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WO1993009165A1 - Materiaux biocompatibles mouillables a base d'elastomere de silicones et procede pour leur realisation - Google Patents

Materiaux biocompatibles mouillables a base d'elastomere de silicones et procede pour leur realisation Download PDF

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WO1993009165A1
WO1993009165A1 PCT/FR1992/000997 FR9200997W WO9309165A1 WO 1993009165 A1 WO1993009165 A1 WO 1993009165A1 FR 9200997 W FR9200997 W FR 9200997W WO 9309165 A1 WO9309165 A1 WO 9309165A1
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WO
WIPO (PCT)
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protein
substrate
molecules
organic materials
solution
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/FR1992/000997
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English (en)
Inventor
Claude Bourset
Jean-Claude Meslard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
EssilorLuxottica SA
Original Assignee
Essilor International Compagnie Generale dOptique SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Essilor International Compagnie Generale dOptique SA filed Critical Essilor International Compagnie Generale dOptique SA
Publication of WO1993009165A1 publication Critical patent/WO1993009165A1/fr
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    • G02C7/02—Lenses; Lens systems ; Methods of designing lenses
    • G02C7/04—Contact lenses for the eyes

Definitions

  • the present invention relates to a silicone elastomer grafted on the surface to constitute a biocompatible material of good wettability, such as it is useful in particular for the manufacture of contact lenses. contact.
  • silicone elastomers grafted according to the present invention can be used for any other application requiring the same qualities, such as implants for replacing elements of the human body, and there more particularly, intraocular implants.
  • silicone elastomers are enjoying increasing success. These are polymers of the organopolysiloxane type which, in addition to satisfactory mechanical and optical properties, have the advantage of high oxygen permeability, which is sufficient to preserve the gas metabolism of the cornea without it being necessary. , as in the case of hydrogels based on hydroxyethyl methacrylate or similar compounds, that the materials contain significant amounts of water.
  • the present invention aims to further improve these techniques, by approaching the natural conditions of maintenance of the tear film on the cornea, in order to better stabilize the tear film, avoiding fouling and increasing the longevity of contact lenses. It results from the discovery that, against all expectations, grafted saccharide molecules are not sufficient to meet the demand for biocompatibility in the ocular medium, whatever the high wettability that a large number of hydroxyl groups thus brought to the surface of the material may allow.
  • the invention therefore proposes to use as self-supporting substrate epoxidized silicones in the mass, but by grafting onto it, no longer polysaccharides, but high molecular weight amino acid molecules of the protein type, such as polypeptides or proteins. , closer to the constituents of human tissue.
  • the grafting of an appropriate compound to the surface of a self-supporting substrate poses specific problems which the prior art has not been able to resolve.
  • this substrate retains the flexibility and transparency properties of the silicones without being hindered in the article finished by the presence epoxidized functions, even though such epoxidized functions are more commonly used to obtain adhesion properties.
  • the present invention therefore relates to organic materials wettable biocompatible in the ocular medium, characterized in that they comprise in combination a self-supporting substrate of epoxidized silicone elastomer, resulting from the crosslinking of a composition of crosslinkable organopolysiloxanes comprising functions epoxy in its bulk, and protein wetting molecules chemically bonded to the surface of said substrate by grafting onto said epoxy functions of the elastomer.
  • the invention also relates to a process for the preparation of an article made of wettable organic material, biocompatible in the ocular medium, characterized in that it consists in bringing a self-supporting substrate of epoxidized silicone into contact with a solution of a protein compound. for fixing on the surface of said substrate protein wettability molecules by grafting onto epoxy functions of said substrate, so as to confer on said article the ability to ensure a permanent renewal of the tear film without however covering its surface in a leaktight manner.
  • protein molecules is understood to mean here all natural or artificial molecules resulting from the condensation of amino acids, which includes polypeptides, compounds having a sequence of at least two peptide functions, and the proteins which are in particular the natural proteins, albumin, transformation proteins, coagulated or more or less hydrolyzed, scleroproteins.
  • reaction phenomena which can occur when the epoxidized silicone is put in the presence of the protein molecule, it seems that the latter is chemically fixed to the substrate either by acid or amino functions remaining free at the end of the chain of weakly condensed amino acids or simple polypeptides, or on either of the reaction groups which may comprise compounds of more complex formula, such as amino groups -NH 2 (primary or secondary), -COOH acid, alcohol (hydroxyl -OH), aldehyde -CHO, ketone -CO, and all the precursors of such reaction groups.
