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WO1993005785A1 - Pharmazeutische kombinationpräparate enthaltend ein nichtsteroidaler entzündungshemmer und nocloprost - Google Patents

Pharmazeutische kombinationpräparate enthaltend ein nichtsteroidaler entzündungshemmer und nocloprost Download PDF

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Publication number
WO1993005785A1
WO1993005785A1 PCT/EP1992/001994 EP9201994W WO9305785A1 WO 1993005785 A1 WO1993005785 A1 WO 1993005785A1 EP 9201994 W EP9201994 W EP 9201994W WO 9305785 A1 WO9305785 A1 WO 9305785A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nocloprost
steroidal anti
pharmaceutical preparations
stomach
acetylsalicylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1992/001994
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut VORBRÜGGEN
Ulrich Täuber
Johannes Tack
Ingrid Amon
Rudolf Wabnitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of WO1993005785A1 publication Critical patent/WO1993005785A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical preparations which are characterized in that they contain a combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent with nocloprost as active ingredients.
  • the invention relates to pharmaceutical preparations which contain 10 to 1000 mg of nonsteroidal anti-inflammatories in combination with 20 to 200 ⁇ g of nocloprost.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs which are often referred to as nonsteroidal anti-inflammatory substances or as antipyretics and anti-rheumatic drugs, have long been known.
  • Pharmaceutical preparations containing acetylsalicylic acid were already marketed in 1899 by the Wegriken Bayer AG under the name Aspirin ®. Preparations containing acetylsalicylic acid are still the most widely used drugs with anti-inflammatory activity.
  • Non-steroidal anti-inflammatories known to be used in commercial pharmaceutical preparations, such as, for example, acemetacin, acetaminophen (paracetamol), azapropazone, bendazac, bumadizone, cicloprofen, diclofenac, dipyron (metropol) , etofenamate, fenbufen, fenclofenac, fenoprofen, flufenamic acid, flurbiprofen, ibuprofen, indomethacin, indoprofen, ketoprofen, lonazolac, mefenamic acid, mofebutazone, nabumetone, naproxenic acid, N Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Pirazolac, Piroxicam, Pirprofen, Propyphenazon, Suldinac, Suxibuzon, Tenoxicam or Tiaprofen Textre (for the structure of
  • the pharmaceutical preparations according to the invention can be designed as film-coated tablets which contain nocloprost in their core, the non-steroidal anti-inflammatory agents, and in the shell surrounding them.
  • the cyto- Protective Nocloprost released first and can thus protect the gastrointestinal mucosa from contact with the non-steroidal anti-inflammatory.
  • Suitable fillers are, for example, sugar alcohols, such as mannitol, monosaccharides, such as glucose, galactose or fructose, disaccharides, such as sucrose or lactose, polysaccharides, such as amylose, starch or cellulose, chemically modified polysaccharides, such as methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose or inorganic fillers, such as magnesium oxide or disperse silica.
  • Suitable auxiliaries are, for example, the usual mold release agents, such as magnesium stearate, stearic acid, calcium behenate, etc.
  • a suspension of nocloprost and the usual film formers and auxiliaries can then be sprayed onto it.
  • auxiliaries include plasticizers, such as polyethylene glycol and / or inorganic pigments, such as titanium dioxide or iron oxide.
  • Enteric-coated preparations are obtained by adding an enteric-film-forming agent, such as hydroxymethyl cellulose phthalate or polyacrylates such as Eudragit Loder S, to the shell. If you insert a casing with an enteric film-forming agent between the nocloprost casing and the anti-inflammatory core, you get preparations whose nocloprost-containing casing quickly dissolves in the stomach, while the core is only dissolved after it has passed into the small intestine.
  • an enteric-film-forming agent such as hydroxymethyl cellulose phthalate or polyacrylates such as Eudragit Loder S
  • the agent according to the invention is also possible to produce as a two-layer tablet, one layer of which contains the non-steroidal anti-inflammatory agent and the other of which contains the nocloprost.
  • the additional swelling substances based on cellulose esters and other auxiliaries can be used, the suitable selection of these substances ensuring that the active substances are each released at the optimum release rate.
  • Preparations according to the invention in the form of capsules are also worth mentioning.
  • a nocloprost clathrate is preferably used for the production of the pharmaceutical preparations according to the invention such as the nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate.
  • Formulation 1 film-coated tablets
  • the core is tableted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and then compressing it.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet cores.
