WO1992009579A1 - Quinolonecarboxylic acid compound and its use - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel quinolone carboxylic compound useful as an antibacterial agent, a salt or ester thereof, and a pharmaceutical use thereof.
- MRSA Methicillin-resistant staphylococci
- new quinoline antibacterial agents represented by ofloxacin and ciprofloxacin in recent years are widely used for various infectious diseases because of their broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and their excellent utility has been recognized. Have been. However, several years after these new quinolone antibacterial agents have appeared in clinical practice, increasing their use and increasing resistance to causative bacteria have become a problem. Furthermore, the therapeutic effect of new quinoline antibacterial agents on MRSA is also expected.In spite of a certain effect in the initial stage, MRSA becomes more resistant to new quinoline antibacterial agents and new antibacterial agents are developed. Raises the problem.
- the main side effects of new quinolone antibacterial agents are digestive symptoms such as sucking, stomach discomfort, abdominal pain, anorexia, rash, systemic redness, itching, photosensitivity such as photosensitivity, dizziness and lightheadedness Central nervous symptoms such as insomnia, tinnitus, etc. are known.
- the present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems, and found that a novel quinoline carboxylic acid compound in which a 7-cyclic amino group of the quinoline skeleton is substituted with a hydroxyalkyl group is a gram-negative bacterium.
- Antibacterial activity against Gram-positive bacteria as well as strong antibacterial activity against Stronger than carboxylic acids it has excellent antibacterial activity, especially against Gram- ⁇ bacteria, including MRSA and Newquinone-resistant bacteria. They have found and completed the present invention.
- the present invention relates to the general formula
- Z is human Dorokishi 0 Bok 4 alkyl substituted Azechijin one 1 one I le, pyrosulfate lysine one 1 one I le, Piperi Gino Hexhydridoazepine, morpholino or hexahydro draw 1,4-oxazepine.
- preferred compounds of the present invention include
- C 4 alkoxy is methoxy, ethoxy, broboxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, etc.
- fluoro-substituted C ⁇ alkoxy is fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, etc.
- the salt of the compound of the general formula (I) is a metal salt, for example, an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt (a salt of sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.), or a heavy metal salt (Salts such as copper, zinc, iron, gold, silver, platinum, and manganese). Pharmaceutically acceptable salts are preferred as these salts.
- the compound of the general formula (I) of the present invention may exist as its corresponding hydrate (monohydrate, 1Z dihydrate, 3Z dihydrate, etc.) or other solvates. sell.
- the ester of the compound of the general formula (I) is a compound in which rubonic acid at the 3-position of the quinolone skeleton is esterified with an alkyl ester, an aralkyl ester or a group that can be hydrolyzed in vivo.
- C1-C6 alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc .; halogen, alkyl, alkoxy (methoxy, Shows alkoxy with 1 to 6 carbon atoms such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.).
- the compound of the general formula (I) of the present invention can be synthesized by the following production method.
- X 1 represents a halogen of chlorine, bromine, fluorine, or iodine, and other symbols are as defined above.
- compound (I) (Hereinafter also referred to as compound (I).
- Compound (I) is described in JP-A-62-252772, JP-A-2-124873, and JP-A-2-231476. And the general formula
- the compound (dish) is used in an amount of 1 to 8 times the molar amount of the compound (I), and the solvent is used in the absence of a solvent or in the presence of an appropriate solvent at 0 to 200, preferably 30 to 150 to 1 to 48 Do it over time.
- suitable solvents include water, alcohols (such as methanol, ethanol, and brovanol), acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. Can be used.
- triethylamine, 1,8-diazavic mouth [5.4.0] organic base such as dedeca-7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate as a deoxidizing agent
- organic base such as dedeca-7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate as a deoxidizing agent
- An inorganic base such as lime may be used.
- compound (IV) (Hereinafter, also referred to as compound (IV).
- Compound () is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 63-316, 157, 2-1-2,873, and 2- The compound can be synthesized by the method described in Japanese Patent Publication No. 2314776.
- the compound (Iff) is used 1 to 8 times by mole the compound (17), and 0 to 150 in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent.
- C preferably at 30 to 100 for 1 to 48 hours.
- Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, brovanol, etc.), acetonitrile, pyridine, dimethylphos.
- Lumamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone and the like can be used.
- triethylamine, 1,8-diazavic mouth [5,4,0] organic base such as dendecar 7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or hydrogen carbonate
- organic base such as dendecar 7-ene or potassium carbonate
- sodium carbonate sodium hydrogen carbonate
- hydrogen carbonate An inorganic base such as sodium bicarbonate may be used.
- the base acting on compound (V) may be triethylamine, an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7 -ene, or an organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and carbonate.
- organic bases such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and carbonate.
- inorganic bases such as hydrogen hydride, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide.
- Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, blobanol, etc.) or mixtures thereof.
- compound (VI) (Wherein, X 2 represents halogen, and other symbols are as defined above.) (Hereinafter also referred to as compound (VI).
- Compound (VI) is described in Japanese Patent Application No. 2-32427. In the method described in the specification of No. 3 or in the present specification, the compound can be synthesized by the production method 1 or 2 using the halogenated 8-position corresponding to the compound (I) or (HI). And general formula
- the compound (W) is used in an amount of 1 to 8 times the amount of the compound (VI), and 0 to 200 ° C., preferably 30 to 15 O Do this for 1-48 hours at 'C.
- Suitable solvents include acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like.
- an organic base such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7 -ene or a sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, hydrogen hydrogen carbonate is used as a deoxidizing agent.
- the use of an inorganic base such as sodium is preferred.
- the hydroxyl group of the hydroxy C-alkyl group substituted on the ring-bound amino group at the 7-position of the quinolone skeleton is trialkylsilyl (trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), low ⁇ alkyl (methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl, etc.), aryl, aralkyl (benzyl, phenylethyl, etc.), acyl (formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), alkoxyalkyl (methoxymethyl, ethoxymethyl, etc.) Protected by known protecting groups in organic synthesis such as propoxymethyl, methoxethyl, and methoxypropyl.
- the protecting group can be removed by a conventional method after the synthesis reaction, for example, hydrolysis with an acid or alkali, or reduction reaction.
- the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and aluminum chloride, and organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid.
- the alkali include inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine.
- the reduction reaction include catalytic reduction.
- reaction can be carried out in water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc .; hydrogen chlorides, such as methylene chloride, ⁇ -form, hydrogen tetrachloride, or mixtures thereof; or An acid or acid is used as a solvent, and the reaction is carried out in the range of 0 to 200 ° C., preferably 30 to 120 ° C.
- the compound of the general formula (I) may be used, if desired, according to a conventional method, such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or magnesium hydroxide.
- an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
- an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or magnesium hydroxide.
- the above-mentioned salt can be obtained by treating with a material, a hydroxide of heavy metal such as copper, zinc, iron, gold, silver, platinum and manganese.
- the ester compound with which the compound of the general formula (I) reacts can be obtained by reacting the carboxylic acid compound of the compound (I) with the corresponding ester residue which is halogenated or organic sulfonyloxy in a conventional manner. it can.
- the compound having an asymmetric carbon is usually produced as a racemic compound, and the optical isomer is classified into fractionated crystals, chromatographies. It can be separated by a conventional method such as chromatography, and can also be produced using an optically active starting compound.
- the compound of the present invention When used as an antibacterial agent, it is orally administered in the form of a conventional preparation containing a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and an organic or inorganic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. It can be administered parenterally or externally.
- Such preparations include, for example, solid preparations such as tablets, granules, powders, and capsules and liquid preparations such as suspensions, syrups, emulsions, and lemonade.
- the above preparation may contain an auxiliary agent, a lubricant, other lactose, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, talc, stearate, gelatin, agar, pectin, peanut oil, It may contain commonly used additives such as cocoa butter, ethylene glycol and the like.
- the dosage of the compound of the present invention will vary depending on the age and the illness of the patient, or the type of the disease and the type of the administered compound, but is generally 1 B3 ⁇ 4 to about 400 m / day or more. Can be administered to the patient.
- the average dose per side of the compound of the invention is about 50 ng, 100 ⁇ ? , 250 mg, 500 ng, 1000 mgr, 2000 Om, and can be used for treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms.
- test compounds used are as follows.
- CPFX 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro 7- (1-piperadur) 1-44-oxoquinoline-3 mono-rubonic acid (cibrofloxacin)
- Table 1 shows the results.
- the compound of the general formula (I), its salt or its ester of the present invention has not only a strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria but also an antibacterial activity against Gram- picking bacteria. It is stronger than doncarboxylic acid, and has good antibacterial activity, especially against Gram III bacteria including MRSA and new quinoline resistant bacteria. Further, when the medium pH is related to the acidic side in the in vitro antibacterial activity test, the antibacterial activity of the conventional compound of the present invention is reduced, whereas the antibacterial activity of the compound of the present invention is enhanced on the acidic side.
- Example 8 1-cyclobutyral pill-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1,4-dihydroxy 7- (2-hydroxymethylmorpholino) -1,4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
明 細 書 Specification
キノロンカルボン酸化合物およびその用途 Quinolonecarboxylic acid compounds and uses thereof
「技術分野」 "Technical field"
本発明は、 抗菌剤として有用な新規なキノロンカルボン酸化 合物、 その塩またはそのエステル、 およびその医薬用途に関す る 0 The present invention relates to a novel quinolone carboxylic compound useful as an antibacterial agent, a salt or ester thereof, and a pharmaceutical use thereof.
