0. 075m^を加えた後、 発煙硝酸 0. 035m ^を加 え 20分間攪拌した。 反応液を一 78でに冷却し、 参考例 7で得ら れる化合物 7， 1 g (1. 55mmo 1 ) のジクロロメタン溶液 4 Om^を滴下し、 30分間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルムで 抽出し、 水、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナ トリウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをメタノールにより 再結晶して化合物 8, 384mg (0. 560 mmo l) .を得た (収率 36%) 。
化合物 8 ：
!H-NMR (CDCf3 ) δ ； 9.85(s, 1H), 8.00-6.90(m. 6H),
6.72(m， 1H), 5.88(s, 2H), 5.13(br. s. 2H)，. 3.95(br.s, 1H), 2. 9 s, 3H), 2.90-2.40(m, 3H), 2.-70(s, 3H), 2.41 Cs, 3H)
MS： m/z 686 ( + )
参考例 9
参考例 8で得られる化合物 8， 35 Omg (0. 5 1 mm o 1 ) をメチルセ口ソルブ 600 m ^に溶解し、 0°Cに冷却下、 亜鉛粉末 3. 0 gおよび 1 N—塩酸 30 m を順次加え、 室温で 2時間攪拌 した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 5 Om^を加 え、 亜鉛等の不溶物を濾去した。 溶液にクロ口ホルムを加え抽出し、 水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリウム で乾燥し、 溶媒を滅圧濃縮した。残さをシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （クロ口ホルム一メタノール） により精製し化合物 9, 1 02mg (0. 21 lmmo 1) を得た （収率 41%) 。
化合物 9 ：
JH - NMR (CDC£3 ) δ； 8.76(s. 1H), 7.94-7.83 On, 2H),
7.40 - 7.00(m, 3Η), 6.92Cm, 1Η), 6.58(m,' 1H), 5.83(s, 2H)， 3.8 5(br. s, 1H), 3.39(s. 3H), 3.35-2.40(m, 3H), 2.35(s， 3H), 1.5 2(s, 3H) MS ： m/z 482 (M+ )
参考例 1 0
ジクロロメタン 2m_ に、 参考例 7で得られる化合物 7， 1 g ( 1. 55mmo l) を溶解し、 0 °Cに冷却下、 四塩化チタン 3. 2 m ^および α, ひージクロロメチルメチルエーテル 1. 3m^を加 え、 室温で 1 0時間攪拌した。 反応終了後、 水、 5%炭酸水素ナト リウ厶水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム） で精製し、 化合物 1 0， 632mg ( 0. 907 mm o 1 ) を得た （収率 58%) 。
化合物 1 0 :
'H-NMR (DMSO-de ·) δ 10.22(s. 1H). 9.85(s, 1 H), 9.21 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=7.8Hz), 7.92(d, 1H， . J=7.8Hz), 7.71 (d, 1H, J=7.8Hz), 7.58(d. 1H, J=7.8Hz), 6. 92(m, 1H). 5.83(s, 2H), 4.89(dr.s. 2H), 4.25(br. s, 1H), 3.10 - 2.10(m, 3H)， 2.91(s, 3H)， 2.70(s, 3H), 2.41(s, 3H)
MS ： m/z 697 (M+ )
参考例 1 1
参考例 1 0で得られる化合物 1 0, 35 Omg (0. 5 Ommo 1) を THF 1 00m に溶解し、 亜鉛粉末 2. 0 gおよび 1M— 酢酸ァンモニゥム水溶液 25m£を順次加え、 室温で 1 0分間攪拌 した。 反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 亜鉛等 の不溶物を濾去した。 溶液にクロ口ホルムを加え抽出し、 水、 5% 炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム一メタノール） により精製し、 化合物 1 1, 1 22 mg ( 0. 233mmo 1) を得た （収率 46%) 。
化合物 1 1 ： JH-NMR (DMSO— d6 ) δ ； 10.12(s, 1H)， 9.91(s. 1
H) , 9*26(s, 1H)， 8.31(s, 1H), 7.96- 7.75(m, 2H), 7.73-7.60(m, 2H), 6.58Cm, 1H), 5.91(s, 2H)， 3.95(br. s, 1H). 3.42Cs, 3H), 3.25-2.43(ra, 3H), 2.32(s. 3H), 1.50(s, 3H)