  • the core is tableted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and then compressing it.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet cores.
  • the core is tableted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and then compressing it.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet cores.
  • the formulation is enteric-resistant and both active ingredients (acetylsalicylic acid and nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate) are released quickly from the stomach into the small intestine.
  • Formulation 4 Enteric-coated tablets
  • the core is tableted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and then compressing it.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet cores.
  • formulation is enteric-resistant and both active ingredients (acetylsalicylic acid and nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate) are released quickly from the stomach into the small intestine.
  • active ingredients acetylsalicylic acid and nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate
  • the core is tabletted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and subsequent pressing.
  • the first shell is applied to the tablet cores as an aqueous suspension.
  • the second shell containing nocloprost clathrate is applied as an aqueous suspension after the first shell has dried.
  • Acetylsalicylic acid 500.00 mg microcrystalline cellulose 196.00 mg magnesium stearate 4.00 mg
  • the core is tabletted by mixing the auxiliary substances with acetylsalicylic acid and subsequent pressing.
  • the first shell is applied to the tablet cores as an aqueous suspension.
  • the second shell containing nocloprost clathrate is applied as an aqueous suspension after the first shell has dried.
  • Titanium dioxide 0.50 mg
  • the stomach-resistant pellets (2.) are produced by mixing the first three components and then granulating, extruding and spheronizing.
  • the enteric coating is applied as an aqueous suspension to the dried pellets of approximately 0.8-1.2 mm.
  • Pellets and the powder mixture (1.) are successively filled into capsules using a suitable capsule filling machine.
  • the stomach-resistant pellets (2.) are produced by mixing the first three components and then granulating, extruding and spheronizing.
  • the enteric coating is applied as an aqueous suspension to the dried pellets of approximately 0.8-1.2 mm.
  • Pellets and the powder mixture (1.) are successively filled into capsules using a suitable capsule filling machine.
  • Active ingredient and excipients of the 1st and 2nd layer are mixed separately and pressed into two-layer tablets using a suitable tablet press.
  • Active ingredient and excipients of the 1st and 2nd layer are mixed separately and pressed into two-layer tablets using a suitable tablet press.
  • Nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate 0.35 mg 1 ) hydroxypropylmethyl cellulose 13.65 mg polyethylene glycol 6000 5.50 mg titanium dioxide 0.50 mg
  • the core is tableted by mixing the excipients with indomethacin and subsequent compression.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet cores.
  • the core is tabletted by mixing the auxiliary substances with ketoprofen and subsequent pressing.
  • a film coating containing nocloprost clathrate from an aqueous suspension of the components is applied to the tablet core.
  • formulation is enteric-resistant and both active ingredients (ketoprofen and nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate) are quickly released from the stomach into the small intestine.
  • Formulation 13 double-coated film-coated tablets
  • Nocloprost-ß-cyclodextrin clathrate 0.35 mg 1
  • hydroxypropylmethyl cellulose 13.65 mg polyethylene glycol 6000 6.00 mg titanium dioxide 0.50 mg
  • the core is tableted by mixing the excipients with indomethacin and subsequent compression.
  • the first shell is applied to the tablet core as an aqueous suspension.
  • the second shell containing nocloprost clathrate is applied as an aqueous suspension after the first shell has dried.
  • Nocloprost dissolves very quickly and is available in the stomach.
  • the core with indomethacin then disintegrates in the gastrointestinal tract and releases the active ingredient.
  • the stomach-resistant pellets (2.) are produced by mixing the first three components and then granulating, extruding and spheronizing.
  • the enteric coating is applied to the dried pellets of about 0.8-1.2 mm as an aqueous suspension.
  • Pellets and the powder mixture (1.) are successively filled into capsules using a suitable capsule filling machine.
  • Active ingredient and excipients of the 1st and 2nd layer are mixed separately and pressed into two-layer tablets using a suitable tablet molding compound.

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Abstract

Es werden pharmazeutische Präparate beschrieben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoffe eine Kombination eines nichtsteroidalen Entzündungshemmers mit Nocloprost enthalten.

Description

PEIARMAZEUTISCHE KOMBINATIONPRAEPERA E ENTHALTEND EIN NICHTSTEROIDALER
Figure imgf000003_0001
UND NOCLOPROST
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoffe eine Kombination eines nichtsteroidalen Entzündungshemmer mit Nocloprost enthalten.