「背景技術 J `` Background technology J
ビリ ドンカルボン酸系抗菌剤である 1 ーェチルー 6—フルォ ロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 1 ービペラジニル） 一 4 ーォキ ソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （ノルフロキサシン、 特公昭 5 5 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-7, a viridonecarboxylic acid antibacterial agent— (1-biperazinyl) -14-oxoquinoline-13—virurubonic acid (norfloxacin, Japanese Patent Publication 55)
- 3 4 1 4 4号公報） が見出されて以降、 広範囲の抗菌スぺク トルと強い抗菌力を有するニューキノ口ン系抗菌剤が数多く研 究鲔発されている。 例えば、 9一フルオロー 2 , 3 —ジヒ ドロ 一 3—メチルー 1 0 — （ 4ーメチルー 1 ーピペラジニル） 一 7 一ォキソ一 7 H—ピリ ド 〔 1 , 2 , 3 - d e ) U, 4〕 一べ ンズォキサジン一 6 —力ルボン酸 （オフロキサシン、 特公昭 6 2 — 5 6 1 5 4号公報） 、 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルォロ 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 1 ーピペラジニル） 一 4一ォキソ キノ リ ン一 3 —力ルボン酸 （シブロフロキサシン、 特公昭 6 3No. 3,341,464), many new quinoline antibacterial agents having a broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity have been researched and developed. For example, 9 monofluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) 17-oxo-17H-pyrido [1,2,3-de) U, 4] one-benzoxazine 1-6-Rubonic acid (ofloxacin, Japanese Patent Publication No. 62-56-154), 1-cyclobutene pill-16-fluoro-1,4-dihydro-7- (1-piperazinyl) -14-oxoquinoline I 3 —Carbonic acid (cibrofloxacin,
- 5 6 2 2 4号公報） 、 7 — （ 3—アミ ノー 1一ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 2 , 4 —ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 ,7- (3-amino 1-pyrrolidinyl) 1 1 1 (2,4-difluorophenyl) 1 6-fluoro-1,
4 ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン一 3—カル ボン酸 （トスフロキサシン、 特公昭 6 3 - 2 0 8 2 8号公報） および 7 — （ 2—ァミ ノ メチルモルホリ ノ） 一 1 ーシクロブ口 ピル一 6 , 8 —ジフルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 ーォキソキ ノ リ ンー 3—力ルボン酸 （特開平 2 - 1 3 8 2 7 8号公報〉 な どが知られている。 4 JighiDraw 4-oxo-1,8-naphthyridine-13-carbonic acid (tosfloxacin, JP-B-63-208828) and 7- (2-aminomethylmorpholino) 1-1-cyclob Mouth pill 1, 8 — difluoro 1, 4 jihi draw 4 oxoki There are known, for example, norrin-3-butyric acid (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-138728).
現在の感染症治療においてメチシリ ン耐性ブドウ球菌 （M R S A ) が院内感染の原因菌として大きな問題の一つとなってい る。 M R S Aは既存抗菌剤、 抗生物質にほとんど耐性を示し、 有効な治療薬剤が望まれている。 Methicillin-resistant staphylococci (MRSA) have become one of the major causes of nosocomial infections in the current treatment of infectious diseases. MRSA is almost resistant to existing antibacterials and antibiotics, and effective therapeutic agents are needed.
また、 近年のオフロキサシン、 シプロフロキサシンに代表さ れるニューキノ口ン系抗菌剤は幅広い抗菌スぺク トルと強い抗 菌カを持つことから各種の感染症に汎用され、 優れた有用性が 認められている。 しかしながら、 これらニューキノロン系抗菌 剤が臨床の場に登場して数年になる今日、 その使用量の増加と ともに起炎菌の耐性化が問題となってきている。 さらに、 ニュ 一キノ口ン系抗菌剤の M R S Aに対する治療効果も期待されて いて、 初期においては確実な効果を発揮したにもかかわらず、 M R S Aがさらにニューキノ口ン系抗菌剤にも耐性化し新たな 問題を提起している。 In addition, new quinoline antibacterial agents represented by ofloxacin and ciprofloxacin in recent years are widely used for various infectious diseases because of their broad antibacterial spectrum and strong antibacterial activity, and their excellent utility has been recognized. Have been. However, several years after these new quinolone antibacterial agents have appeared in clinical practice, increasing their use and increasing resistance to causative bacteria have become a problem. Furthermore, the therapeutic effect of new quinoline antibacterial agents on MRSA is also expected.In spite of a certain effect in the initial stage, MRSA becomes more resistant to new quinoline antibacterial agents and new antibacterial agents are developed. Raises the problem.
一方、 ニューキノロン系抗菌剤の主な副作用としては、 啜気、 胃部不快感、 腹痛、 食欲不振等の消化器症状、 発疹、 全身発赤、 搔痒感、 光線過敏症等の通敏症、 めまい、 ふらつき、 不眠、 耳 鳴等の中枢神経症状等が知られている。 On the other hand, the main side effects of new quinolone antibacterial agents are digestive symptoms such as sucking, stomach discomfort, abdominal pain, anorexia, rash, systemic redness, itching, photosensitivity such as photosensitivity, dizziness and lightheadedness Central nervous symptoms such as insomnia, tinnitus, etc. are known.
「発明の開示」 "Disclosure of the invention"
本発明者らは、 上記問題点に鑑み鋭意研究を重ねた桔果、 キ ノ口ン骨格の 7位環状ァミノ基にヒ ドロキジアルキルが置換し た新規なキノ口ンカルボン酸化合物が、 グラム陰性菌に対する 強い抗菌力と同様にグラム陽性菌に対する抗菌力も、 従来のピ リ ドンカルボン酸に比べて強く、 特に、 MR S Aやニューキノ Dン耐性菌を含むグラム碟性菌に対しては優れた抗菌力を有す ると共に、 酸性領域において抗菌方が増強ざれることを見い出 し、 本発明を完成するに至った。 The present inventors have conducted intensive studies in view of the above problems, and found that a novel quinoline carboxylic acid compound in which a 7-cyclic amino group of the quinoline skeleton is substituted with a hydroxyalkyl group is a gram-negative bacterium. Antibacterial activity against Gram-positive bacteria as well as strong antibacterial activity against Stronger than carboxylic acids, it has excellent antibacterial activity, especially against Gram- 菌 bacteria, including MRSA and Newquinone-resistant bacteria. They have found and completed the present invention.
すなわち、 本発明は一般式 That is, the present invention relates to the general formula
〔式中、 Rは Cい * アルコキジ、 フルォロ S换 C !-4 アルコキ シを示し、 Zはヒ ドロキシ 0卜4 アルキル置換ァゼチジン一 1 一ィル、 ピロ リ ジン一 1一ィル、 ピペリ ジノ、 へキサヒ ドロア ゼピン一 1一ィル、 モルホリ ノ またはへキサヒ ドロー 1 , 4一 ォキサゼピン一 1一ィルを示す。 〕 [Wherein, R C physician * Arukokiji, Furuoro S substitution C -! 4 indicates an alkoxy, Z is human Dorokishi 0 Bok 4 alkyl substituted Azechijin one 1 one I le, pyrosulfate lysine one 1 one I le, Piperi Gino Hexhydridoazepine, morpholino or hexahydro draw 1,4-oxazepine. ]
により表されるキノ 口ンカルボン酸化合物、 その塩またはその エステルに閟する。 And a carboxylic acid compound represented by the formula: or a salt or an ester thereof.
