WO1993016080A1

WO1993016080A1 - Nouveau derive de carbapenem

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Publication number: WO1993016080A1
Application number: PCT/JP1993/000126
Authority: WO
Inventors: Tokuo Koide; Ei-Ichi Nakai; Masaki Yokota; Tomio Araki; Tetsuya Maeda; Kiyoshi Susaki
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-02-06
Filing date: 1993-02-03
Publication date: 1993-08-19
Anticipated expiration: 1994-08-06
Also published as: AU3462893A

Description

明細書新規力ルバぺネム誘導体技術分野

本発明は，新規力ルバぺネム誘導体に関し，更に詳細には，カルバぺネム骨格の 1位に —配置のメチル基が導入された 1 β -メチルカルバぺネム誘導体，該化合物の製造方法，該化合物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。背景技術

従来より，種々の抗菌作用を目的としてカルバー 2—ぺネム— 3 一力ルボン酸を基本骨格とする力ルバぺネム系化合物が多数提案されてきた。

例えば，初期の力ルバぺネム系抗生物質としては，ストレブトミセスカトレア (Streptomyces catt l eya) の発酵産物として得られるチェナマイシンが挙げられる。このチェナマイシンは広範囲にわたるグラム陽性菌，陰性菌に対して優れた抗菌活性を有するものの，化学的安定性が悪く，実用化されるまでには至っていない。

次にこのチェナマイシンの 2位側鎖のァミノ基をホルムイミドィル化したィミぺネムが実用的抗菌剤として登場した。この化合物は，優れた抗菌活性と化学的安定性はある程度確保されているものの生体内において腎デヒドロべプチターゼ（D H P ) により分解不活性化が生じやすく D H P阻害剤の一種であるシラスタチンと併用したィミぺネム Zシラスタチンの配合処方となっている。

—方，力ルバぺネム骨格の 1位にメチル基を導入した 1 —メチル力ルバぺネム化合物が種々提案されており，この中には，例えば，力ルバぺネム骨格の 2位に置換チォ基を導入したメロぺネム， L J C 1 0 6 2 7 (特開平 1 一 2 5 7 7 9号公報）といった開発中の化合物が知られている。

また， 1 —メチルカルバぺネム骨格の 2位に窒素原子含有へテロ環基を有する化合物も知られており，例えば，特開昭 6 1 - 1 5 1 1 9 1 号公報では，広範囲な開示の中に， 1 -メチルカルバぺネム骨格の 2位に置換へテロ環アルキル基を有するいくつかの化合物が記載されており，又，特開平 3 - 1 2 0 2 8 0号公報には，特開平 6 1 一 1 5 1 1 9 1号公報の広範囲な開示に含まれる化合物の具体例及びその抗菌活性が開示されている。更に，特開平 2— 2 8 9 5 7 1号公報では， 1一メチルカルバぺネム骨格の 2位に置換されていてもよい不飽和複素環式基で置換されたビニル基を有する化合物が高い抗菌活性を有し， D H Pに対し安定であることが報告されている。発明の開示

本発明は，これらの化合物とは，構造上異なり 1 —メチルカルバぺネム骨格の 2位に複素環上の窒素原子と結合し，四級アンモニゥム基を形成している 1一プロぺニル基を導入することにより，既知の力ルバぺネム誘導体に比べより優れた抗菌活性を有すると共に，優れた D H P安定性及び体内動態を有する臨床上有用性の高い化合物を提供するものである。

すなわち，本発明は，下記一般式（ I ) で示される力ルバぺネム誘導体，その薬学的に許容される塩，その薬学的に許容される溶媒和物，その薬学的に許容される水和物，該化合物の製造方法及び，該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。

(式中の基は以下の意味を有する㊉ /

— N

：置換若しくは未置換のピリジニゥム基，

.

式

©

又は—†vJ^eH2)nで示される基

R2

R ' R ² 同一又は異なって低級アルキル基

n 3乃至 7の整数

R 水素原子，陰イオン電荷，エステル残基

波線シス体又はトランス体以下同様）

本発明を更に詳細に説明すると以下の通りである

㊉/

式 -N で示される基としては，置換基若しくは未置換の , ピリ R¹ 又は

ここで，「置換若しくは未置換のピリジニゥム基」における置換基としては，例えば，低級アルキル基，低級アルケニル基，低級ァルキニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基，ハロゲン原子，水酸基，アミノ基，カルボキシ基，力ルバモイル基，モノ—若しくはジー低級アルキルアミノ基，ァミノ低級アルキル基，隣接する低級アルキル基が一体となり形成される低級アルキレン基，炭素数 3〜 6個のシク口アルキル基，ァリール（A r y 1 ) 基，モノ又はジー置換アミノ基，低級アルコキシカルボニル基，ァシル基，シァノ基. ニトロ基， N -低級アルキル置換力ルバモイル基、スルホ二ル基，低級アルキルスルホニル基，スルフィニル基，低級アルォルスルフィニル基，及びこれらの基で置換されていてもよい低級ァルキル基等である。これらの置換基は，同一又は異なりてピリジニゥム基に 1個乃至複数個が，好ましくは 1個乃至 2個が置換していてもよい。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り，「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝上の炭素鎖を意味する。従って，「低級アルキル基」としては，具体的には，例えばメチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基， s e c -ブチル基， t e r t —ブチル基，ペンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 —メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1， 2 —ジメチルプロピル基，へキシル基，イソへキシル基， 1 ーメチルペンチル基， 2 ーメチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1， 1 —ジメチルブチル基， 1 , 2 —ジメチルブチル基， 2， 2 —ジメチルブチル基， 1， 3 —ジメチルブチル基， 2 , 3 —ジメチルブチル基， 3， 3— ジメチルブチル基， 1 一ェチルブチル基， 2 ェチルブチル基， 1， 1， 2 — トリメチルプロピル基， 1， 2， 2 — トリメチルプロピル基， 1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基， 1 —ェチルー 2 —メチルプロピル基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メチル基，ェチル基，プロピル基，イソプロピル基であり，より好ましくは，メチル基，ェチル基である。

「低級アルケニル基」は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐上のアルケニル基であり，具体的にはビニル基，ァリル基， 1 一プロぺニル基， 2 -プロぺニル基， 1 —ブテニル基， 2—ブテニル基， 3 ーブテニル基， 2—メチル— 1 一プロぺニル基， 2—メチルァリル基， 1 —メチルー 1 —プロぺニル基， 1 —メチルァリル基， 1， 1 —ジメチルビニル基， 1 —ペンテニル基， 2—ペンテニル基， 3 — ペンテニル基， 3 —メチル— 1 —ブテニル基， 3 —メチル— 2—ブテニル基， 3—メチルー 3 —ブテニル基， 2—メチル— 1 —ブテニル基， 2 —メチル— 2 —ブテニル基， 2—メチル— 3 —ブテニル基， 1 —メチルー 1 ーブテニル基， 1 ーメチルー 2—ブテニル基， 1 一メチルー 3—ブテニル基， 1 , 1 ージメチルァリル基， 1， 2 —ジメチルー 1 一プロぺニル基， 1 , 2 —ジメチルー 2 —プロぺニル基， 1 ーェチルー 1 一プロぺニル基， 1 —ェチルー 2 -プロぺニル基， 1 一へキセニル基， 2 -へキセニル基， 3 -へキセニル基， 4一へキセニル基， 5—へキセニル基， 1 , 1 ，一ジメチルー 1 一ブテニノレ基， 1， 1 , —ジメチル— 2—ブテニル基， 1 , 1 —ジメチルー 3—ブテニル基， 3 , 3 —ジメチルー 1 ーブテニル基， 1 一メチル一 1 一ペンテニル基， 1 ーメチルー 2 —ペンテニル基， 1 一メチル — 3—ペンテニル基， 1 —メチルーペンテニル基， 4—メチルー 1 —ペンテニル基， 4ーメチルー 2 —ペンテニル基， 4ーメチルー 3. 一ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」は，炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状のアルキニル基であって，ェチニル基， 1 一プロピニル基， 2 -プロビニル基， 1 ーブチニル基， 2 -ブチニル基， 3 -ブチニル基， 1 ーメチルー 2 —プロピニル基， 1 一ペンチニル基， 2—ペンチ二ル基， 3 —ペンチニル基， 4 一ペンチニル基， 3 —メチルー 1 ーブチニル基， 2—メチルー 3—ブチニル基， 1 ーメチルー 2 —ブチニル基， 1 ーメチルー 3—ブチニル基， 1， 1 一ジメチルー 2 —プロピニル基， 1 —へキシニル基， 2—へキシニル基， 3—へキシニル基， 4—へキン二ル基， 5 _へキシニル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」としては，メトキシ基，エトキン基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基， s e c 一ブトキシ基， t e r t —ブトキシ基，ペンチルォキシ（アミルォキシ）基，イソペンチルォキシ基， t e r t —ペンチルォキシ基，ネオペンチルォキシ基， 2 —メチルブトキシ基， 1 , 2 —ジメチルプロポキシ基， 1 一ェチルプロポキシ基，へキシルォキシ基などが挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，より好ましくメトキシ基，エトキシ基である。「ハロゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等が挙げられる。

