[go: up one dir, main page]

WO1993010078A1 - Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen - Google Patents

Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen Download PDF

Info

Publication number
WO1993010078A1
WO1993010078A1 PCT/ES1991/000080 ES9100080W WO9310078A1 WO 1993010078 A1 WO1993010078 A1 WO 1993010078A1 ES 9100080 W ES9100080 W ES 9100080W WO 9310078 A1 WO9310078 A1 WO 9310078A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dihydroxypropyl
bis
carbamoyl
triiodoisophthalamide
hydroxyethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/ES1991/000080
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jimenez José L. MARTIN
José Mª CARRETERO COLON
Antonio Martinez Sanz
Ignacio Alonso Silva
Juan R. Harto Martinez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CENTRO INVESTIGACION JUSTESA IMAGEN SA
Original Assignee
CENTRO INVESTIGACION JUSTESA IMAGEN SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CENTRO INVESTIGACION JUSTESA IMAGEN SA filed Critical CENTRO INVESTIGACION JUSTESA IMAGEN SA
Priority to PCT/ES1991/000080 priority Critical patent/WO1993010078A1/es
Priority to NZ245067A priority patent/NZ245067A/xx
Priority to CA002100338A priority patent/CA2100338A1/en
Priority to AU30872/92A priority patent/AU665968B2/en
Priority to DE69214934T priority patent/DE69214934T2/de
Priority to ES92924727T priority patent/ES2095501T3/es
Priority to EP92924727A priority patent/EP0571593B1/en
Priority to AT92924727T priority patent/ATE144766T1/de
Priority to PCT/ES1992/000075 priority patent/WO1993010079A1/es
Priority to DK92924727.8T priority patent/DK0571593T3/da
Priority to JP5509010A priority patent/JPH06506478A/ja
Priority to ZA928856A priority patent/ZA928856B/xx
Priority to PT101076A priority patent/PT101076B/pt
Publication of WO1993010078A1 publication Critical patent/WO1993010078A1/es
Priority to NO93932549A priority patent/NO932549L/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent

Definitions

  • New non-ionic iodinated X-ray contrast agents method for their preparation and galenic compositions containing them
  • the present invention relates to new non-ionic iodinated contrast agents against X-rays, having dimeric structure, pharmaceutical compositions containing them, and a preferred method of preparing them.
  • agents are intended to be used for the visualization of body structures and organs through intravascular administration (especially urography, vascular and peripheral angiography), as well as other radiological techniques, such as lymphography and myelography, cardiac valve investigations, as well as Neuroradio logical techniques, intended to visualize the empty spaces that consist of cavities that contain the cerebrospinal fluid as well as for bronchography, hysterosalpingography, arthrography.
  • empty spaces consist of different cavities, which are communicated with the central nervous system. They cover, for example, the ventricles of the brain, the cisterns, the subarachnoid space around the brain, as well as the spinal canal. Radiological investigation of these cavities is usually subdivided into three main groups: ventriculography, cisternography and myelography.
  • contrast agents such as viscosity adapted to facilitate the application easily, but also to prevent premature exit from the empty spaces to be visualized, and the correct osmolality for the wide exclusion of osmotic processes , are especially important.
  • contrast agents should not remain in the spinal canal for too long, as do water-insoluble iodized oils, which are metabolized slowly, so far used.
  • the requirements regarding the compatibility of X-ray contrast agents in neuroradiology are especially high. The amounts of X-ray contrast agents are large compared to the amount of liquid in the inspected space.
  • non-ionic, water-soluble contrast agents were developed, which have a number of advantages:
  • R 1 and R 2 which can be the same or different, are hydrogen atoms or alkyl, hydroxyal ⁇ uyl or acyloxyalkyl groups
  • R 3 and R 4 which may also be the same or different, are hydrogen atoms, acylamino groups of formula NR Ac wherein R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group , hydroxyalkyl or acyloxyalkyl or an acyl group and Ac is an acyl group; acylaminomethyl groups of formula CH 2 NR 5 Ac; or carbamoyl groups of the formula CONR 6 R 7 in which R 6 and R 7 have the same meanings as R 5 .
  • Non-ionic compounds of the general formula are described in European Patent Publication EP-Al-0023992
  • (OH) 2-3 -alk means 1,3-dihydroxyisopropyl, 2,3-dihydroxypropyl or 1,3-dihydroxymethylisopropyl;
  • R means hydrogen or methyl
  • alkylene means a divalent alkylene radical with 2 to 10 C atoms, which may be substituted with hydroxy functions or a mono-, di- or polyoxa-alkylene radical with 4 to 12 C atoms, which may be substituted with hydroxy functions these compounds being intended for vasography, urography, bronchiography and to visualize body cavities and enclosures for body fluids, as shadow supplier components. It is noted that these compounds have high water solubility, optimal compatibility and poor osmolality.
  • R 1 means a mono- or poly-hydroxyalkyl radical with a straight or branched chain
  • R 2 means a hydrogen atom, a lower alkyl radical or R 1 ;
  • R 3 means a lower mono- or di-hydroxyalkyl radical
  • X means a direct bond or a straight or branched chain alkylene, which may be interrupted by one or more oxygen atoms and substituted with hydroxy or alkoxy groups.
  • these compounds are suitable as shadow-providing substances for contrast agents for X-rays.
  • Non-ionic compounds of the general formula are described in European Patent Publication EP-Al 108,638
  • R is a group -CH (CH 2 OH) 2 [1,3, dihydroxy-2-propyl],
  • T is 1,3,4-trihydroxybutyl-2-yl
  • R 1 is hydrogen, methyl or ethyl
  • E is a C 1-3 alkyl, usually C 1-2 alkyl which may be substituted with one or two OH groups, C 1-3 alkoxy or C 1-3 acyloxy; Y
  • X is a single bond or a C 1-2 alkylene group, preferably C 1-2 having zero to two hydroxy groups and / or C 1-3 alkoxy with each carbon having a single substituent at most.
  • dioxolane type protecting groups are used for neighborhood OH groups.
  • R 1 means a polyhydroxyalkyl, linear or ramifi radical. cado, C 2 -C 4 ;
  • R 2 means hydrogen, methyl or a C 2 -C 3 , 2-methoxyethyl or 2-hydroxy-3-methoxypropyl linear polyhydroxy-alkyl radical;
  • R 3 and R 8 mean hydrogen, methyl or 2-hydroxyethyl
  • R 4 means a linear or branched C 2 to C 4 polyhydroxy-alkyl radical
  • R 5 means methyl, hydroxymethyl or methoxymethyl
  • R 6 and R 7 the same or different, mean hydrogen, methyl
  • R 2 and R 5 together can form a group of the type:
  • n can be from 0 to 3.
  • the very low osmolality is achieved thanks to the reduction in the number of dissolved particles. Due to this reduction in osmolality, a significant decrease in side effects due to tissue damage, erythrocyte deformation, vasodilation can be achieved, this decrease can be made greater with the products according to the present invention, in which the iodine atom ratio / total dissolved particles is 6/1. In addition, pronounced effects of intramolecular aggregations have been observed in the compounds of the present invention that result in real osmolalities of the solutions being even lower than the theoretical ones, leading in all cases studied to hypotonic solutions with respect to blood or to the cerebrospinal fluid.
  • the water solubility at 20 ° C of the compounds easily reaches values of 400 mg of I / ml without apparent tendency to crystallization by supersaturation. A relationship of water solubility with the large number of isomeric chemical species is assumed.
  • Complexing agents of heavy metals for example the sodium and / or calcium salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and other pharmaceutically acceptable chelating agents can be incorporated into the formulation.
  • Examples 1-38 whose critical properties (solubility, viscosity, osmolality and iodine content in percentage) have been found to be very advantageous. For better identification, they are summarized below in Table I, where the meanings of the symbols R 1 through R 8 and the values of the referred properties are given.
  • the compounds of formula I are prepared by reacting a compound of formula II
  • the OH groups are protected as acetates or, when the OH groups are neighborhood, as dioxepines. These protecting groups are easily removable by conventional methods used in chemistry, such as hydrolysis.
  • the final compounds of general formula I are purified by treatment with ion exchange resins, and by conventional purification methods, or by preparative chromatography.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • aqueous phase is extracted with ethyl acetate (3x250 ml) and the combined organic extracts are washed with 10% sodium bicarbonate solution (2x200 ml) and 10% sodium chloride (200 ml). It is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure. The product obtained is cold recrystallized from chloroform. Yield: 88-90% mp: 202-204 ° C
  • N- (2,3-diacetoxypropyl) 5-amino-2,4,6-triiodoisophthalamic acid (65.6 g, 0.092mol) in DMA (250 ml) cooled to 0-5 ° C, is added Slowly acetoxyacetyl chloride (50g, 0.366 mol). It is kept stirring at room temperature for 3-4h., Until it is completely transformed into N- (2,3-diacetoxypropyl) -5-acetoxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalamic acid, which is not isolated.
  • Salts are filtered and evaporated to dryness of solvent.
  • the salts are filtered and the solvent containing the dimer is evaporated to dryness. It dissolves in 100 ml of methanol. Filter and precipitate on 600 ml of isopropanol. It is filtered, drained and dried. Obtained gross: 26 g (yield: 95%).
  • the acetate groups are hydrolyzed and purified by preparative liquid chromatography.
  • the acetate groups are hydrolyzed and purified by preparative LC.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 50 ml) and the combined organic extracts are washed with 5% sodium bicarbonate solution (50 ml) and saturated sodium chloride (50 ml). It is dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The product obtained is dried under vacuum.
  • fraction containing the product is evaporated to dryness, obtaining 10 g of product of chromatographic richness greater than 99% mp> 260 ° C (sintered at 254 ° C).
  • the solid is filtered in suspension and the solution is evaporated to dryness.
  • the residue is dissolved in 2N HCl and heated at 502C for 10 minutes.
  • the solid in suspension is filtered and the solution is evaporated to dryness.
  • the residue is precipitated from methanol / isopropanol.
  • Salts are filtered and evaporated to dryness. It is dissolved in 100 ml of methanol and salts are filtered again. It precipitates over 600 ml of isopropanol.
  • the acetate groups are hydrolyzed and purified by preparative LC.
  • Inorganic salts are filtered and evaporated to dryness. Dissolve with 100 ml of methanol, filter and precipitate on 600 ml of isopropanol. It is filtered and dried.
  • the acetate groups are hydrolyzed and purified by preparative LC.
  • Inorganic salts are filtered and evaporated to dryness. Dissolve with 100 ml of methanol (salts are filtered) and precipitate on 600 ml of isopropanol.
  • the acetonide is hydrolyzed and the product is purified by preparative LC.
  • the reaction is diluted with 700 ml of ethyl acetate and poured onto 1000 ml of water, the organic phase is separated and the aqueous one is extracted with 2 ⁇ 150 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 2 ⁇ 150 ml of saturated sodium bicarbonate solution and with 250 ml of 10% sodium chloride solution. It is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo until an abundant precipitate appears. Filter, wash with ethyl ether and dry in vacuo. 95 g (84%) of the desired product are thus obtained.
  • the residue is dissolved in 240 ml of methanol, the precipitating salts are filtered and precipitated over 2000 ml of isopropanol. Filter and wash with ether et ⁇ li co. The solid obtained is redissolved in 400 ml of methanol and precipitated on 2000 ml of ethanol. Filter, wash with ethyl ether and dry in vacuo. 80 g (80%) of the desired product are thus obtained.
  • reaction crude is filtered, evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is purified by preparative liquid chromatography.
  • ICJ-790 Following the general procedure described in example 1b) and starting from N, N'-bis (2,3-dihydroxypropyl) -5-amino ac et amido-2,4,6-triiodoisophthalamide (20 g,
  • the crude product is purified by recrystallization in water.
  • the product obtained (34.0 g) is dissolved in water / methanol (1: 1) and hydrolyzed with 5% NaOH at 45-50 ⁇ C. It is neutralized and evaporated to dryness. The crude obtained is precipitated from methanol / isopropanol. 27.5 g are obtained (Rdto: 65.7%) PF: 200-255 ⁇ C.
  • the product obtained (40 g) is dissolved in methanol / water (1: 1) and hydrolyzed with 5% NaOH at 45-50 ⁇ C. It is neutralized and evaporated to dryness. The crude obtained is precipitated from methanol / isopropanol. 28.7 g (78.4%) are obtained. PF: 200-280 ⁇ C.
  • a suspension of 25 g (29.9 mmol) of N, N'-bis- (1-hydroxymethyl-2,3-dihydroxypropyl) -5-methylaminoacetamido is stirred at room temperature for 10 -2,4,6-triiodoisophthalamide, (previous example), 24.1 g (29.9 mmol) of N- (2,3-diacetoxypropyl) -5-methoxyacetamido-2,4,6-triiodoisophthalamoyl chloride, ( Example 1a) and 17.1 g (59.8 mmol) of sodium carbonate decahydrate in 200 ml of DMA. Filter and remove the solvent under reduced pressure.
  • a suspension is heated at 50 ⁇ C for 3 days sion of the compound obtained in the previous section a) (50 g, 0.054 mol) and 2-aminoethanol (8.1 ml, 7.98 g, 0.131 mol) in ethanol (200 ml).
  • Example 13b It is prepared following the procedure described in Example 13b) and starting from 5-chloroacetyl-N-methylamino-2,4,6-triiodoisophthaloyl chloride described in Example 3 (82.3 g, 0.115 mol), sodium carbonate decahydrate ( 120.1 g, 0.420 mol) and 3-amino-1,2-propanediol (54.6 g, 0.600 mol).
  • Example 1b Following the general procedure described in Example 1b) and starting from the compound described in the previous section a) (40 g, 0.047 mol) and the acid chloride described in Example 36b) (36.53 g, 0.047 mol).
  • the residue is dissolved in 1: 1 aqueous methanol and hydrolyzed with 20% NaOH at 40 ⁇ C. It is cooled to temperature ambient and neutralized with 20% HCl. The solvent is removed under reduced pressure and 100 ml of methanol is added to the residue. The methanolic solution is added over 1000 ml of isopropyl alcohol. Once the addition is finished, stir a few minutes and filter. It is dried under vacuum with P 2 O 5 and purified by preparative LC.
  • PF . Sinter and decompose between 140 and 230 ⁇ C.
  • a suspension of 70 g (85 mmol 5 of the compound of Example 29a) in 140 ml of ethanol and 70 ml of 33% ethanolic methylamine is stirred at 40 [ deg.] C. for 30 hours. It is filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 120 ml of methanol and added over 900 ml of Isopropyl alcohol. Once the addition is finished, it is filtered and dried in vacuo with P-, 0 ... 21.8 g of a colorless solid are obtained which is purified by Flash CC (CHCl 3 / MeOH 3: 2). 15.1 g (22%) of a colorless solid are obtained.
  • the residue is dissolved in 50% aqueous methanol. It is hydrolyzed at 40 ° C with 20% NaOH. It is cooled to room temperature and neutralized with 20% HCl. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is treated with 200 ml of methanol. The methanolic solution is precipitated on 1000 ml of isopropyl alcohol. Filter and dry in vacuo with P 2 O 5 , obtaining 34.6 g of a yellowish solid, which is purified by preparative LC. 16.6 (43%) of a colorless solid are obtained.
  • the residue is dissolved in 200 ml of 50% aqueous methanol, hydrolyzed with 20% NaOH at 40 ° C. It is cooled to room temperature and neutralized with 20% HCl. The solvent is removed under reduced pressure. The residue is purified by recrystallization (MeOH / H 2 O) to obtain 24.1 g (65%) of a colorless solid.
  • the water is decanted and the fat formed is dissolved in 450 ml of ethyl acetate.
  • the waters are extracted with 3 ⁇ 350 ml of
  • P.f . Decomposes and sinters from 1602c.
  • the crude obtained is dissolved in methanol / water (1: 1) and hydrolyzed with 5% NaOH at 45-50 ° C. It is neutralized and evaporated to dryness.
  • the crude obtained is purified by preparative LC. 21 g are obtained (Rdto: 38.7%).
  • the organic phase is decanted and the aqueous one is extracted with ethyl acetate (2x50 ml).
  • the organic phase set is washed with 5% sodium bicarbonate (1 ⁇ 50 ml) and saturated sodium chloride (1 ⁇ 50 ml). Dry over anhydrous magnesium sulfate, filter and remove the solvent under reduced pressure.
  • the slightly colored solid residue is dried under vacuum with P 2 O 5 , obtaining 16.6 g (62?) Of product.
  • N, N'-bis- (2-hydroxyethyl) -N, N'-bis- (2,3-dihydroxypropyl) -5-chloroacetyl-N-methylamino-2, 4, 6-triiodoisophthalamine gives 103 g (0 , 15 moles) of the compound of example 3a) are suspended in 309 ml of DMF. Add 85.8 g (0.3 mmol) of CO 3 Na 2 .10H 2 O and cool between 0 and 5 ⁇ C. A solution of 40.5 g (0.3 mol) of 2-hydroxyethyl-2,3-dihydroxypropylamine in 90 ml of DMF is added and stirred at room temperature for 20 h. The solution is filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in methanol and precipitated over ethyl ether. 96 g (72.4%) are obtained.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