また、 本発明の好ましい化合物としては Further, preferred compounds of the present invention include
〇 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4 dihydro 7- (2-hydroxymethylmorpholino) 18-8-methoxy-4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
〇 （S) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 (S) — 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro 7— (2-hydroxymethylmorpholino) -18—methoxy 4-oxo-13-quinoline carboxylic acid
〇 （R) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キジ一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 (R) — 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4 dihydro 7— (2-hydroxymethylmorpholino) 18—meth Pheasant 4-oxo-3- 3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリノ〕 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- [2- (2-hydroxyxethyl) morpholino] -18-Methoxyx 4-oxo-13-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー し 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cycloprovir-6-Fluoro-4-Dihydro 7-(3-Hydroxymethyl bi-lysine-11-1) 1-8-Methoxy-4-oxo-1-3-Quinolincarboxylic acid
〇 （S ) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 (S) — 1-cyclobutene pill-1 6-fluoro-1,4 dihydro 7— (3-hydroxymethylpyrrolidine 1-1 1) 1 8 — methoxy-4 1 oxo 1 3 — quino Lincarboxylic acid
〇 （R ) — 1 —シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 (R) — 1 — Cyclobutyryl 6-fluoro-1,4 dihydro 7 — (3-Hydroxymethylbilysine lysine 1 -1 yl) 1 8 — methoxy-4 oxo 1 3 — quinoline carboxyl Acid
〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピロリ ジン一 1一ィル〕 _ 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4 dihydro 7- [3- (2-Hydroxityl) pyrrolidine-11-yl] _-18-Methoxy-41-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 - ( 4 ーヒ ドロキシメチルビペリジノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclobutyral pill-6-fluoro-1,4 dihydro 7- (4-hydroxymethylbiperidino) -18- methoxy-4 oxo-13-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 4 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリ ジノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4,4-dihydro 7- [4- (2-hydroxyxethyl) piperidino] 1-cyclobutene pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro 1-, 4-dihydroxy 1-8-methoxie 4-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
Ο 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3 —ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8 —メ トキシー 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル〉 ビベリ ジノ〕 一 8—メ ト キシ一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclobutene pill-1 6-fluoro-1,4 dihidro 7— (3—hydroxymethylbiperidino) -18—methoxy-4 oxo-13-3—quinolinecarboxylic acid 〇 1-Cyclobutuyl pill-6-Fluoro-1, 4-dihydro 7-[3-(2-hydroxyxetil) Biberidino] 1-8-methoxy-14-oxo-1-3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 3 —ヒ ドロキシメチルァゼチジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclobutyl pill-1 6-fluoro-1,4 dihydro 7- (3—hydroxymethylazetidine-11-yl) 18-methoxy-4-hydroxy-1 3-quinoline carboxylic acid
〇 1 -シクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1 一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- [3- (2-Hydroxitytyl) azetidine-1 1-yl] 1-8-Methoxy 4-oxo-1 3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （へキサヒ ドロ 一 2 — ヒ ドロキシメチルー 1 , 4 ーォキサゼピン一 4一ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7- (hexahydr-1-2-hydroxymethyl-1,4-oxazepine-14-yl) 1-1,4-dihydroxy 8-methoxy-4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルギン酸 ー 1-cyclobutyl pill-1 8-ethoxy-6-fluoro-1,4 dihidro 7 — (2-hydroxymethylmorpholino) 1-4 4-oxo-1 3 —quinolinecarcinic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ一 し 4一ジヒ .ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclobutene pill-6-fluoro-8-fluoromethodine 4-dihydro.draw 7- (2-hydroxymethylmorpholino) 14-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジ ンー 1 一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-cyclobutyl pill-1 6-fluoro-8-fluoromethod 1,4 dihydro 7- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) 14-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
O 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 -ジヒ ドロー 7 — （ 4 ー ヒ ドロキシメチルビベリ ジ ノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 O 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルォロ一 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルビベリジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸または O 1 -cyclobutyryl 6-fluoro-8-fluoromethod 1,4-dihydroxy 7 — (4-hydroxymethylbibery dino) 14 -oxo 13 -quinoline carboxylic acid O 1 -cyclobutyl pill-6-fluoro-8-fluoromethod 1,4-dihydroxy 7- (3-hydroxymethylbiveridino) 14-oxo-13-quinolinecarboxylic acid or
O 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボ ン酸、 その塩またはそのエステルを挙げることができる。 O 1 -Cyclobutyl pill-6-Fluoro-1,4 dihydro 7- (2-hydroxymethylmorpholino) 14-oxo-1 8- (2,2,2-trifluoroethoxy) 1-3-quinolinecarbo Acid, its salt or its ester.
本明細香中、 C卜 4 アルコキシとはメ トキシ、 エトキシ、 ブ ロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 第 3級 ブトキシなどを、 フルォロ置換 C卜 < アルコキシとはフルォロ メ トキシ、 ジフルォロメ トキシ、 トリフルォロメ トキシ、 フル ォロエトキシ、 ジフルォロエトキン、 2 , 2 , 2— ト リ フルォ 口エトキシ、 パーフルォロエトキシ、 フルォロブロボキシ、 フ ルォロブトキシなどを、 ヒ ドロキジ アルキル S換ァゼチ ジン一 1一ィル、 ピロリジン一 1一ィル、 ピペラジノ、 へキサ ヒ ドロアゼピン一 1一ィル、 モルホリノまたはへキサヒ ドロー 1 , 4一才キサゼピン一 1 ーィルのヒ ドロキシ C i -( アルキル とはヒ ドロキシメチル、 1 ーヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキ シェチル、 1 ーヒ ドロキシブ口ピル、 2—ヒ ドロキシブ口ピル、 3—ヒ ドロキシブ口ピル、 1 ーヒ ドロキシブチル、 2—ヒ ドロ キシプチル、 3—ヒ ドロキシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルな どを示す。 In the present specification, C 4 alkoxy is methoxy, ethoxy, broboxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, etc., and fluoro-substituted C <alkoxy is fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, etc. Fluoroethoxy, difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoro mouth ethoxy, perfluoroethoxy, fluorobromoxoxy, fluorobutoxy, etc. Pyrrolidine-11-yl, piperazino, hexahydrazepine-111-yl, morpholino or hexahydrone 1,4-year-old xazepine-11-yl hydroxy C i-(alkyl is hydroxymethyl, 1-hydroxyxetil , 2—Hydroxy Shecil, 1—Hydroxyb mouth pill, 2—Hydroxy Rokishibu port pills, 3-arsenide Dorokishibu port pills, showing 1 over human Dorokishibuchiru, 2-arsenide mud Kishipuchiru, 3-arsenide Dorokishibuchiru, a etc. 4-arsenide Dorokishibuchiru.
一般式 （ I ) の化合物の塩としては金属塩であり、 例えばァ ルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩 （ナト リゥム、 力 リウ ム、 カルシウム、 マグネシウムなどの塩） 、 あるいは重金属塩 (銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガンなどの塩） があげら れる。 これらの塩として医薬上許容されう る ものが好ま しい。 本発明の一般式 （ I ) の化合物はその対応する水和物 （ 1 水 和物、 1 Z 2水和物、 3 Z 2水和物など） または他の溶媒和物 と しても存在しう る。 The salt of the compound of the general formula (I) is a metal salt, for example, an alkali metal salt or an alkaline earth metal salt (a salt of sodium, potassium, calcium, magnesium, etc.), or a heavy metal salt (Salts such as copper, zinc, iron, gold, silver, platinum, and manganese). Pharmaceutically acceptable salts are preferred as these salts. The compound of the general formula (I) of the present invention may exist as its corresponding hydrate (monohydrate, 1Z dihydrate, 3Z dihydrate, etc.) or other solvates. sell.
一般式 （ I ) の化合物において 7位環状ァ ミ ノ基に不斉炭素 が存在する場合、 それに基づく光学異性体が存在するが、 これ ら異性体およびそれらの混合物は本発明にすべて包含される も のである。 When an asymmetric carbon is present in the 7-position cyclic amino group in the compound of the general formula (I), optical isomers based on the asymmetric carbon exist, and these isomers and mixtures thereof are all included in the present invention. It is a thing.
一般式 （ I ) の化合物のエステルとはキノ ロ ン骨格の 3位力 ルボン酸がアルキルエステル、 ァラルキルエステルまたは生体 内で加水分解されう る基によりエステル化されているものであ つて、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 ィ ソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 へキシルなどの炭素数 1 〜 6個のアルキルエステル、 芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ （メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキ シ、 ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3級ブトキシ、 ペンチルォキ シ、 へキシルォキシなどの炭素数 1〜6個のアルコキシを示す。 ）. ト リ フルォロメチル、 水酸基、 ニ トロ、 ァ ミ ノから選ばれる置 換基の 1〜 3個を有していてもよいベンジル、 フ ヱニルェチル、 フエニルプロ ピル、 フエニルブチル、 ナフチルメチルなどのァ ラルキルエステル、 またはァセ トキシメチル、 ビバロイルォキ シメチル、 1 ーァセ トキシェチル、 1 一ビバロイルォキシェチ ルなどのアルカノィルォキシアルキルエステル、 ェ トキシカル ボニルォキシメチル、 1 一エ トキンカルボニルォキシェチルな The ester of the compound of the general formula (I) is a compound in which rubonic acid at the 3-position of the quinolone skeleton is esterified with an alkyl ester, an aralkyl ester or a group that can be hydrolyzed in vivo. C1-C6 alkyl esters such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc .; halogen, alkyl, alkoxy (methoxy, Shows alkoxy with 1 to 6 carbon atoms such as ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.). Trifluoromethyl, hydroxyl, nitro, α Benzyl, phenylethyl, phenylpropyl optionally having 1 to 3 substituents selected from mino Or aralkyl esters such as phenylbutyl, naphthylmethyl, etc., or alkanoyloxyalkyl esters such as acetoxmethyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxyl, 1-bivaloyloxethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1 One etkincarbonylcarbonyl
斩た な用紙 どのアルコキシカルボニルォキシアルキルエステル、 フタリ ジ ル、 ジメ トキシフタ リ ジルなどのエステル、 力ルバモイルメチ ル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモ ィルメチルなどの力ルバモイルアルキルエステル、 メ トキシメ チル、 メ トキシェチルなどのアルコキシアルキルエステル、 5 ーメチルー 1， 3—ジォキソレン一 2—オン一 4ーィルメチル エステル、 ァミノメチル、 ァミ ノェチル、 アミノブ口ピルなど のァミノアルキルエステル、 メチルアミノメチル、 メチルアミ ノエチル、 メチルアミノブ口ビル、 ェチルアミノメチル、 ェチ ルアミノエチル、 ェチルアミ ノブ口ピル、 ジメチルアミ ノ メチ ル、 ジメチルアミノエチル、 ジメチルアミノブ口ビル、 ジェチ ルアミノメチル、 ジェチルァ.ミノェチル、 ジェチルアミ ノブ口 ピルなどのアルキルアミノアルキルエステル、 モルホリノエチ ルなどのモルホリノアルキルエステル、 ピベリ ジノエチルなど のビペリジノアルキルエステル、 メチルフエニルアミ ノエチル などのアルキルフヱニルァミノアルキルエステル、 メチルベン ジルァミノェチルなどのアルキルァラルキルァミノアルキルェ ステルなどの生体內で容易に分解して遊雜のカルボン酸または その塩となしうる生体内で加水分解されうるエステルをあげる ことができる。 Pita paper Ester such as alkoxycarbonyloxyalkyl ester, phthalidyl, dimethoxyphthalidyl, and the like, such as rubamoyl methyl, rubamoyl ethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, N, N-getylcarbamoylmethyl Alkoxyalkyl esters such as rubamoylalkyl ester, methoxymethyl, methoxethyl, 5-methyl-1,3-dioxolen-12-one-14-ylmethyl ester, aminoamino esters such as aminomethyl, aminoethyl, aminobutyl pill, and methyl Aminomethyl, Methylaminoethyl, Methylaminobutyral, Ethylaminomethyl, Ethylaminoethyl, Ethylaminobu pill, Dimethylaminomethyl, Dimethylaminoethyl, Dimethyl Alkylaminoalkyl esters such as aminobu mouth building, methylaminomethyl, getyla.minoethyl, ethylaminobutyl pill, morpholinoalkyl esters such as morpholinoethyl, biperidinoalkyl esters such as piberidinoethyl, and alkylphenols such as methylphenylaminoethyl Esters that can be hydrolyzed in vivo, such as alkylaralkylaminoalkylesters such as phenylaminoalkyl esters and methylbenzylaminoethyl, which can be easily decomposed in living organisms to form free carboxylic acids or salts thereof. I can give it.
