WO1992010176A1

WO1992010176A1 - Agent therapeutique contre les maladies du foie

Info

Publication number: WO1992010176A1
Application number: PCT/JP1991/001700
Authority: WO
Inventors: Susumu Otomo; Shohei Higuchi; Iwao Arai; Michihiro Ohnaka; Shugo Matsuno; Mari Misawa
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd; Nippon Zeon Co Ltd
Current assignee: Zeon Corp; Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-12-07
Filing date: 1991-12-07
Publication date: 1992-06-25
Anticipated expiration: 1993-06-07

Description

明細書肝疾患治療剤技術分野

この発明は、肝疾患治療剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、マロン酸誘導体を有効成分とする高活性な哺乳動物、特にヒトの肝疾患治療剤に関するものである。

背景技術

ヒトをはじめとする哺乳動物の肝臓内においては、複雑で、多岐にわたる化学反応、たとえば解毒作用、糖代謝、蛋白質代謝、脂質代謝、胆汁の生成分泌、ホルモン調節、血液凝固プロトロンビン形成、肝細胞の再成、種々の生体必須成分（脂肪、炭水化物、蛋白質およびビタミン）の貯蔵等が行われている。このような複雑な生理作用を担っている肝臓は、時によってアルコール、栄養不足、ウィルス感染、化学物質毒素系の種々の因子によつて急性または慢性的に損傷を受けて肝壊死、脂肪肝、胆汁分泌障害および肝硬変等の疾患を生じる。これらの疾患の治療および予防に広く使用される薬剤としてはグリチルリチンが知られているが、このグリチルリチンは肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の肝臓保護等には有効であるものの、その薬効は静脈内投与でのみ認められ、経口投与では薬効を示さなという制約がある。

このため経口投与で効果を示す薬剤の開発が強く望まれていた。

このような状況において、これまでにも経口投与することのできる各種の肝疾患治療剤が提案されてきているが、経口投与に有用な、これら従来のいずれのものも所望の水準の生理活性を有していないのが現状である。

この発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、従来提案されている肝疾患治療剤よりも高活性で、哺乳動物、特にヒトの肝疾患治療に有効な新しい薬剤を提供することを目的としている。

発明の開示

この発明は、上記の課題を解決するものとして、式（ I )

^CO a

A-NH- (NH) n - C H= C ( I )

、C 0 0. R₂

(式中の Aは、水素原子、低級鎖状脂肪族基、環状脂肪族基、芳香環基または複素環基を示し、 Aが水素原子以外の場合は置換基を有していてもよい。は、低級アルコキシ基またはハロゲン化フヱニル基を、 R ₂ は低級アルキル基を示す。また、 nは 0または 1の数を示す。）

で表わされるマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤を提供する。

Aの低級鎖状脂肪族基としてはメチル基、ェチル基、プ口ピル基、イソプロピル基、プチル基、イソプチル基、ターシャリープチル基などの低級アルキル基、ビニル基、プ口ぺニル基、ブテニル基、クロチル基などの低級アルケニル基、 1—プロピニル基、プロパルギル基、プチニル基などの低級アルキニル基などを例示することができる。なかでも、低級アルキル基、低級アルケニル基が好ましい。

Aの環状脂肪族基としては、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロォクチル基、ノルボルニル基などを例示することができる。

Aの芳香環基としてはフエニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基などを例示することができる。なかでもフェニル基、テトラヒドロナフチル基が好ましい。

Aの複素環基としてはピロリジニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ィミダゾリル基、ベンゾィミダゾリル基、トリァゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ォキサゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ォキサジニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、チアジニル基などを例示することができる。なかでもチアゾリル基、ベンゾチァゾリル基が好ましい。

また、この Aは、水素原子以外の場合は置換基を有していてもよい。置換基としては塩素、臭素、ヨウ素、弗素原子などのハロゲン原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル基などの低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ基などの低級アルコキシ基、クロルメチル、クロルェチル、プロモメチル、ジクロロメチル、フルォロメチル、トリフルォロメチル、クロルフルォロェチル、ョ一ドメチル基などのハロゲン化アルキル基、メチレンジォキシ、ェチレンジォキシ、プチレンジォキシ基などの泜級アルキレンジォキシ基などをたとえば例示することができる。