MS : mZz 523 (M+ )
参考例 12
参考例 10で得られる化合物 1ひ， 321 m g ( 0. 46 mm o
I) をジクロロメタン 7 Om^に溶解し、 メタクロ口過安息香酸（ 60%) 43 Omgおよび炭酸水素カリウム 12 Omgを加え、 光 遮断下室温で 3. 5時間攪拌した。 反応終了後、 飽和亜硫酸ナトリ ゥム水溶液、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをメチルセ口 ソルブ 60m ^に溶解した後、 4 N—水酸化ナトリウム水溶液 15 miを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 その後、 1N—希塩酸 60 m ^で中和した後、 ジクロロメタンで抽出し、 水洗、 乾燥後溶媒を 減圧濃縮し、 その残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム一メタノール） で精製し、 化合物 12, 228mg (0 . 340 mm 01 ) を得た （収率 74%) 。
化合物 12 :
'Η— NMR (DMSO-ds ) δ ； 8.21(s, 1H), 7.82(d, 1H,
J=9.3Hz), 7.39(d, 1H. J=9.3Hz), 7.28(s, 1H). 7.01(d, 2H, J=9 .3Hz), 6-88(br.s, 1H)， 5.78(s, 2H), 4.91(br. s, 2H), 4.23(br. s, 1H), 4.10-2. lOCm, 3H), 2.81(s, 3H), 2.67(s. 3H), 2.21 (s, 3H)
MS : m/z 673 (M+ )
参考例 13
参考例 12で得られる化合物 12, 193mg ( 0. 286mm o 1) より参考例 1 1と同様の還元法により化合物 13, 78m^ (0. 1 56mmo 1) を得た （収率 55%) 。
化合物 1 3 ：
'Η - NMR (DMSO-d6 ) δ ； 8.51(s， IH), 8.03(s, IH), 7.63(d, 1H， J=9.4Hz), 7.24(d, IH, J=9.4Hz), 7.01(d, 2H, J=9. 4Hz), 6.84(br.s, 1H)， 5.81(s, 2H), 4.03(br. s, IH). 4.00-2.20 (m, 3H), 2.84(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.06(s, 3H)
MS ： m/z 499 (M+ ) .
参考例 1 4
参考例 1 0で得られる化合物 1 0， 287mg (0. 4 1 1mm o 1) を THF 1 5m ^に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム 88m gを加え室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応終了後、 水 1 0 Om^ を加えクロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム一メタ ノール） で精製し、 化合物 14, 1 25mg (0. 1 78mmo 1) を得た （収率 4 Z%) 。
化合物 1 4 ：
】H— NMR (DMSO-de ) δ ； 9.05(s, IH), 7.88 (s, IH), 7.81(d, 1H， J=9.0Hz), 7.55(d, IH, J=9. OHz), 7.38(d, IH, J=9. 0Hz), 7.32(d, IH, J=9. OHz), 6.92(m， IH), 5.84(s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.12(s, 2H). 4.94(br.s， 2H)， 4.26(br.s， IH), 4.00-2.00 (m, 3H), 2.71(s， 3H), 2.62(s, 3H), 2.31 (s, 3H)
MS ： m/z 701 (M+ )
参考例 15
参考例 1 4で得られる化合物 1 4, 1 03mg (0. 1 47mm o 1) より参考例 1 1と同様の還元法により化合物 1 5， 48mg ( 0. 09 1 mm 01 ) を得た （収率 62%) 。
化合物 1 5 ：
】H— NMR (DMSO-de ) δ ； 9.11(s, IH), 8.43(s, IH), 7.82Cd, 1H， J=9.0Hz), 7.76(d, 1H, J=9.0Hz), 7.49(d, 2H, J=9. 0Hz), 6.64(br. s, 1H), 5.87(s, 2H)， 4.74(s, 4H)， 4.13(br.s, 1
H) , 4.00-2.20(m, 3H), 3.29(s, 3H), 2.30(s, 3H)， 1.46(s. 3H) MS： m/z 527 (M+ )
