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WO1993012120A1 - Derive de pyrazolothiazolopyrimidine - Google Patents

Derive de pyrazolothiazolopyrimidine Download PDF

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Publication number
WO1993012120A1
WO1993012120A1 PCT/JP1992/001595 JP9201595W WO9312120A1 WO 1993012120 A1 WO1993012120 A1 WO 1993012120A1 JP 9201595 W JP9201595 W JP 9201595W WO 9312120 A1 WO9312120 A1 WO 9312120A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
substituted
chloroform
dissolved
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1992/001595
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Suzuki
Yoshisuke Nakasato
Kenji Ohmori
Tadafumi Tamura
Soichiro Sato
Hiroshi Tanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to ES92924885T priority Critical patent/ES2149180T3/es
Priority to US08/094,106 priority patent/US5527908A/en
Priority to DE69231244T priority patent/DE69231244T2/de
Priority to AT92924885T priority patent/ATE194621T1/de
Priority to EP92924885A priority patent/EP0573659B1/en
Publication of WO1993012120A1 publication Critical patent/WO1993012120A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a thiazolopyrimidine derivative of a pyrazo opening which is useful as an anti-inflammatory agent, an analgesic agent, an immunomodulator, and an anti-ulcer agent.
  • 6,7-Dihydropyrazo [3,4-d] thiazolo [3,2-a] pyrimidine A tricyclic compound with a 4-one skeleton, which has a substituent on the 2-position nitrogen atom.
  • 7-Dihydro 2-methylpyrazo [3,4-d] thiazolo [3,2-a] pyrimidin-1 4 (2H) -one is described in Liebigs Ann. Chem., 1121 (1987). .
  • R 1 is hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, halogen or 1 NR 3 R 4 (wherein R 3 and R 4 are the same or different and represent hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl or aroyl), and when R 2 is substituted at the 1-position, X represents ⁇ or CH; R 2 is hydrogen, substituted Or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or lower alkoxycarbonyl, and when R 2 is substituted at the 2-position, X is ⁇ And R 2 is
  • R 5 is a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R 6 and R 7 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl
  • Y represents O or S
  • Q represents one CR 8 R 9 CR R 11 — (CH 2 )ticianone or
  • CR 8 CR 8 1 (CH 2 ) ⁇ - (wherein R 8 , R 9 , R 1 and R 11 are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or Represents an unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl or a lower alkoxycarbonyl, and ⁇ represents an integer of 0 to 2).]
  • a pyrazo-open thiazolopyrimidine derivative [hereinafter, compound ( I). The same applies to compounds of other formula numbers.] Or a pharmacologically acceptable salt thereof can be provided.
  • the lower alkyl moiety of lower alkyl, lower alkanoyl and lower alkoxycarbonyl represents a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, and butyl propyl.
  • the aryl portion of aryl and arylo includes phenyl and naphthyl, and the aralkyl includes C7 to C10, for example, benzyl and phenethyl.
  • Substituents in substituted lower alkyl, substituted aryl and substituted aralkyl are the same or different and represent halogen having 1 to 3 substituents, carboxyl or lower alkoxycarbonyl, and halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine;
  • the lower alkyl part of the lower alkoxycarbonyl has the same definition as that of the lower alkyl.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include acid addition salts / amino acid addition salts.
  • the acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride and sulfate, and organic acid salts such as fumarate, tartrate and citrate.
  • Amino acid addition salts include lysine, glycine, and fenylara And the like.
  • the compound (I) in which R 2 is hydrogen can usually exist as the compounds (I-1) and (I-12) in a tautomeric relationship, and the compound (I-2) is also a compound of the present invention. And is referred to as a compound (I-11) in the following description.
  • the compound (la) wherein X is N, Y is ⁇ and R 1 is hydrogen can be obtained according to the following steps.
  • Compound (III) is obtained by reacting compound (II) with 1 to 5 equivalents of dimethylformamide in oxychloride at room temperature to 10 G ° C for 30 minutes to 3 hours. Can be. .
  • Compound (la) is prepared by combining compound ( ⁇ ) with 2 to 5 equivalents of hydrazine in an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and toluene or xylene at room temperature to 14 ° C. It can be obtained by reacting at 0 ° C for 1 to 10 hours.
  • an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and toluene or xylene
  • the raw material compound ([1]) can be synthesized, for example, by a known method [J. Am. Chem. Soc. 64, 2709 (1942); Zh. Org. Him., 2200 (1975)] or synthesized according to the method. can do.
  • Compound (IV) is prepared by reacting compound ( ⁇ ⁇ ) with 1. to 5 equivalents of a Grignard reagent in a solvent inert to a reaction such as ether or tetrahydrofuran at 0 to 60 for 1 to 10 hours.
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (IV) with 1 to 5 equivalents of Jones reagent (chromium oxide-sulfuric acid) in acetone at 0 ° C. to room temperature for 1 to 1 equivalent. It can be obtained by reacting for 0 hours.
  • Compound (Ib) is prepared by converting compound (V) with 2 to 5 equivalents of hydrazine in an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and propanol, toluene and xylene at room temperature to 1 It can be obtained by reacting at 40 ° C for 1 to 10 hours.
  • an inert solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and propanol, toluene and xylene
  • Compound ( ⁇ ) is prepared by reacting compound (in) with 1 to 5 equivalents of hydroxylamine hydrochloride in a reaction-inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol at room temperature to 50 ° C. It can be obtained by reacting for minutes to 3 hours.
  • a reaction-inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) is a compound ( ⁇ ) which is a dehydrating agent such as oxylin chloride, thionyl chloride, enzymatic anhydride, phosphorus pentachloride, and phosphorus pentoxide. It can be obtained by treating with C at room temperature to 100 ° C. for 30 minutes to 5 hours in an active solvent or without solvent.
  • a dehydrating agent such as oxylin chloride, thionyl chloride, enzymatic anhydride, phosphorus pentachloride, and phosphorus pentoxide.
  • Compound (Ic) is prepared by converting compound (VII) with 2 to 5 equivalents of hydrazine in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, toluene or xylene, at room temperature to 140 ° C. It can be obtained by reacting at 10 ° C. for 1 to 10 ⁇ .
  • an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, toluene or xylene
  • compound (I) in compound (I), X is N, Y is 0, R 1 is a lower Arukanoiru ⁇ Mi Bruno or Aroiruami Bruno, compound (I d) can be obtained by the following process.
  • R 2 and Q are as defined above, and R 3e represents lower alkanoyl or aroyl.
  • Compound (Id) is an acid chloride or acid equivalent to compound (Ic). It can be obtained by reacting with an anhydride in methylene chloride at 0 to 60 for 1 to 10 hours in pyridine or in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compound (Ie) is obtained by combining the compound (Ic) or (Id) with 1 to 10 equivalents of an alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide, and potassium carbonate, sodium hydride or the like.
  • an alkyl halide such as methyl iodide or thiolated iodide
  • potassium carbonate sodium hydride or the like.
  • the compound can be treated at room temperature to 100 at room temperature for 100 minutes to 30 hours.
  • Compound (If) is obtained by converting compound (lea) in which R 3 is lower alkanol or aroyl in compound (Ie) with an acidic compound using hydrochloric acid or the like.
  • the reaction can be carried out in a mixed solvent of dioxane and water at room temperature to 100 ° C. for 30 minutes to 12 hours.
  • Compound (I g) is obtained by dissolving compound (I c) in hydrochloric acid, hydrogen bromide water, etc. Sodium nitrite to give diazonium salt, and then react with 1-5 equivalents of copper halide such as copper chloride, copper bromide, etc. at 0 ° C ⁇ room temperature for 30 minutes to 2 hours. .
  • R le represents hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl or amino
  • Compound (Ih) may be obtained by heating compound ( ⁇ ), (V) or (VII) with tert-butyl carbazate without isolating and purifying the compound, or heating it in large excess.
  • trifluoroacetic acid-hydrochloric acid at room temperature to 100 ° C for 30 minutes to 5 hours ⁇ Preparation method 9
  • R 1 and Q are as defined above, and R 2a represents R 2 other than hydrogen
  • Compound (I i) is compound (I h) and compound (I h) in an amount of 1 to 10 equivalents of methyl iodide, propyl iodide, isopropyl iodide, butyl iodide Zirogen alkyls such as butyl butyl, benzyl alkyls, aralkyl halides such as benzyl benzyl, or alkyl formate alkyls such as methyl chloroformate and ethyl ethyl chloroformate, tert-bromoacetic acid
  • bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, and sodium hydride
  • halogenated fatty acid alkyl esters such as tyl cannot react with the reaction of dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, and acetone. It can be obtained by reacting at room temperature to 100 in an active solvent for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (I j) in which X is CH, Y is 0, and R 1 is hydrogen can be obtained according to the following steps.
  • Compound ( ⁇ ) can be obtained by treating compound ( ⁇ ) in phosphorus oxychloride at room temperature to 100 ° C. for 30 minutes to 5 hours.
  • Compound () is obtained by combining compound ( ⁇ ) with 1 to 5 equivalents of aminoacetoaldehyde dimethyl acetal derivative in the presence of a base such as triethylamine in an alcohol such as methanol, ethanol, or propanol. It can be obtained by reacting at a temperature of 100 to 100 for 30 minutes to 10 hours.
  • Compound (Ij) can be obtained by treating compound (IX) in a dehydrating agent such as methanesulfonic acid, polyphosphoric acid, or sulfuric acid at room temperature to 120 for 30 minutes to 24 hours. it can.
  • a dehydrating agent such as methanesulfonic acid, polyphosphoric acid, or sulfuric acid
  • the compound (Ik) in which Y is S can be subjected to the following steps.
  • Compound (Ik) is obtained by treating compound (I1) with 1 to 5 equivalents of phosphorus pentasulfide or Lawesson's reagent at room temperature to 100 ° C for 30 minutes to 10 hours. be able to.
  • a reaction solvent toluene-xylene or the like is used when a Lawson reagent is used, and pyridine or the like is used when linyl pentasulfide is used.
  • R 1 , R 2 and X are as defined above, and Q ′ is
  • the compound (Im) is obtained by converting the compound (X) with 1 to 10 equivalents of an alkyl dihalide such as dibromoethane, dibromopropane, dibromobutane or the like, by using lithium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, sodium hydride, or the like.
  • an alkyl dihalide such as dibromoethane, dibromopropane, dibromobutane or the like
  • lithium carbonate sodium carbonate, triethylamine, sodium hydride, or the like.
  • a solvent inert to dimethylformamide, dimethylacetamide, dioxane, acetone, etc. react for 30 minutes to 24 hours at room temperature to 100 ° C. O can be obtained by
  • the starting compound (X) can be synthesized by a known method [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)].
  • Compound (XII) is obtained by converting compound (XI) with 1 to 10 equivalents of thiophosgene into methylene chloride.
  • the compound (XIII) can be obtained by reacting the compound (XIII) with the compound (XII) in a solvent inert to the reaction, such as ethyl form, at room temperature to 80 for 30 minutes to 24 hours. Obtained by reacting 10 equivalents of an arylamine derivative in a solvent inert to a reaction such as methylene chloride, toluene, or ether at room temperature to 100 ° C for 30 minutes to 24 hours. Can be.
  • Compound (In) can be obtained by treating compound (XIII) in acetic acid containing hydrogen chloride at room temperature to 100 ° C for 30 minutes to 24 hours. Wear.
  • the starting compound (XI) can be synthesized by a known method [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)].
  • Compound (XiV) is prepared by reacting compound (X [[]) with 1 to 10 equivalents of an aminoethanol derivative in a solvent inert to a reaction such as methylene chloride, toluene, or ether at room temperature to 100 ° C. For 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I 0) can be obtained by subjecting compound (XiV) to a dehydrating agent such as methanesulfonic acid, polyphosphoric acid, or sulfuric acid at room temperature to 120 for 30 minutes to 24 hours. I can get it. Manufacturing method 1 4
  • Compound (Io) can also be obtained according to the following steps.
  • R 1 , R 2 , R 8 , R 9 , R′R 11 and X are as defined above, and Z represents a halogen atom
  • Compound (I 0) is prepared by subjecting compound (XII) to 1 to 10 equivalents of a halogenated thilamin derivative in a solvent inert to a reaction such as methylene chloride, chloroform, or the like, at room temperature to 100 ° C. For 30 minutes to 24 hours.
  • a reaction such as methylene chloride, chloroform, or the like
  • Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) when it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and if it can be obtained in the free form, it can be dissolved in an appropriate solvent Alternatively, they may be suspended and an acid or an amino acid may be added to form a salt.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Table 1 shows specific examples of the compound (I) obtained by each production method. Table 1 ⁇ «3 ⁇ 4 No. Real number R 1 R 2 XYQ
  • Wister rats male; 150 g were grouped into 5 rats, and the volume of the right hind paw of the rat was measured using a rat hind paw edema volume measuring device (UNICOM TK-101). .
  • V t The Power jellyfish emissions administered three o'clock right after ⁇ Yo ⁇ after K
  • V 0 Right hind limb foot insult before administration of force lagene Zymosan buoyancy rate (3 ⁇ 4) -Vt V ° ⁇ X 100
  • v 0 Right hind paw volume before Zymozan administration
  • the test compound was suspended in a 5% gum arabic solution and orally administered 1 hour before administration of the inflammatory substance.
  • control group received a 5% gum arabic solution.
  • Test example 2 Delayed type hypersensitivity (DTH)
  • SRBC 1 ⁇ 10 8 cells / 0.025 ml was injected intradermally into the right hind paw, and physiological saline 0.025 ml was injected into the left hind paw. 24 hours later, the swelling of the right and left feet was measured by DIAL THICKNESS GAUGECPEACOCK, and SR BC The difference between the injection foot and the saline foot was defined as edema (mm). Test compounds.
  • the control group was orally administered a 5% gum arabic solution.
  • control group edema one test compound administration group edema Ylftft of obtaining the inhibition rate according to the following equation
  • mice Male ddd strain mice weighing 18 ⁇ 1 g were used, and each group consisted of 5 mice.
  • a D0 nryu male rat fasted for 17 hours (body weight: 190-210 g; 5 test compound-administered groups, 5 control groups) was suspended in 50% polyethylene glycol 400 aqueous solution.
  • Each test compound was orally administered, and 30 minutes after administration, the sword-shaped protrusion was immersed in a water bath at 21 ⁇ 1 using a Tokyo University stress-type stress cage, and stress was applied for 7 hours. .
  • the rat was killed with carbon dioxide, the stomach was excised, and the length of the dotted and linear erosions and ulcers was measured under a stereoscopic microscope (5x). The sum was defined as the ulcer index of each animal.
  • control group and the test compound administration group were compared, and the inhibition rate was determined by the following formula.
  • control group was administered a 50% aqueous solution of polyethylene glycol 400 at a dose of S mlZkg.
  • Table 6 shows the test results. Table 6 ⁇ ⁇ No.Drug dose Ulcer index Suppression rate
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of the compound (I) as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier. These pharmaceutical compositions are desirably in a unit dosage form suitable for oral administration.
  • any useful pharmacologically acceptable carrier can be used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups include water, sugars such as sucrose, sorbitol, and fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil.