さらに「低級アルキルチオ基」としては，メチルチオ基，ェチルチォ基，プロピルチオ基，イソプロピルチオ基，プチルチオ基，ィソブチルチオ基， s e c—ブチルチオ基， t e r t—ブチルチオ基，ペンチルチオ基，へキシルチオ基等が挙げられる。

「モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基」としては，具体的には例えばメチルァミノ基，ェチルァミノ基，プロピルアミノ基，イソプロピルアミノ基，プチルァミノ基，イソプチルァミノ基， s e c —ブチルァミノ基， t e r t—プチルァミノ基，ペンチル（ァミル）アミノ基，イソペンチルァミノ基，ネオペンチルァミノ基， t e r t —ペンチルァミノ g，ジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基，ェチルメチルァミノ基，ジプロピルアミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルァミノ基，ジイソプチルァミノ基が挙げられ，これらの基のうち，好ましくは，アミノ基，メチルァミノ基，ェチルァミノ基，ジメチルァミノ基，ジェチルァミノ基であり，より好ましくは，ジメチルァミノ基である。

「ァミノ低級アルキル基」としては，ァミノ基が上記低級アルキル基の任意の位置に置換したものであり，具体的には，アミノメチル基，アミノエチル基，ァミノプロピル基，アミノブチル基，アミノペンチル基等である。

「隣接する低級アルキル基が一体となり形成される低級アルキレン基」としては，炭素数が 1乃至 6個のアルキレン基が好ましく具体的には，メチレン基，エチレン基，メチルメチレン基，トリメチレン基，ジメチルメチレン基，テトラメチレン基， 1 —メチルトリメチレン基， 2—メチルトリメチレン基， 3—メチルトリメチレン基， 1一ェチルエチレン基， 2—ェチルエチレン基， 2， 2—ジメチルエチレン基， 1 , 1 —ジメチルエチレン基，ェチルメチルメチレン基，ペンタメチレン基， 1 ーメチルテトラメチレン基， 2—メチルテトラメチレン基， 3—メチルテトラメチレン基， 4 一メチルテトラメチレン基， 1， 1 ージメチルトリメチレン基， 2 , 2 —ジメチルトリメチレン基， 3 , 3 —ジメチルトリメチレン基， 1， 3 ージメチルトリメチレン基， 2， 3 —ジメチルトリメチレン基， 1 , 2 —ジメチルトリメチレン基， 1 , 1 , 2 — トリメチルエチレン基，ジェチルメチレン基，へキサメチレン基， 1 ーメチルペンタメチレン基， 1， 1 一ジメチルテトラメチレン基， 2 , 2 —ジメチルテトラメチレン基等が，より好ましくは，トリメチレン基，ジメチルメチレン基，テトラメチレン基， 1 ーメチルトリメチレン基， 2—メチルトリメチレン基， 3 —メチルトリメチレン基等が挙げられる。これらの低級アルキレン基は，ピリジニゥム環に隣接し，環を形成する。

また，「ァリール基」として例えばフヱニル基又はナフチル基等が挙げられる。

「モノ—又はジー置換アミノ基」としては，ァシル基，ァラルキルキ基等から選ばれる 1乃至 2個の置換基を有するァミノ基が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基」として例えばメトキシカルボ二ル基，エトキシカルボニル基，プロポキシカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基又はブトキシカルボニル基等が挙げられる。

「ァシル基」として例えばァセチル基，プロピオニル基，ベンゾィル基等が挙げられる。

「N —低級アルキル置換力ルバモイル基」としては例えば N—メチルカルバモイル基， N -ェチルカルバモイル基， N—プロピル力ルバモイル基， N , N , —ジメチルカルバモイル基又は N , N—ジェチルカルバモイル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」として例えばメチルスルホニル基，ェチルスルホニル基，プロピルスルホニル基，イソプロピルスルホニル基又はプチルスルホニル基等が挙げられる。「低級アルキルスルフィニル基」として例えばメチルスルフィ二ル基，ェチルスルフィニル基，ブチルスルフィニル基又はイソプロピルスルフィニル基等が挙げられる。

「エステル残基」としては，生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基か，あるいはカルボキシル基の保護基となり得るエステル残基が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残基としては，例えば，低級アルカノィルォキシ低級アルキル基，低級アルケソィル低級アルキル基，シクロアルキルカルボ二ルォキシ低級アルキル基，低級アルケノィルォキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルカノィルォキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基，低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基，ベンゾィルォキシ低級アルキル基， 2—ォキソテトラヒドロフラン— 5—ィル基， 2—ォキソ一 5—アルキル— 1 ， 3—ジォキソレン— 4ーィルメチアルキル、

ル基，テトラヒドロフラニルカルボニルォキシメ

チル基， 3—フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙げられる。また，カルボキシル基の保護基となり得るエステル残基としては，例えば，低級アルキル基，低級アルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，ニトロべンジル基，低級アルコキシベンズヒドリル基などが挙げられる。

上記において低級アルキレン基としては炭素数 1乃至 6個，殊に炭素数 1乃至 4個のもの，低級アルカノィル基として炭素数 2乃至 6個のもの，シクロアルキル基としては炭素数 3乃至 8個，殊に炭素数 3乃至 6個のものが挙げられる。 - 1

o

以下に本発明化合物のうち代表的な化合物を例示する

15

20

25

上記化合物のうち，特に好ましい化合物としては， 1 , 2, 5 , 6, 7 , 8の化合物である。これらの化合物は，後記工程図及び実施例に記載した合成経路と同様の方法によって合成することができる。

本発明化合物は， 2位の置換基である式一 N Jで示される基及び 3位カルボキシ陰イオンや陰イオンにより分子内塩を形成しうる力^ 式一 ¾ )で示される基に他の陽イオンや陰イオンがある場合，あるいは 3位カルボキシ陰イオン部にエステル残基が置換している場合，他の酸及び塩基と塩を形成する。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸や，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シユウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クェン酸，酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

また塩基との塩としては例えばナトリウム，カリウム，マグネシゥム，カルシウム，アルミニウム等無機塩基，メチルァミン，ェチルァミン，エタノールァミン等の有機塩基，リジン，オル二チン等の塩基性ァミノ酸との塩ゃァンモニゥム塩が挙げられる。

また本発明化合物には不斉炭素原子及び二重結合（2位のプロべニル基）が存在するため，複数の異性体が存在する。本発明は，これらの異性体の分離したもの又は混合物を含む。本発明の力ルバべネム環における特に好ましい異性体は 1 S， 5 R及び 6 Sであり， 2位のプロぺニル基がトランス配置（E ) の立体配置を有するものである。更に，本発明化合物には，その薬学的に許容される溶媒和物あるいは水和物等も含まれる。