  • polypeptides whose formula results from the condensation of at least two amino acids, in particular 3 or 4 amino acids, and whose molecular weight is of the order of 100 to 400 can be used as protein compounds. daltons. Such compounds are then advantageously used under conditions suitable for involving rather the amino-type reaction groups in the grafting reaction on the epoxy functions of the substrate, or at least allowing at least one free carboxylic acid group to remain. at the end of the chain of the grafted molecule. To do this, a basic medium, at a pH in particular between 8 and 14, and preferably between 9 and 13, is generally suitable.
  • the actual grafting operation can advantageously be supplemented by an acid treatment which quaternizes the amine attached to the substrate and thus releases the acid, in the event that a cyclization of the molecule is produced by the proton of the acid. .
  • polypeptides of higher molecular weight linked by at least 5 peptides, because for molecular weights of, for example, between 400 and 10,000, and possibly ranging generally up to 40,000, it seems that the requirement for the presence of the carboxylic acid functions is then less.
  • the compounds used to be fixed to the substrate of epoxidized silicones are chosen from proteins which are present naturally in human tissues. These can be more or less denatured or degraded, but they advantageously retain a molecular weight of at least 10,000. Furthermore, it seems that the best results in the context of the invention are obtained with fibrous proteins such as collagen , rather than with proteins like gelatin, or globular like lysosyme, gamma globulins, albumins like ovalbumin.
  • collagen has the advantage of ensuring biocompatibility by the fact that it is commonly present in human tissue. We know that it has a structure comprising high molecular weight protein chains wound in a triple helix, from which undoubtedly results its fibrous nature.
  • the substrate of epoxidized silicones previously used and hardened for example by molding a transparent article such as a contact lens, is placed in the presence of an aqueous solution of the selected protein. This operation is preferably carried out by immersing the article in the solution.
  • the concentration of the protein solution can be chosen at any value leading to sufficient fluidity to allow the contact necessary for the chemical reaction. From this point of view, a concentration of the order of 0.1 to 10% is generally desirable, with a preference for concentrations of between 0.5 and 3% for proteins such as gelatin or collagen.
  • the reaction takes place at ordinary temperature or under slight heating, in particular at a temperature between 20 and 40 ° C to achieve the desired objective and the ability of the lens to promote renewal of the tear film, avoiding its tear. It appeared preferable to carry out the reaction under mild conditions, in a slightly basic medium.
  • the pH of the protein solution during the treatment is preferably between 7 and 14, with a preference for a pH of the order of 8 to 10.
  • silicone compositions specially chosen to be suitable for producing elastomeric contact lens materials on which wettability is ensured by surface grafting of said protein compounds onto epoxy functions remaining in the mass of the silicone elastomer resulting from the crosslinking of the essential constituents of the composition.
  • the silicone compositions are therefore preferably chosen from those which have already been described and claimed by the applicant with a view to achieving wettability there by grafting of saccharide compounds, with reference to European patent n ° 0 317 377, to the corresponding American patent n No. 4,940,751 and to patent application No. 89 05363 published under No. 2,646,672.
  • compositions are characterized in that they comprise at least two constituents of crosslinkable organopolysiloxane type, at least one of which comprises vinyl groups attached directly to a silicon atom and of which at least one second comprises silyl groups in substantially stoichiometric proportions relative to the reaction of the Si-vinyl groups with the SI-H groups, more particularly, proportions of the order of 0.5 to 4 moles of Si-H group for one mole of vinyl groups in the total of the composition, at least one of the crosslinkable siloxane constituents comprising in addition, substituents with an epoxy function, in the proportions which have already been indicated.
  • Such a composition also contains, as is conventional, a catalyst promoting the crosslinking of organopolysiloxanes in sufficient proportions to ensure the catalytic effect on the polyaddition reaction SiH + Si-vinyl.
  • catalysts include metal catalysts, the metal of which is chosen from platinum, palladium, nickel, rhodium, ruthenium, but also basic catalysts of alkali or alkaline-earth metals (in the form of hydroxide for example), the latter generally having the advantage of not degrading the epoxidized functions of the epoxidized oligomer present in the crosslinkable composition.
  • one of the siloxane constituents of the composition preferably comprises at least three silyl groups per molecule, on silicon atoms each linked to a single hydrogen atom, and that another of said constituents is at least a carrier of two vinyl groups per molecule, with a preference for organopolysiloxane with chain blocked at the two ends by a vinyl motif.
