WO1993013109A1

WO1993013109A1 - Cephalosporin derivative

Info

Publication number: WO1993013109A1
Application number: PCT/JP1992/001660
Authority: WO
Inventors: Akira Onodera; Tomoki Miyazawa; Shigeo Morimoto; Katsuo Hatayama
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-12-24
Filing date: 1992-12-18
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 1994-06-24
Also published as: AU3171593A

Description

明細書セファロスポリン誘導体

技術分野

本癸明は、 3位に置換チ才基を有する新規セファロスポリン誘導体に関する。さらに詳細には、本発明は新規化合物であって、強い抗菌活性を示す経口用セファロスポリン誘導体およびその非毒性塩に関する。背景技術

セファロスポリン系抗生物質は、優れた抗菌作用を有し、安全性が高いことから細菌感染症の治療薬として極めて有効な薬剤である。近年、特に 7位ァミノ基の置換基上にァミノチアゾリル基を有するセフエム誘導体が強い抗菌力と広範囲抗菌スぺクトルを有することから、数多く研究開発されている。

医薬として有用なセファロスポリン系抗性物質は、数多く知られているが、その多くは、経口吸収性が悪いため非経口的に投与されている。現在、臨床で用いられている経口用セファロスポリン剤の中で、セファレキシンやセファクロールなどは 7位にフヱニルグリシルァミノ基を有し、高い経口吸収性を示すが、その抗菌力は、注射用セファロスポリン剤に比べグラム陰性菌に対し著しく劣っている

最近になって、 4位の力ルポン酸をエステル化し'、いわゆるプロドラックとして経口吸収性を高めた経口用セファロスポリン剤が開発されてきた。それらは 7 位にアミノチアゾリル基を導入したことにより、セファレキシンなどに比べてグラム陰性菌に対する抗菌力が強化さたが、グラム陽性菌に対する抗菌力がかえつて低下していること、また経口吸収性がそれ程に良好でないなどの欠点を残している。発明'の開示

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結果、強い抗菌力と高い経口吸収性を併せ兼ねてもつ新規セファロスポリン誘導体の合成に成功し、本発明を完成した。

すなわち、本癸明は式（ I )

Η 、 s Ν

(式中、 R ¹は水素原子またはァミノ基の保護基を示し、 R ²は水素原子、低級ァルキル基または水酸基の保護基を示し、 R ³は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。 X、 Υ、 Ζは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、またば低級アルコキシカルボ二ル基を示し、 X、 Υ、 Ζのうち少なくとも一つはハロゲン原子、低級アルキル基、フエニル基、または低級アルコキシカルボ二ル基を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩。本発明における官能基は、それぞれ以下の意味を有する。すなわち、アミノ基の保護基、水酸基の保護基および力ルポキシル基の保護基とは、 β—ラク夕ムィ匕学の分野で繁用されている保護基を意味する。

たとえば、 R ¹で示されるァミノ基の保護基とは、モノクロルァセチル基、ホルミル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルホ'ニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基などである。

R ²で示される水酸基の保護基とは、ホルミル基、ァセチル基、プロピ才ニル基、メトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルポニル基、ベンゾィル基、トルオイル基、ベンゼンスル木ニル基、トシル基、フエニル基、 4ーメトキシベンジル基、 2 , 4ージメ卜キシベンジル基、トリチル基、テトラヒドロビラニル基などであり、低級アキル基とは、メチル基、ェチル基、プ □ビル基などである。

R ³で示されるカルボキシル基の保護基とは、メチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロビル基、 t一ブチル基、ビニル基、ァリル基、ェチニル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、 1 ーメトキシェチル基、メチルチオメチル基、カルボキシメチル基、カルボキシェチル基、 t一ブトキシカルボニルメチル基、 2— （ t一ブトキシカルポニル）ェチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、ビス一（4ーメトキシフエニル）メチル基、 3， 4ージメトキシベンジル基、卜リチル基、フエネチル基、フエナシル基、 2 , 2 , 2— トリクロルェチル基、トリメチルシリル基、 4ーヒドロキシー 3 , 5—ジ（ tーブチル）ベンジル基、フエニル基、卜リル基、キシル基および β—ラク夕ム剤のプロドラック化技術で知られている 5—メチルー 1 , 3—ジ才キサシク口ペントー 4一ェンー 2—オン - 4ーィルメチル基、ァセ卜キシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1 ービバロィルォキシェチル基、 1ーシクロへキシルメチルカルポ二ルォキシェチル基、 1 ーァセトキシェチル基、 3—フ夕リジル基、 1 一（シクロへキシルォキシカルボニル才キシ）ェチル基、 1一（イソプロポキシカルボニル才キシ）ェチル基などである。

また、 X、 Υ、 Ζで示される低級アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基を示し、低級アルコキシカルポニル基とは、メ卜キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルポニル基などである。

—方、本発明の式（ I ) で示される化合物の非毒性塩とは、薬理学的に許容されるものを意味し、たとえば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アンモニゥムなどを含む無機塩基との塩、卜リエチルァミン、シクロへキシルァミンなどの有機塩基との塩、アルギニン、リジンなどの塩基性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、卜リフルォロ酢酸、メ夕ンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。