本発明の一般式 （ I ) の化合物は次の製法により合成するこ とができる。 The compound of the general formula (I) of the present invention can be synthesized by the following production method.
製法 1 Manufacturing method 1
一般式
(式中、 X1 は塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素のハロゲンを示し 他の記号は前記と同義である。 ） (In the formula, X 1 represents a halogen of chlorine, bromine, fluorine, or iodine, and other symbols are as defined above.)
により表される化合物 （以下化合物 （I) ともいう。 化合物 （ I) は特開昭 62— 252772号公報、 特開平 2 - 1 24 8 73号公報、 特開平 2 - 23 1 476号公報記載の方法により 合成することができる。 ） と一般式 (Hereinafter also referred to as compound (I). Compound (I) is described in JP-A-62-252772, JP-A-2-124873, and JP-A-2-231476. And the general formula
Z-H (I) Z-H (I)
(式中、 Zは前記と同義である。 ） (Wherein, Z is as defined above.)
により表される化合物 （以下化合物 （II) ともいう。 ） とを縮 合させる方法。 (Hereinafter also referred to as compound (II)).
この縮合反応は、 化合物 （I) に対し化合物 （皿） を 1〜8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜20 0 で、 好ましくは 30〜 1 50でで 1〜48時間かけて行う。 適 当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノール, ブロバノールなど） 、 ァセ トニトリル、 ピリ ジン、 ジメチルホ ルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホリ ツ クアミ ド、 1 -メチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 こ の際、 脱酸剤として トリェチルァミ ン、 1, 8—ジァザビシク 口 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または炭 酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素カ リウム、 炭酸水素ナ ト リゥムなどの無機塩基を使用してもよい。 製法 2 In this condensation reaction, the compound (dish) is used in an amount of 1 to 8 times the molar amount of the compound (I), and the solvent is used in the absence of a solvent or in the presence of an appropriate solvent at 0 to 200, preferably 30 to 150 to 1 to 48 Do it over time. Suitable solvents include water, alcohols (such as methanol, ethanol, and brovanol), acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, and 1-methyl-2-pyrrolidone. Can be used. At this time, triethylamine, 1,8-diazavic mouth [5.4.0] organic base such as dedeca-7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydrogencarbonate as a deoxidizing agent An inorganic base such as lime may be used. Manufacturing method 2
一般式 General formula
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表される化合物 （以下化合物 （IV) ともいう。 化合物 （ ) は特開昭 6 3— 3 1 6 7 5 7号公報、 特開平 2 - 1 2 4 8 7 3号公報、 特開平 2 - 2 3 1 4 7 6号公報記載の方法により 合成することができる。 ） と化合物 （ ) とを縮合させ、 一般 式 (Hereinafter, also referred to as compound (IV). Compound () is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 63-316, 157, 2-1-2,873, and 2- The compound can be synthesized by the method described in Japanese Patent Publication No. 2314776.
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） (In the formula, each symbol is as defined above.)
により表される化合物 （以下化合物 （V ) ともいう） を得、 さ らに塩基で処理する方法。 (Hereinafter also referred to as compound (V)) represented by the formula (I) and further treating with a base.
この綜合反応は、 化合物 （17) に対し化合物 （Iff ) を 1〜 8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜 1 5 0 。C、 好ましくは 3 0〜 1 0 0でで 1〜4 8時間かけて行う。 適 当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノール、 ブロバノールなど） 、 ァセ トニトリル、 ピリ ジン、 ジメチルホ ルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 へキサメチルホスホリ ツ クアミ ド、 1 ーメチルー 2—ピロリ ドンなどが使用できる。 こ の際、 脱酸剤としてト リェチルァミ ン、 1 , 8 —ジァザビシク 口 〔 5 , 4， 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または炭 酸カ リウム、 拔酸ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナ ト リゥムなどの無機塩基を使用してもよい。 In this synthesis reaction, the compound (Iff) is used 1 to 8 times by mole the compound (17), and 0 to 150 in the absence of a solvent or in the presence of a suitable solvent. C, preferably at 30 to 100 for 1 to 48 hours. Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, brovanol, etc.), acetonitrile, pyridine, dimethylphos. Lumamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone and the like can be used. In this case, triethylamine, 1,8-diazavic mouth [5,4,0] organic base such as dendecar 7-ene or potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, or hydrogen carbonate An inorganic base such as sodium bicarbonate may be used.
また化合物 （V ) に作用させる塩基としてはト リェチルアミ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェ ンなどの有機塩基または水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸 化ナト リウム、 水酸化力 リウムなどの無機塩基が挙げられる。 適当な溶媒としては水、 アルコール類 （メタノール、 エタノー ル、 ブロバノールなど） あるいはそれらの混合物などが使用で さる。 The base acting on compound (V) may be triethylamine, an organic base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7 -ene, or an organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate and carbonate. Examples include inorganic bases such as hydrogen hydride, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide. Suitable solvents include water, alcohols (methanol, ethanol, blobanol, etc.) or mixtures thereof.
製法 3 Manufacturing method 3
一般式 General formula
(式中、 X 2 はハロゲンを示し、 他の記号は前記と同義である, により表される化合物 （以下化合物 （VI ) ともいう。 化合物 （ VI) は特願平 2— 2 3 4 2 7 3号明細書記載の方法または本明 細書において、 化合物 （I ) または （HI ) に対応する 8位ハロ ゲン体を用いて、 製法 1 または 2により合成することができる と一般式 (Wherein, X 2 represents halogen, and other symbols are as defined above.) (Hereinafter also referred to as compound (VI). Compound (VI) is described in Japanese Patent Application No. 2-32427. In the method described in the specification of No. 3 or in the present specification, the compound can be synthesized by the production method 1 or 2 using the halogenated 8-position corresponding to the compound (I) or (HI). And general formula
R - H (W) R-H (W)
(式中、 Rは前記と同義である。 ） (Wherein, R has the same meaning as described above.)
により表される化合物 （以下化合物 （W) ともいう。 ） とを縮 合させる方法。 (Hereinafter, also referred to as compound (W)).
この縮合反応は、 化合物 （VI) に対し化合物 （W) を 1〜 8 倍モル使用し、 無溶媒あるいは逋当な溶媒の存在下 0〜 2 0 0 •C、 好ましくは 3 0〜 1 5 O 'Cで 1〜4 8時間かけて行う。 適 当な溶媒としてはァセ トニトリル、 ピリジン、 ジメチルホルム アミ ド、 ジメチルァセタミ ド、 ジメチルスルホキシド、 へキサ メチルホスホリ ックアミ ド、 1 ーメチルー 2—ピロリ ドンなど が使用できる。 この際、 脱酸剤としてトリエチルァミ ン、 1 , 8 —ジァザビシクロ 〔 5 . 4 . 0〕 ゥンデカー 7—ェンなどの 有機塩基または水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基 の使用が好ましい。 In this condensation reaction, the compound (W) is used in an amount of 1 to 8 times the amount of the compound (VI), and 0 to 200 ° C., preferably 30 to 15 O Do this for 1-48 hours at 'C. Suitable solvents include acetonitrile, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, 1-methyl-2-pyrrolidone, and the like. At this time, an organic base such as triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pentaca 7 -ene or a sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, hydrogen hydrogen carbonate is used as a deoxidizing agent. The use of an inorganic base such as sodium is preferred.