  • the epoxidized silicones preferred for the implementation of the invention result from the polymerization of an epoxidized silicone resin composition containing functional groups. epoxidized in a proportion of between 0.05 and 15 meq per 100 g of the constituents of the resin.
  • Preferred compositions obtained from a mixture of a constituent organo-polysiloxane with chains blocked by vinyl di-organo siloxy units and at least one hydrogenopolysiloxane component with epoxy functions comprises, in the uncured composition, of the order of 1 to 10 meq of epoxy functions per 100 g of the siloxane components. Note, however, that we are talking here of the epoxy functions present in the uncured siloxane composition, while only about 10% of it remains unreacted after polymerization and crosslinking of the resin.
  • the self-supporting substrate of epoxidized silicone previously shaped and hardened, for example by molding and crosslinking polymerization, into a transparent article such as an ocular lens, contact lens or intraocular implant is placed in the presence of an aqueous solution of the graftable organic compound chosen under conditions suitable for promoting the desired grafting reaction.
  • This operation is preferably carried out by immersing the article in the solution.
  • the concentration of the solution of graftable compound can be chosen at any value leading to a fluidity sufficient to allow the contact necessary for the chemical reaction. From this point of view, a concentration of between 0.1 and 50% by weight can generally be used in the case of compounds of relatively simple formula, for example having a molecular weight of less than 400, while for compounds of weight high molecular weight, concentrations remaining within the limits of 1 to 10% by weight may be preferred. In total, it is most often desirable to carry out a concentration of between 1 and 20% by weight, with a preference for concentrations of between 5 and 15% by weight.
  • the starting substrate is epoxidized in the mass, on a thickness at least of the order of 0.3 mm for example, the grafted protein remains on the surface, without penetrating more than over a thickness of a few tens of microns, or 10 to 50 microns.
  • the grafted compound does not diffuse inside the substrate, which could be explained by the fact that that -These areas have hydrophobic properties in front of the grafting medium.
  • hydrophobic sites corresponding to the lens would be preserved while obtaining a very fine and regular distribution on the surface of the substrate between hydrophilic sites and hydrophobic sites. This good distribution would ensure the continuity and regularity of the layer of grafted compounds. Such a layer would thus avoid variations
  • the thickness of the layer of grafted compounds would be thin enough so that it does not disturb the properties of the lens such as these dimensional and optical properties or even its surface condition.
  • An epoxidized silicone contact lens (4.3 meq / 100 g) is immersed for 24 h at room temperature in a 1% by weight solution of human IV collagen at pH 8.5.
  • the epoxidized silicone is prepared as described in Example 1 of French Patent No. 2,622,201 and shaped as also described in this patent.
  • the agitation of the collagen solution in contact with the lens is maintained by going back and forth vertically while preventing the lens from touching the walls of the container containing the assembly.
  • the lens After rinsing with water and conditioning in physiological saline (0.9% NaCl) the lens can be adapted to the eye of a patient.
  • physiological saline (0.9% NaCl) the lens can be adapted to the eye of a patient.
  • the tear film is stable and no fouling after several days of daily wear.
  • a non-epoxidized silicone contact lens (type 70 586 from RHONE-POULENC) is immersed for 48 h at room temperature in a solution at 1% by weight of human IV collagen in distilled water, the pH of which is adjusted to 9 by soda.
  • the lens After rinsing with water and packaging in physiological saline the lens is suitable.
  • the tear film immediately tears.
  • An epoxidized silicone contact lens (4.3 meq / 100 g) is immersed for 48 h at room temperature in a solution at 1% by weight of human placental collagen, at pH 9.
  • a non-epoxidized silicone contact lens (type 70 586 from RHONE-POULENC) is immersed for 48 h at room temperature in a solution at 1% by weight of gelatin. After rinsing with water and packaging in physiological saline, the lens is adapted and the tear film tears immediately.
  • An epoxidized silicone contact lens (4.3 meq / 100 g) is immersed for 24 h at room temperature in a 0.4% solution of mucin at pH 10. After washing with water, the lens is conditioned in physiological saline. The tear film after adaptation remains stable.

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Abstract

La présente invention concerne des matériaux organiques mouillables biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'élastomère de silicones époxydé, résultant de la réticulation d'une composition d'organopolysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules de mouillabilité protidiques liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère.

Description

MATERIAUX BIOCOMPATIBLES MOUILLABLES A BASE D'ELASTOMERE DE SILICONES ET PROCEDE POUR LEUR REALISATION La présente invention concerne un élastomère de silicones greffé en surface pour constituer un mat é riau biocompatible de bonne mouillabilité, tel qu'il soit utile notamment pour la fabrication de lentilles de contact.
