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WO1993011787A1 - Blood pressure regulator - Google Patents

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Publication number
WO1993011787A1
WO1993011787A1 PCT/JP1992/001600 JP9201600W WO9311787A1 WO 1993011787 A1 WO1993011787 A1 WO 1993011787A1 JP 9201600 W JP9201600 W JP 9201600W WO 9311787 A1 WO9311787 A1 WO 9311787A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cgrp
human
cgr
blood pressure
desuaraniru
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001600
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Shirai
Kazuhiko Matsumoto
Shohei Takeda
Original Assignee
Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP4323445A external-priority patent/JPH05320070A/ja
Application filed by Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha filed Critical Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority to EP92924890A priority Critical patent/EP0672419A1/en
Publication of WO1993011787A1 publication Critical patent/WO1993011787A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/225—Calcitonin gene related peptide

Definitions

  • the present invention relates to an agent for lowering blood pressure and maintaining hypotension during severe anesthesia with low blood pressure or an agent for lowering blood pressure for abnormal hypertension occurring during surgery, using calcitonin gene-related peptide (CGRP) or a derivative thereof.
  • CGRP calcitonin gene-related peptide
  • CGRP CGRP 'is present in humans, two types of / 9, two types of rats, two types of?, Pigs, and chickens, and the amino acid sequence of 37 amino acids has been determined. In animal rush. ⁇ The amino acid sequence is well conserved.
  • Human CGRP (sometimes referred to as h-CGRP) is known as a peptide acting on bone metabolism and the central nervous system [Nature, 3 08 (19), 746-748 ( F EB SL etters, 1 '83 (2), 4i 3 (1 985), N europeptides, A, 425-434 (1 98 4), Nature, 3 13 3 (3), 54—56 ⁇ 1; 9 ⁇ 4).
  • Porcine CGR P p (sometimes referred to as CGR P) is known as a peptide having a heart rate increasing effect [Neur0peptids, 9, 75-82 (1987)].
  • Rat CGRP (sometimes referred to as r-CGRP) is known as a peptide having a vasodilatory action, a gastric acid secretion inhibitory action, and the like (British J. Pharmacol., 86, 544 ( Regulatory Peptides, 12, 81-89 (19985)].
  • CGRP has a vasodilator effect on the order of 10 moles ( 10-15 moles), and is said to be the strongest vasorelaxant in history [Nature, 3 1 3, 54 1 98 5) ⁇ 0 ⁇ Research as an extender is underway.
  • the blood pressure decreases and the heart rate increases, and the dose is reduced to 0.6 nm 01 / ⁇ (about 4.6 ng / kg h).
  • human CGRP derivative, chicken CGRP (sometimes referred to as c-CGRP) and chicken CGRP derivative are known as peptides having serum calcium and phosphorus lowering activity (Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-129297). JP-A-63-126894, JP-A-63-258490, JP-A-64-26988).
  • CGRP is known to have various biological properties, but finding a new pharmacological action is important in the development of pharmaceuticals.
  • antihypertensive agents used in clinical practice include diuretic antihypertensive agents, sympathetic nerve inhibitory thorns, calcium antagonists, vasodilators, and renin-angiotensin antagonists.
  • the conditions of drug administration in, such as intravenous injection, short-acting, high controllability, lowering of blood pressure without suppressing cardiac function and maintaining tissue blood flow, etc. Is required.
  • trimethaphan, nitroprusside, ATP, nitroglycerin, prostaglandine, diltiazem hydrochloride, dicardipine, etc. are currently used.
  • Has a nerve blocking effect cardiac output Decreases the amount and suppresses the release of renin and karacholamin. It suppresses cardiac function and renal function, and produces tachyphylaxis.
  • nitroprusside which causes prolonged hypotension, activates the renin-angiotensin sympathetic nervous system, causing intraoperative hyperresistance and postoperative recoil hypertension, and cyanide poisoning by metabolites is a fatal defect.
  • ATP has the disadvantages of A-V block and metabolic acidosis.
  • Ditroglycerin causes venous bleeding because its site of action is a volume vessel.
  • Prostaglandin E causes phlebitis.
  • Diltiazem, dicardipine, and dicardipine which are power blockers, have problems with the activation of the renin-angiotensin system, the sympathetic nervous system, and hyperdynamic hemodynamics.
  • CGRP has a strong vasodilatory effect and also has a blood pressure lowering effect.
  • CGRP was considered to be unusable for hypotensive anesthesia because it has a strong heart rate increasing effect as well as a blood pressure lowering effect, and puts a burden on the heart.
  • h-CGRP is administered to humans at 0.6 nmol / h (approximately 4.6 ng kg / h)
  • blood pressure is reduced, but heart rate is significantly increased (see International Patent Publication).
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to suppress the heart rate increasing effect of CGRP.
  • the intravenous infusion over anesthesia time suppressed the heart rate rise, It has been found that it maintains function, has short-acting action, quick regulation, maintains tissue blood flow, and has an ideal action in abnormal hypertension occurring during hypotensive anesthesia or surgery. .
  • the present invention has been completed on the basis of the above findings, and includes a blood pressure lowering and hypotensive agent during hypotensive anesthesia containing CGRP, a derivative thereof or a salt thereof as an active ingredient, or an abnormality occurring during surgery. It is a blood pressure lowering agent for hypertensive symptoms.
  • CGRP a derivative thereof or a salt thereof
  • anesthetic used during the above-mentioned hypotensive anesthesia include halothane, isoflurane, envflurene, and desfuzolelen.
  • CGRP, a derivative thereof, or a salt thereof is used as the active ingredient in the present invention.
  • C GRP and its derivatives are produced by a known peptide synthesis method, for example, a liquid citrus method or a solid citrus method.
  • C GR P examples include: h— or— C GR P, h — /? — C GR P, c—C GR P, r—one C GR P, r —? — C GR P, p—C GR P And so on.
  • Examples of the above derivatives include desaranylu-damino-1 h—c—CGRP. Desaranylu-daminou h — ⁇ -1 CGR P, desaranil-1 [A su z ' 7 ]--a- C GR P. Desuaraniru one [A s ii 2, 7] one li one ⁇ one C GR P, (A sn 3 , P he 15, G 1 Z3) - -or-CGR P. Desuaraniru one Damino one! : A sn 3 , P he 15 , G 1 y 23 ]-h-or-CGR P.
  • [A sn 3 , ASP 14 , P e 15 )-h-or- CGR P desaranil monoamine [A sn 3 , As 14 , P ii e 15 ]-h-ar-CGR P, [A sp "] One h—a—C GR P, des aranil d'amino (A sp 14 ) One li—one C GR P, CA sn 3 , G 1 I4 , GI y 23 )-h-ar- C GR P. desaranil-daminow [A sn 3 , G 1 u 1 , G 1 y 23 ] one h— or— CGR P,
  • salt a pharmacologically non-toxic salt is appropriately used.
  • examples include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, tartaric acid, succinic acid and malic acid.
  • the active ingredient of the present invention is preferably administered parenterally.
  • it can be administered intravenously.
  • the dosage varies depending on the kind of the active ingredient. Usually, in the case of parenteral administration, 1 ⁇ m to 20 mg at a time for adults is preferable.
  • This active ingredient is dissolved in a 0.1 M aqueous sodium acetate solution (0.1% bovine serum albumin), and a Wistar-type rat (body weight 80 to 90%) is adjusted to SO / g / kg body weight. g) was administered via the tail vein, and no deaths were observed in any case.
  • the form of the preparation in the present invention is preferably an injection, but is not limited thereto.
  • These preparations are prepared in a suitable dosage form of each usual dosage form.
  • the active ingredient is dissolved in distilled water for injection in which an appropriate amount of a buffering agent, isotonicity agent, PH regulator, and stabilizing agent is dissolved, and sterilized through a sterilization filter to form an ampoule.
  • dissolve the active ingredient together with a bulking agent and stabilizer in distilled water for injection sterilize it through a sterilizing filter, dispense into vials ⁇ , and freeze-dry. Is done.
  • the active ingredient of the present invention is administered by intravenous drip infusion to lower blood pressure and maintain low blood pressure during hypotensive anesthesia. It can also be administered during surgery for patients with hypertension, ischemic heart disease, cerebrovascular disease, renal disease, etc.
  • Hypotensive anesthesia refers to artificially lowering blood pressure under anesthesia for the purpose of reducing the amount of bleeding during surgery and facilitating surgical operations. It is being actively performed.
