WO1993003008A1 - Compose 5-aminosulfonanilide - Google Patents
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- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
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- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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Definitions
- the present inventors further synthesized various 5-aminosulfonanilide compounds for the purpose of providing compounds having high anti-inflammatory action, antipyretic action, analgesic action and anti-allergic action, The effect was studied. as a result,
- R is a hydrogen atom, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, an n-butylyl group, an n-valeryl group, an ethoxy bovine salyl group, an n-propoxyoxalyl group, a methoxycarborylacetyl group Or a 3-ethoxycarbonylpropionyl group.
- the 5—aminosulfonanilide compound represented by the following formula has been found to have strong anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, and anti-allergic effects. completed. That is, the present invention is a compound represented by the formula (I), which is useful as an anti-inflammatory agent, antipyretic, analgesic, and anti-allergic agent.
- the compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
- a compound in which R in formula (I) is other than a hydrogen atom can be obtained as follows using 2-fluoro-5-nitroaniline as a starting material. (Reaction route formula)
- R 1 represents R other than a hydrogen atom group.
- This reaction is preferably performed in the presence of a base.
- the base include lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, and hydrogencarbonate.
- Inorganic bases such as lime or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7—
- Organic bases such as pendecene, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, and N, N-dimethylaminopyridine.
- This reaction is usually carried out in a solvent.
- the solvent include dichloromethane, chloroform, ethyl ethyl chelate, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, Pyridine, N, N Monodimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
- N- (2-fluoro-5-nitrophenyl) methane is subjected to an etherification reaction with cyclohexanol in the presence of a base to give N- (2-cyclohexyloxy-1-5-nitrophenyl) methane.
- Sulfonamide can be obtained.
- Examples of the base in this reaction include lithium hydroxide, sodium hydroxide, and alkali metals such as lithium hydroxide and sodium hydroxide, sodium carbonate, and lithium carbonate.
- Al metal such as lithium metal carbonate, sodium bicarbonate, hydrogen bicarbonate, etc.
- Al metal such as lithium metal bicarbonate, sodium hydride, hydrogen hydride, etc.
- Li metal hydride, metal sodium Inorganic bases such as sodium and sodium amides, or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5 . 4.0] — 7 —
- Organic bases such as pendene, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like.
- This reaction can be carried out without solvent or with dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, petroleum ether, n-hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, benzene, pyridine, N, N —Dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, chloroform, and other solvents can be selected as desired.
- potassium iodide tris- [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine, tetra-n-butylammonium chloride, tetra-n-butyl Quaternary ammonium salts, such as ammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, benzyltriethylammonium bromide, tributylammonium ammonium chloride, etc., 18—Crown 1-6
- the reaction can be accelerated by adding a crown ether such as ether.
- This reaction may be carried out by a usual reduction method for reducing an amino group to an amino group, for example, catalytic reduction using palladium-carbon, Raney nickel, platinum, etc. as a catalyst, reduction using iron or tin, sodium sulfide Reduction using ammonium monochloride, reduction using sodium hydrogen hydride, lithium aluminum hydride, and the like can be given.
- the solvent used in this reaction may be arbitrarily selected depending on the reduction method. Specific examples include alcohols such as methanol, ethanol, and n-propanol, water, drunk acid, ethyl drunkate, dioxane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
- a condensing agent such as N, —dicyclohexylcarpomide, 1,11-carbodimidazole, methanesulfojuricide lid, or ethylchloroformate may be used. It is preferably performed in the presence.
- a reactive derivative thereof for example, an acid anhydride or an acid halide
- lithium hydroxide, sodium hydroxide, or hydroxide Inorganic bases such as sodium carbonate, sodium carbonate carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate or triethylamine, tri-n-butylamine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0]- Organic bases such as 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-indene, 4-methylmorpholine, 1-methylbiperidine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine. ⁇ ⁇
- This reaction is usually carried out in a solvent, but the solvent may be dichloromethane, chloroform, ethyl ethoxide, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl ether, benzene, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, water, pyridine, or the like.
- N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like can be mentioned.
- nitrifying agent used in the nitrifying reaction examples include nitric acid, sodium nitrate, nitric acid rim, iron nitrate, and rare nitrate.