Toutefois, les élastomères de silicones greffées suivant la présente invention peuvent être utilisés pour toute autre application requérant les mêmes qualités, comme les implants de substitution d'éléments du corps humain, et là plus particulièrement, les implants intra-oculaires.
Parmi les compositions organiques qui sont proposées actuellement pour constituer des matériaux transparents convenant à la fabrication de lentilles de contact, les élastomères de silicones recueillent un succès grandissant. Il s'agit de polymères de type organopolysiloxane qui, en plus de propriétés mécaniques et optiques satisfaisantes, ont l'avantage d'une grande perméabilité à l'oxygène, laquelle suffit à préserver le métabolisme gazeux de la cornée sans qu'il soit nécessaire, comme dans le cas des hydrogels à base de méthacrylate d'hydroxy-éthyle ou composés similaires, que les matériaux renferment des quantités importantes d'eau.
Des difficultés sont apparues toutefois dans la mise en oeuvre de compositions de polyorganosiloxanes classiques, connues pour être susceptibles d'être moulées et durcies sous forme de lentilles de contact ou d'implants intra-oculaires, quand on a constaté qu'elles ne présentent pas directement les propriétés de mouillabilité nécessaires dans le milieu lacrymal. Il s'est en effet révélé que les compositions de silicones durcissent en des élastomères à surface hydrophobe, qu'il convient de rendre hydrophile sans altérer pour autant leurs caractéristiques optiques et leurs propriétés mécaniques. C'est alors qu'on a proposé divers traitements visant à modifier les propriétés de surface des articles résultant de la mise en forme et du durcissement de telles compositions, afin d'obtenir ainsi un matériau présentant la mouillabilité souhaitée.
Diverses techniques de modification des propriétés de surface ont été proposées successivement, comme il est rappelé dans le brevet européen n° 0 317 377 et la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 622 201. Cependant, ces techniques ne permettaient pas d'éviter un encrassement du matériau par les protéines du milieu lacrymal, entraînant une opacification et la disparition de la mouillabilité. On a donc alors proposé, conformément à ces brevets, d'utiliser des compositions de silicones spéciales, contenant des oligomères de silicone époxydés, grâce auxquelles il devenait possible de greffer en surface du matériau résultant de leur réticulation, un composé "organique de la famille des sucres.
La présente invention vise à perfectionner encore ces techniques, en se rapprochant des conditions naturelles d'entretien du film lacrymal sur la cornée, dans un souci de meilleure stabilisation du film lacrymal, évitant l'encrassement et augmentant la longévité des lentilles de contact. Elle résulte de la découverte que contre toute attente, des molécules saccharidiques greffées ne suffisent pas à satisfaire la demande de biocompatibilité en milieu oculaire, quelle que puisse être la mouillabilité élevée que laisse prévoir un grand nombre de groupes hydroxyle ainsi apportés en surface du matériau.
L'invention propose pour cela d'utiliser comme substrat autoporteur des silicones époxydées dans la masse, mais en greffant dessus, non plus des polysaccharides, mais des molécules amino-acide de poids moléculaire élevé du type des protéides, comme les polypeptides ou les protéines, plus proches des constituants du tissu humain.
Il convient de rappeler que si l'on fait référence à des applications autres que la fabrication de lentilles de contact, où l'on demande néanmoins aux matériaux de présenter également des propriétés de biocompatibilité et mouillabilité au contact d'un tissu humain, on peut observer que le collagène a déjà été utilisé, mais dans un contexte différent où le substrat était de type métallique ou céramique, comme les matériaux que l'on utilise en implants osseux. Dans ce cas le collagène, éventuellement dénaturé ou fixé par du glutaraldéhyde, était utilisé en revêtement sur le substrat, éventuellement prétraité par une couche mono-moléculaire de polysiloxane comme il est décrit dans le brevet américain 4 652 459. En aucun cas on ne saurait trouver là une similitude avec les élastomères de silicones époxydés dans la masse auxquels s'adresse spécifiquement la présente invention.
