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WO1992022560A1 - Intermediaire optiquement actif et production de celui-ci - Google Patents

Intermediaire optiquement actif et production de celui-ci Download PDF

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WO1992022560A1
WO1992022560A1 PCT/JP1992/000611 JP9200611W WO9222560A1 WO 1992022560 A1 WO1992022560 A1 WO 1992022560A1 JP 9200611 W JP9200611 W JP 9200611W WO 9222560 A1 WO9222560 A1 WO 9222560A1
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WO
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compound
substituent
solution
lower alkyl
same meaning
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PCT/JP1992/000611
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiro Konoike
Yoshitaka Araki
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP92910210A priority patent/EP0554455B1/en
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    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides an optically active compound useful as a raw material for various pharmaceuticals and a method for producing the same.
  • the optically active carboxylic acid ester provided by the present invention is extremely important.
  • An object of the present invention is to provide an asymmetric synthesis method in which a reaction proceeds in a stereoselective manner, and a large amount of a compound having high optical purity can be easily obtained with an inexpensive reagent.
  • R 1 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • R 2 ′ is hydrogen or a lower alkyl optionally having substituent (s)
  • Q is one CH CHP (R 3 ) 3 or one CHX′X
  • R 3 which may have a lower alkyl or substituted group which may have a location substituent Ariru
  • X is - P (0) R * R S or a S (0) R ⁇
  • R 4 and R 5 is hydrogen, lower alkyl which may have a substituent, lower alkoxy which may have a substituent, aryl or halogen which may have a substituent
  • X ' is hydrogen or lower.
  • Alkyl; * means an asymmetric carbon atom.
  • the present production method comprises the steps of: ! [-(R)
  • a compound (I- (R)) or (I- (S)) is subjected to a transesterification reaction, that is, an optionally substituted alcohol such as methanol or ethanol is used as a basic catalyst, for example.
  • the compound (BI— (R)) is obtained by reacting in the presence of, sodium alkoxide, pyridine or aluminum alkoxide.
  • R 1 has the same meaning as described above, and R 2 represents a lower alkyl which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 each have the same meaning as described above.
  • the free carboxylic acid is preferably combined with a halogenating agent (eg, phosphorus halide such as phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, or thionyl halide).
  • a halogenating agent eg, phosphorus halide such as phosphorus trihalide, phosphorus pentahalide, or thionyl halide.
  • Is converted to an acid halide by reacting in the presence of a basic substance (eg, an organic base such as pyridine), or is converted to an acid halide in the presence of a basic substance (eg, triethylamine).
  • a mixed acid anhydride is obtained by reacting with an ester (eg, methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl isoformate, etc.).
  • the compound (la- (R)) is converted from the (3R, 2, R) glutaric acid ester (E- (R)) to the (3S, 2, S) glutaric acid ester.
  • the compound (Ia— (S>) can be obtained from (H— (S)), and in the step (b :), ( ⁇ — (il)) gives (Ib- (S)), and (I- (S)) gives (lb- (R)).
  • the R-form and the S-form of the compound (I) obtained in each reaction step are both useful, but the (R) -form is more preferable as an intermediate of the HMG-COA reductase inhibitor. . Therefore, in the step (a :), the compound (Ia— (R)) obtained from the (3R, 2, R) glutaric acid ester (I-I (R)) is obtained in the step (b :). The compound (Ib— (R)) obtained from (S, 2 ′S) daltaric acid ester (E— (S)) is used as a useful intermediate.
  • the compound (IT) used as a starting material in the present invention is synthesized according to the method described in JP-A-2-250852. That is,
  • the hydroxy-protecting group includes ether-forming protecting groups such as methyl, ter-butyl, aryl, benzyl, tetrahydroviranyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl and the like.
  • Examples include ester-forming protecting groups such as acetyl and benzoyl, and sulfonate-forming protecting groups such as methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, and phenylsulfonyl.
  • ester-forming protecting groups such as acetyl and benzoyl
  • sulfonate-forming protecting groups such as methylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, and phenylsulfonyl.
  • ether-forming protecting groups particularly Tert-butyldimethylsilyl is preferred.
  • the ⁇ lower alkyl which may have a substituent '' generally means a linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-butyl. N-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isobentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-methylbutyl, n-hexyl and isohexyl, etc. And each may be substituted with halogen or amino.