- the solvent used in this reaction is preferably selected arbitrarily according to the ditrophy agent, and includes, for example, acetic acid, acetic anhydride, trifluoroacetic acid, sulfuric acid, dichloromethane, chloroform, benzene, dioxane, and ethanol. .
- the hydrolysis in this reaction is a usual method for hydrolyzing an amide under basic or acidic conditions.
- basic conditions include lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, A method using sodium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, t-butoxide, etc., and acidic conditions such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, and sulfuric acid And the like.
- the solvents used in this reaction are water, methanol, ethanol, propanol, t-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, xylene, benzene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfo Oxide, hydrous acid, acetic acid and the like can be mentioned, but it is preferable to select appropriately depending on hydrolysis conditions.
- the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms. These are, for example, tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, injections, etc., all of which can be produced by ordinary methods.
- the dosage When used as an anti-inflammatory, antipyretic, analgesic or anti-allergic agent in humans, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route, number of administrations, etc., but is usually 5 to 100 mg per day. is there. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
- a 100 ml aqueous solution containing 5.0 g of ammonium chloride was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
- the reaction mixture was cooled to room temperature, and ethyl acetate and water were added. After extraction, the organic layer was washed with water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent, the residue was recrystallized from ethanol to obtain 71.7 g of N- (5-amino-12-cyclohexyloxyphenyl) methanesulfonamide as colorless prisms.
- N- (5-amino-2-cyclohexyl bovine cyphenyl) methanesulfon amide To a solution of 20.5 g of pyridine in 105 ml of pyridine was added 1 ⁇ .2 g of n-valeryl chloride under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, 3N hydrochloric acid, water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- N- [5- (n-butyrylamino) -12-cyclohexyloxy-412-trophenyl) methanesulfonamide obtained by the method of Example 5, containing 5.0 g of methanol in 100 ml of methanol was added at room temperature. Then, 40 ml of a 10% aqueous sodium hydroxide solution was added thereto, followed by stirring for 30 minutes. The reaction mixture was acidified with 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline in this order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
