WO1992008712A1

WO1992008712A1 - Derive de flavane ou son sel et nouveau procede de production

Info

Publication number: WO1992008712A1
Application number: PCT/JP1991/001529
Authority: WO
Inventors: Katuhiko Hamaguchi; Akio Koda; Hirokazu Yamamoto; Akira Miyake; Akira Isogai; Akinori Suzuki; Sheng-Ji Pei; Yan-Hui Li; Chun Wang; Chuan-de SONG; Pei-qiong SHEN
Original assignee: Kunming Institute of Botany of CAS; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kunming Institute of Botany of CAS; Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-11-08
Filing date: 1991-11-07
Publication date: 1992-05-29
Anticipated expiration: 1993-05-08
Also published as: AU8847191A

Description

明細書

フラバン誘導体又はその塩及び新規製造法技術分野

本発明は、ホスホリパーゼ A₂ ( P L A₂ )阻害活性を有する新規なフラバン誘導体及びその製薬学的に許容される塩、それらを含有する薬剤組成物並びにそれらの製造法に関する。背景技術

本発明の新規化合物は、 P L A₂阻害作用を有し、抗炎剤等として有用である。すなわち、従来から炎症、アレルギー等に関与する生体内物質としてはプロスタグランジン、ロイコトリェン等が知られているが、これらの生体内物質の生成機構は以下に示す通りである。まず、種々の刺激によって P L A₂が活性化され、この酵素の作用によりァラキドン酸が細胞膜リン脂質から遊離し、このァラキドン酸を出発物質としてブロスタグランジン、ロイコトリェン等が生体内で合成される。 P L A₂は、この一連の生体内反応系の律速酵素であると考えられている。

一方、抗炎症例として、ステ πィド系薬剤と非ステロイド系薬剤とが知られている。前者は、ブロスタグランジン、ロイコトリエン両方の生合成経路を阻害し、抗炎症作用は強いが、しばしば好ましくない副作用が現われる。また、後者は、抗炎症作用が前者にくらベて弱い。

本発明の化合物は、 P L A₂の活性を阻害することによってプロスタグランジン及びロイコトリェン両方の生合成を抑えることができ、副作用の少ない、強い抗炎症剤とすることができる。また抗ァレルギ—剤をも提供することができる。さらに、 P L A₂が関与しているといわれている虚血性血管障害、潰瘍、敗血症、脖炎等の治療にも本発明の化合物は有効であることが期待できる。本発明者らは、 PLA₂阻害活性を有する化合物について探索研究を行った結果、先に、天然の二クズク科植物のホルスフィールディァアミグタ *リン ( ウォーノレ ) ゥァ—ヴ [Horsiieldia amygdaline

(Wall.)Warb] より抽出した下記構造式で示される新規なフラバン誘導体が、優れた PLA₂阻害活性を有し、抗炎症剤ゃ抗アレルギー剤として有用であることを見出し特許出題した（特開平 3 - 1 5 7

3 8 0号公報参照）。

発明の開示

本発明者等は、更に前記化合物やその他の PLA₂阻害活性を有する化合物の合成研究を種々試みスクリ—ニングを進めてきた結果、下記一般式（I) で示されるフラバン誘導体及びその塩が、上記公知化合物と比較して PLA₂阻害活性に基づく優れた抗炎症作用、抗ァレルギ—作用を有することを知見して、本発明を完成させるに至つた。

(式中 R¹及びは、词一又は異つて水素原子、水酸基、ァラルキル才キシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³及び R⁴は、同一又.は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵、 R^e及び R⁷は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシル才キシ基を意味する。但し、 R¹及びが水酸基で、 R³及び R⁴の一方が水素原子で、もう一方が式一 C ( CH₂ ) ₁₀ CH₃で示されるドデカノィル基を有する化合物を除く。.）

II

0

すなわち、本発明の目的は上記一般式（I )で示されるフラバン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を提供することにある。

本発明のもう一つの目的は、上記誘導体又はその塩と製藥学的に許容可能な担体からなる薬剤組成物を提供することにある。

本発明の更にもう一つの目的は、上記誘導体又はその塩の製造法を提供することにある。

以下上記一般式（I )の化合物につき詳述する。

本明細書の一般式の定義において、特に断わらない限り、「低級」なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味す ' る。

従って、「低級ァシルォキシ基」としては、具体的には例えばホルミルォキシ基、ァセトキシ基、プロピオニル才キシ基、ブチリル才キシ基、イソブチリル才キシ基、ビバロイル才キシ基、へキサノィル基などが挙げられる。

や R⁴が示す「アルキルカルボニル基」としては、炭素数が 1〜20個のものが好ましく、具体的にはホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ィソブチリル基、バレリル基、ィソバレリル基、ピバロィル基、へキサノィル基、ヘプタノィル基、才クタノィル基、ノナノィル基、デカノィル基、ゥンデカノィル基、ドデカノィル基、ラウロイル基、トリデカノィル基、ミリストィル基、ペンタデカノィル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ィコサノィル基等が挙げられる。

また、「ァラルキル才キシ基」としては、ベンジルォキシ基、フエネチンレオキシ基、 1 —フヱニノレエトキシ基、 3 —フエ二ノレプロボキシ基、 2 —フヱニノレプロポキシ基、 1 —フヱニルプロボキシ基、 712