(製造法）

以下に本発明化合物の製造法について説明する。第 1製法

(i) リン酸エステル化剤

(ii)ハロゲン供与剤 _

第

1工程

(II)

(ΠΙ) (lb)

保護基の除去

(la)

(式中， R ³ はカルボキシル基の保護基を， Xはハロゲン原子を意味する。以下同様）

本発明化合物（ Γ ) は，一般式（I I)で示される 3—ヒドロキシー 1 一プロペン— 1 ーィルカルバぺネムをリン酸エステル化し，その後ハロゲン化することにより一般式（I I I) で示されるプロべニルハライドをえて（第 1工程），次いでこのプロべニルハライドと一般式（V) で示される対応するピリジン，又は架橋環誘導体を反応させて，一般式（lb)で示される化合物を得（第 2工程），さらに所望により，この化合物の保護基 R³ を除去すること（脱保護基工程）により製造することができる。

この方法の第 1工程は，酸捕捉剤（ジメチルァミノピリジンなど）の存在下に不活性溶媒中，リン酸エステル化剤（リン酸の反応性誘導体）を冷却下で作用させ 3—ホスホリルォキシ一 1 一プロペン一 1 ーィルカルバぺネム化合物を得，次いで化合物に不活性溶媒中ハロゲン供与剤（例えばアルカリ金属，アルカリ土類金属などのハロゲン化物，ハロゲン化トリアルキルシリルなどのハ口ゲン化シリノレ化合物又はハロゲン化トリアルキルスズ，ジハロゲン化ジアルキルスズ又はトリハロゲン化モノアルキルスズなどのハロゲン化スズ化合物など）を冷却下乃至室温下で作用させ 3 -ハロゲノ - 1 -プロペン一 1 ーィルー力ルバぺネム化合物（I I I) を製造することによって行われる。

次に第 2工程の反応は，化合物（I I I) とその反応対応量もしくは過剰量の化合物（V ) とを不活性溶媒中で撹拌することにより行われる

不活性溶媒としてはベンゼン，トルエン又はキシレン等の芳香族炭化水素類が好適あるが，ジェチルェ一テル，ジォキサン，テトラヒドロフラン，シクロへキサン，クロ口ホルム，ジクロロメタン，ァセトニトリル，ジメチルスルホキシド， N， N—ジメチルホルムアミド，へキサメチルホスラミド又はエタノール等が挙げられる。また，それらの混合物でもよい。

第 1工程と第 2工程は連続して行なっていてもよい。また，式一 Uこ置換基 R¹を有する場合，第 1工程，第 2工程を行なつたのちに，反応させてもよい。

次に保護基の除去は化合物（IV)を 1 ) 亜鉛又は鉄を使用する還元， 2 ) 液安還元又は 3 ) パラジウム—炭素又は水酸化パラジウム—炭素を用いる接触還元することによって行うことができる。

上記 1 ) の還元法は化合物（IV)を緩衝液（必要に応じて不活性溶媒を添加する）中に加え，次いで反応対応量もしくは過剰量の亜鉛又は鉄を添加し冷却下乃至加温下撹拌することにより行うことができ o

2 ) の還元法は化合物（IV)を液体アンモニア中に加え，次いで金属ナトリウム添加し撹拌することにより行うことができる。

また， 3 ) の還元法はパラジウム一炭素又は水酸化パラジウム一炭素のような触媒存在下，冷却乃至加温下で行うことができる。上記反応の反応時間は，原料や反応試薬等の反応条件により適宜変動するが数十分乃至数十時間，好ましくは数十分乃至数時間である

第 2製法

(I)

(式中， Yはフエニル基，前記低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。）

本発明化合物（ I ) は，一般式（VI)で示されるホスホランを Wittig 反応に付し，次いで所望により保護基を除去することによって製造することができる。 Wittig反応は，化合物（VI)を通常不活性溶媒中で加熱することにより行うことができる。不活性溶媒として好適なものは，ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素であるが，この他第 1製法で掲記した溶媒を用いることもできる。

反応温度は 5 0 - 2 0 0 °Cの範囲で行うのが好ましいが，適宜冷却又は加温することにより反応を調節することができる。次に所望により保護基の除去は第 1製法を同様に行うことができる。

反応液から目的物質の単離，精製は，有機溶媒による抽出，クロマトグラフィー，結晶化等を適宜組み合わせることによって常法により行われる。また，化合物（ I ) がエステル残基を有する場合には常法によりアルコール又はそのハライド，スルホネート，スルフヱイト，ジァゾ化合物等のエステル化剤を反応させることにより，または，化合物（ I ) が塩を有する場合には，常法の造塩反応を付することにより得ることができる。産業上の利用可能性

本発明化合物，その薬学的に許容される塩，その薬学的に許容される溶媒和物，その薬学的に許容される水和物は，優れた抗菌活性を有し，グラム陽性及び陰性に属する広範囲の病原微生物の成長を阻害する。即ち，本発明化合物は，力ルバぺネム誘導体としては最高水準の抗菌活性を有するィミぺネム /シラスタチン（ I PMZC S) と同等あるいはそれ以上の優れた抗菌活性並びに感染防御作用を有する。

また，本発明化合物は，腎臓内 DHP— Iに対して安定であり，その体内動態，特に排泄経路，組織内分布特性等において I PM/ c Sあるいは開発中の他の力ルバぺネム化合物と比較して，格段に優れたプロフィールを有し，毒性も低く， DH P阻害剤との合剤とすることなく，臨床上有用な抗菌剤となり得る。特に，尿路感染症等の疾患に対する抗菌剤として優れた臨床上の効果が期待される。本発明化合物の有用性は以下の実験により確認されたものである。尚，以下の実験においては本発明化合物のうち， 2位が（E) - 3 一（ピリジン— 1 一ィォ） — 1 —プロペン— 1 —ィル基であり， 3 位がカルボキシ陰イオンのもので行った。

( 1 ) 抗菌活性（in vitro)

本発明化合物は，イミぺネム /シラスタチン（ I PMZC S) と比較して同等乃至それ以上の抗菌活性（M I C) を示した。 ( 2 ) Staphylococcus aureus Smith によるマウス全身感染症に対する治療効果

1. 方法； 37°Cにて 2 4時間培養した菌体を 5 %ムチンに懸濁し，その 0. 5m lをマウス（ I C R系，雄， 5週齢）腹腔内に接種することにより感染を引き起こした。感染 2時間後に薬液 0. 2 7 m lを皮下投与し， 7日間の生死を観察した後， Probit法により E D 5 0を算出した。

マウスは， 1群 1 0匹とし，比較薬剤として I PM/C S を用い生理食塩水に溶解した。

2. 結果

本発明化合物は I PMZC Sとほぼ同等の良好な E D 5 0値を有していた。

(3) 腎ホモジネート中の DH P— Iに対する安定性

I C R系雄性マウス， S D系雄性ラットの腎湿重量の 1. 5倍量の 1 / 1 5M'Jン酸緩衝液（p H 7 ) を加え，ホモジナイザーを用いて 40 %腎ホモジネートを調製した。 40 %腎ホモジネ一ト 1容量に薬剤溶液（5 0 gZm 1 ) 1容量を加え， 3 7°Cで 2時間インキュベートした。反応は 1 0 0 g/m 1 シラスタチン含有 1 Z 1 5Mリン酸緩衝液（p H 7) を等量加え，氷中に静置することにより停止させた。これを 3 00 0 r pm l 5分間遠心しその上清中薬剤濃度をバイオアツセィ法により測定した。バイオアツセィ法（以下同様）

バイオアツセィ法は試験菌として B.subtilis ATCC 6633, 培地として antibiotic medium 1またはクェン酸培地（ p H 6. 5) を用いて， agar well 法で行った。検量線は対照血漿または 1 / 15M リン酸緩衝液（P H 7) を用いて調製した。

