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WO1993013762A1 - Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty - Google Patents

Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty Download PDF

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WO1993013762A1
WO1993013762A1 PCT/JP1993/000045 JP9300045W WO9313762A1 WO 1993013762 A1 WO1993013762 A1 WO 1993013762A1 JP 9300045 W JP9300045 W JP 9300045W WO 9313762 A1 WO9313762 A1 WO 9313762A1
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WO
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group
restenosis
atom
carbon atoms
percutaneous coronary
Prior art date
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PCT/JP1993/000045
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kazuhisa Kodama
Atsushi Hirayama
Hiroyuki Masayasu
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to an agent for suppressing restenosis after percutaneous coronary angioplasty (hereinafter, referred to as PTCA).
  • PTCA percutaneous coronary angioplasty
  • PTCA is a recently developed treatment for ischemic heart disease, in which a stenosis in the coronary artery is mechanically dilated with a balloon.
  • PTCA is not a fundamental treatment for coronary atherosclerotic lesions, and restenosis of coronary artery stenosis may occur at a facial degree of about 40% within a few months after surgery, even if it is dilated.
  • Antiplatelet agents, anticoagulants and the like have been tried to suppress this restenosis, but no drug with a sufficient clinical effect has yet been found.
  • the present invention relates to the following general formula (1) or (1 ′)
  • R 1 and R 2 each independently represent a chromium atom, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 1 and R 2 may combine to form a methylenedioxy group, R 3 may be an aryl group, an aromatic heterocyclic group, a 5- to 7-membered cycloalkyl group or a 5- to 7-membered ring.
  • aryl group, the aromatic heterocyclic group, the cycloalkyl group and the cycloalkenyl group may have a substituent
  • R * is a hydrogen atom, a hydroxyl group, 1S-glutathione group, 1S-one amino acid group or an aralkyl group which may have a substituent in the aryl group
  • R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 and R 5 may combine to form a ⁇ bond
  • Y is an oxygen atom or Represents a sulfur atom
  • n represents an integer of 0 to 5.
  • the selenium atom may be oxidized.
  • an agent for inhibiting restenosis after percutaneous coronary angioplasty comprising a compound represented by the formula: or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the restenosis inhibitor of the present invention has an excellent inhibitory effect on restenosis after PTCA and has low toxicity.
  • the compound used as an active ingredient of the restenosis inhibitor after PTCA of the present invention is represented by the above general formula (1) or (1 ′) (hereinafter, compound (1) or (1)
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, II-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Pentyl group, etc., alkoxy having 1 to 6 carbon atoms
  • the methoxy group include a methoxyl group, an ethoxyl group, and a propoxyl group.
  • the aryl group is, for example, a phenyl group
  • the cycloalkyl group is, for example, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group
  • the cycloalkenyl group is, for example, 1 —Cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 1-cycloheptenyl group, etc .
  • the aromatic heterocyclic group include, for example, a viridyl group, a pyrimidyl-go, an imidazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, and a thiol group.
  • Examples thereof include a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group such as a zolyl group and a furyl group. These groups may have a substituent, and examples of such a substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, and the like. And the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • one S-glutathione group is a group formed by removing a hydrogen atom from the thiol portion of daltathione;
  • one S——amino acid group includes a thiol group in a molecule or Means a group formed by removing a hydrogen atom from the thiol portion of the above, and examples of the aralkyl group include a pendyl group.
  • those in which R 4 and R 5 are combined to form a single bond are particularly preferable, and in particular, 2-phenyl-1, 2— ⁇ ? Nzoisoselenazole-13 (2H) one is preferred.
  • physiologically acceptable salts derived from these compounds can be used.
  • Compound (1) or (1 ′) and a physiologically acceptable salt thereof showed an excellent inhibitory effect on restenosis after PTCA as shown in the test examples described later. Also its toxicity is a result of the study by administering orally or intraperitoneally to mice and rats, following LD 50
  • the restenosis inhibitor of the present invention may be prepared by adding additives such as a lubricant, a disintegrant, a binder, and an excipient to the compound (1) or (2) or a physiologically acceptable salt thereof. It can be manufactured according to the methods given, and can be formulated into oral or parenteral dosage forms such as tablets, capsules, powders, fine granules, solutions, suspensions, emulsions, and suppositories.
  • the dose of compound (1) or () or a physiologically acceptable salt thereof will vary depending on the administration route, patient's symptoms, etc., but is usually 100 to 200 OmgZ days per adult per oral administration, especially 200 ⁇ 100 OmgZ days is preferred.
  • Compound (1) or ( ⁇ ) or a physiologically acceptable salt thereof is administered to patients with ischemic heart disease, mainly angina, who require PTCA. Administration should be started about 3 days before the day of administration, and administered for about 3 months after the administration. The administration period after the treatment may be increased or decreased according to the condition of the treatment site.
  • the compound A administration group showed remarkable suppression of restenosis at the treatment site compared to the control group.
  • the incidence of restenosis for each patient was approximately 38.2% in the control group and 18.6% in the pertuzumab group at about 6 months.
  • the compound (1) or () or a physiologically acceptable salt thereof has an excellent inhibitory effect on restenosis after PTCA and has low toxicity. Therefore, the agent of the present invention containing this as an active ingredient is useful as a restenosis inhibitor after PTCA.