これらの製法において、 キノロン骨格の 7位の環伏ァミ ノ基 に置換しているヒ ドロキシ Cい < アルキル基の水酸基はト リア ルキルシリル （トリ メチルシリル、 第 3扱ブチルジメチルシリ ルなど） 、 低极アルキル （メチル、 ェチル、 イソプロビル、 第 3极ブチルなど） 、 ァリル、 ァラルキル （ベンジル、 フエニル ェチルなど） 、 ァシル （ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィルなど） 、 アルコキシアルキル （メ トキシメチル、 ェ 卜キシメチル、 プロボキシメチル、 メ トキシェチル、 メ トキシ プロビルなど） などの有機合成上公知の保護基によ'り保護され ていてもよく、 その場合、 当該保護基は綜合反応後常法、 例え ば、 酸、 アルカリによる加水分解、 あるいは還元反応などによ り除去することができる。 酸としては、 塩酸、 硫酸、 臭化水素 酸、 塩化アルミニウムなどの無機酸あるいはギ酸、 酢酸、 ト リ フルォロ酢酸などの有機酸があげられる。 アルカリ としては、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナト リウム、 炭酸水 素カリゥムなどの無機塩基あるいはト リェチルァミ ンなどの有 機塩基があげられる。 還元反応としては接触還元などがあげら れる。 これらの反応は水、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ールなどのアルコール類、 メチレンクロリ ド、 ク α口ホルム、 四塩化崁素などのハ口ゲン化崁化水素類、 あるいはそれらの混 合物中、 または酸、 アル力リが溶媒として用いられ、 0〜 2 0 O 'C、 好ましくは、 3 0〜 1 2 0 'Cの範囲で行われる。 In these production methods, the hydroxyl group of the hydroxy C-alkyl group substituted on the ring-bound amino group at the 7-position of the quinolone skeleton is trialkylsilyl (trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), low极 alkyl (methyl, ethyl, isopropyl, tertiary butyl, etc.), aryl, aralkyl (benzyl, phenylethyl, etc.), acyl (formyl, acetyl, propionyl, benzoyl, etc.), alkoxyalkyl (methoxymethyl, ethoxymethyl, etc.) Protected by known protecting groups in organic synthesis such as propoxymethyl, methoxethyl, and methoxypropyl. In this case, the protecting group can be removed by a conventional method after the synthesis reaction, for example, hydrolysis with an acid or alkali, or reduction reaction. Examples of the acid include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, and aluminum chloride, and organic acids such as formic acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid. Examples of the alkali include inorganic bases such as sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, sodium carbonate, and hydrogen carbonate, and organic bases such as triethylamine. Examples of the reduction reaction include catalytic reduction. These reactions can be carried out in water, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, etc .; hydrogen chlorides, such as methylene chloride, α-form, hydrogen tetrachloride, or mixtures thereof; or An acid or acid is used as a solvent, and the reaction is carried out in the range of 0 to 200 ° C., preferably 30 to 120 ° C.
一般式 （ I ) の化合物は所望により、 常法に従って水酸化ナ ト リウム、 水酸化カ リウムなどのアルカリ金属水酸化物、 水酸 化カルシウム、 水酸化マグネシウムなどのアル力 リ土類金属水 酸化物、 銅、 亜鉛、 鉄、 金、 銀、 白金、 マンガンなどの重金属 の水酸化物などと処理することによって前記した塩とすること ができる。 The compound of the general formula (I) may be used, if desired, according to a conventional method, such as an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide or magnesium hydroxide. The above-mentioned salt can be obtained by treating with a material, a hydroxide of heavy metal such as copper, zinc, iron, gold, silver, platinum and manganese.
一般式 （ I ) の化合物の反応するエステル化合物は、 化合物 ( I ) のカルボン酸化合物とハロゲン化または有機スルホニル ォキシ化された対応するエステル残基とを常法により反応させ ることによって得ることができる。 The ester compound with which the compound of the general formula (I) reacts can be obtained by reacting the carboxylic acid compound of the compound (I) with the corresponding ester residue which is halogenated or organic sulfonyloxy in a conventional manner. it can.
本発明の化合物中、 不斉炭素を有する化合物は、 通常ラセミ 体として製造されるが、 その光学異性体は分別結晶、 クロマ ト グラフィーなどの常法により分割することができ、 さらに、 光 学活性な原料化合物を用いて製造することもできる。 Among the compounds of the present invention, the compound having an asymmetric carbon is usually produced as a racemic compound, and the optical isomer is classified into fractionated crystals, chromatographies. It can be separated by a conventional method such as chromatography, and can also be produced using an optically active starting compound.
本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、 本発明の化合 物の治療上の有効量と有機または無機、 固体または液体の薬理 学的に許容される担体を加えた慣用製剤の形で経口的、 非経口 的または外用として投与することができる。 When the compound of the present invention is used as an antibacterial agent, it is orally administered in the form of a conventional preparation containing a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and an organic or inorganic, solid or liquid pharmaceutically acceptable carrier. It can be administered parenterally or externally.
このような製剤としては、 たとえば、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤などの固形剤および懸濁剤、 シロップ剤、 乳剤、 レ モネー ドなどの液剤が含まれる。 さらに、 必要に応じて上記製 剤中に捕助剤、 潤滑剤、 その他乳糖、 ステアリ ン酸マグネシゥ ム、 白土、 ショ糖、 コーンスターチ、 タルク、 ステアリ ン酸、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 ピーナツ油、 カカオ脂、 エチレン グリコールなどの繁用される添加剤を含有することができる。 本発明の化合物の投与量は患者の年齢、 症伏に応じて、 ある いは疾病の種類および投与化合物の種類により異なるが、 一般 に一日あたり 1 B¾ないし約 4 0 0 0 m またはそれ以上の量を患 者に投与することができる。 本発明の化合物の 1面の平均投与 量は、 約 5 0 ng、 1 0 0 π？、 2 5 0 mg、 5 0 0 ng、 1 0 0 0 mgr、 2 0 0 O m であり、 病原微生物による疾病の洽療に用いること ができる。 Such preparations include, for example, solid preparations such as tablets, granules, powders, and capsules and liquid preparations such as suspensions, syrups, emulsions, and lemonade. In addition, if necessary, the above preparation may contain an auxiliary agent, a lubricant, other lactose, magnesium stearate, clay, sucrose, corn starch, talc, stearate, gelatin, agar, pectin, peanut oil, It may contain commonly used additives such as cocoa butter, ethylene glycol and the like. The dosage of the compound of the present invention will vary depending on the age and the illness of the patient, or the type of the disease and the type of the administered compound, but is generally 1 B¾ to about 400 m / day or more. Can be administered to the patient. The average dose per side of the compound of the invention is about 50 ng, 100 π? , 250 mg, 500 ng, 1000 mgr, 2000 Om, and can be used for treatment of diseases caused by pathogenic microorganisms.
次に本発明の効果について以下の実験例により詳述する。 実験例 1 ： Next, the effects of the present invention will be described in detail with reference to the following experimental examples. Experimental example 1:
試験化合物の臨床分離株 〔メチシリ ン »性ブドウ球菌 （M R S A ) およびニューキノ口ン酎性ブドウ球菌〕 に対する in vit ro抗菌力 （最小発育阻止 S度、 M I C、 ti z /i を日本化学 療法学会標準法 （Chemotherapy, 第 2 9巻、 第 7 6〜 7 9頁、 1 9 8 1年） に従って測定した。 この際の酸性培地 p H 5.5は ミ ューラー ' ヒン トン培地 （Mueller Hinton medium, Difco社 製） を調整して使用した。 In vitro antimicrobial activity against clinical isolates of test compounds (methicillin »Staphylococcus aureus (MRSA) and Newkino staphylococcus aureus) (Minimum growth inhibition S, MIC, tiz / i The measurement was performed according to the standard method of the Japanese Society of Therapy (Chemotherapy, Vol. 29, pp. 76-79, 1989). In this case, the acidic medium pH 5.5 was prepared by adjusting a Mueller Hinton medium (Difco).
用いた試験化合物は次の通りである。 The test compounds used are as follows.