  • an agent for lowering blood pressure and maintaining hypotension during hypotensive anesthesia is to maintain cardiac function without substantially increasing heart rate under anesthesia, It means a drug that has the effect of maintaining a reduced pressure state.
  • Administration is preferably by intravenous infusion.
  • the invention's effect is preferably by intravenous infusion.
  • the active ingredient of the present invention can be produced in a short time by intravenous infusion under anesthesia.
  • Disaranyl-d-amino-c-CGRP6Omg was dissolved in distilled water for injection 21 together with 10 g of mannite and an appropriate amount of a stabilizer, then passed through a sterilizing filter, and then filled with 2 ml of 1 vial. The resulting mixture was freeze-dried to obtain a desarganyl-de-minnow c-CGRP 60 g novel injection. This formulation is administered by dissolving it in physiological saline before use. Injections can also be prepared for the active ingredient other than those described above in the same manner as described above.
  • LV dpdtmax Maximum left ventricular contraction rate (mmH gZ sec)
  • E t CO z End-tidal C 0 2 partial pressure (mmH g)
  • RV SW 1 Right chamber work coefficient (g ⁇ m / m 2 )
  • This change in left ventricular pressure was continuously differentiated by Pressure Processor (EQ-601 G, manufactured by Nihon Kohden) to determine the maximum left ventricular contraction force (LV d pZd tmax).
  • the active ingredient was administered through the left femoral vein.
  • a pulmonary artery force table (7 F, SwanGanz (registered trademark) catheter) was introduced through the right external jugular vein, and pulmonary artery pressure (PAP), pulmonary artery wedge pressure (PCWP), and cardiac output (CO) were measured. It was measured.
  • the pressure measurement was performed using the Disposable Pressure Monitoring Kit (Gou 1d), ECG, arterial pressure, left ventricular pressure (LVP), maximum left ventricular contraction force (LV dp dy max), It was measured with a polygraph (manufactured by Nihon Kohden Corporation).
  • the cardiac output (CO) was measured by a thermodilution method using a cardiac output meter (Model MTC 6210 manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.).
  • the blood gas analysis was measured using an automatic liquid gas analyzer (ABL 3 manufactured by Radiometer).
  • LV SW ⁇ Left ventricular single work coefficient
  • CPP coronary perfusion pressure
  • Example 6 adult mongrel dogs (average weight 11.3 ⁇ 2.3 kg) 8 The same anesthesia was performed using the head.
  • Human o-CGRP was used as the active ingredient of the present invention at 10 g / kg and 30 g / kg / hr, respectively, and the heart rate (HR), mean arterial pressure (MAP), and left intracardiac pressure (LVP) were used.
  • HR heart rate
  • MAP mean arterial pressure
  • LVP left intracardiac pressure
  • LV dp / dtmax The maximum left ventricular contraction rate was measured. The measurement time was at least 60 minutes after the preparation of the experiment, and the time when the depth of anesthesia and hemodynamics became stable was taken as the control value (100%).
  • Tables 6 and 7 The values of the minute value, the 10-minute value, the 30-minute value, and the 60-minute value after the discontinuation of the administration are shown in Tables 6 and 7 in terms of 100% (%) of the control value.
  • Table 6 shows the experimental results up to 30 minutes after the start of administration
  • Table 7 shows the test results from 60 minutes after the start of administration to 60 minutes after discontinuation of the administration.
  • Example 6 the same anesthesia was performed using four mongrel dogs (average body weight 12.3 ⁇ 3, O kg). At least 60 minutes after the preparation of the experiment, and after the depth of anesthesia and hemodynamics have stabilized, 10 g / k of phenylephrine (a vasopressor) was administered. One amino mononitrate C GRP was administered at 10 / z gZkg / h, and the heart rate (HR) and mean arterial pressure (MAP) were measured at 10 and 20 minutes later. The results are shown in Table 8. Table 8 Before administration After administration of phenylephrine After administration of C GRP

