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WO1992006061A1 - Derive d'iridoide et son utilisation comme medicament - Google Patents

Derive d'iridoide et son utilisation comme medicament Download PDF

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WO1992006061A1
WO1992006061A1 PCT/JP1991/001369 JP9101369W WO9206061A1 WO 1992006061 A1 WO1992006061 A1 WO 1992006061A1 JP 9101369 W JP9101369 W JP 9101369W WO 9206061 A1 WO9206061 A1 WO 9206061A1
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WO
WIPO (PCT)
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active ingredient
methyl
group
novel
formula
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1991/001369
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yuuichi Fujii
Ichiro Arai
Akira Hatta
Akemi Tatsugi
Masaharu Kigawa
Hiroshi +Di Mitsuhashi
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MITSUHASHI HIROYUKI +HM
MITSUHASHI MIEKO +HF
MITSUHASHI TOMOAKI +HM
Tsumura and Co
Original Assignee
MITSUHASHI HIROYUKI +HM
MITSUHASHI MIEKO +HF
MITSUHASHI TOMOAKI +HM
Tsumura and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • C07D321/12—Eight-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutically useful ilide derivative having an antihyperlipidemic and bile secretion promoting action.
  • geniboside which has been known for its anti-arteriosclerosis, anticoagulant, and bile pharmacology since ancient times, is a typical active ingredient of the herbal medicine Sanjiga, which has been used in Chinese herbal prescriptions. Pharmacological activity has been confirmed.
  • genipin an aglycone of geniboside
  • a bile drug genipin, an aglycone of geniboside
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems. As a result, they found that an ylideide derivative synthesized from genipin, an aglycone of diniboside, which is a main component of gardenia, has antihyperlipidemic and bile actions. Was completed.
  • the present invention provides novel compounds represented by the following formulas 1 to 14 and pharmacologically acceptable salts thereof. Further, the present invention provides an antihyperlipidemic agent and a cholagogue containing the compounds represented by the following formulas 1 to 18 and their pharmacologically acceptable salts as active ingredients.
  • Equation 2 represents a benzoyloxyl group, a hydroxyl group, an acetoxyl group or an ethoxyxetyl group
  • R 2 represents a benzoyloxymethyl group, a methoxymethyl group, a tertiarybutyldimethylmethylsilyloxymethyl group, a carboxyl group or a hydroxymethyl
  • R represents an ⁇ -coordinate or) 5-coordinate methyl group.
  • R 2 represents a hydroxyl group or an ethoxyshethoxyl group, except for a compound which represents a methyl group and a compound wherein R 2 represents a hydroxyl group.
  • R 2 represents a hydroxymethyl group, a methyl group or a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group or an acetoxyl group
  • R 3 represents an ⁇ -coordinated or coordinated methyl group, where is a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydroxyl group and R! Represents a methyl group
  • R 2 represents a hydroxyl group.
  • Equation 1 Equation 1 2
  • Equation 1 (In the formula, represents a methoxy 'carbonyl group or a methyl group. 2 represents a coordinate or / S coordinate methyl group. ) Equation 1
  • the present inventors have confirmed that, in addition to the above compounds, the following compounds also have the same properties as the above compounds. However, the compounds described below were found to have slightly inferior pharmacological effects if limited to this experiment.
  • ginipide or genipin contained in gardenia is used as a raw material, and acetyl (arsenic, deacetylation, methylation, hydrolysis, oxidation, reduction, Reactions such as introduction of protective groups are appropriately selected and combined to obtain Can be
  • didiniposide can be used as the starting material, and didinipine can be induced by desorbing the sugar of didiniposide.
  • a manufacturing example of a dipin is as follows.
  • any method may be used as long as it is a general acetylation method.
  • the acetylation reagent used include acetic anhydride, acetyl chloride, and the like.
  • Triethylamine, diisopropyla Use in combination with tertiary amines such as min, pyridine, lutidine, collidine, diazabicycloundecene, and 4-dimethylaminopyridine.
  • Any solvent may be used as long as it does not have a site to be acetylated, but in consideration of the solubility of the product and the raw material, organic halogenated compounds such as chloroform, dichloromethane, ether, and the like.
  • Ethers such as tetrahydrofuran, Aromatic hydrocarbons such as toluene and toluene are preferred, and the reaction is carried out at 0 ° C to near room temperature for 1 hour or more.
  • Deacetylation is carried out by using a catalyst such as potassium carbonate or sodium carbonate in a catalytic amount (by weight, about 1 to 5% of the deacetylated product), and using alcohols such as methanol and ethanol as solvents. Perform reaction at room temperature for at least 3 hours.
  • a catalyst such as potassium carbonate or sodium carbonate in a catalytic amount (by weight, about 1 to 5% of the deacetylated product)
  • alcohols such as methanol and ethanol as solvents.
  • methylation reagents for methylation, methyl iodide, dimethyl sulfate, etc. are used as methylation reagents, and potassium hydride, sodium hydride, lithium diisopropylamide, and sodium hexamethyldisilazide are used as bases.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, etc., it can be achieved by reacting at 20 ° C to around room temperature for 2 hours or more.
  • any method may be used as long as it is a general acid hydrolysis method, and the acids used are hydrochloric acid, sulfuric acid, pyridinium paratoluenesulfonate, acetic acid, and boron trifluoride ether.
  • the reaction is carried out in water or an organic solvent containing water at 0 to about 100 ° C. for 30 minutes or more.
  • the oxidation reaction is divided according to the structure of the functional group to be oxidized.
  • the oxidative cleavage of vicinal glycol is carried out by the use of a periodic acid oxidizing agent (sodium periodate, periodic acid power, (0-periodic acid, etc.) in water or alcohols such as methanol and ethanol, and react at 0 ° C to around room temperature for 30 minutes or more.
  • a periodic acid oxidizing agent sodium periodate, periodic acid power, (0-periodic acid, etc.
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • reaction is carried out by using an organic halide such as dichloromethane at about room temperature for 30 minutes or more.
  • organic peracids such as metabenzo-perbenzoic acid, magnesium monoperphthalate, and peracetic acid, or organic peroxides such as cumene-hydro-baroxide and t-butyl-peroxide. It is carried out using a system in which an oxide is combined with a catalyst such as vanadyl acetyl acetate, tungstic acid, molybdenum hexacarbonyl and the like.
  • an organic halide such as chloroform and dichloromethane or an aromatic hydrocarbon such as benzene and toluene is used as the solvent. It is achieved by allowing the reaction to proceed for about 10 minutes at about C to about 0%.
  • Reduction is carried out using palladium chloride, platinum, palladium, hydroxide, radium, rhodium, bis (triphenylphosphine) palladium, etc. as catalysts, and hydrogen, cyclohexadiene, ammonium formate, hydrazine, etc. as reducing agents. And reacting it in a common organic solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc. at 0 to 100 at around 5 hours or more.
  • a common organic solvent such as ethyl acetate, benzene, toluene, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • Reaction method for 10 minutes or more at C or higher lithium aluminum hydride, dihydrogen Hydrogenated aluminum such as isobutylaluminum, bis (methoxetoxy) aluminum sodium and the like are used as solvents.
  • Ethers such as ether, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like, or hydrocarbons such as benzene and toluene are used as solvents.
  • a method of reacting at 0 ° C. to around room temperature for 10 minutes or more can be appropriately selected and used.
  • protecting group examples include silyl protecting groups such as t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, acetal-type protecting groups such as ethoxyxyl group and tetrahydrobiranyl group, and acetyl group, and benzoyl group. And other acyl-type protecting groups.
  • the introduction of the silyl-based protecting group can be performed by using a common silylating agent such as t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilinorechloride, or t-butyldimethylsilyl triflate as a reagent;
  • a common silylating agent such as t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldiphenylsilinorechloride, or t-butyldimethylsilyl triflate
  • a common organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, benzene, etc.
  • the acetal-type protecting group is introduced by using ethyl vinyl ether, dihydrobiran, etc. as reagents, pyridium para-toluenesulfonate, para-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, sulfuric acid, etc. as a catalyst, dichloromethane, chloroform, etc. It is a common organic solvent such as form, benzene, toluene, ether, and tetrahydrofuran. The reaction can be carried out in a solvent that is not present at 0 ° C. to around room temperature for 30 minutes or more.
  • the introduction of the acyl-type protecting group can be performed according to the above-mentioned acetylation method using acetyl, acetic anhydride, benzoyl chloride, benzoic anhydride and the like as reagents.
  • test drug numbers used in the table showing the experimental results indicate the compounds corresponding to the numbers of the examples or specific examples.
  • Liver slices (0.5 mm) were prepared from 5-week-old male Wistar rats that had been acclimated for 10 days in a light-dark inverted breeding room (light period 8:00 p.m. to 8:00 a.m.). This section ⁇ 0.5 / iCi [1--14C] acetic acid-(2-3 mCiZmraol) and 0.5% BSA suspension prepared to a final concentration of drug of 0.1-1.0 and Kleps Ringer The solution was placed in a sealed stopper test tube, and incubated at 37 with 95% oxygen and 5% carbon dioxide for 120 minutes.
  • the reaction was stopped by adding 1 ml of 15% hydroxylating reagent rimmunoethanol to the mixture, and then the mixture was subjected to genification at 80 ° C for 2 hours. After extracting the sterol fraction with petroleum ether and evaporating to dryness, 1 ml of acetone-ethanol (1: 1) and 1 ml of 0.5% digitonin were added, and the mixture was left overnight at room temperature. The precipitate was collected by centrifugation and washed with 2 ml of acetate: ether (1: 1). This was centrifuged and the precipitate was washed with 2 ml of ether. This was further centrifuged, and the supernatant was discarded. The precipitate was dissolved by adding methanol, and the radioactivity was measured.
  • Hepatocytes were isolated from 5.0- to 5.5-week-old male male rats using the port flow method according to the method of Nakamura et al. (Toshikazu Nakamura, Primary Cultured Hepatocyte Experimental Method, 1987). At this time, cell separation started at 9 to 10 am.
  • hepatocytes were inactivated by heat treatment to a cell density of 1 ⁇ 10 5 cells / cm 2 /0.2 ml.10 FBS, 20 mU / ml Insulin.50 mM Dexamethasone, 100 IU /
  • the cells were suspended in Williams E medium supplemented with ml Peniciliiu 100 fi S ⁇ Streptomycin, and liver cells were seeded on a 60 mm diameter dish at a cell density of 1 ⁇ 10 5 cells / cm 2 /0.2 ml. After culturing at 37 ° C for 4 hours, the medium was changed to 3 ml.
  • Cholic acid and chenodeoxycholic acid synthesizing activity was measured by the method of Hans MG Pricen et al. (Hans MG Pricen, Chrisstine. G. Hui jsmans. Folkert Kuipers, Roel J. Vonk and Herman Jan M '. Kempen, J Clin, Invent, 78: 1064-1071. 1986). Twenty-four hours later, the cells and the medium were collected from the cultured hepatocytes, and the cells were disrupted using an ultrasonic disrupter.
  • Bile acid is a reverse power column, Sep-pak ® Ci 8 (Waters Associates, Milford, Mass.), And the conjugation of the conjugate bile acids was hydrolyzed using choloylglycine hydolase. Extraction of bile acids was carried out in a black-mouthed form after acidifying the liquid with hydrochloric acid. The extract was dissolved in 100 t1 of water: methanol (1: 4, containing 40 g of colic acid, 10 g of 1, and z / 1001 of chenodeoxycholic acid). Of these, 8001 was spotted on an aluminum plate (MERCK, Art 5582) and developed with the developing solution benzene 1,4-dioxananoacetic acid (20: 10: 2).
  • the TLC plate was exposed to an iodine stream, and after confirming the spot of each bile acid, it was cut out and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter.
  • 3H of cholic acid spot was measured and corrected (Tsujita, Y., Kuroda, M., Shimada, Y., Tanzawa, ⁇ ., Arai, ⁇ ., Kaneko, I., Tanaka , ⁇ ., Tarumi, C., Watanabe, ⁇ ., And Fujii,
  • Table 3 and Table 4 show the type and concentration of the test drug and the results of the experiment. See the table.
  • a 7-week-old Wistar male rat was fasted for 24 hours, and then anesthetized by intraperitoneal administration of 1.25 g Zlig (2 ml Zkg) of urethane.
  • Polyethylene force nucleus SP-10, manufactured by Natsume Seisakusho
  • SP-10 Polyethylene force nucleus
  • the test drug is suspended or dissolved in a 1% Tween 80 aqueous solution and administered into the duodenum in a volume of 5 mlZkg, and bile is collected every hour until 5 hours have elapsed. The 'weight was measured.
  • As a control only a 1% Tween 80 aqueous solution was administered.
  • the results of the acute toxicity test show that the irido compounds have low harpability and high safety.
  • the acute toxicity test was performed by intraperitoneally administering the test drug to SPP male mice and determining the value of -LD50. The results are shown in Table 11
  • the reaction mixture was poured into 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with a mixed aqueous solution of saturated aqueous sodium bicarbonate (10 ml) and saturated saline (20 ml), dried over magnesium sulfate, and dried. This was filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture is filtered through celite, concentrated once under reduced pressure, then the residual substance is dissolved in 100 ml of ethyl acetate, washed with water (50 mix 3), dried over magnesium sulfate. After further filtering this, The solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residual substance was dissolved in 3 Oml of tetrahydrofuran without purification, 1 Oml of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the mixture was neutralized by adding 5 Oml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate (5 Oml ⁇ 3). After the organic layers were combined, magnesium sulfate was added and dried.
  • Genivin (1.0 g, 0.004 mol) was dissolved in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and isobutylaluminum hydride (1.5 M in toluene, 17.7 ml) Is added dropwise under ice cooling and stirring. After stirring at the same temperature for 2 hours, 10 ml of acetone was added, and stirring was continued for 20 minutes. Further, 8 ml of water and 2 ml of 15% sodium hydroxide were added, and the mixture was stirred for 1 hour. Then, magnesium sulfate was added, and the mixture was filtered through celite.
  • Genipin (2.0 g, 0.088 mol) was dissolved in 10 ml of dichloromethan, and 5.45 ml of bivaloyl chloride (0.44 mop and pyridine (7 ml, 0.08 mol) was dissolved. 8 mol), N, N-dimethylaminopyridine (0.50 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer was 2N. After washing with aqueous hydrochloric acid (50 mix 2), saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml x 2), and saturated saline (50 tol), magnesium sulfate was used.
  • aqueous hydrochloric acid 50 mix 2
  • saturated aqueous sodium bicarbonate 50 ml x 2
  • saturated saline 50 tol
  • Genipin 10.0 g (0.044 mol) was dissolved in 100 ml of dimethylformamide, and 6.0 g (0.088 mol) of imidazole and tert- 13.3 g (0.088 mol) of butyldimethylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the reaction mixture was extracted with 700 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with water (300 mix 2), saturated aqueous sodium bicarbonate (300 ml), and saturated saline (300 ml). Then, magnesium sulfate is added and dried, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residual substance has the following physicochemical properties.
  • Genipin (30.0 g, 0.133 mol) was dissolved in 500 ml of dichloromethane, and pyridine (100 ml), acetic anhydride (115 ml) and N, N-dimethylamine were dissolved. Nopyridine (200 rag) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. To the reaction mixture was added 200 ml of dichloromethane, and extraction was performed. The organic layer was washed with water (100 ml), 2N hydrochloric acid (100 mix 2), saturated aqueous sodium bicarbonate (100 ml X 2), and saturated saline (100 ml). After washing with, magnesium sulfate was added and dried. This was filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 (IS, 4aS, 7aR) —11-Acetoxy-1 7-methylene-1 1,4a, 5,6,7a-pentahydrocyclopentene [c] Dissolve pyran-1-methylruvonate methyl ester (7.75 g, 0.03 mol) in 300 ml of tetrahydrofuran, further add 7 Oml of 2N hydrochloric acid, and stir at room temperature. Was done. After 5 o'clock, 300 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, followed by extraction with ethyl acetate (50 Omlx 2). The combined organic layer was dried by adding magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was poured into 50 ml of ethyl acetate, and the organic layer was washed with a mixed aqueous solution of 10 ml of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and 20 ml of a saturated saline solution, dried by adding magnesium sulfate and filtered. It was concentrated below.
  • Example 1 Geniboside 50.1 was suspended in 300 ml of dichloromethane, and 63 ml of pyridine, 73 ml of acetic anhydride, and 1.5 g of 4-dimethylaminoviridine were added. After stirring at room temperature for 17 hours, the reaction solution was transferred to a separatory funnel and washed with 2N hydrochloric acid solution (500 ml), water (30 Oml), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 Oml). After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 80 g of a residue.