Insbesondere betrifft die Erfindung pharmazeutische Präparate, die 10 bis 1000 mg nichtsteroidalen Entzündungshemmer in Kombination mit 20 bis 200jμg Nocloprost enthalten.
Nichtsteroidale Entzündungshemmer, die oft auch als nichtsteroidale antiinfiammatorisch wirksame Substanzen oder als Antipyretika und Antirheumatika bezeichnet werden, sind seit langem bekannt. So wurden Acetylsalicylsäure enthaltende pharmazeutische Präparate bereits 1899 von den Farbenfabriken Bayer AG unter dem Namen Aspirin ® in den Handel gebracht. Acetylsalicylsäurehaltige Präparate sind auch heute noch die am meisten verwendeten Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirksamkeit. Heute kennt man zahlreiche andere nichtsteroidale Entzündungshemmer, die in handelsüblichen pharma¬ zeutischen Präparaten Anwendung finden, wie zum Beispiel das Acemetacin, das Acetaminophen (Paracetamol), das Azapropazon, das Bendazac, das Bumadizon, das Cicloprofen, das Diclofenac, das Dipyron (Metamizol), das Etofenamat, das Fenbufen, das Fenclofenac, das Fenoprofen, die Flufenaminsäure, das Flurbiprofen, das Ibuprofen, das Indometacin, das Indoprofen, das Ketoprofen, das Lonazolac, die Mefenaminsäure, das Mofebutazon, das Nabumeton, das Naproxen, die Nifluminsäure, das Oxyphenbutazon, das Phenylbutazon, das Pirazolac, das Piroxicam, das Pirprofen, das Propyphenazon, das Suldinac, das Suxibuzon, , das Tenoxicam oder die Tiaprofensäure (zur Struktur dieser Verbindungen siehe den "USAN and USP dictionary of drug names").
Die Anwendung dieser Präparate ist aber nicht unproblematisch, da alle nichtsteroidalen Entzündungshemmer die Biosynthese von Prostaglandinen in der Magen- und Darmschleimhaut hemmen, was zu einer Schädigung der Magen- und Darmschleimhaut und somit zu Magen- und Darmblutungen und Geschwüren führen kann.
Um diese Nebenwirkungen zu mindern, haben R. Ceserani et. al. (DE-A 3404209) und M. Franz et. al. (US-A 5,015,481) vorgeschlagen, den Patienten neben einem nichtsteroidalen Entzündungshemmer zusätzlich ein Prostaglandin- oder ein Prostacyclin- Derivat enthaltendes Präparat zu verabfolgen. Da aber diese Prostaglandin- und Prostacyclin-Derivate bekanntlich selbst erhebliche Nebenwirkungen verursachen, ist diese Behandlungsmethode unbefriedigend.
Da Nocloprost = (Z)-7-[(lR,2R,3R,5R)-5-Chlor-3-hydroxy-2-[(E) 3R)-3-hydroxy-4,4- dimethyl-l-octenyl]-cyclopentyl]-5-heptensäure (EP-B 0030377) bei oraler Applikation eine sehr ausgeprägte Schutzwirkung für die Magen- und Darmschleimhaut hat (H. Zengil et. al.; Prost. Leukotriens Essent. Fatty Acids, 40, 1990, 13ff) aber bei der Passage durch die Magen- Darmschleimhaut sowie durch die Leber insbesondere beim Menschen fast • vollständig abgebaut wird, zeigt Nocloprost bei therapeutischen oralen Dosen nicht die bei anderen Prostaglandin-Analoga wie Misoprostol, Enprostil, Rioprostil, etc. üblichen systemischen Nebenwirkungen wie Diarrhöe, Uterus-Kontraktion, Hemmung der Magensäuresektion usw. Nocloprost hat demzufolge bei den zur Cytoprotektion des Magens und Darms notwendigen geringen Mengen von ca 100 μg keine systemischen Nebenwirkungen.
Kürzlich haben SJ. Konturek et. al. (Eur. J. Pharmakol. 195, 1991, 343ff und Scand. J. Gastroenterol, 26, 1991, 231ff) Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, daß man die Magenschleimhaut schädigende Wirkung von nichtsteroidalen Entzündungshemmem unterdrücken kann, wenn man den Patienten eine halbe Stunde vor der Verabreichung der Präparate 100μg Nocloprost verabfolgt. Diese von S. J. Konturek et. al. beschriebene Behandlungsmethode ist aber nicht unproblematisch, zumal wenn man bedenkt, daß die meisten Patienten nicht die Disziplin besitzen, um das Nocloprosthaltige Präparat regelmäßig und zu dem vom Arzt angeordneten Zeitpunkt zu nehmen. Hier kann die Behandlung sogar nachteilig sein, weil sie bei Patient und Arzt eine Scheinsicherheit erzeugt, die nicht gerechtfertigt ist.