  • preservatives such as ⁇ -hydroxybenzoic acid esters, flavors such as bevel flavor and peppermint.
  • Powders, pills, capsules, and tablets contain excipients such as lactose, glucose, sucrose, and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; lubricants such as magnesium stearate and talc; It can be produced using binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, gelatin, surfactants such as fatty acid esters, and plasticizers such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. In the production of tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the effective dose and frequency of administration of compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof will vary depending on the mode of administration, patient age, body weight, symptoms, etc., but is generally 1 to 10 times per day. It is preferable to administer 0 mg / kg in 3 to 4 divided doses.
  • Example 10 The compound 13, 2.0 g (8.96 mmol) obtained in Example 10 was dissolved in 20 ml of pyridine, and 1.23 ml (13.0 mmol) of acetic anhydride was added. The mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours. After evaporating the solvent, the residue was partitioned between chloroform and water, washed with dilute hydrochloric acid and water, and the chloroform layer was evaporated to dryness under reduced pressure and recrystallized from chloroform-ethanol to give the pure title compound. 1.46 g (62 were obtained.
  • Example 10 The compound (13, 1.40 g, 6, 27 millimol) obtained in Example 10 was dissolved in pyridine (14 ml), and benzoyl chloride (0.8 O ml, 6.9 millimol) was added. In addition, the mixture was stirred at 50 ° C for 30 minutes. After evaporation of the solvent, the residue The residue was washed with diluted hydrochloric acid and water, and dried under reduced pressure to dryness. After recrystallization from chloroform-ethanol, pure title compound (1.81 g) was obtained. 80 was obtained.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and then subjected to silica gel column chromatography and eluted with chloroform to obtain the title compound 25, 3.51 g (C68). Further, the compound was obtained as a pure compound by recrystallization from chloroform-ethanol.
  • the pore-form layer was depressurized to dryness, subjected to silica gel column chromatography, and purified with chloroform-methanol (100%). : Eluted in 1). 1.89 g (62%) of the title compound 30 was obtained from the first main fraction, and 8.888 g (29996) of the compound 31 was obtained from the second main fraction. Each by recrystallization from ethanol And obtained as a pure compound.
  • Methyl 5 an amino 1 —methylvirazole-4 monocarboxylate [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)] 6 3.4 g (375 mols) was added to The resultant was dissolved in 0. 0 ml, and thiophosgene 28.5 ml (374 millimoles) was added, followed by heating under reflux for 6 hours. After cooling, the precipitated crystals were filtered off and washed with a black hole form. After the filtrate was dried under reduced pressure, it was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with chloroform to obtain 23.6 g (30%) of the title compound. Further, recrystallization from hexane gave a pure compound.
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the pyrazo opening thiazolopyrimidine derivative useful as an anti-inflammatory agent, an immunomodulator, and an anti-ulcer agent can be provided.

Landscapes

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Description

明 細 書
ピラゾ口チアゾロピリ ミ ジン誘導体
技 術 分 野
本発明は、 抗炎症剤、 鎮痛剤、 免疫調整剤および抗潰瘍剤として有 用なピラゾ口チアゾロピリ ミ ジン誘導体に関する。
背 景 技 術
6， 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3, 4— d] チアゾロ [ 3, 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4一オン骨格を有する三環式化合物で、 2位窒素原子上 に置換基を有する 6， 7—ジヒ ドロー 2—メチルピラゾ口 [ 3 , 4— d ] チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) —オンが Liebigs Ann. Chem. , 1121(1987) に記載されている。
発 明 の 開 示
本発明によれば、 式 （ I )
Figure imgf000003_0001
〔式中、 R 1 は水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換も しく は非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキル、 ハロゲ ンまたは一 NR3 R 4 (式中、 R3 および R4 は同一または異なって 水素、 低級アルキル、 低級アルカノィルまたはァロイルを表す） を表 し、 R2 が 1位に置換したとき、 Xは Νまたは CHを表し、 R2 は水 素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換も しく は非置換のァリ 一ル、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは低級アルコキシカルボ ニルを表し、 R2 が 2位に置換したとき、 Xは Νを表し、 R2 は
- C R 5 R 6 R7 (式中、 R 5 は置換も しく は非置換の低級アルキル を表し、 R6 、 R7 は同一または異なって水素または低級アルキルを 表す） 、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラ ルキルまたは低級アルコキシカルボ二ルを表し、 Yは Oまたは Sを表 し、 Qは一 CR8 R9 CR R11— (C.H2 ) „ 一または
一 CR8 =CR8 一 （CH2 ) α ― (式中、 R8 、 R9 、 R1。および R11は同一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキ ル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァラルキ ルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、 ηは 0〜 2の整数を表す） を表す〕 で表されるピラゾ口チアゾロピリ ミ ジン誘導体 [以下、 化合 物 （ I) という。 他の式番号の化合物についても同様である] または その薬理学上許容される塩を提供することができる。
式 （ I) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルカノィル および低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は、 直鎖または 分岐状の炭素数 1〜 6のアルキルを表し、 例えばメチル、 ェチル、 ブ 口ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec —ブチル、 tert— ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシルなどがあげられる。 ァリ —ルおよびァロイルのァリール部分としては、 フヱニル、 ナフチルな どが、 ァラルキルとしては、 炭素数 7〜 1 0の、 例えばベンジル、 フ エネチルなどがあげられる。 置換低級アルキル、 置換ァリールおよび 置換ァラルキルにおける置換基は、 同一または異なって置換数 1〜 3 のハロゲン、 カルポキシルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を表し、 低級アル コキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルの定義と同 じである。
化合物 （ I ) の薬理学上許容される塩としては、 酸付加塩ゃァミノ 酸付加塩があげられる。 酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩などの無 機酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩などの有機酸塩があげら れる。 アミノ酸付加塩としては、 リ ジン、 グリ シン、 フエ二ルァラ二 ンなどの付加塩があげられる。
なお、 R2 が水素である化合物 （ I ) は、 互変異性体の関係にある 化合物 （ I— 1 ) および （ I一 2) として通常存在し得るが、 化合物 ( I - 2 ) も本発明に包含され、 以降の記載においては化合物 （ I一 1 ) として示す。
Figure imgf000005_0001
次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の条件 下変化するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化 学で常用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護等の手段に付すこ とにより容易に実施することができる。
製法 1
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが◦、 R1 が水素である化合物 ( l a) は次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000005_0002
Oa) (式中、 R2 および Qは前記と同義である）
化合物 （III ) は、 化合物 （II) と 1〜5当量のジメチルホルムァ ミ ドとを、 ォキシ塩化リ ン中、 室温〜 1 0 G °Cで 3 0分〜 3時間反応 させることによって得ることができる。.
化合物 （ l a) は、 化合物 （ΓΙΙ ) と 2〜5当量のヒ ドラジン類と を、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 ト ルェンまたはキシレンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 4 0 °C で 1〜 1 0時間反応させることによつて得ることができる。
なお、 原料化合物 （[1) は、 例えば公知の方法 [J. Am. Chem. Soc. 64, 2709(1942); Zh. Org. him. , 2200(1975) ] もしく はそれ に準じて合成することができる。
製法 2
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R1 が置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリールまたは置換もしく は非置換のァラルキルである化合物 （ l b) は次の工程に徒い得るこ とができる。
Figure imgf000006_0001
(V) (lb) (式中、 R 2 および Qは前記と同義であり、 R l eは置換もしく は非置 換の低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリ一ルまたは置換もしく は非置換のァラルキルを表す）
化合物 （IV) は、 化合物 （Π Ι ) と 1.〜 5当量のグリ二アール試薬 とを、 エーテル、 テトラヒ ドロフランなどの反応に不活性な溶媒中、 0〜 6 0でで 1〜 1 0時間反応させることによつて得ることができる ( 化合物 （V ) は化合物 （IV) と 1〜 5当量のジョーンズ試薬 （酸化 クロム—硫酸） とを、 アセ トン中、 0 °C〜室温で 1〜 1 0時間反応さ せることによって得ることができる。
化合物 （ I b ) は、 化合物 （V ) と 2〜 5当量のヒ ドラジン類とを、 メタノール、 エタノール、 プロパノールなどのアルコール類、 トルェ ンまたはキシレンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 4 0 °Cで 1 〜 1 0時間反応させることによって得ることができる。
製法 3
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R 1 がァミ ノである化合 物 （ I c ) は次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000007_0001
(VI)
Figure imgf000007_0002
(Ic) (式中、 R2 および Qは前記と同義である）
化合物 （π) は、 化合物 （in ) と 1〜 5当量のヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩とを、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類などの反 応に不活性な溶媒中、 室温〜 5 0 °Cで 5分〜 3時間反応させることに よって得ることができる。
化合物 （νι〖 ） は、 化合物 （νυを、 例えばォキシ塩化リ ン、 塩化 チォニル、 無水酵酸、 五塩化リ ン、 五酸化リ ンなどの脱水剤で、 エー テル、 テトラヒ ドロフランなどの反応に不活性な溶媒中または無溶媒 で、 室温〜 1 0 0。Cで 3 0分〜 5時間処理することによって得ること ができる。
化合物 （ I c ) は、 化合物 （VII ) と 2〜 5当量のヒ ドラジン類と を、 メタノール、 エタノールなどのアルコール類、 トルエンまたはキ シレンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 4 0 °Cで 1〜 1 0 ^間 反応させることによって得ることができる。
製法 4
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R1 が低級アルカノィル ァミ ノまたはァロイルァミ ノである化合物 （ I d) は次の工程に従い 得ることができる。
Figure imgf000008_0001
ad)
(式中、 R2 および Qは前記と同義であり、 R3eは低級アルカノィル またはァロイルを表す）
化合物 （ I d) は、 化合物 （ I c) と当量の酸クロライ ドまたは酸 無水物とを、 ピリ ジン中または ト リエチルァミ ン等の塩基存在下、 塩 化メチレン中、 0〜 6 0でで 1〜 1 0時間反応させることによって得 ることができる。
製法 5
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R1 がー NR3 R" (式 中、 R3 は前記と同義であり、 R4eは低級アルキルを表す） である化 合物 （ I e ) は次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000009_0001
(Ie)
(式中、 R2 、 R3 、 R4eおよび Qは前記と同義である）
化合物 （ I e ) は、 化合物 （ I c ) または （ I d) と 1〜 1 0当量 のヨウ化メチル、 ヨウ化工チルなどのハロゲン化アルキルとを、 炭酸 カ リ ウム、 水素化ナ ト リゥムなどの塩基の存在下、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジォキサンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 0 0 で 3 0分〜 24時間処理することによって得ることができる。
製法 6
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R1 が低級アルキルア ミ ノである化合物 （ I f ) は次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000010_0001
ffea) (If)
(式中、 R2 、 R3 R4'および Qは前記と同義である）
化合物 （ I f ) は、 化合物 （ I e ) において R 3 が低級アルカノィ ルまたはァロイルである化合物 （ l e a ) を、 塩酸等を用いた酸性条
o