式（ I ) において、 R ¹の好ましい例としては水素原子、 R ²の好ましい例としては水素原子、またはビバロイルォキシメチル基などの β—ラクタム剤のプロドラック化技術で知られている基、 R ³は水素原子をそれぞれ挙げることが出来るまた、本癸明の式（ I ) で示される化合物には、 7位側鎖のォキシィミノ基に由来'する幾何異性体（Ε体および Ζ体）が存在し、そのいすれをも本発明は包含するが、好ましくは Ζ体である。本癸³月の一般式（〖）で示される化合物は、たとえば、以下の合成 g路に示す反応经路で示される製造法によって得ることができる。 m

C v)

_RlN ^N rCO₂H

工程 c H s (VI) またはその反応性誘導体

H

Η

[ 反応経路中、 R¹ R³は X. Yおよび Zは前記と同意義であり、 R⁴は、フェニルァセチル基、フエノキシァセチル基、トリチル基、フ夕ロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基などのアミノ基の保護基を示す。

R⁵は、前記 R ²で示した低級アルキル基あるいは水酸基を示し、 R⁶は、前記で示した水素原子あるいは低級アルキル基を示す。 Rマは前記 R ³で示した β—ラクタム剤のプロドラッグ化技術で知られている生体内で加水分解可能な基であり、 W、 Aおよび Bはそれぞれハロゲン原子（たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、ジフエニル木スホリルォキシ基、ノラトルエンスルホニル才キシ基などの脱離基である。 ] 工程 a ：既知の式（ I I ) の化合物を反応に関与しない有機溶媒に溶解し、塩基の存在下、水硫化ナトリウム 1. 0〜1. 2モル当量とともに攪拌し 3—メルカブト体を得る。反応温度は一 50〜 1 00°C、好ましくば— 40〜 5 °Cである。反応時間は〗 0分閩〜 4時間、好ましくは 1 0分間〜 1時間である。

次いで、上記操作で得られる 3—メルカプ卜体を単離せずに同一系内に塩基の存在下、式（ i I 1 ) の化合物1 . 0〜2. 0モル当量を加え、反応温度— 50 〜 1 00。C、好まし〈は一 25~50°Cで攪拌して、式（ I V) の 3—チォ置換体を得る。

反応時間は、使用される塩基の種類、式（ I I I ) の化合物の種類および反応温度により異なるが、 1 0分間〜 5時間であり、通常は 1 0分間〜 2時間である。上記において好適な有機溶媒としては N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N 一ジメチルァセ夕ミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチル燒酸トリアミド、ァセ卜二トリル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタンなどが挙げられ、これらは単独または混合して用いることができる。

また、好ましい塩基としてはジイソプロビルェチルァミン、 N, N—ジメチルアミノビリジン、 N, N—ジメチルァニリン、卜リエチルァミンなどの有機塩基が挙げられ、その最適使用量は式（ I I ) の化合物対し 1 . 0〜2. 0モル当褢でめる。

また、前記操作で得られる 3—メルカプト体は単離した後に次の反応に用いることもできる。すなわち、前記と同様な塩基および有機溶媒の存在下、 3—メルカプト体と式（ I I 【）の化合物を反応させて式（ I V) の 3—チォ置換体を得ることができる。反応条件などば同様である。

工程 b ：次に、上記工程 aで得られた式（ I V) の化合物の 7位ァミノ基の保護基を、 β—ラク夕ム化学の分野で繁用されている方法で除去して式（V) の化合物を得る。たとえば、式（ I V) の化合物の保護基 R⁴がフ Iノキシァセチル基、フエ二ルァセチル基またはベンゾィル基の場合は、式（ I V) の化合物をジクロルメ夕ンまたは、ベンゼンに溶解し、五塩化リン 1. 5〜2· 0モル当量とピリジン 2. 0〜3. 0モル当量を加え、一 40〜30°Cで、 30分間〜 3時間攪拌する。次いで、一 50〜 20 °Cで大過剰のメタノールまたは、イソブチルアルコールを加え、 30分間〜 2時間攪拌し、更に大過剰の水を加え、 — 50〜20 でで 30分間〜 1時間攪拌して式（V) の化合物を得る。

また、式（ I V) の化合物の保護基 R ⁴が卜リチル基の場合は、式（ I V) の化合物を反応に関与しない溶媒（たとえば酢酸ェチル）に溶解し、氷冷下、パラトルエンスルホン酸 . 1水和物を 1. 0〜1. 5モル当量加え、 1〜5時間攪拌することにより式（V) の化合物のパラトルエンスルホン酸塩を得ることができる。このパラトルエンスルホン酸塩は必要に応じ塩基で処理し、遊離の式（V) の化合物とすることもできる。

工程 c ：式（V) の化合物から式（V I I ) の化合物を得るには、式（V) の化合物に縮合剤の存在下、式（V I ) の 2—ァミノチアゾ一ル酢酸誘導体を反応 'させるか、または式（V) の化合物に式（V I ) の化合物の反応性誘導体を反応させる。ここで縮合剤とは N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1 —エトキジ力ルポ二ル一 2—エトキシー 1 , 2—ジヒドロキノリン、カルボニルジイミダゾール、ジフエニルリン酸アジド、ビルスマイヤ一試薬などである。

