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WO1992020672A1 - Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte benzopyran-derivate, zwischenprodukte, sowie verfahren zu ihrer herstellung Download PDF

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WO1992020672A1
WO1992020672A1 PCT/DE1992/000357 DE9200357W WO9220672A1 WO 1992020672 A1 WO1992020672 A1 WO 1992020672A1 DE 9200357 W DE9200357 W DE 9200357W WO 9220672 A1 WO9220672 A1 WO 9220672A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compounds
formula
benzopyran
dihydro
dimethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/DE1992/000357
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ben Armah
Dieter Muster
Gerd Rühter
Theo Schotten
Wolfgang Stenzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beiersdorf AG
Beiersdorf Lilly GmbH
Original Assignee
Beiersdorf AG
Beiersdorf Lilly GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beiersdorf AG, Beiersdorf Lilly GmbH filed Critical Beiersdorf AG
Publication of WO1992020672A1 publication Critical patent/WO1992020672A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new substituted benzopyran derivatives of the general formula I,
  • R 1 and R 2 may be the same or different and
  • C 1-8 dialkylamino-carbonyloxy means, where the C 1-8 alkyl or alkoxy groups can be both linear and branched, and R 4 represents hydrogen or
  • R 3 and R 4 together form a bond, R 5 forms a heterocycle of the formula A.
  • R 7 represents hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, nitro or mono- or disubstituted C 1-6 alkylamino,
  • Trifluoroethylsulfinyl or Trifluorethylsulfonyl means, with the heterocycle R 5 preferably is in the trans position to the radical R 3 if R 3 and R 4 do not together represent a bond, with the exception of compounds of the formula I in which
  • R 5 is a heterocycle A where R 7 is hydrogen, and R 3 is hydroxy and R 4 is hydrogen and R 6
  • Salts are valuable for making the compounds, even if the special salt is only for the purpose of
  • Purification or identification is formed, or when used as an intermediate in the manufacture of a pharmaceutically acceptable salt, for example by ion exchange processes.
  • R configuration are particularly preferred.
  • the invention also relates to the new compounds of the formulas II, III, IV, V and VI:
  • R 1 , R 2 and R 6 serve as intermediate or intermediate products
  • alkylene parts of groups are straight-chain or branched, and they each preferably have 1-6 carbon atoms, preferably 1-4
  • Carbon atoms particularly preferably 1 or 2
  • the branched alkyl groups have at least 3 carbon atoms.
  • Preferred alkyl or alkylene parts are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, Butyl or correspondingly methylene, ethylene, n-propylene, isopropylene and butylene.
  • C 1-8 alkylcarbonyloxy C 1-8 alkyl-CO-O-
  • C 1-8 alkoxycarbonyloxy C 1-8 alkyl-O-CO-O-
  • C 1-8 monoalkylaminocarbonyloxy C 1- 8- alkyl-NH-CO-0-
  • C 1-8 -dialkylaminocarbonyloxy (C 1 _ 8 -alkyl) 2 N-CO-0-
  • Halogen fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • trifluoroethyl group or trifluoroethyl as part of other radicals according to the invention such as trifluoroethylthio is preferably 2,2,2-trifluoroethyl.
  • R 1 is preferably hydrogen, methyl or ethyl, particularly preferably methyl.
  • R 2 is preferably hydrogen, methyl or ethyl, particularly preferably methyl.
  • R 1 and R 2 are particularly preferably both at the same time
  • R 1 and R 2 are preferred branched alkyl or cycloalkyl, isopropyl or cyclopropyl are particularly preferred.
  • R 3 preferably represents hydroxyl or particularly preferably forms a bond with R. so that there is a between the C 3 and C 4 positions of the benzopyran skeleton
  • R 3 is alkoxy, ethoxy and especially methoxy are preferred.
  • R 3 is alkylcarbonyloxy, propionyloxy and especially acetoxy and formyloxy are preferred.
  • R 5 is preferably a heterocycle of the formula A.
  • R 6 is preferably difluoromethoxy, difluoromethylthio, difluoromethylsulfonyl, difluoromethylsulfinyl,
  • Trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl especially difluoromethoxy, trifluoromethylthio and trifluoromethylsulfonyl.
  • R 7 is preferably hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy or halogen, is particularly preferred
  • Chlorine is preferred among the halogens.
  • R 2 is selected from the group hydrogen, methyl, ethyl,
  • R 3 either symbolizes a bond together with R 4 or is selected from the group hydroxy, methoxy, ethoxy,
  • R 6 is selected from the group difluoromethoxy
  • R 7 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and chlorine.
  • R 6 is difluoromethoxy, trifluoromethylthio
  • Trifluoromethylsulfinyl or trifluoromethylsulfonyl means and R 7 represents hydrogen.
  • Acid addition products and their tautomeric and optical isomers are therapeutic agents, have high pharmacological activity and are
  • vasodilating, vasospasmolytic, especially broncholytic effect The can
  • vasospasmolytic effect in the entire vascular system or more or less isolated in circumscribed vascular areas such as brain, coronary or
  • antihypertensive agents can be used.
  • the substances according to the invention are distinguished by a considerable reduction in arterial blood pressure. Doses of 0.01-10 mg / kg s.c. lead to a reduction in blood pressure of at least 20%
  • the substances according to the invention are distinguished by a particular influence on the flow of potassium ions in the cells. In particular, they are
  • Potassium channel activators are suitable for the prophylaxis and treatment of the following diseases
  • Airway disorders including bronchial asthma,
  • the compounds according to the invention promote blood circulation to the scalp and hair growth. They are also tocolytically effective.
  • the compounds according to the invention have a long duration of action with only low toxicity. Therefore, they are particularly suitable for the treatment of acute and chronic heart diseases, for the treatment of high blood pressure, heart failure and for the treatment of asthma and cerebral and peripheral circulatory disorders.
  • the compounds of the present invention can be found in
  • Example two to four times a day are advantageous for the treatment of the diseases mentioned above, in particular of
  • the dosage is about 0.05 to 30 mg, preferably 0.1 to 10 mg, per day.
  • the above dosages are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • the invention also relates to
  • Contain diluents or carriers Contain diluents or carriers.
  • the usual pharmaceutical additives can be used here.
  • the compounds according to the invention can with
  • Oral preparations can contain one or more additives such as sweeteners,
  • Tablets can contain the active ingredient mixed with customary pharmaceutically acceptable auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate,
  • Sodium carbonate, lactose and talc, granulating agents and agents which promote the disintegration of the tablets when administered orally such as starch or alginic acid, Binders such as starch or gelatin, lubricants such as
  • Magnesium stearate, stearic acid and talc Magnesium stearate, stearic acid and talc.
  • Suitable carriers are, for example, milk sugar (lactose), gelatin, corn starch, stearic acid, ethanol, propylene glycol, ether of tetrahydrofuryl alcohol and water.
  • auxiliary substances are:
  • Non-toxic organic solvents such as paraffins (e.g. petroleum fractions), vegetable oils (e.g. peanut or sesame oil), alcohols (e.g. ethyl alcohol, glycerin), glycols (e.g. propylene glycol,
  • paraffins e.g. petroleum fractions
  • vegetable oils e.g. peanut or sesame oil
  • alcohols e.g. ethyl alcohol, glycerin
  • glycols e.g. propylene glycol
  • Polyethylene glycol polyethylene glycol
  • solid carriers such as e.g.
  • natural stone flours e.g. kaolins, clays,
  • finely divided silica, silicates), sugar e.g.
  • emulsifiers e.g. polyoxyethylene fatty acid esters
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, for example: if water is used as
  • Solvents can be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • oral use preferably orally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • Carriers also additives such as sodium citrate,
  • Lubricants such as magnesium stearate,
  • Sodium lauryl sulfate and talc can also be used for tableting.
  • the active compounds can be used in addition to those mentioned above
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the tablets can be coated according to known procedures to delay the breakdown and absorption in the gastrointestinal tract, whereby the activity of the active ingredient can extend over a longer period of time.
  • the active ingredient can be mixed in the suspensions with auxiliaries which are customary for the preparation of such compositions, for example suspending agents such as methyl cellulose, tragacanth or sodium alginate, wetting agents such as lecithin,
  • Preservatives such as ethyl parahydroxybenzoate.
  • Capsules can contain the active ingredient as a single ingredient or mixed with a solid diluent such as calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin.
  • the injectable preparations are also formulated in a manner known per se.
  • the pharmaceutical preparations can contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90 percent by weight,
  • Carrier or additive is. In terms of
  • Solid preparations such as tablets and capsules are preferred for preparation and administration.
  • the preparations preferably contain the active ingredient in an amount of 0.05 to 10 mg.
  • the invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations, characterized in that one or more compounds according to claim 1 or their physiologically tolerable salts and, if appropriate, customary carriers and / or diluents are mixed.
  • the anions of the formulas A 'or B' and ammonia are preferably used as nucleophiles.