La invención se refiere a nuevos agentes yodados no iónicos de contraste a los rayos X de estructura dimérica y de fórmula general (I), en la que el puente de unión es glicina o glicina N-sustituida donde R1 es un resto polihidroxialquil lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono, R2 es hidrógeno, metilo o un resto polihidroxialquilo lineal de 2 o 3 átomos de carbono, R3 y R8 iguales o diferentes son hidrógeno, metilo o 2-hidroxietilo, R4 es un resto polihidroxialquilo lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono, R5 es metilo, hidroximetilo o metoximetilo, y R6 y R7 iguales o diferentes son hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo o 2,3-dihidroxipropilo, R2 y R5 juntos pueden formar un grupo del tipo (a) donde n puede ser de 0 a 3. También se refiere a los procedimientos para la obtención de los productos de fórmula (I) y a las preparaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos productos.

Description

Nuevos agentes yodados no iónicos de contraste a los rayos X, método para su preparación y composiciones galénicas que los contienen
CAMPO DEL INVENTO
El presente invento se refiere a nuevos agentees yodados no iónicos de contraste frente a los rayos X, que tienen estructura dímera, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a un método preferente para prepararlos.
Estos agentes están destinados a utilizarse para la visualización de estructuras y órganos corporales median- te administración intravascular (especialmente urografla, an giografia vascular y periférica), asi como a otras técnicas radiológicas, tales como linfografía y mielografía, investigaciones en válvulas cardiacas, asi como técnicas neuroradio lógicas, destinadas a visualizar los espacios vacios que constan de cavidades que contienen el liquido cefaloraquídeo así como para la broncografia, histerosalpingografia artrografia.
ANTECEDENTES
Para diagnosticar por rayos X, por ejemplo, lo órganos eferentes de orina y los vasos a determinar angiogr ficamente, se desarrollaron como agentes de contraste sale bien compatibles de ácidos 2,4,6-triyodobenzoicos. Sin emba go , estas sustancias iónicas, en el caso de presentarse e dosificación alta, no son toleradas sin efectos secundarios si bien a menudo su toxicidad es escasa.
Una visualización suficiente del sistema va cular, de las vias urinarias eferentes, pero también d las cavidades cerebroespinales y otros sistemas, exige utilizar elevadas dosificaciones del agente de contraste o soluciones muy concentradas de éste. Con ello, van ganando mucho en importancia las propiedades fisico-quimicas de los - agentes de contraste, puesto que han de atribuirse a ellas efectos farmacológicos esenciales, tales como dolor, disminución de la presión sanguínea, lesión de los vasos y otros muchos efectos.
En la neuroradiologia, los espacios vacíos constan de diferentes cavidades, que están comunicadas con el sistema nervioso central. Abarcan, por ejemplo, los ventrículos del cerebro, las cisternas, el espacio subaracnoidal en torno al cerebro, así como el canal espinal. La investigación radiológica de estas cavidades se subdivide habitualmente en tres grupos principales: la ventriculografía, la cisternografía y la mielografía.
Los requisitos planteados a las propiedades físico-químicas de los agentes de contraste tales como viscosidad adaptada para posibilitar con facilidad la aplicación, pero también para evitar la salida prematura desde los espacios vacíos a visualizar, y la correcta osmolalidad para la amplia exclusión de procesos osmóticos, son especialmente importantes. Sin embargo, los agentes de contraste no deben permanecer demasiado tiempo en el canal espinal, tal como lo hacen los aceites yodados insolubles en agua, que se metabolizan lentamente, hasta ahora utilizados. Finalmente, son de modo comprensible, es pecialmente altas las exigencias en cuanto a la compatibilidad de los agentes de contraste de rayos X en la neuroradiología. Las cantidades de agentes de contraste de rayos X son grandes en comparación con la cantidad de líquido en el espacio inspeccionado.
SUMARIO DEL INVENTO
Para evitar estos inconvenientes, se desarrollaron los agentes de contraste no iónicos, solubles en agua, los cuales presentan una serie de ventajas:
Poseen una menor presión osmótica y, por lo tanto, causan menos dolor y menores lesiones del endotelio. Además de ello su concentración en orina es mayor y en el caso de inyección subaracnoidea se llega raramente a la aracnoiditis.
En el caso de la mielografía, cuando se utilizan los agentes de contraste no iónicos, se comprueba una escasa tendencia a estados convulsivos (epileptogenicidad). No obstante, con los compuestos METRIZAMIDA { 2-(3-acetamido-2,4,6-triyodo-5-[N-metilacetamido]-benzamido)-2-desoxi- D-glucosa} o IOPAMIDOL {bis-[1,3-dihidroxipropilamida] de ácido 5-α-hidroxipropionil-amino-2,4,6-triyodoisoftálico} no se consiguió, en la aplicación a la angiografia y a la mielografía, preparar soluciones suficientemente concentradas y densas frente a los rayos X, que no fuesen hipertónicas frente a la sangre y al líquido cefaloraquídeo.
Estos agentes, a pesar de tener un fuerte carácter hidrófilo y baja presión osmótica, presenta una alta viscosidad o una escasa solubilidad y ciertos efectos tóxicos.
Como patente en la que se describen importantes agentes no iónicos, tales como los antes mencionados, y también compuestos dímeros, se encuentra la patente española 381.202, que se refiere a compuestos de fórmula general
Figure imgf000005_0001
en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son átomos de hidrogeno o grupos alquilo, hidroxialαuilo o aciloxialquilα, y R 3 y R4, que también pueden ser iguales o diferentes, son átomos de hidrógeno, grupos acilamino de fórmula NR Ac en donde R 5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, hidroxialquilo o aciloxialquilo o un grupo acilo y Ac es un grupo acilo; grupos acilaminometilo de fórmula CH2NR 5Ac; o grupos carbamoílo de fórmula CONR 6R 7 en que R 6 y R7 tienen los mismos significados que R5.
En la publicación de patente europea EP-Al- 0023992 se describen compuestos no iónicos de fórmula general
Figure imgf000006_0001
en donde,
(OH)2-3-alk significa 1,3-dihidroxiisopropilo, 2,3-dihidroxipropilo o 1,3-dihidroximetilisopropilo;
R significa hidrógeno o metilo; y
"alquilen" significa un radical alquileno divalente con 2 a 10 átomos de C, que puede estar sustituido con funciones hidroxi o un radical mono-, di- o polioxa-alquileno con 4 a 12 átomos de C, que puede estar sustituido con funciones hidroxi estando destinados estos compuestos a vasografía, urografía, bronquiografía y a visualizar cavidades corporales y recintos para líquidos corporales, como componentes suministradores de sombra. Se señala que estos compuestos tienen alta solubilidad en agua, óptim compatibilidad y escasa osmolalidad.
En la publicación de patente europea EP-Al 0,049.745 equivalente a la patente española 460.007 se describen compuestos no iónicos de fórmula general
Figure imgf000007_0001
en donde,
R 1 significa un radical mono- o poli-hidroxialquilo inferior de cadena lineal o ramificada;
R 2 significa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior o R1;
R 3 significa un radical mono- o di-hidroxialquilo inferior; y
X significa un enlace directo o un alquileno de cadena lineal o ramificada, que puede estar interrumpido por uno o varios átomos de oxígeno y sustituido con grupos hidroxi o alcoxi.
Un compuesto abarcado por esta fórmula general, que se ha acreditado especialmente, es el conocido por el nombre IOTROLAN, de fórmula N,N'-dimetil-N,N'-bis[3,5-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propil-carbamoil)-2,4,6-triyo do-fenil]-diamida de ácido malónico, en que por lo tanto se cumple que:
X = metileno, R 1 = R2 = 1-hidroximetil-2,3-dihidroxi-propi lo y R 3 = metilo.
Se señala que estos compuestos son apropiados como sustancias suministradoras de sombra para agentes de contraste para los rayos X.
En la publicación de patente europea EP-Al 108.638 se describen compuestos no iónicos de fórmula general
Figure imgf000008_0001
en donde
R es un grupo -CH(CH2OH)2[1,3,dihidroxi-2-propilo],
-CH2CH(OH)CH2OH[2,3-dihidroxipropilo]; y A es un grupo -CH2CH(OH)CH2-[2-hidroxipropano-1,3-diilo] ó
-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-[2,3-dihidroxi-butano- 1,4-diílo],
que se señala tienen buenas propiedades suministradoras de sombra, para visualización por rayos X.
Por último, en el documento de patente europea 33.426 se describen compuestos de fórmulas generales (A) y (B)
Figure imgf000009_0001
en donde,
D es ó
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
T es 1,3, 4-trihidroxibut-2-ilo;
R1 es hidrógeno, metilo o etilo;
E es un alquilo C1-3, usualmente alquilo C1-2 que puede estar sustituido con uno o dos grupos OH, alcoxi C1-3 o aciloxi C1-3; y
X es un enlace simple o un grupo alquileno C1-2, preferiblemente C1-2 que tiene de cero a dos grupos hidroxi y/o alcoxi C1-3 estando cada carbono con un solo sustituyente como máximo.
Para la preparación de estos compuestos se emplean grupos protectores del tipo de dioxolano para grupos OH vecinales.
Dentro de estos compuestos, se encuentra el IOTROLAN antes mencionado.
Los autores de la presente invención han descubierto un nuevo grupo de compuestos no iónicos dímeros derivados del ácido dicarbamoil-triyodoisoftálico que incorporan en su molécula un puente de glicina y que tienen la fórmula general I
Figure imgf000010_0001
en donde,
R1 significa un radical polihidroxialquilo, lineal o ramifi. cado, C2-C4;
R2 significa hidrógeno, metilo o un radical polihidroxi-alquilo lineal C2-C3, 2-metoxietilo ó 2-hidroxi-3-metoxipro pilo;
R3 y R8, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo ó 2-hidroxietilo;
R4 significa un radical polihidroxi-alquilo de C2 a C4 , lineal o ramificado;
R5 significa metilo, hidroximetilo o metoximetilo;
R6 y R7, iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo
2-hidroxietilo ó 2,3-dihidroxipropilo.
R2 y R5 juntos pueden formar un grupo del tipo:
Figure imgf000010_0002
donde n puede ser de 0 a 3.
Se ha comprobado que estos compuestos tienen un mayor contenido de yodo, y que sus soluciones acuosas presentan viscosidades inferiores a las de los compuestos antes señalados, así como una escasa toxicidad, elevada solubilidad en agua y, sobre todo, osmolalidades muy bajas. As:L mismo, son muy económicos para sintetizar y purificar.
La muy baja osmolalidad se consigue gracias a la reducción en el número de las partículas dísueltas. Debido a esta reducción en la osmolalidad, se puede conseguir una sensible disminución en los efectos secundarios debidos a daños tisulares, deformación de eritrocitos, vasodilatación, pudiéndose hacer mayor esta disminución con los productos según el presente invento, en los que la relación átomo de yodo/partículas totales disueltas es 6/1. Por añadidura, en los compuestos del presente invento se han observado pronunciados efectos de agregaciones intramoleculares que dan lugar a que las osmolalidades reales de las soluciones sean aún más bajas que las teóricas, conduciendo en todos los casos estudiados a soluciones hipotónicas respecto a la sangre o al líquido cefaloraquídeo .
Otro aspecto importante de los citados anteriormente es la viscosidad de las soluciones acuosas. En general, este parámetro aumenta con el número de grupos OH presentes en la molécula pero como estos grupos son imprescindibles para lograr una adecuada hidrosclubilidad de los compuestos es necesario en la mayor parte de los casos llegar a una situación de compromiso; incluso en algunos casos, la sustitución de un grupo OH por un -OCH3 ha proporcionado compuestos muy solubles sin sustancial incremento en la viscosidad.
Se ha comprobado que los compuestos investigados presentan una serie de formas isómeras debidas a la existencia de carbonos quirales (isómeros ópticos), así como a la existencia de rotaciones restringidas de los enlaces N-CO ante la proximidad de los voluminosos átomos de yodo (isómeros E y Z ), extendiéndose también la invención a las formas isoméricas de estos compuestos, incluyendo los ópticamente activos, racémicos y formas "meso".