  • Methyl (1S, 4aS, 7aS) -7-1 (acetoxymethyl) 1-1 1- (2,3,4,6-tetra-0-acetyl-yS-D-glucovira obtained in Example 1 Nosiloxy) -1,4a, 5,7a-tetrahydrocyclopentene (c) 0.93 g of pyran-41-potential lipoxylate was dissolved in a mixed solvent of ethyl ethyl acetate (25ral) and methanol (5 ml). . To this was added 13 ml of 10% palladium carbon, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours under a hydrogen atmosphere of 1 atm.
  • This colorless needle crystal has the following physicochemical properties: ⁇ (1S, 4aS, 7S, 7aR) — 1 (2, 3, 4, 6, 6-tetra-0 Acetyl-yS-D-glucoviranosiloxy) 1,4a, 5,6,7,7a-hexahydro'-1 7-methylcyclopenta [c] pi It was determined to be 41-carboxylate.
  • this colorless solid was recrystallized from a solvent to obtain colorless prism crystals. Since this colorless prism crystal exhibits the following physicochemical properties, methyl (1S, 4aS, 7S, 7aR) -1-(1-D-glucoviranosiloxy) 1-1,4 a, 5,6,7,7 a-Hexahidraw 7-Methylcyclopentene [c] Pyran was determined to be 41-l-loxylate.
  • Example 6 Methyl (1S, 4aS, 7S, 7aS) -7-7 (acetoxymethyl) obtained in the specific example 2 1 1 1 (2,3,4,6—tetra-1 0-acetyl / S— D-glucovirano siloxy) 1,4a, 5,6,7,7a-Hexahydrocyclopentene [c] pyran-4-carboxylate 10 g is dissolved in methanol, and then carbonated with lithium carbonate 1 O ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours.
  • Methyl (1S, 4aS, 7S, 7aS) obtained by evaporating the solvent of the reaction mixture —l_ (8-D-glucoviranosiloxy) 1-1,4a, 5,6, 7, 7a—Hexahi draw 7— (Hydroxymethyl) cyclopente [c] Dissolve 6.5 g of pyran 4-carboxylate in 60 ml of water and add sodium periodate 7.8 5 g was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Next, 3.17 g of sodium borohydride was added with stirring under ice-cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 2 hours.
  • the colorless solid was recrystallized from methanol-ether to obtain colorless prisms.
  • This colorless prism-like crystal has the following physicochemical properties, so that methyl (1S, 4aS, 7aS) -1-1 (jg-D-glucoviranosiloxy) 1-1,4a, 5,7 a-Tetrahydro 7-methylcyclopentene [c] Pyran 41-carboxylate was determined.
  • Methyl (1S, 4aS, 7aS)-1- (8-D-Darcovyranosiloxy) obtained in Example 8-11,4a, 5,7a-Tetrahydro 7-methylcyclopenta [C] Pyranone 4-carboxylate A solution of 200 g of dimethylformamide in 300 ml was cooled with ice and stirred with sodium hydride (60% in oil). 2 g was added. After stirring for 30 minutes under ice-cooling, 26.6 ml of methyl iodide was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours.
  • the obtained residue was dissolved in 300 ml of ethanol, 10 mg of pyridinium para-toluenesulfonate was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • the residue obtained after the solvent was distilled off was purified by column chromatography using silica gel (300 g), and the solvent of the fraction obtained from the hexane: ether (2: 3) stream was distilled off. 5.54 g (yield 38.89) was obtained.
  • This colorless solid was recrystallized from hexane to obtain colorless needles.
  • This colorless needle Has the following physicochemical properties, so that methyl (4aS, 7aS) -7-(:( tert-butyldimethylsilyloxy) methyl] 1-1,4a, 5,7a-te It was determined to be 1-hydroxycyclopentene [c] pyran 41-carboxylate.
  • the colorless oily substance 2.558 (yield 25.6%) obtained by distilling off the solvent of fraction A is methyl (1S, 4a) because it has the following physicochemical properties.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
イ リ ドィ ド誘導体およびその医薬としての使用
技術分野
本発明は、 抗高脂血症および胆汁分泌促進作用を有する医 薬的に有用な、 イ リ ドィ ド誘導体に関するものである。
背景技術
近年、 老齢化社会の進行とともに成人病疾患の 1つである 高脂血症患者も増加傾向にあり、 より有効性が高くかつ安全 な抗高脂血症剤の開発が望まれている。 これまで抗高脂血症 剤の開発にはコレステロールの吸収阻害剤や合成阻害剤に力 が注がれてきた。
一方、 古来から抗動脈硬化、 血液凝固抑制、 利胆等の薬理 効果を有することが知られ、 漢方処方に用いられてきた生薬 山梔子の代表的な活性成分であるジェニボシドには、 いくつ かの優れた薬理活性が確認されている。
しかし、 抗高脂血症剤の分野において、 従来より開発され ている薬剤だけでは、 十分な治療効果をあげることはできて いない。 そこで、 従来のものとは違ったメカニズムを有する 抗高脂血症剤の開発が望まれていた。
他方、 利胆剤の分野において、 ジェニボシドのァグリ コン であるジェニピンは、 利胆剤として知られている。 このジェ ニポシ ドを出発物質として、 優れた利胆作用を有するィ リ ド ィ ド誘導体の開発が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、 上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った 結果、 山梔子の主成分であるジ ニボシドのァグリ コンであ るジェニピンを原料として合成されるィ リ ドィ ド誘導体が、 抗高脂血症作用および利胆作用を有することを見出し、 本発 明を完成するに至った。
本発明は、 下記式 1〜 1 4で表される新規化合物およびそ れらの薬理学的に許容できる塩を提供する。 また、 本発明は、 下記式 1〜 1 8で表される化合物およびそれらの薬理学的に 許容できる塩を有効成分とする抗高脂血症剤および利胆剤を 提供する。
式丄
Figure imgf000004_0001
(式中、 はべンゾイロキシル基、 水酸基、 ァセ トキシル 基またはエトキシェトキシル基を示し、 R 2 はべンゾイロキ シメチル基、 メ トキシメチル基、 ターシャ リーブチルジメチ ルシリロキシメチル基、 カルボキシル基またはヒ ドロキシメ チ.ル基を示す。 但し、 が水酸基を示し、 R 2 がヒ ドロキ シメチル基を示す化合物ば く。 ） ― 式 2
Figure imgf000005_0001
(式中、 はメチル基または ト リ メチルァセチロキシメチ ル基を示す。 ）
式 3
Figure imgf000005_0002
(式中、 R , は α配位または )5配位のメチル基を示す。 ）
式 5
Figure imgf000006_0001
(式中、 はメチル基またはメ トキシカルボ二ル基を示し、 R 2 は水酸基またはエトキシェトキシル基を示す。 但し、 がメチル基を示し、 R 2 が水酸基を示す化合物は除く。 ）
Figure imgf000007_0001
(式中、 はヒ ドロキシメチル基、 メチル基または水素原 子を示し、 R2 は水酸基またはァセ トキシル基を示し、 R3 は α配位または 配位のメチル基を示す。 但し、 が水素 原子を示し、 R2 が水酸基を示す化合物および R！ がメチル 基を示し、 R2 が水酸基を示す化合物は除く。 ）
CH2 H
OH 式 8
Figure imgf000008_0001
(式中、 は水酸基またはァセ トキシル基を示す。 ）
式 9
Figure imgf000009_0001
(式中、 はメ トキシカルボニル基、 メチル基、 ヒ ドロキ シメチル基またはァセ トキシメチル基を示し、 尺2 は 配位 または /δ配位のメチル基を示す。 ）
式 1 0
Figure imgf000009_0002
(式中、 はメ トキシカルボニル基またはヒ ドロキシメチ ル基を示す。 ） . 式 1 1
Figure imgf000010_0001
式 1 2
Figure imgf000010_0002
式 1 3
Figure imgf000011_0001
式 1 4
Figure imgf000011_0002
式 1 5
Figure imgf000011_0003
(式中、 はメ トキシ'カルボニル基またはメチル基を示し 2 は 配位または/ S配位のメチル基を示す。 ） 式 1
Figure imgf000012_0001
(式中、 は水素原子またはグルコシル基を示す。 ） 式 1 7
Figure imgf000012_0002
式 1 8
Figure imgf000013_0001
発明を実施するための最良の形態
本発明者らは、 上記の化合物以外に、 以下に記載の化合物 についても、 上記化合物と同様の特性を有するこ とを確認し た。 但し、 以下に記載の化合物は、 今回の実験に限っていえ ば、 薬理効果が若干劣る様に認められた。
メチル （4aS, 7aS)-l, 4a, 5， 7a- テ トラヒ ドロ- 7- メチル -1- ォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、 メチル （4aS,7aS)-7- ホルミ ル -1,4a, 5,7a- テ トラ ヒ ドロ -1- ヒ ドロキシシクロペンタ 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレ 一ト、
(lS,4aS, 7aS)-4, 7-ビス （ヒ ドロキシメチル） -l,4a,5,7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- (テ トラ ヒ ドロ- 2- ビラ二口キシ） シクロべ ン夕 〔 c〕 ピラン、
メチル （4aS，7aS)-l,4a, 5, 7a_. テ トラ ヒ ドロ- 7 -（ヒ ドロキシ メチル） -1- ォキソシクロべンタ 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキ シ.レ一ト、
(1S， 4aS, 7aS)-卜ァセ ト.キシ -4, 7- ビス （ヒ ドロキシメチル） -1.4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン、
(1R.2R, 3S)-2- (ヒ ドロキシメチル） -3- メチル _1-（2 -プロ ピル） シクロペンタン、
2- 〔（1S, 2R,3S)-2 -（ヒ ドロキシメチル） -3-メチルシク口ペン ト- 1- ィル〕 -2- プロペン- 1- オール、
2- 〔（1S,2R, 3R) - 2- (ヒ ドロキシメチル） -3-メチルシク口ペン ト -1- ィル〕 -2- プロペン- 1- オール、
2 - 〔（1R,2R, 3S)-2- (ヒ ドロキシメチル） -3-メチルシクロペン ト -1- ィル〕 一ェタン- 1- オール、
2- 〔（1R, 2R, 3S)-2 -（ヒ ドロキシメチル） -3- メチルシクロべ ン ト -1- ィル〕 一エタン -1- オール、
メチル（4aS, 7aS)-6, 7-エポキシ- 1， 4a, 5， 6, 7, 7a- へキサヒ ド 口- 1- ヒ ドロキシ -7- (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （IS, 4aS,7aS)-l,7-ジァセ トキシ -6， 7- (エポキシメ夕 ノ）-1,4&，5， 6，7，7&-へキサヒ ドロシクロぺン夕 〔 c〕 ピラ ン -4- カルボキシレー ト、
メチル （4aS,7aS)-6，7- エポキシ - 1, 4a, 5， 6， 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシ- 7- メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 4 - カルボキシレー ト、
†チル （lS,4aS,7aS) - 1-.〔1- (ェ トキシ） ェ トキシ〕 -7- ホ ルミ ル -1, 4a, 5, 7a- テ トラ b ドロシクロペン夕 〔 c〕 ビラ ン -4- カルボキシレ一 ト、
メチル （4aS,7R，7aR)-l，4a, 5, 6，7, 7a-へキサヒ ドロ- 7- メチ ル -1- ォキリシクロペン'夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルポキシレー メチル （ls,4aS, 7aS)-l- 〔1- (エ トキシ） エ トキシ〕 -l,4a， 5, 7a- テ トラ ヒ ドロ -7- (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （IS, 4aS， 7aS)-l- (2, 3, 4, 6- テ トラ- 0- ァセチルー - D - グルコ ビラノ シロキシ） -l,4a， 5, 7a-テ トラ ヒ ドロ- 7- メ チルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー ト、 メチル （IS, 4aS, 7aS)-l,4a, 5, 7a-テ トラ ヒ ドロ- 7- メチル -1 - (2, 3, 4, 6 - テ トラ- 0- メチル - β -D- グルコ ピラノ シロキ シシクロペンタ 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、 メチル （13,4&3,7&3)-1-べンゾィロキシ-1,4&,5,7&- テ トラ ヒ ドロ -7- メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシ レー ト、
メチル （IS, 4aS,7aS)_卜ァセ トキシ -1, 4a, 5,7a- テ トラ ヒ ド 口- 7- メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー
(4aS,7aR)-l, l,4a，4, 6,7, 7a- ヘプタ ヒ ドロ- 7- メチルシク 口ペン夕 [ c ] ピラン- 4- カルボン酸メ'チルエステル、 メチル （IS, 4aS，7aS)-7-ァセ トキシメチル） -1-（2, 3， 4, 6-テ トラ- 0- ァセチル D- グルコ ピラノ シロキシ） -1， 4a, 5, a- テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシ レー ト、
メチル （lS,4aS, 7S,7aR)-l-2，3, 4, 6- テ トラ- 0- ァセチルー /3 1)- グルコ ビラノ シロキシ） -1, 4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ド 口- 7- メチルシクロペン '夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー 卜、
メチル （lS,4aS，7S,7aS)-7- (ァセ トキシメチル） -1-(2,3,4, 6 -テ トラ- 0- ァセチル - 8-D- グルコピラノ シロキシ） -1,4a, 5， 7, 7, 7a- へキサヒ ドロシクロペンタ 〔 c〕 ピラン - 4- カルボ キシレー ト、
メチル （lS,4aS，7aS)-l- (2, 3, 4, 6- テ トラ- 0- ァセチルー 一 D—グルコピラノ シロキシ） - l,4a， 4, 6,7, 7a -へキサヒ ドロ -7- メチレンシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー 卜、
メチル （lS，4aS,7R,7aS)-l,7- (エポキシメタン） -1,4a, 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一カルボ キシレ一 ト、
メチル （lS,4aS，7aS)-l -（tert-ブチルジメチルシリ ロキシ） -1,4a, 5,7a- テ トラ ヒ ドロ- 7 -（ヒ ドロキシメチル） シクロべ ン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （IS, 4aS, 7aS)-l-(tert-ブチルジメチルシリ 口キシ） -7- ホルミル- 1, 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン - 4- カルボキシレー ト、
メチル （4aS,7aS)-7- 〔（tert-ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 -l，4a，5,7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシシクロべ ンタ 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （IS, 4aS， 7aS)-l, 4a, 5.7a テ トラ ヒ ドロ- 1- (テ トラ ヒ ドロ- 2- ビラノ シロキシ） - 7-(ヒ ドロキシメチル） シクロべ ンタ 〔 c〕 ピラン- 4 - カルボキシレー ト、
メチル （4aS，7aS) -7- (：' (tert-ブチルメチルシリ ロキシ） メ チル〕 -1, 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- ォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （4aS,7aS) -7- 〔（tert -プチルジフエニルシリ ロキシ
) メチル〕 - 1, 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシシクロ ペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
メチル US,4aS, 7aS)-7- CCtert プチルジフエニルシリ ロキ シ） メチル〕 -1,4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- (テ トラ ヒ ドロ- 2