本発明化合物は，シラスタチン非存在下においても十分に安定であり， I PM/C Sと比較してもマウスで 2倍，ラットで 1 0 倍程度安定であった。

(4) ラットにおける尿中排泄率

1群 3匹の S D系ラット（6週齢，雄性）を使用した。

本発明化合物は注射用生理食塩液で調製し（2mg/m l ) ， 1 OmgZk gを静脈内に単回投与した。薬剤投与後，所定の時間に尿を採取し，バイオアツセィに供した。

この結果，本発明化合物は I PM/C Sの 2倍程度の良好な尿中排泄率を示した。

(5) マウスにおける組織内分布

1群 3匹の I C R系マウス（6週齢，雄性）を使用した。

本発明化合物は注射用生理食塩液で調製し（ l mgZm l ) ， 1 Omg/k gを皮下に単回投与した。薬剤投与後，所定の時間に下大静脈より採血致死させ，心臓，肺，肝臓，腎臓，脾臓を摘出した。血液はへパリンを加え血漿を分離し，バイオアツセィに供した。各組織に湿重量の 3倍量の 5 0 β g/m 1 シラスタチン含有 1 1 5 Mリン酸緩衝液（p H 7 ) を加え，ホモジナイザーでホモジネイト後 3 00 0 r p m 1 5分間遠心し，その上清中薬剤濃度をバイオアッセィ法により測定した。

本発明化合物は， I PM/C Sに比較して，腎臓内 Cm a xにおいて約 6倍， AUCにおいて約 9倍，半減期（T½m i n) において 3倍程度の良好な値を示した。

更に，本発明化合物は，血漿中においても I PMZC Sに比較して良好な値を示した。

(6) 血清タンパク結合

ヒト，ラットおよびマウス血清（最終濃度 9 0 %) に薬剤を最終濃度 1 0 0 μ gZm 1になるように添加し， 3 7°C 1時間インキュべ一卜した後， MP S— 3 C e n t r i f r e e (アミコン）を用いて 1 0 0 0 X g， 3 0分間遠心限外濾過により得た濾液中薬剤濃度をバイオアツセィ法により測定した。タンパク結合率は次式により算出した。。 A— 添加薬剤濃度—濾液中薬剤濃度 _{1 Λ} 八タンパク結合率 = X 1 0 0

(%) 添加薬剤濃度本発明化合物は， I PM, メロべネム， L J C 1 0 6 2 7の上市もしくは開発中の化合物の値と比較してより低いタンパク結合率であった。

(7) 中枢毒性試験

1群 3匹の d dY系マウス（4週齢，雄性）を使用した。

薬剤を注射用生理食塩液に溶解し， 1 00 z g/ a n i ma l , 3 0 0 g/ a n i ma lでマウスの左側側脳室内に局所投与した。投与液量はいずれも 2 0 ί 1 とし，対照群には注射用生理食塩液のみを投与した。側脳室内投与は無麻酔下，左眼の後縁より 3 mm後方，縦正中線より 0. 5 mm外側の頭蓋位置に垂直に剌入し薬液を注入した。その後 3 0分間の行動観察を行い，痙攣および死亡の有無を判定した。

本発明化合物の痙攣誘発作用は I PMと比して弱く，又，いずれの投与量においても死亡例は無かったつことにより，本発明化合物の中枢毒性が低いことが確認された。

一般式（ I ) で示された化合物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤，その他の添加剤を用いて調剤される。製剤用の担体ゃ賦形剤としては，固体又は液体の何れでもよく，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ぺクチン，アラビアゴム，ォリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。

投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による経口投与あるいは静注，筋注等の注射剤，座剤，経皮剤等による非経口投与の何れの形態であってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，一般的には一日当り約 25 0〜 1 5 0 Omg程度である。発明を実施するための最良の形態

以上，本発明化合物及びその製造法について説明したが，以下実施例によってさらに詳細に説明する。なお，本発明化合物の原料物質には新規物が含まれているので参考例として説明する。

参考例 1

ΡΝΒ：パラニトロべンジル

① プロパルギルアルコール 0. 50m l (8. 47mmo l ) に， 2. 2 ' ーァゾビス（イソプチロニトリル） 7mg，および水素ィヒトリー n—ブチルスズ 3. 0m l ( 1 1. l mmo l ) を加え，アルゴン気流下， 8 0 Cにて， 2時間撹拌した。この混合物を冷却後，シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し， n—へキサン次いでジクロロメタンにて溶出し，（E) — 3— (トリー n— ブチルスズ）ァリルアルコールの無色油 2. 1 5 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（C D C 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 0. 9 0 ( 1 5 Η, m) ， 1. 3 0 (6 H， m) ，

1. 50 (6 H, m) , 4. 1 4 (2H， d, J = 4 H z) , 6. 1 4 ( 1 H， d x t , J ! = 1 9. 5 H z , J ₀ = 4 H z ) , 6. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 9. 5 H z )

② （4 R) — 2—ジァゾ— 4— [ (2 R, 3 S) - 3 - ( ( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル）一 4—ォキソァゼチジン— 2—ィル] 一 3—ォキソペンタン酸パラニトロべンジル 0. 5 0 g ( 1. 2 8 mm o 1 ) をトルエン 5 m 1 に加え，アルゴン気流下 95 °C にて，酢酸ロジウム（II)二量体 2mgを加え，同温度にて， 5分撹拌した後トルエンを減圧留去した。

得られた粗パラニトロべンジル（ 1 S， 3 R, 5 R, 6 S) - 6— ( ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル）一 1 —メチルー 2—才キソカルバペナムー 3—カルボキシラートにァセトニトリル 1 0ml を加え，アルゴン気流下， — 5°Cにて，ジイソプロピルェチルァミン 0. 5 5m l (3. 2 3 mm o 1 ) を加え，無水トリフルォロメタンスルホン酸 0. 2 1 m l ( 1. 2 8111111 0 1 ) を0 以下にて加え， — 5°Cにて， 1 0分撹拌した。反応混合物に，酢酸ェチル 2 0 m 1を加え，冷水次いで冷飽和食塩水にて洗浄した。

これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去し，粗パラニトロべンジル（ 1 S, 5R, 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1 —ヒドロキシェチル）一 2— トリフルォロメタンスルホニルォキシ力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 1. 3 gを得た。

これに，アルゴン気流下， 1 一メチルピロリジノン 8 m 1，トリ（2—フリル）ホスフィン 60mg (0. 26 mm o 1 ) , 塩化亜鉛 0. 3 5 g (2. 56 mm o 1 ) , ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0) 74 m g (0. 128mmo 1 ) (E) — 3— （トリ— n -ブチルスズ）ァリルアルコール 0. 49 g (1. 4 1 mm o 1 ) を加え， 1 一メチルピロリジノン 2 m 1にて洗いこみ，これを室温下に 1時間撹拌した。

反応混合物に酢酸ェチル 7 0 m 1を加え，これを水 4 0 m 1にて 2回，次いで飽和食塩水 40m 1にて洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去した。残渣にァセトニトリル 50 m 1を加え，これを n—へキサン 5 0m 1 にて 2回洗浄し，ァセトニトリル層を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し，ジクロロメタン一メタノール（2 0 ： 1 , v/ v) にて溶出し，パラ二卜口べンジル（ 1 S , 5 R, 6 S ) — 6— （（ 1 R) — 1 —ヒドロキンェチルー 2— ( (E) 一 3—ヒドロキシー 1 一プロペン一 1 一ィル）一 1—メチルカルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシラー卜の泡状物 0. 1 9 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（C D C 1₃ , TMS内部標準）

5 : 1. 2 3 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,

1. 3 7 (3 H， d， J = 6 Η ζ ) ,

3. 2 8 ( 1 Η, d d, J ! = 5 Η ζ 2 Η ζ ) 3. 4 3 ( 1 Η, m) ,

4. 2 1 ( 1 Η, d d, J ₂ = 8 Η ζ J 2 2 Η ζ )