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Description

明 細 書 産業上の利^^野
本発明は、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド （CGR P) または その誘導体の低血厳麻酔時における血圧低下および低血圧維持剤ま たは手術中に発生する異常高血圧症状に対する血圧低下剤に関する。 従来の技術
CGR P'はヒ トでび、 /9の 2種、 ラ ッ トで 、 ?の 2種、 ブタ、 ニヮトリなどに存在しており、 3 7個のアミノ酸配列も決定されて いる。 動物藺で. ©ァミノ酸配列は良く保存されている。 ヒ ト C G R P (h— CGR Pと称することがある） は骨代謝、 中枢神経系に作 用するべプチ:ドと て知られている 〔N a t u r e, 3 08 ( 1 9 ) , 746 - 748 ( 1 984 ) . F EB S L e t t e r s , 1 '83 ( 2 ) , 4 i 3 ( 1 985 ) 、 N e u r o p e p t i d e s , A, 425 - 4 34 ( 1 9 8 4 ) 、 N a t u r e, 3 1 3 ( 3 ) , 54— 56 < 1 ;9 δ 4 ) 。
ブタ CGR P p— CGR Pと称することがある） は心拍数上昇 作用を有するぺプチドとして知られている 〔N e u r 0 p e p t i d e s , 9, 75 - 82 ( 1 987 ) 〕 。 ラット CGR P ( r - C GRPと称する.ことがある） は血管拡張作用、 胃酸分泌抑制作用な どを有するペプチドとして知られている （B r i t i s h J. P h a rm a c o l . , 86, 54 4 ( 1 9 8 5 ) . R e g u l a t o r y P e p t i d e s, 1 2, 8 1— 8 9 ( 1 9 85 ) 〕 。
CGRPは ίモルオーダ （ 1 0— 15 モル） で血管拡張作用を有し、 史上最強の血管拔張物質といわれている 〔 N a t u r e, 3 1 3, 54 1 98 5 ) } 0·このため、 血管拡張剤としての研究が進めら れている。 脳血流供給欠乏治療としての h— CGR Pの有用性 （特 表平 2— 5020 1 1 ) からクモ膜下出血後の術後改善剤としての 臨床例がある ！: L a n c e t 335, 8 69 ( 1 9 9 0 ) 〕 。 し かし、 いずれも h— CGRP投与後、 血圧低下及び心拍数が上昇し、 投与量を 0. 6 nm 0 1 /ίι (約 4. 6 n g /k gノ h ) 以下にす ることにより解決している （特表平 2— 5 020 1 1 ) 。 また、 力 ルシゥム拮抗剤と併用使用 （特表平 3— 50 5462 ) の例もある。 さらに、 h— CGRPを犬に投与しても血圧が低下し、 心拍数が上 昇することは知られている 〔Am. J. P h y s i o l. , 257, R 726 - R 73 1 ( 1 989 ) 〕 。
またヒ ト C G R P誘導体、 ニヮトリ CGR P ( c— CGR Pと称 することがある） およびニヮトリ CGR P誘導体は血清カルシウム、 リン低下作用活性を有するペプチドとして知られている （特開昭 6 2 - 129297号、 特開昭 63— 1 268 94号、 特開昭 63一 258490号、 特開昭 64— 2659 8号） 。
上記の CGR Pのァミノ酸の結合順序を示すと次の通りである。
H— A
Figure imgf000005_0001
8 9 10 11 12
— V a 1 一 T h r— H i s— A r g— L e u
13 14 15 16 17 18
-A 1 a - C-D-L e u- S e r - A r g
19 20 21 22 23 24
一 S e r— G 1 — G 1 y— E— F— L y s
25 26 27 28 29 30 -G-A s n -P h e -V a 1一 P r o— T h r
31 32 3^ 34 35 36
- I - V a 1 - G i y -S e r - J -A l a
37
-P h e - N H 2
h -or- CGR P (A-A l a , B = A s p , C = G 1 D L e u, E = V a 1 , F = V a 1 , G==A s n, I = A s n J L y s )
h -i9-CGR P (A = A 1 a, B = A s n, C-G l y D L e u, E =M e t , F = V a 1 , G = S e r , I = A s n J L y s )
r -a- CGR P 〔A = S e r， B = A s n , C = G 1 y ; D L e u, E = V a 1 , F = V a 1 , G = A s p , I = A s n , J G 1 u ) r— ー CGRP CA=S e r, B=As n, C = G 1 y , D = L e u, E = V a 1 , F = V a 1 , G = As p, I =As n, J = L y s )
P - C G R P CA = S e r , B = A s n, C = G 1 y , D = L e , E=M e t , F = V a 1 , G=S e r, I = A s p , J = G 1 u〕
c一 CGRP 〔A = A l a, B=A s n, C=A s p , D = P h e， E = V a 1 , F = G 1 y , G = A s n, I =As n, J = L y s ) 発明が解決しょうとする課題
上記の如く、 C G R Pは種々の生物学的性質を有することが知ら れているが、 新たな薬理作用を見出すことば医薬品の開発上重要な ことである。 課題を解决するための手段
低血圧麻酔 ( I n d u c e d h y p o t e n s i o n) におけ る臨床においては、 従来の降圧剤がすべて使用できるわけではない。
臨床に使用されている降圧剤としては、 例えば利尿降圧剤、 交感神 経抑制荊、 カルシウム拮抗剤、 血管拡張剤、 レニンーアンジォテン シン系掊抗剤などが知られているが、 低血圧麻酔における薬剤投与 の条件としては、 静注可能であること、 短時間作用性があり、 調節 性に富むこと、 心機能を抑制せず、 且つ組織血流を維持しながら血 圧を低下させることなどが要求される。 ' ' 锭つて、 低血圧麻酔における臨床においては、 今のところ、 トリ メタファン、 ニトロプルシド、 ATP、 ニトログリセリン、 プロス タグランデイン 、 塩酸ジルチアゼム、 二カルジピンなどが使用 されているが、 トリメタファンば自律神経遮断作用を有し、 心拍出 量を滅少させ、 レニン、 カラコラ ミ ン放出を抑制するため、 心機能 ゃ腎機能を抑制し、 タキフイラキシーを生じる。
また遷延性低血圧を生じるニトロプルシ ドはレニン · アンジォテ ンシン交感神経系の賦活をし、 術中の過耐性や術後の反跳性高血圧 の原因となり、 また、 代謝産物によるシアン中毒は致命的欠陥であ る。 ATPは A— Vブロック、 代謝性アシ ドーシスの欠点がある。 二トログリセリンは作用部位が容量血管であるため静脈性出血が 問題となる。 プロスタグランディ ン E, は静脈炎を引き起こす。 力 ルシゥムブロッカーのジルチアゼム、 二カルジピンはレニン ' ァン ジォテンシン系、 交感神経系の賦活と過動的血行動態が問題であり、 いずれも低血圧麻酔における薬物として満足できるものはない。 一方、 CGR Pは強力な血管拡張作用を有し、 また血圧低下作用 を有することは公知である。 しかしながら、 CGR Pは血圧低下作 用と共に強力な心拍数上昇作用を有し、 心臓に負担をかけるため、 低血圧麻酔には使用不可能と考えられていた。 例えば、 h— CGR Pを 0. 6 nmo l /h (約 4. 6 n gノ k g/h) でヒ トに投与 すると、 血圧が低下するが、 心拍数が著しく上异する （国際特許公 開 WO 90ノ1 2 8 1 5 ) 。
本発明者らは、 CGR Pの心拍数上昇作用を抑えるため、 鋭意研 究を重ねた結果、 驚くべきことに、 麻酔下時間をかけて静注するこ とにより心拍数上昇が抑えられ、 心機能を維持し、 且つ短時間作用 性、 調節性の迅速さ、 組織血流を維持し、 低血圧麻酔時または手術 中に発生する異常高血圧における理想的な作用を有していることを 見出した。