  • the resulting compounds of the formulas I and IV are obtained as trans isomers and are practically free from cis isomers.
  • the anions A 'and B' are from the compounds of
  • R 7 has the meaning given above.
  • Base is preferably sodium hydride.
  • Nitro aromatics for example with hydrogen and
  • Raney nickel as a catalyst or by nascent hydrogen to the corresponding 4-substituted anilines and diazotization and boiling to the
  • R 6 is difluoromethylthio, difluoromethylsulfinyl, difluoromethylsulfonyl
  • 2,2,2-trifluoroethyl has, to 2H-benzo (b) pyrans, in which R 6 is difluoromethylthio,
  • Trifluoromethylthio and 2,2,2-trifluoroethylthio has to implement.
  • Examples of possible oxidizing agents are: potassium permanganate, sodium periodate,
  • Chlorine trioxide or preferably oxone (potassium persulfate) and hydrogen peroxide / glacial acetic acid preferably oxone (potassium persulfate) and hydrogen peroxide / glacial acetic acid.
  • 6-Fluoroalkylthio-2H-benzo (b) pyrans V in which R 1 and R 2 have the meaning given above, and then the desired oxidation to the respective 6-fluoroalkylsulfinyl-2H-benzo (b) pyrans of the general formula V to make, in which R 6 has the meaning given above.
  • the selectivity is this
  • the starting materials used are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
  • bromohydrins of the formula III accessible from the bromohydrins according to formula III. If it is desired to isolate the oxiranes, it is advantageous to bromohydrins of the formula III in an ether, for example diethyl ether, dioxane or THF with a base, for example
  • Potassium hydroxide but preferably sodium hydride in THF to implement.
  • Chloroform methylene chloride or lower alcohols, for example methanol, ethanol, propanol or
  • isopropanol Ethanol or aqueous solutions of such alcohols are preferred. Are advantageous
  • Reaction temperatures between 0o C and the boiling point of the respective solvent, preferably
  • the compounds of general formula VI can by reacting oxiranes of formula II with
  • Alkali metal azides such as sodium azide.
  • trans-4-azido-2H-benzo (b) pyran-3-ols of the formula VI the corresponding compounds IV can be prepared by reduction, preferably by hydrogen over 10% palladium / carbon.
  • R 8 is one C 1-6 alkyl radical, preferably methyl or ethyl,
  • Preferred solvents are, for example, lower alcohols such as methanol and ethanol, or nitromethane or acetonitrile.
  • the alkylation is carried out in the presence of organic or inorganic bases, for example tertiary amines such as triethylamine or alkali metal carbonates such as K 2 CO 3 .
  • reaction temperatures between 0 ° C and the boiling point of the respective
  • the reaction mixture was initially kept at room temperature until the alkylation reaction had ended.
  • m is 0 or 1
  • R 8 is a C 1-6 -alkyl radical, preferably methyl or ethyl.
  • a suitable reducing agent is in particular
  • Toluene is particularly suitable as a solvent for these reactions. It is favorable to choose the reaction temperature between 10 ° C and the boiling point of the respective solvent.
  • the reaction mixture is preferably first kept at room temperature until the reductive alkylation has ended, and then the cyclization is carried out in situ at a higher temperature, preferably the boiling point of the particular solvent.
  • the compounds of the formula Ia obtainable by the processes described above contain the free hydroxyl group R 3 . They can be converted by O-alkylation or O-acylation into other compounds of the formula Ia in which R 3 is C 1-8 alkoxy or C 1-8 alkylcarbonyloxy, C 1-8 alkoxycarbonyloxy, formyloxy, C 1 -8 -monoalkylaminocarbonyloxy or
  • R 1 , R 2 , R 6 and R 6 have the have the meaning given and R 4 represents hydrogen.
  • Alkylation can e.g. by using a
  • C 1-8 alkyl iodide can be carried out in an inert solvent such as toluene or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium hydroxide or barium hydroxide.
  • a base such as potassium hydroxide or barium hydroxide.
  • Esterification can be accomplished by using a
  • C 1-8 acyl chloride or acyl anhydride or another activated derivative of the alkanoic acid in question optionally in the presence of an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate, optionally under
  • Condensation reagents such as dicyclohexylcarbodiimide are carried out in an inert solvent, if appropriate at elevated temperature.
  • a conversion to carbonates is carried out analogously
  • Formyloxy can be introduced by reaction with formic acid in the presence of pyridine.
  • the dehydration is caused by reagents such as
  • the compounds of the formula Ib can be used under the conditions described in 5.1
  • Main products are obtained when the reaction of the oxiranes II with the heterocycles H-A or H-B at elevated temperature, preferably 40 ° C, longer
  • Any resulting mixtures of compounds of types Ia and Ib can be separated by conventional methods such as chromatography or fractional crystallization.
  • Difluoromethylthio, trifluoromethylthio or 2,2,2-trifluoroethylthio can have meaning by suitable oxidizing agents such as e.g. Hydrogen peroxide in
  • Sulfonyl compounds can be separated into the pure components by conventional methods such as chromatography or fractional crystallization.
  • the compounds of formula I can be basic
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, e.g.
  • heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid,
  • Ascorbic acid Ascorbic acid, nicotinic acid, sonic acid, methane or ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid,
  • the hot alcoholic solution of the base is mixed with the alcoholic solution of a suitable acid, and the salt is obtained, if appropriate after adding ether.
  • Salts with physiologically unacceptable acids e.g. Picrates can be used to purify the compounds.
  • Compounds of formula I can have one or more chiral centers due to asymmetric sulfur or carbon atoms. They can therefore be prepared as racemates, diastereomeric mixtures of racemates, or, if optically active starting materials are used, also in optically active form as enantiomers or mixtures of
  • connections e.g. two or more chiral centers, then they can be synthesized as
  • racemates can be separated mechanically or chemically into their enantiomers by methods known per se.
  • diastereomers can be formed by reaction with a chiral separating agent.
  • a release agent for basic compounds of Formula I are suitable, for example, chiral acids such as D- and
  • Carbinols i.e.
  • R- or S-1- (1-naphthyl) ethyl isocyanate are esterified and then separated (cf. EP-A2-0 314 446).
  • the various forms of the enantiomers of the formula I can be obtained in a manner known per se from the
  • the invention also relates to a process for the preparation of pharmaceutical preparations, characterized in that a compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts is combined with at least one solid, liquid or semi-liquid carrier or auxiliary and
  • the compound is accessible analogously to Example 1 from trans-2- (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (difluoromethoxy) -2H-1-benzopyran-4-amine and 2- ( Bromomethyl) benzoic acid ethyl ester.
  • Crystals of the compound are obtained (melting point 198-201 ° C.).
  • connection is accessible analogously to the process described under 1 ', A' or 1 ', B'.
  • the compound is available analogously to method V, A 'or 1', B '.
  • the residue is filtered through silica gel.
  • 1,2-dichlorobenzo heated to 180 ° C. for 4 hours.
  • Sodium hydride (3.5 g, 80%, in paraffin ⁇ l) was added in portions. After stirring for one hour at room temperature, another 1 g of sodium hydride is added. After a further hour, the mixture is filtered through silica gel and the solution is evaporated.
  • 6-Trifluoromethylsulfiny1-2,2-dimethyl-2H-benzo (b) pyran in 45 ml DMSO and 0.7 ml water are at 20 - 25 ° C 51 g (28.6 mmol) of N-bromosuccinimide were added. After a
  • Tet rahydrof uran is de-oiled under nitrogen
  • R 6 CF 3 S-trans-2,3-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluoromethylthio) -2H-1-benzopyran-4-amine
  • Ampoules containing the components mentioned below can be produced in a known manner.
  • the active ingredient is dissolved in water and 1,2-propanediol and filled into glass ampoules under nitrogen.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel (I), mit der in der Beschreibung angegebenen Bedeutung der Substituenten und die tautomeren und isomeren Formen von (I) sowie die Salze und/oder Säureadditionsprodukte.

Description

Beschreibung
Isoindolyl- und isochinolylsubstituierte
Benzopyran-Derivate, Zwischenprodukte, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000003_0001
in der
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl,
C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3-7-Spiroalkyl bedeuten,
R3 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy,
C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy,
C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder
C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und R4 für Wasserstoff steht oder
R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden, R5 einen Heterocyclus der Formel A
Figure imgf000004_0001
oder der Formel B
Figure imgf000004_0002
bedeutet, wobei
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6 Alkoxy, Halogen, Nitro oder mono- oder disubstituiertes C1-6-Alkylamino steht,
R6 Difluormethoxy, Difluormethylthio,
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl
Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio,
Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R5 vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R3 befindet, wenn R3 und R4 nicht zusammen eine Bindung bedeuten, ausgenommen Verbindungen der Formel I, in der zugleich
R5 einen Heterocyclus A bedeutet wobei R7 Wasserstoff ist, und R3 Hydroxy und R4 Wasserstoff und R6
Trifluormethylsulfonyl oder Trifluormethylsulfinyl und R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten,
sowie deren Salze und Säureadditionssalze, Tautomere und optische Isomere, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und Zubereitungen, die diese
Verbindungen enthalten.