化合物 A ： 1 —シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 7— （2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 Compound A: 1-cyclobutyral-1-6-fluoro-1,4-dihydro 7- (2-hydroxymethylmorpholino) -18-methoxy 4-oxo-13-quinoline carboxylic acid
0 F L X ： 9一フルオロー 3—メチルー 1 0— （ 4一メチル 一 1 ー ピペラジニル） 一 7—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 7 H 一ピリ ド 〔 1 , 2, 3— d e〕 （ 1 , 4〕 一べンズォキサジン 一 6—力ルボン酸 （オフロキサシン） 0 FLX: 9-Fluoro-3-methyl-10- (4-methyl-11-piperazinyl) -17-oxo-1,3-dihydro 7H-pyrido [1,2,3-de] (1,4 1-Benzoxazine 1-6-Rubonic acid (ofloxacin)
C P F X ： 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージ ヒ ドロー 7— （ 1 ーピぺラジュル） 一 4一ォキソキノ リ ンー 3 一力ルボン酸 （シブロフロキサシン） CPFX: 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-1,4-dihydro 7- (1-piperadur) 1-44-oxoquinoline-3 mono-rubonic acid (cibrofloxacin)
TF LX ： 7 - ( 3 -アミノ ー 1一ピロ リ ジニル） 一 1 一 （ 2, 4—ジフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 1 , 8—ナフチリ ジン一 3—力ルボン酸 （ トスフロキサシン） TF LX: 7- (3-Amino-11-pyrrolidinyl) 1-11 (2,4-difluorophenyl) -16-fluoro-1,4 dihydro 4-oxo-1 1,8-Naphthyridine-1-3 Rubonic acid (tosfloxacin)
その結果を第 1表に示す。
第 1表
菌^^ pH 試験化合物 Bacteria ^^ pH test compound
range 50¾ 90¾ 化合物 A ≤ 0.006-0.025 0.013 0.025 range 50¾ 90¾ Compound A ≤ 0.006-0.025 0.013 0.025
7.4 OFLX 0.10 -0.78 0.39 0.787.4 OFLX 0.10 -0.78 0.39 0.78
S. aureひ s CPFX 0.05 -1.56 0.39 1.56 メチシリン 1"性菌 TFLX 0.025-0.05 0.05 0.05S. aure s CPFX 0.05 -1.56 0.39 1.56 Methicillin 1 "bacterium TFLX 0.025-0.05 0.05 0.05
( SA) (SA)
(27株） 化合物 A ≤ 0.006- ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤0.006 (27 strains) Compound A ≤ 0.006- ≤ 0.006 ≤ 0.006 ≤0.006
OFLX 0.78 -1.56 0.78 1.56 OFLX 0.78 -1.56 0.78 1.56
5.5 CPFX 0.39 -6.25 0.78 3.13 5.5 CPFX 0.39 -6.25 0.78 3.13
TFLX 0.05 -0.20 0.10 0.20 TFLX 0.05 -0.20 0.10 0.20
化合物 A 0.39 -3.13 0.78 1.56 Compound A 0.39 -3.13 0.78 1.56
NFLX 50 ->100 >100 >100NFLX 50-> 100> 100> 100
7.4 OFLX 12.5 ->100 50 1007.4 OFLX 12.5-> 100 50 100
S. aureus CPFX 12.5 - 00 100 >100 ニュ-キ ン耐性菌 TFLX 1.56 ->100 6.25 >100 S. aureus CPFX 12.5-00 100> 100 Neukin-resistant bacteria TFLX 1.56-> 100 6.25> 100
化合物 A 0.05 -0.78 0.20 0.20 Compound A 0.05 -0.78 0.20 0.20
NFLX 100 ->100 >100 >100 NFLX 100-> 100> 100> 100
5.5 OFLX 25 ->100 100 100 5.5 OFLX 25-> 100 100 100
CPFX 100 ->100 >100 >100 CPFX 100-> 100> 100> 100
TFLX 6.25 ->100 25 >100 上記実験例および各種薬理試験により、 本発明の一般式 （ I ) の化合物、 その塩またはそのエステルは、 グラム陰性菌に対す る強い抗菌力と同様にグラム隰性菌に対する抗菌力も、 従来の ピリ ドンカルボン酸に比べて強く、 特に、 M R S Aやニューキ ノ口ン耐性菌を含むグラム瞄性菌に対しては便れた抗菌力を有 する。 また、 in vi troにおける抗菌力試験において培地 p Hが 酸性側に係いた場合、 従来のニューキノロンは抗菌力が低下す るのに対して、 本発明化合物は酸性側で抗菌力が増強される。 このことは臨床上の感染巣や炎症部位または人尿等も酸性側 （ p H 5〜 6程度） に傾いているという知見から、 感染症治療の 臨床においてより有用性の高い薬剤である。 さらに、 本発明化 合物は光毒性等の副作用も生じないと考えられるためこの点に おいて安全性の高い薬剤である。 TFLX 6.25-> 100 25> 100 According to the above experimental examples and various pharmacological tests, the compound of the general formula (I), its salt or its ester of the present invention has not only a strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria but also an antibacterial activity against Gram- picking bacteria. It is stronger than doncarboxylic acid, and has good antibacterial activity, especially against Gram III bacteria including MRSA and new quinoline resistant bacteria. Further, when the medium pH is related to the acidic side in the in vitro antibacterial activity test, the antibacterial activity of the conventional compound of the present invention is reduced, whereas the antibacterial activity of the compound of the present invention is enhanced on the acidic side. This indicates that clinical infection foci, inflammation sites, and human urine are also inclined toward the acidic side (pH 5 to 6), indicating that they are highly useful in the clinical practice of infectious disease treatment. Further, the compound of the present invention is considered to have no side effects such as phototoxicity, and is a highly safe drug in this respect.
次に、 参考例および実施例により本発明を具体的に詳細に説 明するが、 本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。 参考例 1 Next, the present invention will be described in detail with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. Reference example 1
1 ーシクロブ口ピル一 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリ ノ〕 一 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 1-Cyclobutyl pill-6,8-difluoro-1,4-dihydro 7- [2- (Methoxymethoxymethyl) morpholino] 1,4-oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid
1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7 , 8—トリフルオロー 1 , 4一 ジヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 i 0. 0 g、 2 一 （メ トキシメ トキシメチル） モルホリ ン 6· 8 3 g、 ト リェチ ルァミ ン 5. 9 3 gおよびァセ トニト リル 8 0 miの混合物を 2 4 時間還流する。 冷却後、 生成した結晶を據取し、 エタノールに より再結晶し、 目的物を得る。 融点 1 4 1〜 1 4 3 'C 参考例 2 1-cyclobutyral pill-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4,1-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid i 0.0 g, 21- (methoxymethoxymethyl) morpholine 6,83 g, A mixture of 5.93 g of triethylamine and 80 mi of acetonitril is refluxed for 24 hours. After cooling, the generated crystals are collected and recrystallized with ethanol to obtain the desired product. Melting point 1 4 1 to 1 4 3 'C Reference example 2
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリノ〕 一 4ーォキ ソ一 8— （ 2 , 2 , 2—トリ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸 1-cyclobutyl pill- 1 6-fluoro-1,4-dihydro 7 1 [2- (methoxymethoxymethyl) morpholino] 1-4-oxo-8- (2,2,2-trifluoroethoxy) 1-3-quinolinecarboxylic acid
6 0 %水素化ナト リウム 0. 6 6 gおよび N, N—ジメチルホ ルムアミ ド 5 0 の懸海液に室温でトリフルォロエタノール 1. 6 5 gを滴下し、 1時簡擾捽する。 室温で、 1 ーシクロブロピ ルー 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7— 〔 2— （メ 卜キシメ トキシメチル） モルす、リノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 2 gを加え、 室温で 4. 5時間、 さらに 7 5でで 1 1時間攙捽する。 反応液を農縮後、 水に溶解し、 希塩酸で P H 4 とし、 クロ口ホルムで抽出、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去、 エタノールより再結晶させ、 1. 3 gの目的物を得る。 融点 1 6 5〜 1 6 7で To a suspension of 0.66 g of 60% sodium hydride and 50 of N, N-dimethylformamide at room temperature, add 1.65 g of trifluoroethanol dropwise at room temperature, and shake briefly for 1 hour. At room temperature, add 2 g of 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-17- [2- (methoxymethoxymethyl) mol, lino] -14-oxo-13-quinolinecarboxylic acid and add room temperature. For 4.5 hours, and 75 for 11 hours. After the reaction solution is reduced in volume, dissolved in water, adjusted to pH 4 with dilute hydrochloric acid, extracted with chloroform, dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. . With a melting point of 16 5 to 16 7
上記参考例と同様に処理することによって、 以下の化合物が 得られる。 The following compounds are obtained by treating in the same manner as in the above reference example.
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8— （ 2—フルォロ エトキン） 一 1 , 4一ジヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキ シメチル） モルホリノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸 ー 1-cyclobutene pill- 1 6-fluoro-8- (2-fluoroethoxy) 11, 4-dihydro 7- [2- (methoxymethoxymethyl) morpholino] 14-oxo-13-quinolinecarboxylic acid
〇 1一'ンクロブ口ピル一 8—エ トキシー 6 -フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホ リノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 融点 1 3 9〜 1 4 0で 実施例 1 〇1 ク ロ 1 ク ロ 1 ン 8-ethoxy-6-fluoro-1,4-dihydro 7 7 [2- (methoxymethoxymethyl) morpholino) 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid, melting point 13 9- 1 4 0 Example 1
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 8 —メ トキシー 4一 ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- (2-Hydroxymethylmorpholino) 18-Methoxy 41-oxo-1 3-Quinolincarboxylic acid
1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 8. 8 8 g、 2—モルホリ ンメタノール 6. 6 6 gおよびァセトニト リル 1 0 の溶液を一夜、 室温で攙拌 する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得 られた結晶を據取する。 得られた桔晶にメタノール 1 1 お よびト リェチルァミ ン 7. 5 を加え、 2時間還流後、 溶媒を減 圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム 5 0 に溶解後、 6 N塩酸で P H 2 とし、 析出する結晶を濂取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。 融点 2 0 3〜2 0 5 'C 1-cyclobutyl pill-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro8-methoxy-4, oxo-1,3-quinolinecarboxylic acid fluoroborate 8.88 g, 2-morpholinemethanol 6.66 The solution of g and acetonitrile 10 is stirred overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. Methanol 11 and triethylamine 7.5 are added to the obtained crystal, and after refluxing for 2 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. After dissolving the residue in 1 N sodium hydroxide 50, the pH is adjusted to PH 2 with 6 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product. Melting point 203-205 'C
実施例 2 Example 2
1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 （ 3—ヒ ドロキシメチルピロリ ジン一 1一ィル） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 1-cyclobutyral pill-6-fluoro-1,4-dihydro 7-1- (3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl) 1-8-methoxy-4-1-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 8 1 4 ng、 3—ピロリ ジンメタノール 5 2 7 m およびァセトニト リル 2 0 ; ^の溶液を一夜、 室温で撹拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を據取する。 得られた結晶にメタノール 2 、 クロ 口ホルム 1 0 およびトリェチルァミ ン 1 を加え、 2時間還 流後、 溶媒を减圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リ ウム 5 m こ溶解後、 6 N塩酸で p H 2 とし、 析出する結晶を濂取、 ェ タノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 2〜 1 9 7 で 6-, 7-Difluoro-1,4,1-dihydrol 8-cyclohexene bil-l-fluoro-1,8-methoxy-3-oxo-l-quinolinecarboxylic acid fluoroborate ester 81,4 ng, 3-pyrrolidinemethanol 52,7 m and Stir the solution of acetonitrile 20; ^ overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. To the obtained crystals were added methanol 2, chloroform 10 and triethylamine 1, and the mixture was refluxed for 2 hours. After flowing, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 1 N sodium hydroxide (5 m), adjusted to pH 2 with 6 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product. Melting point 192-27-197
実施例 3 Example 3
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 〔 3— （2—ヒ ドロキシェチル） ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydroxy 7- [3- (2-Hydroxityl) pyrrolidine-11-yl) -18-Methoxy-4-1-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
1 ーシクロブ口ピル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 ng、 2— （ 3—ピロ リ ジン） ェタノ ール 5 0 8 m およびァセトニト リル 1 0»ιίの溶液を一夜、 室温 で攙拌する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた結晶を¾取する。 得られた拮晶にメタノール 1 4 およびト リェチルァミ ン 1 を加え、 1時問還流後、 溶媒を 弒圧留去する。 残留物を 1 Ν水酸化ナトリウム 5τ ^に溶解後、 6 Ν塩酸で ρ Η 2とし、 析出する桔晶を ¾取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。 1-cyclobutyl pill-6,7-difluoro-1,4-dihydro8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid fluoroborate 6886 ng, 2- (3-pyrrolidine) ethano And a solution of acetonitrile 10 »10ί are stirred overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. To the obtained antagonist, methanol 14 and triethylamine 1 are added. After refluxing for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 1 に sodium hydroxide (5τ ^), ρΗ2 is added with 6Ν hydrochloric acid, the precipitated crystals are collected, and recrystallized from ethanol to obtain the desired product.