4

4 —フヱニノレブトキシ基、 3 —フヱニノレブトキシ基、 2—フヱニソレブトキシ基、 1 一フエニノレブトキシ基、 5 —フヱニノレペンチルォキシ基、 4—フエ -ノレペンチルォキシ基、 3 —フエニゾレペンチノレ才キシ基、 2 —フエニソレペンチル才キシ基、 1 一フヱニルペンチルォキシ基、 6 —フヱニノレへキシノレ才キシ基、 5—フヱニフレへキシノレ才キシ基、 4 —フヱニノレへキシノレ才キシ基、 3 —フヱニノレへキシノレ才キシ基、 2 —フエニソレへキシノレ才キシ基、 1 —フエ二ノレへキシノレ才キシ基、ベンズヒドリルォキシ基、トリチルォキシ基、メチルベンジルォキシ基等の炭素数が 1乃至 6個のアルコキシ基の任意の水素原子が 1 〜 3個のフヱニル基あるいはトリル基で置換された基が挙げられる。

また本発明化合物には二重結合が存在し、また置換基の種類によつては不斉炭素原子を含む場合もある。従って本発明化合物には、幾何異性体、互変異性体、光学異性体など各種の異性体の混合物や単離された各異性体が含まれる。

本発明化合物（I )は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、齚酸、ブロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸，了スパラギン酸、グルタミン酸などの酸性ァミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カソレシゥム、ァノレミニゥムなど無機塩基、メチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミンなどの有機塩基、リジン、オル二チンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。製造法

本発明化合物及びその塩はその基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徵を利用し、種々の合成法を適用して製造するとができる。以下にその代表的な製造法を例示する。

(式中 R¹'及び 'は、同一又は異つて水素原子、水酸基、ァラルキル才キシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³'及び R⁴'は、同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵ '， R^{6 /}及び R⁷' は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意痄する。）上記反応式中、式（Π)で示されるクロマン一 4 一オール誘導体と，式（ΠΙ ) で示される化合物とを反応させる際には、エーテル、ジ才キサン、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中、塩酸、酢酸、硫酸、四塩化亜鉛等の酸触媒の存在下で通常室温で行うことが望ましい。また、反応生成物中、 R¹'および/あるいは R²'が水酸基である目的化合物は、対応する R¹'および/あるいは R²'にァラルキルォキシ基を有する目的化合物を原料とし、これに対し、パラジウム一炭素を触媒とする接触還元、液体アンモニゥム中金属ナトリウムによる還元あるいは酸加水分解やアル力リ加水分解などの常法を適用して得ることが可能である。

また、この様にして製造された本発明化合物（I)は、再結晶、抽出、各種ク口マトグラフィ —等の通常の化学操作を適用して単離 · 精製される。

なお、式（Ι')で示される化合物には、光学異性体、幾何異性体等の立体異性体が存在し、本発明化合物は、これら異性体の混合物として得られるが、幾何異性体に関してはその物理化学的性質の差を利用することにより、ジァステレオマ一に関しては常法のジァステレオマ —の分離法を適用することにより分離できる。また、本発明化合物（1')のうち、フヱノ—ル性水酸基を有するものからは、その塩を製造することが可能である。本発明化合物の塩は、通常の造塩反応に付すことなどによって製造され、代表的なものとしては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシゥム等の無機塩との塩ある、^：トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールァミン、ジェタノ一ノレァミン、トリエタノーノレアミン、シクロへキシソレアミン、リジン、オル二チン等の有機塩基との塩が挙げられる。産業上の利用可能性

P L A₂は、細胞膜リン脂質よりァラキドン酸を遊離させ、このァラキドン酸を出発物質として、炎症、アレルギー等に関与する物質であるブロスタグランジン、ロイコトリェン等が生体内で合成される。

本発明の化合物は、 P L A₂阻害活性を有するから、 P L A₂の生理作用に起因する種々の疾患（炎症（慢性関節リゥマチ、臓器炎症）、喘息、アレルギー疾患、虚血性血管障害（心筋梗塞、脳梗塞）、潰瘍、敗血症、 A RD S、脖炎等）の治療又は抑制に有用である。

また、本発明化合物は、 P L A₂の活性を阻害することによってプ口スタグランジン及びロイコトリェン両方の生合成を抑えることができ、ステロイド系薬剤や非ステロイド系薬剤に比べて副作用の少ない、強い抗炎症作用及び抗ァレルギ—作甩が期待できる。

本発明の化合物の P L A₂阻害活性は、以下の方法により確認された。 (実験例 1 )

PLA₂阻害活性の測定

ジャーナノレォブノィ才ロジカノレケミストリー [ J. B i 01. Chem., 261 (9) , 4239 -4246 ( 1986 ) ] に記載の方法に準じ、以下の方法で測定した。

1 3.5 m M塩化カルシウムと 270 g ml の牛血清アルブミンを含む 135mMトリス塩酸緩衝液（pH 8.0) 100 にゥサギ血小板由来の PLA₂ 100 ngを加え氷中で 30分間インキュベーションを行う。

次に本発明の化合物 10 、及びトリチゥム標識ォレイン酸を取り込ませた太腸菌の才一トクレイブ標品 2 5 A （約 2 0万 c p m ) を反応液に加え、 6 °Cで 1 0分間反応させる。反応は 2規定塩酸 5 0 の添加によって停止させる。反応停止後 2 o mg/_mzの牛血清アルブミン 50 &を加えて氷中 30分間放置したのち遠心し、遠心上清のカウントを測定した。