Im folgenden wird unterschieden zwischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und Ib. In Ia hat R3 die angegebene Bedeutung und R4 bedeutet Wasserstoff, in Ib bedeuten R3 und R4 zusammen eine Bindung.
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Der Einfachheit halber sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen in nur einer durch Formel I
wiedergegebenen tautomeren Form definiert. Die
Erfindung erstreckt sich jedoch auf alle tautomeren Formen der Verbindungen.
Obgleich pharmazeutisch verträgliche Salze und
Säureadditionssalze der neuen Verbindungen der Formeln I und deren tautomeren Formen bevorzugt sind, liegen alle Salze innerhalb des Bereiches der Erfindung. Alle
Salze sind wertvoll zur Herstellung der Verbindungen, selbst wenn das spezielle Salz nur für Zwecke der
Reinigung oder Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren, verwendet wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze und Säureadditionssalze enthalten asymmetrische
Kohlenstoff- und Schwefelatome. Daher sind auch die verschiedenen optischen Isomeren sowie Diastereomeren Gegenstand der Erfindung. Die Racemate können nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Jene Enantiomere oder Diastereomere, die an der 3- Position des 3,4-Dihydro-2H-benzo(b)pyransystems eine S-Konfiguration aufweisen und an der 4-Position
R-Konfiguration aufweisen, sind besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
Figure imgf000008_0001
mit den vorstehend angegebenen Bedeutungen für R1, R2 und R6 und die Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie dienen als Vorprodukte oder Zwischenprodukte zur
Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte.
Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung
strukturell verwandte Verbindungen sind in den
Europäischen Patentanmeldungen EP-0 158 923 und EP-0 314 446 sowie US 4,908,378 und WO 90/12 011
beschrieben. Die Verbindungen der Anmeldung
WO 90/12 011 wurden in dem "disclaimer" berücksichtigt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden aber weder spezifisch offenbart noch nahegelegt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
zeichnen sich insbesondere durch eine deutlich höhere Wirkstärke bei deutlich verlängerter Wirkdauer
gegenüber den bekannten Verbindungen aus.
Soweit nicht anders angegeben, können die
erfindungsgemäßen Alkylgruppen und Alkylteile
beziehungsweise Alkylenteile von Gruppen geradkettig oder verzweigt sein, und sie besitzen jeweils bevorzugt 1 - 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 - 4
Kohlenstoffatome, insbesondere bevorzugt 1 oder 2
Kohlenstoffatome. Die verzweigten Alkylgruppen besitzen mindestens 3 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkyl- oder Alkylenteile sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl beziehungsweise entsprechend Methylen, Ethylen, n-Propylen, Isopropylen und Butylen.
Vorzugsweise besitzen erfindungsgemäße
Cycloalkylgruppen und Cycloalkylteile wie
Cycloalkylreste von Cycloalkylalkylgruppen 3 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere 3 bis 6
Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclopropyl und Cyclohexyl.
Es sollen bedeuten:
Formyl : H-CO-,
Formyloxy : H-CO-O-,
C1-8-Alkylcarbonyloxy : C1-8-Alkyl-CO-O-, C1-8-Alkoxycarbonyloxy : C1-8-Alkyl-O-CO-O-, C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy : C1-8-Alkyl-NH-CO-0-, C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy : (C1_8-Alkyl)2N-CO-0-, C1-8-Alkyl carbonyl : C1-8-Alkyl-CO-,
C1-6-Alkylcarbonyl : C1-6-Alkyl-CO-,
C1-8-Alkoxycarbonyl : C1-8-Alkoxy-CO.
Halogen : Fluor, Chlor, Brom, Iod
Die Trifluorethylgruppe oder Trif luorethyl als Teil anderer erfindungsgemäßer Reste wie Trifluorethylthio ist vorzugsweise 2,2,2-Trifluorethyl.
C3-7-Cycloalkyl-substituiertes C1-9-Alkyl ist
vorzugsweise Cyclopropylmethyl.
R1 ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders bevorzugt Methyl.
R2 ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl, davon besonders bevorzugt Methyl. R1 und R2 sind besonders bevorzugt beide zugleich
Methyl.
Falls R1 und R2 für bevorzugtes verzweigt-Alkyl oder Cycloalkyl steht, sind Isopropyl bzw, Cyclopropyl besonders bevorzugt.
Falls R1 und R2 zusammen mit dem von ihnen
eingeschlossenen Kohlenstoffatom einen Spiroalkylring bilden, sind Spirocyclopentyl und Spirocyclohexyl bevorzugt.
R3 steht bevorzugt für Hydroxy oder bildet besonders bevorzugt zusammen mit R. eine Bindung, so daß zwischen C3- und C4- Position des Benzopyrangerüstes eine
Doppelbindung besteht. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen mit dieser C3 = C4 - Doppelbindung werden besonders bevorzugt.
Falls R3 für Alkoxy steht, sind Ethoxy und besonders Methoxy bevorzugt.
Falls R3 für Alkylcarbonyloxy steht, sind Propionyloxy und besonders Acetoxy und Formyloxy bevorzugt. R5 ist bevorzugt ein Heterocyclus der Formel A.
R6 ist bevorzugt Difluormethoxy, Difluormethylthio, Difluormethylsulfonyl, Difluormethylsulfinyl,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl und
Trifluormethylsulfonyl, davon besonders bevorzugt
Difluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl, insbesondere Difluormethoxy, Trifluormethylthio und Trifluormethylsulfonyl. R7 ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Halogen, besonders bevorzugt ist
Wasserstoff. Von den Halogenen ist Chlor bevorzugt.
Vorteilhaft sind Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I, in welchen R1 gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R2 gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R3 entweder mit R4 zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy,
R6 gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R7 gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formeln Ia1 und Ib1:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0001
worin R6 Difluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet und R7 für Wasserstoff steht.
Insbesondere werden Verbindungen der Formel Ia, die eine 3S,4R-Konfiguration besitzen, bevorzugt.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden
Verbindungen, deren Tautomere und deren optische
Isomere: a) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (difluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-on b) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylthio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-on c) 2-(2,2-Dimethyl-6-(difluormethoxy)-2H-1-benzopyran- 4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on d) 2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylthio)-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on e) 2-(2,2-Dimethyl-6-trifluormethylsulfinyl)-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on f) 2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylsulfonyl)- -2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, ihre physiologisch verträglichen Salze und
Säureadditionsprodukte sowie deren tautomere und optische Isomere sind therapeutische Wirkstoffe, besitzen hohe pharmakologische Wirkung und sind
wertvolle Arzneimittel. Insbesondere zeigen sie
vasodilatierende, gefäßspasmolytische, insbesondere broncholytische Wirkung. Dabei kann sich die
gefäßspasmolytische Wirkung im gesamten Gefäßsystem oder auch mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten wie Gehirn-, Coronar- oder
Peripheriegebieten entfalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insbesondere blutdrucksenkende Wirkung und können somit als
antihypertensive Mittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine beträchtlich Senkung des arteriellen Blutdrucks aus. Dosen von 0,01 - 10 mg/kg s.c. führen zu einer Senkung des Blutdrucks um mindestens 20% an
hypertensiven Ratten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen zeichnen sich durch eine besondere Beeinflussung der Kaliumionenströmung in den Zellen aus. Insbesondere sind sie
Kaliumkanalaktivatoren. Sie eignen sich zur Prophylaxe und zur Behandlung folgender Krankheiten bei
Warmblütern, insbesondere Menschen:
1. Bluthochdruck, insbesondere arterieller
Bluthochdruck,
2. Herzinsuffizienz, Coronar-Insuffizienz, Angina
Pectoris, 3. arterielle Verschlußkrankheit und periphere
Durchblutungsstörungen,
4. cerebrale Insuffizienz, Migräne, Schwindel,
Erkrankungen des Innenohrs und des Gehörapparats,
5. erhöhter Augeninnendruck, Glaukom, Sehschwäche
6. Niereninsuffizienz, organische Erkrankungen der harnleitenden Wege sowie der akzessorischen Drüsen der Harnwege, Potenzstörungen,
7. organische Störungen des Magendarmtraktes sowie der Bauchspeicheldrüse und Leber,
8. mangelnde Durchblutung der Kopfhaut, Haarausfall,
9. Erkrankungen der Luftwege einschließlich Asthma bronchiale,
10. metabolische Erkrankungen,
11. spasmogene Erkrankungen des Uterus,
12. Inkontinenz.
Weiterhin fördern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Durchblutung der Kopfhaut und den Haarwuchs. Sie sind auch tokolytisch wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine lange Wirkdauer bei nur geringer Toxizität. Daher eignen sie sich insbesondere zur Behandlung akuter und chronischer Herzkrankheiten, zur Therapie des Bluthochdrucks, der Herzinsuffizienz sowie zur Behandlung von Asthma und cerebralen und peripheren Durchblutungsstörungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim
Menschen oral oder parenteral in einer Dosierung von
0,001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,01 bis 50 mg,
besonders bevorzugt 0,05 bis 10 mg pro Tag, angewendet werden, insbesondere auch in unterteilten Dosen, zum
Beispiel zweimal bis viermal täglich. Diese Dosierungen sind vorteilhaft für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere von
Herzkrankheiten, Hypertonie, Asthma und
Durchblutungsstörungen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 5 mg dem Menschen pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,05 bis 30 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg pro Tag.