また、式（V I ) の化合物の反応性誘導体とは酸ハロゲン化物（たとえば式（ V I ) の酸クロリド、酸ブロミド）、酸無水物（たとえば式（V I ) の化合物の対称酸無水物またはクロル炭酸ェチル、ジフヱニルリン酸、メタンスルホン酸などとの混合酸無水物）、活性化エステル（たとえばパラニトロフ Iノール、チ才フエノール、 N—ヒドロキシサクシンィミド等とのエステル）などである。

式（V I ) の化合物の反応性誘導体として式（V I ) の化合物のメタンスルホン酸との混合酸無水物を例にして説明すると、ます式（V I ) の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、一 70〜一 30°Cで塩基の存在下、メタンスルホン酸クロリドを 1. 0~ 1. 1モル当量加えて、 20〜40分間攪拌して式（V I ) の化合物の混合酸無水物を調製する。これに塩基の存在下、式（V) の化合物 0. 5-0. 7モル当量を一 70〜― 30での範囲内で加え、 20〜40分間攪拌し /画

-8- て式（V I I ) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒は N, N—ジメチル木ル厶アミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジクロルメ夕ンクロ口ホルムなどである。

また、好適な塩基はジイソプロピルェチルァミン、卜リエチルァミン、 N, N —ジメチルァ二リン、 N. N—ジメチルアミノビリジン、ピリジンなどであり、その使用量は式（V) の化合物に対し 1 . 0〜2. 2モル当量である。

式（V I ) の化合物の反応性誘導体として酸クロリドを用いる場合は、ます式 (V ( ) の化合物を反応に関与しない溶媒に溶解し、 — 30〜一 1 0でにて塩基の存在下、五塩化リンを 1. 0~ 1. 1 モル当量加えて、 1 0〜30分間攪拌して式（V I ) の化合物の酸クロリドを調製する。これに式（V) の化合物 0. 7 〜1. 0モル当量を上記と同じ反応に関与しない溶媒に溶解した溶液を、一 30 〜0°Cの範囲内で加え、 1 0~30分間攪拌して式（V I I ) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒はジクロルメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、 _r N—ジメチルホルムアミド、などである。また、好適な塩基はピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルアミノビリジン、 N, N—ジメチルァニリン、ジイソプロビルェチルァミンなどであり、その使用量は式（V) の化合物に対し 4. 0〜5. 5モル当量である。

更に、式（V I ) の化合物の反応性誘導体として式（V I ) の化合物のォキシ塩化リンとの混合酸無水物を例にして説明すると、ます式（V) の化合物と 1 . 0〜1. 3モル当量の式（V 【）の化合物を上記と同じ反応に関与しない溶媒に溶解する。これに一 20〜― 5 °Cで 2. 0〜4. 0.モル当羞の塩基と 1. 0〜3. 0モル当量のォキシ塩化リンを加え、一 20〜0での範囲内で、 1 0~30分間攪拌して式（V I I ) の化合物を得る。本工程における好ましい溶媒はエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロルメ夕ン、クロ口ホルムなどである。また、好適な塩基ばピリジン、卜リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどである。

工程 d ：次ぎに上記工程 cで得られた式（V I I ) 化 "^物から式（V I I I ) の化合物を得るには、式（V I i ) の化合物の保護基を β—ラク夕ム化学の分野で繁用されている加水分解、還元などの方法にょリ脱離する。 ( 1 ) 加水分解

加水分解は通常、酸の存在下で行うことが好ましく、そのような酸としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、トリフル才口酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。更に上記の酸の代わりに三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素 · エーテラー卜、三塩化アルミニウム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、塩化スズ、四塩化チタン、塩化亜鉛などのルイス酸および酸性イオン交換樹脂などを用いてもよい。

また、上記の有機酸またはルイス酸を使用する場合には、たとえばァニソ一ルなどの陽ィ才ン捕捉剤の存在下に行うことが望ましい。加水分解における好ましい溶媒は、たとえば水、メ夕ノール、エタノール、テトラヒドロフラン， N , N

—ジメチルホルムアミド、ジ才キサン、ジクロルメタン、ニトロメタンなどである。また、前記の酸が液体の場合は、それ自体を溶媒としても使用することができる。

( 2 ) 還元

還元は、化学還元または接触還元法により行なわれる。化学還元で使用される還元剤としては、たとえば亜鉛、鉄などの金属とギ酸、酢酸、トリフル才ロ酉乍酸、塩酸、臭化水素酸などの有機酸もしくは無機酸との組合わせが挙げられる。接触還元で使用される触媒としては、白金黒、酸化白金、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケルなどが挙げられる。

還元は、通常、水、メ夕ノール、ェ夕ノール、酢、テトラヒドロフラン、 N , N —ジメチルホルムアミド、ジ才キサンなど反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中、またはそれらの混合物中で行なわれる。