また、カルボニル基に結合する R の低級アルコキシ基としては炭素数 1 〜 4のメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基を、ハロゲン化フエニル基としては、塩素、臭素、ヨウ素、弗素原子を 1 〜 5個結合した、たとえば、 2 —クロルフエニル、 4— クロルフエニル、 2 , 3 —ジクロルフヱニル、 2 —プロモフエニル、 2—ョードフエニル、 2—フルオロフェニル、 2 , 4ージフルオロフェニル、ゾヽ⁰—フルオロフェニル基力《例示される。エステル結合を構成する R ₂ の低級アルキル基としては炭素数 1 〜 4のメチル、ェチル、プロピル、ィソプロピル、プチル、ィソプチル、ターシャリープチル基を例示することができる。

発明を実現するための最良の形態

この発明の肝疾患治療剤に用いられる有効成分としてのマロン酸誘導体の具体例としては、たとえば前記 Aの特徴によって区分すると、次の化合物を例示することができる。

1 ) A ：水素原子

ジェチルヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチルアミノメチレンマロネート

2 ) A ：低級鎖状脂肪族基

ジェチルノルマルプロピルアミノメチレンマロネート、ジェチルターシャリーブチルヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチルクロチルヒドラジノメチレンマネート、ジェチルプロパルギルヒドラジノメチレンマロネ一ト、ジェチルプチニルアミノメチレンマロネート、

3 ) A ：環状脂肪族基

ジェチルシクロプロピルアミノメチレンマロネート、ジェチルシクロプロピルヒドラジノメチレンマロネ一卜、

ジェチルシクロへキシルアミノメチレンマロネート、ジェチルシクロへキシノレヒドラジノメチレンマロネ一卜、

ジェチルノノレボルニルアミノメチレンマロネート、ジェチルノルボルニルヒドラジノメチレンマロネート、ジェチルシクロへキセニルアミノメチレンマロネート、 1 —ハ。一フルオロフヱ二ルカルボニル一 1 —エトキシカルボニル一 2 — シクロプロピルアミノエチレン、

) A ：芳香環基 ' ジェチルフエニルアミノメチレンマロネート、ジェチルフエニルヒドラジノメチレンマロネート、ジメチル 2 —クロノレフェニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 2 —クロノレフェニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 2—クロルフエニルヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチル 4一クロルフエニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 4—クロルフエニルヒドラジノメチレンマロネート

ジイソプロピル 4 —クロルフヱニルヒドラジノメチレンマロネート、

ジメチル 4—ブロモフエニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 2—プロモフエニルァミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 4 —プロモフエ二ルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 4 一フルオロフェニルヒドラジノメチレンマロネ一ト、ジェチル 2， 4 — ジフルオロフェニルヒドラジノメチレンマロネ一ト、

ジノルマルブロピル 2 — ョードフエニルアミノメチレンマロネート、

ジェチル 3， 4 ージクロルフエニルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 3 , 4 — ジクロルフエニルヒドラジノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 2 — メチルフヱニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 3 — メチルフエニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 4 — メチルフエニルアミノメチレンマロネー卜、

ジェチル 2 —メチルフエニルヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチル 4 — メチルフヱニルヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチル 4 一ェチルフエニルアミノメチレンマロネー卜、

ジメチル 4 — ノゾレマルプロピルフエニルアミノメチレンマネ一ト、

ジメチル 2 — メトキシフエ二ルアミノメチレンマロネ

一ト、ジメチル 4 —メトキシフエ二ルアミノメチレンマロネ一ト、

ェチルメチル 2 —エトキシフヱ二ノレアミノメチレンマロネート、

ジェチル 2 —メトキシフエ二ルァミノメチレンマロネ

一ト、

ジェチル 4—メトキシフヱニルヒドラジノメチレンマ口ネート、

ジェチル 4 —クロフレメチルフヱニルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 4 一フルォロメチルフエニルアミノメチレンマロネートヽ