La solubilidad a 20⍛C en agua de los compuestos alcanza fácilmente valores de 400 mg de I/ml sin aparente tendencia a la cristalización por sobresaturación. Se supone una relación de la solubilidad en agua con el gran número de especies químicas isómeras.
Asimismo, su toxicidad, medida por la dosis letal del 50%, DL50, es muy reducida como queda demostrado en los estudios que se han realizado.
El invento se extiende también a composiciones galénicas que incluyen estos compuestos de fórmula general I, en concentraciones comprendidas entre 100-400 mg de I/ml, e incorporan sustancias estabilizadoras del pH, tales como el tampón Tris (=tris ( hidroximetil) aminometaño) y sus sales fosfatos, citratos e hidrogenocarbonatos, así como agua estéril y apirógena. Pueden incorporarse en la formulación agentes acomplejantes de metales pesados, por ejemplo las sales sódica y/o calcica del ácido etilendiaminotetraacético, y otros agentes quelantes farmacéuticamente aceptables.
Resulta evidente que en estas composiciones, por causa de la mayor proporción de yodo que tienen los compuestos de fórmula I, se consigue que para obtener una determinada concentración de yodo por mililitro, sea menor la cantidad de sustancia activa, con lo que aumenta la economía en la preparación de las composiciones .
De estos compuestos, se prefieren los de los
Ejemplos 1 - 38, cuyas propiedades críticas (solubilidad, viscosidad, osmolalidad y contenido de yodo en porcentaje) se han hallado como muy ventajosas. Para su mejor identificación se resumen a continuación en la Tabla I, donde se dan los significados de los símbolos R1 hasta R8 y los valores de las referidas propiedades.
Como particularmente interesantes se resaltan los compuestos de los Ejemplos 9, 11 y 36.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Para demostrar la toxicidad intravenosa reducida, se utilizaron ratas Sprague-Dawley de ambos sexos, de peso comprendido entre 90-120 g, a las que se administraron los compuestos en la vena caudal a una velocidad constante de 2,2 ml/min (Salvesen S. Acta Radiológica, Suppl. 362, página 73, 1980). Después de la inyección se observaron los animales para comprobar las reacciones inmediatas y se anotaron los porcentajes respectivos de mortalidad durante un periodo de siete días, calculándose la dosis letal para el 50% de los animales, DL50.
Se estudiaron los compuestos más preferidos, de los Ejemplos 9, 11 y 36 en comparación con el compuesto, de referencia, el IOTROLAN ya citado con anterioridad. Los datos físico-químicos y toxicológicos aparecen en la tabla siguiente:
Figure imgf000019_0001
Según un método preferente, los compuestos de fórmula I se preparan haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II
Figure imgf000020_0001
con un cloruro de ácido de fórmula III
Figure imgf000020_0002
en presencia de un catalizador básico, teniendo los radicales R1 hasta R8 los significados señalados con anterioridad.
Durante la reacción los grupos OH se protegen como acetatos o, cuando los grupos OH son vecinales, como dioxepinas. Estos grupos protectores son fácilmente eliminables por métodos convencionales utilizados en química, tales como hidrólisis.
Los compuestos de fórmula general II y III se obtienen por los métodos descritos en los Ejemplos dados seguidamente.
Los compuestos finales de fórmula general I se purifican por tratamiento con resinas intercambiadoras de Iones, y por métodos convencionales de purificaclon, o mediante cromatografía preparativa.
Seguidamente se describe la preparación de los compuestos preferidos, que se mencionan en la tabla I. Ejemplo 1
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4, 6- triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida (ICJ-1089) a) Cloruro de N-(2,3 diacetoxipropil)- 5 - metoxiacetamido - 2,4,6 - triyodoisoftalamoilo.
Método I
A una solución de cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil)- 5 - amino -2,4,6- triyodoisoftalamoilo (22,03 g, 30 mmol) en DMA (80 ml) enfriada a 0-5⍛C, se añade lentamente una solución de cloruro de metoxiacetilo (8 g, 90 mmol) en DMA (20 ml). Finalizada la adición, se agita a temperatura ambiente toda la noche. El medio de reacción se reparte entre acetato de etilo (35 ml) y agua (200 ml).
La fase acuosa se extrae con acetato de etilo
(3 × 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lava con bicarbonato sódico al 5% (2 × 50 ml) y solución saturada de cloruro sódico (100 ml). Se seca sobre MgSO4 anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto así obtenido se purifica por recristalización en frió de acetato de etilo (90 ml) p.f: 211/213⍛C. Rendimiento: 62%
Método II
Se calienta a 50⍛C durante dos horas una mezcla de ácido metoxiacético (39,6 g, 0,44 mol) y cloruro de tionilo (30.5 mi, 0.42 mol). Se enfría a temperatura ambiente y se adiciona lentamente sobr una solución enfriada a 0-5⍛C de ácido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-amino-2,4,6-triyodoisoftalámico (78,8 g, 0,11 mol) en DMA (300 ml). Finalizada la adición, se agita a temperatura ambiente hasta su transformación total en ácido N-(2,3-diacetoxípropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodoisoftalámico (TLC en AeOEt/Cl-CH/AcOH 6:2:1) que no se aisla.
Se enfría de nuevo a 0-5⍛C y se añade lentamente cloruro de tionilo (32 mi, 0,44 mol) manteniendo la agitación 30 minutos. El medio de reacción se reparte entre acetato de etilo (1120 ml) y agua (1060 ml). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3×250 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavan con bicarbonato sódico al 10% (3×200 ml) y cloruro sódico saturado (1×250 ml). Se seca sobre MgSO4 anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto obtenido se purifica por recristalización en frío de acetato de etilo. Rendimiento 75%*
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2- 3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una suspensión de N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)- N,N' - dimetil -5-aminoacetamido -2,4,6- triyodoisoftalamida (12 g, 0,015 mol) y carbonato sódico decahídrato (13,1 g, 0,046 mol) en DMA (60 ml), se añade con agitación vigorosa el compuesto descrito en ejemplo 1a) (13,5 g, 0.017 mol). Se mantiene agitando a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Se filtra y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en Metanol/ Agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 50% (pH - 11,5) a 40⍛C Se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado (pH-6,5) y se evapora a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y se precipita de isopropanol. Filtrar y secar a vacío. Rendimiento 70%.
El producto obtenido se purifica por cromatografía líquida preparativa. p.f.: 200SC (sinteriza) /230-257 (desc.) Ejemplo 2
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ- 1389)
a) Cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil) 5-acetoxiacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamoilo.
Método I
A una solución de cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-amino-2,4,6-triyodoisoftalamoilo (66.1 0,090 mol) en DMA (260 ml) enfriada a 0-5⍛C, se añade lentamente el cloruro de acetoxiacetilo (36,9 g, 0,270 mol). Se mantiene agitando a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El medio de reacción se reparte entre acetato de etilo (400 ml) y agua (800 ml). Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3x250 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de bicarbonato sódico al 10% (2x200 ml) y cloruro sódico al 10% (200 ml). Se seca sobre sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente a presión reducida. El producto obtenido se recristaliza en frío de cloroformo. Rendimiento : 88-90% p.f.: 202-204°C
Método II
A una solución de ácido N-( 2 , 3-diacetoxipropil) 5-amino-2,4,6-triyodoisoftalámico (65,6 g, 0,092mol) en DMA (250 ml) enfriada a 0-5⍛C, se añade lentamente cloruro de acetoxiacetilo (50g, 0,366 mol). Se mantiene agitando a temperatura ambiente durante 3-4h., hasta su total transformación en el ácido N-(2,3-diacetoxipropil) -5-acetoxiacetamido-2,4,6-triyodoisoftalámico, que no se aisla.
Se enfría a 5-10⍛C, se añade lentamente cloruro de tionilo (26.5 ml, 0.366 mol) y se mantiene a esta temperatura 45 min. El producto se aisla del medio de reacción de igual forma que en el método I. Rendimiento: 75%. b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoill-5-hidroxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo de N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil- 5-aminoacetamido -2,4,6- triyodoisoftalamida (3) (20 g, 0,025 mol) y del compuesto descrito en el ejemplo 2 a) (23,2 g, 0,028 mol). Rendimiento bruto: 70%. p.f.: 261-274⍛C (desc.)
Ejemplo 3
N , N ' -bis -( 1-hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil ) -5-(3 [ N- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) carbamoil ] -5-hidroxiacetamido - 2 , 4 , 6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2, 4 , 6-triyodoisoftalamida. (ICJ - 190)
a) Cloruro de 5-cloroacetil-N-metilamino-2 , 4 , 6-triyodoisoftaloilo.
Se suspenden 60 g (104,74 mmol) de ácido 5 -N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftálico en 400 ml acetato de etilo y se añaden 51,8 g (435,74 mmoles) de cloruro de tionilo. Se calienta a reflujo y se mantiene 4 horas. Se obtiene una disolución del dicloruro. Se realiza cromatografía en capa fina utilizando como eluyente tolueno - metanol (4:1). Se observa el producto con Rf= 0,90. Se enfría a 60⍛C y se añaden lentamente 35,5 g (314,33 mmoles) de cloruro de cloroacetilo. Se vuelve a llevar a temperatura de reflujo y se calienta durante 7 horas. En 1 hora comienza a cristalizar el producto deseado.
Se realiza cromatografía en capa fina utilizando como eluyente tolueno - metanol (4:1) y se observa el producto con Rf= 0,78
Se destila parcialmente el acetato de etilo Se enfría a temperatura ambiente y se filtra Obtenido: 61 g (rdto molar: 84%).
b) N ,N'-bis-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se suspenden 185 g (269,59 mmol) de cloruro de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo en 555 mi de dioxano. Se añaden 169,7 g de carbonato sódico decahidrato (593,10 mmol) y 95,6 g de 2,2-dimetil-5-hidroxi - 6 amino - 1,3 dioxepina (593,10 mmol) y se calienta a 50⍛C . En 8 horas se consigue la total formación de la diamida. Se hace cromatografía en capa fina utilizando como eluyente acetona - acetato de etilo (1:1) y se observa el producto con Rf = 0,70
Se filtran sales y se evapora a sequedad de disolvente.
Obtenido: 226 g (rdto molar: 90%)
c) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se toman 100 g del compuesto del ejemplo 3b) y se disuelven en 300 mi de metεnol. Se añade ácido clorhídrico del 35% hasta pH=1 y se calienta a 40⍛C hasta hidrólisis total con rendimiento cuantitativo Se evapora a sequedad.
Obtenido: 91.4 g (cuantitativo).
La cromatografía en capa fina en las mismas condiciones que el producto del ejemplo 3b) retiene el producto totalmente en el origen. Utilizando como eluyente cloroformo-metanol (3:2) presenta un Rf=0,57 d) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se disuelven 23 . 6 g del compuesto del ej empl o 3c ) ( 27 , 58 mmol ) en 275 ml de amoniaco acuoso. Se calienta a 70⍛C durante 24 horas. Se evapora a sequedad. El producto se disuelve en metanol, se forma el clorhidrato y se elimina el disolvente. Cromatografía en capa fina utilizando como eluyente cloroformo-metanol (3:2) presenta una mancha retenida en el origen. Utilizando metanol como eluyente presenta mancha con Rf=0,65
Obtenido: 12,5 g (rdto molar: 54%)
e) N ,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se suspenden 14 g (16,74 mmol) del compuesto del ejemplo 3d) en 60 ml de dimetilformamida, se añaden 9,58 g (33,48 mmol) de carbonato sódico decahidrato. Se agita 5 min. y se añaden 15,1 g (18»08 mmol) del producto del ejemplo 2a), Se agita a temperatura ambiente hasta reacción total ( 24 horas).
Se filtran las sales y el disolvente que contiene el dxmero se evapora a sequedad. Se disuelve en 100 mi de metanol. Se filtra y se precipita sobre 600 mi de isopropanol. Se filtra, escurre y seca. Obtenido bruto: 26 g (rdto: 95%).