4. 27 ( 1 Η, m) ， 4. 32 (2 Η, d, J = 3 Η ζ ) ,

5. 3 7 ( 2 Η, A Β q , .1 = 1 3. 7 Η ζ ,

△ y = 9 1 Η ζ ) ，

6 20 ( 1 Η， d t J 1 = 1 6 Η ζ J ₂ = 5 Η ζ ) 7 3 0 ( 1 Η， d， J = 1 6 Η ζ ) ，

7 6 7 ( 2 Η, d， J = 9 Η ζ ) ,

8 2 3 ( 2 Η, d, J = 9 Η ζ )

実施例 1

「θ

① パラニトロべンジル（ I S, 5 R, 6 S ) - 6 - ( ( 1 R) ― 1 —ヒドロキシェチル）一 2— ( (E) — 3—ヒドロキシー 1 — プロペン一 1一ィル） — 1 —メチルカルバぺンー 2—ェム一 3— 力ルボキシラート 0. 3 0 g (0. 7 5 mm o 1 ) のジクロロメタン 6m l溶液に，アルゴン気流下，一 4 0°Cにて， 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン 0 , 1 0 g ( 0. 82 mm 0 1 ) ，ジフエニルリン酸クロリド 0. 1 6 5m l (0. 7 9 mm o 1 ) を加え，一 2 0°Cにて， 3 0分間撹拌した。

この反応液を，冷水，冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，冷 0. I N塩酸水，冷水の順に洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去し，粗パラニトロべンジル

( 1 S , 5 R, 6 S) — 2— ( (E) — 3—ジフエニルホスホリルォキシー 1一プロペン一 1一ィル）一 6— ( ( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル）一 1ーメチルカルバべン— 2—ェムー 3—カルボキシラートの油 0. 4 2 gを得た。

これにジクロロメタン 8 m 1を加え，室温下ヨウ化ナトリウム 0. 1 6 5 g ( 1. 1 0 mm o 1 ) のァセトニトリノレ 2. 0m l 溶液を加え， N, N—ジメチルホルムアミド 0. 5m lを加えた。これを 5分撹拌した後，ピリジン 0. 1 8m l (2. 22 mm o 1 ) を加え，室温下一夜撹拌した。析出した結晶を濾別し，濾液を減圧留去した。残渣（0. 8 0 g) に酢酸ェチル 5 0 m 1を加え，水洗し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去した。残渣（0. 3 7 g) をジェチルエーテルにて洗浄し，粗（ 1 S, 5 R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1 -ヒドロキシェチル）一 1 ーメチルー 2— [ (E) — 3— （ピリジン一 1 一ィォ） - 1 一プロペン一 1 —ィル] 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸パラ二トロベンジル ' ヨウ化物の油 0. 35 gを得た。

得られた粗（ 1 S, 5 R, 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1 ーヒド口キシェチル） — 1—メチル一 2— [ (E) — 3— （ピリジン— 1 —ィォ） — 1 —プロペン一 1 —ィル] 力ルバペン— 2—ェム一 3一力ルボン酸パラ二トロベンジル ' ヨウ化物の油 0. 3 5 に p H 6. 1の 0. 3 5Mリン酸緩衝液 6 m 1，テトラヒドロフラン 6 m 1，亜鉛 0. 70 g ( 1 0. 7 mm o 1 ) を加えた。リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて， p H 6. 1に調整し，室温下， 5 0分撹拌した。

これを水，酢酸ェチルにてセライト濾過し，水層をさらに酢酸ェチルにて洗浄した。これをアンバーライト I R 1 2 0 B (オルガノ社製） 8 0 m 1の樹脂カラムクロマトグラフィーに付し，水 1 0 0m l にて溶出した。これを 1 0m l まで減圧濃縮し，ダイャイオン H P— 2 0 ( 8 0 m l ) に吸着させ，水，次いで 1 0 % アセトン—水にて溶出し，目的分画を集めて減圧濃縮し，凍結乾燥し，（ I S, 5 R, 6 S ) — 6— ( ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル） — 1 一メチル一 2— [ (E) — 3— (ピリジン一 1 ーィォ） — 1 一プロペン一 1 —ィル] 力ルバペン— 2—ェム— 3—力ノレボンキシラー卜 5 0 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0— d₆ ， TMS内部標準） 5 : 1. 0 0 ( 3 H, d， J = 7 H z ) ,

1 1 4 (3 H, d, J = 6 H z ) ,

3 00 (1 H， d d, J ! = 7 H z, J = 2. 4 H z) ， 3 1 1 ( 1 H, m) , 3. 9 0 ( 2 H, m) , 5 3 5 ( 2 H, d， J = 6 H z ) ，

5 92 ( 1 H, d t J _l = 1 7 H z J ₂ = 7 H z ) 7 6 4 ( 1 H， d, J = 1 7 H z ) ，

8 1 7 ( 2 H， t , J = 7 H z ) ,

8 6 1 ( 2 H, t , J = 8 H z ) ，

9 0 9 ( 2 H, d , J = 6 H z )

質量分析値（FAB, P o s， m/ z ) : 3 2 9 (M⁺ + 1 ) 実施例 2

. I㊀

① パラニトロべンジル（ I S, 5 R, 6 S ) - 6 - ( ( 1 R) - 1 ーヒドロキシェチル） — 2— ( (E) 一 3—ヒドロキシー 1 一プロペン一 1 —ィル） — 1 —メチルカルバペン一 2—ェム一 3— カルボンキシラート 0. 3 0 g (0. 7 5 mm o 1 ) のジクロ口メタン 6m l溶液に，アルゴン気流下，一 40°Cにて， 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジン 0. 1 0 g ( 0. 82 mm 0 1 ) , ジフエニルリン酸クロリド 0. 1 65m l (0. 7 9 mm o 1 ) を加え，一 3 0°Cにて， 1時間撹拌した。

この反応液を，冷水，冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，冷 0. 1 N塩酸水，冷水の順に洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去し，粗パラニトロべンジル ( 1 S , 5 R, 6 S) — 2— （（E) — 3—ジフエニルホスホリルォキシ— 1 一プロペン— 1 —ィル） — 6— ( ( 1 R) — 1 -ヒドロキシェチル）一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラートの油 0. 4 5 gを得た。

これにジクロロメタン 8 m 1を加え，室温下ヨウ化ナトリウム 0. 1 6 5 g 1. 1 0 mm 0 1 ) のァセトニトリノレ 2. 0m l溶液を加え， N, N—ジメチルホルムアミド 0. 2m lを加えた。これを 2 0分撹拌した後， 2, 3—シクロペンテノビリジン 0. 26m l (2. 2 2mmo 1.) を加え，室温下 3 0分撹拌した。析出した結晶を濾別し，濾液を減圧留去した。残渣（0. 80 g) にジクロロメタン 5 0m 1を加え，水洗し，無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去した。

残渣（0. 45 g) をジェチルエーテルにて洗浄し，粗（ 1 S, 5 R， 6 S ) — 2— [ (E) — 3— (2， 3—シクロペンテノビリジン一 1 —ィォ） — 1一プロペン— 1一ィル] — 6— ( ( 1 R) — 1 — ヒドロキシェチル） _ 1 ーメチルカルバぺン— 2 —ェム— 3—力ルボン酸パラ二トロベンジル . ョゥ化物の油 0. 3 7 gを得た。

理化学的性状

質量分析値（ F A B , P 0 s， m/ z ) : 5 0 4 (M⁺ + 1 )

②

得られた粗（ I S, 5 R, 6 S) - 2 - [ (E) — 3— (2， 3—シクロペンテノビリジン一ィォ] — 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） — 1 ーメチルカルバべン— 2—ェムー 3—カルボン酸パラ二トロベンジル ' ヨウ化物の油 0. 3 6 gに p H 6. 1の 0. 3 5 Mリン酸緩衝液 6m l , テトラヒドロフラン 6m l，亜鉛 0. 7 0 g ( 1 0. 7 mm o l ) を加えた。