参考例 1 6
参考例 1 0で得られる化合物 1 0， 274mg (0. 39mmo
I) をジォキサン 3 Om^に溶解し、 2. 5mM—過マンガン酸力 リゥム水溶液 6. 5m を加え、 室温で 1. 5時間攪梓した。 反応 終了後、 水 6 Om^を加えた後 5N—塩酸で pH— 3に調整し、 粗 結晶を沈澱させた。 その粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （クロ口ホルム一メタノール一酢酸） で精製し、 化合物 1 6, 147mg (0. 202mmo 1) を得た （収率 52%) 。
化合物 1 6 ：
' !H-NMR (DMSO-de ) δ ； 9.91(s, 1H), 8.82Cs, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.6Hz), 8.09(d, 1H. J=8.6Hz), 8.01 (d, 1H, J=8. 6Hz)， 7.70(d, IH, J=8.6Hz), 7.15(br. s, 1H). 5.93(s, 2H), 4.9 OCbr.s, 2H), 4.12(br.s, 1H), 4.00-2.10 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.95(s, 3H)
MS ： m/z 729 (M+ )
参考例 1 7
参考例 1 6で得られる化合物 1 6, 1 02mg (0. 1 4mmo
1) をメチルセ口ソルブ 5 Om^に溶解し、 亜鉛粉末 3. 0 gおよ び 2 N—塩酸 1. 5 m を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応終 了後、 亜鉛を濾去し、 溶媒を減圧濃縮し、 シロップ状液体を得た。 この液体を HPLC (カラム： YMC— PACK S- 345 0
DS， 検出波長： 294 nm, 移動栢：酢酸アンモニゥ厶水溶液一 メタノール） を いて、 分取し、 さらに脱塩することにより精製し、 化合物 1 7， 35mg ( 0. 063mmo 1) を得た （収率 45% ) o
化合物 1 7 :
】H -匪 R (DMSO-d6 ) δ ； 9.97(s, 1H)， 8.62(s, 1H), 8.06(d. 1H, J=8.7Hz)， 8.02(d, 1H, J=8.7Hz), 8.01(d, 1H, J=8. 7Hz), 7.72(d, 1H, J=8.7Hz), 6.80(br. s, 1H), 5.85(s, 2H), 4.1. 3(br. s, 1H), 3.40(s, 3H), 3.30(m, 1H), 2.5-2.2(m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.35(s, 3H)
MS : m/z 555 (M+ )
参考例 1 8
スタウロスポリン 498mg ( 1. 07 mm o 1 ) をクロ口ホル ム 25m^に溶解し、 N— (ベンジルォキシカルボニルォキシ） ス クシンイミ ド 27 Omg (1. 08mmo l) を加え、 22時間室 温で攪拌した。 反応終了後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 0 % ^酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し、 その残 さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ベンゼン一 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 化合物 a, 567mg (0. 94 5mmo 1) を得た （収率 88%)。
化合物 a ：
Ή-NMR (CDC£3 ) δ ； 9.44(d, 1H, J=8.0Hz), 7.90-7. 200η, 12H), 6.70(br.s， 1H), 6.66(br.s. 1H), 5.17(s. 2H), 4.9 6(s, 2H), 5.10-4.50(m, 1H)， 4.04(m, 1H), 2.80(s, 3H)， 2.50(s, 3H), 2.70-2.50(m, 2H), 1.78(s. 3H)
MS ： m/z 600 (M+ )
参考例 1 9
スタウロスポリン 932mg (2. 0 mm o 1 ) をピリジン 1 0 m に溶解し、 0°Cに冷却下、 β, β, ； δ—トリクロ口ェチルクロ 口ホルメート 0. 3m^を加え、 1 0時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 2 & .
その残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 化合物 b, 1052mg (1. 63mmo 1) を得た (収率 82%) 。
化合物 b：
O-NMR (CDC£3 ) δ； 9.40(d. 1H, J=8.0Hz), 8.00-7.