  • “Lower alkoxy optionally having substituent (s)” generally means a linear or branched alkyloxy having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl includes all examples of the lower alkyl. .
  • “An optionally substituted aryl” generally refers to an aromatic having 6 to 12 carbon atoms.
  • the aryl may be substituted by the above-mentioned alkyl, alkoxy, halogen or amino.
  • Nodogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine, the best form for carrying out the description
  • the reaction solution was poured into a mixture of concentrated hydrochloric acid 15 Oml-water 300 ml-methylene chloride 500 ml while stirring under ice-cooling, and the organic layer was separated. I do.
  • the aqueous layer is extracted with 200 ml of methylene chloride, and each organic layer is washed with dilute hydrochloric acid and then with brine.
  • the organic layers were combined, dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was removed to remove the solvent and remove the solvent to obtain a compound of the fergest form ( ⁇ ⁇ (R) -l) 45.07 g (163, 1, yield 99) %).
  • IR CCHC1 3 2880, 1730, 1528, 1437, 1250, 1106, 835 cm -1
  • the compounds obtained by the method of the present invention are used as side chains of various HMG-COA reductase inhibitors.
  • An example is shown below.
  • the present invention provides a synthesis method for obtaining various optically active drug materials, more specifically, HMG-CoA reductase inhibitor materials with high optical purity and high yield.

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Description

明 細 書 光学活性な中間体および該製造法 技術分野
本発明は、 各種医薬品の原料として有用な光学活性な化合物とその製造法を提 供する。 例えば、 光学活性な HM G - C 0 A還元酵素阻害剤を高収率で大規模に 製造するためには、 本発明が提供する光学活性なカルボン酸エステルは極めて重 要である。 背景技術
この種の光学活性体の製造法としては、 ラセミ体の光学分割法あるいは不斉合 成法が知られている。 しかしながら、 従来用いられてきたこのような方法では、 種々の特殊な試薬や酵素を使用したり、 また反応工程が繁雑であったり した。 ま た、 光学分割法においては、 実用に供せられる程度に光学純度の高い活性体が得 られている例は余り知られていない。
従って、 光学純度の高い化合物を得ることは、 医薬品を始めとする種々の化合 物の合成にとって、 極めて重要な意味を有する。 発明の開示
本発明は、 立体選択的に反応を進行させて、 安価な試薬で、 大量にかつ簡便に 光学純度の高い化合物を得る不斉合成法を提供するものである。
本発明者らは、 前述の事情を銳意研究した結果、 中間体として有用な光学活性 体の製造法を見出した。 即ち、 本発明は式 I ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は水素またはヒ ドロキシ保護基； R2'は水素または置換基を有して いてもよい低級アルキル； Qは一 CH= P ( R3 ) 3または一 CHX'X； R3は置 換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいァリール ； Xは— P ( 0 ) R*RSまたは一 S ( 0 ) R<； R4および R5はそれぞれ水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ、 置換基を有していてもよいァリールまたはハロゲン； X'は水素または低 級アルキル ； *は不斉炭素原子をそれぞれ意味する。 ）