上記の加水分解および還元の反応温度は特に限定されないが、通常、冷却下ないしは加温下で行なわれる。

ェ：式（X ) の化合物は、式（V I I I ) の化合物に塩基の存在下式（ I X ) の化合物を反応させるか、または式（V I I I ) の化合物の塩に式（ I X ) の化合物を反応させることにより得ることができる。本反応における好適な塩基としては、卜リエチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N , N —ジメチルアミノビリジンなどの有機塩基または炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基である。式（V I 【 I ) の化合物の塩とは、銀、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシゥムなどの金属との塩である。式（V I I I ) の化合物の塩としてナトリウム塩を例として本反応を説明すると、式（V I I I ) の化合物のナトリウム塩を反応に関与しない溶媒に溶解あるいは懸濁し、 1 . 0〜2· 0モル当量の式（ I X) の化合物を加え、一 50〜50で、好ましくは— 30~20°Cで、 5分間〜 2時間、好ましくは 1 0分間〜 1 時間攪拌する。本反応における好適な溶媒は、ァセトン、クロ口ホルム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、 N, N—ジメチル木ルムアミド、 N, N—ジメチルァセ夕ミド、ジメチルスル木キシド、へキサメチル燒酸トリアミド、水などである。癸明を実施するための最良の形態

次に、実施例にて本明化合物の製造方法を更に詳細に説明する。

実施例 1

(a) 7 β—フエ二ルァセタミドー 3—メタンスル木ニル才キシー 3—セフエムー 4一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル 2. 5 g (4. 7mM) を N , N—ジメチルホルムアミド 29. 5 m l に溶解し、一 1 0。Cで 70 %水硫化ナトリウム 4 1 3 m g (5. 2 mM) の N, N—ジメチルホルムアミド 1 7 m I溶液とジイソプロビルェチルァミン 9 1 0 m g (7. .1 mM) を加えた。同温度で 30分間攪拌した後、 2, 3ジク□□プロペン 1. 05 g (9. 5 mM) を加えて、更に氷冷下 2時間攪拌した。

反応後、 0. 5 %塩酸 1 00 m I を加え、酢酸ェチル 200 mし抽出し、飽和食塩水 1 O O m 【（X 2) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル：ジクロルメタン = 1 ： 2) に付し 7 β -フエ二ルァセタミド一3— (2—ク口 2—プロぺニル）チ才一 3—セフエムー 4一力ルボン酸パラメ卜キシベンジルエステル 1. 8 1 gを得た N M R ( D M S 0 - d ₆) δ ( p p m) ；

3. 48 a n d 3. 56 ( 2 H, A B q , J = 1 H z ) , 3. 75 (3 H, S) , 3. 77 (2 H, b s) , 3. 80 a n d 3. 88 ( 2 H , A B q . J = 1 5 H z ) , 5. 1 1 a n d 5. 23 ( 2 H , A B q , J = 1 2 H z ) , 5. 1 3 ( 1 H, d, J = 4. 5 H z) , 5. 33 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 H z) , 5. 65 ( 1 H, d d ， J = 4. 5, 8 H 2 ) , 6. 92 (2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 20〜 7. 33 ( 5 H , m) 7. 34 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 9. 1 3 ( 1 H , d , J = 8 H z )

I R^KBr v_maxc m"¹ ; 3269, 3030, 1 770, 1 705, 1 654, 1 6 1 , 1 537, 1 5 1 6, 1 455, 1 388, 1 358, 1 287, 1 249, 1 228, 1 1 74, 1 1 2 1 , 1 033

(b) 上記（a) で得た 7 β—フエニルァセ夕ミドー 3— (2—クロロ一 2— プロぺニル）チ才一 3—セフエムー 4一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1. 78 g (3. 3 mM) を無水ジクロルメタン 20 m I に溶解し、氷冷下、ビリジン 0. 52 g (6. 6 mM) と五塩化リン 1. 02 g (4. 9 mM) を加え、室温下、 1. 5時間攪拌した。付いで、氷冷下、イソブチルアルコール

1. 8 g (24. 3 mM) を加え、同温度で、 1 時間攪拌した後、更に水 5 m L を加え、 30分間攪拌した。反応後、反応液の有機層を飽和食塩水 1 0 m I で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃^ (約 5 m I ) し、残渣をジイソプロピルエーテル 80 m I に滴下した後、析出した粉末を濾取して、 7 β— アミノー 3— （2—ク□ロー 2—プロぺニル）チ才一 3—セフエム— 4—カルボン酸パラメ卜キシベンジルエステルの塩酸塩 1. 4 1 gを得た。

N M R (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m)

3. 40 (3 Η, b s) , 3. 75 ( 3 Η, s) , 3. 79 a n d 3. 87

( 2 Η, A B q, J = 1 5 Η ζ ) , 3. 98 (2 Η, b s) 5. 09 ( 1 Η, d, J = 5 Η ζ ) , 5. 1 8 (2 Η. s ) , 5. 25 ( 1 Η d , J = 5 Η ζ ) , 5. 40 ( 1 Η , d , J = 1. 5 Η ζ ) , 5. 60 ( 1 Η d , J = 1 H z) 6. 9 2 (2 H, d , J = 8. 5 H z ) , 7. 34 (2 H. d . J = 8. 5 H z)