本発明は上記の知見に基づいて完成されたものであって、 CGR P、 その誘導体またはそれらの塩を有効成分とする低血圧麻酔時に おける血圧低下および低血圧維持剤または手術中に発生する異常高 血圧症状に対する血圧低下剤である。 上記の低血圧麻酔時に使用される麻酔剤の例としてば、 ハロセン、 イソフルレン、 ェンフルレン、 デスフゾレレンなどが挙げられる。 本発明における有効成分としては、 CGR P、 その誘導体または それらの塩が用いられる。 C GR Pおよびその誘導体は公知のぺプ チド合成法、 例えば、 液柑法、 固柑法により製造される。 C GR P の例としてば、 h— or— C GR P、 h— /?— CGR P、 c - C GR P、 r— 一 C GR P、 r— ?— C GR P、 p— C GR Pなどが挙 げられる。
前記の誘導体の例としては、 デスァラニルーデァミノ一 h— c — CGRP. デスァラニルーデァミノー h— ^一 CGR P、 デスァラ ニル一 〔A s uz' 7 〕 - -a- C GR P. デスァラニル一 〔A s ii2， 7 〕 一 li一 ^ 一 C GR P、 (A s n 3 , P h e 15, G 1 Z3) - -or-CGR P. デスァラニル一デァミノ一 ！: A s n 3 ， P h e 15, G 1 y 23] - h - or- CGR P. 〔A s n3 , A s p 14, G 1 yZ3〕 一 h— or— C GR P、 デスァラニルーデァミノ― 〔A s n3 , A S P 14, G l y Z3〕 — h— tr—CGR P、
〔A s n3 , A S P 14, P e 15) - h -or- CGR P デスァ ラニル一デァミノー 〔A s n 3 , A s 14, P ii e 15] - h - ar- CGR P、 〔A s p "〕 一 h— a— C GR P、 デスァラニルーデァ ミノ一 （A s p 14〕 一 li—び一C GR P、 CA s n 3 , G 1 I4, G I y 23) - h-ar- C GR P. デスァラニル一デァミノー 〔A s n3 , G 1 u 1 , G 1 y23〕 一 h— or— CGR P、
(As n3 , G I u 14, P h e — h— or— C GR P、 デスァ ラニル一デァミノ一 Ϊ;Α s n 3 , G 1 u 1 , P e 15J - h -a- CGRP、 [G 1 u 14 ) — h— ar— CGR P、 デスァラニル一デァ ミノ一 〔G I u14〕 一 h— a— C GR P、 デスァラニル一 〔A s u z- 7 Ί — c一 C GR P、 デスァラニルー 〔A s p 3 , A s uz， 7 〕 - c -CGR Pまたはデスァラニル一デァミノ一 c— C GR Pなど が挙げられる。
前記の塩としては、 薬理学的に非毒性の塩が適宜使用される。 例 えば、 塩酸、 硫酸などの無機酸との塩、 酢酸、 酒石酸、 こはく酸、 りんご酸などの有機酸との塩が挙げられる。
本発明の有効成分は、 非経口的に投与するのが好ましい。 例えば 静脈内に投与することができる。 投与量は、 本有効成分の種類によ つて異なるカ^ 通常、 非経口の場合、 成人において 1回 1 μも〜 2 0 ひ mgが好ましい。 本有効成分を 0 . 1 M酢酸ナ トリウム水溶液 （ 0 . 1 %牛血清アルブミ ン舍有） に溶解し、 S O / g / k g体重に なるように W i s t e r系ラッ ト （体重 8 0〜9 0 g ) の尾静脈よ り投与したが、 いずれも死亡例は認められなかった。
本発明における製剤の形態としては、 注射剤が好ましいが、 これ に限定されるものではない。 これらの製剤は、 通常のそれぞれの製 剤形態の適した剤型に調製される。 注射剤は、 例えば、 本有効成分 を緩衝剤、 等張化剤、 PH調節剤、 安定化剤と適量に溶解した注射用 蒸留水に溶解し、 除菌フィルタ一を通して無菌化したものをアンプ ルに分注するか、 または本有効成分を増量剤、 安定化剤と共に注射 用蒸留水に溶解し、 除菌フィルタ一を通して無菌化したものをバイ アル ¾に分注し、 凍結乾燥することにより調製される。
また、 本発明の有効成分は、 低血圧麻酔時における血圧低下およ び低血圧維持のために点滴に静注することにより投与される。 また、 高血圧症、 虚血性心疾患、 脳血管患者、 腎疾患などを合併する患者 の手術時に対しても投与できる。 ここでいう低血圧麻酔とは、 手術 中の出血量を減少し、 また手術操作を容易にすることを目的として、 人為的に麻酔下で血圧を低下させることであり、 近年、 手術の際に 盛んに行われている。
従って、 低血圧麻酔時における血圧低下および低血圧維持剤とは、 麻酔下で、 実質的に心拍数を上昇させずに心機能を維持し、 且つ血 圧低下状態を維持する作用を有する薬剤を意味する。
本有効成分を麻酔下に投与すると、 速やかに血圧が低下し、 手術 後に投与を止めると、 速やかに元の血圧状態に回復するので、 麻酔 下で人為的に血圧を低下および低血圧を維持することができる。 ま た、 本発明の有効成分は、 手術中に発生する異常高血圧症状に対す る血圧低下剤として、 投与を始めると、 速やかに正常な血圧に戻る。
投与は、 点滴に静注するのが好ましい。 発明の効果
本発明の有効成分ば麻酔下で点滴静注することにより、 短時間作
用法、 調節性の迅速さに加え、 心拍数を増加させることなく、 心機
能が維持され、 低血圧麻酔時および手術中に発生する異常血圧症状
に対し、 理想的な作用を示し、 高血圧症、 虚血性心疾患、 脳血管障
害、 腎疾患などを合併する患者の手術に対しても安全に使用できる。
さらに、 本発明の有効成分は麻酔下に投与すると、 速やかに血圧が
低下し、 手術後に投与を止めると元の状態に回復するので、 麻酔下
で人為的に血圧を低下および低血圧維持する薬剤として有用である。 . 実施例
次に、 本有効成分の製剤例を挙げる。
実施例 1
h - ar - C G R P 6 0 mgをマンニット 1 0 gおよび安定化荊適量
とともに注射用蒸留水 2 1 に溶解し、 次いで除菌フィルタ一に通じ
た後、 iバイアル 1 πτΐづっ充瑱'し、 凍結乾燥して h— a— C G R P
3 Q ju バイアルの注射剤を得た。 本製剤は用時生理食塩水で溶
解して投与される。 実施例 2
h— o— CGR P 6 0 mgを緩衝液、 等張液、 pH調節剤、 安定化剤 を適量溶解した注射用蒸留水 61 に溶解し、 次いで除菌フィルター に通じた後、 1アンプル 1 mlづっ充塡し、 アンプルを密封溶融して h-ar- CGR P 1 0 // g /アンプルの注射剤を得た。 実施例 3
デスァラニル一デァミノ _ c— C GR P 6 Omgをマンニッ ト 1 0 gおよび安定化剤適量と共に注射用蒸留水 21 に溶解し、 次いで除 菌フィルタ一に通じた後、 1バイアル 2 mlづっ充塡し、 凍結乾燥し てデスァラニルーデァミノー c— C GR P 6 0 gノバィアルの注 射剤を得た。 本製剤は、 用時生理食塩水で溶解して投与される。 前 記以外の本有効成分についても上記と同様に注射剤が調製できる。 実施例 4
デスァラニルーデァミノ一 c— CGR P 6 Omg緩衝液、 等張液、 PH調節剤、 安定化剤を適量溶解した注射用蒸留水 61 に溶解し、 次 いで除菌フィルターに通じた後、 1アンプル 1 mlづっ充塡し、 アン ブルを密封溶融してデスァラニルーデァミノ ー c— CGR P 1 0〃 gノアンプルの注射剤を得た。 前記以外の本有効成分についても、 上記と同様に注射剤が調製できる。 次に、 本有効成分の低血圧麻酔時の効果について述べる。
' 尚、 各試験で用いた記号は次の意味を示す。
HR；心拍数 （拍数ノ分）
CO ；心拍出量 （LZ分）
G I ；心係数 （LZ分ノ m2 )
SV ；一回拍出量 （m 1 /拍数） S I ；—画拍出係数 （m 1 Z拍数 Zm2 )
C V P ；中心静脈圧 （mmH g)
S P AP ；収縮肺動脈圧 （mmH g )
D PAP ；拡張肺動脈圧 （mmH g )
MP AP ；平均肺動脈圧 （mm H g )
P CWP ；肺動脈楔入圧 （mmH g )
SAP ；収縮期圧 （mmH g )
DAP ；拡張期圧 （mmH g )
MAP ；平均動脈圧 （mmH g )
S VR ；全末梢血管抵抗 （ダイン '秒/ c m5 )
P VR ;肺血管抵抗 （ダイン ·秒/ c ms )
R P P ；脈圧係数 （mmH g ·拍出量 Z分）
C P P ；冠灌流圧 （mmH g )
L V P ；左室内圧 （mmH g )
L VEP ί左室拡張期圧 （mmH g)
L V d p d t m a x ；最大左室収縮率 （mmH gZ秒） E t C Oz ；呼吸終末 C 02 分圧 （mmH g )
L V S W I ；左室 1回仕事係数 （ g ♦ m mz )
R V SW 1 ；右室 1回仕事係数 （g ♦ m/m2 ) 実施例 5
1 ) 測定方法