で示される化合物を高い光学純度で得る方法を提供するものである。
即ち、 本製造法は、 化合物（ I一（R))
Figure imgf000004_0002
！ [- (R)
(式中、 R1は前記と同意義を有する。 ）
または化合物（ I一（S〉）
Figure imgf000004_0003
I - (S〉 (式中、 R1は前記と同意義を有する。 ）
を下記（ a )または（ b )の 法により、 目的化合物である光学活性なカルボン 酸エステル（ I ：)に変換することから成る。 即ち、
( a )法
C 1 )化合物（ I一（R〉）または（ I -(S〉）をエステル交換反応、 即ち、 置換 基を有していてもよいアルコール、 例えばメタノールまたはエタノール等、 を塩 基性触媒、 例えば、 ナ トリウムアルコキシ ド、 ピリ ジンまたはアルミニウムアル コキシ ド等、 の存在下反応させることにより化合物（ BI—（ R ) ) ：
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は前記と同意義を有し、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキ ルを意味する。 ）
または化合物（！!！—（ S) ) ：
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1および R2はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
を得、
C 2 ：)次いで、 遊離カルボン酸をハロゲン化剤（例えば、 三ハロゲン化リン、 五 ハロゲン化リン等のハロゲン化リン、 またはハロゲン化チォニル）と、 好ましく は塩基性物質（例えば、 ビリジン等の有機塩基）の存在下で反応させることによ り酸ハライ ドに変換するか、 あるいは塩基性物質（例えば、 トリェチルァミ ン等 )の存在下、 ハ口ぎ酸エステル（例えば、 クロ口ぎ酸メチル、 クロ口ぎ酸ェチ jレ、 ク o πぎ酸ィソブチル等）と反応させることにより混酸無水物とする。
( 3 ：)次いで、 （BTa ) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 R3、 R4および Rsはそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
で示されるリンィリ ド化合物と反応させ、 所望により加水分解反応に付し、 目的 化合物（ I a-(R))
Figure imgf000006_0002
(式中、 R R2'および R3はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
または（ I a—（S)) ：
Figure imgf000006_0003
(式中、 1、 R2'および R3はそれぞれ前記と同意義を有する。 ） を得る。
( b 〕法
C i ；)化合物（ I一（ R) )または化合物（ I [一（ S〉）を CHiX'X C lVb ) ： 'こ式中、 Xおよび X'はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
と有機溶媒中、 塩基の存在下反応させ、 所望によりさらにエステル化反応に付す ことによ り、 目的化合物（ I b—（ S〉） ：
Figure imgf000007_0001
(式中、 R:、 R2\ Xおよび X'はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
または化合物（ I b—（R)) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 R1 R2'、 Xおよび X'はそれぞれ前記と同意義を有する。 ） をそれぞれ得る反応である。
即ち、 工程（ a；)では、 （ 3 R， 2 ， R)グルタル酸エステル（ E—（R))か ら化合物（ l a—（R))が、 （ 3 S， 2 ， S )グルタル酸エステル（ H—（ S ) ) から化合物（ I a— (S〉）がそれぞれ得られる。 また、 工程（ b：)では、 （ Π— (il))から（ I b-(S))が、 （ I-(S)〕から（ l b—（R))がそれぞれ得ら れる。
それぞれの反応工程で得られた化合物（ I )の R体および S体は共に有用であ るが、 HMG— C 0 A還元酵素阻害剤の中間体としては、 （ R)体がより好まし い。 従って、 工程（ a：)では（ 3 R , 2 ， R)グルタル酸エステル（ I一（R)) から得られた化合物（ I a— (R))が、 工程（ b：)では、 （ 3 S , 2 ' S )ダル タル酸エステル（ E—（ S ) )から得られた化合物（ I b—（ R ) )が有用な中間体 として用いられる。