りん酸二水素ナトリウム水溶液を加えて， p H 6. 1 に調整し，室温下， 3 0分撹拌した。これを水，酢酸ェチルにてセライト濾過し，水層をさらに酢酸ェチルにて洗浄した。これをアンバーライト I R 1 2 0 B (オルガノ社製） 6 0 m 1 の樹脂カラムクロマトグラフィ一に付し，水 1 40m l にて溶出した。これを 1 5m l まで減圧濃縮し，ダイヤイオン H P— 2 0 ( 1 0 0 m l ) に吸着させ，水，次いで 1 0 %アセトン一水にて溶出し，目的分画を集めて減圧濃縮し，凍結乾燥し，（ 1 S, 5 R， 6 S) — 2 - [ (E) 一 3— （2, 3 -シクロペンテノビリジン一 1 —ィォ）一 1 —プ口ペン— 1 —ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル）一 1ーメチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシラート 38mg を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DM S 0 - d₆ , TMS内部標準） 6 : 1. 0 0 ( 3 H, d， J = 7 H z ) ,

1. 1 4 ( 3 H, d, J = 6 Η ζ ) ,

2. 2 3 ( 2 Η, t , J = 7 Η ζ ) ,

3. 0 0 ( 1 Η, d, J = 5 Η ζ) , 3. 1 3 (5 Η, m) 3. 9 1 (2 Η, m) , 5. 2 4 (2 Η, d, J = 6 Η ζ) 5. 7 9 ( 1 Η， d t , J ₁ = 1 7 Η ζ , J ₂ = 7 Η ζ ) 7. 5 9 ( 1 Η, d, J = 1 6 Η ζ ) ,

7. 8 9 ( 1 Η, t , J = 6. 5 Η ζ ) ,

8. 3 9 ( 1 Η , t , J = 8 Η ζ ) ,

8. 7 6 ( 1 Η, d, J = 6 Η ζ )

質量分析値（F A B, P o s , m/ z ) : 3 6 9 (M+ + 1 ) 実施例 3

· I㊀

① パラニトロべンジル（ I S， 5 R, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一

1 ーヒドロキシェチル） — 2 — ( (E) 一 3—ヒドロキシー 1 — プロペン一 1 —ィル）一 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3 — 力ルボキシラート 0. 3 0 g ( 0. 7 5 mm o 1 ) のジクロ口メタン 6m l溶液に，アルゴン気流下，一 4 0。Cにて， 4 — (N, Ν' 一ジメチルァミノ）ピリジン 0. 1 0 g (0. 8 2mmo 1 ) , ジフエ二ルリン酸クロリド 0. 1 6 5 m l ( 0. 7 9 mm o 1 ) を加え，一 3 CTCにて， 4 0分撹拌した。

この反応液を，冷水，冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，冷 0. 1 N塩酸水，冷水の順に洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去し，粗パラニトロべンジル ( 1 S, 5 R, 6 S ) — 2— [ (E) — 3—ジフエ二ルホスホリルォキシ— 1 —プロペン一 1 —ィル] — 6— ( ( 1 R) 一 1 —ヒドロキシェチル）一 1 —メチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシラートの油 0. 4 5 gを得た。

これにジクロロメタン 8m lを加え，室温下ヨウ化ナトリウム 0. 1 6 5 g ( 1. l Ommo l ) のァセトニトリノレ 2. 5 m 1 溶液を加え， N, N—ジメチルホルムアミド 0. 3m lを加えた。これを 1 5分撹拌した後， 1， 4ージァザビシクロ [2， 2， 2] オクタン 0. 2 5 g (2. 2 2mmo 1 ) を加え，室温下， 1時間撹拌した。析出した結晶を濾別し，濾液を減圧留去し，粗（I S, 5 R, 6 S) 一 2— [ (E) — 3— [ ( 1， 4—ジァザビシクロ (2， 2, 2) オクタン）一 1 一ィォ] — 1 —プロペン一 1 ーィル] — 6— ( ( 1 S ) 一 1 —ヒドロキシェチル） — 1 ーメチルカルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸パラ二トロべンジル · ヨウ化物の油 0. 8 5 gを得た。

得られた粗（ 1 S, 5 R, 6 S) — 2— [ (E) — 3— [ ( 1， 4—ジァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン）一 1 —ィォ] 一 1 一プロペン— 1 一ィル] 一 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） — 1 ーメチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボン酸パラ二トロベンジル. ヨウ化物の油 0. 85 gに pH 6. 1の 0. 35M リン酸緩衝液 6m l , テトラヒドロフラン 6m l , 亜鉛 0. 90 g ( 1 3. 7 mm o 1 ) を加えた。

リン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて， pH6. 1に調整し，室温下， 2 0分撹拌した。これを水，酢酸ェチルにてセライト濾過し，水層をさらに酢酸ェチルにて洗浄した。これをアンバーライト I R 1 2 0 B (オルガノ社製） 8 0 m 1 の樹脂カラムクロマトグラフィ一に付し，水 1 00m 1にて溶出した。これを 1 0m l まで減圧濃縮し，ダイヤイオン H P— 2 0 ( 1 0 0 m l ) に吸着させ，水，次いで 1 0 %アセトン一水にて溶出し，目的分画を集めて減圧濃縮し，凍結乾燥し，（1 S, 5 R， 6 S) — 2 - [ (E) 一 3 ( 1 , 4—ジァザビシクロ [2, 2 , 2] オクタン）一 1 一ィォ] — 1一プロペン一 1 一ィル] — 6— ( ( 1 R) 一 1 —ヒド口キシェチル）一 1 —メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 7 7 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0 - d₆ , TMS内部標準）

5 : 1. 0 6 (3 H, d, J = 6 H z ) ,

1. 1 6 (3 H, d, J = 6 Η ζ) , 3. 00 (8 H， m) ,

3. 2 5 (6 Η, m) , 3. 9 3 (4 Η, m) , 5. 64 ( 1 Η, d t , J J = 1 6 Η ζ , J ₂ = 7 Η ζ ) , 7. 6 6 ( 1 Η， d, J = 1 6 Η ζ )

質量分析値（FAB, P o s , / z ) : 3 6 2 (M+ + 1 ) 実施例 4

① パラニトロべンジル（ 1 S, 5 R, 6 S) — 6— （（ 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル）一 2— ( (E) 一 3—ヒドロキン一 1一プロペン一 1 —ィル） — 1 ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3— 力ルボキシラート 0. 3 0 g (0. 7 5 mm o 1 ) のジクロロメタン 6m l溶液に，アルゴン気流下， — 4 0°Cにて， 4一（N, N—ジメチルァミノ）ピリジン 0. 1 0 g (0. 8 2 mm o 1 ) , ジフエニルリン酸クロリド 0. 1 6 5 m l (0. 7 9 mm o 1 ) を加え，一 2 0。Cにて， 1時間撹拌した。これにジクロロメタン 4 0 m l を加え，冷水，冷飽和塩化ナトリウム水溶液の順に洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去し，粗パラニトロべンジル（ 1 R, 5 R, 6 S) - 2 - ( ( E) — 3—ジフエニルホスホリルォキシ— 1 一プロペン— 1 —ィル）一 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） — 1 ーメチルカルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシラー卜の油 0. 4 6 g を得た。