雑種成犬 （平均体重 1 2. 7 ± 3. 1 k g ) を用い、 ベン トバル ピタール 2 5 m gZk gで麻酔導入後、 気管内挿管し、 麻酔は 0. 8 7 %、 ノ、口セン '酸素 （ 1 MAC) で維持した。 パンクロニゥム 投与下に動物人工呼吸器 （H a r V a r d社製モデル 6 1 3 E ) を 用い、 P a c 0 z が 3 5 ± 5 mm H gになるように調節呼吸 行つ た。 右大腿動 ·'静脈にカテーテルを挿入し、 動脈圧、 動脈血液ガス分 折、 輸液投与に左大腿動脈より左室カテーテルを挿入し、 左室内圧 の測定に使用した。 この左室内圧変化を P r e s s u r e P r o c e s s o r (EQ— 6 0 1 G、 日本光電社製） により連続的に微 分して最大左室収縮力 （L V d pZd t m a x ) を求めた。 本有 効成分は左大腿静脈から投与した。 右外頸静脈より肺動脈力テーテ ル （7 F、 Swa n-G a n z (登録商標） カテーテル） を揷入し、 肺動脈圧 （PAP) 、 肺動脈楔入圧 （P CWP) 、 心拍出量 （CO) を測定した。
圧測疋は、 D i s p o r s a b l e P r e s s u r e M o n i t o r i n g K i t (G o u 1 d社製） を用い、 心電図、 動脈 圧、 左室内圧 （ L V P ) 、 最大左室収縮力 （LV d pノ d y ma x) 、 ポリグラフ （日本光電社製） で測定した。 心拍出量 （CO) は心拍出量計 （日本光電社製モデル MTC 62 1 0 ) を用い、 熱希 积法にて測定した。 血液ガス分折は自動液ガス分折装置 （R a d i o m e t e r社製 AB L 3 ) を用い測定した。 さらに、 平均動脈圧 (MAP) 、 心係数 （C I ) 、 一回拍出係数 （S I ) 、 全末梢血管 抵抗 （ S V R ) 、 肺血管抵抗 （ P V R ) .、 左室一回仕事係数 （ L V SW〖） 、 冠灌流圧 （C P P) は各々の標準計算式より算出した。 低血圧法は、 本有効成分を 4 0 μ gy k gが最大投与量になるよ うに 60分維持静注し、 平均動脈圧 5 0 mm H gに調節維持した。 維持輸液は生理食塩水を用い、 本有効成分と合わせ 7 m 1 /k h rとし、 採取時に 2倍量のヒ ドロキシェチルスターチ （ 6— HE S) を補充投与した。 体温はブラソケッ トにより 37 ± 1 °Cに保つ た。 測定時間は実験準備終了後、 60分間以上経過し、 麻酔深度、 血行動態が安定した時点を対照値 （S, ) とし、 低血圧 5分値、 6 G分値、 低血圧終了 1 0分値、 6 0分値の 7回行った。 本有効成分 としてデスァラニルーデアミノーニヮ トリ CGR Pを使用したとき の結果を第 1表、 第 2表および第 3表に示す,
2 ) 測定結果
第 1表 投 与 開 始 後 投 与 中 止 後 投与前
5分 30 分 60 分 10 分 30分 60 分
HR 148 143 132 138 136 138 134
CO 3.47 3.67 3.40 3.75 3.33 3.14 3.07
C I 4.36 4.65 4.24 4.95 4.33 4.07 4.14
S V 21.8 24.0 23.8 26.5 23.6 21.8 22.9
S I 29.5 32.5 32.2 35.9 31.9 29.5 30.9
C V P 5 4 4 4 4 4 6
S P AP 27 29 24 27 26 25 26
第 2表 投 与 開 始 後 投 与 中 止 後 投与前
5分 30 分 60 分 10分 30分 60 分
D P AP 9 7 5 7 7 8 8
MP AP 16 16 12 15 15 15 16
P CWP 9 5 5 6 8 7 7
SAP 133 93 58 58 68 79 102 -
DAP 89 50 34 43 49 53 61 (第 2表に続く）
MAP 103 65 50 50 58 66 95
S V R 2420 1410 1160 1090 1340 1640 1950
P VR 173 255 177 196 174 211 234
第 3表 投 与 開 始 後 投 与 中 止 後 投与前
5分 30分 60分 10分 30分 60 分
L V S W I 37.3 26.5 19.7 23.4 21.7 23.7 31.1
R V S W I 4.41 5.30 3.50 5.37 4.77 4.42 4.21
R P P 19600 13200 7650 8000 9240 10900 13600
C P P 80 45 29 37 41 46 54
L V P 132 102 86 95 110 110 111
L V E P 1 0 0 0 0 0 0
L Vdp/dt 3000 3000 2600 2600 3000 3000 3000 max
E t C Oz 38 37 35 34 32 30 30
上記の結果から、 デスァラニル—デァミノ—ニヮ トリ CGR Pは 心拍数を上昇させることなく、 血圧を低下し、 心機能も維持されて おり、 低血圧麻酔時における血圧低下および低血圧維持に有用であ ることがわかる。 実施例 6
実施例 5で述べたのと同じ方法で雑種成犬 （平均体重 1 4. 7土
2. 1 k g) 1 0頭を用い、 同様の麻酔を行い、 人為的に低血圧 （ 平均動脈圧 6 OmmH g ) に 6 0分間調節維持し、 本有効成分とし てデスァラニルーデアミノーニヮ トリ C GR Pを使用した。 測定時 間ば実験準備終了後、 6 0分間以上経過し、 麻酔深度、 血行動態が 安定した時点を対照値とし、 低血圧 3 0分値、 6 0分値、 低血圧終 了 1 0分値、 3 0分値の 5面行った。 値は平均値土標準偏差で示し てある。 6 0分間、 平均動脈圧 6 O mmH gに調節維持するために 使用した本新は 5 g〜 1 1 5 gZk gであった。 その測定結果 は第 4表および第 5表に示す通りであった。 第 4表
, 鼈血圧 0分値 低血圧 3ひ分値 低血圧 6 0分値
155.7 ±29.6 149.3 ±31.7 15 3±33.8 i
CO 2.08±0.683 2.348 ±0.528 2.739±0.518 *
CI 2.928 ±0.854 3.418 ±0.692 4.006±0.771 ** v 13 588±5.573 16.485 ±5.783 18.510±5.942
Si ： 19*461土 806 23.810 ±6.952 27.030±7.664
CVP 1 2.5±1.2 2.5 ±1.1 2.2 ±1.2
SPAP , 22.8 ±6.8 23.0 ±6.2 25.5±7.3
' DPAP 10.8 ±4.7 9.9 ±4.0 11.3±4.9
MPAP 16.2 ±5.7 15.6 ±5.3 17.7±5.9
PCWP 10.1 ±4.1 9.0 土 4.0 9.4±4.7
SftP , 152.7 ±19.9 76.5 ±4.8 ** 74.4±4.9 **
DAP 94.0 ±11.7 47.3 土 2 8 ** 47.7±2.6 ** ·； (第 4表に続く）
MAP 113.7 ±12.8 60.4 ±0.7 ** 60.1±0.9 **
SVR 4839.0±1634.6 2054.0 ±455.6 ** 1748.0±409.1 **
PVR 268.06±137.84 231.10±80.62 251.20±97.14
LVSWI 27.060±8.641 16.906±5.750 ** 18.949±6.280 ** .
RVSWI 3.429±1.428 3.979 ±1.239 5.380±1.747 **
RPP 23890.0 ±6528.1 11357.0 ±2260.5** 11462.0 ±2765.1**
CPP 83.9 ±12.3 38.3±4.5 ** 38.3±4.9 **
LVP 149.1 ±20.7 102.7±14.1** 104.7±16.3**
LVBP 0.3±0.7 0.0 ±0.0 0.0±0.0
LVdp/
dtmax 3200.0±639.4 3070.0±771.8 3210.0±749.0
BTC02 38.8 ±1.8 38.5 +5.6 39.8±6.9
Me a n土 S. D. * : P = 0. 05 * * ： P = = 0. 0 1 (Du nnet Test) 第 5表 低血圧終了 1 0分値 低血圧終了 3 0分値
HR 158.8±33.8 151.6±27.9
CO 2.751 ±0.438 * 2.487 ±0.373
CI 4.025 ±0.685 ** 3.638 ±0.587
SV 18.170 ±5.632 17.030 ±5.071
SI 26.300 ±6.720 24.760 ±6.720
CVP 2.'9 ±1.5 3.2 ±1.1
SPAP 26.8 ±7.2 27.4 ±7.2 (第 5表に続く )
DPAP 1 11.3 ±5.2 11.3 ±5.4
MPAP 18.3 ±6.0 18.7 ±6.3
PC P 9.2 ±4.1 10.6 ±4.5
SAP 94.4 ±7.2 m.A ±10.1**
DAP 59.2 ±5.1 74.1 ±4.7 **
MAP 75.7 ±4.3 ** 92.8 ±6.3
SVR 2162.0 ±419,2 * * 2961.0±700,9 '
PVR 273.30 ±100.09 269,10±109.58
LVSWI 23.970 ±6.998 27.680 ±7.370