Se hidrolizan los grupos acetato y se purifica por cromatografía líquida preparativa.
Obtenido puro: 12 g (rdto molar: 48%).
Ejemplo 4
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ - 290)
Se suspenden 15,2 g (18, 18 mmol) del compuestc del ejemplo 3d) en 70 ml de DMF, se añaden 10,38 g (36,28 mmol) de carbonato sódico decahidrato. Se agita 5 min. y se añaden 15,8 g (19,59 mmol) del compuesto del ejemplo 1a). Se agita a temperatura ambiente hasta reacción total. (28 horas). Se filtran las sales y se evapora el disolvente. Se disuelve con 100 ml de metanol (se filtran otra vez sales inorgánicas) y se precipita sobre 600 de isopropanol. Se filtra y seca.
Obtenido bruto: 27 g (rdto: 92%).
Se hidrolizan los grupos acetato y se purifica por LC preparativa.
Obtenido puro: 13 g (rdto molar: 47%). Ejemplo 5
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(1- hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ -2489 )
a ) C loruro de N- ( 4 ,4-dimetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil)metoxiacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamoilo.
A una solución fría de cloruro de 5-metoxiacetamido 2,4,6-triyodoisoftaloilo (30,05 g, 45 mmol) en DMA(150 ml), se añade lentamente una solución 6-amino -2 , 2-dimetil- 1 , 3-dioxepin- 5 - ol(2)(7,98 g, 49,5 mmol) y trietilamina (4,55 g, 45 mmol) en DMA (30 ml). Se agita 2 h y el medio de reacción se reparte entre acetato de etilo (400 ml) y agua (500 ml).
fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2×50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavan con solución de bicarbonato sódico al 5% (50 ml) y de cloruro sódico saturada (50 ml). Se seca sobre sulfato magnésico anhidro y se evapora a sequedad a presión reducida. El producto obtenido se seca a vacío.
Rendimiento: 67% p.f.: 230⍛C (desc.)
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido4-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo de N,N'-bis(2,3-dihidroxi propil)-N,N'-dimetil-5-aminoacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida (20 g, 0,025 mol) y del compuesto descrito en el ejemplo 5a) (22,1 g, 0,088 mol), se obtiene un compuesto parcial mente protegido (Rendimiento = 73%) que se trata con ácido - clorhídrico diluido en metanol. El producto resultante se pu rifica por cromatografía líquida preparativa. P.f.: 263 - 275⍛C. (desc.)
Ejemplo 6
N,N' -bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(1-hidroximetil-2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ-2089)
Se añaden 13,4 g (47,8 mmol) decarbonato sódico decahidratado a una disolución de 11,9 g (15,6 mmol) de N,N'- bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-aminoacetamido-2,4,6-triyodoiso talamida en 60 mi de DMA. Se agita fuertemente unos 10 minutos y se añaden a continuación 14,8 g (18,7 mmol) del compuesto descrito en el ejemplo 5a) . Se mantiene la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra, se lava el sólido con metanol y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve a 50 mi de metanol, se filtra y se precipita sobre 500 ml de isopropanol. Se filtra, se lava el sólido con éter etílico u se seca a vacío con pentóxido de fósforo, obteniéndose 18,8 g de un sólido ligeramente coloreado (81%). Este sólido se hidroliza en medio ácido clorhídrico agitándose a temperatura ambiente toda la noche. Se neutraliza y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por LC preparativa.
La fracción que contiene el producto se evapora a sequedad, obteniéndose 10 g de producto de riqueza cromatográfica superior al 99% de p.f.>260⍛C (sinteriza a 254⍛C).
Ejemplo 7
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{;3-[N-(1- hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-1889)
a) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-aminoacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida.
50 g (0,064 moles) de cloruro de 5-ftaloilaminoacetamido -2,4,6-triyodoisoftaloilo se disuelven en 200 mi de DMF . Se adicionan 40 g (0,14 moles) de CO3Na2 · 10H2O y se enfría entre 0-5⍛C. Se adicionan 22,6 g (0,14 moles) de 5 -amino - 2,2-dimetil - 5-hidroxi-1,2-dioxepina disueltos en 50 mi de DMF y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. A continuación se adicionan 12,44 mi (12,81 g, 0,28 moles) de hidrazina monohidrato y se calienta entre 50-60⍛C durante 8 h. Se filtra el sólido en suspensión y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en HCl 2N y se calienta a 502C durante 10 minutos. Se fil t ra el sólido en suspensión y la solución se evapora a sequedad. El residuo se precipita de metanol /isopropanol. Se obtienen 41,2 g (78%) P.F.: 170-185⍛C b) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3- [N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
30,0 g (3,79 × 10-2 moles) del compuesto del ejemplo 5a) y 26 g (3,16 × 10-2 moles) del compuesto del ejemplo 7a) se disuelven en 168 mi de DMA. Se adicionan 27,1 g (9,48 × 10-2moles) de CO3Na210H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El bruto obtenido se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se precipita de metanol/isopropanol. Se obtienen 39 g (Rto: 70%). PF : 205-260⍛C. Ejemplo 8
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6- trxyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-390)
a) N,N'-bis-(7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se suspenden 180 g del compuesto del ejemplo 3b) (192,37 mmol) en 1.450 mi de metilamina disuelta en etanol al 33% y se calienta a 40⍛C durante 30 horas, tiempo en el que se consigue transformación completa. Se elimina metilamina y evapora a sequedad.
Obtenido: 171 g (rendimiento molar: 95%). b) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se toman 150 g (161,24 mmol) del compuesto del ejemplo 8a) y se disuelven en 500 mi de metanol. Se añade ácido clorhídrico del 35% hasta pH=1. Se calienta a 40⍛C hasta hidrólisis total. Se neutraliza con hidróxido sódico del 50% y se filtra el cloruro sódico formado. Se evapora a sequedad.
Obtenido: 136,5 g (cuantitativo).
La cromatografía en capa fina en las mismas condiciones que en el ejemplo 3a) retiene el producto en el origen.
c) N,N'-bis -(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se suspenden 18,7 g (22,0 mmol) del compuesto del ejemplo 8b) en 115 mi de dimetilformamida, se añaden
12,6 g de carbonato sódico decahidrato y a continuación 19,8 g (23,72 mmol) del compuesto del ejemplo 2a).
Se agita a temperatura ambiente hasta reacción total.
(24 horas). Se filtran sales y se evapora a sequedad. Se disuelve en 100 mi de metanol y se vuelven a filtrar sales. Se precipita sobre 600 mi de isopropanol.
Obtenido bruto: 33,7 g (rdto: 90%).
Se hidrolizan los grupos acetato y se purifica por LC preparativa.
Obtenido puro: 15 g (rdto molar 45%).
Ejemplo 9
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-490)
Se suspenden 18,1 g (21,29 mmol) del compuesto del ejemplo 8b) en 80 ml de DMF, se añaden 13,2 g (46,13 mmol) de carbonato sódico decahidrato. Se agita 5 min y se añaden 18,5 g (22,94 mmol) del compuesto del ejemplo 1a). Se agita a temperatura ambiente hasta completarse la reacción. (24 horas).
Se filtran sales inorgánicas y se evapora a sequedad. Se disuelve con 100 ml de metanol, se filtra y se precipita sobre 600 ml de isopropanol. Se filtra y seca.
Obtenido bruto: 32 g (rdto 93%).
Se hidrolizan los grupos acetato y se purifica por LC preparativa.
Obtenido puro: 15 g (rdto molar 46%) Ejemplo 10
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-690)
Se suspende 21,9 g (25,76 mmol) del compuesto descrito en el ejemplo 8b) en 100 mi de DMF, se añaden 15,9 g (55,57 mmol) de carbonato sódico decahidrato. Se agita 5 min. y se añaden 22 g (27,76 mmol) del compuesto descrito en el ejemplo 5a. Se agita a temperatura ambiente hasta reacción total (30 horas).
Se filtran sales inorgánicas y se evaporan a sequedad. Se disuelve con 100 ml de metanol (se filtran sales) y se precipita sobre 600 ml de isopropanol.
Se filtra y seca. Obtenido bruto: 37 g (rdto:
Se hidroliza el acetónido y se purifica el producto por LC preparativa.
Obtenido puro: 18 g (rdto molar: 45%)
Ejemplo 11 N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-Í3-[N-(2,3-dihidroxioropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino]-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-1090 )
a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-cloroaeetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
120 g (0,17 moles) del compuesto del ejemp 3a) se suspenden en 360 ml de DMF. Se añaden 99,3 (0,34 moles) de CO3Na2·10H2O y se enfría entre 0 y 5⍛C . adiciona una disolución de 30,7 g (0,34 moles) de 3-amino-1,2-propanodiol en 90 ml ce DMF y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La disolución se filtra y evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre éter etílico. Se obtienen 127,5g (Rdto: 94,3%). PF: 177-208⍛C.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N- metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
50 g (0,062 moles) del compuesto del ejemplo 11a) se disuelven en 350 mi de metilamina/etanol al 33% y se agitan a temperatura ambiente durante 3 días La disolución se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre alcohol isopropílico. Se obtienen 33,3 g (Rdto:68%) PF: 178-205⍛C. c) N ,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil]-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
30 g (0,038 moles) del compuesto del ejemplo 11 b) y 34,87 g (0,041 moles) del compuesto del ejemplo 2a) se disuelven en 190 ml de DMA. Se adicionan 32,61g (0,11 moles) de CO3Na2· 10 H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20h. Se filtra y la disolución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El bruto obtenido se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido (⋍ 35 g) se purifica por preparativo. Se obtienen 20 g (Rdto: 36,0%) PF : 256-2682
Ejemplo 12
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-í3-[N-2,3-dihidroxipropipcarbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilmetilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ 1190)
22 g (0,027 moles) del compuesto del ejemplo 11 b) y 24,71 g (0,030 moles) del compuesto del ejemplo 1a) se disuelven en 140 ml de DMA. Se adicionan 23,74 (0,083 moles) de CO3Na2·10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtra y la solución se evapora a sequedad. El residuo se precipita de metanol/isopropanol. El producto obtenido (- 31,4 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido (27,6 g) se purifica por LC - preparativo. Se obtienen 14 g (Rdto: 35,1%). PF: 257-267⍛C Ejemplo 13
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil) carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3- dihidroxipropil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
(ICJ - 191) a) Cloruro de 5-cloroacetilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo. Sobre una solución de 100 g (0,168 mol) de cloruro de 5-amino-2,4,6-triyodoisoftaloilo en 300 ml ce DMA enfriada a 0-5⍛C, se añaden lentamente 39,9 ml (0,502 mol) de cloruro de cloroacetilo. Se deja recuperar la temperatura ambiente y se agita durante 6 h. La reacción se diluye con 700 ml de acetato de etilo y se vierte sobre 1000 ml de agua, se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con 2×150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 2×150 ml de solución de bicarbonato sódico saturada y con 250 ml de solución de cloruro sódico al 10%. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a vacío hasta que aparece un precipitado abundante. Se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacío. Se obtienen así 95 g (84%) del producto deseado.
CCF (Tolueno) : Rf = 0 , 20
p.f. = 250-260⍛C (Acetato de etilo) b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2,3-dihidroxipropil) aminoacetamidol-2,4,6-triyodoisoftalamida. Se calienta a 50-60⍛C durante 8 h una mezcla de 80 g (0,120 mol) del producto descrito en el ejemplo 13a) 119,2 g (0,416 mol) de carbonato sódico decahidrato y 76 g (0,834 mol) de 3-amino-1,2-propanodiol en 320 ml de DMF. Se filtra y se concentra al vacío a sequedad. El residuo se disuelve en 240 ml de metanol, se filtran las sales que precipitan y se precipita sobre 2000 ml de isopropanol. Se filtra y se lava con éter etíli co. El sólido obtenido se redisuelve en 400 ml de metanol y se precipita sobre 2000 ml de etanol. Se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacío. Se obtienen así 80 g (80%) del producto deseado.