また、 本癸明で出癸原料として用いられる化合物（ IT )は特開平 2— 25 08 5 2号明細書記載の方法に従って合成される。 即ち、
酸無水物：
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は前記と同意義を有する。 ）
を n -BuLi等のアルキルリチウム試薬または金属ナトリゥム等の塩基の存在下、 不活性有機溶媒（へキサン、 アセ トン、 塩化メチレン、 ベンゼン、 トルエン、 ジ メチルホルムァミ ドまたはァセ 卜二 トリル）中、 （ R )—または（ S )—ァリー ル齚酸誘導体と反応させることにより化合物（ I— (R)) ：
Figure imgf000008_0002
-(R〉 (式中、 R 1は前記と同意義を有する。 ）
または化合物（ Π -（ S ) ) ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1は前記と同意義を有する。 ：）
で示される（ 3 R , 2 ， R )または（ 3 S , 2 ' S )ダルタル酸エステルを得られる。 本明細書中、 ヒ ドロキシ保護基と しては、 メチル、 ter —プチル、 ァリル、 ベ ン ジル、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル、 tert-ブチルジメチルシリル、 tert—ブチルジ フエニルシ リルなどのエーテル形成保護基、 ァセチル、 ベンゾィルなどのエステ ル开乡成保護基、 メチルスルホニル、 p— トルェ.ンスルホニル、 フエニルスルホニ ルなどのスルホン酸エステル形成保護基などが挙げられるが、 本発明において は、 エーテル形成保護基、 特に tert-プチルジメチルシリルが好ましい。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」 とは、 一般に直鎖状または分枝状 の炭素原子 1〜 6個のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—ブ口ピ ル.、 イ ソブロ ビル、 n — ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n 一ペンチル、 イ ソベンチル、 ネオペンチル、 tert—ペンチル、 2—メチルブチ ル、 n —へキシルおよびイ ソへキシルなどが挙げられ、 それぞれハロゲンまたは ァ ミノ等で置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 とは、 一般に直鎖状または分枝 状の炭素原子 1〜 6個のアルキルォキシを意味し、 当該アルキルは前記低級アル キルの例示を全て含有する。
「置換基を有していてもよいァリ ール」 とは、 一般に炭素数 6〜 1 2個の芳香 族基を意味し、 例えばフヱニル、 卜リル、 キシリル、 ビフヱニルおよびナフチル 等が挙げられ、 該ァリ ールは前記のアルキル、 アルコキシ、 ハロゲンまたはアミ ノ等で置換されていてもよい。
ノヽロゲンとは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素を意味する, 尧明を実施するための最良の形態
本癸明を詳細に説明するために以下に実施例を示し、 本発明を更に具体的に説 明するが、 これらによって本癸明の範囲は限定されるものではない。
実施例で用いられる略字は、 以下に示す意味を表わす。
M e ： メチル
E t ： ェチル
P r ： ブロビル
B u ： ブチル
P h ： フエニル
実施例
実施例
C 3 R ) — 3— er - 5—ォキソ一 6 — ト リフエニルホスホラニリデンへキサン酸メチル （ I a—（ R )— 1 )
Figure imgf000010_0001
(第 1工程） C I - ( R ) - 1 )の合成
Figure imgf000011_0001
C 3 R ) 3— [ (tert—プチルジメチルシリル）ォキシ ] グルタル酸 1 一 C (R)- (-〉 -マンデル酸）エステル 51(16 5 g C 1 6 mmol)をできるだけ少量のメ タ ノ —ル 6 0 mlに溶解し、 窒素雰囲気下、 0 °Cでナ トリウムメ トキシ ドのメタノ ―ル溶液（ 2 8%メタノ -ル溶液 3 1 0 ml、 1. 6 mol )に 4 5分間かけて滴下す る。 このとき内温は、 7°C以下であった。 0 Cで 3 0分間攪拌した後、 濃塩酸 1 5 Oml-水 3 0 0 ml—塩化メチレン 5 0 0 mlの混合物に氷冷下で攪拌しながら反 応溶液をあけて、 有機層を分取する。 水層を塩化メチレン 2 0 0mlで抽出し、 そ れぞれの有機層を希塩酸、 次いで食塩水で洗浄する。 有機層を合わせて、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥し、 溶媒を除去することによりハ—フェステル体（ Π— ( R )- l ) 4 5. 0 7 g ( 1 6 3励 1、 収率 9 9%)を得る。