Die vorstehend genannten Dosierungen werden für die Behandlung der Hypertonie besonders bevorzugt.
Es kann trotzdem gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in
Abhängigkeit vom Körpergewicht beziehungsweise der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund des
individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament oder der der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt oder dem Zeitintervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge
auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Gegenstand der Erfindung sind auch die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der vorstehenden Krankheiten sowie Verfahren zur Behandlung dieser Krankheiten, in denen diese Verbindungen
verwendet werden sowie ihre Verwendung im Verfahren zur
Herstellung von Mitteln, die diese Verbindungen
enthalten, zur Behandlung dieser Krankheiten sowie
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Präparate oder Zusammensetzungen beschrieben, die eine
erfindungsgemäße Verbindung oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz oder Säureadditionssalze zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Die üblichen pharmazeutischen Zusatzstoffe sind hier anwendbar.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können mit
üblichen pharmazeutisch verträglichen
Verdünnungsmitteln oder Trägern und gegebenenfalls mit anderen Hilfsmitteln vermischt und beispielsweise oral oder parenteral verabreicht werden. Sie können
vorzugsweise oral in Form von Granulaten, Kapseln, Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Sirupen, Emulsionen, Suspensionen, Dispersionen, Aerosolen und Lösungen sowie Flüssigkeiten oder parenteral in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Oral zu verabreichende Präparate können einen oder mehrere Zusätze wie Süßungsmittel,
Aromatisierungsmittel, Farbstoffe und
Konservierungsmittel enthalten. Tabletten können den Wirkstoff mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsmitteln vermischt enthalten, zum Beispiel inerten Verdünnungsmitteln wie Calciumcarbonat,
Natriumcarbonat, Lactose und Talk, Granulierungsmitteln und Mitteln, die den Zerfall der Tabletten bei oraler Verabreichung fördern wie Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talk.
Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Ethanol, Propylenglycol, Ether des Tetrahydrofurylalkohols und Wasser.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), Alkohole (z.B. Ethylalkohol, Glycerin), Glycole (z.B. Propylenglycol,
Polyethylenglycol), feste Trägerstoffe wie z.B.
natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden,
Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B.
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B.
Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäureester,
Polyoxyethylen-Fettalkoholester, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und
Natriumlaurylsulfat).
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B: im Falle der Benutzung von Wasser als
Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische
Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Im Falle der oralen Anwendung können
Tabletten selbstverständlich außer den genannten
Trägerstoffen auch Zusätze wie Natriumeitrat,
Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendung gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit obengenannten
Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Die Tabletten können nach bekannten Arbeitsweisen überzogen werden, um den Zerfall und die Resorption im Magen-Darmtrakt zu verzögern, wodurch die Aktivität des Wirkstoffs sich über einen längeren Zeitraum erstrecken kann. Ebenso kann in den Suspensionen der Wirkstoff mit Hilfsmitteln vermischt sein, die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen üblich sind, zum Beispiel Suspendiermittel wie Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat, Netzmitteln wie Lecithin,
Polyoxyethylenstearat und
Polyoxyethylensorbitanmonooleat und
Konservierungsmitteln wie Ethylparahydroxybenzoat.
Kapseln können den Wirkstoff als einzigen Bestandteil oder vermischt mit einem festen Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin enthalten. Die injizierbaren Präparate werden ebenfalls in an sich bekannter Weise formuliert. Die pharmazeutischen Präparate können den Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 90 Gewichtsprozent,
insbesondere 1 bis 90 Gewichtsprozent enthalten, d.h., in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen
Dosierungsspielraum zu erreichen, wobei der Rest ein
Trägerstoff oder Zusatzstoff ist. Im Hinblick auf die
Herstellung und Verabreichung werden feste Präparate wie Tabletten und Kapseln bevorzugt. Vorzugsweise enthalten die Präparate den Wirkstoff in einer Menge von 0,05 bis 10 mg.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Salze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel vermischt.
Die Verbindungen der Formel I sind direkt oder indirekt durch nucleophile Ringöffnung von 2,2,6-substituierten 3,4-Dihydro-3,4-oxiranyl-2H-benzo(b)pyranen der Formel II zugänglich:
Figure imgf000019_0001
Als Nucleophile werden vorzugsweise die Anionen der Formeln A' oder B', sowie Ammoniak eingesetzt. Die daraus resultierenden Verbindungen der Formeln I bzw. IV fallen als trans-Isomere an und sind praktisch frei von cis-Isomeren. Die Anionen A' und B' sind aus den Verbindungen der
Formeln H-A und H-B durch Einwirkung einer starken Base zugänglich. R7 hat die oben angegebene Bedeutung. Als
Base wird bevorzugt Natriumhydrid verwendet.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Nachfolgend sind einige bevorzugte
Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen
Verbindungen aufgezeigt.
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formeln III und V
Verbindungen der allgemeinen Formel III, bei denen Bromatom und Hydroxygruppe zueinander trans-ständig sind, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel V können nach an sich üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verfahren entsprechen dem nachfolgenden Schema 1. Sie sind mehrfach beschrieben worden, z.B. EP 0 076 075, J.Org.Chem. 38 (22), 3832 (1973), ibid. 39 (7), 881 (1974), ibid. 37 (6), 841 (1972): Schema 1
Figure imgf000021_0001
Die folgenden Bedingungen werden bevorzugt: i) z.B. K2CO3/Aceton ; Rückfluß
oder K2CO3/Butanon; Rückfluß
oder K2CO3/Dimethylformamid; 90° C
oder NaOH/40% Triethylbenzylammoniumhydroxid in
Methanol; Raumtemperatur ii) z.B. 1,2-Dichlorbenzol, 180° C
oder N,N-Diethylanilin, 200° C
oder ohne Lösungsmittel, 200° C iii) N-Bromsuccinimid / Dimethylsulfoxid / Wasser iv) Brom, Tetrachlormethan v) Aceton / Wasser
Die 4-substituierten Phenole (VII), in denen R6 die oben angegebene Bedeutung hat, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden 4-substituierten
Nitroaromaten, beispielsweise mit Wasserstoff und
Raney-Nickel als Katalysator oder durch nascierenden Wasserstoff zu den entsprechenden 4-substituierten Anilinen und Diazotierung und Verkochung zu den
entsprechenden Phenolen.
In Fällen, in denen R6 die Bedeutung Difluormethylthio, Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl,
Trifluormethylsulfonyl, 2,2,2-Trifluorethylthio,
2,2,2-Trifluorethylsulfinyl und
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, können die genannten Reste vorteilhafter durch chemische Transformation von Zwischenprodukten, in denen R6 eine andere als die oben genannte Bedeutung hat, eingeführt werden.
Beispielsweise werden 2H-Benzopyrane der allgemeinen
Formel V, in denen R6 die Bedeutung
Difluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfonyl und
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, durch Umsetzung der entsprechenden Fluoralkylsulfonylfluoride mit
2H-Benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel V, in denen R6 die Bedeutung MgHal hat, erhalten. Dabei hat Hai die
Bedeutung Chlor, Iod und insbesondere Brom.
Ebenso ist es möglich, die oben beschriebenen
Grignard-Verbindungen von 2H-Benzo(b)pyranen mit
Disulfiden der allgemeinen Formel R-S-S-R, in denen R die Bedeutung Trifluormethyl, Difluormethyl und
2,2,2-Trifluorethyl hat, zu 2H-Benzo(b)pyranen, in denen R6 die Bedeutung Difluormethylthio,
Trifluormethylthio und 2,2,2-Trifluorethylthio hat, umzusetzen.
Weiterhin ist es möglich, ausgehend von Zwischen- oder Endprodukten, in denen R6 ein Schwefelatom enthält, nach an sich bekannten Methoden durch Reduktion oder insbesondere Oxidation zu Zwischen- oder Endprodukten, in denen das bezeichnete Schwefelatom eine andere
Oxidationsstufe aufweist, zu gelangen.
Als möglich Oxidationsmittel seien beispielsweise genannt: Kaliumpermanganat, Natriumperiodat,
Chlortrioxid oder bevorzugt Oxone (Kaliumpersulfat) und Wasserstoffperoxid/Eisessig.