p.f= 140-153⍛C
c) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3--[N-(2,3--dihidroxipropil)carbamoil]-5'-hidroxiacetamido-2,4,6--triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido}--2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 13b) (30 g, 0,036 mol) y del descrito en el ejemplo 2a) (29,9 g, 0,036 mol). Rendimiento bruto: 75%.
Ejemplo 14
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-103)
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo de N,N'-bis(2-hidroxietil) -5-[N-(2-hidroxietil)aminoacetamido]-2,4-6-triyodoisoftalamida (descrito DOS 2928417) (30 g, 0,040 mol) del cloruro de ácido descrito en el ejemplo 2 a).
Rendimiento bruto: 77%. Ejemplo 15
N ,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-391)
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo del compuesto descrito en el ejemplo 13b) (30 g, 0,036 mol) y del cloruro de ácido descrito en el ejemplo la) (28,9 g, 0,036 mol).
Ejemplo 16
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino)-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-291)
Se calienta a reflujo durante 2-3 días una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 14 (ICJ- 103) (23 g, 0,016 mol), fosfatotrisódico dodecahidrato (32,4 g, 0,085 mol) y 2-cloroetanol (4,6 mi, 5,48 g, 0,068 mol) en metanol (60 mi).
El crudo de reacción se filtra, se evapora a sequedad a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía liquida preparativa.
Rendimiento: 55% p.f: 215-238⍛C (desc.) Ejemplo 17
N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
(ICJ-105)
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo Ib) y partiendo de N,N'-bis(2-hidroxietil) -5-[N-(2-hidroxietil)aminoacetamido]-2,4,6-triyodoisoftalamida descrito en DOS 2928417 (30 g, 0,040 mol) y del cloruro de ácido descrito en el ejemplo 1a) (32,4 g, 0,040 mol).
Rendimiento bruto: 80%.
Ejemplo 18
N , N ' -bis-(2 , 3-dihidroxipropil) -5-{3- [N-( 2 , 3-dihidroxipropil ) carbamoil ] -5-hidroxiacetamido-2 , 4 , 6-triyodobenzoilaminoacetaιidol - 2 , 4 , 6-triyodoisoftalamida . ( ICJ-790) Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo de N,N'-bis(2,3-dihidroxiprop i l ) - 5 -amino ac e t amido-2 , 4 , 6-triyodoisoftalamida ( 20 g ,
0,026 mol) y del cloruro de ácido descrito en el ej emplo 2a) (26,3 g, 0,031 mol).
En este caso el producto bruto se purifica por recristalización en agua.
Rendimiento: 76% p.f: 230-270 (desc.) Ejemplo 19
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-1589)
28,0 g (3,3×10-2moles) de cloruro de N-(2,3- diacetoxipropil) -5-acetoxiacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamoilo, descrito en el ejemplo 2a) y 23,0 g (2,8×10-2 moles) del compuesto descrito en el ejemplo 7a) se disuelven en 150 ml de DMA. Se adicionan 20,8 g (7,26×10-2moles) de CO3Na2· 10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtran las sales y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El producto obtenido (34,0 g) se disuelve en agua/metanol (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se precipita de metanol/isopropanol. Se obtienen 27,5 g (Rdto: 65.7%) PF: 200-255⍛C.
Ejemplo 20
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisolftalamida. (ICJ-1689)
23,5 g (0,029 moles) de cloruro de N-(2,3 diacetoxipropil)- 5 - metoxiacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamoilo, descrito en el ejemplo 1a) y 20,0 g (0,043 moles) de compuesto, descrito en el ejemplo 7a) se disuelven en 110 ml de DMA. Se adicionan 20,8 g (0,072 moles) de CO3Na2· 10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtran las sales en suspensión y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El producto obtenido (40 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se precipita de metanol/ isopropanol. Se obtienen 28,7 g (78,4%). PF: 200-280⍛C.
Ejemplo 21
N ,N ' -bis-( 1 -hidroximetil-2 , 3-dihidroxipropil) -5-{3-[N-( 2 ,3- dihidroxipropil) carbamoil ] -5-metoxiacetamido-2 , 4 , 6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetamido}-2 , 4 , 6-triyodoisoftalamida . (ICJ-1791 )
a) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento utilizado en el ejemplo 24b) y partiendo de 40 g (40,3 mmol) de N,N'-bis- (7-hidroxi-4,4-dimetil-3,5-dioxepinii)-5-cloroacetamido- 2,4,6-triyodoisoftalamida, (ejemplo 22a), se obtienen después de la correspondiente hidrólisis acida a 40⍛C un residuo sirupuso que se precipita de metanol-isopropanol. Después de filtrar y secar con P2O5 se obtienen 28,3 g (78%) de un sólido ligeramente coloreado.
b) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3- [N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se agita a temperatura ambiente durante 10 una suspensión de 25 g (29,9 mmol) de N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamida, (ejemplo anterior), 24,1 g (29,9 mmol) de cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamoilo, (ejemplo 1a) y 17,1 g (59,8 mmol) de carbonato sódico decahidrato en 200 mi de DMA. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. Se filtra y se seca a vacío, obteniéndose 62 g de un sólido ligeramente coloreado. Este sólido se hidroliza en disolución alcohólica acuosa con NaOH al 20%. Se neutraliza con HCl al 20% y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. Se filtra y se seca a vacío, obteniéndose 34 g (75%) de un sólido ligeramente coloreado que se purifica por LC preparativa.
Ejemplo 22
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-1691)
a) N,N'-bis-(4,4-dimetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil)-5-cloroacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se calienta a 55⍛C durante 12-24 horas una suspensión de cloruro de 5-cloroacetamido-2,4,6-triyodoisoftaloilo (134 g, 0,2 mol) descrito en el ejemplo 13a), carbonato sódico decahidrato (172 g, 0,6 mol) y 6-amino-2,2-dimetil-1,3-dioxepin-5-ol (32g, 0,2 mol) en acetona (400 ml). Se elimi el disolvente a vacío y el residuo se tritura con agua. Se filtra y se seca a vacío. Rendimiento: 52%.
b) N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2-hidroxietil)aminoacetamido]-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se calienta a 50⍛C durante 3 días una suspen sión del compuesto obtenido en el apartado anterior a) (50 g, 0.054 mol) y 2-aminoetanol (8.1 mi, 7.98 g, 0.131 mol) en etanol (200 mi).
Cuando la transformación en N,N'-bis-(4,4-dlmetil-7-hidroxi-3,5-dioxepinil)-5-[N-(2-hidroxietil)ammiiacetamido]-2,4,6-triyodoisoftalamida - que no se aisla - es completa, el medio de reacción se diluye con etanol (200 ml) y se hidroliza acidulando con ácido clorhídrico. Se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. Filtrar y secar a vacío. Rendimiento: 73%.
c ) N,N'-bis-d-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el ejemplo 1b) y partiendo del compuesto descrito en el apartado anterior b) (23 g, 0.027 mol) y del cloruro de ácido en el ejemplo 1a) (21.41 g, 0.027 mol).
Rendimiento bruto: 70%.
EJEMPLO 23
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-] 3-[N-(2,3-hidroxipropil) carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetil-N-metilamino]-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1891)
a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetil-N-metilamino]}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Se prepara siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13b) y partiendo del cloruro de 5-cloroacetil- N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo descrito en el Ejemplo 3 (82,3 g, 0,120 mol), carbonato sódico decahidrato (120,1 g, 0,420 mol) y 3-amino-1,2-propanodiol (54,6 g , 0,600 mol).
Rendimiento: 78%.
b ) N , N ' -bis- ( 2 , 3-dihidroxipropil ) - 5-{ 3- [N- 2 , 3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3- dihidroxipropil)aminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1b) y partiendo del compuesto descrito en el apartado anterior a) (40 g, 0,047 mol) y del cloruro de áci do descrito en el Ejemplo 36b) (36,53 g, 0,047 mol).
Rendimiento: 76%.
EJEMPLO 24
N,N'-bis-(2 3 -dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5--hidroxiacetamido--2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-triyodoisoftalamida
( ICJ - 890)
a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-cloroacetilmetilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida
118 g (0,77 moles) de cloruro de 5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo se suspenden en 240 ml de DMF. Se adicionan 97,28 g (0,34 moles) de CO3Na2· 10H2O y se enfría la disolución entre 0 y 5⍛C. Una vez alcanzada esta temperatura se adicionan gota a gota, 39,7 g (0,34 moles) de N-metil-3-aminopropanodiol disueltos en 65 mi de DMF. Terminada la adición se - deja recuperar la temperatura a la ambiente y se deja agitando durante 20 horas. Se filtran las sales insolubles y la disolución se evapora a sequedad. El residuo resultante se disuelve en 200 ml de metanol y se precipita por adición sobre 1L de éter etílico. El sólido precipitado se filtra, lava con éter y seca a vacío. Se obtienen 131,2 g. (Rendimiento: 93,7%). PF. : 150-165⍛C.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida
Se calienta a 40⍛C una disolución de 70 g ( 25 mmol) de N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-cloroacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida y 70 mi de metilamlna alcohólica al 33% en 140 mi de etanol durante 30 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra. Se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se disuelve en 100 ml de metanol y se adiciona sobre 200 ml de alcohol isopropílico. Una vez finalizada la adición se agita unos minutos y se filtra. Se lava el sólido con alcohol isopropílico y éter etílico secándose a vacío con P2O5. Se obrienen 41,9 g (52%) de un sólido incoloro.
c) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3 dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-triyodoisoftalamida
A una disolución de 21,3 g (26 mmol) de N,N'-bis- (2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida en 270 ml de DMA se añaden 22,3 g (78 mmol) de CO3Na2· 10H2O. Se añaden 2Z,7 g (28,6 mmol ) de cloruro, descrito en el - Ejemplo 2a) se agita a temperatura ambiente nasta el día siguiente y se evapora a sequedad a presión reducida (peso del residuo 50,2 g).
El residuo se disuelve en metanol acuoso 1:1 y se hidroliza con NaOH al 20% a 40⍛C. Se enfría a temperatu a ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida y se añade al residuo 100 ml de metanol. La solución metanólica se adiciona sobre 1000 mi de alcohol isopropílico. Una vez finalizada la adición se agita unos minutos y se filtra. Se seca a vacío con P2O5 y se purifica por LC preparativa.
EJEMPLO 25
N,N'--bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil_-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}- 2,4,6-triyodoisoftalamida ( ICJ - 990)
A una disolución de 21,3 g (26 mmol) del compuesto del ejemplo 24b) en 270 mi de DMA, se añaden 22,3 g (78 mmol) de C03Na2.10H2O y 23,06 g (28,6 mmol) del compuesto del ejemplo la). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra y evapora a sequedad a presión reducida (peso del residuo 51,2 g).
El residuo se disuelve en metanol acuoso al 50% y se hidroliza a 40⍛C con NaOH al 20%. Se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con 100 ml de metanol. La disolución metanólica se precipita sobre 1000 ml de alcohol isopropílico. Se agita 5 minutos y se filtra, secándose a vacío con P2O5. Se obtienen 30 g de un sólido ligeramente coloreado que se purifica por LC preparativo. Se obtienen 19,9 g (51%) de un sólido incoloro. EJEMPLO 26
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-13-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoiiaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1290)