ジェチル 4 — トリフルォロメチルフエニルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 2 — トリフルォロメチルフエニルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 3， 4—メチレンジォキシフエニルアミノメチレンマロネ一ト、

1 —パーフルオロフェニルカルボニル一 1—ェトキシカルボニルー 2— （ 2—クロルフエニル）アミノェチレン、

1—ノークロノレフェニルカルボニル一 1—ェトキシカルボニルー 2— （ 4 一フルオロフェニル）アミノエチレン、 1 ーハ。ーフノレオロフェニルカルボニノレー 1 ーェトキシカルボニルー 2— ( 2， 4 —ジフルオロフェニル）ヒドラジノエチレン、

ジェチル 1 一ナフチルアミノメチレンマロネート、ジェチル 2 —ナフチルアミノメチレンマロネート、ジェチル 1— ( 5 , 6， 7， 8 —テトラヒドロナフチル）アミノメチレンマロネート、

ジェチル 1 — ( 5 , 6， 7， 8 —テトラヒドロナフチル）ヒドラジノメチレンマロネート、

ジェチル 5 —インダニルアミノメチレンマロネート、 ) A ：複素環基

ジェチル 4 — ピロリジニルアミノメチレンマロネート、ジェチル 4 一ピリジルアミノメチレンマロネート、ジェチル 2 —クロル一 4 — ピリジルアミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 2 — ピリジルヒドラジノメチレンマロネート、ジェチル 4 — ピリジルヒドラジノメチレンマロネート、ジェチル 2 — ピリミジニルメチレンマロネート、ジメチル 2 —ベンゾイミダゾリルヒドラジノメチレンマロネート、

ジメチル 3 — トリアゾリノレアミノメチレンマロネート、ジェチル 3 —ベンゾトリアゾリルァミノメチレンマロネート、

ジイソプロピル 2 —ォキサゾリルアミノメチレンマロネート、

ジェチル（ 3 —クロル一 2 —ォキサゾリル）アミノメチレンマロネート、

ジェチル 2—べンゾォキサゾリルアミノメチレンマロネート、

ジェチル 2 —べンゾォキサゾリルヒドラジノメチレンマロネート、

ジメチル 2 —チアゾリルアミノメチレンマロネート、ジェチル 2—チアゾリルアミノメチレンマロネート、ジェチル（ 3 —クロル一 2 —チアゾリル）アミノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 2 —べンゾチアゾリルアミノメチレンマロネート、

ジェチル 2 —ベンゾチアゾリルヒドラジノメチレンマロネ一ト、

ジェチル 2 —チアジニルアミノメチレンマロネート、 1 —パーフルオロフェニルカルボ二ルー 1 —ェトキシカルボニル一 2— ( 2 — ピリミジニル）ァミンこのようなマロン酸誘導体は、たとえばジェチル 2— ベンゾチアゾリルアミノメチレンマネート、ジェチル 2 一べンゾチアゾリルヒドラジノメチレンマロネートをはじめとして好適な肝疾患治療剤の有効成分として有用なものである。

この発明の式（ I ) で示されるマロン酸誘導体は、公知の方法をはじめとする任意の方法によって製造することができる。たとえば、式（Π)

A-NH- (NH) _N -H ( Π ) と式（m)

X-CH=C (m)

、C 00R₂

(Xはアルコキシ基等の反応性を有する基）とを反応させる方法等によって容易に製造することができる。この反応は無溶媒または不活性溶媒の存在下に実施される。不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、クロ口ホルム、クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール等を例示することができる。

前記式（ I ) で表わされる化合物は、ヒトゃ哺乳動物に対する毒性は極めて低い。また、式（ I ) で表わされる化合物は、四塩化炭素、 D—ガラクトサミン、 α—ナフチルイソシァネート、ェチォニンなどの薬物の投与により実験的につくられた種々の病態モデルの肝障害をもつた披験動物に投与することによって顕著な肝機能の低下抑制あるいは改善効果をもたらす。 1700 この発明の治療剤は、式（ I ) で表わされる化合物として、成人に対しての経口投与の場合には 0 . 1〜 3 0 nigZ 1 ^体重 Z日を 1 日に 1〜 3回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重、症状により適宜増減することができる。