Le greffage d'un composé approprié en surface d'un substrat autoporteur pose dans le contexte de l'invention des problèmes spécifiques que n'a pas su résoudre l'art antérieur. En particulier, dans la mesure où l'on a recours à un polymère de silicones époxydées, il est souhaitable que ce substrat conserve les propriétés de flexibilité et de transparence des silicones sans que l'on soit gêné dans l'article fini par la présence des fonctions époxydé, alors même que de telles fonctions époxydé sont plus couramment utilisées pour obtenir des propriétés d'adhérence. D'autre part, on traite ainsi des articles de faibles dimensions (de l'ordre de 1 à 2 cm de diamètre et 1 à 3 mm d'épaisseur) dont on doit à la fois préserver la forme, l'uniformité superficielle et une biocompatibilité avec le milieu oculaire telle qu'elle leur confère la capacité d'assurer un renouvellement permanent du film lacrymal.
De ce point de vue, il est apparu, conformément à la présente invention, que l'on peut obtenir des résultats supérieurs à ceux que l'on recherchait antérieurement dans une hydrophilie aussi élevée que possible, en tirant profit de la structure spécifique des protéines et des acides aminés similaires.
La présente invention a donc pour objet des matériaux organiques mouillables biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'elastomère de silicones époxydé, résultant de la réticulation d'une composition d'organopolysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules de mouillabilité protidiqu"es liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un article en matériau organique mouillable, biocompatible en milieu oculaire, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un substrat autoporteur de silicone époxydée avec une solution d'un composé protidique pour fixer en surface dudit substrat des molécules de mouillabilité protidiques par greffage sur des fonctions époxy dudit substrat, de manière à conférer audit article la- capacité d'assurer un renouvellement permanent du film lacrymal sans recouvrir pour autant sa surface de manière étanche.
Par la notion de molécules protidiques, on entend ici désigner toutes molécules naturelles ou artificielles résultant de la condensation d'acides aminés, ce qui englobe les polypeptides, composés présentant un enchaînement d'au moins deux fonctions peptide, et les protéides que sont notamment les protéines naturelles, les albumines, les protéines de transformation, coagulées ou plus ou moins hydrolysées, les scléroprotéines.
Sans vouloir donner d'interprétation limitative aux phénomènes réactionnels qui peuvent se produire lorsque la silicone époxydée est mise en présence de la molécule protidique, il semble que celle-ci se fixe chimiquement au substrat soit par des fonctions acide ou aminé restant libres en bout de chaîne d'acides aminés faiblement condensés ou polypeptides simples, soit sur les uns ou les autres des groupements reactionnels que peuvent comporter des composés de formule plus complexe, tels les groupes aminé -NH2 (primaire ou secondaire), acide -COOH, alcool (hydroxyle -OH), aldéhyde -CHO, cétone -CO, et tous les précurseurs de tels groupes reactionnels.
Conformément à l'invention on peut utiliser comme composés protidiques des polypeptides dont la formule résulte de la condensation d'au moins deux acides aminés, notamment de 3 ou 4 acides aminés, et dont le poids moléculaire est de l'ordre de 100 à 400 daltons. De tels composés sont alors avantageusement mis en oeuvre dans des conditions propres à faire intervenir plutôt les groupes reactionnels de type aminé dans la réaction de greffage sur les fonctions époxy du substrat, ou du moins à laisser subsister au moins un groupement d'acide carboxylique libre en bout de chaîne de la molécule greffée. Pour ce faire, un milieu basique, à pH compris notamment entre 8 et 14, et de préférence entre 9 et 13, est en général approprié. Eventuellement, l'opération de greffage proprement dite peut avantageusement être complétée par un traitement acide qui quaternise l'aminé fixée au substrat et libère ainsi l'acide, au cas où une cyclisation de la molécule se serait produite par le proton de l'acide.
Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on préfère néanmoins utiliser des polypeptides de poids moléculaire supérieur, à enchaînement d'au moins 5 peptides, car pour des poids moléculaire compris par exemple entre 400 et 10 000, et pouvant aller généralement jusqu'à 40 000, il semble que l'exigence de la présence des fonctions acide carboxylique soit alors moindre.
Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés utilisés pour être fixés au substrat de silicones époxydées sont choisis parmi les protéines qui sont présentes à l'état naturel dans les tissus humains. Celles-ci peuvent être plus au moins dénaturées ou dégradées, mais elles conservent avantageusement un poids moléculaire d'au moins 10 000. De plus il semble que les meilleurs résultats dans le cadre de l'invention soient obtenus avec des protéines fibreuses comme le collagène, plutôt qu'avec des protéines comme la gélatine, ou globulaires comme le lysosyme, les gamma globulines, les albumines telle l'ovalbuminé.