- Adjuvant arthritis was induced by subcutaneous injection of a 7% mycobacterium umbellberg osteocisis into the left leg and knee of a Louis rat (7 per group), suspended in liquid paraffin.
- Table 3 shows the results. Table 3 swelling inhibition rate (%)
- the 5-aminosulfonanilide compounds of the present invention have strong anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic effects, and are therefore useful as anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and anti-allergic agents.
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Description
明細書
5 —ア ミ ノ スルホンァニ リ ド化合物 背景技術
既に、 本発明者らは有用な抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギ 一作用を有するスルホンァニリ ド化合物について、 米国特許第 4， 8 8 5 , 3 6 9号明細書に記載開示している。 発明の開示
本発明者らは、 更に、 高い抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギ —作用を有する化合物を提供することを目的して、 種々の 5—アミノ スルホンァ ニリ ド化合物を合成し、 その薬理作用を検討した。 その結果、
式 （ I )
(式中、 Rは水素原子、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 n—プチ リル基、 n—バレリル基、 ェ トキシォ牛サリル基、 n—プロボキシォキサリル基、 メ トキシカルボ二ルァセチル基もしくは 3 -ェ トキシカルボニルプロピオニル基 を示す。 ） で表される 5 —ア ミ ノ スルホンァニ リ ド化合物は、 強い抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギー作用を有することを見いだし、 本発明を 完成した。 すなわち、 本発明は抗炎症剤、 解熱、 鎮痛剤および抗アレルギー剤と して有用な式 （ I ) で表される化合物である。
本発明の式 （ I ) の化合物は、 例えば、 下記に示す方法によって製造すること ができる。
( 1 ) 式 （ I ) において Rが水素原子以外の化合物は、 2—フルオロー 5—二 トロアニリンを出発原料として以下のようにして得ることができる。
(反応経路式）
(反応式中、 R1は水素原子基以外の Rを示す。 ）
(a) すなわち、 まず、 2—フルオロー 5—二トロア二リ ンのアミノ基をメタ ンスルホニルクロリ ドを用いてスルホニル化することにより、 N— (2—フルォ ロー 5—二トロフエニル） メタンスルホンアミ ドを得ることができる。
本反応は塩基存在下で行うのが好ましく、塩基としては水酸化リチウム、 水酸 化ナト リウム、 水酸化力 リ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リウム、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸水素力リゥムなどの無機塩基または ト リエチルァミ ン、 ト リ— n— ブチルァミ ン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] — 5—ノネン、 1, 8— ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン、 4一メチルモルホリ ン、 1— メチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 N， N—ジメチルァミノ ピリ ジンなどの有機塩基 が挙げられる。
また、 本反応は、 通常溶媒中で行われ、 溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 詐酸ェチル、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ェチルエーテノレ、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 アセ トン、 ァセトニト リル、 水、 ピリ ジン、 N， N
一ジメチルホルムァミ ド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
( b ) 次いで N— （ 2—フルォロー 5 —ニ トロフエニル） メタンスルホンアミ ドとシクロへキサノールを塩基存在下、 エーテル化反応させることにより、 N— ( 2 —シクロへキシルォキシ一 5 —二 トロフエニル) メタンスルホンアミ ドを得 ることができる。