20(m, 7H), 6.75-6.68(m. IH), 6.62(br. s, 1H), 5.00(s, 2H)， 4. 77(br. s, 2H), 4.07(br. s, IH), 2.-85(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.70 -2.40(m, 3H), 2.41(s， 3H)
MS： m/z 640 (M+ )
参考例 20
参考例 18で得られる化合物 a, 505m.g (0. 842mmo 1) を t e r t—ブチルアルコール 5 —ジォキサン 3m の混 合液に溶解し、 マンガン （BT)ァセチルァセトネ一ト 5 Omgおよ び 7.0%t e r t—ブチルヒドロペルォキシド 1. 0111^をカ11ぇ、 30時間室温で攪拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧濃縮し、 クロ口 ホルムを加え、 セライトを通じた後、 水洗、 乾燥次いで濃縮し、 そ の残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル厶ーメ 夕ノール） にて精製し、 化合物 c， 254mg (0. 413mmo 1) を得た （収率 49%)。
化合物。 ：
JH - NMR (CDC£3 ) δ； 9.90(d, 1H' J=8. OHz). 9.24(d， IH. J=8.0Hz), 7.70-7.20(ra, 12H). 6.75-6.68(n IH), 5.20(s. 2 H), 4.84(br. s. IH), 3.98(br.s, IH), 2.83(s, 3H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.44(s， 3H), 1.49(s， 3H)
MS： m/z 614 (M+ )
以下実施例に血小板に対する作用及び急性毒性値を示す。
m ι〜 17及び比較例 i及び 2〕
血小板擬集に対する作用 （マゥス急性肺血栓塞栓死亡抑制効果） 被験化合物を 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶 液に加え、 種々の濃度の懸濁液を調整し、 前日より絶食させた d d Yマウス （雄、 5週齢） 20匹に経口投与した後、 一定時間 （最大 の血小板擬集抑制効果を発現する時間：本発明における選択化合物 1〜 1 7は 1時間、 チクロビジンは 3時間） お t、て血小板擬集誘起 物質すなわちコラーゲン溶液 （注 1) またはアデノシン二リン酸 （ ADP) 溶液 （注 2) を尾静脈内より投与し、 1 0分以內の死亡数 を観察し、 ちょうど対照群 （注 3 ) の死亡率に対し 50 %の抑制を 示す化合物の濃度 I C 5。値を求めた。
被験化合物及び結果を表 3に示す。
表 3
I C50 ( zM)
化合物番号 コラーゲン ADP
1 8 1 2
2 3 1 0
3 4 1 2
4 7 1 5
5 6 1 6
6 4 1 2
7 9 1 4
8 1 1 1 7
9 4 1 1
1 0 1 2 1 8
1 1 8 1 3
1 2 1 4 1 8
1 3 5 1 1
1 4 1 6 20
1 5 5 1 3 1 6 20 22
1 7 6 1 3 チクロビジン 1 50 200
スタウロスポリン （注 4)
(注 1 ) コラーゲン溶液は 0. 1 %酢酸水溶液に溶解した後、 水酸 化ナトリウム水溶液で pH— 7. 4に調整し、 1 2mg/ 1 Om^/kgを投与し 。
(注 2) ADP溶液は 40 Om^ (生理食塩水） /kg を投与した。
(注 3)対照群は 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム 溶液を経口投与したものである。 また対照群における死亡 率が 80 %になるように注 1ぉょび注2の血小板凝集誘起 物質の濃度および投与量を設定した。
(注 4 )毒性のため測定不可能であつた。
〔実施例 1 8及び比較例 3及び 4〕
マウスにおける急性毒性
被験化合物を 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリゥム溶 液に加え、 種々の濃度の懸濁液を調整し、 S 1 c ： I CR系 5週齢 の雄マウスの腹腔内に単回投与し、 マウスの死亡率が 50%となる 被験化合物量から L D 50値を求めた。 結果は表 4に示す。
化合物 2はチクロビジンに比較して L D s 0値が大きく、 毒性が著 しく軽減した。 .
表 4
化 合 物 LD50値
2 40 Omg/k g以上 チクロビジン 30 Omg/k g
ス夕ゥロスポリン 3mg/k g 表 5に化合物 2とチクロビジンの安全域（LDsoZI C5。） を示 す。
¾_5
化 合 物 安全域 （LD50ZI C50)
コラーゲン ADP
2 .1 33以上 40以上 チクロビジン 2· 1. 5.