20 g (0,023 moles) del compuesto del Ejemplo 2a) y 17,51 g (0,021 moles) de N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)- N,N'-dimetil-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida se disuelvenen 112 mi de DMA. Se adicionan 18,12 g (0,065 moles) de CO3Na2· 10H2O y se deja agitando a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtran las sales insolubles y la disolución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El producto obtenido (≃24 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y se evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por LC-preparativo. Se obtienen 13,2 g. (Rendimiento: 41,2 %). PF. : 110 - 210⍛C.
EJEMPLO 27
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5- { 3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6- triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ -1390)
19,3 g (0,024 moles) del compuesto del ejemplo la) y 17,5 g (0,021 moles) del compuesto descrito en DOS 2 928 417 se disuelven en 112 ml de DMA. Se adicionan 18,3 g (0,065 moles) de CO3Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtran las sales insolubles y la solución se evapora a sequedad. El producto obtenido(≃ 27 g) se disuelve en agua/metanol (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por LC-preparativo. Se obtiene 14,5 g. (Rendimiento: 44,8%)
PF.: Sinteriza y descompone entre 140 y 230⍛C.
EJEMPLO 28
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-13-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2 ,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1590) a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida
50 g (0,062 moles) de cloruro de 5-ftaloilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftaloilo se disuelven en 150 ml de DMF. Se enfría entre 0 y 5⍛C y se adicionan 36,48 g (0,124 moles) de CO3Na2.10H2O y 11,4 g (0,124 moles) de 3-amino-1,2-propanodiol disueltos en 50 ml de DMF. Se deja agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. Se adicionan 12 mi (0,25 moles) de hidrato de hidrazina. Se calienta a 502c durante 3 horas. Se filtra el sólido en suspensión y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en HCl al 2N y se calienta a 50⍛C durante 10 mmii s. Se filtra el sólido en suspensión y la solución se evapora a sequedad. El residuo se precipita de metanol/isopropanol. Se obtienen 24,0 g.
(Rendimiento: 50%). P.F.: 220-230⍛C.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipro pil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilaminol-2,4,6-triyodoisoftalamida
21,72 g (0,027 moles) del compuesto descrito en el Ejemplo la) y 19,0 g (0,024 moles) de N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida se disuelven en 122 mi de DMA. Se añaden 21,03 g (0,073 moles) de CO2Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtran las sales insolubles y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropílico. El producto obtenido (-32 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El residuo se recristaliza de H2O. Se obtienen 14 , 4 g. (Rendimlento: 40,2%). PF. : Sinteriza y descompone entre 130-210⍛C.
EJEMPLO 29
N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{,3-[N-(2,3-dihidroxipro pil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1690)
a) 5-cloroacetilmetilamino-N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 27,5 g (40 mmol) de compuesto del Ejemplo 3a) en 85 mi de DMF se añaden 22,9 (80 mmol) de CO3Na2· 10H2O. Se enfría a 10⍛C y se adiciona una disolución de 8,83 g (84 mmol) de dietanolamina disuelta en 8 mi de DMF. Una vez finalizada la adición, se calienta a temperatura ambiente durante tres horas y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo sólido (16 g). Se disuelve el residuo en MeOH y se adiciona sobre 500 ml de éter etílico. Una vez finalizada la adición, se agita unos instantes y se filtra, secándose a vacío con P2O5. Se obtienen 28 g de un sólido liσeramente coloreado que se purifica por C. C. flash ( acetona/MeOH 2:1). Se obtienen 19,6 g (60%) de un sólido incoloro de P.f. = 60-98⍛C.
b) 5-metilaminoacetil-R-metilamino-N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
Se agita a 40⍛C una suspensión de 70 g (85 mmol 5 del compuesto del Ejemplo 29a) en 140 mi de etanol y 70 ml de metilamina etanólica al 33% durante 30 horas. Se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en 120 ml de metanol y se adiciona sobre 900 ml de alcohol Isopropílico. Finalizada la adición, se filtra y se seca a vacío con P-,0... Se obtienen 21,8 g de un sólido incoloro que se purifica por C.C. Flash (CHCl3/MeOH 3:2). Se obtienen 15 , 1 g (22%) de un sólido incoloro.
c) N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidro xipropil)carbamoil}-5-hidroxiacetami -2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 21,3 g (26 mmol) del compuesto del Ejemplo 29b) en 270 ml de DMA se añaden 22,3 g (78 mmol) de Na2CO3.10H2O y 22,7 g (28,6 mmol) del compuesto del Ejemplo 2a). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra y se evapora a sequedada presión reducida (peso del residuo 52,3 g. ).
El residuo se disuelve en metanol acuoso al 50% Se hidroliza a 40⍛C con NaOH al 20%. Se enfría temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida y el residuo se trata con 200 ml de metanol. La solución metanάlica se precipita sobre 1000 ml de alcohol isopropílico. Se filtra y se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 34,6 g de un sólido amarillento, que se purifica por LC preparativo. Se obtienen 16,6 (43%) de un sólido incoloro.
EJEMPLO 30
N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-_[N-(2,3-dihidroxipropil)cairbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-imetilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1790)
A una disolución de 17 g (20,8 mmol) del compuesto del Ejemplo 29b) en 215 ml de DMA se añaden 17,85 g (62,4 mmol) de Na2 O3.10H2O y 18,5 g (22,9 mmol) del compuesto del Ejemplo la) agitándose a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida (peso del residuo 29 g.).
El residuo se disuelve en metanol acuoso al 50%. Se hidroliza a 40⍛C con NaOH al 20%. Se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se trata con metanol y la disolución metanólica se precipita sobre alcohol isopropílico. Una vez finalizada la precipitación, se agita unos minutos y se filtra, secándose a vacío con P2O5. Se obtienen 23,7 g de un sólido ligeramente coloreado, que se purifica por LC preparativo. Se obtienen 15,6 g (50%) de un sólido incoloro. EJEMPLO 31
N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilami noacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1890)
a) 5-ftalimidoilacetamido-N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 31,3 g (40 mmol) de cloruro de 5-ftalimidoilacetamido-2,4,6-triyodoisoftaloilo en 85 mi de DMF se añaden 22,9 g (80 mmol) de Na2CO3 · 10H2O. Se enfría a 10⍛C y se adicionan 8,83 g (84 mmol) de dietanolamina en 8 mi de DMF. Una vez finalizada la adición, se calienta a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida. Finalmente, se disgrega en 50 mi de agua. Se filtra y se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 20,2 g (55%) de un sólido incoloro.
b) 5-aminoacetamido-N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)- 2,4,6-triyodoisoftalamida
Se calienta a reflujo una suspensión de 60 g
(65,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 31a) en 210 ml de etanol y se añaden 13,05 g (260,8 mmol) de NH2-NH2·H2O, disolviéndose a los pocos minutos el medio de reacción. A las 7 horas se enfría a temperatura ambiente y se elimina el disolvente a presión reducida del medio de reacción. Se agita el residuo a 40⍛C con 250 ml de HCl al 5% durante 1 hora. Se enfría a temperatura ambiente y se filtra. El filtrado se evapora a sequedad a presión reducida. Se añaden 50 ml de MeOH y se deja en nevera durante toda la noche. Se filtra el hidrocloruro de hidrazina y se concentra el filtrado hasta 2/3 del volumen inicial volviendo a dejarlo en nevera durante toda la noche. Se filtra, se lava con metanol (1 × 10 ml) y éter etílico (1 × 10 ml) y se seca a vacío con P2O5. Se obtienen 18,1 g (74%) de un sólido incoloro.
c) N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodo benzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 20 g (25,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 31c) en 200 ml de DMA se añaden 21,7 g (75,9 mmol) de Na2CO3.10H2O y 22,5 g (27,8 mmol) del compuesto del Ejemplo la). Se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida (peso del residuo 52 g).
El residuo se disuelve en 200 mi de metanol acuoso al 50%, se hidroliza con NaOH al 20% a 40⍛C. Se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo se purifica por recristalización (MeOH/H2O) obteniéndose 24,1 g (65%) de un sólido incoloro.
EJEMPLO 32
N,N'--bis-(2-hidroxietil)-5-{ 3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6--triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}- 2,4,6-triyodoispftalamida
(ICJ - 491)
Siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto del Ejemplo 16) y partiendo de: 30 g
(0,021 mol) del compuesto del Ejemplo 17, 42,3 g (0,111 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato y 6,0 ml (7,2 g,
0,089 mol) de 2-cloroetanol.
Rendimiento: 45%
P.F.: = 220 -240⍛C
EJEMPLO 33
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-j3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2-hidroxietil)aminoj-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 691) a) N,N'-bis-(2,3-diacetoxipropil)-5-cloroacetamido-2 , 4 , 6- triyodoisoftalamida
A una disolución de 87,3 g (0,1 mol) de 5-amino- N,N-bis-(2,3-diacetoxipropil)-2,4,6-triyodo-isoftalamida en 260 mi de DMA, enfriada entre 0-5⍛C, se añaden lentamente 23,9 mi (33,9 g, 0,3 mol) de cloruro de acetoxi acetilo. Se deja recuperar a temperatura ambiente y se agita durante 5 - 6 horas.
Se añaden 9 mi de H2O para destruir el exceso de cloruro de ácido y se vierten sobre 1.250 mi de agua fría.
Se decanta el agua y se disuelve la grasa formada en 450 ml de acetato de etilo. Las aguas se extraen con 3 × 350 mi de
AcOEt. Los extractos orgánicos reunidos se lavan con: a) 2
× 250 ml de solución de bicarbonato sódico al 10% y b) 250 mi de solución de cloruro sódico al 10%. Se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El sólido obtenido se seca a vacío.
Rendimiento: 95 - 99%
P.F.: 190-205⍛C.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxiprópil)-5-[N-(2-hidroxietil)amino]acetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida
Se calienta a 50⍛C una disolución de 9,50 g (10 mmol) del compuesto del Ejemplo 33a) y 4,89 g (80 mmol) de 2-aminoetanol en 20 mi de etanol durante toda la noche. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 7,7 g (95%) de un sólido incoloro de P.f. = 216-220⍛C
c) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipro pil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N- (2-hidroxietil)aminoacetilamino}-2,4,6-triyodoisoftalami da
A una disolución de 30 g (17,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 33b) en 180 ml de DMA se añaden 10,01 g (17,2 mmol) del compuesto del Ejemplo la) y 21,3 g (74,4 mmol) de Na2CO3.10H2O. Se agita fuertemente a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra y se evapora el disolvente a presión reducida hasta sequedad. El residuo se disuelve en 150 mi de MeOH y se adiciona sobre 900 mi de alcohol isorpopílicc. Se filtra y se seca a vacío con P2O5. Se obtienen 50 g de un sólido ligeramente coloreado que se purifica por disgregación en 500 ml de alcohol isopropílico a reflujo durante 1 hora. Se filtra y se lava con éter etílico (2 × 50 mi). Se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 41 g de un sólido incoloro.
Estos 41 g se disuelven en 200 mi de metanol acuoso al 50%. Se hidrolizan a 40⍛C con NaOH al 20%. Se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida (peso del residuo 39 g). Se añaden 60 mi de metanol y la disolución metanólica se adiciona sobre 500 mi de alcohol isopropílico. Se filtra y se seca a vacío con P2O5. Se obtienen 36 g (65%) de un sólido incoloro.
d) N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino- 2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2- hidroxietil)amino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 26 g (17,4 mmol) del compuesto del Ejemplo 33c) en 65 mi de metanol, se añaden 34,8 g (91,52 mmol) de Na3PO4 ·12H2O. Se agita unos instantes y se añaden 7,35 g (91,29 mmol) de 2-cloroetanol, calentándose a 602c. Se continúa la agitación a 60⍛C durante toda la noche. Se filtra y se elimina el disolvente alcohólico por evaporación a presión reducida. El residuo (26,8 g) se purifica por LC preparativo obteniéndose 11 g (40%) de un sólido incoloro.