- ビラ二口キシ） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシ レー ト、
(lS,4aS，7aS)-l-ァセ トキシ -Ί- 〔（tert-プチルジフヱニル シリ ロキジ） メチル〕 -1 , 4a, 5, 7a- テ トラ ヒ ドロシクロペン 夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボアルデヒ ド、
メチル （4aS, 7aS) -7- 〔（tert-ブチルジフエ二ルシリ 口キシ） メチル〕 -1, 4a, 5,7a- テ トラ ヒ ドロ- 1- ォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー ト、
(IS, 4aS,7aS)-l,4a,5, 7a-テ トラ ヒ ドロ一 1 — (テ トラ ヒ ド 口- 2- ビラ二口キシ） -7- 〔 （テ トラ ヒ ドロ- 2- ビラ二口キシ） メチル〕 -4 -(ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン、 (IS, 4aS, 7aS)-l-(tert-ブチルジメチルシリ ロキシ） -7- 〔（tert-ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 - l,4a，5,7a - テ トラ ヒ ドロ- 4- (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピ ラ ン、
メチル （4aS, 7S, 7aS)-7- 〔（tert-プチルジフヱ二ルシリ ロキ シ） メチル〕 1， 4a, 5, 6， 7, 7a-へキサヒ ドロ一 1 ー ヒ ドロキシ シクロペン夕 〔 c〕 ピラン -4- カルボキシレー ト、 メチル （4aS, 7S, 7aS)-7- 〔（tert -プチルジフエニルシリ ロキ シ） メチル〕 -l,4a,5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ォキソシク 口ペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （4aS， 7S, 7aS)-7- 〔（tert-ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 -1， 4a, 5, 6， 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ヒ ドロキシシク 口ペン夕 〔 c〕 ピラン- 4- カルボキシレー ト、
メチル （4aS,7S,7aS)-7- 〔（tert-プチルジメチルシクロキシ） メチル〕 - 1， 4a， 5, 6, 7, 7a- へキサヒ ドロ- 1- ォキソシクロべ ン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
(lS.4aS.7R, 7aR)-l- ァセ トキシ -7- メチル -1, 4a, 5， 6, 7, 7a - へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボン酸メ チルエステル、
(4S, 4aS.7S, 7aR)-l, 1, 4, 4a.5, 6, 7.7a- ォクタ ヒ ドロ- 4， 7, - ジメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 3- オン、
(4aS, 7S, 7aR-l, 1,4a, 5, 6,7, 7a- ォクタヒ ドロ- 7- メチル -4 - メチレンシクロペン夕 〔 c〕 ピラン- 3- オン、
メチル （lS,4aS，7S,7aR)-l-(/S-D- グルコビラノ シロキシ） - 1, 4a， 5, 6, 7, 7a -へキサヒ ドロ- 7- メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン- 4- カルボキシレー ト、
以下、 本発明に記載の化合物をまとめて、 単にイ リ ドィ ド 化合物という。
イ リ ドィ ド化合物を得るに,は、 山梔子に含まれるジ ニポ シ ドまたはジェニピンを原料とし、 目的物質に応じてァセチ ル《ヒ、 脱ァセチル化、 メチル化、 加水分解、 酸化、 還元、 保 護基の導入等の反応を適宜選択し、 組み合せるこ とにより得 ることができる。
原料となるジヱニポシ ドは、 市販されているものを用いる ことができ、 ジヱニピンはジヱニポシ ドの糖を脱離させるこ とにより誘導することができる。
ジヱ二ピンの製造例は、 以下の如くである。
製造例 1
ジェニポシド 100 gを水 650mlに溶かし、 これに過ヨウ素 酸ナ ト リウム 1 15 gを加えて、 室温で 2時間撹拌した。 この 溶液に水素化ホウ素ナト リウム 4 1 gを加え、 さらに室温で 2時間撹拌した。 続いて 6規定塩酸水溶液およびエーテルを 加えて、 室温で 4時間撹拌した。 これに亜硫酸水素ナ ト リ ウ ムおよび食塩を加えて撹拌し、 エーテル層を分離し、 乾燥し、 エーテルを留去して黄色固体を得た。 これをさらにメタノー ルーエーテルで再結晶してジヱニピン 4 3 gを得た。
次に上述した種々の反応の詳細は、 以下の通りである。
1. ァセチル化は、 一般的なァセチル化の方法であればい かなる方法を用いてもよく、 用いるァセチル化試薬としては、 無水酢酸、 塩化ァセチル等が挙げられ、 ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ルチジン、 コ リ ジン、 ジ ァザビシクロウンデセン、 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン等の 三級ァミ ンと組み合せて用いる。
また溶媒としては、 それ自身ァセチル化される部位のない ものであれば何を用いても良いが、 生成物、 原料の溶解度を 考慮すると、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等の有機ハロゲ ン化物、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン等のエーテル類、 ベ ンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素が好ましく、 0 °C〜室 温付近で 1時間以上反応させる。
2. 脱ァセチル化は、 炭酸カ リウム、 炭酸ナト リウム等の 炭酸塩を触媒量 （重量比で、 被脱ァセチル化物の 1〜 5 %程 度） 用い、 溶媒としてメタノール、 エタノール等のアルコー ル類を用い、 室温付近で 3時間以上反応させて行う。
3. メチル化は、 メチル化の試薬としてヨウ化メチル、 硫 酸ジメチル等を用い、 塩基として水素化カリウム、 水素化ナ ト リウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 ナト リウムへキ サメチルジシラジドを用い、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチル スルホキシド、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 — 2 0 °C〜室温付近で、 2時間以上反応させることにより達成され る
4. 加水分解は、 一般的な酸加水分解の方法であればいか なる方法を用いてもよく、 用いる酸としては、 塩酸、 硫酸、 パラ トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム、 酢酸、 三フッ化ホウ 素エーテル錯体、 フッ化水素酸等が挙げられ、 水もしく は水 を含む有機溶媒中で、 0で〜 100°C付近で、 3 0分以上反応 させて行う。
5. 酸化反応は、 酸化される官能基の構造によって使い分 けられるが、 まずビシナルグリ コールの酸化開裂は、 過ヨウ 素酸系の酸化剤 （過ヨウ素酸ナト リゥム、 過ヨウ素酸力リゥ ム、 0—過ヨウ素酸等） を水、 またはメタノール、 エタノー ル等のアルコール類中で用い、 0 °C〜室温付近で、 3 0分以 上反応させて行う。 ' 水酸基のカルボニル基への酸化は、 試薬として二酸化マン ガン、 ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト、 ピリ ジニゥムジクロ メー ト、 三酸化ク ロム等を用い、 溶媒としてはベンゼン、 ト ルェン等の芳香族炭化水素またはクロロホルム、 ジクロロメ タン等の有機ハロゲン化物を用い、 室温付近で、 3 0分以上 反応させて行う。 また、 二重結合の酸化は、 メタクロ口過安 息香酸、 マグネシウムモノパーフタレー ト、 過酢酸等の有機 過酸、 もしく はクメ ンヒ ドロバーオキシド、 t一プチルヒ ド 口パーォキシド等の有機過酸化物と、 バナジルァセチルァセ トネ一 ト、 タングステン酸、 モリブデンへキサカルボニル等 の触媒を組み合せた系を用いて行われる。 この場合、 溶媒に はクロ口ホルム、 ジクロロメ夕ン等の有機ハロゲン化物また はベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素を用い、 0 。C〜マ 0で程度で 1 0分以上反応させることにより達成される。
6. 還元は、 塩化パラジウム、 白金、 パラジウム、 水酸化 ノ、'ラジウム、 ロジウム、 塩化ビス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム等を触媒とし、 水素、 シクロへキサジェン、 ギ酸 アンモニゥム、 ヒ ドラジン等を還元剤として用い、 これを酢 酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 メタノール、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジォキサン等の一般的な有機溶媒中、 0で〜 1 00で 付近で 5時間以上反応させる方法、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 、 水素化シァノホウ素ナト リ ゥムまたは水素化テトラ— n— ブチルアンモニゥムを、 水またはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール類中、 0 。C以上で 1 0分以 上反応させる方法、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジ イソブチルアルミニウム、 水素化ビス （メ トキシェトキシ） アルミニウムナト リ ゥム等の水素化アルミニゥム類をェ一テ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類 またはベンゼン、 トルエン等の炭化水素を溶媒とし、 一 8 0 °C〜室温付近で、 1 0分以上反応させる方法を適当に選択し て使用することができる。
7. 保護基としては、 t 一プチルジメチルシリル基、 t — プチルジフヱニルシリル基等のシリル系保護基、 エトキシェ チル基、 テトラヒ ドロビラニル基等のァセタール型保護基ま たはァセチル基、 ベンゾィル基等のァシル型保護基を用いる ことができる。
シリル系保護基の導入は、 試薬として t —プチルジメチル シリルクロ リ ド、 t —ブチルジフエニルシリノレクロリ ド、 t ーブチルジメチルシリルトリ フレート等の一般的なシリル化 剤を、 ト リェチルァミ ン、 イ ミダゾール、 4ージメチルアミ ノ ピリ ジン、 ルチジン、 硝酸銀等の存在下に、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド、 ベンゼン等の一般 的な有機溶媒中、 一 3 0 °C〜室温付近で、 5分以上反応させ ることにより行えばよい。
ァセタール型保護基の導入は、 ェチルビニルエーテル、 ジ .ヒ ドロビラン等を試薬とし、 パラ トルエンスルホン酸ピリ ジ 二ゥム、 パラ トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 硫酸等を触媒として用い、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ベ.ンゼン、 トルエン、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン等の一 般的な有機溶媒であって'、 それ自身が試薬と反応することの ない溶媒中、 0 °C〜室温付近で、 3 0分以上反応させて行う ことができる。
ァシル型保護基の導入は、 塩化ァセチル、 無水酢酸、 塩化 ベンゾィル、 無水安息香酸等を試薬として用い、 先に述べた ァセチル化の方法に従って行う ことができる。
次に、 ィ リ ドィ ド化合物が、 抗高脂血症作用を有すること について実験例を挙げて説明する。 実験結果を示す表に用い た被験薬番号は、 実施例または具体例の番号に対応する化合 物を示す。
実験例 1
実験方法
6. 5週齢のウイスター系雄性ラッ トに高脂肪食 （ 1 %コ レ ステロール、 0. 5%コール酸ナト リウム、 1 2 %牛脂および 標準飼料を 2 0 %含む） を 2週間にわたり自由摂取させ、 高 脂血症を発症させた。 薬物の投与は、 高脂肪食の負荷と同時 に開始し、 実験終了まで 1 日 1 回胃ゾンテにて経口投与する ことにより行った。 薬物は全てショ糖脂肪酸エステルに懸濁 し、 投与した。 油状の化合物については、 ジェチルエーテル にて l OOragZmlにあらかじめ調製しておき、 投与時に適量分 取し、 ジェチルエーテルを蒸発除去したのちショ糖脂肪酸ェ ステル （ 1 %リ ヨ一 ト一シュガ一エステル） に懸濁し、 投与 した。 薬物の最終投与後、 約 1 8時間絶食を行った後、 採血 して血清脂質を測定した。 血清脂質の測定は、 とく に支障が ないかぎり、 生化学自動分析装置 T B A— 380 (東芝メディ 力 ル製） にて測定した。 ' の結果を第 1表に示す,
第 1表
Figure imgf000024_0001
実験例 2
実験方法
明暗反転飼育室 （明期 8:00p.m.〜8:00a.m.) で 1 0 日間馴 化した 5週齢のウイスター系雄性ラッ トより肝スライス（0.5 mm) を作成した。 この切片^ 0.5/iCi 〔 1 — 1 4 C〕 酢酸 - ( 2〜3 mCiZmraol) および薬物が最終濃度 0.1〜 1.0 と なるように調製した 0.5% BSA懸濁液とクレプス · リ ンゲル 液とを入れた密栓試験管に入れ、 3 7でで 9 5 %酸素一 5 % 二酸化炭素下で 120分間インキュベー ト した。 これに 1 5 % 水酸化力 リ ゥムノエタノール 1 mlを加えて反応を停止させた 後、 8 0 °Cで 2時間ゲン化を行った。 石油エーテルでステロ 一ル画分を抽出し、 蒸発乾固した後、 アセ ト ン エタノール ( 1 : 1 ) 1 ml、 0. 5%ジギトニン 1 mlを加え、 室温で 1夜 間放置した。 遠心分離により沈殿を集め、 2 mlのアセ ト ン ： エーテル （ 1 ： 1 ) で洗浄した。 これを遠心分離し、 沈殿を 2 mlのエーテルで洗浄した。 これをさらに遠心分離し、 上澄 みを捨て、 その沈殿にメタノールを加えて溶解し、 放射活性 を測定した。
この結果を第 2表に示す。
第 2表
Figure imgf000025_0001
実験例 3
実験方法 培養肝細胞における胆汁酸の合成活性に及ぼす影響
肝細胞は、 5.0 〜 5.5週齢のゥィスター系雄性ラッ トより 中村らの方法 （中村敏一、 初代培養肝細胞実験法、 1987) に 準処した港流法を用いて分離した。 この際、 細胞の分離は午 前 9〜 1 0時に開始した。 分離した肝細胞は、 細胞密度が 1 X 105 cells/cm2 / 0.2mlとなるように、 加熱処理により 不活性化した 1 0 FBS 、 2 0 mU/ml Insulin. 5 0 mM Dexamethasone 、 100IU/ ml Peniciliiu 100 fi S Ίηΐ Streptomycin添加の Williams E 培地に浮遊させ、 直径 6 0 mm dish に 1 x 105 cells/cm2 / 0.2mlの細胞密度で肝細 胞を蒔いた。 3 7 °Cで 4時間培養した後、 培地交換を行い、 培地を 3 mlとした。 次に、 〔 4 一 14C〕 コ レステロールを 1 dish あたり 11.655 KBq添加し、 各被験薬物の 0.33%ェタノ ール溶液を添加した。 尚、 コン トロールとして 0.33%ェタノ —ルのみを用いた。 3 7 °Cで 2 4時間培養した後、 細胞中と 培地中に生成したコール酸とケノデォキシコール酸合成活性 を測定した。
コール酸とケノデォキシコール酸合成活性の測定
コール酸とケノデォキシコール酸合成活性の測定は、 Hans M. G. Pricen らの方法 （Hans M. G. Pricen, Chrisstine . G. .Hui jsmans. Folkert Kuipers, Roel J. Vonk and Herman Jan M'. Kempen, J. Clin, Invent, 78： 1064- 1071. 1986) に準 処して行った。 2 4時間後に培養肝細胞から細胞と培地を集 めて、 超音波破砕機で細胞を破碎した。 胆汁酸は逆枏系の力 一ト リ ッジカラム、 Sep-pak ® Ci 8 (Waters Associates, Milford, MA)を用いて分離溶出し、 コロイルグリ シンハイ ド ラーゼ（Choloylglycine hydolase) を用いて抱合体胆汁酸の 抱合を水解した。 胆汁酸の抽出は、 液性を塩酸で酸性にして からクロ口ホルムで行った。 抽出物を、 水 ： メタノール （ 1 ： 4 , コ一ル酸 4 0 gZ 10 ίΐ 1 , ケノデォキシコール酸 z/ 100 1含有） 100 t 1 に溶解した。 そのうち、 8 0 1 をアルミプレー ト （MERCK, Art 5582)にスポッ トし、 展開液ベンゼン 1， 4-ジォキサンノ酢酸 （20： 10： 2 ) で展 開した。 TLC 板をヨウ素気流中にさらし、 各胆汁酸のスポッ トを確認後、 切り取って液体シンチレ一シヨ ンカウンターで 放射能を測定した。 Sep-pak の溶出割合とコロイルグリ シン ハイ ドラ一ゼ（Choloylglycine hydolase) による抱合胆汁酸 の水解、 抽出の補正をするために、 超音波粉砕後に、 〔 3H (G) 〕 タウロコール酸を 2 nCi 添加し、 コール酸のスポッ トの 3 Hを測定し、 補正を行った （Tsujita, Y.， Kuroda, M. , Shimada, Y. , Tanzawa, Κ. , Arai, Μ. , Kaneko, I. , Tanaka, Μ. , Tarumi, C. , Watanabe, Υ. , and Fujii,
Biochemical et Biophysica Acta, 877 ： 50-60, 1986)0
胆汁酸を展開した時、 ヨウ素気流によるスポッ トの位置を 明確にするために、 非放射性のコール酸、 ケノデォキシコー ル酸をキャ リア一として加えた。 しかし、 ^ -ムリ コール酸 については非放射性のものを加えても、 スポッ トの位置が不 明確であった。 そこで、 今回は、 文献に記載されていた R f 値より推定した部分を切り取って測定した。
被験薬の種類、 濃度お'よび実験の結果を第 3表および第 4 表に示す。
第 3表
Figure imgf000028_0001
第 4表
Figure imgf000028_0002
上記実験の結果より、 それぞれの被験薬添加群において、 コール酸およぴケノデォキシコール酸合成活性の有意な増加 か:認められ、 前述したィ リ ドィ ド化合物が抗高脂血症剤とし て有用であることが示されナこ—。 ― 実験例 4
実験方法 6.5 週齢のウイスター系雄性ラッ トに高脂肪食 （ 0.5%コ レステロール、 1.0%コール酸、 20.0%カゼイ ン、 50.5%シ ョ糖、 12.0%ヤシ硬化油、 4.0%セルロース、 4.0%ミ ネラ ル混合、 0.5%ビタ ミ ン混合、 7.5%ホワイ トフィ ッシュ ミ ール） を 2週間にわたり自由摂取させ、 高脂血症を発症させ た。 薬物の投与は、 高脂肪食の負荷と同時に開始し、 実験終 了まで 1 日 1 回胃ゾンテにて経口投与により行った。 薬物は 全てショ糖脂肪酸エステルに懸濁し、 投与した。 油状の化合 物については、 ジェチルエーテルにて 100mg/mlにあらカヽじ め調製しておき、 投与時に適量分取し、 ジェチルエーテルを 蒸発除去したのちショ糖脂肪酸エステル （ 1 %リ ヨ一 トーシ ュガ一エステル） に懸濁し、 投与した。 薬物の最終投与後、 約 1 8時間絶食を行った後、 採血して血清脂質を測定した。 血清脂質の測定は、 とく に支障がないかぎり、 .生化学自動分 析装置 T B A— 380(東芝メディ カル） にて測定した。
この結果を第 5表に示す。
第 5表 血清コレステ
被験薬 (投与量）
ロール (％)
コン トロー レ ,100
実施例 9(10mg/kg) 70.8
実施例 9(30mg/kg) 62.8
具体例 4(10mg/kg) " 85.3
具体例 4(30mg/kg) 75.0 2 .8
次にイ リ ドイ ド化合物が、 胆汁分泌促進作用を有すること について実験例を挙げて説明する。
実験例 5
実験方法
7週齢のゥィスター（Wi s tar)系雄性ラッ トを 2 4時間断食 した後、 ウレタン 1. 25 g Zlig (容量 2 mlZkg) を腹腔内投与 して麻酔した。 総胆管にポリエチレン ' 力ニュ ーレ （夏目製 作所製 S P— 1 0 ) を挿入し、 3 0分間胆汁を流出させた後、 1 時間胆汁を採取した。 その後、 被験薬は、 1 % トウィーン (Tween) 8 0水溶液に懸濁あるいは溶解させて、 5 mlZkgの 容量で十二指腸内に投与し、 さらに 5時間経過時までの 1時 間毎に胆汁を採取し、 その'重量を測定した。 またコン トロ ー ルとしては 1 % Tween 8 0水溶液のみを投与した。