So können z.B. 4. Difluormethylsulfonyl-phenol,
4-Trifluormethylsulfonyl-phenol oder
4-(2,2,2-Trifluorethylsulfonyl)-phenol günstiger als nach bekannten Verfahren durch Oxidation der
entsprechenden Fluoralkylthiophenole mit OxoneR in Methanol-Wassergemischen bei Temperaturen zwischen -10° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° C und 25° C, erhalten werden.
Insbesondere in Fällen, in denen R6 die Bedeutung Difluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfinyl oder 2,2,2-Trifluorethylsulfinyl hat, ist es günstiger, ausgehend von den 4-Fluoralkylthiophenolen (VII) gemäß Schema 1 zunächst die entsprechenden
6-Fluoralkylthio-2H-benzo(b)pyrane V herzustellen, bei denen R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließend die gewünschte Oxidation zu den jeweiligen 6-Fluoralkylsulfinyl-2H-benzo(b)pyranen der allgemeinen Formel V vorzunehmen, bei denen R6 die obengenannte Bedeutung hat. überraschenderweise ist die Selektivität dieser
Reaktion bei den genannten Verbindungsklassen sehrhoch.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel II
Um zu Verbindungen der allgemeinen Formel II zu
gelangen, ist das folgende Herstellungsverfahren vorteilhaft:
2.1 Aus Verbindungen der Formel III (Bromhydrin) mit Basen (z.B. Natriumhydrid) in einem Lösungsmittel wie DMSO oder Tetrahydrofuran (THF) bei Temperaturen zwischen 10° C und 80° C, vorzugsweise Raumtemperatur. Das sich in dieser Reaktion bildende Oxiran (Verbindung
II) kann in situ weiter umgesetzt werden, es kann aber auch, wie weiter unten gezeigt, isoliert werden.
Die Verbindungen der Formeln H-A und H-B in den
obengenannten Bedeutungen sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren dargestellt werden.
2.2 Oxirane der Formel II sind nach den in 2.1
beschriebenen Verfahren aus den Bromhydrinen gemäß der Formel III zugänglich. Falls erwünscht ist, die Oxirane zu isolieren, so ist es vorteilhaft, Bromhydrine der Formel III in einem Ether, beispielsweise Diethylether, Dioxan oder THF mit einer Base, beispielsweise
Kaliumhydroxid, bevorzugt aber Natriumhydrid in THF, umzusetzen.
2.3 Es ist ebenso möglich, Benzopyrane der Formel V durch Oxidation, vorteilhaft mit Persäuren, in
Verbindungen gemäß der Formel II umzuwandeln. Besonders vorteilhaft ist dabei die Umsetzung mit
m-Chlor-Perbenzoesäure, insbesondere dann, wenn eine Oxidation schwefelhaltiger Reste R6 ebenfalls erwünscht ist.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel IV
Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV gelangt man vorteilhaft, indem man Oxirane der Formel II mit
Ammoniak umsetzt, bevorzugt in Lösungsmitteln wie
Chloroform, Methylenchlorid oder niederen Alkoholen, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder
iso-Propanol. Bevorzugt werden Ethanol oder wäßrige Lösungen solcher Alkohole. Vorteilhaft sind
Reaktionstemperaturen zwischen 0º C und dem Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels, vorzugsweise
Raumtemperatur.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel VI
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können durch Umsetzung von Oxiranen der Formel II mit
Alkalimetallaziden wie Natriumazid dargestellt werden.
Diese Reaktion findet vorteilhaft in Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 20° C und 120° C, bevorzugt bei 60° C bis 100° C, statt. Aus den 2,2,6-substituierten
trans-4-Azido-2H-benzo(b)pyran-3-olen der Formel VI können durch Reduktion, bevorzugt durch Wasserstoff an 10% Palladium/Kohle die entsprechenden Verbindungen IV dargestellt werden.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Formel I
5.1 Oxirane der allgemeinen Formel II werden mit
Verbindungen der Formel H-A oder H-B in einem
Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid (DMS0) in
Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid bei
Temperaturen zwischen 10° C und 80° C, vorzugsweise Raumtemperatur, umgesetzt. Dabei entstehen Verbindung der Formel Ia mit R3 = OH und R4 = H .
5.2 Verbindungen der Formel IV können mit Verbindungen der Formel C alkyliert werden. In den Verbindungen C kann n gleich 1 oder 2 sein, X ein Halogen,
vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten, und R8 einen C1-6-Alkylrest, bevorzugt Methyl oder Ethyl,
darstellen.
Figure imgf000027_0001
In diesem Reaktionsgemisch kann in situ eine
intramolekulare Cyclisierung erfolgen, wobei
Verbindungen der Formel Ia erhalten werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkohole wie Methanol und Ethanol, oder Nitromethan oder Acetonitril. Die Alkylierung wird in Anwesenheit organischer oder anorganischer Basen, beispielsweise tertiären Aminen wie Triethylamin oder Alkalimetallcarbonaten wie K2CO3, vollzogen.
Vorteilhaft ist, die Reaktion als Ein-Topf-Reaktion durchzuführen. Dazu werden Reaktionstemperaturen zwischen 0° C und dem Siedepunkt des jeweiligen
Lösungsmittels gewählt. Vorzugsweise wird das
Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur bis zum Abschluß der Alkylierungsreaktion gehalten, und
anschließend die Cyclisierung bei höherer Temperatur, bevorzugt der Siedetemperatur des jeweiligen
Lösungsmittels, in situ durchgeführt.
Verbindungen der Formel C sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren dargestellt werden.
5.3 Verbindungen der Formel IV können mit Verbindungen der Formel D reduktiv alkyliert werden.
Figure imgf000028_0001
In der Formel D bedeuten m 0 oder 1, R8 stellt einen C1-6-Alkylrest, vorzugsweise Methyl oder Ethyl dar. Ein Geeignetes Reduktionsmittel ist insbesondere
Natriumcyanoborhydrid/Zinkchlorid. Wenn es gewünscht wird, können die Alkylierungsprodukte isoliert werden, es ist aber auch vorteilhaft, die intramolekulare
Cyclisierung in situ zu vollziehen. Als Lösungsmittel für diese Reaktionen eignet sich insbesondere Toluol. Günstig ist, die Reaktionstemperatur zwischen 10° C und der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels zu wählen. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch zunächst auf Raumtemperatur bis zum Abschluß der reduktiven Alkylierung gehalten, und anschließend die Cyclisierung bei höherer Temperatur, bevorzugt der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, in situ durchgeführt.
Verbindungen der Formel D sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren dargestellt werden.
5.4 Die nach den vorangehend beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel Ia enthalten die freie Hydroxylgruppe R3. Sie können durch O-Alkylierung oder O-Acylierung in andere Verbindungen der Formel Ia überführt werden, in denen R3 die Bedeutung C1-8-Alkoxy oder C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy, Formyloxy , C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy oder
C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy hat, R1, R2, R6 und R6 die angegebene Bedeutung haben und R4 für Wasserstoff steht.
Eine Alkylierung kann z.B. durch Verwendung eines
C1-8-Alkyliodids in einem inerten Solvens wie Toluol oder Dimethylformamid in Anwesenheit einer Base wie Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid ausgeführt werden.
Eine Veresterung kann durch Verwendung eines
C1-8-Acylchlorids oder Acylanhydrids oder eines anderen aktivierten Derivates der betreffenden Alkansäure, gegebenenfalls unter Anwesenheit einer organischen Base wie Pyridin oder Triethylamin oder einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, gegebenenfalls unter
Mitwirkung von Katalysatoren wie
4-(N,N-Dimethylamino)-pyridin oder
Kondensationsreagentien wie Dicyclohexylcarbodiimid in einem inerten Solvens, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden.
Eine Umsetzung zu Carbonaten erfolgt analog durch
Reaktion mit Chlorameisensäure-C1-8-alkylestern unter oben angegebenen Bedingungen.
Die Umsetzung zu Carbamaten erfolgt entweder in
Analogie zu oben beschriebenen Verfahren durch Reaktion mit Mono- oder Dialkylaminocarbamoylchloriden oder durch Umsetzung mit C1-8-Alkylisocyanaten in einem inerten Solvens, z.B. Toluol, bei Temperaturen zwischen 0° C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Durch Umsetzung mit Ameisensäure in Anwesenheit von Pyridin läßt sich Formyloxy einführen.
5.5 Die nach den vorangehend beschriebenen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I , die die freie Hydroxylgruppe R3 enthalten (Verbindungen Ia), können durch Dehydratisierung in andere Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden, die eine
Doppelbindung (Verbindungen Ib) enthalten.