実施例 4 Example 4
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 一 （4ーヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8—メ トキシー 4一 ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 1-cyclobutyryl-1-6-fluoro-1,4-dihydroxy 7-1- (4-hydroxymethylbiperidino) -18-methoxy-4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid
1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル、 6 8 6 mg、 4一ピぺジリ ンメタノール 5 0 8 mgお及びァセ トニトル 1 0 の溶液を一夜、 室温で攙拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 および トリエチルァミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を減圧留去 する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム に溶解後、 6 N塩酸 で P H 2 とし、 析出する結晶を ¾取、 エタノールより再結晶さ せ、 目的物を得る。 融点 2 2 1〜2 2 2で。 1-cyclobutene bil-6,7-difluoro-1,4-dihydro8-methoxy-4 oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid fluoroborate, 6886 mg, 4-pidyllinemethanol 5 A solution of 0.8 mg and acetonitrile 10 is stirred overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. Methanol 1 and triethylamine 1 are added to the obtained crystals, and after refluxing for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. After dissolving the residue in 1 N sodium hydroxide, the pH is adjusted to pH 2 with 6 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product. With a melting point of 221-222.
実施例 5 Example 5
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 〔 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピベリ ジノ〕 一 8 —メ トキ シー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- [4- (2-hydroxyxethyl) piberdino] 18-Methoxy 4-l-oxo-3 3-Quinolincarboxylic acid
1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 , 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 mg、 2— （ 4ーピペリジン） ェタノ ール 5 8 O mgおよびァセ トニト リル 1 O miの溶液を一夜、 室温 で攬拌する。 次いで反応液を減圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた結晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびト リェチルァミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を 減圧留去する。 残存物にエタノールを加え、 得られた結晶を漶 取、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 7〜 2 0 0で。 1-cyclobutyryl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro 8—methoxy-4-oxo-3-3—quinoline carboxylic acid fluoroborate 6 86 6 mg, 2 -— (4-piperidine) ethanol 5 A solution of 8 O mg and acetonitrile 1 O mi is stirred overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. Methanol 14 and triethylamine 1 are added to the obtained crystals, and after refluxing for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethanol is added to the residue, and the resulting crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product. Mp 1997-200.
実施例 6 Example 6
1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 3 —ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 8 —メ トキシー 4一 ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 1 ーシクロブ口 ビル一 6 , 7—ジフルオロー し 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 mg、 3—ピぺジリ ンメタノール 5 0 8 およびァセトニトリル 1 0 の溶液を一夜、 室温で撹拌す る。 次いで反応液を減圧下に濃棕し、 エタノールを加え、 得ら れた結晶を «取する。 得られた結晶にメタノール 1 および トリェチルァミン を加え、 1時簡還流後、 溶媒を減圧留去 する。 残留物を 1 N水酸化ナトリウム 5 に溶解後、 6 N塩酸 で P H 2とし、 析出する桔晶を ¾取、 エタノールより再結晶さ せ、 目的物を得る。 1-cyclobutyl pill-1 6-fluoro-1,4 dihidro 7 1 (3—hydroxymethylbiperidino) 1 8 —methoxy 41-oxo-1 3 —quinoline carboxylic acid 1-cyclobutyl bil-6,7-difluoro-4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-3-quinolinecarboxylic acid fluoroborate 6886 mg, 3-pidinylmethanol 508 and The solution of acetonitrile 10 is stirred overnight at room temperature. Next, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. Methanol 1 and triethylamine are added to the obtained crystals, and after brief reflux for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. After dissolving the residue in 1 N sodium hydroxide 5, the pH is adjusted to 2 with 6 N hydrochloric acid. The precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product.
実施例 7 Example 7
. 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ビペリ ジノ〕 一 8 —メ トキ シー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 1-Cyclobutophyl-1-6-Fluoro-1, 4-dihydro 7-1 [3-(2-Hydroxitytyl) biperidino] 1-8-Methoxy 4-1-3-Quinolincarboxylic acid
1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 1 ， 4一ジヒ ド ロー 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸フル ォロホウ酸エステル 6 8 6 ag、 2— （ 3—ピペリ ジン） ェタノ ール 5 6 8 mgおよびァセトニトリル 1 の溶液を一夜、 室温 で攙拌する。 次いで反応液を减圧下に濃縮し、 エタノールを加 え、 得られた桔晶を ¾取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびトリェチルァミン 1 ^を加え、 1時間遼流後、 溶媒を 減圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナトリウム 5 に溶解後、 6 N塩酸で p H 2とし、 析出する結晶を璩取、 エタノールより 再結晶させ、 目的物を得る。 1-cyclobutyryl-1,6,7-difluoro-1,4-dihydro 8—methoxy-4-oxo-3-3—quinolinecarboxylic acid fluoroborate ester 6886 ag, 2 -— (3-piperidine) ethanol A solution of 568 mg of toluene and acetonitrile 1 is stirred overnight at room temperature. Then, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, ethanol is added, and the obtained crystals are collected. Methanol 14 and triethylamine 1 ^ are added to the obtained crystals, and after flowing for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. After dissolving the residue in 1 N sodium hydroxide 5, the pH is adjusted to 2 with 6 N hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product.
実施例 8 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキシ 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 Example 8 1-cyclobutyral pill-1-6-fluoro-8-fluoromethoxy-1,4-dihydroxy 7- (2-hydroxymethylmorpholino) -1,4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
1 ーシクロブ口ビル一 6 , 7—ジフルオロー 8—フルォロメ トキシー 1 , 4 ージヒ ドロー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルポ ン酸フルォロホウ酸エステル 7 2 2 mg、 2—モルホリ ンメタノ ール 5 1 6 mgおよびァセトニトリル 1 0 の混合物を室温で 3 〜5時間擾拌する。 溶媒を減圧留去し、 エタノール 3 0 ? ^を加 え、 析出する桔晶を據取する。 得られた結晶にメタノール 1 4 およびト リェチルアミ ン 1 を加え、 1時間還流後、 溶媒を 減圧留去する。 残留物を 1 N水酸化ナト リウム 5 に溶解、 不 純物を ¾t去、 ¾液を 6 N塩酸で p H 2 とし、 析出する桔晶を據 取、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 敏点 2 1 2〜 2 1 3で 1-cyclobutene buildingyl 6,7-difluoro-8-fluoromethoxy 1,4 dihydro 4 4-oxo-3-quinolinocarboxylic acid fluoroborate ester 72 2 mg, 2-morpholine methanol 51 16 mg and acetonitrile The mixture of 10 is stirred at room temperature for 3-5 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, ethanol is added, and the precipitated crystals are determined. Methanol 14 and triethylamine 1 are added to the obtained crystals, and after refluxing for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 1 N sodium hydroxide 5, impurities are removed ¾t, and the solution is adjusted to pH 2 with 6 N hydrochloric acid. . Toshito 2 1 2 to 2 1 3
上記実施例と同様に処理することにより、 以下の化合物が得 られる。 By treating in the same manner as in the above example, the following compound is obtained.
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルピロリ ジ ンー 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-Cyclobutene 1-6-Fluoro-8-Fluoromexoxy 1, 4-Dihydro 7-(3-Hydroxymethylpyrrolidin-1-1 yl) 14-1-Oxo-3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 4 ーヒ ドロキシメチルピベリジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-cyclobutyral pill-1 6-fluoro-8-fluoromethoxy 1,4 dihydro 7- (4-hydroxymethylpiberidino) 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 3—ヒ ドロキシメチルビベリ ジ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 実施例 9 ー 1-Cyclobutyl pill-6-Fluoro-8-Fluoromexoxy 1, 4 Dihydro 7-(3-Hydroxymethylbiveridino) 14-1oxo-1-Quinolincarboxylic acid Example 9
1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 一 （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8— ( 2 , 2, 2—トリフルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン 酸 1-cyclobutyryl-1-6-fluoro-1,4-dihydroxy 7-1- (2-hydroxymethylmorpholino) -14-oxo-1-8— (2,2,2-trifluoroethoxy) -13-quinolinecarboxylic acid
参考例 2によって得られた 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルォ ロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 2— （メ トキシメ トキシメチル） モルホリノ〕 一 4一ォキソ一 8 — （ 2 , 2, 2—トリフルォロ エトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸 7 5 0 mgおよびメタノ一 ル 7. の溶液に S塩酸を 1滴を加え、 3時間還流する。 反応 液を濃縮乾固し、 エタノールより再結晶させ、 目的物を得る。 融点 1 9 5 ~ 1 9 7で 1-cyclobutene-1,6-difluoro-1,4-dihydro 7- [2- (methoxymethoxymethyl) morpholino] 1-4-oxo-1 8— (2,2,2-trifluoroethoxy) obtained by Reference Example 2 One drop of S-hydrochloric acid is added to a solution of 75-mg of 1,3-quinolinecarboxylic acid and methanol 7. The mixture is refluxed for 3 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness and recrystallized from ethanol to obtain the desired product. Melting point 1995 ~ 197
上記実施例と同様に処理することによって、 以下の化合物が 得られる。 By treating in the same manner as in the above example, the following compound is obtained.