1 H NM R C CDC13 ) S ： 0.08 (s, 3H); 0.09 (s, 3H); 0.86 (s， 9H〉； 2.52-2.7 3 (m, 4H): 3.08 (s, 3H); 4.55 (quintet, 1H, J=6Hz)
I R C CHC13 ) : 2880， 1734， 1712, 1438, 1305， 1096， 836 cm"1
[ Of ] D=- 5. 0士 0. 4。 （ C=l.04, 23.5°C， CHC13 )
R f 0. 3 2 C CHCl3/MeOH= 9ノ 1 )
*! ：特開平 2 - 2 5 0 8 5 2号公報第 1 0頁記載の方法に従って合成することが でき る。
(第 2工程）
得られた化合物（ BI— ( R)— l ) 5 5 3mg( 2mmol)をエーテル 1 0 mlに溶解 し、 窒素雰囲気下一 78ででトリェチリレアミン 0.362ml ( 2.6nmol)、 次い でク口口炭酸ェチル 0.23 OmlC 2.4nmol)を滴下する。 棵拌を更に 1時間続 け、 水洗、 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥する。 ィ ソブロビルエーテルを減圧下留去すると 1 , 5 -ェトキシカルボニル メチルー 3 -tert-プチルジメチルシリルォキシベンタンジォエートを得る。
^NMR CCDC1S) S ：
0.08 (3H, s); 0.09 (3H， s); 0.85 (9H, s); 1,3-1.4 (3H， t, J=7.3Hz); 2.5- 2.6 (2H, d, J=6.3Hz)； 2.6-2.8 (2H, m); 3.69 (3H, s); 4.26-4.38 (2H, q. J=7.3Hz); 4.5-4.62 (1H， m)
更に窒素気流下、 DMS 020 mlに 60%水素ィヒナトリウムおよび臭化メチルト リフエニルホスホニゥム 1.29 g ( 3.6nmol)を加えて 50。Cにて 3時間援拌 した。 1 , 5—エトキンカルボニル メチルー 3— tert—ブチルジメチルシリルォ キシペンタンジォエートを THF 1 0 mlに溶解した溶液に前記のメチレントリフ ェニルホスホランの DM SO溶液を一 10eCにて滴下する。 そのまま 1時間援拌 を続け水中に反応混合物を添加しィソプロビルエーテルで抽出する。 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥し、 溶液を濃縮後シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（醉酸ェ チル）にて精製し目的化合物（ I a—（R)— 1 ) 7 Ong (収率： 69%)を得 られる。 これはエーテル一へキサンから結晶化させることができる。
XHNMR CCDCI S ：
0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 (s， 9H); 2. -2.9 (m, 4H); 3.64 (s, 3H): 3.74 (d， 1H, 2JPH=26Hz); 4.5-4.7 (m, 1H); 7. -7.8 (m, 15H)
I R CCHC13 ) ： 2880, 1730, 1528, 1437, 1250, 1106, 835 cm-1
[ a ] D =一 6.2。 （ C=l.27, 22.0。C, CHC1S )
融点： 77.5-78.5 eC
R f = 0.48 CCHClS MeOH= 9/Ί )
元素分析値（％ ) Cs iHs 90*PSiとして
計算値： C, 69.63; H.7.35; P.5.79 実験値： C， 69.35; H, 7.35; P, 6.09
実施例 2 ( ε )
C 3 R ) 3—（ tert-ブチルジメチルシリルォキシ）一 6—ジメ トキシホス フィニルー 5—ォキソへキサン驂メチル _I b -( R)- 1 )
(MeO)2 (Ib-(R)-l)
Figure imgf000013_0001
C 1 ：)窒素気流下 2.44mlC 22.5nmol )のジメチルメチルホスホネー卜の T HF 3 0 ml溶液に一 78。Cで n—ブチルリチウムの 1.6 Mへキサン溶液 14.1 ml C 22.5mmol)を 5分間かけて滴下する。 溶液を一 78 eCで 30分間搠拌 し、 その間に白色沈殿を得る。 得られた懸濁液に化合物（ 3 S ) 3 - [ (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]グルタル酸 1一（ 〉 -（+〉-マンデル酸）ェ ステル *21.983 g ( 5画》1)の THF 1 0 ml溶液を 5分間かけて滴下する。 生成したスラ リーを一 78 eCで 3時間揀拌し、 均一の溶液を得る。 得られた溶液 を氷冷した塩化メチレン一 2 N塩酸の混合液で抽出する。 塩化メチレン層は水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して粗ケトホスホネー トの カルボン酸を得る。