Die Dehydratisierung wird durch Reagentien wie
Natriumhydrid in einem inerten Solvens wie THF, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemisches ausgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib können
gegebenenfalls auch als Nebenprodukte bei der Umsetzung von Oxiranen der Formel II mit Heterocyclen der Formeln H-A oder H-B nach dem unter 5.1 beschriebenen Verfahren erhalten werden. Dabei reagieren die intermediär gebildeten Hydroxyverbindungen unter Wasserabspaltung weiter zu Produkten des Typs Ib.
Insbesondere können die Verbindungen der Formel Ib unter den in 5.1 beschriebenen Bedingungen als
Hauptprodukte erhalten werden, wenn die Umsetzung der Oxirane II mit den Heterocyclen H-A oder H-B bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 40° C, längeren
Reaktionszeiten und überschüssiger Base, z.B.
Natriumhydrid erfolgt.
Eventuell anfallende Gemische von Verbindungen der Typen Ia und Ib können durch übliche Verfahren wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden.
5.6 Verbindungen der Formel I, in denen R6 die
Bedeutung Difluormethylthio, Trifluormethylthio oder 2,2,2-Trifluorethylthio hat, können durch geeignete Oxidationsmittel wie z.B. Wasserstoffperoxid in
Eisessig oder OxoneR in Methanol-Wasser-Gemischen bei Temperaturen zwischen 0° C und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, bevorzugt bei Temperaturen zwischen 20° C und 60° C, in Verbindungen der Formel I überführt werden, in denen R6 die Bedeutung
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl,
2,2,2-Trifluorethylsulfinyl oder
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat.
Eventuell anfallende Gemische von Sulfinyl- und
Sulfonylverbindungen können durch übliche Verfahren wie Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation in die reinen Komponenten aufgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel I können basische
Eigenschaften haben und daher in Form ihrer Salze oder Säureadditionssalze aus den Reaktionsgemischen isoliert werden. Sie lassen sich als Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Verfahren in Salze überführen.
Für diese Umsetzung kommen insbesonder Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsöure, Sulfaminsäure, ferner
organische Säuren, insbesondere aliphatische,
alicyclische, araliphatische, aromatische oder
heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure,
Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, 2- oder
3-Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure ,
Ascorb i nsäure , N i cotinsäure , I son i cot insäure , Methanoder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure,
2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und
-disulfonsäuren, Laurylschwefelsäuren. Zur Herstellung wird die heiße alkoholische Lösung der Base mit der alkoholischen Lösung einer geeigneten Säure versetzt, und man erhält, gegebenenfalls nach Zufügen von Ether das Salz.
Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Aufreinigung der Verbindungen verwendet werden. Verbindungen der Formel I können infolge asymmetrischer Schwefel- oder Kohlenstoffatome ein oder mehrere chirale Zentren besitzen. Sie können daher bei ihrer Herstellung als Racemate, diastereomere Mischungen von Racematen, oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver Form als Enantiomere oder Mischungen von
Diastereomeren erhalten werden.
Weisen die Verbindungen z.B. zwei oder mehrere chirale Zentren auf, dann können sie bei der Synthese als
Gemische von Racematen anfallen, aus denen man die einzelnen Racemate, beispielsweise durch
Umkristallisieren aus inerten Lösungsmitteln, in reiner Form isolieren kann. So haben z.B. Verbindungen der Formel I, worin R1 = R2 , R3 = OH und R4 = H ist, zwei chirale Zentren an C(3) und C(4) des
3,4Dihydro-2H-benzopyrangerüstes. Bei der Herstellung durch Reaktion von Verbindungen der Formel II mit
Nucleophilen, insbesondere den Anionen A' und B' oder Ammoniak, entsteht jedoch ganz überwiegend ein Racemat mit trans-Stellung der Substituenten R3 = OH und R5 .
Die Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre Enantiomeren getrennt werden. So können durch Umsetzung mit einem chiralen Trennmittel Diastereomere gebildet werden . Als Trennmittel für bas i sche Verb indungen der Formel I eignen sich z.B. chirale Säuren wie die D- und
L-Formen von Weinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Diacetylweinsäure, Camphersulfonsäuren, Mandelsäure,
Äpfelsäure oder Milchsäure. Carbinole, d.h.
Verbindungen der Formel Ia mit R3 = OH , können
insbesondere mit S- oder R-a-Methylbenzylisocyanat oder
R- oder S-1-(1-Naphtyl)-ethylisocyanat verestert und dann getrennt werden (vgl. EP-A2-0 314 446). Die verschiedenen Formen der Enantiomeren der Formel I können in an sich bekannter Weise aus den
Diastereomeren in Freiheit gesetzt werden.
Enantiomerentrennungen gelingen ferner durch
Chromatographie an chiralen Trägermaterialien. Gemäß der Erfindung ist es jedoch auch möglich, die reinen
Enantiomeren durch asymmetrische Synthese zu erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Sa lz zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und
gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffe in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß indes beabsichtigt ist, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
Formel Ia, R1 = R2 = CH3 , R3 = OH , R6 = CF3S- , R7 = H trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethyl-thio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
Eine Lösung von 0,9 g trans-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylthio)-2H-1-benzopyran-4-amin (Formel IV; R1 = R2 = CH3 , R6 = CF3-S- ) in 20 ml absolutem
Acetonitril werden zusammen mit 0,3 g Kaliumiodid, 1,52 g K2CO3 und 0,9 g 2-(Brommethyl)-benzoesäureethylester eine Stunde bei Raumtemperatur, dann 16 Stunden bei 75° C - 80° C gerührt. Nach Abkühlen wird filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und die organische Phase eingeengt. Das verbleibende Öl wird durch HPLC (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 98:2) gereinigt. Man erhält 0,9 g der im Titel angegebenen Verbindung (60 % der Theorie) als farblose Kristalle.
Schmelzpunkt: 216 - 217° C.
Beispiel 1a
Formel Ia, R1 - R2 = CH3, R3 = OH, R6 = CHF2S-, R7 = H trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (difluormethylthio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro- 1H-isoindol-1-on.
Die Verbindung ist analog Beispiel 1 aus
trans-2,2-Dimethyl-3-hydroxy-6-difluormethylthio)-2H-1-benzopyran-4-amin (Formel IV; R1 = R2 = CH3, R6 =
CHF2S-) in 55%
Ausbeute zugänglich.
ERSATZBLATT Beispiele 2 und 3
Formel Ia, R1 = R2 = CH3 , R3 = OH , R6 = CHF2SO oder R6 = CHF2SO2 , R7 = H
Zu einer Lösung von 0,41 g der gemäß Beispiel 1
erhaltenen Verbindung in 14 ml Methanol werden 1,9 g Oxone in 10 ml Wasser zugesetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Tagen werden weitere 1,2 g OxoneR in 5 ml Wasser zugesetzt und nochmals 2 Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Man filtriert, das Filtrat wird eingeengt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (über Na2SO4) und eingedampft. Nach zweimaliger Reinigung über HPLC (Kieselgel,
Hexan/Aceton 7:3, dann Methylenchlorid/Ethylacetat 8:2) erhält man 30 mg (6,8 % der Theorie) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethyl-sulfonyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on sowie 80 mg (18,7 % der Theorie) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6-(difluormethyl-sulfinyl)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on.
Beispiel 4
Formel Ia, R1 = R1 = CH3 , R3 = OH , R6 = CHF2O- , R7 = H trans-2- (2 , 3-Dihydro-2 , 2-dimethyl-3-hydroxy-6- ( difluormethoxy) -4H- 1 -benzopyran-4-yl ) -2 , 3-dihydro- 1H-isoindol- 1 -on . Die Verbindung ist analog zu Beispiel 1 zugängig aus trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (difluormethoxy)- -2H-1-benzopyran-4-amin und 2- (Brommethyl)-benzoesäureethylester.
Man erhält Kristalle der Verbindung ( Schmelzpunkt 198 - 201° C).
Beispiel 5
Formel Ib, R1 = R2 = CH3 , R3 + R4 = Bindung, R6 = CF3S-, R7 = H
2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylthio)-2H-1-benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
200 mg der analog Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 5 ml absolutem THF gelöst und mit
überschüssigem Natriumhydrid 3 Tage unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol 98:2), Man erhält 160 mg der im Titel angegebenen Verbindung (40 % der Theorie) als farbloses Öl.
Beispiel 1 '
4-Trifluorfnethylsulfonyl-phenol
Methode A' :
1 g (5,2 mMoL) 4-TrifluormethyIthiophenol werden in 20 ml Methanol gelöst und bei 0ºC wird unter Rühren eine Suspension von 9,6 g OxoneR in 20 ml Wasser zugegeben.