その結果を、 被験薬投与前 1時間の胆汁分泌量（mg)を 100 としたときの 1 時間毎の胆汁分泌量の百分率として第 6表、 第 7表、 第 8表、 第 9表および第 1 0表に示す。
第 6表 投与後の時間 (hour)
¾ ^薬の種
0-1 1-2 2-3 4-5 コン ト Π—ル 82.9 74.1 66.1 59.8 53.3
具体例 4 146.9 97.8 85.4 77.2 71.8
具体例 43 156.2 95.2 76:1 65.7 58.3
具体例 4 137.2 95.0 78.4 66.5 59.8
具体例 45 163.8 99.7 78.6 67.8 59.1 第 7表
Figure imgf000031_0001
第 8表 投与後の時間 (hour)
¾ ^薬の種
0-1 1~2 2-3 3-4 4-5 コン トロール 84.1 72.5 63.8 56.7 51.2 . 具体例 4 150.8 93.7 74.0 63.9 57.2 具体例 6 111.4 78.0 66.7 55.2 50.3 具体例 9 134.5 90.9 76.5 66.7 59.4 具体例 31 126.7 88.0 73.0 63.7 55.1
第 9表
Figure imgf000032_0001
上記の結果より、 それぞれの被験薬添加群において、 胆汁 分泌量の増加が認められ、 上記式で表される化合物が利胆剤 として有用であることが示きれた。
次に、 イ リ ドイ ド化合物の琴性が低く安'全性が高いことを 急性毒性試験の結果を示 ϋ·Τ証明する。 - 急性毒性試験は、 被験薬を S. P. P.系雄性マウスに腹腔内投 与し- L D 5 0の値を求.めることにより行った。 その結果を第 1 1表に示す,
第 1 1表
Figure imgf000033_0001
以上の急性毒性試験の結果より、 ィ リ ドィ ド化合物は、 毒 性が低く、 安全性が高いものであることが示された。
次に、 ィ リ ドィ ド化合物の ^造の実施例を示す。 これらの 実施例の化合物は、 新規で ¾ると認められる。 - 実施例 1
具体例 4 5で得た （ 2 R ) - 2 - [ ( 1 R， 2 R， 3 S ) - 2 - (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] プロノ、 °ン一 1 一オール （ l O Omg, 0. 0 0 0 5 8 mol)をジクロロメタン 5 mlに溶解し、 2， 2—ジメ トキシプ ロバン 2 mlと p— トルエンスルホン酸 5 mgを加え、 室温にて 1 2時間撹拌を行った。 反応混合液を酢酸ェチル 5 0mlにあ け、 有機層を飽和重曹水 （ 1 0 ml) と飽和食塩水 （ 2 0 ml) の混合水溶液にて洗浄した後、 硫酸マグネシゥムを加えて乾 燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカ ゲルを用いるクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン ： ェ 一テル = 8 ： 2流分から得られるフラクショ ンの溶媒を留去 した結果、 無色油状物質である （ 1 R， 7 R， 8 S, 1 1 S) 一 4， 4, 7, 1 1 —テトラメチルー 3, 5—ジォキサビシ クロ [ 6, 3, 0 ] ゥンデカン （ 1 0mg, 収率 7. 9 %) を 得た。 この （ 1 R， 7 R, 8 S, 1 1 S) — 4, 4, 7 , 1 1 ーテトラメチルー 3, 5—ジォキサビシクロ [ 6， 3 , 0 ] ゥンデカンは下記に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （（5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 7 6 ( 3 H, s ) , 0. 9 9 ( 3 H, s ) ,
1. 3 6 ( 3 H， s ) ，
. 1. 4 1 ( 3 H, s ) , 0. 8 0〜 1. 8 8 ( 2 H, m) ,
.3. 2 0 ( 1 H, t, J = 1 2 H z ) ,
3. 4 1 ( 1 H， t, J = 1 2 H z ) ,
3. 6 4 ( 1 H, d d, J= 5 , 1 1 H z) ,
3. 7 5 ( 1 H， d d; J = 8 , 1 1 Hz) 赤外線吸収スペク トル n e a t m a x c m"1 : 2 9 5 0 , 2 8 6 2, 1 4 3 8 , 1 2 0 7, 1 0 6 0 実施例 2
具体例 4 5で得た （ 2 R) — 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S) 一 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] ブロノ、'ン一 1 一オール （ 1 0 0 mg, 0. 0 0 0 5 8 mol)をジクロロメタン 5 mlに溶解し、 ピリ ジン 0. 3 mlおよ び無水酢酸 0. 2 7ml ( 0. 0 0 2 9 mol)を加え、 さらに N, N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン 5 nigを加えて室温にて 3時 間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチル 5 0mlにあけ、 有機層 を 2規定塩酸水 2 0ml、 飽和重曹水 2 0ml、 飽和食塩水 2 0 mlにて洗浄を行った後、 硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを 用いるクロマ トグラフィ 一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分から得られるフラクショ ンの溶媒を留去した。 その結果、 無色油状物質の （ 2 R) — 2 - [ ( 1 R, 2 R, 3 S ) 一 2— （ァセ トキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] —プロパン一 1 —アセテー ト （ 1 2 7mg, 収 率 8 5. 2 %) を得た。 この （ 2 R) — 2— [ ( 1 R, 2 R， 3 S) — 2— （ァセ トキシメチル） 一 3—メチルシクロ ペン トー 1 一ィル] ープ pパン— 1 —アセテー トは下記に示 す理化学的性質を有している。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C I 3 ) ：
0. 9 5 ( 3 H, d, J = 7 H z ) , 0. 9 9 ( 3 H， d, J = 7 H z ) ,
1. 0 0〜 2. 1 2 ( 7 H, m) ， 2 0 4 ( 3 H, s ) ， 2. 0 6 ( 3 H, s ) ， 3. 7 2〜 3 9 2 ( 2 H, m) ， 4. 0 4〜 4. 1 8 ( 2 H, m)
実施例 3
具体例 2 3で得たメチル （4 a S, 7 a S) — 7—ホルミ ル一 1 , 4 a， 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシ クロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト （ l O Omg ， 0. 0 0 0 4 2 mol)を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 5 %R h - A 1 2 03 ( 5 mg) を懸濁させた後、 1気圧の水素ガス雰 囲気下 1 2時間撹拌を行った。 触媒をセライ ト濾過して除い た後、 濃縮を行った。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分 より得られるフラクションの溶媒を留去し、 無色油状物質の ( 1 R, 4 a R, 7 S, 7 a S) — 1， 7—エポキシメタノ 一 1， 4 a , 5, 6, 7， 7 a—へキサヒ ドロー 7—ヒ ドロ キシシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4—カルボン酸メチルエス テル （ 5 7mg, 収率 5 6. 5 %) を得た。 この （ 1 R, 4 a R， 7 S, 7 a S) - 1 , 7—エポキシメタノー 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロ一 7—ヒ ドロキシシクロべ ：ノ夕 [c] ピラン一 4一.カルボン酸メチルエステルの理化学 的性質は下記に示すとおりて:ある。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 2〜 1. 2 6 (·1 H, m) , 1. 6 0〜 1. 9 2 ( 2 H, m) ,
2. 1 8〜 2. 3 2 ( 1 H, m ) ,
2. 6 0〜 2. 9 2 ( 3 H, m) ，
3. 7 4 ( 3 H, s ) , 5. 1 0 ( 1 H, b r s ) ，
5. 8 8 ( 1 H， d， J = 6 H z ) , 7, 5 1 ( 1 H, s ) 赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m"1 :
3 5 9 2, 2 9 4 8, 1 7 0 4 , 1 6 4 6, 1 4 3 8, 1 3 9 0 , 1 2 9 4, 1 1 7 2, 1 1 3 8, 1 1 0 2, 1 0 7 4, 9 9 2, 9 5 6, 9 0 8, 7 7 2
実施例 4
具体例 4で得た （ 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1 —ヒ ドロキ シー 7—メチルー 1， 4 a, 5, 6, 7, 7 a—へキサヒ ド ロシクロペン夕 [c] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステ ル （ 2 5. 0 g, 0. 1 1 7 mol)をジクロロメタン 4 0 0 ml に溶解し、 ェチルビニルエーテル 1 1 0 ml ( 1. 1 7 mol)を 加えた後、 p— トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム 1 3 0 mgを 加え、 室温にて撹拌した。 2 4時間後、 反応混合液にジクロ ロメタン 5 0 0 mlを加え、 飽和重曹水 2 0 0 mlと飽和食塩水 2 0 0 mlの混合水溶液にて洗浄を行った。 有機層は硫酸マグ ネシゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下に濃縮し た。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーによ り精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分より得たフラク シヨ ンを濃縮し、 淡黄色油状物質の （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) 一 1 一 [ 1 - (エトキシ） エトキシ] 一 7—メチル - 1 , 4 a , 5 , 6, 7 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラ ン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （ 3 0. 5 g, 収率 9 1. 2 を得た。 この （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) 一 1 一 [ 1 - (エ トキシ） エ トキシ] 一 7—メチルー 1， 4 a , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラ ン一 4一力ルボン酸メチルエステルの理化学的性質は以 下に示すとおりである。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 P P m n C D
C )
1 4 ( 3 H, d， J = 4 H z ) ,
2 1 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
3 6 ( 3 H, d， J = 3 H z ) ,
6 0〜 2. 3 6 ( 6 H, m) ,
2 8 8 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ,
3 5 0〜 3. 8 0 ( 2 H, m) ，
3 7 1 ( 3 H， s ) ,
4 8 0 ( 0. 5 H, d, J = 6 H z ) ,
4 9 1 ( 1 H, d, J = 6 H z ) ,
5 0 1 ( 0. 5 H, d, J = 5 H z ) ,
7 4 1 ( 1 H, b r s )
赤外線吸収スペク トル v n e a t m a x c m一1 : 2 9 5 2 , 1 7 0 4 , 1 6 3 2 , 1 4 3 8 , 1 3 8 2， 1 2 8 4 , 1 0 9 8 , 9 5'8 , 8 7 0
マススぺク トル m/z (%) : 2 8 5 (M + H) +
実施例 5
実施例 4で得られた （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 7—メチルー 1， 4 a, 5, 6, 7， 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラ ン — 4—カルボン酸メチルエステル （ 1 5. 0 g , 0. 0 5 3 mol)を、 無水テトラヒ ドロフラン 2 5 Omlに溶解し、 溶液を 一 5 0。Cに冷却した。 これに水素化ィソブチルアルミニゥム ( 1. 5 mol トルエン溶液） 8 8. 0mlを滴下した。 同温に て 3時間撹拌を行った後、 反応混合液にアセ トン 1 0mlを加 え、 2 0分間撹拌した。 さらに 3 %水酸化ナト リウム水溶液 3 Omlを滴下し、 1時間撹拌を行った。 硫酸マグネシウムを 反応混合液に加えてさらに 2 0分間撹拌し、 セライ ト濾過を 行って不溶物を除去した後減圧下に濃縮した。 得られた無色 油状物質 （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1 一 [ 1 一 （ェ トキシ） エトキシ] 一 1 , 4 a, 5, 6， 7, 7 a—へキサ ヒ ドロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7—メチルシクロペン 夕 [ c ] ピラン （ 1 2. 1 g, 収率 9 0. 2 は、 下記に 示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C ) ：
0 9 ( 3 H, d, J = 6 H z ) ,
2 1 ( 3 H, d, J = 6 H) ,
3 6 ( 3 H, d, J = 5 H z ) ,
4 0〜 2. 8 4 ( 7 H， m) ,
2 7 4 ( 1 H, q, J = 8 H z ) ,
3 4 0〜 3. 8 8 ( 2 H, m) ,
4 0 0 ( 2 H, q, J = 1 2 H z ) 4. 7 0 ( 0. 2 H， d J 6 H z )
4. 8 0 ( 0. 8 H， d J 6 H z )
4. 8 8 ( 0. 2 H, d J 5 H z )
4. 9 9 ( 0. 8 H, d J 5 H z )
6. 2 8 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル リ n e a t ma x c m— 1 : 3 4 1 6, 2 9 5 2, 1 6 6 6 , 1 3 8 0, 1 1 4 6, 1 0 0 4
マススぺク トル mZz (96) : 2 5 5 (M + H) +
実施例 6
実施例 5で得られた （ 1 S， 4 a S, 7 S， 7 a R) - 1 — [ 1一 （エトキシ） エトキシ] 一 1 , 4 a, 5 , 6, 7， 7 a一へキサヒ ドロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7 -メチ ルシクロペン夕 [ c ] ピラン （ 1 0. 0 g , 0. 0 3 9 mol) をジクロロメタン 2 0 0 mlに溶解し、 これにピリ ジン 9. 5 2 ml ( 0. 1 2 mol)と無水酢酸 1 1. 2 ml ( 0. 1 2 ml) を 加え、 さらに N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン 1 0 Omgを加 えて室温にて 5時間撹拌を行った。 反応混合液に酢酸ェチル 6 0 0 mlを加え、 この有機層を水 （ 3 0 0 mix 2 ) 、 2規定 塩酸水 （ 3 0 0 mix 2 ) 、 飽和重曹水 （ 3 0 0 mix 2 ) およ '飽和食塩水 （ 3 0 0 ml) にて洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ム.を加えて乾燥し、 これを濾,過した後減圧下に濃縮した。 残 留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーにより精製 し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分より得られるフラクシ ヨ ンを濃縮して、 無色油状物の （ 1 S, 4 a S， 7 S, 7 a R) 一 4 — (ァセ トキシメチル） ー 1 一 [ 1 — (エ トキシ） エ トキシ] — 1 , 4 a， 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロ— 7 —メチルシクロペン夕 [ c ] ピラン （ 9. 2 7 g、 収率 7 9. 5 %) を得た。 この （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R ) 一 4 — (ァセ トキシメチル） — 1 — [ 1 一 （エ トキシ） エ ト キシ] 一 1， 4 a, 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7 — メチルシクロペンタ [ c ] ピランの理化学的性質は下記に示 す通りである。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C )
1 3 ( 3 H, d, J = 4 H z )
2 1 ( 3 H， t , J = 7 H z )
3 7 ( 3 H, d, J = 4 H z ) 2. 0 4 ( 3 H， s ) ， 4 2〜 2. 7 8 ( 7 H, m) ，
3. 3 0〜 4. 0 8 ( 2 H, m) ,
4. 3 7〜 5. 0 1 ( 4 H, m) ，
6. 3 6 ( 1 H， d, J = 8 H z )
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m-1 : 2 9 5 2 , 2 8 7 6 , 1 7 4 2 , 1 6 6 6 , 1 3 8 0 ,
1 2 3 0 , 1 1 5 4 , 1 0 7 6 , 1 0 1 8 , 9 5 4
実施例 7
実施例 6で得られた （ 1 S， 4 a S, 7 S, 7 a R) - 4 一 （ァセ トキシメチル） 一 1 一 [ 1 一 （エ トキシ） エ トキシ] 一 1 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7 —メチル シクロペン夕 [ c ] ピラン （ 4 0. 0 g, 0. 1 3 5 mol)を 酢酸ェチル 1 0 0 0 mlに溶解し、 ピリ ジン 2 0 mlを加えた後、 1 0 %パラジウムカーボン （ 1. 2 g) を溶液に懸濁させ、
1気圧の水素ガス雰囲気下 4 8時間撹拌を行った。 セライ ト 濾過により触媒を除去した後、 酢酸ェチルを 1 0 0 0 ml加え、 この有機層を 2規定塩酸水 （ 1 0 0 0 ml) および飽和食塩水
( 1 0 0 0 ml) にて洗浄した。 この有機層に硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留 物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 8 ： 2流分より得られるフラクション の溶媒を留去し、 無色油状物質の （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 1， 4 a, 5 , 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロー 4， 7—ジメチルーシクロべ ンタ [c] ピラン （ 2 9. 5 g, 収率 9 3. 1 %) を得た。
I S, 4 a S, 7 S, 7 a R ) — 1一 [ 1一 （エトキシ） エトキシ] 一 1 , 4 a, 5 , 6, 7， 7 a—へキサヒ ドロー 4, 7—ジメチルーシクロペン夕 [c] ピランの理化学的性 質は以下に示す通りである。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ <ϊ P P m i n CD