なお、 P LA₂阻害活性の測定に基質として用いた、トリチウム標識才レイン酸を取り込んだ大腸菌の才— トクレイブ標品は以下のようにして調製した。一夜種培養した大腸菌培養液を 1 00 m のトリプトンメディウム（ 1 %バクトトリプトン一 0.5 %塩化ナトリゥム）に加えて 3 7 °Cで 0 D 5 5 0力、； 0.4 となるまでィンキュベーシヨンする。次に Brij 35 (界面活性剤）を 1 100 量とトリチウム標識才レイン酸 5 mCiを加え、さらに 37°Cで 5時間インキュベーションを続けた後、 120°C20分間才ートクレイブ処理し、一夜 4 °Cに放置する。その後、菌体を 0.1 %牛血清アルブミンと 1 OmM塩化カルシウムを含む 0.7 M トリス塩酸緩衝液でよく洗浄した後、 0.2 %アジ化ナトリウムと 1 0 mM塩化カルシウムを含む 0.7 Mトリス塩酸緩衝液に懸濁し、使用時まで 4 °Cで保存する。この方法で測定した本発明化合物の P L A₂阻害活性の I C₅G 値は、 ( 0.0 7〜3 0 ) X 10-⁶ Mであった。特に実施例 6の化合物の IC₅₀ 値は 0.0 7 X 1 0 -⁶ Mを示した。 (実験例 2 )

ブロシ一ディング，ォブ · ザ · ナチュラル · アカデミー · ォブ · サイエンス · · ォブ * ザ * US A [ Proc. Natl. Acad. Sci. USA vol. 87， pp. 7708—7712 ( 1990 ) ] に記載の方法に準じ、以下の方法で測定した。

基質として、 L— Ct— 1一パレミトイルー 2 —ァラキドニルー [ ァラキドニルー 1 — "C ] —ホスファチジルコリンを使用した。 PLA₂ は細胞内 PL A₂ として、マウス腹腔マク口ファージのホモジネ一トを用いた。酵素反応は、基質、 0.2 mM トライトン X— 100、 1 0 塩ィ匕カルシゥム、 2 5 0 AgZm 牛血清アルブミン、及び、 40 % ( v/v ) グリセロールを含むトリス塩酸バッファー（ 50 mM、 pH 8.0、総量 0.1 中に酵素及び、本発明の化合物を加えることにより開始した。 3 7 °C、 6 0分反応後、ドールズ試薬（イソプロパノール：へブタン： 1 N硫酸二 7 8 ： 2 0 ： 2 ) 0.5 を加え、反応を停止した。これに蒸留水 0.2 m ヘプタン 0.3 を加え、攪拌遠心後、上清を分取した。さらに、へブタン 0.3 mZとシリカゲル 4 0 mgを加え、攬拌遠心後、上清を分取し、液体シンチレーシヨンカウンタ—により、その放射活性を測定し、 PLA₂活性とした。その結果、実施例 2及び実施例 7の化合物の PL A₂阻害活性の IC₅₀ 値はそれぞれ 3.7 X 10 "⁶ M及び 8.0 X 10 -⁶Mであつた。処方例

つぎに、本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる,

本発明の化合物 00.0 mg

：曰セル口一ス 18.0

乳糖 7.0

低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロース 18.0

メチルセルロース 4.9

ステアリン酸カノレシゥム 0.7

タノレク 1.4

50.0 mg 本発明の化合物 1 0 0 g、乳糖 7 g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1 8 gを均一に混合する。次に 1 0 %メチルセル口— ス溶液 4 9 gを加えて湿式造粒する。篩過後、乾燥する。得られた造粒物に結晶セル口ース 1 8 g、ステアリン酸カルシウム 0. 7 g 、タルク 1. 4 gを加えて混合する。この混合物を 7.5 m Zm 9 Rの臼杵を用いて打錠し錠剤とする。また本発明化合物は毒性が低く、雄性マウスを用いた実験では、 6 0 0 nig/kg p . o . では 9例中死亡例は認められなかった。本発明化合物又はその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製剤は、通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）または非経口的に投与される。

製剤用の担体ゃ賦形剤としては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例としては、たとえば乳糖、ステァリン酸マグネシウム、スターチ、タノレク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ、油、カカオバタ一、エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人 1 日あたり静注で 0. 1 ~ 3 0 tu 、また経口で 1 0〜 5 0 0 mgであり、これを 1 回であるいは数回に分けて投与する。実施例

以下に実施例を揭記し本発明を更に詳細に説明する。

なお、本発明原料化合物には新規な物質も含まれており、その製法を参考例に示す。

また、原料化合物の製法及び本発明化合物の製法を一連で処理したものについては実施例に合わせて記载する。

1

i)

PhCH₂

1 — [ 4 一べンジル才キシ一 2 —ヒドロキシフエ二ノレ ] 一 3

― [ ^ンジルォキシフヱニル ] — 2—ブロペン一 1 —オン 6.0 のェタノール溶液 700m に、酢酸ナトリウム 16 g及び水 100 I ^を加えて 2 4時間加熱還流した。反応終了後溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルおよび水を加えて分液した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトで精製した。ベンゼン一酢酸ェチル（ 4 : 1 )で溶出される画分より、白色粉末の 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジルォキシフヱニル）クロマン一 4—オン 4.4 gを得た。

理化学的性状

融点 1 2 7〜； 1 2 8 °C

元素分析値（C_2eH₂₄0₄ として）

C (%) H (%)