EJEMPLO 34
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 791) A una disolución de 16 g (11,16 mmol) del compuesto del Ejemplo 18, en 40 mi de metanol se añaden 22,3 g (58,70 mmol) de Na2PO4· 12H2O. Se agita unos instantes y se calienta a 60⍛C, añadiendo a continuación 4,67 g (58,00 mmol) de 2-cloroetanol. Se continúa la agitación a 60⍛C durante toda la noche. Se filtra y se elimina del filtrado y lavado el disolvente alcohólico por evaporación a presión reducida. El residuo se purifica por LC preparativo, obteniéndose 8 g (47%) de un sólido incoloro,
EJEMPLO 35
N,N'-bis-(2,3-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil) carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}-,4,6 triyodoisoftalamida
(ICJ - 1091)
a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetamido- 2,4,6-triyodoisoftalamida
Se calientan a 40⍛C 9,50 g (10 mmol) de N,N'-bis- (2,3-dihidroxipropil)-5-cloroacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamida, 20 mi de metilamina etanólica al 33% y 20 ml de etanol, durante 8 horas. El medio de reacción se disuelve al cabo de unos instantes y en el curso del proceso precipita abundantemente. Se filtra y se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 7 g (90%) de un sólido incoloro.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipro pil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N- metilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 28,9 g (17,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 35a) en 180 mi de DMA se añaden 10,01 g (17,2 mmol) del compuesto del Ejemplo la) y 21,3 g (74,4 mmol) de Na2CO3.10H2O. Se agita a 60⍛C durante toda la noche y se evapora el disolvente a presión reducida hasta sequedad. El residuo se disuelve en 120 mi de MeOH y se adiciona sobre 650 ml de alcohol isopropílico. Se filtra - y se seca a vacío con P2O5. Se obtienen 51,2 g de un sólido ligeramente coloreado. Este sólido se disuelve en 250 mi de metanol acuoso al 50% y se hidroliza con NaOH al 20% a 40⍛C. Se enfría a temperatura ambiente y se neutraliza con HCl al 20%. Se elimina el disolvente a presión reducida (peso del residuo 49 g), se añaden 150 ml de metanol y la disolución metanólica se adiciona sobre 650 ml de alcohol isopropílico. Una vez finalizada la adición, se filtra. Se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 39 g (72%) de un sólido incoloro.
c) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipro pil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-(2-hidroxietilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
A una disolución de 31 g (21,2 mmol) del compuesto del Ejemplo 35b) en 80 ml de metanol se añaden 42,4 g (111,51 mmol; de Na3PO3.12H2O. Se calienta a reflujo y se añaden 7,2 g 89,04 mmol) de 2-cloroetanol. Se continúa calentando a reflujo durante toda la noche. Se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo (16,6 g) se purifica por LC preparativo, obteniéndose 18 g (55%) de un sólido incoloro.
EJEMPLO 36
N,N-bis-(2,3-dihidroxipropil)- 5 - {3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido -2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1391)
a) Acido N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetamido-2,4,6-triyodoisoftalámico
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 316 g (0,50 ml ) de ácido N-(2,3-dihidroxipropil)-5-amino-2,4,6-triyodoisoftalámicc. 3,2 ml de ácido sulfúrico concentrado y 390 ml (421 g 4,12 mol) de - anhídrido acético en 1.200 ml de acetato de etilo. Finalizada la reacción, el sólido formado se filtra, se lava con éter etílico y se seca a vacío hasta peso constante. Rendimiento: 93%
P.f.: = 263-264⍛C (d)
b) Cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetamido-2,4,6- triyodoisoftalamoilo
A una disolución de 350 g (0,462 mol) del compuesto descrito en el Ejemplo 36a) en 1.250 ml de DMA enfriada entre 5-10⍛C se añaden lentamente 134 ml (219,6 g 1,85 mi) de cloruro de tionilo. Finalizada la adición, se mantiene agitando a aproximadamente 10⍛C durante 1 hora, se diluye con 3.000 ml de acetato de etilo y se vierte sobre 3.000 ml de agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la acuosa con 2.000 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con 1.000 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y una vez con 1.000 mi de solución de cloruro sódico al 10%. Se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y el filtrado se trata durante 2 horas con 30 g de carbón activo. Se filtra y se evapora a sequedad a presión reducida y el residuo resultante se tritura por agitación con 2.000 ml de éter de petróleo durante 3 horas. Se filtra y se seca a vacío hasta peso constante.
Rendimiento: 90%
P.f.: = 203-208⍛C (AcOEt) (d)
c) N,N-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida
Se obtiene y purifica siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto del Ejemplo 1b) y partiendo de: 30 g (0,036 mol) del compuesto descrito en el Ejemplo 13b) y 27,8 g (0,036 mol) de cloruro de N-(2,3-diacetoxipropil)-5-acetamido-2,4,6-triyodoisoftalamoilo descrito en el Ejemplo 36b).
Rendimiento: 45%
P.f. : 255-268⍛C (d) EJEMPLO 37
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil) carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilacetil- N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1491)
44,0 g (0,056 moles) del compuesto del Ejemplo 36b) y 47,7 g (0,056 moles) del compuesto del ejemplo descrito 11b) se disuelven en 264 mi de DMA. Se añaden 32,04 g (0,11 moles) de CO3Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtran las sales insolubles y la disolución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita
sobre isopropanol. El producto obtenido ( ≃ 65,5 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45-50⍛C. Se neutraliza y se evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por LC preparativo. Se obtienen 20 g.
Rendimiento: 32,7%
P.f.: Descompone y sinteriza a partir de 1602c.
EJEMPLO 38
N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil) - 5 - { 3 - [N- ( 2 , 3 -hidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida
(ICJ - 1591)
50 g (5,5 × 10-2 moles) del compuesto del Ejemplo 8a) y 42,83 g (5,5 × 10-2 moles) del compuesto del Ejemplo
36b) se disuelven en 300 mí de DMA. Se añaden 31,6 g (0,11 moles) de CO3Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Se filtran las sales insolubles y la disolución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El producto obtenido (≃ 69 , 2 g) se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza ucn NaOH al 5% a 45 -50⍛C. Se neutraliza y se evapora a sequedad el bruto obtenido se purifica por LC preparativo. Se obtienen 25,5 g.
Rendimiento: 30,8%.
P.f:: Sinteriza y descompone a partir de 170⍛C. Ejemplo 39
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil- N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)aminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-1991)
a) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-[N-(2-hidroxi-3- metoxipropil)aminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftalamida.
50 g (0,062 moles) del compuesto del ejemplo 11a) y 34,3 g (0,12 moles) de carbonato sódico decahidrrato se suspenden en 350 mi de DMF. Se añaden 22,3 g (0,24 moles) de 3-amino-1-metoxi-2-propanol y se calienta a reflujo durante 8 h. Se filtra y se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. Se obtienen 38 g (Rdto: 71,95%).
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxlpropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)aminoacetil-N-metilamlno}-2,4,6-triyodoIsoftalamida.
30 g (0,035 moles) de 39a) y 28,39 g (0,035 mole del compuesto del ejemplo 1a) se disuelven en 180 de DMA. Se adicionan 28,6 g (0,1 moles) de CO3Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol.
El bruto obtenido se disuelve en metanol/agua (1:1) y se hidroliza con NaOH al 5% a 45 -50⍛C. Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por LC preparativa. Se obtienen 21 g (Rdto: 38,7%).
Ejemplo 40
N , N ' -bis-( 2 , 3-dihidroxipropil) -5-{3-[N-( 2 , 3-dihidroxipropil ) car bamoil ] -5-hidroxiacetil-N- ( 2-metoxietil ) amino-2 , 4 , 6-triyodobenzoilaminoacetil-N- ( 2-metoxietil )amino}-2 , 4 , 6-triyoisoftalamida. (ICJ-2191) Se prepara siguiendo el procedimiento general descrito para el compuesto del Ejemplo 16) y partiendo de: 25 g (0,017 mol) del compuesto del Ejemplo 18, 35,1 g (0,092 mol) de fosfato trisódico dodecahidrato y 6,9 g (0,073 mol) de 2-clor o- 1-metoxietano se obtienen 20 g del dímero buscado que se purifica por LC preparativa.
Ejemplo 41
N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2-hidroxietil)- N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino} -2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-2291)
a) Cloruro de N-(2-hidroxietil)-N-(2,3-dihidroxipropil) -5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodoisoftalamoilo.
A una disolución fría de 23,37 g (35 mmol) de cloruro de 5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodoisoftaloílo en 100 mi de DMF se adiciona lentamente una disolución de 4,55 g (45 mmol) de trietilamina y 6,08 g (45 mmol) de 2-hidroxietil-2,3-dihidroxipropilamina en 30 de DMF. Una vez finalizada la adición se calienta a 10-15⍛C. Se agita 2-3 h y el medio de reacción se reparte entre 300 mi de acetato de etilo y 400 mi de agua . Se decanta la fase orgánica y la acuosa se extrae con acetato de etilo (2x50 mi). El conjunto de fases orgánicas se lava con bicarbonato sódico al 5% (1×50 ml) y cloruro sódico saturado (1×50 ml). Se seca sobre sulfato magnésico anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. El residuo sólido ligeramente coloreado se seca a vacío con P2O5, obteniéndose 16,6 g (62?) de producto.
b) N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2-hidroxietil)-N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
Siguiendo el procedimiento general descrito el ejemplo 1b) y partiendo del compuesto descrito en 41a) (25 g, 32,6 mmol) y del descrito en 11b) (25,7 g, 32,6 mmol), se obtienen 33 g (665%) de un producto bruto que se purifica por LC preparativa.
Ejemplo 42
N ,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil) -5-|3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-acetamiso- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}- 2,4,6-triyodoisoftalamida. (ICJ-2391)
a) N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil) -5-cloroacetil-N-metilamino-2 , 4 , 6-triyodoisoftalami da 103 g (0,15 moles) del compuesto del ejemplo 3a) se suspenden en 309 mi de DMF. Se añaden 85,8 g (0,3moles) de CO3Na2.10H2O y se enfría entre 0 y 5⍛C . Se adiciona una solución de 40,5 g (0,3 moles) de 2-hidroxietil-2,3-dihidroxipropilamina en 90 mi de DMF y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. La solución se filtra y evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre éter etílico. Se obtienen 96 g (72,4%).
b ) N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-metilaminoacetil-N-metilamino-2,4,6-triyodoisoftlamida
60 g (0,068 moles) del compuesto del ejemplo 42a) se disuelven en 420 mi de metilamina / etanol al 33% y se agita a temperatura ambiente durante 2-3 días. La solución se evapora a sequedad y el residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol.
obtienen 42 g (Rtdo: 70,3%).
c) N,N'-bls-(2-hidroxletil)-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
35 g (0,04 moles) del compuesto del ejemplo 42b) y 31 g (0,04 moles) del compuesto del ejemplo 36b) se disuelven en 210 mi de DMA. Se adicionan 34,3 g (0,12 moles) de CO3Na2.10H2O y se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se filtra y la solución se evapora a sequedad. El residuo se disuelve en metanol y se precipita sobre isopropanol. El bruto obtenido se disuelve en metanol /agua (1:1) y se hidroliza co NaOH al 5% a 45-50⍛C . Se neutraliza y evapora a sequedad. El bruto obtenido se purifica por LC preparativa. Se obtienen 23 g (Rdto: 37,5%).