C )
0 7 ( 3 H， d， J= 6 Hz) ,
2 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ,
3 5 ( 3 H， d, J =, 5 H z ) , 1. 6 1 ( 3 H, s ) , 3 5〜2. 6 2 ( 7 H, m) ,
4 6〜 3. 8 0 ( 2 H， m) ,
7 0 ( 0. 4 H, -d, J = 8 H z ) , 4. 8 0 ( 0. 6 H, d , J = 5 H z ) ,
4. 8 8 ( 0. 4 H, d, J = 7 H z ) ,
4. 9 8 ( 0. .6 H, d, J = 6 H z ) ,
5. 9 6 ( 1 H, d， J = 3 H z )
赤外線吸収スペク トル n e a t m a x c m一 1 2 9 5 2 , 1 6 7 2 , 1 4 5 4 , 1 3 8 0 , 1 3 3 8 , 1 1 4 2 , 1 0 7 6 , 1 0 1 6 , 9 9 2 , 9 5 4 , 8 8 8 マススペク トル mZz { %) : 2 4 0 (M+ )
実施例 8
実施例 7で得られた （ 1 S, 4 a S, 7 S， 7 a R) - 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 し 4 a， 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 4 , 7—ジメチルーシクロペンタ [ c ] ピラン （ 2 0. 0 g, 0. 0 8 3 mol)を酢酸ェチル 5 0 0 ml に溶解し、 1 0 %バラジウムカーボン （ 6 0 0 mg) を懸濁さ せた後、 1気圧の水素ガス雰囲気下にて 4 8時間撹拌を行つ た。 セライ ト濾過により触媒を除去し、 減圧下濃縮を行った。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーにて精製 し、 へキサン ： エーテル = 8 ： 2流分より得られるフラクシ ヨ ンの溶媒を留去し、 無色油状物質の （ 1 S, 4 R, 4 a R, 7 S, 7 a R) 一 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 4， .7—ジメチルー 1 , 3 , 4 , 4 a , 5 , 6， 7 , 7 a—ォク タヒ ドロ [ c ] ピラン （ 1 9. 2 g, 9 5. 2 を得た。 この （ I S, 4 R, 4 a R, 7 S， 7 a R ) - 1 - [ 1 - (エ トキシ） エトキシ] 一 4 , 7—ジメチルー 1 , 3 , 4， 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a'—ォクタヒ ドロ [ c ] ピランは下記 に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 P P m n C D
C 1 3 ) ：
0 7 6 ( 3 H, d J = 7 H z)
1 0 1 ( 3 H， d J = 6 H z )
1 2 1 ( 3 H, t J = 7 H z )
1 3 7 ( 3 H， d J = 5 H z )
1 4 8〜 2 1 4 ( 8 H, m) ，
3 0 8〜 3 9 2 ( 4 H， m) ，
4 9 2〜 5. 0 0 ( 2 H, m)
赤外線吸収スペク トル リ C H C 13 ma x cm"1 2 9 4 8, 2 8 7 2, 1 4 5 8, 1 3 8 0, 1 3 3 6, 1 1 2 8, 9 8 8, 9 5 0, 8 9 2
実施例 9
実施例 4で得られた （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 7—メチルー 1 , 4 a， 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 [c] ピラン 一 4—カルボン酸メチルエステル （ 1. 0 g， 0. 0 0 3 5 mol)を、 塩化ニッケル （ 1. 1 4 g) を懸濁させたェタノ一 ル 2 0mlに溶解し、 水素化ホウ素ナト リウム （ 8 3 Omg, 0. 0 2 1 mol)のエタノール溶液 1 0 mlをこれに加え、 8 0 でにて加熱還流しながら 3時周撹拌を行った。 反応混合液を セライ ト濾過し、 一旦減圧下で濃縮を行った後、 酢酸ェチル 1 0 0 mlに残留物質を溶解し、 水洗 （ 5 0 mix 3) 後、 硫酸 マグネシウムを加えて乾燥する。 さらにこれを濾過した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物質は精製することなく テ トラ ヒ ドロフラ ン 3 Omlに溶解し、 2規定塩酸水 1 Omlを加え室 温にて 2時間撹拌を行った。 飽和重曹水 5 Omlを加え中和を 行った後、 酢酸ェチル （ 5 Omlx 3 ) にて抽出した。 有機層 を合した後、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過 した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるク口 マ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 : 3流 分から得られるフラクショ ンの溶媒を留去し、 無色油状物質 の （ 4 a S, 7 S , 7 a R) - 1 , 3, 4, 4 a, 5， 6, 7， 7 a—ォク夕ヒ ドロー 1 ー ヒ ドロキシー 7—メチルシク 口ペン夕 [ c] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 4 8 0 mg， 収率 6 3. 7 %) を得た。 この （ 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 3, 4 , 4 a, 5 , 6， 7， 7 a—才クタヒ ド ロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン夕 [c ] ピラン ― 一力ルボン酸メチルエステルは下記に示す理化学的性質 を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 3 ( 3 H, d, J = 6 H z ) ,
1. 0 8〜 2. 0 8 ( 5 H， m) ,
, 2. 2 6〜 2. 6 4 ( 2 H, m) , 2. 9 6 ( 1 H, b r s ) ,
3. 6 9 ( 3 H, s ) ,
3. 9 1〜 4. 2 0 ( 2 H, t， J = 1 2 H z ) ,
5. 3 0 ( 1 H, b r s )
赤外線吸収スペク トル ' n e a t m a x c m— ' 3 5 9 2 , 2 9 5 2 , 2 8 7 2， 1 7 2 8， 1 6 3 2 , 1 4 3 6 , 1 3 7 8 , 1 2 7 6 , 1 1 6 8 , 1 1 0 6 , 1 0 0 6
実施例 1 0
具体例 4で得た （ 4 a S， 7 S, 7 a R) — l —ヒ ドロキ シ一 7—メチル一 1 , 4 a, 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ド ロシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステ ル （ 7 5 0 mg, 0. 0 0 3 5 mol)をジクロロメタン 1 5 mlに 溶解し、 ジヒ ドロピラン 3. 5 ml ( 0. 0 3 5 mol)を加え、 さらに P— トルエンスルホン酸ピリジニゥム 2 5 mgをカ卩え、 室温にて 2 4時間撹拌を行った。 反応混合液をジクロ口メタ ン 3 0 mlにあけ、 飽和重曹水 （ 1 0 ml) と飽和食塩水 （ 1 0 ml) の混合水溶液にて洗浄を行った後、 硫酸マグネシウムを 加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質 をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキ サン ： エーテル = 8 ： 2流分より得られるフラクショ ンの溶 媒を留去した結果、 無色油状物質の （ 1 S， 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 4 a, 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） 一 7 —メチルシクロ ペン夕 [ c ] ピラン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （ 9 2 0 mg, 収率 8 7. 9 % を得た。 この （ 1 S， 4 a S， 7 S , -7 a R) — 1 ,. 4 a， 5 , , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ドロー 2 —ビラ二口キシ） 一 7—メチルシク 口ペンタ [ c ] ピラン一 4 一力ルボン酸メチルエステルは下 記に示す理化学的性質を有している。 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1 . 1 0 ( 3 H， t , J = 6 H z ) ,
1 . 2 6〜 2. 5 2 ( 1 3 H, m) ,
2. 7 6〜 2. 9 2 ( 1 H, m) , 3. 4 4
赤外線吸収スペク トル リ C H C 1 3 m a x c m"1 ： 2 9 4 8， 1 7 0 4 , 1 6 3 2 , 1 4 3 8 , 1 3 5 6 , 1 2 8 4 , 1 0 9 6 , 9 6 6 , 9 0 4
マススぺク トル m/z (%) : 2 9 7 (M + H) +
実施例 1 1
実施例 1 0で得た （ I S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 4 a , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ド 口一 2—ビラ二口キシ） 一 7—メチルシクロペン夕 [ c ] ピ ラン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （ 1. 2 5 g, 0. 0 0 4 2 mol)を無水テトラヒ ドロフラン 2 0 mlに溶解し、 アル ゴンガス雰囲気下、 反応溶液を氷冷し水素化ィソブチルアル ミニゥム （ 1 . 5 mol トルエン溶液） 7 mlを滴下した。 同温 にて 2時間撹拌した後、 アセ トン l mlを加えた。 さらに 3 % 水酸化ナ ト リウム水溶液 2. 0 mlを滴下し、 1 時間撹拌を行 つた。 硫酸マグネシウムを加えてさらに 2 0分後、 不溶物を セライ ト濾過し、 減圧下濃縮を行った。 得られた無色油状物 質の （ 1 S， 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 1 — (テ トラ ヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） 一 7—メチルシクロべ ンタ [ c ] ピラン （ 0. ·9 5 mg， 収率 8 3. 996) は下記に 示す理化学的性質を示している。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （（5 p p m η C D
C 1 3 ) ：
1 0 8 ( 1. 5 H, d， J = 8 H z ) ,
1 1 3 ( 1. 5 H, d, J = 8 Η ζ ) ,
1 2 4〜 3. 1 2 ( 1 3 Η， m) ,
3 4 4〜 4. 1 6 ( 4 Η, m) ,
4 8 4〜 5. 6 0 ( 2 Η， m) ,
6 3 2 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
実施例 1 2
ジェニピン 2. 0 g ( 0. 0 0 8 8 mol)をジクロロメタン 1 0 mlに溶解し、 ピリ ジン 7ml ( 0. 0 8 8 mol)および無水 安息香酸 1 0. 1 g ( 0. 0 4 4 mol)を加えさらに N, N- ジメチルァミ ノ ピリ ジン 5 0 mgを加え、 室温下 5時間撹拌を 行った。 反応混合液に酢酸ェチル 1 0 0 ralを加え、 抽出した c 有機層を 2規定塩酸水 （ 5 0 mix 2 ) 、 飽和重曹水 （ 5 0 ml X 2) 、 飽和食塩水 （ 5 Oml) にて洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製 し、 へキサン ： エーテル = 4 : 6流分から得られるフラクシ ヨ ンの溶媒を留去することにより、 無色油状物質 （ 1 S， 4 a S , 7 a S ) 一 1 一べンゾ,イロキシー 7— （ベンンゾイロ キシメチル） 一 1 , 4 a， 5， 7 a—テトラヒ ドロ [c ] ピ ラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 3. 2 3 g, 収率 8 4. 1 ) を得た。 この '（ I S, 4 a S, 7 a S) — 1 一べ ンゾイロキシー 7 — （ベンンゾイロキシメチル） 一 1 , 4 a， 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ [ c ] ピラン一 4 一力ルボン酸メチ ルエステルは下記に示す理化学的性質を有している。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
1 2 0〜 1. 3 6 ( 1 H, b r s ) ,
2 2 4〜 2. 4 0 ( 1 H, m) ,
2 9 0〜 3. 5 6 ( 2 H, m) ,
3 8 0 ( 3 H, s ) , 4. 9 2 ( 2 H, b s )
6 0 8 ( 1 H, b r s ) ,
6 2 8 ( 1 H, d , J = 8 H z ) ,
5 6 ( 1 H, s ) , 7. 3 8〜了 . 8 0 ( 5 H, m) ，
8 0 0〜 8. 1 6 ( 5 H, m)
赤外線吸収スペク トル v C H C 1 3 m a x c m-1 ： 1 7 1 4 , 1 6 3 6 , 1 6 0 4 , 1 4 5 0 , 1 2 6 6，
1 4 5 0 , 1 2 6 6 , 1 0 9 0， 9 0 8
マススぺク トル mZz (% : 4 3 5 (M + H) +
実施例 1 3
ジェニビン （ 1 . 0 g, 0. 0 0 4 4 mol)を無水テ トラ ヒ ドロフラン 2 0 mlに溶解し、 水素化ィソブチルアルミニゥム .( 1 . 5 Mトルエン溶液、 1 7. 7ml) を氷冷撹拌下滴下す る。 同温にて 2時間撹拌を行った後ァセ トン 1 0 mlを加え、 2 0分間撹拌を継続させた。 さらに水 8 mlと 1 5 %水酸化ナ ト リウム 2 mlを加えて 1 時間撹拌した後、 硫酸マグネシウム を加え、 セライ ト濾過を行った。 ろ液を濃縮して得られる残 留物をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーにより精製し、 ジクロロメタン ： メタノール = 7 : 1流分より無色油状物質 2 - [ ( 1 S, 2 S ) - 2 , 3—ビス （ヒ ドロキシメチル） — 3, 4—デヒ ドロシクロペン トー 1 一ィル] 一 2—プロピ ルー 1 一オール （ 2 4 5 mg, 3 0. 1 %) を得た。 この 2— [ ( 1 S, 2 S ) - 2 , 3—ビス （ヒ ドロキシメチル） 一 3, 4ーデヒ ドロシクロペン トー 1 一ィル] — 2—プロピル一 1 一オールは下記に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
2. 0 8〜 3. 2 0 ( H, m) ，
3. 3 4〜 4. 0 4 ( 2 H, m) ,
4. 0 4〜 4. 5 3 (4 H， m) ， 5. 0 3 ( 1 H s ) 5. 2 4 ( 1 H, s ) , 5. 8 5 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル n e a t ma x cm ― 1 3 3 9 2, 2 9 2 4, 1 7 1 2, 1 4 0 2, 1 1 7 0，
1 0 3 2, 9 1 0, 8 2 8, 7 3 0, 6 4 6
実施例 1 4
ジェニピン （ 2. 0 g, 0. 0 0 8 8 mol)をジクロロメ夕 ン 1 0 mlに溶解し、 塩化ビバロイル 5. 4 5 ml ( 0. 4 4 mo pおよびピリ ジン （ 7ml, 0. 0 8 8 mol)を加え、 さらに N, N-ジメチルァミ ノ ピリ ジン.5 0 mgを加えて室温にて 5時間 撹拌を行った。 反応混合液を酢酸ェチル 1 0 0mlにあけ、 有 機層を 2規定塩酸水 （ 5 0 mix 2 ) 、 飽和重曹水 （ 5 0 ml x 2) 、 飽和食塩水 （ 5 0 tol) にて洗浄を行った後、 硫酸マグ ネシゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製 し、 へキサン ： エーテル = 1 : 1流分から得られるフラクシ ヨ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質である （ 1 S, 4 a S , 7 a S ) - 1 , 4 a， 5, 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 1 一 ト リ メチルァセ トキシ— 7— （ ト リ メチルァセ トキシメチル） シクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル ( 2. 6 2 g, 収率 7 5. 2 %) を得た。 この （ 1 S， 4 a S， 7 a S ) - 1 , 4 a , 5， 7 a—テ トラ ヒ ドロー 1 — ト リ メチルァセ トキシー 7— （ ト リ メチルァセ トキシメチル） シクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル は下記に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 2 2 ( 9 H, s ) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) ,
1. 1 2〜 1. 3 6 ( 1 H， m) ，
2. 8 0〜 2. 9 6 ( 2 H, m) ，
3. 2 4〜 3. 3 6 ( 1 H, m) , 3. 4 ( 3 H, s ) ，
4. 6 卜 4. 8 0 ( 2 H, m) ,
5. 8 8〜 6. 0 8 ( 2 H, m) ,
. 7. 4 6 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m一 1 2 9 5 6, 1 7 2 4, 1 6 3 8 , 1 4 7 8, 1 3 6 8，
1- 2 7 8 , 1 1 4 6, 9 0 8
マススぺク トル πιΖζ X%) : 3 9 5 (M + H) + 実施例 1 5
実施例 1 4で得た （ I S, 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 一 ト リ メチルァセ トキシー ア一 (ト リ メチルァセトキシメチル） シクロペン夕 [ c ] ピラン 一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 2 0 0 mg, 0. 0 0 0 5 l mol)をテトラヒ ドロフラン 1 5 mlに溶解し、 これに 1 0 % パラジウムカーボン （ 1 Omg) を懸濁させ、 次にギ酸アンモ ニゥム （ 3 2 0 mg, 0. 0 0 4 6 mol)を加え、 8 0 °ςにて加 熱還流を行った。 1 2時間後、 セライ ト濾過をした後、 濾液 に酢酸ェチル 5 0mlを加え、 この有機層を飽和食塩水 （ 3 0 ml) にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 濾 過した後減 下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるク 口マ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 8 : 2 流分から得られるフラクショ ンの溶媒を濃縮した結果、 無色 油状物質の （ I S, 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5 , 7 a ーテトラヒ ドロー 7—メチルー 1 一 ト リ メチルァセ トキシシ クロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル
( 1 1 4. 5 mg, 収率 7 2. 8 % ) を得た。 この （ 1 S , 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 7— メチルー 1 一 ト リ メチルァセ トキシシクロペン夕 [c ] ビラ - 4一力ルボン酸メチノレエステルは下記に示す理化学的性 質を有している。 ，