RVSWI 5.209 ±1.501 * 4.882 ±1.138 PP 14920.0 ±3480.0* * 18100.0±3938.4-
CPP 50.5 ±5.5 ** 63.5±5.3 **
LVP 119.5 ±16.3** 132.3±20.0
LVEP 0.1±0.3 0 0 + 0 0
LVdp/
dt max 3370.0 ±783.2 3220.0±708,4
ETC02 39.5±5.8 39.3±5.9
M e a n土 S. D. * ： P = 0. 0 5、 * * P = 0. 0 1 (Dunnet
Test)
上記の実験結果から明らかな通り、 心拍数を上昇することなく血 圧は低下し、 心機餑は維持されており、 デスァラニル一デアミノー ニヮトリ CGRPは低血圧麻酔時における血圧低下、 低血圧維持に 有用であることが判る。 実施例 1
実施例 6と同様、 雑種成犬 （平均体重 1 1. 3 ± 2. 3 k g ) 8 頭を用い、 同 の麻酔を行った。 本発明有効成分としてはヒ ト o— C GR Pをそれぞれ 1 0 gノ k g/h r、 3 0 g/k g/h r 用い、 心拍数 （H R) 、 平均動脈圧 （MAP) 、 左心内圧 （L V P ) 、 最大左室収縮率 （L V d p/d t m a x ) を測定した。 測定 時間は実験準備終了後、 6 0分間以上経過し、 麻酔深度、 血行動態 が安定した時点を対照値 （ 1 0 0 %) とし、 投与開始後、 5分値、 1 0分値、 3 0分値、 投与中止後、 5分値、 1 0分値、 3 0分値、 6 0分値を対照値との 1 0 0分率 （％) で第 6表および第 7表に示 した。 第 6表は投与開始後 3 0分迄の実験結果を示し、 第 7表は投 与開始後 6 0分から投与中止後 6 0分迄の試験結果を示す。
上記の結果から、 ヒ ト C G R Pもデスァラニル—デァミノ—ニヮ トリ C G R Pと同様に低血圧麻酔時における血圧低下および低血圧 維持に使用できることを示した。 第 6表 投与量 投 与 前 投 与 開 始 後 （％) ft g/kg ( 1 0 0 ¾)
/h 5分 1 0分 3 0分
HR 10 139.0 ±13.2 104.4 ±2.3 103.3±1.6 102.1±2.3
30 145.5 ±13.1 98.3 ±5.4 97.8±5.1 98.8±7.2
MAP 10 109:3 ±2.4 62.3 ±2.5 56.5±1.3 52.0±2.2
30 99.8 ±6.9 55.6 ±3.9 55.2±4.1 53.7±4.0
LVP 10 119.3 ±2.2 71.4 ±2.3 66.8±0.9 63.6±3.0
30 110.8 ±7.1 65.4 ±2.8 64.7±3.0 63.5±3.6 (第 6·表に続く）
LVdp 10 1730.0±115. 8 92.8 ±6.5 81.8土 4.3 77.6±3.2
/dt 30 1887.5±83.6 69.6 ±5.9 68.0±5.8 67.6±6.2 max
投与量 投与開始後 投 与 中 止 後 （％) 〃g/kg (%)
/h 6 0分 1 0分 3 0分 6 0分
HR 10 108.0 ±3.5 107.7 ±3.9 104.5±4.4 101.4±2.9
30 109.9 ±5.8 109.2 ±4.9 107.9±3.8 107.4±4.2 MAP 10 56.5 ±1.7 70.3 ±3.5 80.0 ±2.4 85.0 ±1.9
30 61.2 ±2.5 66.4 ±4.2 77.4 ±3.5 83.8 ±3.3
LVP 10 68.2 ±2.9 79.1 ±3 87.0 ±1.9 90.7 ±1.9
30 70.5 ±1.9 74.7 ±2.6 83.4 ±2.6 88.0 ±2.4
LVdp 10 88.3 ±5.1 101.2 ±9.3 107.3±8.6 100.8±6.2
/dt 30 82.2 ±5.0 86.4 ±5 2 96.7 ±6.5 101.1±7.7 max 実施例 8
実施例 6と同様、 雑種成犬 （平均体重 1 2. 3 ± 3， O k g ) 4 頭を用い、 同様の麻酔を行った。 実験準備終了後、 6 0分間以上経 過し、 麻酔深度、 血行動態が安定してからフヱニレフリ ン （昇圧剤） を 1 0 g/k 分投与し、 1 0分後、 さらに本有効成分として デスァラニル一デァミノ一ニヮ ト リ C GR Pを 1 O /z gZk g/h で投与し、 1 0分後、 2 0分後の心拍数 （H R) および平均動脈圧 (MAP) を測定した。 結果は第 8表に示すとおりである。 第 8表 投与前 フェ二レフリン投与後 C GR P投与後
10分 10分（20 分） 20 分（30 分）
HR 133.0 ±10.3 138.0±9.3 102.7 ±1.9 104±2.8
MAP 102.5 ±5.9. 159.0±6.2 104.8 ±2.7 184±4.9 上記の結果から、 デスァラニル一デァミノ一二ヮ トリ C GR Pは 手術中に発生する異常高血圧症状の血圧低下に使用できることを示 した。

Claims

請 求 の 範 囲
1. カルシトニン遺伝子関連ペプチド （CGR P) 、 その誘導 体またはそれらの塩を有効成分とする低血圧麻酔時における血圧低 下および低血圧維持剤。
2. CGR Pがヒ ト 一 C G R P、 ヒ ト 一 C GR P、 二ヮ ト リ CGRP、 ラッ ト or— CGRP、 ラット — CGRPまたはブタ
CGRPである請求の範囲 1項記載の血圧低下および低血圧維持剤。
3. 誘導体がデスァラニル一デァミノーヒ ト or— CGRP、 デ スァラニル一デァミノ一ヒ ト ー CGRP、 デスァラニル一 〔As u2' 7 〕 ーヒ ト a— CGRP、 デスァラニル一 〔As u2'7 〕 ーヒ ト ^— CGRP、 〔As n3 , P e 15, G l y23〕 一ヒ ト or— C
GRP、 デスァラニル一デアミノー ！: As n3 , P h e15, G 1 y
23〕 ーヒ ト α— CGRP、 〔A s n3 , As p 14, G i y23〕 一ヒ ト a— C GR P、 デスァラニル一デァミノ一 ！: As n3 , As p 14
, G l y23〕 一ヒ ト or— CGRP、 〔 As n3 , As p '4, P h e
1S〕 一ヒト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノ一 〔As η3 ,
As p 14, P ίι e 15〕 —ヒ ト or—CGR P、 〔As p "〕 一ヒ ト a:
-CGRP. デスァラニル一デァミノ― 〔As p 14〕 一ヒ ト —C
GRP、 [As n3 , G 1 u14, G 1 y 23〕 一ヒ ト a— C G R P、
デスァラニルーデァミノ一 〔As n3 , G 1 u 1 , G 1 y23〕 ーヒ ト or— CGRP、 [As n3 , G l u14, P h e 1つ —ヒ ト a— C ·
GR P、 デスァラニル一デアミノー ！: A s n3 , G 1 u 14, P h e
15〕 一ヒ ト a— CGRP、 〔G l u'つ 一ヒ ト or— CGR P、 デス
ァラニル一デァミノ一 〔G l u14〕 一ヒ ト a— CGRP、 デスァラ
二ルー 〔As u2'7 〕 一二ヮ トリ CGRP、 デスァラニルー 〔A s
P 3 , As uz， 7 〕 一二ヮ トリ C GR Pまたはデスァラニル一デァ
ミノーニヮトリ CGRPである請求の範囲 1項記載の血圧低下およ び低血圧維持剤。
4. 血圧低下および低血圧維持剤が、 麻酔下で、 実質的に心拍 数を上昇させずに心機能を維持し、 且つ血圧低下状態を維持する作 用を有する薬剤である請求の範囲 1〜 3項記載の血圧低下および低 血圧維持剤。
5. 有効成分の有効量が、 麻酔下で、 実質的に心拍数を上舁さ せず、 心機能を維持し、 血圧低下状態を維持し、 これらの調節に必 要な量である請求の範囲 4項記載の血圧低下および低血圧維持剤。
6. 点滴静注用製剤である請求の範囲 1〜5項記載の血圧低下 および低血圧維持剤。
7. 低血圧麻酔時における血圧低下および低血圧維持の処置方 法に使用するための医薬組成物の製造のためのカルシ トニン遺伝子 関連ペプチド （CGR P) 、 その誘導体またはそれらの塩の使用。
8. CGR Pがヒ トな一 CGRP、 ヒ ト 一 CGR P、 二ヮ ト リ CGR P、 ラッ ト 一 CGR P、 ラッ ト — CGR Pまたはブタ CGR Pである請求の範囲 7項記載の使用。