件下、 ジォキサン—水の混合溶媒中、 室温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 1 2 時間反応させることによって得ることができる。
製法 7
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R 1 がハロゲンである化 合物 （ I g) は次の工程に従い得ることができる。
(¾)
(式中、 R2 および Qは前記と同義であり、 R lbはハロゲンを表す） 化合物 （ I g) は、 化合物 （ I c ) を塩酸、 臭化水素水等に溶解し 0でで等量の亜硝酸ナト リゥムを加えジァゾニゥム塩とした後、 1〜 5当量の塩化銅、 臭化銅等のハロゲン化銅と 0 °C〜室温で 3 0分〜 2 時間反応させることによって得ることができる。
製法 8
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R2 が水素である化合物 ( I h) は、 次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000011_0001
(no
(式中、 Qは前記と同義であり、 Rleは水素、 置換もしく は非置換の 低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしく は非置換 のァラルキルまたはアミ ノをあらわす）
化合物 （ I h) は、 化合物 （ΙΠ) 、 （V) または （VII) と力ルバ ジン酸 tert—ブチルとを反応させて得られる化合物を、 単離精製する ことなく加熱するかもしく は大過剰の ト リ フルォロ酢酸—塩酸中、 .室 温〜 1 0 0 °Cで 30分〜 5時間処理することによつて得ることができる < 製法 9
化合物 （ I ) において、 Xが N、 Yが 0、 R2 が水素以外の基であ る化合物 （ I i ) は、 R2 が水素である化合物 （ I h) から次の工程 に従い得ることができる。
Figure imgf000011_0002
(K)
(式中、 R1 および Qは前記と同義であり、 R2aは水素以外の R2 を 表す）
化合物 （ I i ) は、 化合物 （ I h) と 1〜 1 0当量のヨウ化メチル ヨウ化工チル、 ヨウ化プロピル、 ヨウ化イソプロピル、 ヨウ化ブチル 臭ィ匕ブチルなどのゾヽロゲン ί匕アルキル、 ヨウィ匕ベンジル、 臭 匕べンジ ルなどのハロゲン化ァラルキルまたはクロ口ギ酸メチル、 クロ口ギ酸 ェチルなどのハロゲン化ギ酸アルキルエステル、 ブロモ酢酸 tert—ブ チルなどのハロゲン化脂肪酸アルキルエステルとを、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 ト リェチルァミ ン、 水素化ナト リウムなどの塩基の 存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 ジォキサン、 ァセトンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 0 0でで 3 0分〜 24 時間反応させることによって得ることができる。
製法 1 0
化合物 （ I ) において、 Xが C H、 Yが 0、 R 1 が水素である化合 物 （ I j ) は次の工程に従い得ることができる。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
(式中、 R 2 および Qは前記と同義である）
化合物 （νιπ) は、 化合物 （Π) を、 ォキシ塩化リ ン中、 室温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 5時間処理することによって得ることができる。 化合物 （ ） は、 化合物 （π π) と 1〜 5当量のアミノアセ トアル デヒ ドジメチルァセタール誘導体とを、 ト リェチルアミ ン等の塩基存 在下、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等のアルコール中、 室 温〜 1 0 0でで 3 0分〜 1 0時間反応させることによつて得ることが できる。
化合物 （ I j ) は、 化合物 （IX) を、 メ タ ンスルホン酸、 ポリ リ ン 酸、 硫酸等の脱水剤中、 室温〜 1 2 0 で 3 0分〜 2 4時間処理する ことによって得ることができる。
製法 1 1 一
化合物 （ I ) において、 Yが Sである化合物 （ I k) は次の工程に 従い得ることができる。
Figure imgf000013_0001
(Π) (Ik)
(式中、 R1 、 R2 、 Xおよび Qは前記と同義である）
化合物 （ I k) は、 化合物 （ I 1 ) を、 1〜 5当量の五硫化二リ ン やローソン試薬で、 室温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 1 0時間処理するこ と によって得ることができる。 反応溶媒としては、 ロー ソ ン試薬を用い る場合にはトルエンゃキシレン等が、 また五硫化ニリ ンを用いる場合 にはピリ ジン等が用いられる。
製法 1 2
化合物 （ I ) において、 Yが 0、 Qが— C R 8 R 9 C R 10R 1】一 (CH2 ) n — （式中、 R8 、 R9 、 R10、 R11および nは前記と同 義である） である化合物 （ I m) は次の工程に従い得ることができる,
Figure imgf000014_0001
(X) dm)
[式中、 R1 、 R2 および Xは前記と同義であり、 Q' は—
-CR8 R8 CR^R11- (CH2 ) n — （式中、 R8 、 Rs 、 R 10- R11および nは前記と同義である） を表す]
化合物 （ I m) は、 化合物 （X) と 1〜1 0当量のジブロモェタン, ジブロモプロパン、 ジブロモブタンなどのジハロゲン化アルキル等と を、 炭酸力リウ厶、 炭酸ナト リウム、 ト リェチルァミ ン、 水素化ナト リウムなどの塩基の存在下、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ ト アミ ド、 ジォキサン、 アセ トンなどの反応に不活性な溶媒中、 室温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 2 4哮間反応させることによって得るこどができ o
なお、 原料化合物 （X) は、 公知の方法 [Helv. Chim. Acta, 42, 349(1959) ] により合成することができる。
製法 1 2
化合物 （ I ) において、 Yが 0、 Qが— CR8 R9 C R 10 C H 3 一 である化合物 （ I n) は次の工程に従い得ることができる。 H5
Figure imgf000015_0001
(ΧΠ)
(XI)
R8 9
*NH
0
Figure imgf000015_0002
(ΧΠΙ)
Figure imgf000015_0003
(In)
(式中、 R1 、 R2 、 R8 、 R9 、 R "および Xは前記と同義である） 化合物 （XII ) は、 化合物 （XI) と 1〜 1 0当量のチォホスゲンと を、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の反応に不活性な溶媒中、 室温〜 8 0 で 3 0分〜 2 4時間反応させることによつて得ることができる。 化合物 （XIII) は、 化合物 （XII ) と 1〜 1 0当量のァリルァミ ン 誘導体とを、 塩化メチレン、 トルエン、 エーテルなどの反応に不活性 な溶媒中、 室温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 2 4時間反応させることによつ て得ることができる。
化合物 （ I n) は、 化合物 （XIII) を、 塩化水素を含む酢酸中、 室 温〜 1 0 0 °Cで 3 0分〜 2 4時間処理することによって得ることがで きる。
なお、 原料化合物 （XI) は、 公知の方法 [Helv. Chim. Acta, 42, 349(1959) ] により合成することができる。
製法 1 3
化合物 （ I ) において、 Yが 0、 Qがー CR8 R9 CR R11—で ある化合物 （ I 0 ) は次の工程に従い得ることもできる。
Figure imgf000016_0001
(XIV)
剤
Figure imgf000016_0002
do)
(式中、 R1 、 R2 、 R8 、 R3 、 R 10, Rnおよび Xは前記と同義 である）
化合物 （XiV ) は、 化合物 （X【[ ) と 1〜 1 0当量のァミ ノエタノ —ル誘導体とを、 塩化メチレン、 トルエン、 エーテルなどの反応に不 活性な溶媒中、 室温〜 1 0 0でで 3 0分〜 2 4時間処理することによ つて得ることができる。
化合物 （ I 0 ) は、 化合物 （XiV ) を、 メタンスルホン酸、 ポリ リ ン酸、 硫酸等の脱水剤中、 室温〜 1 2 0でで 3 0分〜 2 4時閭処理す ることによつて得ることができる。 製法 1 4
化合物 （ I o ) は次の工程に従い得ることもできる。
(ΧΠ)
Figure imgf000017_0001
(Io)
(式中、 R 1 、 R 2 、 R 8 、 R 9 、 R ' R 11および Xは前記と同義 であり、 Zはハロゲン原子を表す）
化合物 （ I 0 ) は、 化合物 （XII ) と 1〜 1 0当量のハロゲン化工 チルァミ ン誘導体とを、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等の反応に不活 性な溶媒中、 室温〜 1 0 0°Cで 3 0分〜 2 4時間反応させることによ つて得ることができる。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で 常用される精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマ トグラフィーなどに付して単離精製することができる。 ま た、 中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供すること もできる。
化合物 （ I )の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得ら れる場合には、 そのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる 場合には、 適当な溶媒に溶解もしく は懸濁させ、 酸またはアミ ノ酸を 加えて塩を形成させればよい。
化合物 （ I ) およびその薬理学上許容される塩は、 水あるいは各種 溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付加物も本発明 に包含される。
各製造法によって得られる化合物 （ I ) の具体例を第 1表に示す。 第 1表 化 ^«¾号 実細番号 R1 R2 X Y Q
1 1 H 1-H N o
2 2 H i-c¾ N o
Figure imgf000018_0001
4 3 H 2-Ce¾ N 0 c¾c¾
5 4 H 1~CB2し eHE N 0 CHgCECj
6 5 H 1-C(CHS)3 N 0 CHaCH,
7 5 H 2-C(C¾)3 N 0
8 6 H 1-CKJCF3 N 0 CHJCHJ
9 e H 2-C GFa N 0 C C
Figure imgf000018_0002
12 9 NHa 1-H N 0 CHaCHi
13 10 NHa l-CHj N 0 CHjCEa
14 11 N¾ 1-Ce N 0 CHjCH,
15 11 N¾ 2-CeKB N 0
16 12 N¾ l-C CeHe N 0
17 13 N¾ 2-CCCH3¾ N 0 CHjjCH,
18 14 ¾ N 0
19 15 N¾ 2-COjCHs N 0 CHJCHJJ
20 16 NHCOCHa 1-C¾ N 0
21 17 NHCOCe¾ 1-CH, N 0 c c
Figure imgf000018_0003
23 19 NHCH, 1-CH3 N 0 c c
24 20 CI 1-CH, N 0
25 21 Br 1-C¾ N 0 C¾C¾
26 22 H N 0 C¾C¾ 22 H N 0
23 H l-C (Ci¾ N 0 lfCHj
23 H N 0
24 H N 0 CHjCHj
24 H 2^CH(C N 0
25 H 1-0¾(0¾), N 0 CHjCH,
25 H 2-0¾(0¾), N 0 C G
26 H l-C COC(C N 0 CHaCH,
26 H 2-C CO,C(C N 0 CHJCHJ
27 H I-CHJCOJH N 0 !2
^ H N 0 CHJSCE,
Figure imgf000019_0001
31 H 1-CHj N 0 CHCHJCHJ
32 H 1-CHg N o GHQtl3し Hし lla
Figure imgf000019_0002
34 H 1-CHj N 0 CBaCHCOOH
35 H 1-CH3 N 0
36 H I-CH3 N 0 し Jti^し し^ 2し ^
37 H 1-CH, N 0 CHJCHCHJ
38 H 1-CK, N 0
39 H 1-C N 0 CCC^CBL,
Figure imgf000019_0003
41 H i-c¾ N 0 ljCHし
42 H i-c¾ N 0 CH=CH 次に、 代表的な化合物 （ I ) の薬理作用について試験例で説明する。 試験例 1 抗炎症作用
ウィスターラッ ト （雄性 ； 1 5 0 g ) を 1群 5匹とし、 ラッ トの右 後肢足の容積をラッ ト後肢足踱浮腫容積測定装置 （ュニコム社 T K — 1 0 1 ) を甩いて測定した。
また、 起炎物質として 1 %カラゲニンまたは 1 %ザィモザン 0 . 1 mlを右後肢足膝に皮下注射した。 力ラゲニンについては 3時間後、 ザ ィモザンについては 4時間後に右後肢足の容積を測定し、 それぞれ、 起炎物質注射前と注射後との右後肢足の容積の比較から、 次式により 浮腫率を求めた。 力ラゲニン浮臛率 (¾) - X 100
Figure imgf000020_0001
Vt：力ラゲ ン投与 3時 K後の右後胶足容稹
V0：力ラゲ-ン投与前の右後肢足容接 ザィモザン浮展率 (¾) - Vt V° ~ X 100
V,：ザィモザン投与 時間後の右後肢足容積
v0：ザィモザン投与前の右後肢足容積 試験化合物は、 5 %アラ ビアゴム溶液に懸濁し、 起炎物質を投与す る 1時間前に経口投与した。
また、 対照群は、 5 %アラビアゴム溶液を柽ロ投与した。
対照群と試験化合物投与群とを比較し、 次式により抑制率を求めた c 対照群浮腫率 化合物投与群浮腫率 ν , nn 贿 %) = 対照群藝 X 10° 試験結果を第 2表および第 3表に示す, 第 2 表 楽 ¾s仅子虚 f v 一ノ
(mg/kg) 浮腫率 ）
2 25 43.4 27,8 対照 59.6
40 100 35 44.8 uu ·丄
対照 64.0
第 3 表
4^ 1ノ J- i、ノ
ノ α^ϊΗΙ半
(m g) 浮腫率 ） (%)
2 25 45.4
雇 62.0
10 100 22.1 51.9
40 100 25.9 43.6
対照 45.9
試験例 2 遅延型過敏症 （DTH)
7週令 B AL BZC系マウスを 1群 6匹とし、 羊めん赤血球細胞 (sheep red blood cells ； S R B C ) 1 x 1 08 cells / 0. 1 ml (日本バイオテス ト社） を皮下注射することにより感作し、 4日後に.
S R B C 1 X 1 08 cells / 0. 0 2 5 mlを右後肢足躕に、 生理食塩 水 0. 0 2 5 mlを左後肢足跛、に皮内注射した。 2 4時間後に、 左右の 足踱の腫脹を DIAL THICKNESS GAUGECPEACOCK 社）で測定し、 SR B C 注射足と生理食塩水注射足との差を浮腫 （mm) とした。 試験化合物は.
5 %了ラビアゴム溶液に懸濁し、 感作後 S R B Cを投与する 1時間前 および 6時間後の 2回経口投与した。
また、 対照群は、 5 %アラビアゴム溶液を経口投与した。
対照群と試験化合物投与群とを比較し、 次式により抑制率を求めた c 対照群浮腫一試験化合 投与群浮腫 Ylftft
抑制率 (％) = ·' X1°0
対照群浮腫
試験結果を第 4表に示す, 第 4 表
化合物番号 薬物投与量 (mgkg) 抑制率 (％)
2 100 35.0 44 100 32.6 45 100 50.3 51 100 37.0
試験例 3 鎮痛作用 （酢酸ライジング法）
体重 1 8 ± 1 gの d d y系雄性マウスを用い、 1群 5匹とした。
0. 7 %酢酸を 0. 1 1 Z 1 0 g腹腔内に注射し、 1 0分後より 5分 間のライジング数をカウン トし、 対照群に対する抑制率を求めた。 試 験化合物は、 酢酸注射 1 時間前に経口投与した。 対照群ライジング数ー試験化合钧投与群ラィジング数
X100
捭制率 (¾) 対照群ライジング数 試験結果を第 5表に示す。 第 5 表
"-"化合物番 薬物投与量 ライジング数 w
(mg/kg) (%)
2 1 9.8 44.3
3 6.4 63.6
10 4.8 72.7
30 0.8 53.4
対照 一 17.6 一 試験例 4 水浸拘束ス ト レス潰瘍モデルに対する抗潰瘍作用
1 7時間絶食した D 0 n r y u系雄性ラッ ト （体重 1 9 0〜 2 1 0 g ； 試験化合物投与群 5匹、 対照群 5匹） に 5 0 %ポリエチレングリ コール 4 0 0水溶液に懸濁した各試験化合物を経口投与し、 投与 3 0 分後に東大薬作型ス ト レスケージを用いて 2 1 ± 1 での水浴に剣状突 起部までを水浸し、 7時間のス ト レス負荷を行った。 ス ト レス負荷後、 ラッ トを二酸化炭素により致死させ、 胃を摘出し、 実体顕微鏡 （ 5倍） 下で点状および線状の eros i on (びらん） および潰瘍の長さを測定し、 その和をもって各動物の潰瘍指数とした。
対照群と試験化合物投与群とを比較し、 次式により抑制率を求めた。
^1 1±, 对照群潸瘵の長さの和 試
%、 - 一 験化合物投与群 »疫の長さの和 v，nn 抑制 ί ' X 100
^m^w 対照群 ¾»の長さの和 なお、 対照群には、 5 0 %ポリエチレングリ コール 4 0 0水溶液を S mlZkgの用量で投与した。
試験結果を第 6表に示す。 第 6 表 化^ Γ番号 薬物投与量 潰瘍指数 抑制率
(mg kg,p.o.) (mm)
32 30 2.8 土 1.4 86 昭
30 JD 10.6 ± 2.3 57
30 7.6 土 2.8 ω
対照 24.6 ± 2.7
3 15.2 ± 2.1 38
10 8.6 ± 2.7 65
30 . 5.0 土 32 80 対照 24.6 ± 2.7 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容される塩は、 そのままあるい は各種の製薬形態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は、 活性成分として有効な量の化合物 （ I ) またはその薬理学上許容され る塩を、 薬理学上許容される担体と均一に混合して製造できる。 これ らの製薬組成物は、 経口投与に対して適する単位服用形態にあること が望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理 学的に許容し得る担体が使用できる。 例えば、 懸濁剤およびシロップ 剤のような経口液体調製物は、 水、 シユークロース、 ソルビトール、 フラク トースなどの糖類、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリ コールなどのグリコール類、 ゴマ油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 ρ—ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ス ト口ベリ一フレ 一バー、 ペパーミ ン トなどのフレーバー類などを使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 ラク トース、 グルコース、 シ ユ ークロース、 マンニトールなどの賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソ一 ダなどの崩壊剤、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤、 ポリ ビニルアルコール、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ゼラチンな どの結合剤、 脂肪酸エステルなどの表面活性剤、 グリセリ ンなどの可 塑剤などを用いて製造できる。 錠剤およびカプセル剤は、 投与が容易 であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカブ セル剤を製造する際には、 固体の製薬担体が用いられる。