Nach 5 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50ml
Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert (3 × 50 ml). Nach Trocknen und Eindampfen verbleiben 1.1 g farblose Kristalle 4-TrifluormethyIsuIfonyl-phenol (94% d. Th.) M+=226 (8)
Methode B' :
1 g (5,2 mMol) 4-Trifluormethylthio-phenol wird
zusammen mit 4 ml Eisessig und 4 ml 30%igem
Wasserstoffperoxid 20 Stunden bei 50ºC gerührt,
anschließend werden nochmals 2 ml 30%iges
Wasserstoffperoxid zugesetzt und nach weiteren 2
Stunden bei 50ºC wird wie bei A' aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 230 mg farblose Kristalle 4-TrifluormethylsuIfonyl-phenol (20% d. Th.) Smp. 123°C (Lit.: 119-120°C)
Beispiel 2'
4-Difluormethylsulfonyl-phenol
Die Verbindung ist analog dem unter 1', A' oder 1', B' beschriebenen Verfahren zugänglich. Be i s p i e l 3 '
4-(2,2,2-Trifluormethylsulfonyl)-phenol
Die Verbindung ist analog Verfahren V, A' oder 1', B' erhältlich.
Beispiel 4' 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran a) 3-(4-(Trifluormethylthio)-phenoxy)-3-methyl-1-butin
In einer Lösung von 19,4 g (0,1 Mol)
4-(Trifluormethylthio)-phenol in 250 ml trockenem
Butanon werden 13,8 g (0,1 Mol) getrocknetes
Kaliumcarbonat und 1,6 g (0,01 Mol) Kaliumiodid
suspendiert und 15,4 g (0,15 Mol)
3-Chlor-3-methyl-1-butin zugetropft. Dann wird unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nochmals werden 15,4 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin und 13,8 g
Kaliumcarbonat zugesetzt und weiterhin wird 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anorganische Bestandteile werden abfiltriert, die Lösung eingeengt, der Rückstand in 200 ml Methy lench lori d aufgenommen und mit 1N
NaOH-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, der
Rückstand wird über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 22 g (85% d. Th.) b) 6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
22 g (0,085 Mol) der vorstehend (4'a) beschriebenen Verbindung werden in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol unter Argon 2 Stunden auf 180°C erhitzt und anschließend im
Vakuum fraktioniert.
Ausbeute: 13 g farbloses öl (59,1% d. Th.) Kp 55°C/2 Pa
Beispiel 5'
6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
1 g (4,4 mMol) 4-Trifluormethylsulfonyl-phenol werden zusammen mit 0,66 g Kaliumcarbonat, 80 mg Kaliumiodid und 2 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin in 13 ml trockenem Butanon 20 Stunden unter Argon bei 80 - 90ºC gerührt. Dann werden nochmals 0,33 g Kaliumcarbonat, 40 mg
Kaliumiodid und 1 g 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugesetzt und es wird weitere 20 Stunden bei 80 - 90ºC gerührt. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand wird in 20 ml Methylenchlorid
aufgenommen, mit Wassergewaschen (2 × 20 ml),
getrocknet und eingedampft. Das verbleibende öl (1 , 3 g) wird in o-Dichlorbenzol (3 ml) 3 Stunden unter Argon auf 180°C erhitzt. Nach Abdestillieren des
Lösungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 0,5 g farbloses öl (50% d. Th.). M+=292 (5).
Beispiel 6'
6-Trifluormethoxy-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)-pyran
In einer Lösung von 90 g (0,5 Mol)
4-Trifluormethoxyphenol in 900 ml trockenem Aceton werden 69,2 g (0,5 Mol) getrocknetes Kaliumcarbonat und 8,3 g (0,05 Mol) Kaliumiodid suspendiert und es werden 70 g (0,68 Mol) 3-Chlor-3-methy1-1-butin zugetropft. Nach 36 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur werden nochmals 35 g (0,34 g Mol) 3-Chlor-3-methyl-1-butin zugesetzt und es wird weitere 36 Stunden bei
Rückflußtemperatur gerührt. Die abgekühlte Suspension wird filtriert, mit Aceton nachgewaschen, das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit 1N-NaOH-Lösung extrahiert. Die Methylenchloridphase wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 67 g (54,9% d. Th.)
67 g der vorstehenden Verbindung werden in 380 ml
1,2-Dichlorbenzo l 4 Stunden auf 1 80 º C erhitzt.
Fraktionierung im Vakuum ergibt das gewünschte Produkt. Ausbeute: 45 g (67,2% d.Th.) Kp : 75 - 80°C/1,3 Pa
Beispiel 7'
6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran a) 2 g (7,7 mMol)
6-Trifluormethylthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran (beispiel 4') werden in 40 ml Methanol gelöst und bei 0ºC wird eine Suspension von 14,2 g (23,1 mMol) OxoneR in 40 ml Wasser zugesetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert (3 × 100ml) und der nach Trocknen und Eindampfen verbleibende Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 1 g farbloses öl (47% d. Th.) M+=276(9) b) 6-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
2 g (7,7 mMol) 6-TrifluormethyIthio-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran werden zusammen mit 6 ml Eisessig und 6 ml 30% Wasserstoffperoxid 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wird auf 100 ml Wasser ve r dünn t und mit Chloroform extrahiert (30 × 70 ml). Nach
Trocknen und Eindampfen verbleiben 2 g farbloses öl. Mittels HPLC (Laufmittel 98:2 Chloroform:Methanol) erhält man 0,3 g farbloses öl
6-Trifluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran (14% d. Th;) und 0,2 g farbloses öl
8-Trifluormethylsulfonyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b) pyran (9% d. Th.).
Analog wurden:
Beispiel 8'
6-Difluormethylsulfinyl-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran und
Beispiel 9'
6-(2,2,2-Trifluorethylsulfinyl)-2,2-dimethyl-2H- benzo(b)pyran erhalten.
Weitere 6-substituierte 2H-Benzo(b)pyrane der
allgemeinen Formel V werden analog hergestellt.
Beispiel 10'
6-T r i f l uo rme t h y l t h io-3,4-dihydro-3-bromo-2,2-dimethyl- 2H-benzo(b)pyran4-ol Einer Lösung von 7 g (0,027 Mol) des vorstehend
beschriebenen Benzopyrans (Beispiel 4'b) in 60 ml DMSO und 1 ml Wasser werden bei 20 - 25°C 7,7 g (0,043 Mol)
N-3romsuccinimid zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3
× 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml), getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt auskristallisiert.
Ausbeute: 8 g (83% d. Th.) leicht bräunliche Kristalle.
Beispiel 11'
6-Trifluormethylthio-3,4-dihydro-3,A-oxirany1-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran
Zu einer Lösung von 32 g (0,09 Mol) des vorstehend beschriebenen Bromhydrins in 500 ml t ro e k e ne m
Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff entöltes
Natriumhydrid (3,5 g, 80%, in Paraffinδl) portionsweise zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals 1 g Natriumhydrid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird über Kieselgel abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 26 g (100% d. Th.)
Beispiel 12'
6-Trifluormethylsulfinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-bromo-2H-benzo(b)pyran-4-ol
Zu einer Lösung von 5 g (18 mMol)
6-Trifluormethylsulfiny1-2,2-dimethyl-2H-benzo(b)pyran in 45 ml DMSO und 0,7 ml Wasser werden bei 20 - 25°C 51 g (28,6 mMol) N-Bromsuccinimid zugesetzt. Nach einer
Stunde Rühren wurde auf Eis gegeben und mit Ethylacetat extrahiert (3 × 100ml). Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen (3 × 50 ml),
getrocknet und eingeengt, wobei das Produkt
auskri stalli siert.
Ausbeute 6,1 g (90% d. Th.) hellbraune Kristalle.
Beispiel 13'
6-Trifluormethylsulfinyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-oxiranyl-2H-benzo(b)pyran
Zu einer Lösung von 5,6 g (15 mMol) des vorstehend beschriebenen Bromhydrins in 80 ml trockenem
Tet rahydrof uran wird unter Stickstoff entöltes
Natriumhydrid (0,58 g, 80%, in Paraffinöl)
portionsweise zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals 0,2 g Natriumhydrid zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wird über
Kieselgel abfiltriert und die Lösung eingedampft.
Ausbeute: 4,3 g (100% d. Th.)
Beispiel 14 '
Formel IV, R1 = R2 = CH3 , R6 = CF3S- trans-2,3-dimethyl-3-hydroxy-6-(trifluormethylthio)-2H-1-benzopyran-4-amin
1 g des in Beispiel 11' erhaltenen Oxirans wird in 5 ml Ethanol gelöst und bei 0° C mit 8 ml einer 25% igen wäßrigen Ammoniaklösung versetzt. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur wird eingeengt, in
Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet (über Na2SO4) und der nach erneutem Einengen verbleibende Rückstand chromatographisch gereinigt (Kieselgel,
Methyienchlorid/Ethanol 98:2). Man erhält 1 g farblose Kristalle (95 % der Theorie, Schmelzpunkt 86 - 88° C).
Beispiel 6
Herstellung von Tabletten und Kapseln
Tabletten und Kapseln, welche die nachstehend
angegebenen Bestandteile enthalten, werden nach
bekannten Arbeitsweisen hergestellt. Diese sind für die Behandlung der vorstehend genannten Krankheiten, insbesondere der Hypertonie, in Dosierungsmengen von jeweils einer Tablette oder Kapsel einmal täglich geeignet.