I R^KBrv_ra3xc m- ¹ ; 343 1 , 2 9 0 6, 1 78 0, 1 7 0 2, 1 6 1 3,

I 5 1 5, 1 464, 1 3 9 5, 1 2 9 9, 1 249, 1 2 1 4, 1 1 7 6,

I I 2 3, 1 0 3 3

(c) 上記（b) で得た了 β—ァミノ - 3— （2—ク□□- 2—プロぺニル）チ才ー 3—セフエムー 4—カルポン酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩 1 . 38 g (3. 0 mM) と 2— （トリチルァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2 一 [ (Z) —トリチルォキシィミノ] 酢酸のナトリウム塩 2. 0 6 g (3. 0 m ) をテトラヒドロフラン 5 0 m I に溶解し、一 20°Gに冷却した。これにピリジン 0. 7 1 g (9. 0 mM) とォキシ塩化リン 0. 9 1 g (5. 9 mM) を加えて一 1 5〜一 5°Cで 2 0分間攪拌した。反応後、水 5 0 m I を加え、酢酸ェチル 1 0 0 m lで抽出し、飽和食塩水 5 0 m I で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；齚酸ェチル： π—へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 7 β— { 2— （2—卜リチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2—〖（Ζ) —トリチルォキシィミノ] ァセ夕ミド} ー3— （2—クロロー 2—プロぺニル）チォー 3—セフエム一 4一力ルポン酸パラメトキシベンジルエステル 2. 5 2 gを得た。

NM R (DMS O- d_e) δ (p p m)

3. 75 (3 H, s) , 3. 7 5 (2 H, b s) , 3. 88 (2 H, b s ) , 5. 1 9 (2 H, b s) , 5. 24 ( 1 H, d, J =4. 5 H z) , 5. 3 5 ( l H, d, J = 1 . 5 H z) , 5. 5 5 C 1 H, d , J = 1 H z) , 5. 7 8 ( 1 H, d, J = 4. 5, 8 H z) , 6. 63 ( 1 H, s ) , 6. 9 3 (2 H. d, J = 8. 5 H z) , 7. 0 6〜 7. 40 (3 2 H, m) , 8. 7 6 ( 1 H, s) , 9. 8 6 ( 1 H, d, J = 8 H z)

I R^k'^Brv_raaxc m"¹； 3 3 8 2, 3 0 52, 2 9 5 7, 1 78 9, 1 73 1 , 1 688, 1 6 1 3, 1 5 1 6, 1 49 3, 1 48, 1 3 6 0 , 1 2 5 0, 1 2 1 8, 1 1 7 5, 1 1 1 4, 1 0 3 4 ( d ) 上記（c) で得た 7 β - { 2— （2— トリ.チルァミノチアゾールー 4 —ィル）一 2— [ (Ζ) — トリチル才キシィミノ] ァセ夕ミド } — 3— (2—ク □□- 2—プロぺニル）チ才一 3—セフエ厶 - 4一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル 2. 39 g ( 2. 2 mM) をトリフルォ口酢酸 4. 5 m l とァニソ一ル 0. 9 m I およびジクロルメタン 4. 5 m I の混合液に氷冷下加えて 1 . 5時間攪拌した。反応液をイソプロピルエーテル 1 00 m l 中に滴下し、析出した結晶を濾取した。次いで、この結晶をギ酸 9. 0 m I に溶解し室温下 1 時間攪拌した後、不溶物を濾取して除き、濾液をイソプロピルェ一テル 1 20 m I 中に滴下した。

析出した結晶を濾取して 7 β— { 2— (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2— { [ (Ζ) —ヒドロキシィミノ] ァセ夕ミド } 一 3— (2—クロロー 2— プロぺニル）チ才— 3—セフエムー 4一力ルボン酸のギ酸塩 800 m gを得た。このギ酸塩を水 1 0 m I に懸濁し、炭酸水素ナトリウム 464m g (5. 5 mM) を加えて溶解した後、トヨパール（HW— 40 F) カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）に付し、 7 β— { 2— （2—ァミノチアゾールー 4一ィル）一 2 — [ (Ζ) —ヒドロキシィミノ] ァセ夕ミド } 一 3— （2—ク□ロー 2—プロべニル）チォー 3—セフエム - 4一力ルボン酸のナ卜リゥム塩 500 m gを得た。 N R (DM S 0 - d ₆) δ ( p p m ) ；

3. 33 a n d 3. 57 (2 H, A B q, J = 1 7 H z) , 3. 60 a n d 3. 70 (2 H, A B q, J = 1 5 H z ) , 4. 97 ( 1 H， d, J = 4. 5 H z ) , 5. 27 ( 1 H, d , J = 1. 5 H z ) , 5. 58 ( 1 H, d d , J =4. 5, 8 H z ) , 5. 6 1 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 6. 64 ( 1 H, S) , 7-. 1 2 (2 H、 b S) , 9. 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 1 1 . 3 2 ( 1 H, S)

I R^KBr v _max c m^_1 ; 3326, 1 762, 1 6 07, 1 532, 1 3 92. 1 352, 1 1 84, 1 1 1 8, 1 046 実施例 2 '

上記実施例 1 (d) で得たナトリウム塩 3 00 m g (0. 6 mM) を N, N ジメチルホルムアミド 4. 5 m l に溶解し、氷冷下ビバロイルォキシメチルアイオダイド 2 04 m g (0. 8 mM) を加えて 1 時間攪拌した。反応後、水 3 0 m 1を加えて酢酸ェチル 5 0 m Iで抽出し、飽和食塩水 3 0 m I で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をセフアデックスし H— 2 0カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ァセトン）に付し、 7 β— {2— （2 —ァミノチアゾ一ルー 4一ィル）一 2— [ (Ζ) ーヒドロキシィミノ〕ァセ夕ミド} 一 3— (2—ク□□— 2—プロぺニル）チォー 3—セフエム一 4一力ルボン酸ビバロイルォキシメチルエステル 1 2 5 m gを得た。