化合物 （ I ) もしく はその薬理学的に許容される塩の有効用量およ び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なる が、 通常、 1 日当り、 1 〜 1 0 0 mgノ kgを 3 〜 4回に分けて投与する のが好ましい。
次に、 本発明の態様を、 実施例、 参考例および製剤例により説明す る ο
発明を実施するための最良の形態
実施例 1
6 , 7 —ジヒ ドロピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H ) —オン （化合物 1 )
参考例 1 で得られる化合物 2 . 5 g ( 1 1. 5 ミ リモル） をプロパノ ール 1 0 0 mlに溶解し、 力ルバジン酸 t er t—ブチル 3. 0 5 g ( 2 3. 1 ミ リモル） を加え、 3時間加熱還流した。 冷却後、 溶媒留去し、 クロ 口ホルムを加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 得られた結 晶をジメチルホルムアミ ドー水から再結晶することにより、 表記化合 物 1 . 3 3 g ( 5 9 を得た。
融点 ： > 3 0 0 C
元素分析 （ ） ： C 7 H 6 N 4 0 S
計算値 ： C 43. 29, H 3. 11 , N 28. 85
実測値 ： C 43. 55, H 2. 77， N 28. 83 IR( Br) cm—1 ： 3154, 1661， 1568, 943
賺（DMS0-d6) δ (ppm) ： 13.4(1H, brs), 8.13(1H, s), 4.45C2H, t, J= 7Hz), 3.62(2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 194( + ), 135
実施例 2
6， 7—ジヒ ドロー 1 一メチルピラゾ口 [3, 4— d] チアゾロ [ 3 , 2— a】 ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 2 )
参考例 1で得られる化合物 2. 0 g ( 9. 2 ミ リモル） をエタノー ル 6 0 mlに溶解し、 メチルヒ ドラジン 0. 9 8 ml ( 1 8. 5 ミ リモル） を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 ジメチルホルムアミ ドー水から再結晶することにより、 表記化合物 1. 4 5 g ( 7 6 を得た。
融点 ： 2 5 7〜 2 5 8 °C ' 元素分析 （ ） ： C8H8N40 S
計算値： C 46.14， H 3.87, N 26.91
実測値： C 46.07, H 3.63, N 26.64
IR( Br) cm—1 ： 1692, 1562, 1513
臓（D謂- ) δ (ppm) ： 7.95(1H, s), 4.38(2H, t, J=7Hz), 3.84(3H, s)， 3.58C2H, t， J=7Hz)
MS(m/e) ： 208 (M + ), 149
実施例 3
6 , 7—ジヒ ドロー 1 一フエニルピラゾロ [ 3， 4— d ] チアゾロ [3, 2— a] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 3 )
6, 7—ジヒ ドロ一 2—フエ二ルビラゾロ [3， 4— d] チアゾロ [3， 2— a] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) 一オン （化合物 4 )
参考例 1で得られる化合物 2. 7 2 g ( 1 2. 6 ミ リモル） をキシ レン 1 6 0 mlに溶解し、 フエニルヒ ドラジン 3. 0 9 ml ( 3 1. 4 ミ - リモル） を加え、 1 0時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口 ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分および第二主画分をジメチルホルムア ミ ドー水から再結晶することにより、 それぞれ、 表記化合物 3 , 1. 2 9 g ( 3 8 %) および化合物 4， 1 . 2 3 g ( 3 6 %) を得た。
化合物 3 ·
融点 ： 2 0 8. 0〜2 0 9. 0。C
元素分析 （％) ： C i3H 10N4O S
計算値 ： C 57.76, H 3.72, N 20.72
実測値 ： C 57.84, H 3.69, N 20.59
IR(KBr) cm"1 ： 1679, 1549， 1509
N R(DMS0-d6)5 (ppm) ： 8.28(lH，s)， 8.04- 7.34(5H， m)， 4.40(2H，t, J =7Hz), 3.60(2H, J=7Hz)
MS(m/e) ： 270(M + ), 228
化合物 4
融点 ： 1 6 4. 0〜； 1 7 2. 0 °C
元素分析 （9 ： C i3H10N4O S
計算値 ： C 57.76, H 3.72, N 20.72
実測値 ： C 58.02, H 3.58, N 20.44
IR(KBr) cnr】 ： 1691, 1580, 1464
NMR(DMSO-ds) δ (ppm) ： 9.30(lH，s)， 8.05-7.38(5H, m), 4.40(2H， t， J=7Hz), 3.55(2H, J=7Hz)
MS(m/e) ： 270(M + ), 228
実施例 4
1 一べンジルー 6 , 7 —ジヒ ドロピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 5 )
参考例 1で得られる化合物 2. 0 g ( 9. 4 ミ リモル） をプロパノ —ル 6 0 mlに溶解し、 ベンジルヒ ドラジン 2塩酸塩 3. 6 6 g ( 1 8. 8 ミ リモル） およびトリェチルァミ ン 5 mlを加え、 6時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減 圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホル ムで溶出した。 主画分をジメチルホル アミ ドー水から再結晶するこ とにより、 表記化合物 1. 7 9 g ( 6 8 %) を得た。
融点 ： 1 8 0. 5〜： I 8 2. 0 °C
元素分析 （ ） ： Ci4HI2N4OS
計算値： C 59.13， H 4.25, 19.70
実測値： C 59.11， H 4.31, N 19.47
IR( Br) cur1 ： 1713, 1547, 1285
NMR(CDC13) δ ( pm) ： 7.97(1H, s), 7.30C5H, brs), 5.40(2H, s), 4.46 (2H, t， J=7Hz), 3.47 (2H, t， J=7Hz)
MS(m/e) ： 284 ( + ), 207
実施例 5
1一 tert—プチルー 6， 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3, 4— d] チア ゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 6 )
2— tert-プチルー 6 , 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3， 4— d] チア ゾロ [ 3 , 2 - a] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) 一オン （化合物 7 )
参考例 1で得られる化合物 0. 2 g ( 0. 9 4 ミ リモル） をプロパ ノール 3 mlに溶解し、 tert—ブチルヒ ドラジン塩酸塩 0. 2 3 g
( 1. 8 7 ミ リモル） とト リエチルァミ ン 0. 6 5 mlを加え、 6時間 加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ 口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 ： I ) で溶出した。 第一主画 分および第二主面分をジメチルホルムァミ ドー水から再結晶すること により、 それぞれ、 純粋な表記化合物 6 , 1. 2 9 g ( 3 8 およ び化合物 7， 1. 2 3 g ( 3 6 を得た。 化合物 6
融点 ： 2 0 3. 7〜2 0 4. 4 °C
元素分析 （ ） ： C 11H 14N4O S
計算値 ： C 52.78， H 5.63, N 22.38
実測値： C 52.85, H 5.81, N 22.04
IR(KBr) cm"1 ： 1673, 1561, 1549
N R(CDCla) δ (ppm) ： 7.93(1H, s), 4.43(2H, t, J=7Hz), 3.49(2H, J= 7Hz)， 1.72C9H, s)
MS(m/e) ： 250(M + ), 194
化合物 7
融点 ： 1 6 6. 4〜 1 6 9. 8 °C
元素分析 （ ） ： C】】H14N40 S · 0. 4 H20
計算値 ： C 51.30, H 5.79, N 21.76
実測値 ： C 51.31, H 5.87， N 21.68
IR(KBr) cnr1 ： 1701, 1672, 1581
NMR(CDCls) δ (ppm) ： 8.10(lH，s), 4.45(2H, t， J=7Hz)， 3.44(2H, J= 7Hz), 1.65C9H, s)
MS(ra/e) ： 250(M + ), 194
実施例 6
6 , 7—ジヒ ドロ _ 1 — ( 2, 2 , 2 — ト リ フルォロェチル） ビラ ゾロ [ 3， 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 — a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン （化合物 8 )
6 , 7—ジヒ ドロ一 2— （ 2， 2 , 2 — ト リ フルォロェチル） ビラ ゾロ [ 3 , 4 - d ] チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) 一オン （化合物 9 )
参考例 1 で得られる化合物 1 . 9 1 g ( 8. 1 3 ミ リモル） をプロ パノール 1 0 0 mlに溶解し、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチルヒ ドラ ジン （ 7 0 6水溶液） 3. 5 ml ( 7. 8 ミ リモル） を加え、 3時間 加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ 口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付 し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画 分より表記化合物 8を 0. 6 2 g (2 ^ %) 、 第二主面分より化合物 9を 1. 0 5 g (4 3 %) 得た。 それぞれ、 エタノールから再結晶す ることにより、 純粋な化合物として得た。
化合物 8
融点 ： 2 2 7. 2〜2 2 8. 2 °C
IR( Br) cm"1 ： 1697, 1589， 1472
NMRCCDCU) δ (ppm) ： 8.13(1H, s), 4.83(2H, q, J=8Hz), 4.46(2H, t, J=7Hz), 3.46(2H, J=7Hz)
MSCm/e) ： 276 (M + ), 207
化合物 9 . 融点 ： 1 8 3. 3〜1 8 3. 9 °C
元素分析 （ ） ： CsH7F3N40 S
計算値： C 39.13， H 2.55, N 20.28
実測値 ： C 39.22, H 2.23, N 20.07
IR(KBr) cm"1 ： 1712, 1550, 1506, 1177
N R(CDC13) δ (ppm) ： 8.06(1H, s), 4.84(2H, q, J=8Hz), 4.52(2H, t, J=7Hz), 3.54C2H, J=7Hz)
MS(m/e) ： 276 (M + ), 216
実施例 7
6, 7—ジヒ ドロー 1， 3—ジメチルビラゾロ [3, 4— d] チア ゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 1 0 ) 参考例 5で得られる化合物 1. 2 0 g ( 5. 2 ミ リモル） をプロパ ノール 3 5 mlに溶解し、 メチルヒ ドラジン 0. 5 5 ml ( 1 0. 4 ミ リ モル） を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホル ムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムク 口マ トグラフィ 一に付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物 1· 1 3 g ( 9 8 %) を得た。 さ らに、 エタノ ールから再結晶するこ とにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 2 2 9. 1 〜 2 2 9. 8 °C
元素分析 （ ） ： C 9Η 10Ν4Ο S
計算値 ： C 48.64， Η 4.53, Ν 25.21
実測値 ： C 48.67, Η 4.25, Ν 25.16
IR(KBr) cnr1 ： 1694, 1556, 1519
NMRCCDCls) δ (ppm) ： 4.47(2H, t, J=7Hz), 3.83(3H, s), 3.50(2H, J = 7Hz)， 2.53(3H，s)
S(ni/e) ： 222( + ), 180
実施例 8
3 — （ 4—クロ口フエニル） 一 6， 7—ジヒ ドロ一 1 —メチルビラ ゾロ [ 3， 4一 d ] チアゾロ [ 3 , 2 — a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 1 1 )
参考例 7で得られる化合物 1. 5 3 g ( 4. 6 8 ミ リモル） をエタ ノール 5 0 mlに溶解し、 メチルヒ ドラジン 0. 5 0 ml ( 9. 4 0 ミ リ モル） を加え、 3 0分間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾取 し、 メタノールで洗浄した。 クロ口ホルム一エタノールから再結晶す るこ とにより、 純粋な表記化合物 1 . 3 7 g ( 9 2 を得た。
融点 ： 2 5 5. 8〜 2 5 6. 8 "C
元素分析 （％) ： C 14H C 1 N 4〇 S
計算値 ： C 52.75, H 3.48, N 17.58
実測値 ： C 52.94, H 3.18, N 17.57
IR(KBr) cm'1 ： 1671， 1550, 1501
N R(CDC13) δ (ppm) ： 8.31-8.26(2H, m), 7.43-7.38(2H， m)， 4.51 (2H, t, J=8Hz), 3.94(3H, s), 3.52(2H, J=8Hz)
MS(m/e) ： 318(M + ), 276 実施例 9
3 —アミ ノ ー 6, 7—ジヒ ドロ ピラゾ口 [ 3， 4 一 d ] チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン （化合物 1 2)
参考例 3で得られる化合物 0. 7 4 g ( 3. 5 ミ リモル） をェタノ ール 7 0 mlに溶解し、 カルバジン酸 tert—ブチル 0. 9 2 g ( 7. 0 ミ リモル） を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口 ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固し、 セミオイル状の 3—アミノー 2— tert一ブトキシカルボニル一 6， 7—ジヒ ドロビラ ゾロ [ 3 , 4— d ] チアゾロ [ 3， 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H ) 一オンを得た。 これを精製することなく、 2規定塩酸を加え、 1時間 加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣を酢酸ェチルおよびイソプロパノー ルで洗浄し、 表記化合物の塩酸塩 0. 6 6 g ( 7 7%) を得た。
融点 ： > 3 0 0 °C
元素分析 （％) ： CTHTNSO S · HC 1
計算値： C 34.22， H 3.28, N 28.51
実測値： C 34.26, H 2.92, N 28.31
IRCKBr) cm"1 ： 3200, 1658, 1605, 1511
NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 7.53(4H, brs), 4.33(2H, t, J=8Hz), 3.58 (2H， t, J=8Hz)
MS(m/e) ： 209CM + ), 167
実施例 1 0
3—アミノー 6, 7—ジヒ ドロー 1 一メチルピラゾ口 [ 3, 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 1 3 ) 参考例 3で得られる化合物 2. 1 3 g ( 1 0. 0 ミ リモル） をエタ ノール 2 0 0 mlに溶解し、 メチルヒ ドラジン I . 0 & ml ( 2 0 ミ リモ ル) を加え、 室温で 3 0分閭撹拌した。 溶媒留去後、 残渣を水で洗浄 し、 ジメチルホルムアミ ドーメタノールから再結晶することにより、 表記化合物 1. 6 7 g ( 7 5 を得た。 融点 ： 2 8 0〜2 8 3 °C
元素分析 （％) ： C 8H9N60 S
計算値 ： C 43.04， H 4.06, N 31.37
実測値 ： C 43.34, H 3.93, N 31.24
IR(KBr) cm"1 ： 3390, 1679, 1567
NM (D S0-d6) δ (ppm) ： 5.25(2H, brs), 4.30(2H, t, J=8Hz), 3.54 (3H, s), 3.53(2H, t, J=8Hz)
MS(m/e) ： 223(M + ), 181
実施例 1 1
3 —ァミ ノ一 6 , 7—ジヒ ドロー 1 —フエニル一ピラゾ口 [ 3 , 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合 物 1 4 )
3 -ァミ ノ 一 6 , 7 —ジヒ ドロー 2 —フエニル一ピラゾ口 [ 3 , 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) —オン （化合 物 1 5 )
参考例 3で得られる化合物 2. 5 g ( 1 1 . 7 ミ リモル） をェタノ —ル 2 5 0 mlに溶解し、 フエニルヒ ドラジン 2. 5 ml ( 2 5. 4 ミ リ モル） を加え、 3 0分間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をク σロホ ルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラム クロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 5 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分を酢酸ェチル、 第二主画分を酢酸ェチル-へ キサンから再結晶することにより、 それぞれ、 純粋な表記化合物 8 , 0. 4 8 g ( 1 5 および化合物 9， 2. 4 0 g ( 7 5 %) を得た。 化合物 1 4
融点 ： 1 6 7. 0〜 1 6 8. 0 °C
元素分析 （ ） ： C laHnNsO S
計算値 ： C 54.73， H 3.89, N 24.55
実測値 ： C 54.64， H 3.68， N 24.50 IR(KBr) cm—1 ： 3400， 1669, 1564