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 2 5 ( 9 H, s ) ； 1. 8 0 ( 2 H, b r s ) , 2. 6 4〜 2. 8 0 ( 1 H， m) ,
3. 1 6〜 3. 3 2 ( 1 H, m) ，
3. 7 3 ( 3 H, s ) , 5. 5 6 ( 1 H, b r s ) ,
5. 9 1 ( 1 H， d, J = 7 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, s ) 赤外線吸収スペク トル C H C 1 3 m a x c m— 1 : 1 7 0 6, 1 6 3 7, 1 2 8 5, 1 0 8 7, 9 0 1
実施例 1 6
ジェニピン 1 0. 0 g ( 0. 0 4 4 mol)をジメチルホルム アミ ド 1 0 0 mlに溶解し、 これにイ ミ ダゾ一ル 6. 0 g ( 0 . 0 8 8 mol)、 および t e r tーブチルジメチルシリ ルクロ リ ド 1 3. 3 g ( 0. 0 8 8 mol)を加え、 室温にて 2 4時間 撹拌を行った。 反応混合液に酢酸ェチル 7 0 0 mlを加え抽出 を行い、 有機層を水 （ 3 0 0 mix 2 ) 、 飽和重曹水 （ 3 0 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 3 0 0 ml) にて洗浄した後、 硫酸マグネ シゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮する。 得られた残留物質は、 以下に示す理化学的性質を示すことか ら、 （ 4 a S, 7 a S) — （ 7— t e r t—プチルジメチル シリ ロキシメチル） 一 1 ー ヒ ドロキシー ·1 , 4 a, 5 , 7 a ーテ トラ ヒ ドロシクロペン夕 [c ] 一ピラン一 4一力ルボン 酸メチルエステルと決定された。
, プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C I 3 ) ：
0. 1 7 ( 6 H, d, J = 4 H z ) , 0. 9 3 ( 9 H, s ) , 1. 2 3〜 3. 3 0 ( 4 H， m) , 3. 7 6 ( 3 H, s ) ， 4. 1 6 ( 2 H, m) ； 5. 8 3 ( 1 H, b r s ) , 7. 6 0 ( 1 H, s )
上記 （ 4 a S, 7 a S ) 一 ( 7 - t e r t—ブチルジメチ ルシリ ロキシメチル） 一 1 ーヒ ドロキシー 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 [c] 一ピラン一 4一力ルポ ン酸メチルエステル （ 1 0. 0 g、 0. 0 3mol)gをジクロ ロンタン 2 0 0 mlに溶解し、 ェチルビニルエーテル 3 0 0 ml を加え、 さらに ρ— トルエンスルホン酸ピリジニゥム 5 Omg を加えて室温下 2 4時間撹拌した。 反応混合液にさらにジク ロロメタン 3 0 0 mlを加え、 飽和食塩水 1 0 Omlと飽和重曹 水 1 0 0 mlの混合水溶液にて洗浄を行い、 有機層を硫酸マグ ネシゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質を精製することなくテトラヒ ドロフラン 2 0 0 mlに 溶解し、 さらにこの溶液に n—テトラプチルアン乇ニゥムフ ロ リ ド 1 5mlを加え、 室温にて 5時間撹拌を行い、 この反応 混合液に酢酸ェチル 3 0 0 mlを加え、 水 （ 3 0 0 mix 2 ) 、 飽和食塩水 3 0 0 mlにて洗浄を行った有機層を硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残 留物質をシリカゲルを用いるクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分より得られたフラクショ ン の溶媒を留去して得られた淡黄色油状物質 （ 1 0. 4 g, 収 率 7 8. 9 % は下記の理化学的性質を示すことから （ 1 S, 4 a S, 7 a S).— 1 — ( 1 - (エトキシ） エトキシ） 一 7 一 （ヒ ドロキシメチル） 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ド ロシクロペン夕 [c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステ ルと決定された。 · プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m n C D
C 1 3 ) :
1. 2 0 ( 3 H, q, J = 8 H z ) ,
1. 3 9 ( 3 H, d， J = 8 H z ) ,
2. 0 0〜 3. 9 0 ( 6 H, m) , 3. 9 ( 3 H， s ) ，
4. 2 9 ( 2 H, b r s ) ,
4. 7 4 ( 0. 5 H, d, J = 8 H z ) ,
4. 8 8 ( 0. 5 H, d, J = 1 0 H z ) ,
4. 9 6 ( 0. 5 H, q, J = 7 H z ) ,
5. 1 0 ( 0. 5 H, q, J = 7 H z ) ,
5. 8 5 ( 1 H, b r s ) ,
7. 5 4 ( 1 H, s )
実施例 1 7
実施例 1 6で得た （ I S, 4 a S, 7 a S) - 1 - ( 1 - (エ トキシ） エ トキシ） 一 7— （ヒ ドロキシメチル） 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラ ン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 2. 0 g, 0. 0 0 6 7 mol)をジメチルホルムァミ ド 3 0mlに溶解し、 次に水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %油中） 5 4 0 mg ( 0 , 0 1 3 mol)を氷冷撹 拌下に添加した。 同温度にて 3 0分間撹拌し、 ヨウ化メチル 1. 9 g ( 0. 0 1 3mol)を滴下した。 室温に戻して 2時間 撹拌した後、 反応混合液に 2規定塩酸水 5 0 ml及び酢酸ェチ ル 2 0 0 mlを加えて抽出を行った。 有機層を水 （ 1 0 Omlx 2 )■ 、 飽和重曹水 （ 1 0 0ml) および飽和チォ硫酸ナ ト リ ゥ ム水 （ 1 0 0 ml) にて洗浄した後、 硫酸マグネシゥムを加え て乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシ リカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流分より得られるフラクショ ンの溶媒を 留去した結果、 無色油状物質 （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 - [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 7— （メ トキシメチル） 一 1， 4 a, 5, 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 [c] ピ ラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 1. 7 1 g， 収率 8 1. 8 %) を得た。 この （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 - [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 7— （メ トキシメチル） 一 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 [c ] ビラ ン— 4一力ルボン酸メチルエステルは下記に示す理化学的性 質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD C 1 3 ) ：
1. 1 5〜 1. 2 6 ( 3 H， m) ，
1. 3 7 ( 3 H, d, J = 5 H z ) ,
1. 6 4〜 2. 9 6 ( 4 H, m) ,
3. 1 2〜 3. 8 4 ( 2 H, m) ，
3. 3 5 ( 3 H, s ) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) ,
4. 0 9 ( 1 H， b r s ) ,
4. 8 1 ( 0. 5 H, d, J = 7 H z ) ,
.4. 9 1 ( 0.. 5 H, d , J = 5 H z ) ,
4. 9 6 ( 0. 5 H， d， J = 7 H z ) ,
5. 0 3 ( 0. 5 H, d, J= 5 H z) ,
5. 8 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 8 ( 1 H, d, J = 4 H z )
マススぺク トル mZz {%) : 3 1 3 (M + H) +
実施例 1 8
実施例 1 7で得た （ 1 S， 4 a S， 7 a S ) - 1 - [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 7— （メ トキシメチル） 一 1， 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4 —カルボン酸メチルエステル （ 1. 7 1 g, 0. 0 0 5 5 mol)をテトラヒ ドロフラン 4 0 mlに溶解し、 さらに 2規定塩 酸水 2 0mlを滴下した。 室温にて 3時間撹拌した後、 反応混 合液に飽和重曹水 1 0 0mlを加え酢酸ェチル抽出 （ 1 0 Oml X 2 ) を行った。 合した有機層は硫酸マグネシウムを加えて 乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリ 力ゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流分より得られるフラクショ ンの溶媒を留 去するこ とにより得られた無色油状物質 （ 7 5 0 mg， 収率 4 6. 6 は、 下記の理化学的性質を示すことから、 （ 4 a S， 7 a S) 一 1 ーヒ ドロキシー 7— （メ トキシメチル） 一 1， 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ビラ ンー 4一力ルボン酸メチルエステルと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 9 6〜3. 2 0 ( 4 H, m) ， 3. 3 9 ( 3 H, s ) ,
3. 7 2 ( 3 H, s ) , . 1 3 ( 2 H， m) ,
4. 8 0 ( 0. 5 H, d, J = 8 Hz) ,
5. 3 8 ( 0. 5 H, 'b r s ) , 5. 9 1 ( 1 H, b r s ) , 7. 5 4 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル CHC 1 3 m a x c m"1 : 3 3 0 4 , 2 9 4 4 , 2 8 5 6, 1 7 0 2, 1 6 3 2, 1 4 3 8, 1 3 8 0, 1 2 8 6 , 1 1 4 4, 1 1 0 4，
9 7 0, 9 0 8
マススぺク トル mZz (%) : 2 4 1 ( + H) +
実施例 1 9
具体例 2 2で得た （ 1 3， 4 a S, 7 a S) - 1 - [ 1 - (エトキシ） エトキシ] 一 7—ホルミル一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 [c ] ピラン一 4 -カルボン 酸メチルエステル （ 2 0 0 mg, 0. 0 0 0 6 8 mol)を t e r t—ブ夕ノール 1 3 mlに溶解し、 2—メチルー 2—ブテン 3 mlを加える。 この撹拌溶液の中に、 5mlの水に溶解した亜塩 素酸ナト リウム 5 7 0 mg ( 0. 0 0 6 mol)とリ ン酸一ナトリ ゥム 6 1 0 mg ( 0. 0 0 5 mol)を滴下した。 2 4時間撹拌後、 塩化ナト リウムを加え 1 0分間撹拌させた後、 酢酸ェチル抽 出 （ 5 0 mix 3 ) を行った。 有機層を合して硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留 物質は下記の理化学的性質を有することから （ 1 S, 4 a S, 7 a S) 一 7—カルボキシー 1 — [ 1 一 （エトキシ） ェトキ シ ] ー 1 , 4 a， 5, 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 [c] 一.4一力ルボン酸メチルエステル （ 1 9 Omg, 9 0. 1 %) と決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 13 ) ： ' 1. 1 8 ( 3 H， t , J = 7 H z ) ,
1. 2 8〜； I . 3 7 ( 3 H, m) ,
1. 6 2〜 3. 5 2 ( 6 H, m) 3. 7 3 ( 3 H, s ) ,
4. 8 4〜 5. 0 2 ( 1 H， m)
7. 0 6 ( 0. 5 H， b r s ) ,
7. 1 3 ( 0. 5 H, b r s ) , 7. 5 0 ( 0. 5 H, s ) ,
7. 5 6 ( 0. 5 H, s ) , 7. 9 6 ( 1 H, b r s ) マススペク トル mZz (%) ： 3 1 3 (M + H) + 上記の （ 1 S， 4 a S, 7 a S) — 7—カルボキシ— 1 一
[ 1 — (エトキシ） エ トキシ] — 1， 4 a, 5 , 7 a—テ ト ラヒ ドロシクロペン夕 [ c] 一 4—カルボン酸メチルエステ ル （ 5. 6 g, 0. 0 1 8 mol)をテトラヒ ドロフラン 1 0 0 mlに溶解し、 2規定塩酸水 3 0 mlを加えた上で室温にて 3時 間撹拌を行った。 塩化ナト リウムを加え 1 0分間撹拌を行つ た後、 酢酸ェチル抽出を行った （ 2 0 Omlx 3 ) 。 有機層を 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過した後、 減圧 下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフ ィ 一にて精製し、 クロ口ホルム ： メタノール = 3 : 1流分か ら得たフラ クショ ンの溶媒を留去した後、 エーテルを加えて 結晶化し、 これを濾取した。 この黄色粉末結晶 （ 4 a S， 7 a S) — 7—カルボキシー 1 , 4 a, 5, 7 a—テ トラヒ ド ロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一カルボ ン酸メチルエステル （ 3. 1 8 g, 7 3. 8 %) は、 下記に 示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D C 13 ) ：
2. 1 2 3. 4 0 (4 H， m) , 3. 7 4 ( 1. 8 H, s ) ，
3. 7 5 ( 1. 2 H, s ) ,
4. 8 7 ( 0. 6 H， d, J = 8 H z ) ,
5. 5 3 (0. 4 H, b r s) , 7. 0 2 ( 1 H, b r s ) ， 7. 5 0 ( 0. 4 H, s) , 7. 5 6 (0. 6 H, s ) マススぺク トル mZz (% : 2 4 1 ( + H) +
実施例 2 0
具体例 1 6で得た （4 a S, 7 a S) — （ 7— t e r t - ブチルジメチルシリ ロキシメチル） 一 1ーヒ ドロキシ— 1 , 4 a, 5， 7 a—テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c] 一 ピラ ン — 4—カルボン酸メチルエステル （ 1. 1 g， 0. 0 0 3 2 mol)をジクロロメタン 2 0 mlに溶解し、 ピリ ジン 0. 7 8 ml および無水酢酸 （ 0. 9 2 ml, 0. 0 0 9 6 mol)を加えた後、 N, N—ジメチル了ミ ノ ピリジン 3 0 mgを加え室温にて 5時 間撹拌を行った。 反応混合液に酢酸ェチル （ 1 0 0ml) を加 え、 抽出を行った。 水 （ 5 0 ml x 2) ， 2規定塩酸水 （ 5 0 mix 2 ) , 飽和重曹水 （ 1 0 0 ml) , 飽和食塩水 （ 1 0 0 ml) にて洗浄した有機層を硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し、 こ れを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用 いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7.： 3流分より無色油状物質を得た。 これは、 下記に示す理 化学的性質を示すことから （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 - ァセ トキシ- ( 7— t e r tーブチルジメチルシリ ロキシメ チル） 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラヒ ドロシクロペンンタ [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 1. 1 6 g， 9 3. 7 % と決定した。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0 0 7 ( 6 H, b r s ) 0. 9 1 ( 9 H, s ) ,
1 8 4 ( 1 H, b r s ) 2. 1 4 ( 3 H, s ) ,
2 8 8 ( 2 H, m) , 3 3 0 ( 1 H, s ) ，
3 7 3 ( 3 H, s ) ，
4 2 6 ( 2 H, b r s ) 5. 9 2 ( 1 H， b r s ) 5 9 8 ( 1 H， d， J = 6 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H， s ) 赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m— 1 : 2 9 5 2, 2 8 6 0, 1 7 5 8, 1 7 0 6, 1 6 3 6, 1 4 3 8， 1 3 6 6, 1 2 8 2, 1 0 8 8 , 8 3 2
マススペク トル mZz (%) : 3 2 3 (M— 5 8 ) + 実施例 2 1
ジェニピン （ 3 0. 0 g, 0. 1 3 3mol)をジクロ口メタ ン 5 0 0 mlに溶解し、 ピリ ジン （ 1 0 0ml) 、 無水酢酸 （ 1 1 5 ml) および N , N—ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン （ 2 0 0 rag) を加え、 室温にて 1 0時間撹拌を行った。 反応混合液にジク ロロメタ ン 2 0 0 0 mlを加え、 抽出を行った。 有機層を水 .( 1 0 0 0 ml) 、 2規定塩酸水 （ 1 0 0 0 mix 2 ) 、 飽和重 曹水 （ 1 0 0 0 ml X 2 ) 及び飽和食塩水 （ 1 0 0 0 ml) にて 洗浄後、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過した 後、' 減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ 一にて精製し、' へキサン ： エーテル = 7 : 3 ( V クシヨ ンを濃縮して得られた淡黄色油状物 （ 3 8. 6 g， 収 率 9 6. 3 %) は、 下記に示す理化学的性質を示すことから ( 1 S , 4 a S, 7 a R) — 1 —ァセトキシー 7— (ァセ ト キシメチル） 一 1 , 4 a, 5， 7 a—テトラヒ ドロシクロべ ン夕 [ c] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステルと決定さ れた。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 8 3〜 2. 1 0 ( 1 H, m) , 2 0 9 ( 3 H, s ) , 2. 1 6 ( 3 H, s ) , 2. 8 0〜 2 9 6 ( 2 H， m) ，
3. 2 2〜 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3 7 4 ( 3 H, s ) ,
4. 5 6〜 4. 8 0 ( 2 H, m) ，
5. 8 7 ( 1 H, d, J = 7 H z ) ,
5. 9 4 ( 1 H, b r s) , 7. 4 6 ( 1 H, s ) マススペク トル m/z {%) ： 3 1 1 (M + H) + 上記の （ I S, 4 a S, 7 a R) — 1 —ァセ トキシー 7—