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エトキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチル モルホリノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutene building 1-6-fluoro-8-(2-fluoroethoxy)-1, 4-dihydro 7-(2-hydroxymethyl morpholino)-14-1oxo-3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 , 〇 1-cyclobutyral pill-1 8-ethoxy-6-fluoro-1,
4 ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 4 一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸、 融点 2 0 3〜2 0 5 'C4 Jihi-Draw 7— (2-Hydroxymethylmorpholino) 1-4 Oxo 1-3-Quinolincarboxylic acid, melting point 203-205'C
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドローー 1-cyclobutyral pill 6-fluoro-1,4
7— 〔2— （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリノ〕 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 7— [2— (2-Hydroxityl) morpholino] 1-8—Methoxy 4-1-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー ー 1-cyclobutyral pill 6-fluoro-1,4
7 - ( 3—ヒドロキシメチルァゼチジン一 1一ィル） 一 8—メ ^ 7-(3-hydroxymethylazetidine) ^
トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 Toxic 4-oxo-3- 3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1一ィル〕 一 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- [3— (2-Hydroxitytyl) azetidine-11-yl] -18-Methoxy-4-oxo-13-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 7— （へキサヒ ドロ 一 2 —ヒ ドロキシメチルー 1， 4 一才キサゼビン一 4一ィル） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 8—メ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutene-1-6-Fluoro-7-(Hexahydro-1-Hydroxymethyl-1, 4-year-old Xazebine-14-yl) 1-1, 4-Ghidroh 8-Methoxy-4-oxo-1-Quinoli Carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 8—エトキジ一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一 ィル） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutophyl-1-8-ethoxy-6-Fluoro-1, 4-dihydro 7-(3-Hydroxymethylpyrrolidine-1-yl) 1-4-oxo-1-3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 8—エトキシー 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 4 ーヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 4 一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutene-1-ethoxy-6-Fluoro-1, 4-dihydro 7-(4-hydroxymethylbiperidino) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シ） 一 1 , 4 ージヒ ドロ一 7— 〔 2 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） モルホリ ノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutuyl pill-6-fluoro-8-fluoromethox) 1,4,1-dihydro-7- [2— (2-hydroxyxethyl) morpholino) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 8 —フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピロ リ ジン一 1一ィル〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸 〇 1-Cyclobutene-1-6-Fluoro-8-Fluorometrox 1, 4-Dihydro 7-[3-(2-Hydroxityl) pyrrolidine-1-1] 1-4-oxo-1-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6 —フルオロー 8 —フルォロメ トキ シー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — 〔 4 一 （ 2—ヒ ドロキシェチル〉 ピベリ ジノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-Cyclobutene-6-Fluoro-8-Fluorometho 1, 4-Dihidro 7-[4-1 (2-Hydroxitytyl) Piberidino] 14-1-Oxo-3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— 〔 3— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-cyclobutene pill-1 6-fluoro-8-fluoromethod Sea 1, 4-dihydro 7- [3- (2-hydroxyxethyl) piperidino] 1,4-oxo-1,3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチルァゼチジ ンー 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-cyclobutene pill- 1 6-fluoro-8-fluoromethod 1,4 dihydro 7- (3-hydroxymethylazetidin-1-yl) 14-oxo-13-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6 -フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 1， 4ージヒ ドロー 7— （ 3 — （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァゼチジン一 1一ィル〕 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸 〇 1-Cyclobutene pill-1-6-Fluoro-8-Fluoromexoxy 1, 4-Dihydro 7-(3-(2-Hydroxityl) azetidine-1-1) 1-4-oxo-1-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 6 -フルオロー 8—フルォロメ トキ シー 7— （へキサヒドロー 2—ヒ ドロキシメチルー 1 , 4ーォ キサゼピン一 4一ィル） 一 1， 4ージヒ ドロー 4一ォキソ一 3 一キノ リ ンカルボン酸 〇 1-Cyclobutene pill-6-Fluoro-8-Fluoromexoxy 7-(Hexahydro-2-hydroxymethyl-1, 4-oxazepine-1-4yl) 1-1, 4-dig-draw 4-1-oxo-1-1-quinolinecarbon Acid
〇 1 ーシクロブ口ピル一 8—ジフルォロメ トキシー 6—フル オロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 — （ 2—ヒドロキシメチルモルホ リノ） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-Cyclobutene pill-8-difluoromethoxy 6-Fluoro 1, 4-dihydro 7-(2-hydroxymethylmorpholino) 1-4-oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシク πプロピル一 8—ジフルォロメ トキシー 6—フル オロー 1 , 4ージヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビロリ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 i シクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロー 7— （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリノ） 一 4一ォキソ一 8 — トリフルォロメ トキシー 3—キノ リ ンカルボン酸 ー 1-six π-propyl-1-8-difluoromethyoxy 6-fluoro-1,4 dihydro 7— (3-hydroxymethyl bilolidin-1-yl) 1,4-oxo-1-3-quinoline carboxylic acid 〇 i 6-Fluoro-1,4-dihydroxy 7- (2-Hydroxymethylmorpholino) 1,4-oxo-1 8—Trifluoromethoxy 3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口リ ジン一 1一ィル） 一 4ーォ キソー 8 — ト リフルォロメ トキシー 3—キノ リ ンカルボン酸 ύ I 〇 1-cyclobutyric acid 6-fluoro-1,4-dihydro-7- (3-hydroxymethylbiphenyl resin-11-yl) 1-4-oxo-8-trifluoromethoxy 3-quinolinecarboxylic acid ύ I
〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エトキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7— （ 3—ヒ ドロキシメチル ピロ リ ジン一 1一ィル） 一 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン 酸 〇 1-Cyclobutuyl Bill-6-Fluoro-8-(2-Fluoroethoxy) 1, 1, 4-dihydro 7-(3-Hydroxymethylpyrrolidine-1-1-1) 1-4-oxo-1-3-Quinolincarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 8 — （ 2—フルォロ エ トキシ） 一 1 , 4 ージヒ ドロー 7 — （ 4 ーヒ ドロキシメチル ビペリ ジノ） 一 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 1-Cyclobutyryl 1-6-fluoro-8-(2-fluoroethoxy) 1, 1, 4 dihydro 7-(4-hydroxymethylbiperidino) 1-4oxo-1-3-quinolinecarboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口 ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 4 一才 キソー 8 — （ 2 , 2 , 2—ト リ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 1-cyclobutene building 1 6-fluoro-1,4 dihydro 7 7-(3-hydroxymethylbiphenyl resin 1-1 yl) 1 4 1 year old Kiso 8-(2,2,2-trifluoroethoxy) 1 3-quinoline carboxylic acid
〇 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 7 - ( 4 ー ヒ ドロキシメチルビペリ ジノ） 一 4一ォキソ一 8 — ( 2 , 2 , 2—ト リ フルォロエトキシ） 一 3—キノ リ ンカルボ ン酸 ー 1-Cyclobutene 1-6-Fluoro-1, 4-dihydro 7-(4-Hydroxymethylbiperidino) 1-4-1-8-(2, 2, 2-Trifluoroethoxy) 1-3-Quinoli Carboxylic acid
〇 （S) — 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8 —メ ト キシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 〇 (S) — 1-cyclobutyl pill-6-fluoro-1,4 dihydro 7 — (2-hydroxymethylmorpholino) -18 — methoxy 4-oxo-13-quinoline carboxylic acid
〇 （R) — 1 ーシクロプロビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 — （ 2—ヒ ドロキシメチルモルホリ ノ） 一 8—メ ト キシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 〇 (R) — 1-Cycloprovir-1-6-fluoro-1,4-dihydro 7 — (2-Hydroxymethylmorpholino) -18-Methoxy 41-oxo-13-Quinolincarboxylic acid
〇 （S) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1， 4 -ジ ヒ ドロー 7 — （ 3—ヒ ドロキシメチルピロ リ ジン一 1一ィル） 〇 (S) — 1-cyclobutyric-1-6-fluoro-1,4-dihydro 7 — (3-hydroxymethylpyrrolidine-11-yl)
— 8 —メ トキシー 4一ォキソ一 3 —キノ リ ンカルボン酸 — 8 — Methoxy 4-oxo-3 — Quinolinecarboxylic acid
〇 （R) — 1 ーシクロブ口ビル一 6—フルオロー 1 , 4 ージ ヒ ドロー 7 一 （ 3—ヒ ドロキシメチルビ口 リ ジン一 1一ィル） 一 8 ーメ トキシー 4一ォキソ一 3—キノ リ ンカルボン酸 本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく変更または修飾することができる。 〇 (R) — 1-cyclobuticone 1-fluoro-1,4 Heat draw 7 i (3-arsenide Dorokishimechirubi port lysine one 1 one I le) appropriate and the examples included one 8-1 main Tokishi 4 one Okiso one 3- keno Li Nkarubon acids present invention the foregoing specification and to it Although fully described, they can be changed or modified without departing from the spirit and scope of the invention.
Claims
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|---|---|---|---|
| PCT/JP1991/001645 Ceased WO1992009579A1 (en) | 1990-11-30 | 1991-11-29 | Quinolonecarboxylic acid compound and its use |
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| WO (1) | WO1992009579A1 (en) |
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