これにジクロロメタン 8m lを加え，室温下，ピリジン 0. 1 8 g (2. 22mmo 1 ) を加え，ヨウ化ナトリウム 0. 1 65 g ( 1. 1 0 mm o l ) のァセトニトリル 2. 0 m l溶液を加え， N, N ージメチルホルムアミド 0. 5 m lを加えた。これを室温下 3時間撹拌した。これにジクロロメタン 4 0 m 1 を加え，水洗し，無水硫酸マグネシウムにて乾燥し，濾過し，溶媒を減圧留去した。残渣（0. 4 2 g) をジェチルエーテルにて洗浄した。この残渣をダイヤイオン H P— 2 0 (7 0 m l ) に付し，水，次いで 2 0 %ァセトニトリル—水にて溶出した。目的分画を集めて減圧濃縮し，凍結乾燥して（ 1 S， 5 R, 6 S) - 6 - ( ( l R) - l - ヒドロキシェチル）一 1 —メチルー 2— [ (E) - 3 - (ピリジンー 1 一ィォ） — 1 —プロペン— 1 一ィル] 力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボン酸パラ二トロベンジル ' ヨウ化物の油 7 0 gを符た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0— d₆ , TMS内部標準） 6 : 1. 1 3 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,

1. 1 6 (3 H, d, J = 6Η ζ) , 3. 30 ( 1 Η, m) ， 3. 4 7 ( 1 Η, m) , 3. 9 9 ( 1 Η, m) , 4 2 0 ( 1 H, d d , J ₂ = 9 H z , J ₂ = 3 H z ) 5 41 (2H, AB， J = 14 H z, Δ = 49. 3Hz) 5 4 5 ( 2 H, d， J = 6 H z ) ,

6 4 9 ( 1 H, d t， J _d = 1 6 H z J . = 6 H z ) 7 2 3 ( 1 H, d, J = 1 6 H z ) ,

7 7 3 ( 2 H, d J = 9 H z ) ,

8 1 9 ( 2 H, t J = 7 H z ) ，

8 2 5 ( 2 H, d J = 9 H z ) ,

8 6 5 ( 1 H, t J = 8 H z ) ,

9 0 7 ( 2 H, d J = 5 H z )

質量分析値（FAB, P o s , m/z) : 464 (M+ )

②

( I S, 5 R, 6 S) 一 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル）一 1 ーメチルー 2— [ (E) 一 3— （ピリジン一 1 一ィォ） - 1 一プロペン一 1 一ィル] 力ルバペン一 2—ェム— 3 -カルボン酸パラニトロベンジル . ヨウ化物の油 0. 22 に 116. 1 の 0. 35Mリン酸緩衝液 1 0m 1 , テトラヒドロフラン 1 0ml , 亜鉛 0. 44 g (6. 7 3 mm o 1 ) を加えた。リン酸ニ水素ナトリウム水溶液を加えて， p H 6. 1に調整し，室温下， 1時間撹拌した。さらに亜鉛 0. 1 0 g ( 1. 53 mm 0 1 ) を加え，室温下， 30分撹拌した。これを水，酢酸ェチルにてセライト濾過し，水層をさらに酢酸ェチルにて洗浄した。これをアンバーライト I R 1 2 0 B (オルガノ社製） 60m 1の樹脂カラムクロマトグラフィ一に付し，水 2 0 0 m 1にて溶出した。

これを 10mlまで減圧濃縮し，ダイヤイオン HP— 20 (50ml) に付し，水，次いで 1 0 %メタノール一水にて溶出した。目的分画を集めて減圧濃縮し，凍結乾燥し，粗（ 1 S， 5 R, 6 S) - 6— ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル）一 1ーメチル— 2— [ (E) 一 3— (ピリジン一 1 —ィォ） — 1 一プロペン— 1 —ィル] カルバペン一 2—ェム一 3—力ルボンキシラート 7 2mgを得た。このうち 65mgを，高速液体クロマトグラフィー（HP L C) (担体： YMCパックドカラム OD S, 20 mmx 250 mm 溶媒：

5 %ァセトニトリルー水流速： 9. 9m lノ m i n) にて分取精製した。目的分画を集め，減圧濃縮し，凍結乾燥し，（I S, 5 R,

6 S ) — 6— ( ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル）一 1 —メチル — 2— [ (E) — 3— (ピリジン一 1 —ィォ）一 1 一プロペン一 1—ィル] 力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボキシラート 28mg を得た。

この化合物の理化学的性状は実施例 1のものと一致した。

実施例 5

① p—ニトロべンジル（ I S， 5 R, 6 S) — 6— ( 1 R) 一 1 ーヒドロキシェチル） — 2— ( (E) — 3—ヒドロキシ— 1 —プロぺニル）一 1 一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシレート 5 00mgのジクロ口メタン溶液 75 m l にアルゴン雰囲気下， - 4 0 °Cで N, N—ジメチルァミノピリジン 1 6 7 m gを加え，同温に保ちながらジフヱニルホスホリルクロリド 5 0 0 m gのジクロロメタン 2m l溶液を滴下した。同温で 30分間撹拌した後， 2 5 0 m 1の酢酸ェチルを加え， p H 7. 0のリン酸緩衝液，飽和食塩液で洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣の 5 m 1のァセトニトリル溶液を，アルゴン雰囲気下室温にて， 1 96mgのヨウ化ナトリウムを添加した 1. 1 6 gの 4一メチルピリジンに加えた。同温で 3 0分間撹拌後，溶媒を留去し，次で 50m 1のトルエンを加え，留去した。残渣をシラナィズドシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し， 20

%ァセトニトリル—水で溶出される画分を濃縮し， 1 44mgの淡黄色固体を得た。

② 前項で得られた固体 1 0 Omgに 2 m 1のテトラヒドロフラン， 6 m 1の p H 6. 1 リン酸緩衝液を加え，室温で撹拌下 200 m l の亜鉛末を加えた。同温で 1時間撹拌後，亜鉛をセライトを用いて濾去した。 N aイオンで置換したアンバーライト 1 RA— 1 20 B 樹脂で処置した溶液を減圧下濃縮し， HP— 20樹脂カラムクロマトグラフィ一に付し 1 0 %ァセトニトリルー水で溶出される画分を凍結乾燥し，無定晶の（1 S， 5 R, 6 S) - 6 - （（1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 1ーメチル— 2— [ (E) — 3— （4 ーメチルー 1 一ピリジニォ）一 1 —プロぺニル] 力ルバペン一 2 一ェムー 3—カルボキシレート 58mgを得た。

理化学的性状

質量分析値（mZz) : 34 3 (M+ 1 )

赤外線吸収スペクトル max (KB r) cm"¹ ： 3480 (OH) ，

1 75 2 (C = 0 ) , 1 6 1 0 (C = 0)

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0 - d₆ , TMS内部標準）

δ ： 0. 9 9 (3 H， d, J = 7 H z ) ,

1. 1 5 (3 H, d, J = 6 H z ) ,

2. 5 1 (3 H, s) , 3. 00 (1 H, d, J = 7H z) ,

3. 1 0 ( 1 H, d t , J , = 1 4 H z, J ₂ = 7 H z ) , 3. 8 6— 3. 93 (2 H， m) ,

5. 2 4 (2 H, d, J = 7 H z ) ，

5. 82— 5. 89 ( 1 H, m) , 7. 6 5 ( 1 H, d , J = 1 6. 0 H z)

7. 9 8 ( 2 H, d， J = 6 H z ) ,

8. 8 9 ( 1 H, d， J = 6 H z )

実施例 5と同様にして実施例 6の化合物を得た。

実施例 6

( I S, 5 R, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル）

— 2— [ (E) — 3— (4—メトキシ一 1 —ピリシニォ) 一 1 —プロぺニル] 一 1ーメチルカルバペン— 2—ェム一 3—カルボキシレ一卜

理化学的性状

質量分析値（m/ z ) : 3 59 (M+ 1 )

赤外線吸収スペクトルレ max (KB r) cm一¹ : 3432 (OH) ,

1 7 5 0 (C = 0 ) , 1 6 46 (C = 0 )

核磁気共鳴スペクトル（DMS 0— d₆ , TMS内部標準） δ ： 0. 9 9 5 ( 3 Η, d， J = 6 Η ζ ) ,

1 1 5 (3 Η， d, J = 7 Η ζ ) ,

3 0 1 ( 1 Η, d， J = 6 Η ζ ) ,

3 1 1 ( 1 Η， d t , J , = 1 1 Η ζ , J ₂ = 6 Η ζ ) , 3 87 - 3. 93 (2 Η， m) ， 4. 09 (3 Η, s) ， 5 1 6 (2 Η， d , J = 6 Η ζ ) ,