Die erfmdungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, in denen der nichtsteroidale Entzündungshemmer und Nocloprost als Kombinationpräparat dargeboten wird, haben diese Nachteile nicht.
Sie haben zusätzlich den Vorzug, daß sie so ausgestaltet werden können, daß eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit von Nocloprost und nichtsteroidalem Ent¬ zündungshemmer erreicht werden kann.
So kann man beispielsweise die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate als Filmtabletten gestalten, die in ihrem Kern der nichtsteroidalen Entzündungshemmer und in der sie umgebenden Hülle das Nocloprost enthalten. Auf diese Weise wird das cyto- protektiv wirksame Nocloprost zuerst freigesetzt und kann so die Magen- Darmschleimhaut vor dem Kontakt mit dem nichtsteroidalen Entzündungshemmer schützen.
Das kann geschehen, indem man den nichtsteroidalen Entzündungshemmer mit den üblichen unbedenklichen Füllstoffen und Hilfsmitteln vermischt und anschließend verpreßt. Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Zuckeralkohole, wie Mannit, Monosaccharide, wie Glucose, Galactose oder Fruktose, Disaccharide, wie Saccharose oder Lactose, Polysaccharide, wie Amylose, Stärke oder Zellulose, chemisch modifizierte Polysaccharide, wie Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose oder anorganische Füllstoffe, wie Magnesiumoxid, Talkum oder disperse Kieselsäure. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise die üblichen Formtrennmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Calziumbehenat etc.
Nach Herstellung des Tablettenkerns kann dann eine Suspension von Nocloprost und den üblichen Filmbildnern und Hilfsmitteln auf diesen aufgesprüht werden. Geeignete Hilfsmittel sind unter anderem Weichmacher, wie Polyethylenglycol und/oder anorganische Pigmente, wie Titandioxid oder Eisenoxid. Auch bei dieser galenischen Formulierung wird im Magen zuerst das Nocloprost freigesetzt und erst später der nichtsteroidale Entzündungshemmer .
Magensaftresistente Präparate erhält man, indem man der Hülle einen magensaftresistenten Filmbildnern, wie zum Beispiel Hydroxymethylzellulosephthalat oder Polyacrylate wie Eudragit Loder S zumischt. Fügt man zwischen der Nocloprost-Hülle und dem entzündungshemmerhahigen Kern eine Hülle mit einem magensaftresistenten Filmbildner ein, so erhält man Präparate, deren nocloprosthaltige Hülle sich schnell im Magen auflöst, während der Kern erst nach dem Übertritt in den Dünndarm aufgelöst wird.
Andererseits ist es aber auch möglich, das erfindungsgemäße Mittel auch als Zweischicht¬ tablette herzustellen, deren eine Schicht den nichtsteroidalen Entzündungshemmer und deren andere das Nocloprost enthält. Zur Herstellung dieser Zweischichttabletten kann man die zusätzlich Quellstoffe auf Basis von Celluloseestern und andere Hilfsmittel verwenden, wobei man durch die geeignete Auswahl dieser Stoffe erreicht, daß die Wirkstoffe jeweils mit der optimalen Freisetzungsgeschwindigkeit abgegeben werden.
Erwähnenswert sind auch erfindungsgemäße Präparate in Form von Kapseln. Um bei diesen eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen, kann man den einen Wirkstoff mit den üblichen Füllstoffen und Hilfsstoffen als Pulver und den zweiten mit den üblichen Filmbildnern und Hilfsstoffen zu gegebenenfalls magenresistenten Pellets verarbeiten und das Gemisch bei der Zubereitung in den in der Galenik üblichen Kapseln abfüllen.
Selbstverständlich ist es aber auch möglich, Gemische von Entzündungshemmer und Nocloprost gemischt mit Füllstoffen und Hilfestoffen zu Tabletten zu verarbeiten oder mit Füllstoffen und Hilfsstoffen in Kapseln abzufüllen; es wird aber auf diese Weise kaum gelingen für beide Wirkstoffe eine optimale Freisetzungsgeschwindigkeit zu erzielen.