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Description

明 細 書
経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制剤 技術分野
本発明は、 経皮的冠動脈形成術 （以下、 PTCAという) 後の再狭窄を抑制す る薬剤に関する。 背景技術
PTCAは虚血性心疾患に対して近年開発された治療法であり、 具体的には冠 動脈の狭窄部をバルーンにより機械的に拡張させるものである。 しかしながら、 P TC Aは冠動脈硬化性病変の根本的治療法ではなく、 冠動脈の狭窄部を拡張し ても該部の再狭窄が術後数ケ月以内に 4 0 %前後の顔度で生ずることが知られて いる。 この再狭窄を抑制するため、 抗血小板剤、 抗凝固剤等が試みられてきたが、 臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見出されていない。
従って、 P T C A後の再狭窄に対して優れた抑制効果を有する薬剤の開発が望 まれていた。
—方、 後記一般式 （1) 又は （1' ) で表わされる化合物は、 グルタチオンべ ルォキシダーゼ様活性及び Z又はリポキシゲナーゼ阻害活性等を有する抗酸化剤 として有用であることが知られている （特開昭 5 9 - 4 2 3 7 3号公報、 特開昭
5 7 - 6 7 5 6 8号公報、 特開昭 5 9 一 3 9 8 9 4号公報、 特開昭
6 0 - 2 2 6 8 6 8号公報、 特開昭 6 1— 5 0 9 6 3号公報、 バイォケミカル ファーマコロジー V o l . 3 3 , N o. 2 0 , 3 2 3 5〜 3 2 3 9及び 3 2 4 1〜 3 2 4 5 ( 1 9 8 4) 等） 。 しかしながら、 これらの作用と PTCA 後の再狭窄抑制効果との関連性については知られていなかった。
斯かる実情において、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 後記一般式 （1)
It
又は （Γ ) で表わされる化合物が、 PTCA後の再狭窄に対して優れた抑制効 果を有することを見出し、 本発明を完成した。
- 発明の開示 本発明は、 次の一般式 （1) 若しくは （1' )
Figure imgf000004_0001
il) _( )
(式中、 R1 及び R2 は、 それぞれ独立して氷素原子、 ハロゲン原子、 トリフル ォロメチル基、 ニトロ基、 炭素数 1〜 6のアルキル基又は炭素数 1〜6のアルコ キシル基を示し、 R1 及び R2 が一褚になってメチレンジォキシ基を形成しても よ.い。 R3 は了リール基、 芳香族複素逞基、 5〜7員環のシクロアルキル基又は 5〜 7員環のシクロ了ルケ二ル基を示し、 該ァリール基、 該芳眷族複素環基、 該 シクロアルキル基及び該シク口アルケニル基は置換基を有していてもよい。 R * は水素原子、 水酸基、 一S—グルタチオン基、 一S—な一アミノ酸基又はァリー' ル部分に置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 R5 は水素原子又は炭 素数 1〜 6のアルキル基を示し、 更に R4 及び R5 は一褚になって单結合を形成 してもよい。 Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、 nは 0〜5の整数を示す。 また セレン原子は酸化されていてもよい。 ）
で表わされる化合物又はその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする経皮的冠 動脈形成術後の再狭窄抑制剤を提供するものである。
本発明の再狭窄抑制剤は、 P T C A後の再狭窄に対する優れた抑制効果を有し、 しかも低毒性である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の P T C A後の再狭窄抑制剤の有劲成分として用いられる化合物は前記 —般式 （1) 又は （1' ) で表わされるものであり （以下、 化合物 （1) 又は
( ) という） 、 式中、 R1 のうち炭素 1~6のアルキル基としては、 例え ばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 II—ブチル基、 イソブチ ル基、 s e c—ブチル基、 ペンチル基等が挙げられ、 炭素数 1〜 6のアルコキシ ル基としては、 例えばメ トキシル基、 エトキシル基、 プロボキシル基等が挙げら れる。 また、 R 3 のうちァリール基としては、 例えばフ ニル基等が； シクロア ルキル基としては、 例えばシクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基等が； シクロアルケニル基としては、 例えば、 1—シクロペンテニル基、 1 ーシクロへキセニル基、 1—シクロへプテニル基等が；芳番族複素環基としては、 例えばビリジル基、 ピリ ミジル碁、 ィ ミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキ サゾリル基、 チ了ゾリル基、 フリル基等の 5又は 6員環の芳香族複素環基等が挙 げられる。 これらの基は置換基を有していてもよいが、 かかる置換基としては、 例えば炭素数 1〜 6の了ルキル基又は炭素数 1〜 6の了ルコキシル基、 ハロゲン 原子、 カルボキシル基、 水酸基等が挙げられ、 置換基の個数は 1〜 3であること が好ましい。 更に、 R 4 のうち一 S—グルタチオン基は、 ダルタチオンのチォー ル部分から水素原子が除去されて形成された基を；一 S— —アミノ酸基は、 分 子内にチォール基を含む or—アミノ酸のチォール部分から水素原子が除去されて 形成された基を意味し、 ァラルキル基としては、 例えばペンジル基等が挙げられ る。 これらのうち、 特に R 4 と R 5 がー褚になって単結合を形成したものが好ま しく、 就中、 次式で表わされる 2—フヱニルー 1 , 2—^？ンゾィソセレナゾール 一 3 ( 2 H) 一オンが好ましい。