*2： (S)-( + )-マンデル酸ベンジルエステルを出発原料として（ 3 R ) 3— [ (tert—ブチルジメチルシリル）ォキシ ]グルタル酸 1一（（R)- (-》 -マンデ ル酸）エステルと同様の 法で合成される。
C 2：)次いで、 得られた抽出残渣をエーテル 100mlに溶解し、 氷冷下、 別に調 製したジァゾメタンのエーテ 溶液を少量ずつ加えて、 窒素ガスの発生が終わ り、 過剰のジァゾメタンの黄色が残存するまで加える。 溶液を澳縮し残った油状 物をシリカゲルカラム ノ ロマトグラフィー（齚酸ェチル）にて精製し、 純粋な目 的化合物（ l b -（R〉— l ) 831mR (収率： 43%)を得る。 R f = 0.5 0 (酢酸ェチル）
LH NM R CDC13 , 20 0 MH z ) S :
0.06 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.84 (s, 9H〉； 2.4-2.6 (m, 2H); 2.88 (d, 2H， J=6.2Hz): 3.11 (d， 2H, 2JPH=22.6Hz); 3.67 (s, 3H); 3.76 (s， 3H) ; 3.82 ( s. 3H); 4.47 (quintet, 1H, J=6.0Hz)
I R CHCI3 ： 2950， 2850, 1729, 1256, 1036, 836 cm-1
元素分析値（％)ClSH310PSiとして
計算値： Cす 47.11; H，8.17; P.8.10
実測値： 47.05； H.7.88; P.7.86
実施例 2 ( b )
C 3 R ) 3 - (ter—ブチル メチルシリルォキシ）一 6—ジメ トキシホス フ ィ ニルー 5—ォキソへキサン酸メチル （ l b - ( R ) - 1 )の別途合成方法
Figure imgf000014_0001
C 1 )化合物丄 841m 2.28mM)の塩化メチレン溶液 8.5 mlにトリェチ ルァ ミ ン 0.792 ml ( 5.7mM)を加えて一 78 °Cに冷却してそこに塩化メタン スルホニル 0.2 1 2ml 2.7 4mM)を加える。 反応混合物を徐々に室温に戻 し、 3 0分間攪拌を続ける。 反応液を希塩酸に注ぎ、 塩化メチレンで抽出する。 抽出液は炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 寸 . , -: 抽出液を濃縮して粗化合物 6 5 9mgを得る（ Z ： E = 1 ： 3 )。
1 N M R C CDC13 ) S ：
0.09 < 5. 6Η): 0.87 (s, 9H); 2.50-2.90 (m, 4H); 3.81 (d, 3H， J=11.2Hz); 3.76 (d, 3H, J=11.2Hz); 4.20-4.40 (m, 1H〉： 4.80—5.00 (m, 1H)
'： 2 )得られた化合物 6 5 9 mgをメタノール 7 mlに溶解して、 そこに 0 eCでナ ト リ ウム トキシ ドのメタノ—ル溶液 1 N 0. 1 8 mlを加える。 0でで 2 0分間 攪拌し、 希塩酸に注ぎ塩化メチレンで抽出する。 抽出液を炭酸水素ナ トリウムで 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮してシリカゲルカラムクロマ トグラ フ ィ —によ り化合物（ l b— ( R〉- l ) 4 8 1mg (収率： 6 7% )を得た。
実施例 3 ( a )
C 3 R ) 3— C tert-ブチルジメチルシリルォキシ）一 6_—メチルスルフィ 二ルー 5 —ォキソへキサン酸メチル （ I b—(R)— 2 )
Figure imgf000015_0001
( I b-(R)-2)
T H F 2 7 0 mlと ジメチリレスルホキシ ド（ DMSO ) 2 5. 6 ml ( 0. 3 6 mol)の 溶液に一 3 0。Cで n— BuLiの 1. 6 Mへキサン溶液 1 6 8mlを加える。 2 0分間 攪拌した後、 一 7 0 で（ 3 S ) 3 - [ C tert-ブチルジメチルシリル）ォキ ] ブル タル酸 1 一 （（S)-( + )-マンデル酸）エステル 2 3. 7 9 g ( 6 0腿 ol ：. T H F溶液 1 2 0mlを滴下する。 温度を次第に上げて- 1 5 °Cで 3 0分間攪 拌した後、 希塩酸にあけて塩化メチレンで抽出する。 有機層を希塩酸、 食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 粗力ル'ボン酸の溶液を得る。 R f = 0.8 (ク ciロホリレム/ /メタノール = 3 Z 1 )
得られた粗カルボン酸の溶液に- 20°Cでジァゾメタン Zェチルエーテルをジ ァゾメタ ンの黄色が持続するまで少量ずつ加えて処理する。 こうして得られたメ チルエステルの溶液を濃縮後、 シリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー（ァセ トン Z酢酸ェチル = 1/1 )にて精製して目的化合物（ l b—（R)— 2 ) 14, 43 g (収率： 7 1%)を得る。