55. 86 ( 1 Η, d t , J, = 1 3. 2 H z ,

J 2 = 5. 2 Η ζ ) ，

7. 6 2 - 7. 6 5 ( 3 Η, m) ,

8. 8 6 ( 2 Η, d , J = 6 Η ζ ) 実施例 7

① p —ニトロべンジル（ 1 S， 5 R， 6 S ) — 6 — ( ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル）一 2 — ( (E) 一 3 —ヒドロキシー 1 一プロぺニル） ― 1 ―力ルバペン一 2 —ェム— 3 —カルボキシレ一ト 0. 5 0 g ( 1 . 2 4 mm o l ) をジクロロメタン 1 5 m l に溶解し，アルゴン雰囲気下，一 3 0。Cにて， 4 —ジメチルァミノピリジン 0. 2 3 g ( 1 . 8 6 mm o 1 ) , フヱニルホスホリノレクロリド 0. 3 1' m l ( 1. 4 9 mm 0 1 ) を順次加え，同温度にて 3 0分撹拌した。次いで，反応液を一 5 °Cに昇温し， 4—ジメチルァミノピリジン 0. 4 6 g (3. 7 2 mmo 1 ) ，ヨウ化ナトリウム 2 8 g ( l . 8 6 mm o 1 ) をァセトニトリノレ 1. 3 8 m l に溶解した溶液を順次加えた後，室温にて 3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後，残渣をジェチルエーテルにて 5回洗浄した。得られた残渣を真空乾燥した後， 1 0 %ァセトニトリルー水にて溶解し， H P— 2 0カラムクロマトに付し， 3 0 %ァセトニトリルー水にて溶出される分画を凍結乾燥し， p—二トロベンジル（ 1 S， 5 R, 6 S ) — 6 — （（ 1 R) — 1 — ヒドロキシェチル）一 2 — ( (E) — 3 — (4 —ジメチルァミノー 1 —ピリジニォ一 1 —プロべニル）一 1 一力ルバペン一 2 —ェムー 3 — カルボキシレート ' ョ一ド塩 0. 2 1 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（DM S 0— d₆ , TMS内部標準）

6 : 1. 1 1 ( 3 H, d, J = 7. 3 H z ) ,

1. 1 6 ( 3 H, d, J = 6. 3 H z ) ,

3. 1 8 ( 6 H， s ) ， 3. 9 8 ( 1 H， m) ， 4. 1 9 ( 1 H, d d， J , = 9. 3 H z, J ₂ = 1 H z ) , 4. 9 8 ( 2 H, d , J = 5. 9 H z ) ,

5. 3 3 ( 1 H， d, J = 1 4. 2 H z ) ,

5. 4 6 ( 1 H, d, J = 1 3. 7 H z) ,

6. 3 8 ( 1 H， m) ， 7. 0 7 ( 2 H, m) ，

7. 5 9 ( 1 H, m) ，

7. 7 0 ( 2 H, d， J = 8 , 8 H z ) ,

8. 2 5 ( 4 H, m)

② ①で得られた p—ニトロべンジル（ I S， 5 R， 6 S ) - 6 - ( ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） — 2— ( ( E) 一 3— ( 4 ージメチルアミノー 1 —ピリジニォ一 1 —プロべニル）一 1 一力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシレ一ト ' ョ一ド塩 0. 2 0 g をテトラヒドロフラン 6mlとリン酸緩衝液（pH= 6. 1) 1 0ml に加え溶解させた後，室温撹拌下に，亜鉛末 0. 4 gを加えた。次いで，この反応液にリン酸ニ水素ナトリゥム水溶液を加えることにより pH 6. 1に保ちながら，同温度にて 1時間撹拌した。反応液を濾過し，濾液を酢酸ェチルにて洗浄した。得られた水層をナトリゥムイオンにて置換したアンバーライト I R— 1 2 0 B カラム（40m l ) に付し，水 2 00 m 1にて溶出した。得られた水溶液を 30m l程に減圧濃縮したのち，その溶液を H P - 20 カラムに付し， 1 0 %ァセトニトリル一水で溶出される分画を凍結乾燥し，（ 1 S, 5 R, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル）一 2— （（E) — 3— （4ージメチルアミノー 1 一ピリジニォ一 1 —プロぺニル） ― 1—力ルバペン一 2—ェムー 3 一カルボキシレート 5 1 m gを得た。

理化学的性状

質量分析値（mZ z ) : 3 7 2 (M+ 1 )

赤外線吸収スぺクトル（レ ma x (KB r) cm—¹) ： 1 752,

1 654 核磁気共鳴スペクトル（DMS 0 - d₆ , TMS内部標準） δ 0. 9 8 ( 3 Η, d, J = 6 7 H z ) ,

1. 1 4 ( 3 Η, d, J 6 • 1 H z ) ,

2. 9 8 ( 1 Η, b r ― d J = 4. 9 H z ) ,

3. 1 8 ( 6 Η, s) ， 3 • 8 7 ( 1 H, m) ,

3. 8 9 ( 1 Η, m) ，

4. 8 7 (2 Η, d, J 6 1 H z) ,

5. 7 6 ( 1 Η， m)

7. 0 5 (2 Η, d, J 7 3 H z ) ,

7. 4 9 ( 1 Η, b r d J = 1 5. 9 H z )

8. 2 6 (2 Η, d, J 7 9 H z )

製剤例

—般式（ I ) において， 2位が（E) 3— （ピリジン一 1 ーィォ）一 1 一プロペン一 1ーィル基であり, 3位がカルボキシ陰ィォンの化合物を用いた。

(錠剤）

本発明化合物 250mg 乳糖 52mg 結晶セルロース 35mg ヒドロキシプロピルセルロース lOmg ステアリン酸マグネシゥム 3mg

1錠： 350mg 上記成分を混合し，常法により打錠して錠剤とした後，必要に応じて常法により糖衣もしくはフィルムコーティングを施して糖衣もしくはフィルムコ一ティング錠とする。剤）

本発明化合物 250m_g トウモロコシデンプン 33mg ステアリン酸マグネシウム 2mg

1 カプセル： 285mg 上記の成分を混合し，これを通常の硬ゼラチンカプセルに充填してカプセル剤とする。

(ドライシロップ剤）

本発明化合物 200mg 白糖 790mg ヒドロキシプロピルセルロース 5mg 香料 5mg 計： l OOOmg 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

(凍結乾燥）

本発明化合物 10gに注射用水適量を加え，用量 100mlとし，メンブランフィルター濾過する。

1バイアル中に水溶液 2.5ml (本発明化合物 250mgを含有する）を充てんし，凍結乾燥する。用時，注射用水約 2〜4mlを添加して注射剤とする。

(粉末充てん）

1バイアルに無菌下された本発明化合物 250mgを粉末のまま充てんする。用時，注射用水約 2〜4mlを添加して注射剤とする。

Claims

o 請求の範囲

1. 下記一般式（I) で示される力ルバぺネム誘導体，その薬学的に許容される塩，その薬学的に許容される溶媒和物，その薬学的に許容される水和物

(式中の基は以下の意味を有する。

) ：置換若しくは未置換のピリジニゥム基， , 5 又は

R ¹ , R² ：同一又は異なって低級アルキル基

n ： 3乃至 7の整数

R ：水素原子，陰イオン電荷，エステル残基⁰ 波線：シス体又はトランス体）

2. 式一！^ )で示される基が，未置換若しくは低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルチオ基，ハロゲン原子，水酸基，アミノ基，カルボキシ基，力ルバモイル基，モノ—若しくはジ—低級アルキルァミノ基，ァミノ5 低級アルキル基，隣接する低級アルキル基が一体となり形成される低級アルキレン基で置換されたピリジニゥム基，式で示される基で