Figure imgf000005_0001
また、 上記化合物の活性代謝物と考えられている以下に具体例を示すような化 合物でもよい。
Figure imgf000006_0001
(- S- Gは- S-グルタチォン基を示す)
Figure imgf000006_0002
更に、 本発明においては、 これらの化合物から導かれる生理学的に許容し得る 塩を使用することもできる。
これらの化合物 （1) 又は （ ) は公知であり、 例えば前記の文献等に記載 されている方法に従って製造することができる。
化合物 （1) 又は （1' ) 及びその生理学的に許容し得る塩は、 後記試験例に 示すように、 PTC A後の再狭窄に対して優れた抑制効果を示した。 またその毒 性は、 マウス及びラッ トに経口又は腹腔内投与して検討した結果、 下記 LD50
(ragZkg) 値で示されるように極めて低毒性のものであった。 更に、 髙用量投与 時の所見としても副作用的に間題となるものは認められなかった。
表 1 投与経路
Figure imgf000006_0003
マウス P.0. > 6810
i. P. 740
ラッ 卜 P. o. > 6810
i. P. 580 本発明の再狭窄抑制剤は、 前記化合物 （1) 若しくは （ ) 又はその生理学 的に許容し得る塩に、 滑沢剤、 崩壊剤、 結合剤、 賦形剤等の添加剤を加え、 通常 知られた方法に従って製造することができ、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 坐剤等の経口又は非経口投与用の剤形に製剤化することが できる。
化合物 （1) 若しくは （ ) 又はその生理学的に許容し得る塩の投与量は、 投与経路、 患者の症状等により異なるが、 通常成人 1人当り、 経口投与の場合 100〜200 OmgZ日、 特に 200〜 1 00 OmgZ日が好ましい。
化合物 （1) 若しくは （Γ ) 又はその生理学的に許容し得る塩は、 狭心症を 主とした虚血性心疾患患者で PTC Aを要する患者に対して投与するが、 通常は、 PTC Aの施行日の約 3日前から投与を開始し、 施行後約 3力月の期間にわたつ て投与すればよい。 なお、 施術後の投薬期間は施術部位の状態に応じて増減すれ ばよい。
実施例
次に、 実施例を挙げ、 本発明を更に説明するが、 本発明はこれら実施例に限定 されるものではない。
試験例
2—フエ二ルー 1, 2—ペンゾイソセレナゾールー 3 (2 H) 一オン （以下、 化合物 A) を、 待機的 FT C Aを施行した狭心症患者 2 9名 （43部位） に、 PTC Aを施行する 3日程前より施行後 3ヶ月間にわたって、 1日量として 2 0 O mgを 1日 2回、 1回 1 0 0 mgずつを食後経口投与した （投与群） 。 PTC A施行前、 P T C A施行直後及び P T C A施行 3ヶ月後に冠動脈造影を行 い、 ビデオデンシ トメ ト リー法 （R e i b e r J HC e t a 1. , C i r cu l a t i on 1985 ; 71 : 280-288) にて狭窄度の測定 を行い、 再狭窄抑制効果の判定を行った。 結果を表 2に示す。
尚、 化合物 Aに代えてプラセボを投与して待機的 P T C Aを施行した狭心症患 者 50名 （84部位） についても上記と同様の冠動脈造影所見を行い、 これを対 照群とした。
また、 上記の投与群及び対照群の両群についてはカルシウム拮抗剤であるニフ ヱジピン、 ジルチアゼム、 狭心症用剤であるエラスタ一ゼ等を適宜併用したが、 併用薬剤の使用ならびに年齢、 病変部位等も舍め両群の患者背景の使用に闋して 雨群^に 二乗検定による差はなかった。 従って、 表 2に示した投与群における 再狭搾抑制効果は、 これらの併用薬剤によってもたらされた効果でも、 これらの 併用薬剤と化合物 Aとの組合せによってもたらされた効果でもないことが明らか である。
表 2
P T C A施行血管における狭窄度経時変ィ匕
Figure imgf000008_0001
( *P<0. 05 vs Placebo )
Chi square analys is
表 2から明らかなように、 化合物 Aの投与群では対照群に比べ施術部位におけ る再狭窄の抑制劲果が著名に認められた。 また、 患者別での再狭窄出現率はおよ そ 6力月後の時点で対照群で 3 8 . 2 %、 本剤投与群で 1 8 . 6 %であった。 # つて、 病変別及び患者別の判定のいずれにおいても投与群では对照群に比べ P T C A後の再狭窄に対する優れた抑制効果が臨床的に確認された。
実施例 1
錠剤：
下記組成の錠剤を常法により製造した c
化合物 A 5 0 rag
力 jレポキシメチ jレセ Jレ ϋース 2 5 mg
デンプン 5 rag
結晶セルロース 4 O mg
ステアリ ン酸マグネシウム 2 rag
計 1 2 2 mg 産業上の利用可能性
化合物 （1) 若しくは （ ) 又はその生理学的に許容し得る塩は、 PTCA 後の再狭窄に対する優れた抑制効果を示し、 しかも低毒性である。 従って、 これ を有効成分とする本発明の薬剤は、 P T C A後の再狭窄抑制剤として有用である c