N R(DMSO-de) δ (ppm) ： 7.96-7.92 (2H, m), 7.49-7.43(2H, m), 7.27 -7.20C1H, m), 5.62(2H, brs), 4.37C2H, t, J=7Hz), 3.60(2H,'t, J=7Hz) S(m/e) ： 285CM + ), 243
化合物 1 5
融点 ： 2 3 2. 0〜2 3 2. 5 °C
元素分析 （ ） ： C isHnNsO S
計算値： C 54.73, H 3.89, N 24.55
実測値： C 54.43, H 3.66， N 24.43
IR(KBr) cm"1 ： 3300, 1625, 1583
NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 7.60-7.34(5H, m), 6.41 (2H, brs), 4.27(2H, t, J=7Hz), 3.48 (2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 285(Jf + ), 243
実施例 1 2
3—アミノー 1一べンジルー 6 , 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3 , 4— d] チアゾロ [3, 2— a] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 1 6)
参考例 3で得られる化合物 2. 0 g ( 9. 4 ミ リモル） をプロパノ —ル 6 0 mlに溶解し、 ベンジルヒ ドラジン 2塩酸塩 2. 9 g ( 1 4.8 ミ リモル） とトリエチルァミ ン 4. 6 mlを加え、 1時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減 圧乾固し、 残渣をクロロホルム一ェタノールから再結晶することによ り、 純粋な表記化合物 1. 6 2 g (5 8 %) を得た。 - 融点 ： 2 3 3. 0〜2 3 5. 5 V
元素分析 （？ ： C"H!3N50 S · 0.2 H20として
計算値： C 55.51, H 4.46, N 23.12
実測値： C 55.50, H 4.17， N 22.94
IR( Br) cm"1 ： 3462， 1681, 1547 N R(D S0-d6) δ (ppm) ： 7.30- 7.10(5H, m)， 5.30(2H, brs), 5.12(2H, s)， 4.30(2H, t, J=7Hz), 3.50(2H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 299(M + ), 208
実施例 1 3
3 —アミ ノー 2— tert—プチルー 6 , 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3， 4 一 d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン _ 4 ( 2 H) 一オン （化 合物 1 7 )
参考例 3で得られる化合物 0. 2 g ( 0. 9 4 ミ リモル） をプロパ ノール 3 mlに溶解し、 tert—プチルヒ ドラジン塩酸塩 0. 2 3 g (1.87 ミ リモル） と ト リエチルァミ ン 0. 6 5 mlを加え、 3時間加熱還流し た。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層 を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口 ホルム—メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 主画分を酢酸ェチル から再結晶することにより、 純粋な表記化合物 0. 1 4 g (56%) を 得た。
融点 ： 1 5 4. 5〜 1 5 8. 0 °C
元素分析 （ ） ： C HH 15N60 S
計算値 ： C 49.79, H 5.69, N 26.39
実測値 ： C 49.73, H 5.63， N 26.05
IR(KBr) cm"1 ： 3350, 1678, 1622, 1587
NMRCCDCh) δ (ppm) ： 4.92(2H, brs), 4.32(2H, t, J=7Hz), 3.34(2H, t, J=7Hz), 1.68(9H，s)
MS(m/e) ： 265(M + ), 209
実施例 1 4
3 —ァミ ノ一 6 , 7—ジヒ ドロー 2— ( 2， 2， 2— ト リ フルォロ ェチル） ピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン 一 4 ( 2 H) —オン （化合物 1 8 )
参考例 3で得られる化合物 1 . 4 0 g ( 6. 6 ミ リモル） をプロパ ノール 1 0 0 mlに溶解し、 2, 2， 2— ト リ フルォロェチルヒ ドラジ ン （ 7 0 %水溶液） 1. 6 5 ml ( 1 3. 1 ミ リモル） を加え、 3時間 加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ 口ホルム層を減圧乾固後、 メタノールから再結晶することにより、 純 粋な表記化合物 1. 1 0 g ( 5 8 %) を得た。
融点 ： 2 8 5. 2〜2 8 7. 9 °C
元素分析 （％) ： C9 H8 N5 0 S
計算値： C 37.12， H 2.77, N 24.05
実測値： C 37.34, H 2.61, 23.75
IR(KBr) cm—1 ： 3390, 1658, 1261, 1155
NM (DMS0-d6) δ (ppm) ： 6.82(1H, brs), 4.90(2H, q, J=9Hz), 4.23 (2H, t, J=7Hz), 3.45 (2H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 29KM + ), 249
実施例 1 5
3—アミ ノ ー 6 , 7—ジヒ ドロー 2—メ トキシカルボ二ルビラゾロ [ 3， 4一 d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) —ォ ン （化合物 1 9 )
参考例 3で得られる化合物 2. 2 2 g ( 1 0. 4 ミ リモル） をエタ ノール 1 1 0 mlに溶解し、 力ルバジン酸メチル 1. 8 7 g (2 0. 8 ミ ひモル） を加え、 3 0分間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ 口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 エタノールか ら再結晶することにより、 純粋な表記化合物 2. 2 g ( 7 99 を得 た。
融点 ： 2 0 0. 5〜2 0 2. 6 °C
元素分析 （ ） ： C9H3N 503 S
計算値： C 40.45, H 3.39, N 26.20
実測値： C 40.51, H 3.14， N 26.25
IR( Br) cm"1 ： 3240, 1736, 1666, 1562 NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 9.77(2H, brs), 4.29(2H, t, J=8Hz), 3.63(3 H，s), 3.53(2H, t, J=8Hz)
MS(m/e) ： 267(M + ), 223
実施例 1 6
3—ァセチルァ ミ ノ 一 6 7—ジヒ ドロー 1 ーメチルビラブロ [ 3 , 4 一 d ] チアゾロ [ 3 , 2 a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化 合物 2 0 )
実施例 1 0で得られる化合物 1 3， 2. 0 0 g ( 8. 9 6 ミ リモル） をピリ ジン 2 0 mlに溶解し、 無水酢酸 1 . 2 3 ml ( 1 3. 0 ミ リモル） を加え、 5 0 °Cで 6時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルム と水に分配し、 希塩酸および水で洗浄し、 クロ口ホルム層を減圧乾固 後、 クロ口ホルム—エタノールから再結晶することにより、 純粋な表 記化合物 1. 4 6 g ( 6 2 を得た。
融点 ： 2 4 9. 8〜 2 5 1. 9。C
元素分析 （％) ： C 10H HN6O 2S - 0. 2 H20
計算値 ： C 44.67, H 4.27， N 26.05
実測値 ： C 44.77， H 3.98, N 25.88
IR(KBr) cm—1 ： 1663, 1558
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 8.10(1H, brs)， 4.46(2H, t， J=7Hz)， 3.85(3H, s)， 3.52(2H, t, J=7Hz), 2.28(3H, brs)
MS(m/e) ： 265( + ), 223
実施例 1 7
3 —べンゾィルァ ミ ノ 一 6 7—ジヒ ドロ一 1 ーメチルビラブロ
[ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —ォ ン （化合物 2 1 )
実施例 1 0で得られる化合物 1 3 , 1 . 4 0 g ( 6 , 2 7 ミ リモル） をピリ ジン 1 4 mlに溶解し、 塩化ベンゾィル 0. 8 O ml ( 6. 9 ミ リ モル） を加え、 5 0 °Cで 3 0分間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ 口ホルムと水に分配し、 希塩酸および水で洗浄し、 クロ口ホル厶曆を 減圧乾固後、 クロ口ホルム一エタノ一ルから再結晶することにより、 純粋な表記化合物 1. 8 1 g ( 8 0 を得た。
融点 ： 2 7 1. 1〜 2 7 1. 7 °C
元素分析 （ ） ： Ci5H13N 502 S
計算値： C 55.03, H 4.00, N 21.40
実測値： C 54.95, H 3.83, N 21.08
IR(KBr) cm"1 ： 1674, 1543, 1508
NMR(CDC13) δ ( pm) ： 8.99(1H, brs), 7.99-7.95(2H, m), 7.60-7.47 (3H，m)， 4.47(2H, t, J=7Hz), 3.91(3H，s)， 3.54(2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 327(M + )， 298
実施例 1 8
3— (N—ァセチル一 N—メチル） ァミ ノ一 6, 7—ジヒ ドロ一 1 一メチルピラゾ口 [3, 4 - d ] チアゾロ [3， 2 - a ] ピリ ミ ジン
- 4 ( 1 H) 一オン （化合物 2 2)
実施例 1 6で得られる化合物 2 0， 2. 3 2 g ( 8. 7 4 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 7 0 mlに溶解し、 水素化ナト リウム （ 6 0 % 含） 0. 6 3 g ( 1 5. 8 ミ リモル） およびヨウ化メチル 1. 2 3 mi
( 1 9. 8 ミ リモル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 溶 媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧 乾固後、 表記化合物 2. 4 4 g ( 1 0 0 ^) を得た。 さらに、 ェタノ —ルから再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 2 1 1. 3〜2 1 2. 6 °C
元素分析 （^) ： C nHI3N 502 S - 0. 1 H20
計算値： C 47.00, H 4.73, N 24.91
実測値： C 47.13， H 4.57, N 24.57
I CKBr) cm—1 ： 1692, 1676, 1562， 1526， 1376
NMR(CDCI3) δ (ppm) ： 4.49(2H, t, J=7Hz), 3.88(3H, s), 3.54(2H, t, J=7Hz), 3.33(3H, s), 2.04(3H, s)
MS(m/e) ： 279(M + ), 237
実施例 1 9
6 , 7—ジヒ ドロー 1 一メチル一 3 —メチルア ミ ノ ビラゾロ [ 3 , 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化 合物 2 3 )
実施例 1 8で得られる化合物 2 2 , 2.. 4 4 g ( 8. 7 4 ミ リモル） をジォキサン 3 0 O mlと 2規定塩酸 7 5 mlに溶解し、 2時間加熱還流 した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム 層を減圧乾固後、 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ 口ホルム一メタノール （ 5 0 ： 1 ) で溶出した。 主画分をクロ口ホル ムーエタノールから再結晶することにより、 純粋な表記化合物 1. 1 1 g ( 5 4 %) を得た。
融点 ： 2 5 4. 6〜2 5 5. 5 "C
元素分析 （％) ： C 9H nN6O S
計算値 ： C 45.55, H 4.67, N 29.52
実測値 ： C 45.86, H 4.62， N 29.14
IR(KBr) cm—1 ： 1668, 1561, 1519
NMR(CDCls) δ (ppm) ： 4.42(2H， t， J=7Hz)， 3· 72(3H, s)， 3.48(2H，t， J=7Hz), 2.98(3H, s)
MS(m/e) ： 237(M + )， 209
実施例 2 0
3 —クロ口一 6， 7 —ジヒ ドロ一 1 一メチルピラゾ口 [ 3 , 4 — d〕 チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン （化合物 2 4 ) 実施例 1 0で得られる化合物 1 3 , 3. 3 5 g ( 1 5. 0 ミ リモル） を塩酸 4 5 mlと水 3 0 mlに溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナ ト リ ウム 1. 0 5 g ( 1 5. 2 ミ リモル） を加え 3 0分間攪拌した後、 塩化銅 1 . 8 0 g ( 1 8. 2 ミ リモル） を塩酸 3 0 mlに溶解した溶液を加え、 徐々 に 室温に戻し、 1時閭攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した 後、 クロ口ホルム一エタノールから再結晶することにより、 表記化合 物 2. 6 4 g ( 7 3 %) を得た。
融点 ： 2 2 1. 7〜 2 2 2. 4で
元素分析 （ ） ： C SHTC 1 N40 S
訐算値： C 39.59， H 2.91, N 23.09
実測値： C 39.67r H 2.76， N 23.22
I (KBr) cm"1 ： 1685, 1560, 1506
NMRCCDCls) δ (ppm) ： 4.49C2H, t, J=7Hz), 3.85(3H, s), 3.52C2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 242 (M + )， 183
実施例 2 1
3—プロモー 6， 7—ジヒ ドロ一 1—メチルピラゾ口 [3, 4—. d〕 チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 2 5 ) 実施例 1 0で得られる化合物 1 3, 4. 0 0 g ( 1 7· 9 ミ リモル) を臭化水素水 5 2 mlと水 3 6 mlに溶解し、 氷冷下、 亜硝酸ナト リ ウム 1. 2 4 g ( 1 7. 9 ミ リモル） を加え 3 0分間攪拌した後、 臭化銅 3. 0 8 g (2 1. 5 ミ リモル） を臭化水素水 3 6 mlに溶解した溶液 を加え、 徐々に室温に戻し、 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルムで溶出し、 表記化合物 2 5, 3. 5 1 g C 6 8 ) を得た。 さらに、 クロ口ホルム一エタノールから再結晶することにより、 純粋 な化合物として得た。
融点 ： 2 0 5. 2〜2 0 5. 6 °C
元素分折 ： C 8 H 7 B r N 40 S
計算値： C 33.46， H 2.46， 19.52
実測値： C 83.78, H 2.35, N 19.44
IR(KBr) cm"1 ： 1688， 1531, 1493 N RCCDCU) δ (ppm) ： 4.49(2H, t, J=7Hz), 3.87(3H, s), 3.52(2H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 286(M + ), 107
実施例 2 2
6 , 7—ジヒ ドロー 1 —ェチルピラゾ口 [ 3， 4 一 d ] チアゾロ [ 3， 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 2 6 )
6， 7—ジヒ ドロー 2—ェチルピラゾ口 [ 3 , 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) —オン （化合物 2 7 )
実施例 1で得られる化合物 1 , 2. 0 7 g ( 1 0. 7 ミ リモル） を ジメチルホルムアミ ド 4 0 mlに溶解し、 水素化ナト リウム （ 6 0 %含） 0. 7 7 g ( 1 9. 3 ミ リモル） およびヨウ化工チル 2. 5 6 ml ( 3 2· 0 ミ リモル） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 水を加え、 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノー ル （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分より表記化合物 2 6を 1.24 g ( 5 3 %) . 第二主画分より化合物 2 7を 0. 5 1 g ( 2 2 %) を 得た。 さらに、 化合物 2 6をジメチルホルムアミ ド—水から、 化合物 2 7をェタノ一ルから再結晶することにより、 それぞれ、 純粋な化合 物として得た。
化合物 2 6
融点 ： 2 1 4. 2〜 2 1 4. 9 °C
元素分析 （％) ： C 9H 10N4O S
計算値： C 48.64， H 4.53, N 25.21
実測値 ： C 48, 88， H 4.36， N 25.17
IR(KBr) cm"1 ： 1699， 1546, 1532
N R(CDC13) δ (ppm) ： 7.98(1H, s), 4.50(2H, t, J=7Hz), 4.30(2H, q, J=7Hz), 3.52C2H, J=7Hz), 1.46(3H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 222(M + ), 207, 194 化合物 2 7
融点： 2 0 7. 8〜2 0 8. 8 °C
元素分析 （％) ： C 9H10N4O S
計算値： C 48.64, H 4.53, N 25.21
実測値： C 48.50, H 4.20， N 25.05
IR(KBr) cm"1 : 1680, 1580, 1479
N RCCDCU) δ (ppm) ： 7.98(1H, s), 4.45(2H, t, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 3.45 (2H, J=7Hz), 1.57(3H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 222 (Itf + ), 207, 194
実施例 2 3
6， 7—ジヒ ドロ一 1 一 n—プロピルピラブロ [ 3， 4 一 d] チア ゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) -オン （化合物 2 8 )