また、この発明の治療剤は、常法により式（ I ) で表わされる化合物に常用の担体を添加し、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの経口投与用固体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、注射剤などの経口投与用または非経口投与用液体製剤に調製することにより使用に供することができる。

経口投与用固体製剤の調製に使用できる担体としては、乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンニトール、コーンスターチ、砂糖などの賦形剤、ヒドロキシプロピルセル口ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、ァラビヤゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、とうもろこしでんぷん、ばれいしよでんぶん、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壌剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤があり、その他必要に応じて界面活性剤、着色剤、調味剤などを使用することができる。

経口投与用液体製剤の調製に使用できる希釈剤とては、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、寒天、トラガントなどがあり、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、香料、着色剤、調味剤などを使用することができる。

実施例

以下、式（ I ) で表わされる化合物の合成例、実施例および試験例を示し、さらに詳しくこの発明について説明する o

合成例

ジェチル 2—クロルフエニルアミノメチレンマロネートの合成

冷却管を付した反応器にエトキシメチレンマロン酸ジェチル 4. 3 gと 2—クロルァニリン 2. 6 gを添加し、ォィルバス中、 1 4 0°Cで 2時間攪拌した。冷却後、固化した粗生成物に n—へキサンを加え再結晶させた。式（ I ) の目的物 3. 2 gを得た。

同様にして以下の化合物（2) (2 3) を合成し、融点（て）を測定した。

融点 7 9〜 8 0°C

融点 42〜4 3°C

CH: 融点 3 8〜 3 9 °C

CH. 融点 6 2〜 6 3°C

OCH. 融点 4 7〜 4 8°C

融点 6 6〜 6 8 °C

融点 4 5〜 4 7 °C

融点 1 1 5 7。C

融点 1 0 5〜 1 0 6 °C

融点 9 5. 5〜 9 7 °C

(1 5)

融点 1 1 1. 5〜 1 1 3°C

融点 1 2 8〜1 3 0°C CH₃

I

COOCH

\

CH₃

融点 1 3 3〜 1 3 4°C

C 00 C 2 H

CH≤C-NH-NH-CH=C

( 1 8)

C 00 C 2 H 融点 6 7〜 7 0 °C

C00C₂"

H 2 N - NH— CH = C< ( 1 9)

C 00 C 2 H 5

融点 9 6〜 9 7°C (Ρ · Ήί) OS 'Π

(Ρ ΉΙ) S8 '8

(P 'HI) 'i

(Ρ Ήί) 56 '9

(b Ή) SO Ί

(1 ' ) WI ■ 9

(SWJ,/ ^€10α3) ΗΗΝ-Η

ο。 s 8〜 ο 8

(Ρ ΉΙ) OS Ι

(Ρ ΉΙ) SE "8

:ω ' ) 86 '卜 09 .9

(s 'J 'HI) U .9

(b Ή) ZO "i- (1 'U) U Ί： 9

/ ^ειοαο) m-w

。 [〜 ε τ τ ^賴

H ^z 3 o o α

I0/I6df/JOd 81 9 I0I/36 OM

1 H-NMR (CDC /TMS)

5 : 1.20 (3H, t)

1.25 (3H, t)

1.4(！〜 2.10 (10H, m)

3.00〜3.20 (IH, m)

4.05 (2H, q)

4.15 (2H, q)

8.00 (IH, d)

9.00 (IH, br. d)

i6卜091//d iledfJD

CO CM cr

« g

tE3

O

CM

実施例

化合物（ 1 ) 2 0 0 g、結晶セルロース 4 0 g、およびとうもろこしでんぷん 4 0 gを混合して均一な混合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース 1 5 gを結合剤として湿式造粒法により顆粒を調製した。