Le collagène présente entre autre l'intérêt d'assurer la biocompatibilité par le fait qu'il est couramment présent dans le tissu humain. On sait qu'il présente une structure comportant des chaînes protéiques de poids moléculaires élevés enroulées en triple hélice, d'où résulte sans doute sa nature fibreuse.
Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, le substrat de silicones époxydées préalablement mis en oeuvre et durci, par exemple par moulage d'un article transparent tel qu'une lentille de contact, est mis en présence d'une solution aqueuse de la protéine choisie. Cette opération s'effectue préférentiellement par immersion de l'article dans la solution.
La concentration de la solution en protéines peut être choisie à toute valeur conduisant à une fluidité suffisante pour permettre le contact nécessaire à la réaction chimique. De ce point de vue, une concentration de l'ordre de 0,1 à 10 % est en général souhaitable, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 0,5 et 3 % pour des protéines comme la gélatine ou le collagène.
La réaction se produit à la température ordinaire ou sous un léger chauffage, soit notamment à une température comprise entre 20 et 40 °C pour atteindre l'objectif recherché et la capacité de la lentille à favoriser un renouvellement du film lacrymal, évitant son déchirement. Il est apparu préférable d'effectuer la réaction dans des conditions douces, en milieu légèrement basique. D'une manière générale le pH de la solution de protéines pendant le traitement est de préférence compris entre 7 et 14, avec une préférence pour un pH de l'ordre de 8 à 10.
On peut constater que dans ces conditions le greffage approprié est assuré en un temps de réaction compris entre 15 et 48 heures. La mise en présence de substrat avec la solution est donc de préférence poursuivie pendant un temps compris entre 24 et 48 heures sous agitation.
En combinaison avec les molécules de mouillabilité préconisée suivant la présente invention, on utilise avantageusement des compositions de silicones spécialement choisies pour convenir à la réalisation de matériaux élastomères de lentilles de contact, sur lesquelles la mouillabilité est assurée par greffage en surface desdits composés protidiques sur des fonctions époxy subsistant dans la masse de l'élastomère de silicone résultant de la réticulation des constituants essentiels de la composition.
Les compositions de silicone sont donc choisies de préférence parmi celles qui ont déjà été décrites et revendiquées par la demanderesse en vue de réaliser là mouillabilité par greffage de composés saccharidiques, en faisant référence au brevet européen n° 0 317 377, au brevet américain correspondant n° 4 940 751 et à la demande de brevet n° 89 05363 publiée sous le n° 2 646 672.
De telles compositions sont caractérisées par le fait qu'elles comportent au moins deux constituants de type organo-polysiloxane réticulables, dont l'un au moins comporte des groupes vinylε fixés directement sur un atome de silicium et dont un second au moins comporte des groupes silyle dans des proportions sensiblement stoechiometriques par rapport à la réaction des groupes Si-vinyle avec les groupes SI-H, soit plus particulièrement, des proportions de l'ordre de 0,5 à 4 moles de groupe Si-H pour une mole de groupes vinyle dans le total de la composition, l'un au moins des constituants siloxaniques réticulables comportant en outre des substituants à fonction époxy, dans les proportions qui ont déjà été indiquées.
Une telle composition contient également, comme il est en soit classique, un catalyseur favorisant la réticulation des organo-polysiloxanes dans des proportions suffisantes pour assurer l'effet catalytique sur la réaction de polyaddition SiH + Si-vinyle. Des catalyseurs classiques comprennent les catalyseurs métalliques dont le métal est choisi parmi le platine, le palladium, le nickel, le rhodium, le ruthénium, mais aussi des catalyseurs basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux (sous forme d'hydroxyde par exemple), ces derniers ayant généralement l'avantage de ne pas dégrader les fonctions époxydé de l'oligomère époxydé présent dans la composition réticulable.
Il ressort par ailleurs des brevets prédécents que l'un des constituants siloxaniques de la composition comporte de préférence au moins trois groupes silyle par molécule, sur des atomes de silicium reliés chacun à un seul atome d'hydrogène, et qu'un autre desdits constituants est au moins porteur de deux groupes vinyle par molécule, avec une préférence pour les organo-polysiloxane à chaîne bloquée aux deux extrémités par un motif vinyle.