Claims

- REIVINDICACIONES -
1.- Compuestos dímeros no iónicos, derivados del ácido aminotriyodoisoftálico de fórmula general I
en dond
Figure imgf000060_0001
e
R1 significa un radical polihidroxialquilo, lineal o ramificado, C2-C4;
R7 significa hidrógeno, metilo o un radical polihidroxi-alquilo lineal, 2-metoxietilo ó 2-hidroxi-3-metoxipropilo; R3 y R8, iguales o diferentes, eignifican hidrógeno, metilo ó 2-hidroxietilo;
R4 significa un radical polihidroxialquilo de C2-C4, lineal o ramificado;
R5 significa metilo, hidroximetilo o metoximetilo;
R6 y R7 iguales o diferentes, significan hidrógeno, metilo, 2-hidroxietílo, 2-metoxietilo, 2 ,3-dihidroxipropilo ó 2- hidroxi-3-metoxipropilo;
R2 y R5 juntos pueden formar un grupo del tipo: donde n puede ser de 0 a 3.
Figure imgf000060_0002
2.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
3.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido[-2,4,6-triyodoisoftalamida.
4.- N,N'-bis-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiácetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino|-2,4,6-triyodoisoftalamida.
5.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil) 5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilaminoi-2,4,6-triyodoisoftalamida.
6. -N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil- 5- { 3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5- metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamidol - 2 ,4,6- triyodoisoftalamida.
7.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamidoj-2,4,6-triyodoisoftalamida.
8.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5- {3-[N-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamidol-2,4,6- triyodoisoftalamida.
9.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
10.- N,N'-bis-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
11.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]- 5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
12.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-y3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyo¬dobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodo¬isoftalamida.
13.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
14. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
15. - N,N' -bis-{2-hidroxietil ) -5-{3- [N- ( 2 , 3-dihidroxipropil)carbamoi_£-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamidoj-2,4,6-triyodoisoftalamida.
16.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido'l-2,4,6-triyodoisoftalamida.
17.- N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidro xipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino- 2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2-hidroxietil)amino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
18. - N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-[3-(N-(2,3-dihidro xipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil- N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
19.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-[3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
20.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)- 5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido- 2 , 4 , 6-triyodobenzoilaminoacetamido }-2 , 4 , 6-triyodoisoftalami da.
21.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)- 5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamidol-2,4,6-triyodoisoftalamida.
22.- N,N'-bis-(1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetamidol-2,4,6-triyodoisoftalamida.
23. - N,N'-bis-[1-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)¬5-{-3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetamido}-2,4,6triyodoisoftalamida.
24.- N,N'-bis-{2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- hidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil- N-(2,3-dihidroxipropil)aminoacetil-N-metilamino[-2,4,6-triyodoisoftalamida.
25.- N,N'-his-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil- 5-]3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-triyo doisoftalamida.
26. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil- 5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino)-2,4,6- triyodoisoftalamida.
27. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil- 5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodo isoftalamida.
28.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-N,N'-dimetil5- { 3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido- 2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodo isoftalamida.
29.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodo¬benzoilaminoacetil-N-metilamino[-2,4,6-triyodoisoftalamida.
30.- N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)- 5 -{3-[N- (2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino|-2,4,6-triyodoisoftalamida.
31.- N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
32.- N,N,N',N'-tetraquis-(2-hidroxietil)- 5 -{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
33.- N,N'-bis-(2-hidroxietil)-5-{ 3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil-N-(2- hidroxietil)amino]-2,4,6-triyodoisoftalamida.
34. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil) amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxietil)aminoacetil- N-(2-hidroxietil)amino]-2,4,6-triyodoisoftalamida.
35. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-hidroxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-(2-hidroxietil) amino{-2,4,6-triyodoisoftalamida.
36.- N,N'-bis-(2,3-hidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di hidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetil-N-(2-hidroxietil) amino-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-(2-hidroxi etil)aminoi-2,4,6-triyodoisoftalamida.
37. - N,N-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-di hidroxipropil)carbamoil}-5-acetamido-2,4,6-triyodobenzoil- (2,3-dihidroxipropil)aminoacetamido}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
38. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-aceramido-2,4,6-triyodobenzoil- N-metilacetil-N-metilaminol-2,4f6-triyodoisoftalamida.
39. - N,N'-bis-(l-hidroximetil-2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-acetamido- 2,4,6-triyodobenzoil-N-metilacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
40.- N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3- dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)aminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
41.- N,N,-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-hidroxiacetil-N-(2-metoxietil)amino-2,4,6-triyodobenzoilaminoacetil-N-(2-metoxietil)amino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
42. - N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2-hidroxietil)-N-(2,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-metoxiacetamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
43. - N,N'-bis-(2-hidroxietil)-N,N'-bis-(2,3-dihidroxipropil)-5-{3-[N-(2 ,3-dihidroxipropil)carbamoil]-5-ace tamido-2,4,6-triyodobenzoil-N-metilaminoacetil-N-metilamino}-2,4,6-triyodoisoftalamida.
44.- Composiciones galénicas que incluyen los compuestos de fórmula general I, definidos en la reivindicación 1, en concentraciones comprendidas entre 100 y 400 mg de I/mi, e incorporan sustancias estabilizadoras del pH, tales como el tampón Tris (= tris ( hidroximetil Jaminometano) y sus sales, fosfatos, citratos e hidrogenocarbonatos, así como agua estéril y apirógena, pudiendo estar incluidos en ellas agentes acomplejantes de metales pesados, por ejemplo las sales sódica y/o calcica del ácido etilendiaminotetraacético y otros agentes quelantes farmacéuticamente aceptables.
45.- Método para preparar compuestos de fórmula general I, definidos en la reivindicación 1, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general II
Figure imgf000065_0001
on un cloruro de ácido de fórmula III
Figure imgf000065_0002
en presencia de un catalizador básico, teniendo los radicales R1 hasta R8 los significados señalados con anterioridad; durante la reacción , los grupos OH se protegen como acetatos o , cuando los grupos OH son vecinales como dioxolanos.
46.- Método para preparar compuestos de fórmula general I mediante la reacción de N-alquilación, utilizando como reactivos los cloruros de 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxi-3-metoxipropilo y 2-3-dihidroxipropilo en medio alcalino, de los compuestos de fórmula I en los que R2 y R7 son hidrógeno.
PCT/ES1991/000080 1991-11-18 1991-11-18 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen Ceased WO1993010078A1 (es)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES1991/000080 WO1993010078A1 (es) 1991-11-18 1991-11-18 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
NZ245067A NZ245067A (en) 1991-11-18 1992-11-10 Aminotriiodo isophthalic acid dimeric non-ionic compounds, use as x-ray contrast media, and galenic compositions thereof
AT92924727T ATE144766T1 (de) 1991-11-18 1992-11-17 Nichtionische jodhaltige röntgenstrahlenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DK92924727.8T DK0571593T3 (da) 1991-11-18 1992-11-17 Nye ikke-ioniske ioderede midler til røntgenstrålekontrast, fremgangsmåde til deres fremstilling og galeniske præparater indeholdende dem
DE69214934T DE69214934T2 (de) 1991-11-18 1992-11-17 Nichtionische jodhaltige röntgenstrahlenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
ES92924727T ES2095501T3 (es) 1991-11-18 1992-11-17 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen.
EP92924727A EP0571593B1 (en) 1991-11-18 1992-11-17 New non ionic iodized agents for x-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them
CA002100338A CA2100338A1 (en) 1991-11-18 1992-11-17 Non ionic iodized agents for x-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them
PCT/ES1992/000075 WO1993010079A1 (es) 1991-11-18 1992-11-17 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
AU30872/92A AU665968B2 (en) 1991-11-18 1992-11-17 New non ionic iodized agents for X-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them
JP5509010A JPH06506478A (ja) 1991-11-18 1992-11-17 新規なヨード化された非イオン性のｘ−線造影剤、及びそれを合成する方法、更にそれを含有する薬剤
ZA928856A ZA928856B (en) 1991-11-18 1992-11-17 New lodinated, non-ionic X-ray contrast media, a method for their preparation and galenic compositions which contain them.
PT101076A PT101076B (pt) 1991-11-18 1992-11-18 Novos agentes iodados nao ionicos de contraste para raios x, processo para a sua preparacao e composicoes galenicas que os contem
NO93932549A NO932549L (no) 1991-11-18 1993-07-14 Nye, ikke ioniske ioderte roentgenkontrastmidler, fremgangsmaater for deres fremstilling og galenioniske preparater som inneholder dem

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/ES1991/000080 WO1993010078A1 (es) 1991-11-18 1991-11-18 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993010078A1 true WO1993010078A1 (es) 1993-05-27

Family

ID=8270755

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1991/000080 Ceased WO1993010078A1 (es) 1991-11-18 1991-11-18 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
PCT/ES1992/000075 Ceased WO1993010079A1 (es) 1991-11-18 1992-11-17 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/ES1992/000075 Ceased WO1993010079A1 (es) 1991-11-18 1992-11-17 Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0571593B1 (es)
JP (1) JPH06506478A (es)
AT (1) ATE144766T1 (es)
AU (1) AU665968B2 (es)
CA (1) CA2100338A1 (es)
DE (1) DE69214934T2 (es)
DK (1) DK0571593T3 (es)
ES (1) ES2095501T3 (es)
NO (1) NO932549L (es)
NZ (1) NZ245067A (es)
PT (1) PT101076B (es)
WO (2) WO1993010078A1 (es)
ZA (1) ZA928856B (es)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5575905A (en) * 1995-05-24 1996-11-19 Nycomed Imaging As Iodination process
US5882628A (en) * 1994-09-23 1999-03-16 Nycomed Imaging As Contrast media
EP4015509A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Justesa Imagen S.A.U Organometallic compounds and their use as multimodal contrasting media for imaging diagnosis

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19510864A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie
DE19627309C2 (de) * 1996-06-27 1999-07-29 Schering Ag Wäßrige injizierbare Formulierungen verwendbar als Kontrastmittel
CN115806498B (zh) * 2021-09-15 2024-09-10 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 5-氯乙酰胺基-2,4,6-三碘异酞酰氯的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065554A (en) * 1974-05-31 1977-12-27 Laboratoires Andre Guerbet X-ray contrast media
EP0011849A1 (de) * 1978-11-30 1980-06-11 Schering Aktiengesellschaft Neue 2,4,6-Trijod-Isophthalamsäurederivate, deren Herstellung und Röntgenkontrastmittel auf Basis dieser Verbindungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR207465A1 (es) * 1974-05-31 1976-10-08 Guerbet Lab Andre Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4065554A (en) * 1974-05-31 1977-12-27 Laboratoires Andre Guerbet X-ray contrast media
EP0011849A1 (de) * 1978-11-30 1980-06-11 Schering Aktiengesellschaft Neue 2,4,6-Trijod-Isophthalamsäurederivate, deren Herstellung und Röntgenkontrastmittel auf Basis dieser Verbindungen

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5882628A (en) * 1994-09-23 1999-03-16 Nycomed Imaging As Contrast media
US5575905A (en) * 1995-05-24 1996-11-19 Nycomed Imaging As Iodination process
EP4015509A1 (en) 2020-12-18 2022-06-22 Justesa Imagen S.A.U Organometallic compounds and their use as multimodal contrasting media for imaging diagnosis
WO2022129508A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Justesa Imagen S.A.U. Organometallic compounds and their use as multimodal contrast media for diagnostic imaging

Also Published As

Publication number Publication date
PT101076B (pt) 1999-10-29
NO932549D0 (no) 1993-07-14
ATE144766T1 (de) 1996-11-15
NZ245067A (en) 1994-09-27
JPH06506478A (ja) 1994-07-21
AU665968B2 (en) 1996-01-25
DE69214934T2 (de) 1997-02-27
PT101076A (pt) 1994-02-28
WO1993010079A1 (es) 1993-05-27
AU3087292A (en) 1993-06-15
CA2100338A1 (en) 1993-05-19
NO932549L (no) 1993-09-17
EP0571593B1 (en) 1996-10-30
ZA928856B (en) 1993-05-19
DE69214934D1 (de) 1996-12-05
EP0571593A4 (en) 1993-09-17
ES2095501T3 (es) 1997-02-16
DK0571593T3 (da) 1996-11-25
EP0571593A1 (en) 1993-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5830589B2 (ja) 造影剤
ES2357861T3 (es) Agentes de contraste.
US5698739A (en) Carboxamide non-ionic contrast media
JP2012514622A (ja) 造影製剤組成物
JP3249112B2 (ja) 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物
WO1993010078A1 (es) Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
JPH11502231A (ja) 非イオン性造影剤としてのホルミル誘導体
AU654952B2 (en) Novel X-ray contrast agents, compositions and methods
ES2398291T3 (es) Agentes de contraste
ES2243263T3 (es) Medios de contraste.
EP2231200A1 (en) Contrast agents
JPH10505856A (ja) ヨウ素化ｘ線コントラスト媒体
ES2390494T3 (es) Agentes de contraste
ES2389974T3 (es) Agentes de contraste
JPH07501809A (ja) 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法
EP0647618B1 (en) New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them
WO1995026331A1 (es) Nuevos dimeros iodados no ionicos como agentes de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
EP2200971A1 (en) Contrast agents
ES2389975T3 (es) Agentes de contraste

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE ES

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642