9. 誘導体がデスァラニルーデァミノ ーヒ ト — CGR P、 デ スァラ二ルーデァミノ ーヒ ト 一 CGR P、 デスァラニル一 〔 A s u 2' 〕 ーヒ ト a— CGR P、 デスァラニル一 〔A s u2' 7 〕 一ヒ ト ?一 CGR P、 〔A s n3 ， P h e 15, G l y23〕 一ヒ ト 一 C GR P、 デスァラニル一デァミノ 一 〔A s n3 , P h e 15, G l y 23〕 ーヒ トび一 C G R P、 (A s n 3 , A s p 14, G l y23〕 一ヒ ト 一 CGR P、 デスァラニル一デアミノ ー 〔A s n3 , A s p 14 , G 1 y Ζ3〕 —ヒ ト α - C G R Ρ、 〔 A s n 3 ， A s p 14, P h e 15〕 一ヒ ト or— CGR P、 デスァラニルーデァミノ ー 〔A s n3 , As p ", P h e 15〕 一ヒ ト a— CGR P、 〔A s p 14〕 ーヒ ト -CGR P. デスァラニルーデァミノ ー 〔A s p 14〕 一ヒ ト or— C GRP、 〔A s n3 , G 1 u 1 , G 1 y 23〕 ーヒ ト 一 C G R P、 デスァラニルーデァミノ一 〔A s n 3 , G 1 u 1 , G l y23〕 一ヒ ト or— CGRP、 (A s n 3 , G 1 u 1 , P h e 15〕 —ヒ ト or— C GR P、 デスァラニル一デアミノー 〔A s n3 , G 1 u 1 , P h e 15〕 ーヒ ト or— CGRP、 (G 1 u14〕 ーヒ ト or— CGRP、 デス ァラニル一デァミノ一 〔G 1 uI4〕 一ヒ ト ο:— CGRP、 デスァラ 二ルー 〔A s χιζ' 7 〕 一二ヮ トリ C G R P、 デスァラニルー 〔A s P 3 , As u 2' 7 〕 一二ヮ トリ CGR Pまたはデスァラニル一デァ ミノーニヮ ト リ CGR Pである請求の範囲 7項記載の使用。
1 0. 医薬組成物が点滴静注用製剤である請求の範囲？〜 9項 記載の使用。
1 1. 低血圧麻酔時における血圧低下および低血圧維持剤とし て使用するためのカルシトニン遺伝子関連ペプチド （CGRP) 、 その誘導体またはそれらの塩。
12. 麻酔下で、 実質的に心拍数を上昇させずに心機能を維持 し、 且つ血圧低下扰態を維持する作用を有する低血圧麻酔時におけ る血圧低下および低血圧維持剤として使用するためのカルシトニン 遺伝子関連ペプチド (CGRP) 、 その誘導体またはそれらの塩。
1 3. CGRPがヒ ト 一 CGR P、 ヒ ト ^ ー CGRP、 ニヮ トリ CGRP、 ラッ ト or— CGRP、 ラッ ト /?一 CGR Pまたはブ タ CGRPである請求の範囲 1 1〜12項記載の CGR P, その誘 導体またはそれらの塩 c
1 4. 誘導体がデスァラニル―デアミノーヒ ト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノーヒ ト /?一 CGRP、 デスァラニル一 〔A s u 2' 7 ') ーヒト 一 CGRP、 デスァラニルー 〔A s u2'7 〕 一 ヒト ^ー CGRP、 〔As n3 , P h e 15, G l y23〕 ーヒ ト or— CGR P、 デスァラニル一デァミノ一 〔A s η3 , P e 15, G 1 y23〕 ーヒト — CGRP、 〔As n3 , As p 14, G l y23〕 一 ヒ ト a— CGRP、 デスァラニル一デァミノー 〔A s n3 , As p 14, G 1 y23〕 一ヒ ト 一 C GR P、 ( A s n 3 , A s p 14, P h
15
〕 一ヒ ト CGR P. デスァラニルーデァミノ 一 〔A s n 3
, A s p 14, P h e 15〕 ーヒ ト or— C GR P、 (A s p 14) ーヒ ト a— CGR P、 デスァラニルーデァミノ 一 〔A s p "〕 一ヒ ト o—
V CGR P. ( A s n 3 , G l u 14, G 1 y 23〕 一ヒ ト o— C G R P 、 デスァラニルーデァミノ 一 〔 A s n 3 , G l u 14, G 1 y 23) - ヒ ト or— CGR P、 [ A s n 3 , G 1 u 14, P h e 15〕 ーヒ ト or— CGR P. デスァラ二ルーデァミノ一 〔A s n3 , G l u 14, P e 15〕 ーヒ ト or— CGR P、 〔G 1 u 14〕 一ヒ ト o— C GR P、 デ スァラ二ルーデァミノ ー 〔G l u 14〕 一ヒ ト 一 C GR P、 デスァ ラエル一 〔A s u2' 7 〕 一ニヮ ト リ C GR P、 デスァラニルー 〔A s p 3 , A s u2' 7 〕 一 7 y CGR Pまたはデスァラニル一デ アミノーニゥ トリ C GR Pである請求の範囲 1 】〜 1 2項記載の C GRP, その誘導体またはそれらの塩。
1 5. 麻酔下で有効量のカルシトニン遺伝子関連ペプチド （C GR P) 、 その誘導体またはそれらの塩を舍有する製剤を人に投与 することを特徴とする人の麻酔下における血圧低下および低血圧を 維持する方法。
1 6. 麻酔下で、 実質的に心拍数を上昇させずに心機能を維持 し、 且つ血圧低下状態を維持する状態となり、 これらの調節に必要 な有効量のカルシトニン遺伝子関連ペプチ ド （CGR P：) 、 その誘 導体またはそれらの塩を舍有する製剤を人に投与することを特徴と する人の麻酔下における血圧低下および低血圧を維持する方法。
'
1 7. CGR Pがヒ ト or— C GR P、 ヒ ト /9— C G R P、 ニヮ トリ CGR P、 ラッ ト o— CGR P、 ラッ ト j5— C GR Pまたはブ タ CGRPである請求の範囲 1 5〜 1 6項記載の方法。
1 8. 誘導体がデスァラニル—デァミノ ーヒ ト a— C GR P、 デスァラニルーデァミノ ーヒ ト ^— C GR P、 デスァラニル一 ίΑ s u2'7 3 —ヒ ト a— CGRP、 デスァラニルー 〔As u2'7 〕 - ヒ ト j5— CGRP、 〔As n3 , P h e 15, G l y23〕 一ヒ ト or—
CGR P、 デスァラニルーデアミノー ！: A s n3 , P h e 15, G 1
つ —ヒ ト a— CGRP、 〔As n3 , As p 14, G l y23〕 — if ヒ ト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノー ！: As n3 , As p
G I yz —ヒ ト or— CGRP、 (As n3 , As p 14, P
ei5〕 ーヒト 一 CGRP、 デスァラニルーデァミノー 〔As n3
, As 14, Ρ e 15} ーヒト or一 CGRP、 〔As p 14〕 —ヒ ト
a— CGRP、 デスァラニル一デァミノー 〔As p 14〕 一ヒ ト a—
CGRP. (As n3 , G l u", G 1 y 2つ —ヒ ト or— C G R P
、 デスァラニルーデァミノ一 〔A s n3 , G 1 u 14, G 1 23j - ヒ ト a— CGRP、 〔As n3 , G 1 l4, P h e 15〕 一ヒ ト a—
CGRP、 デスァラニル一デァミノ一 〔As n3 , G 1 u 14, P
e15〕 一ヒ ト a— CGRP、 [G 1 u 14) —ヒ ト 一 CGRP、 デ
スァラニル一デァミノ― 〔G l u"〕 ーヒ ト or— CGRP、 デスァ
ラニル一 〔As u2' 7 〕 一二ヮ ト CGRP、 デスァラニルー 〔A
s p 3 , As u2' 7 〕 一二ヮ トリ CGR Pまたはデスァラニルーデ
ァミノーニヮトリ C GR Pである請求の範囲 1 5〜 1 6記載の方法。
19. 製剤が点滴静注用製剤である請求の範囲 1 5〜1 8項記
載の方法。
20. カルシトニン遺伝子関連ペプチド （CGRP) 、 その誘
導体またはそれらの塩を有効成分とする手術中に発生する異常高血
圧症拔に対する血圧低下剤。
21. CGRPがヒ ト or— CGRP、'ヒ ト /?— CGRP、 ニヮ
ト C G R P、 ラッ ト a— C G R P、 ラッ ト 9— C G R Pまたはブ
タ CGRPである請求の範囲 20項記載の血圧低下剤。
22. 誘導体がデスァラニル一デアミノーヒ ト — CGRP、
デスァラニル一デァミノーヒト /?— CGRP、 デスァラニルー 〔A s u2' 7 〕 ーヒ ト or— C GR P、 デスァラニルー 〔A s u z，7 〕 - ヒ ト ί8— CGR P、 ( A s n 3 , P h e 15, G l y 23〕 一ヒ ト or— C GR P、 デスァラニルーデァミノ ー 〔A s n3 , P h e 15, G 1 y23〕 —ヒ ト — CGR P、 (A s n3 , A s p 14, G 1 y 3) - ヒ ト or— C GR P、 デスァラニル一デァミノ一 〔A s n3 , A s p 1 , G l y23〕 一ヒ ト a— CGR P、 ( A s n 3 , A s p 14, P h e 15〕 ーヒ ト or— CGR P、 デスァラニル一デァミノ ー 〔 A s n 3 , A s p 14, P h e 15〕 一ヒ ト or— C G R P、 〔A s p 14〕 ーヒ ト or 一 CGR P、 デスァラニル一デアミノー 〔A s p 14〕 ーヒ ト or— C GR P、 〔A s n3 , G 1 u 14, G 1 y 23〕 ーヒ ト 一 C G R P、 デスァラニルーデァミノ 一 ！: A s n 3 , G 1 u 14, G l y23〕 一匕 ト or— CGR P、 ( A s n 3 , G l u 14, P h e 15〕 ーヒ ト 一 C GR P、 デスァラニルーデァミノー 〔A s n3 > G l u14, P h e 15〕 ーヒ ト a— CGR P、 [G 1 u 14〕 一ヒ ト or— CGR P、 デス ァラニルーデァミノ一 〔G l u14〕 一ヒ ト or— CGR P、 デスァラ ニル一 〔A s u2' 7 〕 一二ヮ トリ CGR P、 デスァラニルー 〔 A s P3 , A s u 2， 7 〕 一二ヮ トリ CGR Pまたはデスァラニル一デァ ミノーニヮ トリ C GR Pである請求の範囲 2 0項記載の血圧低下剤。