En pratique, les silicones époxydées préférées pour la mise en oeuvre de l'invention, constituées et préparées comme il est décrit dans le brevet français n° 2 622 201, résultent de la polymérisation d'une composition de résine de silicones époxydée contenant des fonctions époxydé dans une proportion comprise entre 0,05 et 15 méq pour 100 g des constituants de la résine. Des compositions préférées, obtenues à partir d'un mélange d'un constituant organo-polysiloxane à chaînes bloquées par des motifs vinyl di-organo siloxy et au moins un constituant hydrogénopolysiloxane à fonctions époxy comporte, dans la composition non durcie, de l'ordre de 1 à 10 méq de fonctions époxy pour 100 g des constituants siloxaniques. On notera toutefois que l'on parle ici des fonctions époxy présentes dans la composition siloxanique non durcie, alors qu'il n'en subsiste qu'environ 10 % n'ayant pas réagi après polymérisation et réticulation de la résine.
Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, le substrat autoporteur de silicone époxydée préalablement mis en forme et durci, par exemple par moulage et polymérisation réticulante, en un article transparent tel qu'une lentille oculaire, lentille de contact ou implant intraoculaire, est mis en présence d'une solution aqueuse du composé organique greffable choisi dans des conditions propres à favoriser la réaction de greffage désirée. Cette opération s'effectue preferentiellement par immersion de l'article dans la solution.
La concentration de la solution en composé greffable peut être choisie à toute valeur conduisant à une fluidité suffisante pour permettre le contact nécessaire à la réaction chimique. De ce point de vue, une concentration comprise entre 0,1 et 50 % en poids peut en général être utilisée dans le cas de composés de formule relativement simple, présentant par exemple un poids moléculaire inférieur à 400, alors que pour des composés de poids moléculaire élevé, on pourra préférer des concentrations restant dans les limites de 1 à 10 % en poids. Au total, il est le plus souvent souhaitable de procéder à une concentration comprise entre entre 1 et 20 % en poids, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 5 et 15 % en poids.
A l'issue du traitement on a pu constater que bien que le substrat de départ soit époxydé dans la masse, sur une épaisseur au moins de l'ordre de 0,3 mm par exemple, la protéine greffée reste en surface, sans pénétrer plus que sur une épaisseur de quelques dizaines de.microns, soit 10 à 50 microns. Il semble à tout le moins que grâce au choix de l'agent de greffage, en combinaison avec la matière du substrat, le composé greffé ne se diffuse pas à l'intérieur du substrat, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que celui-ci conserve des zones à propriétés hydrophobes devant le milieu de greffage. Ainsi, des sites hydrophobes correspondant à la lentille seraient conservés tout en obtenant une répartition très fine et régulière à la surface du substrat entre sites hydrophiles et sites hydrophobes. Cette bonne répartition assurerait la continuité et la régularité de la couche de composés greffés. Une telle couche éviterait ainsi les variations
Intempestives de la tensio-activité à -la surface de la lentille et par là, réduirait considérablement les phénomènes de déchirement du film lacrymal constatés pour les lentilles précédemment utilisées.
L'épaisseur de la couche de composés greffés serait suffisamment fine pour qu'elle ne perturbe pas les propriétés de la lentille telles que ces propriétés dimensionnelles et optiques ni même son état de surface.
Cette répartition fine et régulière entre sites hydrophobes et hydrophiles serait assurée par un positionnement individuel des molécules relativement courtes. Dans le cas des molécules plus longues, elle serait assurée par le positionnement en plusieurs points de fixation de la molécule à la surface de la lentille.
Plus particulièrement dans le cas préféré de molécules fibres comme le collagène, on forme une sorte de feutre de brins enchevêtrés
On décrira maintenant l'invention plus en détails dans le cadre d'exemples particuliers de mise en oeuvre qui ne sont nullement limitatifs. EXEMPLE 1 :
Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de collagène IV humain à pH 8,5. La silicone époxydée est préparée comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français n° 2 622 201 et mise en forme comme décrit également dans ce brevet.
L'agitation de la solution de collagène au contact de la lentille est entretenue par va et vient vertical tout en évitant que la lentille puisse toucher les parois du récipient contenant l'ensemble.
On peut assurer ainsi un greffage uniforme sans zone d'ombre ou de contact qui resterait peu ou pas sensible à la réaction de la protéine sur les fonctions époxy du substrat de silicones.
La quantité de collagène réellement greffée n'est guère mesurable, mais les observations faites sur la surface greffée laissent à penser que seule une forme sensiblement mono-moléculaire dans une macro-molécule protéique se trouve fixée sur la lentille, ce qui expliquerait que les propriétés intrinsèques de cette dernière ne sont en rien perturbées.
Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique (NaCl 0,9 % ) la lentille peut être adaptée sur l'oeil d'un patient. Le film de larme est stable et l'encrassement nul après plusieurs jours de port quotidien.