これにステアリン酸マグネシウム 3 gを混合した後打錠し、直径 9 mm、重量 3 0 O mgの錠剤を得た。

実施例 2

化合物（ 5 ) 6 0 0 g、結晶セルロース 1 5 0 g、およびとうもろこしでんぷん 1 4 0 g、ステアリン酸マグネシゥム 1 0 gを均一に混合した。

この混合粉体を 1 カプセル当り 3 0 0 mgずつ 1号硬力プセルに充填し、カプセル剤を得た。

実施例 3

化合物（ 6 ) 2 0 0 g、マンニト一ル 3 0 0 g、およびとうもろこしでんぷん 4 5 0 gを混合して均一な混合粉体とし、ヒドロキシプロピルセルロース 5 0 gを結合剤として湿式造粒法により顆粒を調製し、顆粒剤を得た。

実施例 4

化合物（ 9 ) 4 0 0 g、乳糖 1 5 0 0 gを均一に混合して散剤を調製し、これを 1 0 0 0 mgずつ分包して散剤を得た。

[マウスの四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用] 試験例 1 1 C R系雄性マウス（生後 7週齢、体重約 3 0 g) 1群 8〜 1 0匹で試験に供した。検体を 5 %ァラビヤゴム溶液に懸濁して、濃度 1 OmgZniiの被検薬を調製した。

被検薬 1 0 nilZkg体重をそれぞれ別個の群の動物に経口投与し（ 1 0 0 iu/kg体重）、 6 0分放置後、 0. 3 %四塩化炭素ォリーブ油溶液 1 0 mlZkg体重を経口投与した。

2 4時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血清の G P T値を全自動生化学分析装置（B立 7 1 5 0 ) で測定した。

対照として 5 %ァラビヤゴム溶液 1 OmlZkg体重を別個の群の動物に経口投与し、以下上記の処理に準じて、血清の G P T値を測定した。

肝保護作用は上昇した対照群の血清 G P Tに対する抑制率で判定した。

被検薬 G P T上昇被検薬 G P T上昇

化合物抑制率％化合物抑制率％

1 83.1 1 0 63, 1

3 89.8 2 0 94. 6

5 63.6 2 1 100. 0

7 69.3 2 2 72.5

8 85.3 1 1 95.5

9 Π. 6 試験例 2

検体の濃度が 3 mgZmlとなるように被検薬を調製する他は試験例 1 と同様にして被検薬 1 OmlZkg体重をそれぞれ別個の群の動物に経口投与し（3 OmgZkg体重）、以下、同様に処理にして、血清の G P T値を測定した。

[ラットの四塩化炭素誘発急性肝障害に対する作用]

試験例 3

ウイスタ一系雄性ラット（生後 8週齢、体重約 2 0 0 g ) 1群 6匹で試験に供した。検体を 5 %ァラビヤゴム溶液に懸濁して、濃度 1 0 mgZmlの被検薬を調製した。

被検薬 5 mlZkg体重をそれぞれ個別の群の動物に経口投与し（ 1 0 OmiZkg体重）、 6 0分放置後、 1 0 %四塩化炭素ォリ一ブ油溶液 5 mlZkg体重を経口投与した。

2 4時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血清の G P T値を全自動生化学分析装置（日立 7

1 5 0 ) で測定した。

対照として 5 %ァラビヤゴム溶液 5 ml Zkg体重を別個の群の動物に経口投与し、以下上記の処理に準じて、血清の

G P T値を測定した。

[カラクトサミン誘発急性肝障害に対する作用]

試験例 4

ウイスター系雄性ラット（生後 8週齢、体重約 2 0 0 g) 1群 6匹で試験に供した。検体 5 %ァラビヤゴム溶液に懸濁して、濃度 2 O mgZmiの被検薬を調製した。

被検薬 5 mlZJcg体重をそれぞれ別個の群の動物に経口投与し（ 1 0 O mgZkg体重）、 3 0分放置後、精製水に可溶化し pH7. 0に調製した D—ガラクトサミンを 3 0 0 mg/ kg体重になるように腹腔内投与した。 2 4時間放置後この動物をエーテル麻酔下に採血し遠心分離後、血清の G P T値を全自動生化学分析装置（日立 7 1 5 0 ) で測定した。一