(ァセ トキシメチル） 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロ シクロペン夕 [c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル
( 1 0. 0 g, 0. 0 3 2 mol)をテ トラ ヒ ドロフラン 2 0 0 mlと水 6 0 mlの混合溶媒に溶解し、 この溶液にギ酸ナト リウ A 2 2 g ( 0. 3 2 mol)および塩化ビス （ ト リ フエニルホス フイ ン） パラジゥム 3 0 Omgを加え、 8 0 °Cにて加熱撹拌を 行った。 2時間後、 加熱を停止した後、 セライ ト濾過により 反)^溶液中の不溶物を除去し、 水 3 0 0 mlを加えた後、 酢酸 ェチルにて抽出を行った'（ 5 0 0 mix 2 ) 。 合した有機層に 硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下 濃縮した。 残留物質をシリ カゲルを用いるクロマ トグラフィ —にて精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分から得られ るフラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質 （ 8. 2 6 g, 収率 9 5. 5 を得た。 この無色油状物質は下記 に示す理化学的性質を示すことから （ 1 S, 4 a S, 7 a R) 一 1 ーァセ トキシー 7—メチレン一 1， 4 a， 5， 6 , 7 a —ペン夕 ヒ ドロシクロペン夕 [c ] ピラ ン一 4一力ルボン酸 メチルエステルと決定された。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （ <5 P P m i n CD C
1 3 ) ：
1. 4 8〜 1. 7 6 ( 2 H, m) ,
2. 2 8〜 3. 0 8 ( 4 H, m) ,
3. 7 4 ( 3 H, s ) 5. 1 0 ( 2 H, d. J = 2 H z ) , 5. 9 2 ( 1 H, d , J = 7 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, s ) 実施例 2 2
実施例 2 1で得た （ I S, 4 a S, 7 a R) — 1 一ァセ ト キシ一 7 -メチレン一 1 , 4 a, 5， 6, 7 a—ペンタ ヒ ド ロシクロペン夕 [ c ] ピラ ン一 4一力ルボン酸メチルエステ ル （ 7. 7 5 g, 0. 0 3mol)をテ トラ ヒ ドロフラ ン 3 0 0 m.lに溶解し、 さらに 2規定塩酸水 7 Omlを加え、 室温下撹拌 を行った。 5時^後、 反応混合液に飽和重曹水 3 0 0 mlを加 えた後、 酢酸ェチルを用い、 抽出を行った （ 5 0 Omlx 2 ) 。 合した有機層を硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾 過した後減圧下濃縮した。' 残留物質をシリカゲルを用いるク 用いるクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去した結 果、 無色油状物質 （ 5. 5 5 g, 収率 8 5. 7 を得た。 この無色油状物質は下記に示す理化学的性質を示すことから ( 4 a S , 7 a S ) — 1 ーヒ ドロキシ一 7—メチレン一 1 , 4 a, 5, 6， 7 a—ペン夕ヒ ドロシクロペン夕 [c ] ビラ ンー 4一力ルボン酸メチルエステルと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （δ p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 2 4〜 3. 0 8 ( 6 H， m) ， 3. 7 3 ( 3 H, s ) ， 4. 9 0〜 5. 2 1 ( 3 H， m) , 7. 4 9 ( 1 H, s ) 赤外線吸収スペク トル リ n e a t ma x cm-1 : 3 5 8 8, 3 3 6 0, 2 9 4 8, 1 7 0 4, 1 6 3 2， 1 4 3 6, 1 3 8 6, 1 2 8 4, 1 1 4 2， 1 1 0 0， 9 7 4, 9 0 4
マススぺク トル mZz { % ) : 2 1 1 (M + H) + 実施例 2 3
実施例 2 2で得られた （ 4 a S 7 a S) 一 1 ーヒ ドロキ シー 7—メチレン一 1， 4 a, 5 6， 7 a—ペン夕ヒ ドロ シクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル ( 2. 0 g, 0. 0 0 9.5 mol)をテトラヒ ドロフラン 4 0 ml に溶解し、 水素化ホウ素ナ リウム （ 1. 8 g, 0. 0 4 7 mol)を加え、 8 0 °Cにて加熱還流を行った。 この溶液にメタ ノール 9 , 5 mlを 1時間かけて滴下し、 さらに同温にて撹拌 を行った。 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水 5 0mlを加 え、 一旦有機溶媒を留去した後、 水層を酢酸ェチル抽出した ( 1 0 0 ml X 3 ) 。 有機層を合し、 硫酸マグネシゥムを加え て乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシ リ カゲルを用いるクロマ トグラフィ 一にて精製し、 エーテル ： 酢酸ェチル == 3 ： 7流分から得られたフラクショ ンの溶媒 を留去した結果、 無色油状物質の 2— [ ( 1 R, 2 R, ) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチレンシクロペン トー 1 一ィル] — ェタン一 1 —オール （ 4 5 0 mg, 収率 3 0. 2 %) を得た。 この 2— [ ( 1 R, 2 R, ) 一 2— （ヒ ドロキシメ チル） 一 3 —メチレンシクロペン トー 1 一ィル] — ェタン一 1 一オールは下記に示す理化学的性質を有している。
プロ ト ン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 p p m l n C D
C 1 3 ) ：
1 . 3 8〜 1. 6 4 ( 2 H, m) ,
1 . 6 8〜 1. 8 8 ( 2 H, m) ,
2. 1 2〜 2. 5 6 ( 3 H, m) ,
2. 6 0 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) ,
3. 4 0〜 3. 8 4 ( 4 H, m) ， 4 9 0 ( 1 H, b r s ) ,
4. 9 8 ( 1 H, b r s )
実施例 2 4
.具体例 3 1 で得たメチル （ 4 a S, 7 R, 7 a R) - 1 ,
4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ー ヒ ドロキシ一
7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレ一 ト （ 2. 4 0 g, 0. O i l mol)をジクロロメタン 4 0 mlに 溶解し、 ェチルビ二ルェ テル 8. 1 5 g ( 0. 1 1 mol)を 加えた後 p— トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム 5 Omgを加え、 室温にて 2 4時間撹拌を行った。 反応混合液をジクロロメ夕 ン 1 0 0 mlにあけ、 飽和重曹水 （ 5 0 ml) と飽和食塩水 （ 5 0 ml) の混合水溶液にて洗浄を行い、 有機層を硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥し、 これを濾過した後、 減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製 し、 へキサン ： エーテル = 8 : 2流分より得られたフラクシ ヨ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質の （ 1 S， 4 a S, 7 R， 7 a R) — 1 — [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 1、
4 a , 5， 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロ ペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （ 3. 0 1 g, 9 3. 6 %) を得た。 この （ I S, 4 a S, 7 R, 7 a R) 一 1 一 [ 1 - (エトキシ） エトキシ] 一 1、 4 a，
5 , 6 , 7, 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステルは下記に示す 理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 5 ( 3 H, m) , 1. 2 1 ( 3 H, m) ,
1. 3 6 ( 3 H, m) ,
1. 4 4〜 2. 4 0 ( 6 H, m) ,
.2. 9 6 ( 1 H， q, J = ,8 H z ) ,
3. 3 6〜 3. 9 2 ( 2 H, m) ， 3. 7 1 ( 3 H, s ) ，
4. 9 3 ( 0. 5 H, d, J= 5 Hz) ,
4. 9 9 ( 0. 5 H， d, J = 3 H z ) , 5. 0 1 ( 0. 5 H, d, J = 5 H z ) ,
5. 1 7 ( 0. 5 H， d , J = 4 H z ) ,
7. 4 1 ( 1 H, d, J = 7 H z )
赤外線吸収スペク トル C H C 1 3 m a x c m一1 2 9 4 8 , 1 7 0 4 , 1 6 3 8 , 1 4 3 8 , 1 3 8 0 , 1 2 9 4 , 1 1 0 0， 9 7 8 , 9 5 2 , 8 9 8
マススぺク トル mZz (%) : 2 8 5 (M + H) + 実施例 2 5
実施例 2 4で得られた （ 1 S, 4 a S, 7 R， 7 a R) - 1 一 [ 1 — (エ トキシ） エ トキシ] — l、 4 a， 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 [ c ] ピラン 一 4 一力ルボン酸メチルエステル （ 3. 0 0 g, 0. 0 1 1 mol)を無水テトラヒ ドラフラン 7 0 mlに溶解し、 氷冷撹拌下 に水素化イ ソブチルアルミニウム （ 1 . 5 Mトルエン溶液） 1 4. 8 mlを滴下した。 同温にて 2時間撹拌を行った後、 了 セ ト ン 1 . 6 mlを滴下し 2 0分間撹拌し、 さらに 3 %水酸化 ナ ト リ ウム水 2 mlを滴下し、 1 時間撹拌した。 反応混合液に 硫酸マグネシゥムを加えた後にさらに 2 0分間撹拌し、 不要 物をセライ ト濾過し、 溶媒を減圧下留去した結果、 無色油状 物質の （ 1 S, 4 a S, 7 R, 7 a R ) — 1 一 [ 1 — (エ ト キシ） エ トキシ] 一 1、 4 a , 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロ一 4 一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7 —メチルシクロペン夕 [ c ] ピラン （ 2. 1 8 g、 収率 8 1 . 5 %) を得た。 この ( I S, 4 a S, 7 R, 7 a R ) - 1 — [ 1 — (エ トキン） エ トキシ] 一 1、 4 a , "5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロ一 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7—メチルシクロペン夕 [c ] ビランは下記に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<? p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 4 ( 3 H, m) , 1. 2 1 ( 3 H， m) ，
1. 3 6 ( 3 H, m) ,
1. 4 4〜 2. 4 0 ( 6 H， m ) ,
2. 7 0〜 2. 9 4 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ,
3. 1 8〜 4. 2 0 ( 4 H， m) ,
4. 9 4〜 5. 2 0 ( 2 H, m) ,
6. 2 7 ( 1 H， d, J = 6 H z )
赤外線吸収スペク トル リ C H C 1 a ma x cm-1 : 3 6 0 0 , 3 4 5 2, 2 9 3 2, 1 6 6 8, 1 4 5 4, 1 3 8 0， 1 3 3 8, 1 1 4 2, 9 8 6, 9 0 4, 6 4 4 マススペク トル mZz {%) : 2 5 5 (M+H) +
実施例 2 6
実施例 2 5で得た （ I S, 4 a S, 7 R, 7 a R) - 1 - [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 1、 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7—メチル シクロペン夕 [c] ピラン （ 1 0 0 mg, 0. 0 0 0 3 9 mol) をジクロロメタン 5 mlに寧解し、 ピリ ジン 0. 1 5 ml ( 0. 0.0 1 6 mol)および無水酢酸 0. 1 ml ( 0. 0 0 1 2 mol)を 加えた。 さらに N, N—ジメチル了ミ ノ ピリ ジン 5 mgを加え、 室温にて 5時間撹拌を行った。 反応混合液を酢酸ェチル 3 0 mlにあけ、 有機曆を水 （ 3 0 ml) 、 2規定塩酸水 （ 3 0 ml) 、 飽和重曹水 （ 3 0 ml) および飽和食塩水 （ 3 0 ml) にて洗浄 し、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減 圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラ フィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 6 : 4流分より得 られるフラ ク シ ョ ンを濃縮することにより、 無色油状物質の ( 1 S, 4 a S, 7 R, 7 a R ) — 4— (ァセ トキシメチル） 一 1 一 [ 1 - (エトキシ） エトキシ] 一 1、 4 a, 5 , 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 [ c ] ピ ラ ン （ 7 1 mg, 収率 6 1. 0 %) を得た。 この （ 1 S, 4 a S, 7 R, 7 a R) — 4一 （ァセ トキシメチル） 一 1 一 [ 1 一 （エ トキシ） エトキシ] 一 1、 4 a, 5 , 6, 7， 7 a— へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペンタ [ c ] ピランは下記 に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 P P m n C D
C )
0 5 ( 3 H, d, J = 7 H z )
2 2 ( 3 H， t.， J = 4 H z )
3 2 ( 3 H, d, J = 5 H z )
6 0〜 1. 8 8 ( 2 H, m) ,
2 0 4 ( 3 H, s ) , 2. 1 0 - 2 2 5 ( 2 H, m) , 2 6 0〜 2. 7 6 ( 1 H, m) ,
3 3 8〜3. 8 4 ( 2 H, m) ,
4 3 7 ( 0. 5 H, d, J = 1 2 H z ) ,
4 5 7 ( 0. 5 H, d, J = 1 2 H z ) ,
6 3 4 ( 1 H, d, J = 7 H z ) 赤外線吸収スペク トル n e a t m a x c m-1 : 2 9 3 6 , 2 8 7 6, 1 7 2 8, 1 6 7 0 , 1 4 4 8, 1 3 8 0, 1 2 6 2, 1 1 4 6, 9 5 0
マススぺク トル mZz {%) : 2 9 8 (M+ )
実施例 2 7
実施例 2 6で得た （ I S, 4 a S, 7 R, 7 a R) - 4 - (ァセ トキシメチル） — 1 — [ 1 — (エトキシ） エトキシ] 一 1、 4 a, 5, 6, 7， 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチル シクロペン夕 [c] ピラン （ 6 5 mg, 0. 0 0 0 2 4 mol)を 酢酸ェチル 3mlに溶解し、 ピリ ジン 0. 0 5mlと 1 0 %パラ ジゥムカーボン （ 3mg) を加え、 1気圧の水素ガス雰囲気下 2 4時間撹拌を行った。 セライ ト濾過により触媒を除去し、 濃縮を行った。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラ フィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 8 : 2流分から得 られるフラクショ ンの溶媒を留去することにより、 無色油状 物質 （ 1 S, 4 a S, 7 R, 7 a R ) - 1 一 [ 1一 （ェトキ シ） エトキシ] 一 1 , 4 a， 5, 6， 7, 7 a—へキサヒ ド 口一 4、 7—ジメチルシクロペン夕 [c ] ピラン （ 4 3mg, 収率 8 2 %) を得た。 この （ 1 S, 4 a S, 7 R, 7 a R) 一 1 一 [ 1 一 （エトキジ） エトキン] — 1 , 4 a, 5 , 6 ,
7, 7 a—へキサヒ ドロー 4、 7—ジメチルシクロペン夕 C.C ] ビランは、.下記に示す理化学的性質を有している。 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ δ p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 4 ( 3 H, d, J = 9 H z ) , 1 . 1 7〜 1 . 2 6 ( 3 H, m) ,
1. 2 9〜 1 . 3 6 ( 3 H, m) , 1 . 5 2 ( 3 H, b r s ) , 1 . 4 2〜 2. 6 0 ( 7 H, m) ,
3. 1 2〜 3. 8 8 ( 2 H, m) ,
4. 9 0〜 5. 0 2 ( 1 H, m) ,
5. 0 6 ( 1 H, d, J = 3 H z ) ,
5. 9 4 ( 1 H, b r s )
実施例 2 8
具体例 4 6で得た 2 — [ ( 1 S, 2 R, 3 S ) — 2 — (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] 一
2—プロペン— 1 一オール （ し 5 g， 0. 0 0 8 2 mol)を ジクロロメタン 2 0 mlに溶解し、 2 , 2—ジメ トキシプロノ
ン 1 0 mlを加えた。 さらに ρ— トルエンスルホン酸 5 0 mgを 加え室温にて 2 4時間撹拌を行った。 ジクロロメタン 1 0 0 mlを加えた後、 飽和重曹水 （ 2 0 ml) と飽和食塩水 （ 2 0 ml) の混合水溶液にて洗浄を行い、 この有機層を硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥し、 これを漶過した後減圧下濃縮した。 残留 物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン ： エーテル = 8 : 2流分から得られるフラクショ ン の溶媒を留去することにより無色油状物質の （ 1 R, 8 S,
1 1 S) — 4 , 4 , 1 1 一 ト リ メチルー 7—メチレン一 3 ,
5—ジォキサビシクロ [ 6 , 3 , 0 ] ゥンデカン （ 5 5 0 mg, 2 9. 7 %) を得た。 この （ 1 R, 8 S, 1 1 S) — 4 , 4 , 1 1 一 ト リ メチルー 7—メチレン一 3 , 5—ジォキサビシク 口 [ 6 , 3 , 0 ] ゥンデカンは下記に示す理化学的性質を有 する。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ά p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 8 2〜 2. 1 0 ( 6 H, m) , 1. 0 1 ( 3 H, s ) , 1. 3 4 ( 3 H, s ) , 1. 3 9 ( 3 H, s ) ,
2. 8 0 ( 1 H, q, J = 8 H z ) ,
3. 3 卜 3. 5 5 ( 2 H, m) ,
4. 0 1 ( 2 H, q, J a b = 1 2 H z ) ,
4. 8 7 ( 1 H, s ) ，
5. 0 0 ( 1 H, s )
マススペク トル m z (%) : 2 1 0 (M+ )
実施例 2 9