EXEMPLE COMPARATIF 1bis :
Une lentille de contact en silicone non époxydée (type 70 586 de RHONE-POULENC) est immergée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de collagène IV humain dans l'eau distillée, dont le pH est ajusté à 9 par de la soude.
Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique la lentille est adaptée. Le film lacrymal se déchire immédiatement.
La comparaison de ces deux essais montre l'existence d'une fixation chimique lorsque la silicone porte des groupes époxydes. En effet, une simple adsorption de collagène ne serait pas suffisante pour stabiliser le film lacrymal.
EXEMPLE 2 :
Une lentille de - contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de collagène placentaire humain, à pH 9.
Après adaptation sur l'oeil d'un patient on peut observer .que le film lacrymal est stable. Aucun encrassement n'est observé après plusieurs jours de port quotidien.
EXEMPLE COMPARATIF 3:
Une lentille de contact" en silicone non époxydée (type 70 586 de RHONE-POULENC) est immergée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de gélatine. Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique, la lentille est adaptée. Le film lacrymal se déchire immédiatement.
EXEMPLE 3 :
Une lentille de contact en silicone époxydée
(4,3 méq/100 g) est Immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de gélatine de type à haute rigidité, connue sous la dénomination commerciale FLUKA 48 724, à pH 9, le pH étant ajusté par dissolution de soude.
Après lavage à l'eau à température ambiante, la lentille est conditionnée dans du sérum physiologique. Le film lacrymal est stable et l'encrassement inexistant après plusieurs jours de port quotidien. EXEMPLE 4 :
Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 0,4 % de mucine à pH 10. Après lavage à l'eau, la lentille est conditionnée dans du sérum physiologique. Le film lacrymal après adaptation reste stable.
Naturellement, l'invention n'est en rien limitée par les particularités qui ont été spécifiées dans les exemples qui précèdent ou par les détails des modes de mise en oeuvre particuliers choisis pour illustrer l'invention. Toutes sortes de variantes peuvent être apportées aux conditions opératoires de même qu'à la nature et aux proportions des constituants et réactifs sans sortir pour autant du cadre de l'invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Matériaux organiques mouillables biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'elastomère de silicones époxydé, résultant de la réticulation d'une composition d' organopolysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules de mouillabilité protidiques liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère.
2. Matériaux organiques biocompatibles suivant la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules présentent un enchaînement d'au moins deux peptides présentant des fonctions acide en bout de chaîne.
3. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendica-tion 1, caractérisés en ce que lesdites molécules sont des polypeptides à enchaînement linéaire d'au moins 5 amino-acide et présentent un poids moléculaire d'au moins 10000.
4. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules sont des protéides.
5. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que le poids moléculaire des polypeptides est compris entre 400 et 40000 daltons.
6. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules protidiques présentent un poids moléculaire d'au moins 400 daltons, notamment compris entre 400 et 10 000.
7. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1 , caractérisés en ce que lesdites molécules greffées sont des molécules de protéines présentes à l'état naturel dans les tissus humains, éventuellement dégradées.
8. Procédé de préparation d'un article en matériau suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un substrat de silicone époxydée mis en forme avec une solution d'un composé protéique de manière à greffer en surface dudit substrat des molécules protéiques par greffage sur des fonctions époxy dudit substrat en proportion propre à conférer la propriété de mouillabilité audit article, sans recouvrir pour autant sa surface de manière étanche.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise comme composés à greffer des protéines présentant un poids moléculaire d'au moins 10000.
10. Procédé selon la revendication 7, caractérisés en ce que l'on utilise du collagène comme protéine greffée en surface du substrat.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que ladite solution de protéine est utilisée à une concentration de l'ordre de 0,1 à 10 % en poids.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que ledit substrat est maintenu en contact de ladite solution pendant un temps de 15 à 48 heures, le pH étant compris entre 7 et 14 et de préférence de l'ordre de 8 à 10.
13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que ledit élastomère résulte de la réticulation d'organopolysiloxane contenant de 1 à 10 meq de fonctions époxy pour 100 g des constituants siloxaniques.
14. Utilisation du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, et du matériau obtenu répondant aux caractéristiques de l'une quelconque des revendications 1 à 7, en tant que lentilles de contact, la composition d'organopolysiloxane étant moulée à la forme appropriée pour une lentille de contact et réticulée par durcissement préalablement à la mise en contact de l'article obtenu avec la solution de composés protéiques.
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