対照として 5 %ァラビヤゴム溶液 5 m 1Z kg体重を別個の群の動物に経口投与し、以下上記の処理に準じて、血清の G P T値を測定した。

試験例 5

検体の濃度が 1 0 mg/mlとなるように被検薬を調製する他は試験例 4 と同様にして被検薬 5 mlZkg体重をそれぞれ別個の群の動物に経口投与し（ 5 OmgZkg体重）、以下、同様に処理にして、血清の G P T値を測定した。

対照として 5 %ァラビヤゴム溶液 5 in lZkg体重を別個の群の動物に経口投与し、以下上記の処理に準じて、血清の G P T値を測定した。

肝保護作用は上昇した対照群の血清 G P Tに対する抑制率で判定した。被检 -^rz G P T 卜暴 iv Jrtb G P丁上昇

化合物抑制率％化合物抑制率％

1 2 48.5 1 9 7 4

1 4 47.8 1 7 58.8

1 5 45. 3

[急性毒性]

試験例 6

I CR系マウス（生後 5週齢、体重約 2 5 g) 1 0匹を 1群として試験に提供した。 5 %ァラビアゴム溶液にて化合物 1 6および化合物 1 3を含有する検体を調製し、その 5 0 0 mg/kg を動物に経口投与し、投与後 1 4日間死亡例の有無を観察した。

その結果、経口投与では 5 0 0 mg/kg でも死亡例を全く認めなかった。従って、被検薬の経口投与での L D ₅。値は 5 0 0 mg/kg 以上で非常に安定性が高いと判断された。

産業上の利用可能性

式（ I ) で示されるこの発明の化合物は、種々の原因によって生ずるヒトゃ哺乳動物の急性もしくは慢性の肝臓疾患、たとえば脂肪肝、アルコール性肝炎、中毒性肝障害、うつ血肝、胆汁うっ滞性肝障害あるいはそれらの終末像である肝硬変などめ治療に優れた効果があり、式（ I ) で表わされる化合物を有効成分とするこの発明の治療剤はこれらの肝疾患の治療剤として使用することができる。

Claims

請求の範囲

1. 式（ I )

A-NH- (NH) n -CH = C ( I )

COOR₂

(式中の Aは水素原子、低級鎖状脂肪族基、環状脂肪族基、芳香環基または複素環基を示し、 Aが水素原子以外の場合は置換基を有してもよい。は、低級ァルコキシ基またはハロゲン化フヱニル基を、 R₂ は低級アルキル基を示す。 nは 0または 1の数を示す。）で表わされるマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

2. 式（ 1 ) において Aが水素原子、低級鎖状脂肪族基または環状脂肪族基である請求項 1のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

3. R 1 が低級アルコキシ基である請求項 2のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

4. nが 0である請求項 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

5. nが 1である請求項 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

6 . 式（ I ) において Aが置換基を有していてもよい芳香環基である請求項 1のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徵とする肝疾患治療剤。

7 . 芳香環基がフヱニル基またはテトラヒドロナフチル基である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患洽療剤。

8 . 置換基がハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、アルキレンジォキシ基である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徵とする肝疾患治療剤。

9 . R α が低級アルコキシ基である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

0 . R 1 力くノヽロゲン化フェニル基である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

1 . nが 0である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

2 . nが 1である請求項 6のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

3 . 式（ I ) において Aが複素環基である請求項 1のマ口ン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

4 . 複素環基が窒素原子と硫黄原子とを含有する請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

5 . 複素環基がチアゾリル基である請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

6 . 複素環基がベンゾチアゾリル基である請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徵とする肝疾患治療剤。

7 . R 1 が低級アルコキシ基である請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

8 . R 1 がハロゲン化フェニル基である請求項 1 3のマ口ン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

9 . nが 0である請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。

0 . nが 1である請求項 1 3のマロン酸誘導体を有効成分とすることを特徴とする肝疾患治療剤。