本反応における塩基としては、 例えば、 水酸化リチウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムなどのアル力 リ金属水酸化物、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウムな どのアル力リ金属炭酸塩、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力リゥムなどのアル力 リ金属炭酸水素塩、 水素化ナト リ ウム、 水素化力 リ ゥムなどのアル力 リ金属水素 化物、 金属ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムアミ ドなどの無機塩基または ト リエチルァ ミ ン、 ト リ一 n—ブチルァミ ン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノ ネン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7 —ゥンデセン、 ピリ ジン、 N， N—ジメチルァミノ ピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。
本反応は、 無溶媒で、 またはジォキサン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ェチルェ一テ ル、 石油エーテル、 n—へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 クロ口ベンゼン、 ピリ ジン、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルス ルホキシド、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどの溶媒を任意に選択して行うこ とができる。 更に、 本反応においては、 ヨウ化カ リ ウム、 トリ ス— [ 2— （2— メ トキシェ トキシ） ェチル] ァ ミ ン、 テ トラ一 n—ブチルアンモニゥムクロ リ ド、 テ トラ一 n —ブチルァンモニゥムブロ ミ ド、 ベンジルト リェチルアンモニゥムク ロ リ ド、 ベンジルト リェチルアンモニゥムブロミ ド、 ト リ力プチルメチルアンモ ニゥムクロ リ ドなどの 4級アンモニゥム塩、 1 8 —クラウン一 6 エーテルなど のクラウンエーテルなどを加えることにより反応を加速することもできる。
< c ) 次いで、 N— ( 2 —シク口へキシルォキシ一 5 —二 トロフヱニル） メタ ンスルホンア ミ ドのニ トロ基を還元して N— ( 5 —アミノー 2 —シクロへキシル ォキシフヱニル） メタンスルホンア ミ ドを得ることができる。
本反応は二ト口基を還元してァミノ基とする通常の還元方法でよく、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 白金などを触媒として用いる接触還元、 鉄 や錫を用いる還元、 硫化ナ ト リゥム一塩化アンモニゥムを用いる還元、 水素化ホ ゥ素ナ ト リ ウム、 水素化リチウムアルミ ニゥムなどを用いる還元などが挙げられ る。 本反応に用いる溶媒としては、 還元方法により任意に選択すればよく、 一般
的にはメタノール、 エタノール、 n—プロパノールなどのアルコール、 水、 醉酸、 醉酸ェチル、 ジォキサン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ァセ トニ ト リルなどが挙げられ る 0
(d) 引き続き、 上記で得た N— （5—アミノー 2—シク口へキシルォキシフ -ニル） メタンスルホンアミ ドのァミノ基を式 （Π) R1— OH (式中、 R1 は前記と同意義である。 ） で表される化合物またはその反応性誘導体（例えば、 酸無水物や酸ハロゲン化物など） でアミ ド化することにより、 式 （III) の化合物 を得ることができる。
式（II) で表されるカルボン酸を使用する場合には、 N, —ジシクロへキ シルカルポジィ ミ ド、 1， 1一一カルボジィ ミダゾール、 メタンスルホユルク口 リ ド、 ェチルクロ口ホルメートなどの縮合剤の存在下に行うのが好ましい。 また、 その反応性誘導体 （例えば、 酸無水物や酸ハロゲン化物など） を使用する場合に は塩基存在下で行うのが好ましく、 塩基としては水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナト リウム、 炭酸力リゥ厶、 炭酸水素ナト リ ウム、 炭酸水素力 リゥムなどの無機塩基またはト リエチルアミ ン、 ト リー n—プチルァ ミ ン、 1, 5 -ジァザビシクロ [4. 3. 0] - 5-ノネン、 1, 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン、 4一メチルモルホリ ン、 1—メチルビ ペリ ジン、 ピリ ジン、 N, N—ジメチルァミノ ピリ ジンなどの有機塩基が挙げら れる Ο
本反応は、 通常溶媒中で行うが、 溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 § ^酸ェチル、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 アセ トン、 ァセトニト リル、 水、 ピリ ジン、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
(e) 最後に、 式 （ΙΙί) の化合物を硝酸または硝酸塩などのニトロ化剤を用い てニトロ化することにより、 Rが水素原子以外の本発明の化合物 [式 （ I a) の 化合物] を得ることができる。
二ト口化反応に用いる二ト口化剤としては硝酸、 硝酸ナト リ ウム、 硝酸力リゥ ム、 硝酸鉄、 硝酸ゥレアなどが挙げられる。 本反応で使用する溶媒は二トロ化剤 に応じて任意に選択するのが好ましく、 酢酸、 無水酢酸、 トリフルォ口酢酸、 硫 酸、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 ジォキサン、 エタノールなど力 ί 挙げられる。
〈2) 式 （ I ) において Rが水素原子である本発明の N— （5—アミノー 2— シクロへキシルォキシ一 4—ニ トロフエニル） メタンスルホンアミ ドは、 式 （ I a ) の化合物を加水分解することにより得ることができる。