Bestandteile Gewicht (mg)
Tablette Kapsel
trans-2-(2,3-Dihydro- 0,5 0,2 2,2-dimethyl-3-hydroxy- 6-(trifluormethylthio)- 4H-1-benzopyran-4-yl-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-on
Tragacanth 10,0 -
Lactose 247,5 300
Maisstärke 25,0 -
Talk 15,0 -
Magnesiumstearat 2,5 -
Beispiel 7
Herstellung von Ampullen
Ampullen, die die im folgenden genannten Bestandteile enthalten, lassen sich in bekannter Weise herstellen. Der Wirkstoff wird in Wasser und 1,2-Propandiol gelöst und unter Stickstoff in Glasampullen abgefüllt.
2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylsulfonyl)0,05 mg
-2H-1-benzopyran-4-yl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
1,2-Propandiol 0,8 ml dest. Wasser ad 2,0 ml

Claims

Patentansprüche
1. Benzopyran-Derivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000047_0001
in der
R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und
Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-verzweigt-Alkyl,
C3-7-Cycloalkyl oder zusammen mit dem von ihnen eingeschlossenen Kohlenstoffatom C3_7-Spiroalkyl bedeuten,
R3 Hydroxy, C1-8-Alkoxy, Formyloxy,
C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy,
C1-8-Mono-alkylaminocarbonyloxy oder
C1-8-Dialkylamino-carbonyloxy bedeutet, wobei die C1-8-Alkyl- oder -Alkoxygruppen sowohl linear als auch verzweigt sein können, und
R4 für Wasserstoff steht oder
R3 und R4 zusammen eine Bindung bilden R5 einen Heterocyclus der Formel A
ERSATZBLATT
Figure imgf000048_0001
oder der Formel B
Figure imgf000048_0002
bedeutet, wobei
R7 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6 Alkoxy, Halogen, oder Nitro oder mono- oder disubstituiertes
C1-6-Alkylamino steht, R6 Difluormethoxy, Difluormethylthio,
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfinyl
Trifluormethylsulfonyl, Trifluorethylthio,
Trifluorethylsulfinyl oder Trifluorethylsulfonyl bedeutet, wobei sich der Heterocyclus R6 vorzugsweise in trans-Stellung zum Rest R3 befindet, wenn R3 und R4 nicht zusammen eine Bindung bedeuten, ausgenommen Verbindungen der Formel I, in der zugleich
R5 einen Heterocyclus A bedeutet wobei R7 Wasserstoff ist, und R3 Hydroxy und R4 Wasserstoff und R6
Trifluormethylsulfonyl oder Trifluormethylsulfinyl und
R1 und R2 jeweils Methyl bedeuten, und die tautomeren und isomeren Formen von I sowie die Salze und/oder Säureadditionsprodukte.
2. Benzopyran-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R. gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R2 gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl,
R3 entweder mit R4 zusammen eine Bindung symbolisiert oder gewählt wird aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, R6 gewählt wird aus der Gruppe Difluormethoxy,
Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und
R7 gewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy und Chlor.
3. Benzopyran-Derivate nach Anspruch 1, durch die Strukturformel
Figure imgf000050_0001
gekennzeichnet, in welcher R6 Difluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
4. Benzopyran-Derivate, nach Anspruch 1, durch die Strukturformel
Figure imgf000050_0002
gekennzeichnet, in welcher
R6 Difluormethoxy, Trifluormethylthio,
Trifluormethylsulfinyl oder Trifluormethylsulfonyl bedeutet.
5. Benzopyrane nach Anspruch 2 oder 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R1 und R2 beide Methyl bedeuten.
6. Benzopyrane nach einem der Ansprüche 1 - 4 , dadurch gekennzeichnet, daß sie eine 3S,4R-Konfiguration aufweisen.
7. Benzopyrane nach einem der Ansprüche 1 - 5 , dadurch gekennzeichnet, daß sie gewählt werden aus der Gruppe a) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (difluormethoxy)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-on b) trans-2-(2,3-Dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-6- (trifluormethylthio)-4H-1-benzopyran-4-yl)-2,3- dihydro-1H-isoindol-1-on c) 2-(2,2-Dimethyl-6-(difluormethoxy-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on d) 2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylthio)-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on e) 2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylsulfinyl)-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on f) 2-(2,2-Dimethyl-6-(trifluormethylsulfonyl)-2H-1- benzopyran-4-yl)-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-on
8. Verfahren zur Herstellung von Benzopyran-Derivaten nach einem der Ansprüche 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Oxirane der allgemeinen Formel II
Figure imgf000052_0001
wobei R1, R2, R3, R4, und R6 die genannte Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel H-A oder H-B
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
umgesetzt, wobei R7 die genannte Bedeutung hat, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000052_0004
in der R1, R2, R3, R4, und R5 die genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000053_0001
in denen n gleich 1 oder 2 sein kann, X ein Halogen, bedeutet, und R8 einen C1-6-Alkylrest darstellt, alkyliert und eine intramolekulare Cyclisierung durchführt, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel IV
Figure imgf000053_0002
in der R1, R2, R3, R4, und R6 die genannte Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
Figure imgf000053_0003
in welcher m 0 oder 1 bedeutet, R8 einen
C1-6-Alkylrest, alkyliert und mit einem geeigneten
Reduktionsmittel reduziert, oder d) jene Benzopyran-Derivate gemäß den Ansprüchen 1 - 7, welche die freie Hydroxylgruppe R3 enthalten, durch O-Alkylierung oder O-Acylierung in andere Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 - 7 überführt werden, in denen R3 die Bedeutung C1-8-Alkoxy oder
C1-8-Alkylcarbonyloxy, C1-8-Alkoxycarbonyloxy,
Formyloxy, C1-8-Monoalkylaminocarbonyloxy oder
C1-8-Dialkylaminocarbonyloxy hat, wobei da) eine Alkylierung in einem inerten Solvens in
Anwesenheit einer Base ausgeführt werden kann, db) eine Veresterung durch Verwendung eines
C1-8-Acylchlorids oder Acylanhydrids oder eines anderen aktivierten Derivates der betreffenden Alkansäure, de) eine Umsetzung zu Carbonaten durch Reaktion mit Chlorameisensäure-C1-8-alkylestern durchgeführt werden kann, dd) eine Umsetzung zu Carbamaten durch Reaktion mit Mono- oder Dialkylaminocarbamoylchloriden oder durch Umsetzung mit C1-8-Alkylisocyanaten erfolgen kann, de) eine Umsetzung zu Formyloxy-Verbindungen durch Umsetzung mit Ameisensäure in Anwesenheit einer Base erfolgen kann, oder e) jene Benzopyran-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 - 7, die die freie Hydroxylgruppe R3 enthalten, durch Dehydratisierung in solche Benzopyranderivate überführt, in denen R3 und R4 zusammen eine Bindung symbolisieren, oder ea) Oxirane der Formel
Figure imgf000055_0001
mit Verbindungen der Formel
oder
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0002
bei höheren Temperaturen, in Gegenwart überschüssiger Base umsetzt,
f) Benzopyran-Derivate gemäß einem der Ansprüche 1 - 7 in denen R6 die Bedeutung Difluormethylthio, Trifluormethylthio oder 2,2,2-Trifluorethylthio hat, durch geeignete Oxidationsmittel in Verbindungen der überführt, in denen R6 die Bedeutung
Difluormethylsulfinyl, Difluormethylsulfonyl,
Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfonyl,
2,2,2-Trifluorethylsulfinyl oder
2,2,2-Trifluorethylsulfonyl hat, und g) eventuell anfallende Gemische von Verbindungen in welchen R3 und R4 eine Bindung symbolisieren, un solchen, in denen R3 und R4 eine andere Bedeutung haben, gewünschtenfalls auftrennt, und/oder eventuell anfallende Gemische von Sulfinyl- und
Sulfonylverbindungen gewünschtenfalls in die reinen Komponenten auftrennt, und/oder eventuelle Isomerengemische gewünschtenfalls in die reinen Isomeren auftrennt, und/oder die auf solche Weise erhaltenen Benzopyran-Derivate gewünschtenfalls in ihre Salze oder
Säureadditionsprodukte überführt.
9. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein oder mehrere Benzopyran-Derivate nach einem der Ansprüche 1 - 7 als Wirkstoff oder Wirkstoffe
enthalten, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren Hilfs- oder Zusatzstoffen.
10. Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Mittels zur Prohpylaxe und Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz, Angina pectoris, peripheren Durchblutungsstörungen, cerebraler
Insuffizienz, Asthma und akuten und chronischen
Herzkrankheiten.
11. Verbindungen der Formeln II, III, IV, V und VI mit der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung der
Substituenten:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0004
Figure imgf000058_0001
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