6 , 7—ジヒ ドロー 2— n—プロピルピラゾ口 [ 3， 4一 d] チア ゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) 一オン （化合物 2 9 ) 実施例 1で得られる化合物 1 , 2. 5 0 g ( 1 2. 9 ミ リモル） を ジメチルホルムァミ ド 5 0 mlに溶解し、 水素化ナトリウム （ 6 0 含） 0. 9 3 g ( 2 3. 3 ミ リモル） およびヨウ化ブロピル 3. 7 7 ml ( 3 8. 6 ミ モル） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 溶 媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧 乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルム 一メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分より表記化合物 2 8を 1. 9 5 g ( 6 4 、 第二主画分より化合物 2 9を 0. 7 5 g ( 2 5 ^) を得た。 それぞれ、 ェタノールから再結晶することによ り、 純粋な化合物として得た。
化合物 2 8
融点 ： 1 7 6. 2〜 1 7 7. 6 。C
元素分析 （ ） ： C 10Hi2N4O S
計算値： C 50.83, H 5.12, N 23.71 実測値 ： C 50.66, H 5.03, N 23.69
IR(KBr) cm'1 ： 1703， 1550, 1505
N R(CDC13) δ (ppm) ： 7.98(lH，s)， 4.50(2H, t, J=7Hz), 4.21(2H，t， J=7Hz), 3.5K2H, J=7Hz), 1.90(2H, q, J=7Hz), 0.91 (3H, t, J=7Hz) MS(in/e) ： 236( + )， 207, 194
化合物 2 9
融点 ： 1 4 6. 2〜 1 4 7. 6 °C
元素分析 （ ） ： C ioH12N40 S
計算値 ： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実測値 ： C 50.84, H 5.11， N 23.80
I (KBr) cm"1 ： 1683, 1584, 1478
N R(CDCls) δ (ppm) ： 7.96(1H, s), 4.45(2H, t， J=7Hz), 4.18(2H， t， J=7Hz)， 3.44(2H, J=7Hz), 1.97(2H, q, J=7Hz), 0.92(3H, t, J=7Hz) MS(m/e) ： 236( + ), 207, 194
実施例 2 4
6 , 7—ジヒ ドロ一 1 —イ ソプロ ピルピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チア ゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 3 0 )
6 , 7 —ジヒ ドロー 2 —イソプロピルピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チア ゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) —オン （化合物 3 1 ) . 実施例 1で得られる化合物 1， 2. 5 0 g ( 1 2. 9 ミ リモル） を ジメチルホルムアミ ド 5 0 mlに溶解し、 水素化ナ ト リウム （ 6 0 %含） 0. 7 7 g ( 1 9. 3 ミ リモル） およびヨウ化イ ソプロピル 1 . 9 2 ml ( 1 9. 3 ミ リモル） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 水を加え、 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減 圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホル ム—メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分より表記化合 物 3 0を 1 . 8 9 g ( 6 2 %) 、 第二主画分より化合物 3 1 を 8. 8 8 g ( 2 996) を得た。 それぞれ、 ェタノールから再結晶することによ り、 純粋な化合物として得た。
化合物 3 0
融点 ： 1 7 7. 2〜 1 7 7. 4 °C
元素分析 （ ） ： C ioHi2N40 S
計算値： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実剠値： C 50.83， H 4.91， N 23.94
IR(KBr) cm"1 ： 1700, 1553, 1526
NMR(CDCls) δ (ppm) ： 7.99(lH，s), 4.94(IH, m), 4.50(2H, t, J=7Hz), 3'51(2H， J=7Hz)， 1.5K3H, d, J=7Hz)
.MS(m/e) ： 236 (M + )， 221, 194
化合物 3 1
融点 ： 1 5 9. 3〜； I 5 9. 9 °C
元素分析 （ ） ： C ioH12N40 S
計算値： C 50.83, H 5.12， N 23.71
実測値： C 50.78， H 4.89, N 24.00
IR( Br) cm"1 ： 1696, 1581, 1480
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 8.01(lH，s)， 4.58(1H, m), 4.45(2H, t, J=7Hz), 3. 4 (2H, J=7Hz), 1.57C3H, d， J=7Hz)
MS(m/e) ： 236 (M + ), 221, 194
実施例 1 5
6 , 7—ジヒ ドロー 1 — n—ブチルピラゾ口 [ 3， 4一 d ] チアゾ 口 [ 3， 2 - a J ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 3 2 )
6 , 7—ジヒ ドロ一 2— n—ブチルピラゾ口 [ 3， 4— d ] チアゾ ' 口 [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) 一オン （化合物 3 3 )
実施例 1で得られる化合物 I , 2. 5 0 g ( 1 2. 9 ミ リモル） を ジメチルホルムァミ ド 5 0 mlに溶解し、 水素化ナトリウム （ 6 0 %含） 0.7 7 g ( 1 9. 3 ミ リモル） およびヨウ化ブチル 2. 2 0 ml ( 1 9. 3 ミ リモル) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 水を加え、 溶媒留去後、 残 渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール ( 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一主画分より表記化合物 3 2を 2. 3 0 g ( 7 1 9 、 第二主画分より化合物 3 3を 0. 8 4 g ( 2 6 を 得た。 それぞれ、 エタノールから再結晶することにより、 純粋な化合 物として得た。
化合物 3 2
融点 ： 1 7 8. 0〜 1 7 8. 5 °C
元素分析 （ ） ： C ,,Hi4N40 S
計算値 ： C 52.78, H 5.63， N 22.38
実測値： C 52.69, H 5.53, N 22.42
IR(KBr) cm"1 ： 1717, 1558, 1506
N R(CDC13) δ (ppm) ： 7.97(lH，s), 4.50(2H, t, J=7Hz), 4.24(2H, t, J=7Hz), 3.5K2H, J=7Hz), 1.91-1.80(2H, m)， 1.39- 1.25(2H， m)， 0, 94 (3H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 250( + ), 207
化合物 3 3
融点 ： 1 2 2. 5〜 1 2 2. 9 °C
元素分析 （％) ： C HH 14N40 S
計算値 ： C 52.78, H 5.63, N 22.38
実測値 ： C 52.61, H 5.72, N 22.48
IR(KBr) cm"1 ： 1695, 1573, 1478
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 7.95(1H, s), 4.45(2H, t, J=7Hz)， 4.21(2H, t,
J=7Hz), 3.44(2H， J=7Hz)， 1.98-1.87(2H, m), 1.39- 1.25(2H， m)， 0.94
(3H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 250( +)， 207
実施例 2 6
6 , 7—ジヒ ドロ一 1 - tert—ブトキシカルボ二ルメチルビラブロ [ 3 , 4— d] チアゾロ [ 3， 2 — a】 ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) ーォ ン （化合物 3 4 )
6 , 7—ジヒ ドロー 2 — tert—ブトキシカルボ二ルメチルビラブロ [ 3， 4一 d] チアゾロ [ 3 , 2— a ] .ピリ ミ ジン一 4 ( 2 H) ーォ ン （化合物 3 5 )
実施例 Iで得られる化合物 1 , 3. 0 0 g ( 1 5. 4 ミ リモル） を ジメチルホルムァミ ド 1 2 0 mlに溶解し、 水素化ナトリウム （ 6 0 % 含） 1. 8 6 g ( 4 6. 3 ミ リモル） および tert—プチルブロモアセ テート 7. 4 8 ml ( 4 6. 3 ミ リモル） を加え、 5 0 で 1 2時間攪 拌した。 水を加え、 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 ク口口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー に付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出した。 第一 主面分より表記化合物 3 4を 1. 5 9 g ( 3 3 ^) 、 第二主画分より 化合物 3 5を 0. 9 7 g ( 2 0 %) を得た。 それぞれ、 ェタノ一ルか ら再結晶することにより、 純粹な化合物として得た。
化合物 3 4
融点 ： 1 6 2. 5〜 1 6 3. 1 。C
元素分析 （ ） ： C13HI6N 403 S
計算値： C 50.64, H 5.23, N 18.17
実測値： C 50.40, H 5.26, N 18.10
I ( Br) cm"1 ： 1745, 1693, 1563, 1542
NMRCCDCU) δ (ppm) ： 8.03(1H, s), 4.93C2H, s), 4.50 (2H, t, J=7Hz), 3.5K2H, J=7Hz), 1.47(9H, s)
S(m/e) ： 308CM +)， 207
化合物 3 5
融点 ： 1 8 6. 1〜 1 8 6. 4 °C
元素分析 （ ） ： C13H16N403 S
計算値： C 50.64； H 5.23, N 18.17 実測値 ： C 50.45, H 5.24, N 18.22
IR(KBr) cnr1 ： 1738, 1693, 1579
NMRCCDCls) δ (ppm) ： 8.06(lH，s)， 4.90(2H, s)， 4.45(2H， t， J=7Hz)，
3.44(2H, J=7Hz), 1.47(9H, s)
MSCm/e) ： 308(M +)， 207
実施例 2 7
1 一カルボキシメチル一 6， 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3， 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 3 6 ) 実施例 2 6で得られる化合物 3 4 , 1. 1 8 g ( 3. 8 3 ミ リモル） を ト リ フルォロ酢酸 3 0 mlに溶解し、 1 時間加熱還流した。 溶媒留去後、 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄し、 表記化合物 0. 6 1 g
( 6 3 %) を得た。 さらに、 ェタノールから再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 2 1 2. 3〜2 1 4. 2 °C
元素分析 （ ） ： C 9H8N 403 S · 0. 5 C 2H5O H
計算値： C 43.63, H 4.03, N 20.35
実測値 ： C 43.44， H 3.74, N 20.26
IR(KBr) cm"1 ： 3114, 1728， 1629, 1589
NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 13.21 (1H, brs), 8.02(1H, s), 4.99(2H， s)，
4.39(2H, t， J=7Hz), 3.60(2H，， t, J=7Hz)
MSCra/e) ： 252(M + ), 207
実施例 2 8
2—カルボキシメチル一 6 , 7—ジヒ ドロピラゾ口 [ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン— 4 ( 2 H) 一オン （化合物 3 7 ) 実施例 2 6で得られる化合物 3 5 , 0. 9 5 g ( 3. 0 8 ミ リモル） を ト リ フルォロ酢酸 3 0 mlに溶解し、 1 時間加熱還流した。 溶媒留去後、 水を加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄し、 表記化合物 0. 5 4 g ( 7 0 %) を得た。 さらに、 ジメチルホルムァミ ド—水から再結晶す ることにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 2 7 6. 2〜2 7 6. 4 °C
元素分析 （％) ： CSH8N4〇 3S
計算値： C 42.85, H 3.20， N 22..21
実測値： C 42.91， H 2.95, N 21.95
IR(KBr) cm"1 ： 3400, 1714, 1676, 1561
NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 13.29(1H, brs), 8.46(lH，s), 5.08(2H，s)， 4.33(2H, t, J=7Hz), 3.51C2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 252 CM + ), 207
実施例 2 9
6 , 7—ジヒ ドロ一 1一メチルピロ口 [ 2 , 3 — d] チアゾロ [ 3， 2— a] ピリ ミジン一 4 C 1 H) 一オン （化合物 3 8 )
参考例 8で得られる化合物 3. 3 9 g ( 1 2. 5 ミ リモル） をメタ ンスルホン酸 3 4mlに溶解し、 1 2 0 °Cで 1 時間攪拌した。 冷却後、 反応液を氷にあけ、 水酸化ナト リウム溶液で中和し、 クロ口ホルムと 水に分配した。 有機層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマトグラ フィ一に付し、 ク口口ホルム一メ夕ノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出し、 表記化合物 1. 5 5 g ( 6 0 を得た。 さらに、 ェタノールから再 結晶することにより、 純粹な化合物として得た。
融点 ： 1 7 6. 3〜； I 7 6. 8 °C
元素分析 （ ） ： C 9H9N 303 S
計算値： C 52.16, H 4.38, N 20.28
実測値： C 51.94， H 4.28, 19.99
IR(KBr) cm—1 ： 1625, 1544， 1500
NMR(CDC13) δ Cppm) ： 6.69C1H, d, J=3Hz), 6.58C1H, d, J=3Hz), 4.51 (2H，t， J=7Hz)， 3.69C3H, s), 3.48 (2H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 207CM + ), 165 実施例 3 0
6， 7—ジヒ ドロ一 1 一メチルピラゾ口 [ 3， 4 — d ] チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) ーチオン （化合物 3 9 ) 実施例 2で得られる化合物 2， 2. 0.8 g ( 1 0. 0 ミ リモル） を トルエン 5 0 mlに溶解し、 ローソン試薬 4. 4 5 g ( 1 1 . 0 ミ リ モ ル） を加え、 3 0分間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾取し、 トルェンで洗浄した。 結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに 付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物 1 . 9 0 g ( 8 5 %) を得 た。 さらに、 クロ口ホルム—エタノールから再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 9 9. 3〜 1 9 9. 8 °C
元素分析 （％) ： C 8H8N4S 2
計算値 ： C 42.84， H 3.59, N 24.98
実測値 ： C 42.81, H 3.26, N 24.61
IR(KBr) cm—1 ： 1568, 1503, 1443, 1412
NMRCCDCh) δ (ppm) ： 8.09(1H, s), 4.88(2H, t， J=7Hz)， 3.90(3H, s), 3.56(2H, t, J=7Hz)
MS(m/e) ： 224(M + ), 191
実施例 3 1
6， 7—ジヒ ドロー 1 , 6 —ジメチルビラゾロ [ 3 , 4 — d ] チア ゾロ [ 3 , 2 — a ] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) —オン （化合物 4 0 )
4， 5 —ジヒ ドロ一 6 —メルカプト一 1 —メチルピラゾ口 [ 3， 4 - d ] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) —オン [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)] 5. 0 g ( 2 7. 4 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 1 0 0 mlに溶解し、 炭酸カ リウム 1 5. 1 g ( 1 0 9 ミ リモル） および 1， 2—ジブロモプロパン 5. 7 ml ( 5 4. 5 ミ リモル） を加え、 8 0 °C で 1 2時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー に付し、 クロ口ホルム—メタノ一ル （ 1 0 0 : 1 ) で溶出し、 表記化 合物 1. 5 6 g ( 2 6 %) を得た。 さらに、 ェタノールから再結晶す ることにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 9 4. 8〜 1 9 5. 7 °C
元素分析 （ ） ： CsHioN40 S
計算値： C 48.64, H 4.53, N 25.21
実測値： C 48.71, H 4.27, N 25.05
I CKBr) cm"1 ： 1691， 1560, 1509
NMRCCDCh) δ (ppm) ： 7.96(1H, s), 5.30-5.20(lH,m), 3.91(3H，s), 3.82C1H, dd, J=8Hz, 11Hz), 3.03(1H, d, J=llHz), 1.55C3H, d, J=7Hz) MS(m/e) ： 222(M + ), 207
実施例 3 2
6 , 7—ジヒ ドロ一 1 , 6， 7— ト リメチルピラゾ口 [ 3 , 4— d〕 チアゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 4 1 )