本反応における加水分解は、 塩基性条件あるいは酸性条件における通常のァミ ドの加水分解方法であり、 例えば、 塩基性条件としては水酸化リチウム、 水酸化 ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウム、 ナ ト リ ウムメ ト キシ ド、 ナト リ ウムエ トキシド、 t—ブトキシカ リ ウムなどを使用する方法、 ま た、 酸性条件としては塩酸、 臭化水素酸、 硫酸などを用いる方法が挙げられる。 本反応で使用する溶媒は、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 t一 ブ夕ノール、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルェン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 N, N—ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 議酸、 酢酸などが挙げられるが、 加水分解の条件により適宜選択するのが好ましい。 本発明の化合物は、 経口または非経口的に慣用の投与剤型で投与することがで きる。 これらは、 例えば錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 注射剤などであり、 いずれも通常の方法により製造することができる。 人に対して抗炎症剤、 解熱剤、 鎮痛剤および抗アレルギー剤として用いる場合、 その投与量は、 年齢、 体重、 症状、 投与経路、 投与回数などによって異なるが、 通常 1日当り 5〜1 00 Omgである。 発明を実施するための最良の形態
次に、 実施例および試験例を挙げ本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
(1 ) 2—フルォロ一 5—二 トロア二 1厂ン 204. O gを含むピリ ジン 1 300 m l溶液に氷冷下、 メタンスルホニルクロリ ド 1 65. O gを加え、 室温で 24 時間攪拌した。 反応液に水 3000 m lを加え、 析出物を濾取後、 一晚風乾し、 エタノールで再結晶して無色針状晶の N— （2—フルオロー 5—二トロフヱニル） メタンスルホンアミ ド 230. 0 を得た。
m. p. 1 28〜 1 29。C
(2) 60 %水素化ナ ト リ ウム 52. 8 gを含むクロ口ベンゼン 2000 m 1溶 液に室温でシクロへキサノール 1 28. 0 g、 ト リス [ 2— ( 2—メ トキシエ ト キシ） ヱチル] ァミ ン 8 m lを順に加え、 30分間撹拌後、 氷冷下、 N— (2—
フルオロー 5—二ト口フエニル） メタンスルホンァミ ド 1 0 0. 0 gを力 Πえ、 1 9時間攪拌した。 反応液に 3規定塩酸 1 5 0 0 m lを加え、 ジクロロメタンで抽 出後、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した c 溶媒を留去後、 残渣をエタノールで再結晶して黄色板状晶の N— （2—シクロへ キシルォキシ一 5—二 トロフエニル） メタンスルホンアミ ド 98. 5 gを得た。 m. p. 1 0 5〜 1 0 6, 5 °C
(3 ) N— (2—シクロへキシノレオキシー 5—二 トロフエ二メレ） メタンスノレホン アミ ド 9 8. 0 gおよび鉄粉 7 8. 0 gを S 0。C加熱撹拌下、 塩化アンモニゥム 5. 0 gを含む 1 0 0 m l水溶液を加え、 2時間撹拌した。反応物を室温に戾し、 酢酸エチルおよび水を加え、 抽出後、 有機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をエタノールで再結晶して 無色プリズム晶の N— （5—ァミノ一 2—シクロへキシルォキシフヱニル） メタ ンスルホンアミ ド 7 1. 7 gを得た。
m. p. 1 5 1. 5〜； L 5 3. 5 °C
(4 ) N— （5—アミノー 2—シクロへキシルォ牛シフエニル） メタンスルホン アミ ド 20. 0 gを含むピリジン 1 0 5 m 1溶液に氷冷下、 n—バレリルクロリ ド 1 ΰ. 2 gを加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応物に水を加え、 酢酸ェチル で抽出後、 有機層を水、 3規定塩酸、 水、 飽和食塩水の順で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。 溶媒を留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 黄色油状の N 一 [2—シクロへキシルォキシ一 5— （n—バレリルァミノ） フエニル] メタン スルホンアミ ド 2 3. 4 を得た。
JH-NMR (CD C I 3 ) p p m： 0. 9 4 (3 H， t， J = 7 H z) 、 1. 2 0〜2. 1 0 (1 4 H， m) 、 2. 3 2 (2 H, t , J = 7 H z) 、 2. 9 8 ( 3 H, s) 、 4. 2 8 (l H， m) 、 6. 8 1 (1 H， b r s) 、 6. 8 8 (1 H， d, J = 8 H z) 7. 1 5 ( 1 H, b r s) 、 7. 3 8 (1 H, s) 、 7. 5 9 (1 H, d, J = 8 H z)
(5) N- [2—シクロへキシルォキシ一 5— （n—バレリルァミ ノ） フエニル] メタンスルホンアミ ド 2 3. 4 gを含む酢酸 6 3. 5 m l溶液に、 9 0 °Cで加熱 攪拌下、 6 0 %硝酸 7. 0 gを 4 5分間かけて加え、 さらに 4 5分間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 水を加え、 折出物を濾取後、 エタノールで再結晶して黄色