Claims

請 求 の 範 面
( 1 ) ( )
(式中、 R 1 及び R2 は、 それぞれ独立して氷素原子、 ハロゲン原子、 トリフル ォ πメチル基、 ニトロ基、 炭素数 1〜6の了ルキル基又は炭素数 1〜 6のアルコ キシル基を示し、 R 1 及び R 2 が一褚になってメチレンジォキシ基を形成しても よい。 R 3 はァリール基、 芳香族複素逞基、 5〜？員還のシク アルキル基又は 5〜 7員逞のシクロ了ルケ二ル基を示し、 該了リール基、 該芳眷族複素 Ϊ1基、 該 シクロアルキル基及び該シク πアルケニル基は置換基を有していてもよい。 R 4 は水素原子、 氷酸基、 一 S—グルタチオン基、 一 S—な一アミノ酸基又はァリー ル部分に置換基を有していてもよいァラルキル基を示し、 R 5 は水素原子又は炭 素数 1〜 6のアルキル基を示し、 更に R < 及び R 5 は一褚になって単結合を形成 してもよい。 Yは酸素原子又は硫黄原子を示し、 nは 0〜5の整数を示す。 また セレン原子は酸化されていてもよい。 )
で表わされる化合物又はその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする経皮的冠 動脈形成術後の再狭窄抑制剤。
2. 2—フヱニルー 1， 2—^？ンゾイソセレナゾール一 3 ( 2 H) —オン又はそ の生理学的に許容し得る塩を有効成分とする経皮的冠動脈形成術後の再狭窄抑制 剤。
PCT/JP1993/000045 1992-01-17 1993-01-14 Inhibitor for restenosis after percutaneous coronary arterioplasty WO1993013762A1 (en)

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JP655292 1992-01-17

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