4 , 5 —ジヒ ドロ一 6—メルカプト一 1 —メチルピラゾ口 [ 3， 4 — d] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)] 1 0. 0 g ( 5 4. 9 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 2 0 Ο πιΠこ溶解し、 炭酸力 リウム 1 5. 2 g ( 1 1 0 ミ リモル） およ び 2 , 3—ジブロモブタン 1 0. 1 ml ( 8 2. 3 ミ リモル） を加え、 8 0でで 3時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分 配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラ フィ一に付し、 ク口口ホルムで溶出し、 表記化合物 1. 5 7 g ( 1 2
96) を得た。 さらに、 酢酸ェチルーへキサンから再結晶することによ り、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 6 8. 2〜 1 6 9. 8 "C
元素分析 （％) ： C ioH12N40 S
計算値： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実測値： C 50.74, H 4.90， N 23.85 IR(KBr) cm-1 ： 1690， 1550, 1498
NMRCCDCls) δ (ppm) ： 7.96(lH, s)， 5.12-5.02(1H, m), 4.40(lH，m)， 3.9 3H, s)， 1.48(3H，d， J=7Hz)， 1.40(3H, d， J=7Hz)
MS(m/e) ： 236(M + )， 221
実施例 3 3
6 , 7—ジヒ ロー 7—エ トキシカルボ二ルー 1 —メチルビラゾロ [ 3 , 4 — d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一才 ン （化合物 4 2 )
4 , 5 —ジヒ ドロー 6—メルカプト一 1 一メチルピラゾ口 [ 3， 4 - d ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)] 8. 4 2 g ( 4 6. 2 ミ リモル） をジメチルホルムア ミ ド 1 5 0 mlに溶解し、 炭酸カ リ ウム 1 2. 8 g ( 9 2. 4 ミ リモル） お よびェチル 2 , 3 —ジブロモプロ ピオネー ト 1 8. 0 ml ( 6 9. 3 ミ リモル） を加え、 8 0 °Cで 6時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ 口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリ カゲル力 ラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物
3. 1 6 g ( 2 4 %) を得た。 さ らに、 ェ夕ノ ールから再結晶するこ とにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 5 9. 3〜 1 5 9. 5 °C
元素分析 （％) ： C i lH12N 403 S
計算値 ： C 47.14, H 4.31, N 19.99
実測値 ： C 47.26, H 4.20， N 20.10
IR(KBr) cm"1 ： 1738, 1694, 1562， 1516
NMR(CDCh) δ (ppm) ： 7.98(lH，s)， 4.90(1H, dd， J=8Hz， 15Hz), 4.54 -4.45(2H,m), 4.28(2H, q, J=7Hz), 3.9K3H, s), 1.32(3H, t, J=7Hz) MS(m/e) ： 280(M + ), 207
実施例 3 4
7—カルボキシ一 6 , 7—ジヒ ドロ一 1 一メチルピラゾ口 [ 3， 4 一 d] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) 一オン （化合 物 4 3 )
実施例 3 3で得られる化合物 4 2， 1. 3 0 g ( 6. 2 4 ミ リモル） をジォキサン 5 Omlと水 1 4 mlに溶解し.、 水酸化リチウム 0. 5 2 g ( 1 2. 5 ミ リモル） を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒留去後、 水に溶かし、 塩酸を加えた。 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄し、 ジ メチルホルムアミ ドー水から再結晶することにより、 表記化合物 1.09 g ( 6 9 ) を得た。
融点 ： 2 7 4. 4〜2 7 6. 4で
元素分析 （5 ： C9H8N403 S - 0.2 H20
計算値： C 42.25, H 3.31, N 21.90
実測値： C 42.36, H 3.09， N 21.55
IR(KBr) cm"1 ： 3098， 1696, 1566, 1516
NMR(DMS0-d6) δ Cppm) ： 7.99(1H, s), 4.76(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 4.62 (1H, dd, J=5Hz, 12Hz), 4.38(1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 3.82(3H, s)
MSCm/e) ： 252( + )， 207
実施例 3 5
7 , 8—ジヒ ドロー 1 ーメチルー 6 H—ピラゾ口 [ 3 ' ， 4 ' ： 4 , 5 ] ピリ ミ ド [2， 1 - b ] 一 [ 1 , 3 ] チアジン一 4 ( 1 H) ーォ ン （化合物 4 4)
4， 5—ジヒ ドロー 6—メルカプト一 1 —メチルピラゾ口 [ 3， 4 - d ] ピ ij ミジン一 4 ( 1 H) 一オン [Helv. Chim. Acta, 42, 349 (1959)] 4. 0 g ( 2 2. 0 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 8 0 mlに溶解し、 炭酸力リウム 9. 1 g ( 6 6 ミ リモル） および 1， 3— ジブロ乇プロパン 3. 3 4 ml ( 3 2. 9 ミ リモル） を加え、 8 0でで 8時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 ク 口口ホルム層を減圧乾固後、 シリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィーに 付し、 クロ口ホルムーメタノ一ル （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出し、 表記化合 物 1 . 8 7 g ( 3 8 %) を得た。 さらに、 エタノールから再結晶する ことにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 7 9. 2〜 1 7 9. 9 °C
元素分析 （ ） ： C 9H 10N4O S
計算値 ： C 48.64， H 4.53, N 25.21
実測値 ： C 48.79, H 4.33, N 25.12
IR(KBr) cm—1 ： 1686, 1556, 1151, 770
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 7.97(1H， s)， 4.20- 4， 10(2H, ra)， 3.91(3H, s),
3.26(2H， t, J=6Hz), 2.33-2.24 (2H, m)
MS(m/e) ： 222 (M + ), 207
実施例 3 6
1 —メチルー 6， 7， 8， 9 —テ トラヒ ドロー 6 H—ピラブロ [ 3 '， 4 ' : 4 , 5 ] ピリ ミ ド [ 2， 1 - b ] - C 1 , 3 ] チアゼピン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 4 5 )
4 , 5 —ジヒ ドロー 6—メルカプト一 1 —メチルピラゾ口 [ 3， 4 - d ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン [Helv. Chira. Acta, 42, 349 (1959)] 6. 0 g ( 3 2. 9 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 1 2 0 mlに溶解し、 炭酸カ リ ウム 1 3. 7 g ( 9 8. 8 ミ リモル） およびし 4 一ジブロモブタン 5. 9 0 ml ( 4 9. 4 ミ リモル） を加え、 8 0 °C で 6時間攪拌した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー に付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物 1 . 7 1 g ( 2 2 を 得た。 さらに、 エタノールから再結晶することにより、 純粋な化合物 として得た。
融点 ： 1 5 7. 2〜 1 5 7. 4 °C
元素分析 （％) ： C ,oH12N40 S
計算値 ： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実測値 ： C 50.86, H 4.95， N 23.93 IR(KBr) cm—1 ： 1684, 1548, 1499
NM (CDC13) δ (ppm) ： 8.02(lH，s)， 4.58-4.55 (2H, m), 3.98(3H, s),
3.12- 3.08(2H，m)， 2.14-1.93(4H, m)
MS(m/e) ： 236CM + ), 207
実施例 3 7
6 , 7—ジヒ ドロー 1， 7—ジメチルビラブロ [3， 4— d] チア ゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化合物 4 6 ) 参考例 1 0で得られる化合物 2. 4 7 g ( 1 1. 1 ミ リモル） を塩 化水素飽和酢酸 4 0 mlに溶解し、 6時間加熱還流した。 反応液をクロ 口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲル力 ラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノ一ル （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出し、 表記化合物 1. 4 8 g ( 6 0 を得た。 さらに、 ェタノールから再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 1 7 8. 1〜： I 7 9. 0 °C
元素分析 （％) ： C 9H10N4〇 S
計算値： C 48.64, H 4.53, N 25.21
実測値： C 48.56， H 4.36, N 24.91
IR(KBr) cm—1 ： 1686, 1559, 1511
NMRCCDC ) δ (ppm) ： 7.96(lfi，s)， 4.58-4.51 (1H, m), 4.18-4.03 (2H, m), 3.91(3H，s)， 1.59C3H, d, J=6Hz)
S(m/e) ： 222(M + ), 207
実施例 3 8
6, 7—ジヒ ドロ一 1， 7， 7— ト リ メチルピラゾ口 [3, 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) —オン （化合物 4 7 ) 参考例 1 1で得られる化合物 3. 2 3 g ( 1 3. 7 ミ リモル） を塩 化水素飽和酢酸 8 0 mlに溶解し、 6時間加熱還流した。 反応液をクロ 口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 エタノールか . ら再結晶することにより、 純粋な表記化合物 2. 4 5 g ( 7 6 を 得た。
融点 ： 1 8 7. 5〜 1 8 8. 1 °C
元素分析 （％) ： C ioH 12N40 S
計算値 ： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実測値 ： C 50.91, H 5.16, N 23.49
IR(KBr) cm—1 ： 1686, 1558, 1510
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 7.97(lH，s)， 4.24(2H，s), 3.92(3H, s), 1.68 (6H, s)
S(m/e) ： 236(M + ), 221, 203
実施例 3 9
6， 7—ジヒ ドロー 1 , 6， 6 — ト リ メチルピラゾ口 [ 3， 4 - d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン （化合物 4 8 ) 参考例 9で得られる化合物 4. 0 g ( 1 8. 9 ミ リモル） を塩化メ チレン 4 0 mlに溶解し、 2—アミ ノー 2 —メチル一 1 一プロパノール 2. 1 7 ml ( 2 2. 7 ミ リモル） を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒留去後、 2規定水酸化ナ ト リ ウム溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄 した。 水層に塩酸を加え中和した後、 濃縮し、 析出した結晶を濾取し た。 濾取物をメタンスルホン酸 1 0 0 mlに溶解し、 1 2 0 °Cで 1 時間 攪拌した。 反応液を氷にあけ、 水酸化ナ ト リ ウム溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 0 0 ： 1 ) で溶出し、 エタノールから再結晶することにより、 表記化合物 0. 9
2 g ( 2 0 %) を得た。
融点 ： 1 8 7. 5〜 1 8 8. 1 °C
元素分析 （ ） ： C 10H 12N40 S
計算値 ： C 50.83, H 5.12, N 23.71
実測値 ： C 50.97， H 5.15, N 23.60
IR(KBr) cm—1 ： 1691, 1562, 1509 NM (CDC13) δ (ppm) ： 7.93(1H, s), 3.90C3H, s), 3.28(2H, s), 1.83 (6H, s)
MS(m/e) ： 236CM ÷ ), 221， 203
実施例 4 0
6， 7—ジヒ ドロー 6 , 7—ジフエ二ルー I 一メチルピラゾ口 [ 3， 4— d ] チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン （化 合物 4 9 )
参考例 9で得られる化合物 2. 0 g ( 9. 5 ミ リモル） を塩化メチ レン 2 0 mlに溶解し、 2—ァミ ノ一 1 , 2 —ジフエニルエタノール 2. 0 g ( 9. 5 ミ リモル） を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒 留去後、 2規定水酸化ナ トリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に塩酸を加え中和した後、 濃縮し、 析出した結晶を濾取した。 濾 取物をメタンスルホン酸 1 0 0 mlに溶解し、 1 2 0 °Cで 1 時間攪拌し た。 反応液を氷にあけ、 水酸化ナト リウム溶液で中和した後、 クロ口 ホルムで抽岀した。 有機層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ ト グラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出し、 酢酸ェチルーへキサンか ら再結晶することにより、 表記化合物 2. 1 8 g ( 6 4 ^) を得た。 融点 ： 1 5 8. 9〜 1 5 9. 4 °C
元素分析 （％) ： C2oHi6N40 S
計算値： C 66.64, H 4.47, 15.55
実測値： C 66.60, H 4.37, N 15.29
IR(KBr) cm—1 ： 1695, 1556, 1509
NMR(CDCI3) δ (ppm) ： 7.96(1H, s), 7.46-7.28C10H, m), 6.09(1H, d, J=lHz), 4.7K1H, J=lHz), 4.00C3H, s)
S(m/e) ： 360(M +)， 236
実施例 4 1
6 , 7—ジヒ ドロ一 1 —メチルー 7—フエ二ルビラゾロ [ 3 , 4— d] チアゾロ [ 3 ,' 2— a ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) 一オン （化合物 5 0 )
参考例 9で得られる化合物 2. 0 g ( 9. 5 ミ リモル） を塩化メチ レン 2 0 mlに溶解し、 2 — クロロー 2 —フヱニルェチルア ミ ン塩酸塩 2. 0 g ( 1 0. 4 ミ リ モル） と ト リエチルァ ミ ン 2. 6 ml ( 1 9 ミ リモル） を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に 2規定水酸化ナ ト リウム溶液を加え、 有機層を抽出した。 減圧乾固後、 シリ カゲルカラ ムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホル,ムで溶出し、 エタノ ールか ら再結晶することにより、 表記化合物 1 . 6 4 g ( 6 1 を得た。 融点 ： 1 9 0. 8〜 1 9 1 . 0 °C
元素分析 （ ） ： C 14H 12N4〇 S
計算値 ： C 59.14， H 4.25, N 19.70
実測値 ： C 59.18, H 4.10， N 19.57
IR(KBr) cnr1 ： 1686, 1563, 1557, 1513 . NM CCDCh) δ (ppra) ： 7.99(lH，s), 7.47-7.36(5H, ra), 5.16(lH，dd, J=8Hz, 8Hz), 4.85(1H， dd， J=8Hz， 13Hz)， 4.47(1H, dd， J=8Hz， 13Hz)， 3. 94(3H, s)
MS(m/e) ： 284CM + ), 251
実施例 4 2
1 —メチルピラゾ口 [ 3， 4 一 d ] チアゾ π [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン— 4 ( 1 H) —オン （化合物 5 1 )
5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン [ Zh. Org. Khim. , 11, 2200(1975)] 2. 0 0 g ( 1 1. 9 ミ リモル） をォキシ塩 化リ ン 8 mlに溶解し、 氷冷下、 撹拌しながら、 ジメチルホルムァ ミ ド
1. 1 3 mlを滴下した。 滴下後、 反応液を 3 0分間加熱還流した。 反 応液を減圧乾固後、 氷冷下、 残留油状物をエタノール 6 0 mlに溶解し、 ト リェチルァ ミ ン 1 0 mlおよびメチルヒ ドラジン 2. 5 2 ml ( 4 7. 6 ミ リモル） を加え、 3時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残渣をクロ口 ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物
1. 7 4 g ( 7 1 %) を得た。 さらに、 ジメチルホルムァミ ドー水か ら再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 2 2 0. 3〜 2 2 1. 2 °C
IR(KBr) cm—1 ： 1730, 1559, 1505
NM CCDCls) δ (ppm) ： 8.14(IH, s), 7.96(1H, d, J=5Hz), 6.82(1H, d, J=5Hz), 3.99(3H，s) .
S(m/e) ： 206(M + ), 151
参考例 1
7—クロ口一 2 , 3 —ジヒ ドロ一 5—ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミジン一 6 —カルボアルデヒ ド .