N R (DMS O - de) δ ( p p m ) ；

1 . 1 5 (9 H, S) , 3. 7 9 (2 H, b s) , 3. 8 9 a n d 3. 9 5 (2 H, A B q , J = 1 5 H z ) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J = 4. 5 H z) , 5 . 38 ( T H, d, J = 1 . 5 H z ) , 5. 5 7 ( 1 H, d , J = 1 H z) , 5 . 77 ( 1 H, d d, J = 4. 5, 8 H z) , 5. 8 0 a n d 5. 8 8 ( 2 H, A B q , J = 6 H z) . 6. 68 ( 1 H , S) , 7. 1 7 ( 2 H , b S) , 9. 48 ( 1 H, d, J = 8 H z) , 1 1 . 3 ( 1 H, s )

I R^KBrv_raaxc m^_1 _t - 343 5, 2 6 75, 1 78 1 , 1 7 5 7, 1 67 2, 1 628, 1 5 3 1 , 1 48 1 , 1 3 7 1 , 1 2 8 1 , 1 2 1 6, 1 1 5 8, 1 1 0 9, 1 0 28 実施例 3

(a) 実施例 1 の（b) で得た 7 β—アミノー 3— (2 -ク□□一 2—プロべニル）チォー 3—セフエムー 4一力ルポン酸パラメトキシベンジルエステルの塩酸塩 1 . 0 5 g (2. 3 mM) と 2— （トリチルァミノチアゾールー 4一ィル）一 2— [ (Z) —メトキシィミノ] 酢酸 1 . 0 0 g (2. 3 mM) をテ卜ラヒド ' 口フラン 25 m I に溶解し、一 20°Cに冷却した。これにビリジン 0. 5 9 g (7. 5 mM) とォキ塩化リン 0. 45 g (2. 9 mM) を加えて一 1 5〜一 5°Gで 2 0分間攪拌した。

反応後、水 5 0 m 【を加え、酢酸ェチル 1 0 0 m l で抽出し、飽和食塩水 5 0 m 【で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 1 ) に付し、 7 β— { 2— (2— 卜リチルァミノチアゾ一ルー 4—ィル）一 2— [ (Ζ) —メトキシィミノ] ァセ夕ミド } — 3— (2—クロ□— 2—プロぺニル）チ才ー 3—セフエム一 4一力ルボン酸パラメトキシベンジルエステル 1 -

00 gを得た。

N M R ( D S 0 - d ₆) δ ( p p m) ；

3. 7 3 ( 2 H , b s) , 3. 7 5 (3 H, s ) , 3. 8 1 ( 3 H, s) , 3. 80 a n d 3. 89 (2 H, A B q , J = 1 5 H z ) , 5. 1 7 a n d

5. 2 1 ( 2 H, A B q , J = 1 2 H z ) , 5. 1 6 ( 1 H, d， J = 4. 5 H z) , 5. 33 ( 1 H, d, J = 1 . 5 H z) , 5. 53 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 5. 65 ( 1 H, d d , J = 4. 5, 8 H z ) , 6. 72 ( 1 H , s ) ,

6. 9 2 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) , 7. 1 6~7. 42 ( 1 7 H, m) , 8. 82 ( 1 H, s) , 9. 5 6 ( 1 H, d, J = 8 H z )

1 R^KBr vmaxc m^_1 ; 3306, 2937, 1 785, 1 730, 1 683, 1 6 1 3, 1 5 1 6, 1 448, 1 385, 1 36 1 , 1 284, 1 249, 1 2 1 9, 1 1 7 5, 1 1 1 5, 1 036

(b) 上記（ a) で得た 7 β - { 2 - (2— トリチルァミノチアゾールー 4ーィル）一 2— [ ( Ζ ) ーメトキシィミノ] ァセ夕ミド } 一 3— (2—ク□□— 2— プロぺニル）チ才ー 3—セフエム一 4—カルボン酸パラメトキシベンジルエステル 95 0 m g ( 1 . 1 mM) を卜リフル才ロ酢酸 2. 9 m Lとァニソ一ル 0. 5 8 m I およびジクロルメ夕ン 2. 9 m I の混合液に氷冷下加えて 1 時間、更に室温下 20分間攪拌した。

反応後、反応液をイソプロピルエーテル 50 m I 中に滴下し、析出した結晶をを濾取して 7 (3— { 2— (2—ァミノチアゾ一ルー 4一ィル） — 2— [ (Z) - メトキシィミノ] ァセタミド} 一 3— ( 2—ク□□一 2—プロぺニル）チ才一 3 —セフエム— 4一力ルボン酸の卜リフル才口酢酸塩 600 m gを得た。このトリフルォロ酢酸塩を水 5 m I に懸濁し、炭酸水素ナトリウム 234 m g (2. 8 m ) を加えて溶解した後、トヨパール（HW—40 F) カラムクロマ卜グラフィ一（溶出溶媒；水）に付し、 7 β— {2— （2—ァミノチアゾ一ルー 4—ィル） —2— [ CZ) ーメトキシィミノ] ァセ夕ミド } 一 3— （2—ク□□— 2—プロぺニル）チォー 3—セフエ厶— 4—カルボン酸のナトリウム塩 478 m gを得た