〔製剤例〕
化合物 2を例に取り、 下記の処方にてより錠剤を製造した。 化合物 2 ' · · 1 Omg 軽質無水ゲイ酸 ， · · 10 Omg 結晶セルロース 50mg カルボキシメチルセルロースカルシウム . · · 25mg
—タルク 4 mg 乳糖' 69mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 常法に従って、 上記成分を混和し顆粒状とし、 圧縮成形して、 · 1 錠 26 Omgの錠剤を製造した。
このような方法を用いて、 本発明の種々の化合物を錠剤にするこ とができる。
〔本発明の有用性〕
表 3に示したように化合物 （ I ) は既存の血小板凝集阻害剤に比 較して強レ、薬効を有し、 表 4に示したように毒性に関してはチクロ ビジンより弱く、 さらに出発物質である類似構造のス夕ゥロスポリ ンより大幅に軽減した。 また表 5に示したように安全域は既存薬に 比較して十分大きく、 化合物 （ I ) (特に化合物 2 ) を使用すれば 非常に安全性の高レ、血小板凝集阻害剤が得られると言える。 産 jiの利用可能性
本発明で使用される一般式 ( I ) で示されるスタウロスポリン y ーラクタム変換誘導体は、 .血小板凝集が誘因である閉塞性動脈硬化 症に伴う四肢の冷感疼痛および潰瘍、 血液透析患者における血液透 析時の外シヤントの閉塞、 一過性黒内障の頻発による脳梗塞や血栓 症の発現、 急性期脳動脈瘤術後の脳血管れん縮の発生、 さらに血行 再建術、 賢移植術、 人工弁置換術における術後の血栓と塞栓の改善 に有効であると考えられる。
一般式 ( I ) で示される化合物は通常使用されている薬学的に許 容される担体と共に経口投与として錠剤、 カプセル剤のような調剤 で、 または非経口投与として無菌溶液剤またはけんだく剤で処方す る事により、 上記症状を改善することができる。

Claims

1. 一般式 (I) ：
請
3の (I) ) 3
範 .
面
Figure imgf000035_0001
(式中、 は水素、 低級アルキル、 ァシル、 ァラルキル、 ァラ ルキルォキシカルボニルおよび /3， β, /g—トリクロ口エトキシ カルボニルを表し、 R2、 R3 は水素、 ニトロ、 ァミノ、 ホルミ ル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシメチルおよびカルボキシルを表し、 R2 と R3 は同一または異なっても良く、 R2 と R3 が異なる場 合は R2 もしくは R3 は水素である） で示されるスタウロスポリ 、ハーうクタム変換誘導体およびその薬学的に許容される塩を有 効成分として含有する血小板凝集阻害剤。
2. 式 (I)
Figure imgf000036_0001
で表されるスタウロスポリン 7—ラクタム変換誘導体およびその 薬学的に許容される塩を有効成分として含有する血小板凝集阻害 剤。
3. —般式（ID ：
Figure imgf000036_0002
(式中、 R4 は低級アルキル、 ァシル、 ァラルキル、 ァラルキル ォキシカルボニルおよびS, β, —トリクロ口エトキシカルボ ニルを表す。 ） で表されるスタウロスポリンァーラクタム変換誘 導体およびその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する 血小板凝集阻害剤。
4. 一般式 (F) ：
Figure imgf000037_0001
(式中、 R4 は前記と同義であり、 R5 と は水素、 ニトロ、 ァミノ、 ホルミル、 ヒドロキシル、 ヒドロキシメチル及びカルボ キシルを表し、 R5 と R6 は同一または異なっても良く、 R5 と e が異なる場合は R 5 もしくは R6 は水素であり、 R5 と R6 が同時に 2つの水素でない。 ） で示されるスタウロスボリンァ一 ラクタム変換誘導体およびその薬学的に許容される塩を有効成分 として含有する血小板凝集阻害剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
EP0296110A2 (de) * 1987-06-15 1988-12-21 Ciba-Geigy Ag An Methylamino-Stickstoff substituierte Derivate von Staurosporin

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5373501A (en) * 1976-12-11 1978-06-30 Kitasato Inst Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same
EP0296110A2 (de) * 1987-06-15 1988-12-21 Ciba-Geigy Ag An Methylamino-Stickstoff substituierte Derivate von Staurosporin

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