7 9.8 0 5.5 4

8 0.0 2 5.6 1

核磁気共鳴スペクトル（CDC 1₃ T MS内部標準）

δ ： 2.8 0 ( 1 Η, dd, J = 1.3及び 9 H z )， 3.0 5 ( 1 H. dd, J = 7及び 9 H z )， 5.1 0 ( 4 H, s ) , 5.4 2 ( 1 H, dd， J = 1.3及び 7 H z )， 6.5 6 ( 1 H, d, J = 1 H z ) , 6.7 0 ( 1 H, d d, J = 1及び 5 H z )， 7.0 5 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 7.3 - 7.5 ( 1 2 H, m ) , 7.9 0 ( 1 H , d , J = 5 H z )

質量分析値（ m Z z ) : 4 3 6 (M⁺ )

ii)

上言己 i)で得た 7 —ベンジル才キシ一 2 — ( 4 —ベンジル才キシフエ二ル）クロマン一 4—オン 7.8 gのジォキサン溶液 500 に、メタノール 7 0 m 及び水素化ホゥ素ナトリウム 4.1 を加えて室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルを加え、氷冷下さらに 1 N塩酸を加えて酸性にした。

これを分液後有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、 7 ^ンジル才キシ一 2 — ( 4—ベンジル才キシフエ

- ル）クロマン一 4—オールを白色粉末として 7.8 g得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（CDC1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 1.7 2 ( 1 H, b r s )， 2.0 5 - 2.2 0 ( 1 H , m ) , 2.4 0 - 2.5 2 ( 1 H, m ) , 5.0 4 - 5.1 5 ( 6 H , m )， 6.5 2 ( 1 H, d， J = 1 H z ) , 6.6 6 ( 1 H , d d, J = 1及び 5 H z )， 7.0 2 ( 2 H, d， J = 5 H z), 7.3 5 - 7.5 0 ( 1 3 H, m

質量分析値（ m _Z ) ： 4 3 8 (M+)

参考例 1 で得た 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジルォキシフエニル）クロマン一 4—オール 8.5 g及び 2， 4， 6— トリヒドロキシドデカノフエノン 6.4 gを 0.8 N塩酸一ジォキサンに溶解し、 2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下 5 N水酸化ナトリゥムを加え pH 6に調節し、生成物を齚酸ェチルで抽出した。

有機層は水洗し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトで精製した。ベンゼン一酢酸ェチル（ 9 7 : 3 ) で溶出される画分より、トランス一 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4一ベンジルォキシフヱニル）一 4— ( 3―ドデカノィル一 2， 4， 6— トリヒドロキシフエニル）クロマン 4.6 g及びシス一 7 ^ンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジノレ才キシフエニル)

— 4— ( 3—ドデカノィル一 2， 4， 6—トリヒドロキシフエニル）クロマン 1.3 gをそれぞれ得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（CD₃OD， TMS内部標準）

トランス体

δ ： 0.8 8 ( 3 H, t， J = 4 Hz ) , 1.2 4 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.5 6 - 1.7 0 ( 2 H, m ) , 2.1 2 - 2.2 2 ( 1 H, m ) , 2.5 5 - 2.6 8 ( 1 H, m ) , 3.0 3 ( 2 H, t， J = 4 Hz ) , 4.4 2 ( 1 H, t， J = 4 H z ) , 4.9 6 ( 2 H, s ) ， 5.42 - 5.4 8 ( 1 H, m ) ， 5.92 ( 1 H, s ) ， 6.3 8 ( 1 H, dd， J = 1及び 5 Hz ) ， 6.5 6 ( 1 H, d， J = 1 Hz ) , 6.6 7 ( 1 H, d, J = 5 Hz ) , 6.9 2 ( 2 H， d， J = 5 Hz ) , 7.20 - 7.4 5 ( 1 2 H, m ) シス体

δ ： 0.9 0 ( 3 H, t, J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.5 6— 1.7 6 ( 2 H， m ) ， 1.8 6— 2.0 0 ( 1 H, m ) ， 2.6 0 - 2.9 0 ( 1 H, m ) , 2.9 8— 3.1 0 ( 2 H, m ) , 4.7 4 - 4.8 6 ( 1 H, m ) ， 4.9 8 ( 2 H， s ) ， 5.0 0 - 5.0 8 ( 1 H, m ) , 5.0 8 ( 2 H, s ) ， 5.8 8 ( 1 H, s ) ， 6.3 8— 6.4 8 ( 2 H， m ), 6.6 7 ( 1 H, d， J = 5 Hz ), 7.0 0 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.2 4 - 7.4 8 ( 1 2 H, m )

質量分析値（ m _Z ) ： 7 8 2 (M⁺ )

( トランス体、シス体ともに）

実施例 2

実施例 1で得たトランス一 7—ベンジル才キシ一 2— ( 4—ベンジル才キシフヱ -ノレ' ）一 4— ( 3— ドデカノィルー 2， 4 , 6— トリヒドロキシフエニル ) クロマン 3.0 gのメタノール溶液 150 に、 1 0 %パラジウム一炭素 30 omgを加えて 3時間接触環元を行つた。反応液を泸過してパラジウム一炭素を除き、溶媒を留去し、乾燥してトランス一 4— ( 3—ドデカノィル一 2， 4， 6—トリヒドロキシフエニル ) 一 7—ヒドロキシー 2— ( 4ーヒドロキシフエニル）クロマン 1.9 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル（CD₃OD， TMS内部標準）