2 , 3—ジヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3 , 2— a ] ピリ ミ ジン [J. Am. Chem. So ， 64， 2709(1942) J 1 0 , 0 g ( 5 8. 8 ミ リモル） をォキシ塩化リ ン 4 0 mlに溶解し、 氷冷下、 攪拌しながら、 ジメチルホルムアミ ド 6. 0mlを滴下した。 滴下後、 反応液を 3 0分間加熱還流した。 反応液を減圧乾固し、 残留 油状物を少しずつ氷水中に注入した。 析出した結晶を濾取し、 クロ口 ホルムから再結晶することにより、 表記化合物を淡黄色結晶として
8. & g ( 6 9 得た。
融点： 1 5 2. 0〜 1 5 4. 5 °C
元素分析 （ ） ： C TH5C 1 N2O 2S
計算値： C 38.81, H 2.33, 12.93
実測値： C 38.77, H 2.19, N 12.63
IR(KBr) cm'1 ： 1720, 1671, 1471
N RCCDC ) δ Cppm) ： 10.25C1H, s), 4.58(2H, t, J=8Hz), 3.60(2H， t， J=8Hz)
MS(m/e) ： 216C + )， 188— 参考例 2
7 —クロ口一 2， 3 —ジヒ ドロ一 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン一 6 —カルボアルデヒ ドォキシム
参考例 1で得られる化合物 3. 7 g (.1 . 7 ミ リモル） をエタノ ー ル 1 0 O mlに溶解し、 ヒ ドロキシルア ミ ン塩酸塩 1 . 6 5 g ( 2. 4 ミ リモル） を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応終了後、 析出した結 晶を濾取し、 表記化合物 2. 0 g ( 5 1 %) を得た。
融点 ： 1 4 8. 5〜 1 5 0. 0。C
元素分析 （％) ： C 7H6C 1 N 302 S
計算値 ： C 36.29, H 2.61, N 18.14
実測値 ： C 36.22, H 2.28, N 17.91
IR(KBr) cm"1 ： 3240， 1663, 1501
N R(D S0-d6) δ (ppm) ： 11.4(1H, brs)， 7.95(lH， s)， 4.37(2H, t, J= 8Hz)， 3.58(2H, t, J=8Hz)
MS(m/e) ： 231 (M +), 213, 195
参考例 3
7 —クロロー 2 , 3 —ジヒ ドロー 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3，
2 - a ] ピリ ミ ジン一 6 —カルボ二 ト リ ル
参考例 2で得られる化合物 1 8. 4 g ( 7 9. 4 ミ リモル） をテ ト ラヒ ドロフラン 3 7 0 mlに溶解し、 冷却下、 撹拌しながら、 ォキシ塩 化リ ン 2 6 mlを滴下した。 滴下後、 反応液を室温で 1 時間撹拌した。 溶媒留去後、 残渣にジイソプロピルエーテルを加え、 析出した結晶を 濾取した。 結晶をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ 口ホルム一メタノール （ 5 0 ： 1 ) で溶出し、 表記化合物 1 8. 5 g
( 8 6 %) を得た。
融点 ： 1 4 8. 0〜 1 4 9. 5 °C
元素分析 （ ） ： C 7H4C 1 N30 S
計算値 ： C 39.35, H 1.89， N 19.67 実測値 ： C 39.45, H 1.56, 19.57
IR(KBr) cm—1 ： 2226, 1680, 1494
NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 4.41 (2H, t, J=8Hz), 3.65(2H, t, J=8Hz) MS(m/e) ： 213 (M + )
参考例 4
7—クロロー 2, 3—ジヒ ドロー 6— ( 1 —ヒ ドロキシェチル） 一 5—ォキソ一 5 H—チアゾロ [3, 2 - a ] ピリ ミ ジン
参考例 1で得られる化合物 6. 2 4 g (2 8. 8 ミ リモル） をテト ラヒ ドロフラン 2 0 0 mlに溶解し、 氷冷下、 メチルマグネシウムプロ マイ ド （ 3モル濃度エーテル溶液） 1 1. 5 ml ( 3 4. 6 ミ リモル） を加え、 室温で 5時間攪拌した。 塩化アンモニゥム溶液とクロ口ホル ムを加え、 有機層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に付し、 ク口口ホルムで溶出し、 表記化合物 4. 5 6 g ( 6 8 %) を得た。
融点 ： 1 7 0. 9〜 1 7 1. 5 °C
元素分析 （％) ： C8H9C 1 202 S
計算値： C 41.30, H 3.90， 12.04
実測値： C 41.29， H 3.80, N 11.94
IR( Br) cm-1 ： 3388, 1652， 1561， 1518
NMR(CDCls) δ Cppm) ： 5.00-4.80(1H, m), 4.44(2Η, t, J=7Hz), 3.48 (2H， t， J=7Hz)， 1.42C3H, d, J=7Hz)
S(m/e) ： 232(M + ), 217
参考例 5
6—ァセチルー 7—クロロー 2, 3—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 5 H 一チアゾロ [3， 2 - a ] ピリ ミ ジン
参考例 4で得られる化合物 2. 0 0 g ( 8. 6 ミ リモル） をァセ ト ン 2 0mlに溶解し、 氷冷下、 酸化クロム 1. 7 2 g ( 1 7. 2 ミ リモ ル） を硫酸 1. 9 mlおよび水 8. 6 mlに溶解した溶液を、 原料がなく なるまで加えた。 反応終了後、 室温に上げ、 減圧下、 アセ トンを半量 まで濃縮した。 残分をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を 減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロロホ ルムで溶出し、 表記化合物 1 . 2 0 g ( 6 1 %) を得た。
融点 ： 1 3 4. 6〜 1 3 6. 1 °C
元素分析 （ ） ： C 8H7C 1 N 202 S
計算値 ： C 41.66， H 3.06, N 12.14
実測値 ： C 41.85， H 2.84, N 11.88
IR(KBr) cm"1 ： 1687， 1647, 1542， 1497
N R(CDC13) δ (ppm) ： 4.50(2H, t, J=8Hz), 3.55(2H, t, J=8Hz), 2.52 (3H, s)
MS(m/e) ： 230(M + ), 215
参考例 6
7—クロロー 6 — { 1 - ( 4 —クロ口フエニル） 一 1 — ヒ ドロキシ メチル } 一 2， 3 —ジヒ ドロー 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン
参考例 1で得られる化合物 4. 3 3 g ( 2 0. 0 ミ リモル） をテ ト ラヒ ドロフラン 2 0 0 mlに溶解し、 氷冷下、 4 —クロ口フエ二ルマグ ネシゥムブロマイ ド （ 1 モル濃度エーテル溶液） 2 5. 0 ml ( 2 5. 0 ミ リモル） を加え、 室温で 6時間攪拌した。 塩化アンモニゥム溶液と クロ口ホルムを加え、 有機層を減圧乾固後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物 3. 4 4 g ( 5 2 %) を得た。
融点 ： 1 7 4. 8〜 1 7 6. 8 °C
元素分析 （％) ： C J 3H 10C 1 2N 202 S
計算値 ： C 47.43, H 3.06, N 8.51
実測値 ： C 47.51, H 3.03, N 8.37
IR(KBr) cm—1 ： 3325, 1672, 1562, 1521 NMRCCDCls) δ (ppm) ： 7.43-7.26(4H, m), 5.92C1H, d, J=12Hz), 5.04 (1H, d, J=12Hz), 4.44C2H, t， J=7Hz), 3.51(2H, t, J=7Hz)
S(m/e) ： 328 (M + )， 310
参考例 7
7—クロロー 6 — ( 4 —クロ口べンゾィル） 一 2 , 3 —ジヒ ドロー 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ ミ ジン
参考例 6で得られる化合物 1. 6 5 g ( 5. ひ ミ リモル） をァセ ト ン 2 0mlに溶解し、 氷冷下、 酸化クロム 0. 9 1 g ( 9. 2 ミ リモル） を硫酸 1. 0 mlおよび水 4. 5 mlに溶解した溶液を、 原料がなくなる まで加えた。 反応終了後、 室温に上げ、 減圧下、 アセトンを半量まで 濃縮した。 残分をクロ口ホルムと水に分配し、 クロ口ホルム層を減圧 乾固することにより、 表記化合物 1. 6 1 g ( 9 8 %) を得た。
融点 ： 1 7 4. 2〜 1 7 4. 5 °C
元素分析 （ ） ： CisHsC 1 2N 202 S
計算値： C 47.72, H 2.46, N 8.56
実測値： C 47.95， H 2.24， N 8.17
IR( Br) cm—1 ： 1651, 1588， 1561, 1510
NMR(CDC13) δ (ppm) ： 7.87-7.82(2H， m), 7.47- 7.42(2H， m)， 4.48(2 H， t, J=7Hz), 3.55 (2H, t， J=7Hz)
MS(m/e) ： 326 (M +)， 291, 215
参考例 8
2 , 3—ジヒ ドロ一 7— [N— (2， 2—ジメ トキシェチル） 一 N —メチル] ァミノ一 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3 , 2 - a ] ピリ — ミ ジン
2 , 3 —ジヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシ一 5 —ォキソ一 5 H—チアゾロ [ 3， 2 - a ] ピリ ミ ジン [J. Am. C em. Soc. ,_64^ 2709(1942) ] 2. 5 0 g ( 1 4. 7 ミ リモル） をォキシ塩化リ ン 6 mlに溶解し、 3 ひ分間加熱還流した。 反応液を減圧乾固し、 残渣の油状物を少しず つ氷水中に注入した。 析出した結晶を濾取し、 エタノール 5 O mlに溶 解し、 メチルアミ ノアセ トアルデヒ ドジメチルァセタール 3. 7 6 ml ( 2 9. 4 ミ リモル） を加え、 6時間加熱還流した。 溶媒留去後、 残 渣をクロ口ホルムと水に分配し、 "クロ口ホルム層を減圧乾固後、 シリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表 記化合物 3. 3 9 4 g ( 8 5 %) を得た。 さらに、 酢酸ェチル—へキ サンから再結晶することにより、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 7 5. 0〜 7 8. 3 °C
元素分析 （ ） ： C n H i vN s 03 S · 0 . 9 H 2 0
計算値 ： C 45.95, H 6.57, N 14.61
実測値 ： C 46.11, H 6.59， N 14.61
IR(KBr) cm—1 ： 1636, 1573, 1534, 1419
NMR(CDCls) δ (ppm) ： 5.09(1H, s), 4.47-4.40(3H, m), 3.58(2H， d，J =5Hz), 3.43-3.36(8H,m), 2.99(3H, s)
MS(m/e) ： 271 (M + ), 256
参考例 9
ェチル 5 —イソチオシアナー ト— 1 ーメチルビラゾールー 4 —カル ボキシレー ト
ェチル 5 —ア ミ ノ ー 1 —メチルビラゾールー 4 一カルボキシレー ト [Helv. Chim. Acta, 42, 349(1959) ] 6 3. 4 g ( 3 7 5 ミ リ モル） をクロ口ホルム 6 0 0 mlに溶解し、 チォホスゲン 2 8. 5 ml ( 3 7 4 ミ リモル） を加え、 6時間加熱還流した。 冷却後、 析出した結晶を濾 過し、 クロ口ホルムで洗浄した。 濾液を減圧乾固後、 シリカゲルカラ ムクロマ トグラフィーに付し、 クロ口ホルムで溶出し、 表記化合物 2 3. 6 g ( 3 0 %) を得た。 さらに、 へキサンから再結晶すること により、 純粋な化合物として得た。
融点 ： 5 5. 7〜 5 6. 0 °C
元素分析 （％) ： C 8H sN 3〇 2 S 計算値： C 45.49, H 4.29, N 19.89
実測値： C 45.64, H 4.15, 19.96
I ( Br) cm—1 ： 2086, 1704, 1386, 1208
NMRCCDCIs) δ (ppm) ： 7.80(lH，s), 4.33(2H, q, J=7Hz), 3.81(3H，s)， 1.38C3H, t, J=7Hz)
MSCm/e) ： 21 KM つ， 166
参考例 1 0
5—ァリル一 6—メルカプト一 1 —メチルビラゾロ [ 3， 4一 d ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン
参考例 9で得られる化合物 4. 0 g ( 1 8. 9 ミ リモル） を塩化メ チレン 4 0 mlに溶解し、 ァリルァ ミ ン 1. 7 0 ml ( 2 2. 7 ミ リモル） を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒留去後、 2規定水酸化ナト リ ゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に塩酸を加え、 析出し た結晶を濾取し、 水で洗浄し、 表記化合物 2. 5 6 g ( 6 1 を得 た。
融点 ： 1 7 1. 4〜 1 73. 8 °C
元素分析 （ ） ： C9HioN40 S
計算値： C 48.64， H 4.53, N 25.21
実測値： C 48.53, H 4.44， N 25.08
IR(KBr) cm"1 ： 3112, 1687, 1608, 1194
NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 13.7(1H, brs), 7.94(1H， s)， 5.93-5.81 (1H, m), 5.14-4.99C2H, m), 3.88(3H, s)
MSCra/e) ： 222 (M +)， 207
参考例 1 1
5 - ( 2—メチルー 2—プロぺニル） 一 6—メルカプト一 1 ーメチ ルビラゾロ [ 3， 4一 d ] ピリ ミ ジン一 4 ( 1 H) —オン
参考例 9で得られる化合物 4. 0 g ( 1 8. 9 ミ リモル） を塩化メ . チレン 4 0mlに溶解し、 2—メチルァリルアミ ン塩酸塩 2. 2 4 g ( 2 0. 8 ミ リ モル） と ト リエチルァ ミ ン 5. 3 ml ( 3 8 ミ リ モル） を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒留去後、 2規定水酸化ナ ト リ ゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層に塩酸を加え、 析出し た結晶を濾取し、 水で洗浄し、 表記化合物 3. 2 0 g ( 7 2 %) を得た。 融点 ： 1 5 7. 6〜 1 5 9. 8 °C
元素分析 （ ） ： C 9H 10N4O S
計算値 ： C 48.64， H 4.53, N 25.21
実測値 ： C 48.53， H 4.44， N 25.08
IR(KBr) cm"1 ： 3025, 1675, 1610, 1177
NMR(D SO-de) δ ( pm) ： 13.7(1H, brs), 7.96(1H， s)， 4.87(2H, s), 4.78(lH， s)， 4.41(lH， s)， 3.90(3H, s), 1.73C3H, s)
S(m/e) ： 236(M + ), 221
製剤例 1 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 1 5 0 mg
ラク トース 1 1 3 mg
馬れぃ薯でんぷん 3 0 mg
ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 6 mg
ステア リ ン酸マグネシウム 0. 6 mg
製剤例 2 カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を作成する。
化合物 2 5 0 mg
アビセル 6 9. 5 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 mg
これを混合し、 ゼラチンカプセルに充塡する。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 抗炎症剤、 免疫調整剤および抗潰瘍剤として有用 なピラゾ口チアゾロピリ ミ ジン誘導体を提供することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000066_0001
(I)
〔式中、 R1 は水素、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換も しく は非置換のァラルキル、 ハロゲン または一 NR3R4 (式中、 R3および R4は同一または異なって、 水素、 低級アルキル、 低級アルカノィルまたはァロイルを表す） を表し、 R2 が 1位置換したとき、 Xは Nまたは CHを表し、 R2は水素、 置換も しく は非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換 もしくは非置換のァラルキルまたは低級アルコキシカルボニルを表し、 R2が 2位に置換したとき、 Xは Nを表し、 R2は一 CR5R6R7 (式 中、 R5は置換もしく は非置換の低級アルキルを表し、 Rs、 R7は同 —または異なって水素または低級アルキルを表す） 、 置換もしく は非 置換のァリ一ル、 置換もしく は非置換ァラルキルまたは低級アルコキ シカルボニルを表し、 Yは 0または Sを表し、 Qは
一 C R SRSC R R 11— （CH2) n —または
— CR8 = R9— （CH2) n— （式中、 R8、 R9、 R10および R11は同 一または異なって、 水素、 置換もしく は非置換の低級アルキル、 置換 もしくは非置換のァリ一ル、 置換もしく は非置換のァラルキルまたは 低級アルコキシカルボニルを表し、 nは 0〜2の整数を表す） を表す〕 で表されるピラゾ口チアゾロピリ ミ ジン誘導体またはその薬理学上許 容される塩。
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