R f = 0.3 (酢酸ェチル）
^NMR CDCla ) ： 0.07 (3H, s); 0.09 (3H, s); 0.85 (9H, s); 2.5-2.6 (2 H, m); 2.7 (3H. m); 2.8-3.0 (2H， m); 3.68 (3H, s) 3.7-3.9 (2H, m) 4.5- 4.7 (1H, m)
実施例 3 ( b )
( 3 R ) 3—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）一 6—メチルスルフィ 二ルー 5—ォキソへキサン酸メチル （ I - (R) - 2 )の別途合成方法
Figure imgf000016_0001
( 1 )化合物 3 348mg( 1. 0 8mM)の塩化メチレン溶液 5 mlに一 78でで ト リエチ jレアミ ン 0.41ml( 2.7 e q )、 塩化メタンスルホニル 0.1 1 ml ( 1. 3 e q )を加える。 混合物を室温で 2時間攪拌し、 希塩酸に注ぎ塩化メチレ ンで抽出し、 化合物 _£ 3 64mgを得た（ NMRにより 4種の異性体の混合物であ ると判明）。
1 H龍 R CCDC1S ) ：
0.09 (s, 6H); 0.86,0.88 (2singlet, 9H〉； 2.68,2.80 (2singlet, 3H〉; 2.60- 2.90 (m, 4H〉; 4.2-4.4 (m, 1H): 5.54-5.59 (m, 1H)
C 2 )得られた化合物 3 23mgを 4mlのメタノ —ルに溶解し、 0。Cでナトリゥ ム メ 卜キシ ドのメ タ ノ ール溶液 0.2 e qを加える。 2 0分間搜拌した後、 希塩 酸に注ぎ、 塩化メチレンで抽出し、 乾燥、 濃縮してシリ カゲルカラムクロマトグ ラフ ィ ーにて精製して目的化合物（ I b—（ R〉— 2 ) 3 6 6mg( 82%)を得 る。
本発明 法により得られた化合物は種々の HMG - C 0 A還元酵素阻害剤の側 鎖と して用いられる。 以下にその一例を示す。
参考例
(+ ) 7 -丁 4一（ 4一フルオロフェニル）一 2—イ ソプロビル一 ーメチルー ( 1ー メチルスルホニル）ビロール一 3—ィル ] 一 （ 3 R, 5 S )—ジヒ ドロキシ - ( E ) - 6一 _ヘプテン酸ナト リゥムの合成
Figure imgf000017_0001
実施例 1で得られた化合物（ l a—（R)— l ) 80mg( 0.15mmol)のァセ ί 二 ト 'レ溶液 0.2 mlに窒素雰囲気下、 室温で 4 - ( 4一フルオロフヱニル） 一 3一ホル ミ Λ·— 2—イ ソブロピリレ一 5—メチルー 1—メチルスリレホニルビロー .''レ 7 3 mg 0.2 2 5 mraol )を加えて、 1 1時間加熱還流し、 溶媒を除去すると メチ 7一 [4一（4—フルオロフェニル）一 2—イソブロビル一 5—メチルー 1ー ズチル スルホニルビロール一 3·—イリレ ]一 3— (tert-ブチルジメチルシリ ル ォキ シ— 5—ォキソ一 6 -ヘプテネー 卜を得る（ R f = 0.45、 酢酸ェチル Zトルエン = 1 Z 6 )。 得られた化合物にフッ化水素のァセトニトリル溶液（ 4 6%フ ' 化水素溶液をァセトニトリルで 2 0倍に希釈したもの） 1.5 mlを室温 で加えて、 1.5時間搜拌する。 氷冷した炭酸水素ナ トリ ウム水溶液にあけて、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥して濃縮する。 カラムクロマトグラフィーにて精製して、 メチル 7 - [4 - ( 一フジレオ口フエニル）一 2—イソブ Dビル一 5—メチル一 1ーメチルス ルホニルビ口一ルー 3—ィル ]一 3—ヒ ドロキシー 5—ォキソ一 6—へブテネー 卜 4 3mgを得る（ R f = 0.3 1、 酢酸ェチル /へキサン- lZl )。
得ら た化合物 67mg( 0.144: mmol：)を T H F 1 · 2 mlに溶解し、 メタノ一 0.3 mlを加える。 窒素雰囲気下- 78 °Cでジェチルメ トキシボラン（ 1. 0M THF溶液、 1 6 0 〃 1、 0. 1 6mmol)を加えて、 2 0分間攪拌する。 次い で、 水素化ホウ素ナトリウム 6mg( 0. 1 6画 ol)を加えて、 1.5時間攪拌した 後、 酢酸 0.2 mlを加える。 反応溶液を氷冷した炭酸水素ナトリゥム水溶液に注 ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出する。 有機層を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ "で乾燥して濃縮する。 得られた残渣にメタノールを加えて再度濃縮する。 この 操作を 3回繰り返してカラムクロマトグラフィ一にて精製して目的化合物のメチ ルエステル体（A) 6 lmg (収率： 9 1%)を得る（ R f = 0.27、 酢酸ェチル Z塩化メチレン = 1 3〕。 得られたメチルエステル体（A) 5. 6 2 g C 1 2. Ommol)のエタノ ール溶液 1 8 0 mlに氷冷下 0. 1 N水酸化ナト リウム 1 1 7ralを滴下し室温で 1時間攪拌す る。 溶媒を除去した後、 エタノ ―ル 5 Omlを加えて、 再度濃縮する。 この操作を 3回繰り返し得られた残渣にェ—テル 1 0 Omlを加えて、 室温で 1時間攪拌する と白色結晶が得られる。 この結晶を濾過して集め、 ェ—テルで洗浄し目的化合物 5 . 4 7 g (収率： 9 6 % )を得る。