： 0.8 9 ( 3 H， t, J = 3 Hz ) , 1.26 - 1.3 6 ( 16H, m), 1.56 - 1.74 ( 2 H, m ) ， 2.1 2 - 2.22 ( 1 H, m )， 2.5 6 - 2.6 0 ( 1 H, ra ) , 3.0 3 ( 2 H, t, J = 5 Hz )', 4.38 ( 2 H, t, J = 4 Hz ), 5.36 - 5.42 ( 1 H, m ) , 5.88 ( 1 H， s ) ， 6.2 0 ( 1 H, d d， J = 1及び 5 Hz )， 6.32 ( 1 H， d， J = 1 Hz ) , 6.5 6 ( 1 H， d， J = 5 Hz), 6.74 ( 2 H, d， J = 5 H z ) , 7.1 6 ( 2 H, d, J = 5 Hz) 質量分析値（ mZz ) ： 5 4 8 (M+ )

実施例 3

CH₃

実施例 1 で得たシス一 7—ベンジル才キシ— 2 ( 4 iンジルォキシフヱニル） — 4— ( 3 - ドデカノィル— 2 4 , 6— 卜リヒドロキシフヱニル）クロマンを原料化合物として、実施例 2 と同様にしてシス一 4一（ 3— ドデカノィル一 2， 4， 6— トリヒドロキシフエ二ノレ ) 一 7—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシフエ二ノレ ) クロマンを得た。

理化学的性状 '

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃OD， TMS内部標準）

δ ： 0.90 ( 3 Η, t , J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 6 ( 1 6 Η , m ) , 1.5 6 - 1.76 ( 2 Η, m ) , 1.80 - 1.9 6 ( 1 Η, m ) , 2.6 2 - 2.90 ( 1 Η, m ) , 2.98 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.7 2— 4.84 ( 1 Η， m ) , 4.96— 5· 0 6 ( 1 Η， m ) , 5.86 ( 1 Η, s ) , 6.20— 6.30 ( 2 Η， m ) , 6.58 ( 1 Η, d， J = 5 Hz ) , 6.8 1 ( 2 Η, d, J = 5 Hz ) , 7.30 ( 2 H, d, J = 5 Hz )

質量分析値（ z ) ： 5 4 8 ( M+) 実施例 4

2 —フエ二ノレクロマン一 4ーォーノレ 4.5 gおよび 2， 4 , 6 — トリヒドロキシドデカノフヱノン 6.2 gをジォキサン 2 0 0 m に溶解し、濃塩酸 2 0 0 m を加えて 1 5時間撹拌した。溶液を留去し、残留物をシリ力ゲルカラムクロマトで精製した。クロ口ホルム一メタノール（ 9 8 ： 2 ) で溶出される画分より、生成物 4.7 gを得た。これを高速液体ク口マトグラフィー（ H P L C ) により以下の条件で分取し、トランス一 4 — ( 3 — ドデカノィル一 2， 4 , 6 — トリヒドロキシフエ二ノレ ) 一 2 —フエ二ノレクロマン 1. 5 g、シス一 4一 ( 3 — ドデカノィルー 2， 4 , 6 — トリヒドロキシフヱ二ル）一 2 ーフヱニルクロマン 1· 4 gをそれぞれ得た。

H P L C条件

カラム：山村化学 R I — 3 5 5 — 1 5 1 — 1 5

1 2 0 A 0 D S

溶媒：テトラヒドロフラン一ァセトニトリル一水（ 1 ： 6 ： 1 ) 流速 5 0 ml/ min

測定波長： 2 9 0 nm

リテンションタイム：トランス体 8 0分

シス体 8 9分理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃OD， TMS内部標準）

トランス体

δ ： 0.8 9 ( 3 H, t , J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 9 ( 1 6 H, m ) , 1.6 0 - 1.7 2 ( 2 H, m ) , 2.1 9 - 2.26 ( 1 H, m ) , 2.6 7 - 2.7 4 ( 1 H , m )， 3.0 3 ( 2 H , t , J = 4 Hz )， 4.4 2 ( 1 H, t , J = 4 Hz ) , 5.5 1—

5.5 4 ( 1 H, m ) , 5.90 C 1 H, s )， 6.60 - 6.74 ( 2 H， m ) , 6.8 6 ( 1 H, d , J = 5 Hz ) , 7.0 2 ( 1 H, t， J = 5 Hz ) , 7.22 ( 1 H, t， J = 5 Hz ) ,

7.2 8 7.3 5 ( 4 H, m )

シス体

δ ： 0.8 8 ( 3 H, t, J = 3 Hz ) , 1.24 - 1.3 6 ( 1 6 H, m ) , 1.56 - 1.72 ( 2 H, m ) , 1.9 3 - 2.0 3 ( 1 H, m ) , 2.6 7 - 2.8 3 ( 1 H, m ) , 2.98 - 3.0 9 ( 2 H, m )， 4.93 - 4.9 8 ( 1 H, m ) , 5, 1 0— 5.1 4 ( 1 H， m ) , 5.8 5 ( 1 H， s )， 6.70 ( 1 H, t, J = 5Hz)，

6.75 - 6.80 ( 2 H, m ) , 6.9 5 - 7.0 0 ( 1 H, m ) ,

7.28 ( 1 H, t, J = 5 Hz ) , 7.36 ( 2 H, t , J = 5 Hz )， 7.46 - 7.50 ( 2 H, m )

質量分析値（ mZ z ) ： 5 1 6 ( M+)