Da Nocloprost selbst wegen einer gewissen Instabilität, die aber viel weniger ausgeprägt ist wie bei den übrigen bekannten Prostaglandin-Analoga der PGE-Reihe, zur Herstellung von galenischen Zubereitungen nicht optimal geeignet ist, verwendet man zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate vorzugsweise ein Nocloprost-Clathrat, wie zum Beispiel das Nocloprost-ß-cyclodextrin Clathrat. (WO 86/0504)
ie nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Formulierung 1: Filmtabletten
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Maisstärke 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
Hülle
Figure imgf000007_0001
720,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei. Formulierung 2: Filmtabletten
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Microcrystalline Zellulose 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
Hülle
Figure imgf000008_0001
720,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Acetylsalicylsäure zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei. Formulierung 3: Magensaftresistente Tabletten
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Maisstärke 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
Hülle
Figure imgf000009_0001
720,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt. Formulierung 4; Magensaftresistente Tabletten
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Microcrystalline Zellulose 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
Hülle
Figure imgf000010_0001
720,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Verpressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Acetylsalicylsäure und Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt. Formulierung 5: Filmtablette mit Doppelhülle
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Maisstärke 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
1. Hülle
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 12,65 mg
Polyethylenglycol 6000 6,50 mg
2. Hülle
Figure imgf000011_0001
740,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Veφressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch aufgelöst. Formulierung 6: Filmtablette mit Doppelhülle
Kern
Acetylsalicylsäure 500,00 mg Microcrystalline Zellulose 196,00 mg Magnesiumstearat 4,00 mg
1. Hülle
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 12,65 mg
Polyethylenglycol 6000 6,50 mg
2. Hülle
Figure imgf000012_0001
740,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Acetylsalicylsäure und anschließender Veφressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat aus der äußeren (2.) Hülle im Magen schnell freigesetzt. Acetylsalicylsäure wird nach Übertritt in den Dünndarm rasch aufgelöst. Formulierung 7: Kapsel
1. Pulvermischung
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Maisstärke 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
2. Magenresistente Pellets
Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat 0,35 mg
Microcristalline Zellulose 10,00 mg
Lactose 90,00 mg
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 12,65 mg
Polyethylenglycol 6000 6,50 mg
Titandioxid 0.50 mg
700,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die ge¬ trockneten Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Steckkapseln verfüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost- ß-Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt. Formulierung 8: Kapsel
Figure imgf000014_0001
700,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die ge¬ trockneten Pellets von etwa 0,8-1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Steckkapseln verfüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost- ß-Cyclodextrin-αathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt. Formulierung 9: Zweischichttablette
1. Schicht
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Maisstärke 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
2. Schicht
Figure imgf000015_0001
Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer geeigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten veφreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-ß- Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt. Formulierung 10: Zweischichttablette
1. Schicht
Acetylsalicylsäure 500,00 mg
Microcrystalline Zellulose 196,00 mg
Magnesiumstearat 4,00 mg
2. Schicht
Figure imgf000016_0001
Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer geeigneten Tablettenpresse zu Zweischichttabletten veφreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Acetylsalicylsäure im Magen schnell verfügbar. Nocloprost-ß- Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt. Formulierung 11: Filmtabletten
Figure imgf000017_0001
Hülle
Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat 0,35 mg1) Hydroxypropylmethylzellulose 13,65 mg Polyethylenglycol 6000 5,50 mg Titandioxid 0.50 mg
230,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Indometacin und anschließender Veφressung tablettiert. Auf die Tablettenkerne wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Indometacin zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei. Formulierung 12: Magensaftresistente Tabletten
Figure imgf000018_0001
Hülle
Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat 0,35 mg1) Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 12,65 mg Polyethylenglycol 6000 5,50 mg Titandioxid 0.50 mg
230,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfestoffe mit Ketoprofen und anschließender Veφressung tablettiert. Auf die Tablettenkeme wird ein Filmüberzug enthaltend Nocloprost-Clathrat aus einer wäßrigen Suspension der Bestandteile aufgebracht.