元素分析値（％)C22H27N06SFNa * 2H20として
計算値： C, 51.66; H.6.11; N.2.74； S.6.27; F.3.71； a, 4.49
実験値： C, 51.79； H.6.17； N, 2.84； S.6.12； F'3.49; Na, 4.63
NM R C CDCls S ：
1.33 (s， 3H): 1.37 (s, 3H): 2.15 (s， 3H〉； 2.24 (m, 2H); 3.36 (s， 3H〉； 3. 72 (m, 2H): 4.21 (m， 1H); 4.98 (dd, J=16,7Hz, 1H); 6.62 (d， J=16，1H); 7. 14 (m, 4H)
[ a ] D= + 28.3士 0.7。 （C=l.010, 25.5。C, 水）
[光学純度決定法],
前記参考例で得られたメチルエステル体（A〉 5 8 mg C 0. 1 2 4mmol)のメ々 ノ ―ル溶液 0 . 6 mlに 0 で 4 N— NaOH6 2 1を加えて、 1時間攪拌する。 溶 媒を除去して残渣を酢酸ェチルに懸濁させて、 0 °CT 2 N—HC10. 1 5mlを加え る。 同温で 5分間攪拌した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 得られた溶液 に 0。Cで過剰のジァゾェタンのエーテル溶液を加えて 5分間攪拌する。 濃縮後、 カラムク ロマ トグラフィ 一にて精製して、 下記ェチルエステル体 4 9mg (収率： 8 2 % )を得る。
(以下余白）
Figure imgf000020_0001
R f ： 0. 2 5 (酢酸ェチル /へキサン = 1/ 1 )
高速液体ク口マ トグラフィ一：
カラム ： Chiralcel (ダイセル） O D 0. 4 6 X 2 5 cm
溶出液： へキサン エタノ ール = 9 0/ 1 0
流出速度： 0.5mlZmin.
波長： 2 5 4nm
温度： 4 0 eC
光学純度： 9 8 % e e 産業上の利用可能性
本発明は、 光学活性な各種医薬品原料、 更に詳しくは HMG— C o A還元酵素 阻害剤の原料を高い光学純度で収率良く得るための合成方法を提供するものであ る。
(以下余白）

Claims

請求の範囲
C 1 ) グルタル酸エステル（ Π ) ：
Figure imgf000021_0001
(式中、 R1は水素またはヒ ドロキシ保護基、 *は不斉炭素原子を意味する。 ） を、
C a )エステル交換反応に付し、 ハーフエステル体（ II ) ：
0 OR1
人/^メ讀 2 (!) 式中、 R1は前記と同意義を有し、 R2は置換基を有していてもよい低級アルキ ルを示す。 ）
を得、 次いで、 遊離カルボン酸を反応性誘導体として、 化合物（ IV a ) ： -R4
(R3)3P= r5 (]Va) 式中、 R3は置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有してい てもよぃァリ ールを意味し、 R4および R5はそれぞれ水素、 置換基を有していて もよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有し ていてもよいァ U -ルまたはハロゲンを意味する。 ）
と反応させ、 所望ならば、 さらに加水分解反応に忖すか、 または
( b )化合物（ E )を CH2X'X ( b ) ：
(式中、 Xは一： P ( 0 ) R RSまたは一 S ( 0 ) R 、 X'は水素または低級アル キル、 R4および R5はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
と反応させ、 所望ならば、 さらにエステル化反応に付すことを特徴とする化合物 C I ) ：
Figure imgf000022_0001
(式中、 R1は前記と同意義を有し、 R2'は水素または置換基を有していてもよ い低級アルキルを意味し、 Qは- CH=P(R3〉3または一 CHX'X(ただし、 、 Xおよび X'はそれぞれ前記と同意義を有する。 ）
の合成法。
·：： 2 )化合物（ I )が C 3 R , 2 'R)体である請求の範囲 1記載の合成法。
C 3 )化合物（ I )が（ 3 S ， 2 ' S )体である請求の範囲 1記載め合成法。
( 4 ) ( 3 R)— 3—（ter—ブチルジメチルシリリレオキシ）一 5—ォキソ一 6 一トリフエニルホスホラ二リデンへキサン酴メチル。
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