( トランス体，シス体ともに ) 実施例 5

参考例 1 で得た 7 —ベンジルォキシー 2 — ( 4 —ベンジルォキシフエニル）クロマン一 4 —オール 2· 2 g及び 2， 4 —ジドデカノィルー 1 , 3 , 5 —ベンゼントリオール 2.5 gを 4 N塩酸一ジォキサンに溶解し，以下実施例 1と同様にして 7 —ベンジルォキシ— 2 一 ( 4 —ベンジルォキシフヱ二ノレ）一 4 一（ 3， 5 —ジドデカノィル - 2 , 4 , 6 — トリヒドロキシフエニル）クロマン 1. 4 gを得た。理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CDC1₃， T M S内部標準）

δ ： 0.8 8 ( 6 Η, t， J = 4 H z ) , 1.2 0 - 1.3 0 ( 3 2 H, m ) , 1.5 2 - 1.8 0 ( 4 H, m ) , 2.1 0 - 2.4 8 ( 2 H, m ) , 2.9 0 - 2.9 6 ( 2 H, m)， 3.0 4 - 3.2 0 ( 2 H, m ) , 4.6 6 ( 0.6 H, t , J = 4 H z ) , 5.0 8 ( 4 H, t， J = 4 Hz ) , 5.1 0 — 5.2 6 ( 0.4 H， m ) , 6.6 0

- 6.7 3 ( 2 H, m ) , 6.9 4 - 7. 1 0 ( 3 H, m ) , 7.2 6 一 7.4 8 ( 1 2 H, m )

質量分析値（ πιΖζ ) ： 9 1 0 ( M+) 実施例 6

実施例 5で得た 7—ベンジルォキシ一 2— ( 4—ベンジル才キシフエ二ル）一 4一（ 3， 5—ジドデカノィル一 2， 4， 6— 卜リヒドロキシフヱニル）クロマン 1.0 の塩化メチレン溶液 5 0 ra に 1 0 %パラジゥム一炭素 1 0 0 fflgを加えて 4時間接触還元を行った。反応液を ^過してパラジウム—炭素を除き，溶媒を留去し，乾燥して 4一（ 3， 5—ジドデカノィルー 2， 4， 6— トリヒドロキシフ工ニル）一 7—ヒドロキシー 2— ( 4—ヒドロキシフエニル）クロマン 8 0 0 を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃OD， TMS内部標準）

δ ： 0.8 7 ( 6 Η, t, J = 4 Hz ) , 1.20— 1.30 ( 3 2 Η， m ) , 1.52— 1.70 ( 4 Η， m ) , 2.2 3 - 2.5 1 ( 2 Η, m ) , 2.90 - 3.1 1 ( 4 Η, m ) , 4.44 ( 0.6 Η, t , J = 4 Hz )， 5.23 - 5.2 5 ( 0.4 Η, m ) , 6.27 - 6.4 4 ( 2 Η, m ) , 6.68— 6.8 1 ( 3 Η， m ) , 7.1 5 ( 1.2 Η, d, J = 5 Hz ) , 7.26 ( 0.8 Η, d， J = 5 Η ζ )

質量分析値（ tnZz ) ： 7 3 0 ( M⁺) 実施例 7

7—ベンジノレ才キシー 2 — ( 4—ベンジソレオキシフヱ二ノレ）クロマン一 4—オール 4.0 gおよび 2， 4—ジイソノレリル一 1， 3， 5—ベンゼントリォール 2.7 gを 0.8 N塩酸一ジォキサン 1 6 0 mL に溶解し、 2 4時間攪拌した。反応液に氷冷下 1 N水酸化ナ卜リゥムを加え pH 6に調節し、生成物を酢酸ヱチルで抽出した。有機層は水洗し、無水硫酸ナトリゥム乾燥後、溶媒を留去した。残留物を塩化メチレン 1 0 0 に溶解し、 1 0 %パラジゥム—炭素 1 3 0 mg を加えて 4時間接触還元を行った。反応液を ^過してパラジゥム - 炭素を除き、溶媒を留去した。残渣をシリゲルカラムクロマトで精製した。へキサン一酢酸ェチル（ 2 ： 1 )で溶出される画分より、 4 - ( 3 , 5—ジイソノレリル一 2 4 , 6 — トリヒドロキシフエ二ノレ）一 7—ヒドロキシ一 2— （ p ヒドロキシフエ二ノレ ) クロマン 7 8 0 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル（ CD₃OD， TMS内部標準）

δ ： 0.9 4 ( 6 Η , d , J = 4 H z )， 2.1 2— 2.6 0 ( 4 H, m ) , 2.8 8 - 2.9 8 ( 4 H , m )， 4.4 0 - 4.4 6 ( 1 H , m )， 5.2 8 - 5.3 6 ( 1 H , m ) , 6.2 8 — 6.4 4 ( 2 H , m )， 6.7 0— 6.8 0 ( 1 H , m ) , 6.7 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 H , d , J = 5 H z )

質量分析値（ m/z ) ： 5 3 4 ( M⁺) 実施例 8

7 —ベンジノレ才キシ一 2 — ( 4 —ベンジノレ才キシフヱニノレ )クロマン一 4 —ォ—ノレおよび 2 , 4 — ジノくレリル一 1 , 3， 5 —ベンゼントリオールを原料化合物として、実施例 7と同様にして 4一（ 3， 5 -ジノレリ.ノレ一 2 , 4 , 6 — トリヒドロキシフエニル）一 7 — ヒドロキシ一 2 — ( p — ヒドロキシフエニル）クロマンを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃ OD, TMS内部標準）