Eigenschaften
Die Formulierung ist magensaftresistent und beide Wirkstoffe (Ketoprofen und Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat) werden nach Übertritt aus dem Magen in den Dünndarm schnell freigesetzt. Formulierung 13: Filmtabletten mit Doppelhülle
Figure imgf000019_0001
Hydroxypropylmethylzellulosephthalat 13,00 mg
Polyethylenglycol 6000 6,50 mg
2. Hülle
Nocloprost-ß-Cyclodextrin-Clathrat 0,35 mg1) Hydroxypropylmethylzellulose 13,65 mg Polyethylenglycol 6000 6,00 mg Titandioxid 0.50 mg
250,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Der Kern wird durch Mischen der Hilfsstoffe mit Indometacin und anschließender Veφressung tablettiert. Auf die Tablettenkeme wird die 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgebracht. Die 2. Hülle enthaltend Nocloprost-Clathrat wird nach dem Trocknen der 1. Hülle als wäßrige Suspension aufgetragen.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Nocloprost sehr schnell aufgelöst und ist im Magen verfügbar. Der Kern mit Indometacin zerfällt anschließend im Gastrointestinaltrakt und gibt den Wirkstoff frei.
Figure imgf000020_0001
2. Magenresistente Pellets
Figure imgf000020_0002
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
Herstellung
Die magenresistenten Pellets (2.) werden durch Mischen der ersten drei Bestandteile und anschließendes Granulieren, Extrudieren und Spheronisieren hergestellt. Auf die getrockneten Pellets von etwa 0,8 - 1,2 mm wird der magensaftresistente Überzug als wäßrige Suspension aufgetragen.
Pellets und die Pulvermischung (1.) werden nacheinander mittels einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Steckkapseln gefüllt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Diclofenac-Natrium im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost- ß-Cyclodextrin-Clathrat wird nach Übertritt der Pellets in den Dünndarm verzögert freigesetzt. Formulierung 15: Zweischichttabletten
1. Schicht
Figure imgf000021_0001
380,00 mg
1) entsprechend 0,05 mg Nocloprost
2) z.B.: Methocel ®K15 M
Herstellung
Wirkstoff und Hilfsstoffe der 1. und 2. Schicht werden separat gemischt und mittels einer geeigneten Tablettenpressmasse zu Zweischichttabletten veφreßt.
Eigenschaften
Nach p.o. Applikation wird Diclofenac-Natrium im Magen schnell freigesetzt. Nocloprost- ß-Cyclodextrin-Clathrat wird verzögert im Gastrointestinaltrakt (Magen und Dünndarm) freigesetzt.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoffe eine Kombination eines nichtsteroidalen Entzündungshemmers mit Nocloprost enthalten.
2. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 10 bis 1000 mg nichtsteroidalen Entzündungshemmer in Kombination mit 20 bis 200 μg Nocloprost enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie Nocloprost in Form eines Nocloprost-Clathrats enthalten.
4. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Acetylsalicylsäure enthalten.
5. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Indometacin enthalten.
6. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Ketoprofen enthalten.
7. Pharmazeutische Präparate gemäß Ansprach 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nichtsteroidalen Entzündungshemmer Diclofenac-Natrium enthalten.
PCT/EP1992/001994 1991-09-18 1992-08-28 Pharmazeutische kombinationpräparate enthaltend ein nichtsteroidaler entzündungshemmer und nocloprost Ceased WO1993005785A1 (de)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927213A (en) * 1973-07-10 1975-12-16 American Home Prod Prostaglandin E{HD 2 {B and derivatives for reducing the side effects of anti-inflammatory agents
DE3504044A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
US5015481A (en) * 1990-05-03 1991-05-14 G. D. Searle & Co. Stabilized pharmaceutical admixture composition

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3927213A (en) * 1973-07-10 1975-12-16 American Home Prod Prostaglandin E{HD 2 {B and derivatives for reducing the side effects of anti-inflammatory agents
DE3504044A1 (de) * 1985-02-04 1986-08-07 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 9-halogenprostaglandin-clathrate und ihre verwendung als arzneimittel
US5015481A (en) * 1990-05-03 1991-05-14 G. D. Searle & Co. Stabilized pharmaceutical admixture composition

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Deutsche Gesellschaft für Pharmakologie un Toxikologie Bd. 344, nr. 2, 4-6 /12/1991, Hannover SCHLEUCH E. et al. " Effects of nocloprost on the absorption of diclofenac " Siehe Zusammenfassung *
SCAND. J. GASTROENTEROL. Bd. 26, Nr. 3, 1991, Seiten 231 - 236 KONTUREK S. J. ET AL. 'Gatric protection by nocloprost against apirin' *

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