プリズム晶の N— [ 2—シクロへキシルォ丰シ一 4—ニ トロ一 5— 〈n—ノ 'レリ ルァミノ） フヱニル] メタンスルホンアミ ド 1 3. 5 gを得た。
m. p . 84〜 87。C
実施例 2〜 9
(1 ) 実施例 1 (1 ) 〜 〈3) の方法で得た N— （5—ア ミ ノー 2—シク ロへヰ シルォキシフヱニル） メタンスルホンァ ミ ドを原料として、 実施例 1 (4) で用 いた n—バレリルクロリ ドの代わりに酢酸蟻酸無水物、 無水酢酸、 プロピオニル クロ リ ド、 η—ブチリルクロ リ ド、 エ ト牛シォキサリルクロ リ ド、 η—プロポキ シォキサリルク口 リ ド、 メ トキシカルボ二ルァセチルク口 リ ド、 3—ェ トキシカ ルポニルァセチルクロリ ドを用い、 実施例 1 (4) と同様にしてアミ ド化するこ とにより、 第 1表に示したアミ ド誘導体を得た。 ただし、 油状物質はシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （展開溶媒； η—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で 精製した。
第 1表
R m.p. (で）
142〜143
157〜159
オイル： H-N R(1)
129.5〜130.5
146〜147
115〜116.5
112〜113.5
オイル： H-隱 R
2.37(2H,q,J=7Hz)、 2.99(3H,s)、 4.26 (1H,m)、 6.82(1 H.brs), 6.85(1H，d,J= 8Hz)、 7.14(1H,brs)、 7.38(1 H,d,J=2Hz)、
7.59(1H,dd,J=2,8Hz)
¾^^^2):1.28(31^ =6^)、 1.34二 2.10(10H,m)、
2.70(4H,m)、 2.98(3H,s)、 4.18(2H,t,J=
6Hz), 4.27(1H,m)、 6.82(1H,brs)、 6.87
(1 H,d,J=8Hz)、 7.41 (1 H,d,J=2Hz)、 7.52
(1H,dd,J=2l8Hz)
( 2 ) 第 1表に示したアミ ド誘導体を実施例 1 ( 5 ) と同様にしてニトロ化する ことにより、 第 2表に示した本発明の化合物を得た。
第 2表
T
宾施例 R m, (で）
2 -CHO 158〜159
3 -COCH3 140〜 142
4 -COCH CH 148〜149
5 -C〇(CH 2)2CH3 103〜104
6 -COCO2CH2CH3 145〜146
7 -COC02(CH )2CH 13' 176〜177
8 -COCH2CO9CH3 129.5〜 131
9 -C〇(CH2)2C〇2CH2CH3 159.5〜161
実施例 1 o
実施例 5の方法で得た N— [ 5 - ( n—プチリルァミノ） 一 2—シクロへキシ ルォキシー 4一二トロフエニル） メタンスルホンアミ ド 5 . 0 gを含むメタノー ル 1 Ό 0 m 1溶液に室温で 1 0 %水酸化ナトリウ厶水溶液 4 0 m 1を加え、 3 0 分間攪拌した。 反応液に 3規定塩酸を加え酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水の順で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 留去後、 残渣をエタノールで再結晶して N— （ 5—アミノー 2—シクロへ牛シル
ォキシ一 4—ニトロフエニル） メタ ンスルホンアミ ド 3. 1 gを得た。
m. p. 1 36〜： I 37。C
試験例 1 アジュバント関節炎に対する作用試験
アジュバン ト関節炎 （治療） 試験は、 ウィ ンダ一らの方法
[A r t h r i t i s RH e um. ， 第 1 2巻， 第 472号 （ 1 969年） ] に準じて行った。
ルイ ス系ラッ ト 〈1群 7匹） の左足足跪に、 流動パラフィ ンに懸濁した ). 7 %マイ コバクテ リ ゥム ッベルク 口一シスを皮下注射してアジュバン ト関節炎を 惹起した。
アジュバン ト投与 1 5〜1 8日後、 充分発症した関節炎ラッ トを用い、 5%ァ ラビアゴム水溶液に懸濁した検体 1〜 1 1を体重 1 00 g当り 1 m 1の投与量 (投与用量 l mg/k g) で 1日 1回 4日間経口投与した。 最終投与の翌日足容 積を測定し、 その腫脹抑制率を求めて治療効果を調べた。
その結果を第 3表に示した。 第 3表 検体 腫脹抑制率 （％)
1 46. 5
2 43. 1
3 45. 7
4 48. 5
5 44. 2
6 50. 9
7 37. 2
8 38. 0
9 52. 8
1 ；実施例 1の化合物
2 ；実施例 2の化合物
3 ；実施例 3の化合物
4 ；実施例 4の化合物
5 ；実施例 5の化合物
6 ；実施例 6の化合物
7 ；実施例 7の化合物
8 ；実施例 8の化合物
9 ；実施例 9の化合物
1 0 ；実施例 1 0の化合物
1 1 ； N— ( 2—シクロへキシルォキシー 4一二トロフエニル） メ夕ンスルホン アミ ド 産業上の利用可能性 '
本発明の 5—アミノスルホンァニリ ド化合物は、 強い抗炎症作用、 解熱作用、 鎮痛作用および抗アレルギー作用を有するので、 抗炎症剤、 解熱、 鎮痛剤および 抗アレルギー剤として有用である。
Claims
請求の範囲
1
式
(式中、 Rは水素原子、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 n —ブチ リル基、 n—バレリル基、 エトキシォキサリル基、 n —プロポキシォキサリル基. メ トキシカルボ二ルァセチル基もしく は 3—ェ トキシカルボニルプロ ピオニル基 を示す。 ） で表される化合物。
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