δ ： 0.9 2 ( 3 H, t , J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.4 4 ( 2 Η, m ) , 1.5 4 — 1.7 0 ( 2 Η, m ) , 2.2 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.4 0 - 4.4 6 ( 1 Η, m ) , 5.2 6 - 5.3 2 ( 1 Η, m ) , 6.28— 6.4 4 ( 2 Η, m ) , 6.7 0 - 6.8 0 ( 1 Η, m ) , 6.7 6 ( 2 Η， d, J= 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 Η, d , J = 5 Hz ) 質量分析値（ mZz ) ： 5 3 4 ( M+) 実施例 9

2CH₃

7—べンジノレ才キシ一 2— ( 4一べンジノレオキシフヱ二ノレ）クロマン一 4ーォールぉよび 2 , 4 , 6— トリヒドロキシブチリ口フエノンを原料化合物として、実施例 7と同様にして 4— ( 3—ブチリル一 2 , 4 , 6— トリヒドロキシフヱ二ソレ）一 7—ヒドロキシー 2 一（ P —ヒドロキシフエニル）クロマンを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃ OD, TMS内部標準）

δ ： 0.9 6 ( 3 Η , t , J = 4 Hz ) , 1.6 0 - 1.7 8 ( 2 Η, m ) , 2.1 0 - 2.2 2 ( 1 Η, m ) , 2.5 0 - 2.6 2 ( 1 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.3 6 —

4.4 2 ( 1 Η, m ) , 5.3 6 - 5.4 4 ( 1 Η, m ) ,

5.9 0 ( 1 Η, m ) , 6.2 0 - 6.3 6 ( 2 Η, m ) ,

6.5 4 - 6.6 0 ( 1 Η, m ) , 6.7 0 - 6.8 4 ( 2 Η, m ) , 7.1 6— 7.2 0 ( 2 Η , m )

質量分析値（ mZz ) ： 4 3 6 ( M+) 実施例 0

7—ベンジンレオキシ一 2— ( 4 ^ンジノレ才キシフヱ二ソレ）クロマン一 4—ォールぉよび 2 , 4 , 6— 卜リヒドロキシイソプチリロフヱノンを原料化合物として、実施例 7と同様にして 7—ヒドロキシ一 2— （ p —ヒドロキシフヱ -ル）一 4— ( 3—イソブチリルー 2 , 4 , 6— トリヒドロキシフヱニル）クロマンを得た。理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃ OD， TM S内部標準）

d ： 1.1 4 ( 6 H, m ) , 2.0 6 — 2.2 4 ( 1 H， m ) ,

2.5 0 - 2.6 2 ( 1 Η, m ) , 3.0 0 - 3.0 8 ( 1 Η m ) , 4.3 6 - 4.4 2 ( 1 Η, m ) , 5.3 6— 5.4 4 ( 1 Η， m ) , 5.9 0 ( 1 Η, s ) , 6.2 0— 6.3 6 ( 2 Η， m ) , 7.1 6 - 7.2 0 ( 2 Η, m )

質量分析値（ m/_Z ) ： 4 3 7 ( M+ 1 ) 実施例 1

7—べンジノレ才キシ一 2— ( 4—ベンジノレ才キシフエニノレ ) クロマン一 4—オールおよび 2 , 4—ジォクタノィル— 1 , 3 , 5—ベンゼントリオールを原料化合物として、実施例 7と同様にして 4 一 ( 3 , 5—ジォクタノィル一 2， 4 , 6— トリヒドロキシフエニル )ー 7— ヒドロキシ一 2— ( p — ヒドロキシフヱ二ノレ ) クロマンを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CD₃0D， TMS内部標準）

<5 ： 0.8 9 ( 3 H , t， J = 4 Hz ) , 1.2 6 - 1.3 6 ( 8 Η , m )， 1.5 0 - 1.7 2 ( 2 Η, m ) , 2.2 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.9 8 - 3.1 0 ( 2 Η, m ) , 4.4 0 — 4.4 6 ( 1 Η, m ) , 5.2 6 - 5.3 2 ( 1 Η, m )， 6.2 8 - 6.44 ( 2 Η, m ) , 6.70 - 6.80 ( 1 Η, m )， 6.7 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 8 ( 2 H , d , J = 5 H z )

質量分析値（ mZz ) ： 6 1 8 ( M⁺ ) 実施例 1 2

トランス一 4 — ( 3 — ドデカノィルー 2 , 4 , 6 — トリヒドロキシフエ -ノレ）一 7 — ヒドロキシー 2— （ 4 — ヒドロキシフエ二ノレ）クロマン 1.0 gをピリジン 1 5m に溶解し、無水酢酸 2.0 gを加え、 2 4時間攪拌した。反応液に氷冷下 1 N塩酸 5 Οπ^を加え、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層は水及び 1 Ν塩酸で洗浄後無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリ力ゲル力ラ厶クロマトで精製した。へキサン—酢酸ェチル（ 4 : 1 )で溶出される画分より、トランス一 7 —ァセトキシー 2— （ 4ーァセトキシフエ二ノレ）一 4 — ( 3 — ドデカノィルー 2, 4 , 6 — トリァセトキシフエ -ル）クロマン 8 7 0 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル（ CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ； 0.8 9 ( 3 H, t , J = 3 H z ) , 1.2 6 — 1.3 6