2 3. 有効成分の有効量が、 麻酔下で、 実質的に心拍数を上昇 させず、 心機能を維持し、 血圧低下状態を維持し、 これらの調節に 必要な量である請求の範囲 2 0〜2 2項記載の血圧低下剤。
2 4. 点滴静注用製剤である請求の範囲 2 0〜2 3項記載の血 圧低下剤。
2 5. 手術中に発生す'る異常高血圧症状の治療方法に'使用する ための医薬組成物の製造のためのカルシトニン遺伝子関連ぺプチド (CGR P) 、 その誘導体またはそれらの塩の使用。
26. CGR Pがヒ ト 一 C GR P、 ヒ ト /?一 CGR P、 ニヮ トリ CGR P、 ラッ ト or— CGR P、 ラッ ト ー CGR Pまたはブ タ CGR Pである請求の範囲 2 5項記載の使用。
2 7. 誘導体がデスァラニル一デァミノ一ヒ 卜 一CGRP、 デスァラニルーデァミノ一ヒ ト ^— CGR P、 デスァラニル一 〔A s u2' 7 ) —ヒ ト or— CGR P、 デスァラニル一 〔A s u2' 7 〕 一 ヒ ト ^ー CGRP、 〔As n3 , P h e 15, G l y23〕 ーヒ ト 一 C GR P、 デスァラニルーデァミノー 〔A s n 3 , P h e 15， G 1 y Z3〕 ーヒ ト or— CGR P、 [A s n 3 , A s 14, G l yZ3〕 一 ヒト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノー 〔A s n3 , A s p l G l y23〕 一ヒ ト or— CGR P、 〔A s n3 , As p 14, P e 15〕 一ヒト or— CGR P、 デスァラニルーデァミノ一 〔As n3 , As p ", Ρ e 15) —ヒ ト 一 C GR P、 〔As p 14〕 一ヒ ト A:- C GR P. デスァラニル一デァミノ一 〔A s p 14〕 ーヒ ト or— CGRP. 〔As n3 , G 1 u 14, G 1 y Z3〕 _ヒ ト or— C G R P 、 デスァラニル一デァミノ一 〔A s n3 , G 1 u ,4, G 1 y 23) - ヒト or— CGR P、 [A s n3 , G 1 ul P h e 15〕 一ヒト cr— CGRP、 デスァラニル一デアミノー 〔A s n3 , G 1 u 14, P e IS〕 ーヒ ト or— CGR P、 〔G 1 u ,4) —ヒ ト or— CGRP、 デ スァラ二ルーデァミノ一 〔G 1 u 14.〕 一ヒ ト or— CGR P、 デスァ ラニル一 〔As uz'7 〕 一ニヮ トリ CGR P、 デスァラニル一 〔A s p 3 , A s 2' 7 ) —ニヮ トリ CGR Pまたはデスァラニルーデ アミノーニヮ トリ CGR Pである請求の範囲 2 5項記載の使用。
2 8. 医薬組成物が点滴静注用製剤である請求の範囲 2 5〜2 7項記載の使用。
" 2 9: 手術中に発生する異常高血圧症状の治療剤として使用す るためのカルシトニン遺伝子関連ペプチド （CGR P) 、 その誘導 体またはそれらの塩。
30, CGR Pがヒ ト 一 CGR P、 ヒ ト 9— C G R P、 二ヮ- トリ CGRP、 ラッ ト or— CGR P、 ラッ ト — CGR Pまたはブ タ CGRPである請求の範囲 2 9項記載の CGR P, その誘導体ま たはそれらの塩。
3 1. 誘導体がデスァラニル一デァミノ 一ヒ 卜 — CGR P、 デスァラニル一デァミノ 一ヒ ト ^ー CGR P、 デスァラニルー 〔A s u2'7 〕 一ヒ ト 一 C GR P、 デスァラニルー 〔A s u2' 7 〕 一 ヒ ト ^ー CGR P、 〔A s n3 , P h e 15, G l y23〕 ーヒ ト 一 CGRP、 デスァラニルーデアミノ ー ！: A s n3 , P h e 15, G 1 y23〕 一ヒ ト a— CGR P、 (A s n3 , A s p 14, G l y23〕 一 ヒ ト or— CGR P、 デスァラニルーデァミノ ー 〔A s n3 , A s p , , G l yZ3〕 ーヒ ト 一 CGR P、 (A s n3 , A s p ", P h eJ5〕 ーヒ ト《r— CGR P、 デスァラニルーデァミノー 〔A s n3 , A S P 14, P h e 15〕 ーヒ ト or— CGR P、 〔A s p 14〕 一ヒ ト — CGRP、 デスァラニルーデァミノ ー 〔A s p 14〕 一ヒ ト or— CGRP. (A s n3 , G 1 u ,4, G 1 y 23〕 ーヒ ト or— C G R P 、 デスァラニルーデァミノー 〔A s ii3 , G l u14, G 1 y 23) - ヒ ト 一 CGR P、 〔A s n3 , G l u14, P h e 15〕 ーヒ ト a— CGRP. デスァラ二ルーデァミノ 一 〔 A s n3 , G】 u 14, P h e 15} ーヒ ト a— C GR P、 〔G 1 u 1つ ーヒ ト — CGR P、 デ スァラニル一デァミノ 一 〔G l u"〕 一ヒ ト or— CGR P、 デスァ ラニル一 〔As u2'7 〕 一ニヮ トリ CGR P、 デスァラニル一 〔A s 3 , As u ζ· 7 〕 一二ヮ ト リ C G R Ρまたはデスァラニルーデ アミノーニヮ トリ CGR Pである請求の範囲 2 9項記載の CGR P, その誘導体またはそれらの塩。
' ' 32. 麻酔下で、 有効量のカルシトニン遺伝子関連ペプチド （ CGRP) 、 その誘導体またはそれらの塩を舍有する製剤を人に投 与することを特徴とする人の手術中に発生する異常高血圧症状を治 療する方法。
33. 麻酔下で、 実質的に心拍数を上昇させずに心機能を維持 し、 且つ血圧低下状態を維持する状態となり、 これらの調節に必要 な有効量のカルシトニン遺伝子閬 ペプチド (CGR P) 、 その誘 導体またはそれらの塩を舍有する製剤を人に投与することを特徴と する人の手術中に発生する異常高血圧症状を治療する方法。
3 4, CGR Pがヒ ト or— CGR P、 ヒ ト /5— CGR P、 ニヮ トリ CGRP、 ラッ ト or— CGRP、 ラツ ト ^— CGR Pまたはブ タ CGR Pである請求の範囲 3 2〜3 3項記載の方法。
3 5. 誘導体がデスァラニルーデァミノーヒ ト cc— CGR P、 デスァラニル一デァミノ一ヒ ト /?— CGR P、 デスァラ二ルー 〔A s u2' 〕 一ヒ ト or— CGRP、 デスァラニル一 〔A s u2' 7 〕 一 ヒト i9— CGRP、 〔As n3 , P h e 15, G l y23〕 一ヒト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノ一 〔As n3 , P h e 15, G 1 y 2つ 一ヒ ト a— CGR P、 〔A s n3 , A S P '4, G 1 y 23〕 一 ヒト a— CGRP、 デスァラニルーデァミノ一 〔As n3 ， As G l y23〕 —ヒ ト or— CGRP、 〔As n3 , As p 14, P e I5〕 一ヒ ト or— CGRP、 デスァラニル一デァミノ一 〔As n3 , As p ", P h e 15) ーヒト :— CGRP、 (A s p 14) ーヒト or— C GR P、 デスァラニル一デァミノ一 〔A s p "〕 一ヒ ト or— CGRP. 〔A s n3 , G l ul G 1 y 23〕 —ヒ トび一 C G R P 、 デスァラニル一デァミノ一 〔A s n 3 , G l u 14, G 1 233 - ヒト 一 CGR P、 CA s n3 , G l u14, P h e 15〕 ーヒ ト or— CGRP、 デスァラニルーデアミノー ！: As n3 , G l u 14, P h e 15〕 一ヒ ト or— CGR P、 〔G l u14〕 一ヒ ト a— CGR P、 デ ステラ二ルーデァミノ一 〔G l u14〕 ーヒ ト a— C GR P、 デスァ ラニル一 〔A s uz' 7 〕 一二ヮ トリ CGRP、 デスァラニルー 〔A s p 3 , As u 2' 7 〕 一ニヮ トリ CGRPまたはデスァラ二ル一デ アミノーニヮ トリ CGR Pである請求の範囲 3 2〜3 3項記載の方 法。
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