N M R (DMS 0- d₆) δ (p p m) ；

3. 35 a n d 3. 58 (2 H, AB q, J = 1 7 H z) , 3. 6 1 a n d 3. 70 (2 H, A B q, J = 1 5 H z) , 3. 83 (3 H, s) , 4. 9 7 ( 1 H, d, J = 4. 5 H z ) , 5. 28 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z) , 5 . 56 ( 1 H. d d, J = 4. 5, 8 H z ) , 5. 62 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 6. 72 ( 1 H, s) , 7. 22 ( 2 H , b s) , 9. 55 ( 1 H, d , J = 8 H z)

I R^KBrv_max C m^_I ; 341 2, 1 766, 1 662, 1 607, 1 534, 1 392, 1 353, 1 1 82, 1 1 20, 1 040 実施例 4

上記実施例 3 (b) で得たナトリウム塩 330 m g (0. 6mM) を N, N - ジメチルホルムアミド 4. 5 m I に溶解し、氷冷下ビバロイルォキシメチルアイオダイド 21 9 mg CO. 9 mM) を加えて 1時間攪拌した。

反応後、水 30 m 1を加えて齚酸ェチル 50 m Iで抽出し、飽和食塩水 30 m 1で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をセフアデックス L H— 20カラムクロマ卜グラフィ一（寧出溶媒；ァセトン）に付し、 7 β - {2— （2—ァミノチアゾ一ルー 4-ィル）一2— [ (Ζ) —メトキシィミノ] ァセ夕ミド} 一 3— （2—クロ□— 2—プロぺニル）チォ一 3—セフエ厶ー 4—カルボン酸ビバロイルォキシメチルエステル 265 m gを得た。

NMR (DMSO-de) δ (p p m) ；

1. 1 6 (9 H, s) , 3. 8 1 (2 H, b s) , 3. 84 (3 H, s) , 3. 89 a n d 3. 96 (2 H, AB q, J = 1 5 H z) , 5. 22 (1 H, d, J = 4. 5 H z) , 5. 38 ( 1 H, d, J = 1. 5 H z ) , 5. 57 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 5. 76 ( 1 H₍ d d, J = 4. 5, 8 H z ) , 5. 8 0 a n d 5. 88 (2 H, AB q, J = 6 H 2 ) , 6. 6 6 ( 1 H , s ) 7. 2 2 (2 H, b s ) . 9. ' 62 ( 1 H, d , J = 8 H z )

1 R^KBrv_maxc m^_1 ; 3436, 297 6, 1 780, 1 7 57, 1 673， 1 628, 1 537, 1 48 1 , 1 463, 1 37 2, 1 28 1 , 1 2 1 7, 1 1 58, 1 1 09, 1 0 35 実施例 5 ( a：) 〜 9 ( a )

• 実施例〗（a ) に開示した操作および反応条件に準拠して、下記の表 1 に示す化合物を得た。

以下、各表中において、 Gはフエ二ルァセ夕ミド基、 T rはトリチル基、 P M B'はパラメトキシベンジル基、および n dは、未測定を示す。

HN · iOH

_ ::） 2^02土、ュっ嗨^ φ}¾ ί¾:α:τ : ^っ^ ¾：) ( q ) ι rnmrn

(q) 6~ (q) 9

-61

099I0/r6df/JOd 60ΐει/εβ O 旲施例 5 (c) 〜9 (c) _ 実旎例 1 (c) に開示した操作および反応条件に準拠して、下記の表 3に示す化合物を得た。

実施例 5 ( d ) ~ 9 ( d )

実施例〗（d ) に開示した操作および反応条件に準拠して、下記の表 4に示す化合物を得た。

表 4

* ；測定溶媒； D₂0

実施例 1 0〜 1 3

実施例 4に示した操作および反応条件に準拠して、下記表 5に示す化合物を得 (s "Hi) OS 'TT ^,(ZH8=f 'P i sa

'111)3 "6 '(sq ΉΖ)ΤΤ

'(ZHS '5 = Γ "δ ES 'HT)S8

2L "9 "(s "HT)i9 -9 '(ZH9 'ZHS Ή

'PP i ss *HT)8i 'SPUE i -g '(in

Ηΐ)Τ9 ·5〜55 'S "(ZH2=f 'P ^BS

OOOT "9iOT '9Πΐ HT)6S 'S '(ZHS "f=f "P t

L9TT 'λΙΖΤ Ό9ΖΤ 'HT)TZ-S UE6T'S '("i'HT)Z9

6i£T '6 'TEST 〜OS · "(m ΉΖ)00 〜 98 ·£ '(sq ¾0

8Z9T 'Zi9T 'Ζ9Π t{ B9 'HZ)61-g uB8i-8 "(ZHS*S^:

T98Z '6£6Z ·6εεε 'P ΉΕ) 6 T '( 'Η0τ)ΐ6-Τ〜9Τ "ΐ

(s ΉΤ) OS TT '(ZHS "8=f 'P

i es 'HT) '6PUE3 ·6 '(sq "HZ) ひ OOOOHO- TT 'L '(2HS '9 = Γ 'b ES 'HT)S8 "9

puE8i -g '(s qつ es 'Ηΐ) s -9PUE99

•9 '(ZHS '8 'S "f=f "PP Ήΐ)6

L -SPue "s -(m ·ΗΤ)29 'S〜SS "S(

S '(ZHS =f 'P t ES ·ΗΤ)Τ2 'SPUE

OT 0TT 'i9TT 61 'S '(m 'HOS8 ^〜Si ' '（ 'ΗΖ)

8ΤΠ '692T Ίΐ£ΐ OCTト i8'S '(sq ¾OBa-HZ)6i'S -HO

TEST '8Z9T 'ZI9T p

Z9LT '8868 '6288 6 ^S(«HO)HOOOOOHO- ZT

HS

"(

89 "9PUBi9 "9 "(ZHS "8 S ^=f 'PP

i ss 'HI)U 'SPUE ·5 '(m'HT)

09 'S〜9S -S "(ZHZ=f 'P ¾3B3 ΉΤ

690T '80TT )6£ 'SPUBSE "S '(ZHS '?=f 'P'HT)

89TT '9ΤΠ '98ZT OZ ·5 '(ω'ΗΖ)00^~58 ·ε '(sq

6AST '8 'OSST δ8 ·ΗΖ)6λ 'ε "Ε9λ 'ε '(ΖΗ5"9=Γ 'Ρ

L29T 'Si9T 'Τ8Π MOBS 'ΗΖ)0Ζ 'ΖΡ"δ6Τ 'I '(ZHS 'S = f

T982 'S262 "OS? £ 'Ρ 'HS) 9f ·ΐ ' 'ΗΤΐ) ·Τ〜 WO

(s ·ΉΤ)Τ8 "TT '(2Η8

=Γ Ρ 'ΗΤ)6 '6pue "6 '(sq ひ ²H3030H0- IT

Ή2)9Τ ·£ '(ZHS 'S=f 6 q。es ΉΤ '

HT)T6 "Θ υΒί'δ "9 *(s qoB3 ΉΤ) 89

•9PUB99 -9 '(ZH8 "9 'Τ=Γ 'PP ^ ES

690T "ΟΟΐΐ "HT)6i 'SPUBSi "S '( q。 ΉΤ)6

SS TT 7221 Ί2Ζ 2 'SPUEiS "S '(ZHS ' -f P es Ή

08ST "ZSST "S ^02 ' '( 'ΗΖ)66 〜^ ^SH3

8Z9T "0i9T 'SSiT •S '(sq Ή2)08 'iP^LL "£ '( 1

08LT '5i62 '2ZZZ ZHS 'S=f "P 'HS) 'T '(s Ή6)Η 'Τ ^Ε(^ΕΗ3)Ο000Η3- 01

(ui d d )

i一 UI o (a p— o s w a )

( J 8 i ) H I H W N

.11-I0/Z6df/JDd 60I£I/£6 OAV 産業上の利用可能性

本発明の式（ I ) の化合物およびその非毒性塩はグラム陽性菌および陰性菌を含む各種病原菌に対し強い抗菌力を示すばかりでなく、優れた経口吸収性を示し. 経口投与用抗菌剤として有用である。

この目的のためには、本癸明化合物を慣用的な製剤技術に従って製造される錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤などの投与剤型で経口的に投与することができる < 上言己の各製剤においては、通常の増量剤、結合剤、 p H調製剤、溶剤などの添加剤を用いることができる。

本発明化合物の治療患者に対する投与量は、患者の年齢、疾病の種類および状態などにより変動し得るが、通常、 1 日あたり 1 0〜3 0 0 0 m gを 1 〜数回に分けて投与することができる。次に、本癸明の化合物の抗菌活性の結杲を示す。

試験例

寒天平板希釈法により各種細菌に対する抗菌試験を行い（接種菌量： 1 0^s e e l I s / m I ) 、下記表 6の結杲を得た。

3^ 6

【 M I C値（y gZm l ) j ., (註）

•A ：実施例 1 (d ) で得られた化合物を示す。

B'：セファクロール（既知化合物）を示す。

C ：セフィキシム（ナトリゥム塩、既知化合物を）示す K験例 2

ί CR系 Si'feマウス（4·週令、 1113匹）への经ロ投与による血中濃度の Hi 変化を篛ベた。

薬剤投与量： 20mgZk g (5 %アラビアゴム懸濁）

定量 S：バイオアツセィ法（検定菌：バシルスセルレウス S 〗 1 01 ) その？3云 7にし 7"こ。表 7

(註）

D：実旒令 2で得られた化合物を示す

B：セファクロールを示す。

Claims

請求の範囡

式

H — z

(式中、 R ¹は水素原子またはァミノ基の保護基を示し、 R ²は水素原子、低級アルキル基または水酸基の保護基を示し、 R ³は水素原子または力ルポキシル基の保護基を示す。 X、 Υ、 Ζは、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、または低級アルコキシ力ルポ二ル基を示し、 X、 Υ、 Ζのうち少なくとも一つはハロゲン原子、低級アルキル基、フ： L二ル基、または低級アルコキシカルボ二ル基を示す。）で表されるセファロスポリン誘導体及びその非毒性塩。