( 1 6 Η, m ) , 1.5 6 - 1.7 4 ( 2 Η, m ) ,

1.6 9 ( 3 Η, s ) , 1.9 1 ( 3 Η, s ) , 2.28 ( 9 Η, s ) , 2.3 0 - 2.4 0 ( 2 Η， m )， 2.6 2 — 2.7 8 ( 2 Η, m ) , 3.7 6 - 3.9 6 ( 1 Η, m )， 5.5 7 — 5.6 3 ( 1 Η, m ) , 6.48 ( 1 Η, d d, J=lRXf5Kz ), 6.6 6 ( 1 H , d , J = 5 Hz ) , 6.7 8 ( 1 H

J = 1 H z ) , 7.0 4 ( 2 H, d , J = 5 H z )

7.2 9 ( 2 H , d， J = 5 H z )

質量分析値（ mZz ) ： 7 5 9 ( M+ 1 ) 実施例 1 3

CH₃

シス一 4 一（ 3 — ドデカノィル 2 , 4 , 6 — トリヒドロキンフエ二ノレ ) 一 7—ヒドロキシ一 2— ( 4—ヒドロキシフヱ二ノレ ) クロマン原料化合物として、実施例 12 と同様にしてシス一 7—了セトキシ一 2 — ( 4—ァセトキシフエ二ノレ）一 4 — ( 3 - ドデカノィル一 2 , 4， 6— トリァセトキシフエ二ル）クロマンを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル（ CDC 1₃， TMS内部標準）

δ ： 0.8 9 ( 3 Η, t , J = 3 H z ) , 1.2 6 — 1.3 6 ( 16 H , m ) , 1.5 6 - 1.7 4 ( 2 Η, m ) , 1.7 0 ( 3 Η , s ) , 1.7 8 ( 3 Η, s ) , 2.0 6 ( 6 Η , s ) , 2.3 0 ( 3 Η, s ) , 2.4 0 - 2.6 0 ( 2 Η, m ) , 2.6 8 - 2.8 0 ( 2 Η, m ) , 4.3 6 - 4.6 2 ( 1 Η, m ) 5.1 0 — 5.1 5 ( 1 Η， m ) , 6.5 4 ( 1 Η, d d , J = 1及び 5 H z ) , 6.6 8 ( 1 H, d， J = 1 Hz ) , 6.8 6 ( 1 H, d , J = 5 Hz ) , 7.1 6 ( 2 H, d , J = 5 Hz ) , 7.4 9 ( 2 H, d , J = 5 H z )

質量分析値（mZ_Z ) : 7 5 9 ( M+ l )

Claims

請求の範囲

1. 下記一般式（I ) で示されるフラバン誘導体又はその製薬学的に許容される塩

(式中、 R¹及びは、同一又は異つて水素原子、水酸基、ァラルキルォキシ基又は低級ァシルォキシ基を、 R³及び R⁴は、同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基、 R⁵, R⁶及び R⁷ は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意味する。但し、 R¹ 及びが水酸基で、及び R⁴の一方が水素原子で、もう一方が式 — C (CH₂ )₁₀ CH₃で示される基を有する化合物を除く。） ⁰

2. 上記一般式（I ) 中、 R¹及びが水酸基であり、及びが同一又は異つて水素原子又はァシル基であり、 R⁵，R⁶及び R⁷ が水酸基である請求項 1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩

3. 4一（ 3 ， 5 —ジドデカノィルー 2 , 4， 6 — トリヒドロキシフヱニソレ）一 7 —ヒドロキシ一 2— ( 4 —ヒドロキシフヱニル）クロマン

4. 4 — ( 3 ， 5 —ジイソノ《レリルー 2， 4， 6 — トリヒドロキシフエ二ノレ）一 7 —ヒドロキシ一 2— ( p —ヒドロキシフヱニル

■ クロマン

5. 下記一般式（Γ) で示される薬理学的に有効量のフラバン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体とからなる薬剤組成物

(式中、：及び R²'は、同一又は異つて水素原子、水酸基、ァラルキル才キシ基又は低級ァシルォキシ基を、 '及び R^4/は、同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基、 R⁵'， R⁶'及び R⁷' は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意味する。 )

6. 上記一般式（Γ) で示される化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される担体を含有してなる薬剤組成物

7. 薬剤組成物が、 P L A₂阻害剤として有用である請求項 6に記載の組成物

8. 薬剤組成物が、卜ランス— 4— ( 3— ドデカノィル— 2， 4， 6 一トリヒドロキシフヱ二ル）一 7—ヒドロキシ一 2— ( 4 — ヒドロキシフエ -ル）クロマンである請求項 7に記載の組成物

9. 下記一般式（ Γ)

(式中、 R¹及び R²'は、同一又は異つて水素原子、水酸基、ァラルキルォキシ基又は低級ァシルォキシ基を、 '及びは、同一又は異つて水素原子又はアルキルカルボニル基を、 R⁵' R^E/及び R⁷'は、同一又は異つて、水酸基又は低級ァシルォキシ基を意味する。）

で示されるフラバン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を製造する方法において、

一般式（E)

0H

(式中、 R¹'及び R^2/は前記の意味を表わす。）

で示されるクロマン一 4一オール誘導体と、

-般式 (ΠΙ)

(式中、 R^{3 /}， R⁴', R⁵ ', R^{6 /}及び R⁷'は前記の意味を有する。）で示される化合物とを反応させて、

-般式（Γ)

(式中、 R¹', R^2/, R³', R^{4 /}, R^{5 /}, R^{6 /}及び R⁷'は前記の意味を有する。） - で示されるフラパン誘導体を製造することを特徵とする方法。