具体例 4 6で得た 2— [ ( 1 S, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1一ィル] 一 2—プロペン一 1 一オール （ 9 0 0 mg, 0. 0 0 5 3 mol)を ジクロロメタン 1 0 mlに溶解し、 ェチルビニルエーテル 5. 5 ml ( 0. 0 5 3 niol)と p—トルエンスルホン酸ピリ ジニゥ ム 5 Omgを加え、 室温にて撹拌を行った。 反応混合液を酢酸 ェチル 5 0mlにあけ、 有機層を飽和重曹水 1 0mlおよび飽和 食塩水 2 0mlの混合水溶液にて洗浄した後、 硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥し、 これを i 過した後減圧下濃縮した。 残留 物箅をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分より得られるフラクショ ン の溶媒を留去した結果、 無色油状物質の 2— [ ( 1 S, 2 R, 3 S) 一 2— C [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] メチル] 一 3 —シクロペン トー 1 一ィル] — 1 — [ 1 一 （エトキシ） エ ト キシル] プロパン （ 1 0 3 Omg， 収率 6 1. 0 % ) を得た。 この 2— [ ( I S, 2 R, 3 S) — 2— [ [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] メチル] — 3—シクロペン トー 1 一ィル] 一 1 一
[ 1 一 （エトキシ） エトキシル] プロパンの理化学的性質は 以下に示すとおりである。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 4 ( 3 H， d, J = 6 H z ) ,
1. 0 8〜 1. 4 0 ( 1 2 H, m) ，
1. 5 2〜 2. 0 2 ( 7 H, m ) , 2. 6 4 ( 1 H, q) , 3. 0 0〜 3. 7 2 ( 6 H, m) ,
4. 4 8〜 4. 6 6 ( 1 H, m) ,
4. 6 6〜 4 8 7 ( 1 H, b r s ) ,
5. 1 2 ( 1 H, b r s )
マススぺク トル m/z (% : 3 1 9 (M + H) +
実施例 3 0
具体例 4 6で得た 2— [ ( I S, 2 R， 3 S) — 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロベン ト一 1 一ィル] 一 2—プロペン一 1 一オール （ 2 0 0 mg， 0. 0 0 1 2mol)を 無水テトラヒ ドロフラ ン 8 mlに溶解し、 氷冷撹拌下ボラン · ジメチルスルフィ ド錯体 （ 2. 0 Mテトラヒ ドロフラン溶液） 1. 4 7mlを滴下し、 3時間撹拌を行った。 エタノール 5ml、 3規定水酸化ナ ト リゥム水溶液 1 mlを順次加えた後、 再び氷 冷下にし、 3 0 %過酸化水素水 1. 0mlを滴下した。 直ちに 反応溶液を 8 0 °Cに加熱し、 さらに 1時間撹拌を継続した。 反応混合液を氷水にあけ酢酸ェチル抽出を行った （ 5 0 mix 3 ) 。 有機層を合し、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 こ れを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用 いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 酢酸ェチル ： エーテル = 3 ： 1流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去した結 果、 無色油状物質である 2— [ ( 1 S， 2 R, 3 S) - 2 - (ヒ ドロキシメチル） 一 3 —メチルシクロペン トー 1 一ィル] —プロパン一 1， 3 —ジオール （ 1 5 0 mg, 6 7. 8 % ) を 得た。 この 2 — [ ( I S, 2 R, 3 S) — 2 - (ヒ ドロキシ メチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] 一プロパン 一 1 , 3—ジオールは下記に示す理化学的性質を有する。 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
1. 0 0 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 0 2〜 1. 4 4 ( 2 H, m) ,
1. 6 2〜 2. 0 4 ( 6 H, m) ，
3. 1 6〜 3. 9 5 ( 6 H, m) ,
4. 2 0 ( 3 H, b r s )
実施例 3 1
. 具体例 4 7で得た 2—. [ ( 1 S， 2 R, 3 R) — 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチノレシクロペン トー 1 一ィル] ― 2—プロペン一 1 一オール （ 2 0 0 mg， 0. 0 0 1 2mol)を クロ口ホルム （ 4 ml) と水 （ 4ml) の混合溶媒に溶解し、 塩 化ベンザルコニゥム （ 4 '5 0 mg) を加えた後、 マグネシウム モノノ、。一ォキシフタレー ト （ 1. 4 5 g， 0. 0 0 2 4 mol) を加え、 室温にて 1 2時間撹拌を行った。 反応混合液の不溶 物をセライ ト濾過して除去した後、 水層をクロ口ホルム抽出 ( 5 Omlx 2 ) した。 有機層を硫酸マグネシウムを加えて乾 燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカ ゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 エーテル ： 酢 酸ェチル = 8 ： 2流分から得られるフラクショ ンの溶媒を留 去し、 残査をエーテル一へキサンより再結晶することにより 無色針状晶の 2— [ ( 1 S， 2 R， 3 R) — 2— (ヒ ドロキ シメチル） 一 3—メチルシクロベン ト一 1 一ィル] 一 2， 3 一エポキシプロパン一 1一オール （ 1 0 9 rag, 収率 5 0 % を得た。 この 2— [ ( I S, 2 R, 3 R) - 2— （ヒ ドロキ シメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 -ィル] 一 2， 3 一エポキシプロパン一 1一オールは下記に示す理化学的性質 を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 P P m i n CD
C 13 ) ：
0. 9 8 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 0 8〜 2. 9 6 ( 7 H， m) ,
3. 4 0〜 3. 9 6 ( 6 H, m)
実施例 3 2
'具体例 4 7で得た 2— [ ( 1 S, 2 R, 3 R) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1一ィル] 一 2 プロペン一 1一オール （ 1 0 0 mg, 0. 0 0 0 5 9 mol) をジクロロメタン 3 mlに^解し、 2, 2—ジメ トキシプロパ ン 2 mlを加えた後 p - トルエンスルホン酸 5 mgを加え、 室温 にて 1 2時間撹拌を行った。 反応混合液を酢酸ェチル 5 Oml にあけ、 有機層を飽和重曹水 （ 1 Oml) と飽和食塩水 （ 2 0 ml) の混合水溶液にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加え て乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 残留物質をシ リカゲルを用いるクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン ： エーテル = 9 ： 1流分から得られるフラクショ ンの溶媒を 留去した結果、 無色油状物質 （ 1 R, 8 S, 1 1 R) — 4, 4, 1 1一ト リ メチルー 7—メチレン一 3, 5—ジォキサビ シクロ [ 6, 3, 0 ] ゥンデカン （ 1 0 8mg， 収率 8 7. 4 を得た。 この （ 1 R, 8 S, 1 1 R) — 4， 4, 1 1一 ト リ メチルー 7—メチレン一 3, 5—ジォキサビシクロ [ 6, 3, 0 ] ゥンデカンは下記に示す理化学的性質を有する。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
0. 9 3 ( 3 H, s ) , 1. 3 3 ( 3 H, s ) ,
1 , 4 1 ( 3 H, s ) , 1. 6 0〜 3. 0 4 ( 7 H， m) ,
3. 3 卜 3. 7 6 ( 2 H, m) ,
4. 1 8 ( 2 H, d, J = 7 H z ) ,
4. 8 4 ( 1 H, s) , 4. 8 8 ( 1 H, s )
. マススぺク トル mZz (%) : 2 1 1 .(M+ )
実施例 3 3 .
具体例 4 7で得た 2— [ ( 1 S, 2 R， 3 R) - 2 - (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1一ィル] 一 2—プロペン一 1一オー （ 2 0 0 mg， 0. 0 0 1 2raol)を 無水テ トラ ヒ ドロフラ ン 8 mlに溶解し、 一 5 °Cにて氷冷撹拌 下、 ボラン . ジメチルスルフィ ド錯体 （ 2. 0 Mテ トラ ヒ ド ロフラン溶液） 1. 4 7 mlを滴下した。 3時間撹拌後、 エタ ノール 5 mlを加え、 さらに 3規定水酸化ナ ト リウム水溶液 1 mlを加えた。 再び氷冷し、 3 0 %過酸化水素水 1. Omlを滴 下した後、 8 0 eCにて加熱還流を行った。 1時間後、 反応混 合液を氷水にあけ酢酸ェチル抽出を行った （ 5 Omlx 3 ) 。 有機層を合し、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾 過した後、 減圧下に濃縮した。 残留物質 （ 1 6 6 mg, 収率 7 5. 0 % ) は以下に示す理化学的性質を有することから 2— [ ( 1 S , 2 R, 3 R) — 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3— メチルシクロペン トー 1 一ィル] 一プロノ、'ン一 1 , 3—ジォ —ルと決定した。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 3 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 0 4〜 1. 4 8 ( 2 H, m) ,
1. 6 0〜 2. 1 2 ( 8 H, m) ,
3. 4 8〜 3. 9 6 ( 6 H， m) ,
4. 1 2 ( 3 H, b r s )
.マススペク トル mZz (%) ： 1 8 9 (M + H) + 実施例 3 4
具体例 4 8で得た 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S) — 2— (ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] 一 エタンー 1 一オール （ 4 0 mg, 0. 0 0 0 2 mol)をジクロ口 メタン 1 mlに溶解し、 ピリ ジン 1 ml、 無水酢酸 0. 1 ml を順次加え、 N, N—ジメチルァミ ノ ピリ ジン 5 mgを最後に 加えて室温下 4時間撹拌を行った。 反応混合液を酢酸ェチル 3 0 mlにあけ、 2規定塩酸水 （ 1 0 ml) 、 飽和重曹水 （ 1 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 1 Oml) にて洗浄を行った有機層を硫酸 マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減圧下濃縮 した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーに て精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分より得たフラク ショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質の 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S ) - 2 - (ァセ トキシメチル） 一 3—メチルシク 口ペントー 1一ィル] —ェチルー 1一アセテー ト （5 7. 6 mg, 収率 8 6. 2 %) を得た。 この 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S ) 一 2— （ァセ トキシメチル） 一 3—メチルシクロベン ト 一 1一ィル] ーェチルー 1ーァセテ一 トは下記に示す理化学 的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 13 ) ：
1. 0 2 ( 3 H, d， J = 6 H z ) ,
0. 9 8〜 1. 5 2 (4 H, m) ,
1. 6 8〜 1. 9 2 ( 5 H， m) , 2. 0 4 ( 3 H, s) , 2. 0 5 ( 3 H， s) ，— 4. 0 1〜 4. 1 3 (4 H, m) マススぺク トル mZz (%) : 24 3 (M + H) + 次に、 ィ リ ドィ ド化合物の具体例を示す。 以下に例示の化 合物は、 既知である。
具体例 1 ' ジクロロメタン 3 0 0 mlにジェニボシド 5 0. 1 を懸濁 させ、 ピリ ジン 6 3 ml、 無水酢酸 7 3 ml、 4 ージメチルアミ ノ ビリ ジン 1 . 5 gを加えた。 室温で 1 7時間撹拌した後、 反応溶液を分液ロー トに移し、 2規定塩酸水 5 0 0 ml、 水 3 0 O ml、 飽和炭酸水素ナト リゥム水 3 0 O mlで洗った。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 残渣 8 0 gを得 た。 これを酢酸ェチルーへキサンより再結晶して無色針状晶 6 2. 2 g (収率 8 1 %) を得た。 この無色針状晶は、 以下 のような理化学的性質を示すことから、 メチル （ 1 S， 4 a S, 7 a S) — 7—ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 , 6テトラ一 0—ァセチルー i5— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5， 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル リ υ j 0 1 m a x c m"1 :
2 9 2 4 , 1 7 4 6 , 1 7 0 8 , 1 6 4 0 , 1 2 9 0 ,
1 2 2 6 , 9 0 2 , 8 3 8
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ d p p m i n C D
C 1 3 ) ：
1 . 9 8 ( 3 H, s ) , 2. 0 2 ( 3 H, s ) ,
2. 0 3 ( 3 H， s ) , 2. 0 7 ( 3 H， s ) ,
. 2. 0 9 ( 3 H, s ) ,
2. 8 3 ( 2 H, d d, J = 9. 1 7 H z ) ,
3. 1 2〜 3. 2 6 ( 1 H, m) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 3. 6 5〜3. 7 8 ( 1 H, m) ,
4. 1 7 ( 1 H, d d； J = 3. 1 1 H z ) , 4. 2 3 ( 1 H， d d， J = 5. 1 1 H z) ,
4. 7 0 ( 2 H, b r s ) ,
4. 8 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
4. 9 6〜 5. 2 8 ( 4 H, m) ,
5. 8 3 ( 1 H, b r ) , 7. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 H z ) 具体例 2
具体例 1で得られたメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 7 一 （ァセ トキシメチル） 一 1 — ( 2， 3 , 4, 6—テトラー 0—ァセチルー yS— D—グルコビラノシロキシ） ー 1， 4 a， 5, 7 a -テトラヒ ドロシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一力 ルポキシレート 0. 9 3 gを酢酸ェチル 2 5ralおよぴメタノ ール 5 mlの混合溶媒に溶かした。 これに 1 0 %パラジウム炭 素 1 3mlを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温で 2 2時間撹 拌した。
•1 0 %パラジウム炭素を濾過して除去後、 濾液を濃縮し、 0. 9 3 gの無色油状物を得た。 カラムクロマ トグラフィー (シリカゲル 4 0 g、 酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 2) によ り精製し、 フラクショ ン Aおよび Bを得た。 フラクショ ン A の溶液を留去することにより、 無色固体 0. 6 4 g (収率 6 2. 4 %) を得た。 これをさらにエーテル一へキサンで再結 ? することにより無色針状晶を得た。 この無色針状晶は、 下 記の理化学的性質を有する ςとから、 メチル （ 1 S， 4 a S, 7 S， 7 a R) — 1 一 （ 2， 3 , 4, 6—テトラー 0—ァセ チルー yS— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1， 4 a, 5., 6 , 7, 7 a—へキサヒ ドロ'一 7—メチルシクロペンタ 〔 c〕 ピ ラ ン一 4一カルボキシレー トであると決定された。
融 点 ： 1 1 0. 0〜 1 1 1. 0で
赤外線吸収スペク トル リ N υ j 0 1 m a x cm-1 2 9 3 5 , 1 7 5 0 , 1 7 1 2, 1 6 5 0 , 1 2 3 8 プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C ) ：
0 6 ( 3 H, d , J = 6 H z ) ,
1 0〜 1. 3 3 ( 2 H, m) ，
3 7〜 1. 5 6 ( 1 H, m) ，
6 4〜 2. 2 6 ( 3 H, m) ，
9 3 ( 3 H, s ) , 2 0 0 ( 3 H, s )
2 0 3 ( 3 H, s ) ，
2 0 9 ( 3 H, s ) 2. 7 8〜 2. 9 4 ( 1 H, m) ， 3 7 0 ( 3 H, s ) 3. 6 4〜 3. 8 2 ( 1 H, m) , 4 1 5 ( 1 H, d d J = 3. 1 2 H z ) ，
4 3 0 ( 1 H, d d J = 5. 1 2 H z ) ,
4 8 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
4 9 2〜 5. 3 0 ( 4 H, m) , 7： 3 0 ( 1 H, s ) フラクショ ン Bから溶媒を留去するこ とにより 0. 2 2 g の無色固体 （収率 2 3. 6 %) を得た。 この無色固体は、 下 記の理化学的性質を有するこ とから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a S ) 一 7— （ァセ トキシメチル） ー 1 一 （ 2, 3， 4, 6—テ トラー 0—ァセチルー /9一 D—グルコ ビラノ シロ キシ） 一 し 4 a, 5 , 6 , 7, 7 a—へキサヒ ドロシクロ ペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4二カルボキシレー トである と決定さ れた。
赤外線吸収スペク トル リ N u j 0 1 ma x cm— 1 :
2 9 2 0， 1 7 5 0, 1 7 0 5 , 1 6 3 8
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （<5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 2 6〜 1. 4 3 ( 1 H, m) ，
1 4 8〜 2. 2 3 ( 5 H, m) ,
1 9 4 ( 3 H， s ) 2. 0 1 ( 3 H, s ) ，
2 0 3 ( 3 H, s ) 2. 0 6 ( 3 H, s ) ，
2 0 9 ( 3 H, s ) 2. 8 0〜 2. 9 3 ( 1 H， m) , 3 7 1 ( 3 H, s ) 3. 6 2〜 3. 7 7 ( 1 H, m) ， 4 0 4 ( 2 H, d d J = 2. 6 H z) ,
4 1 5 ( 1 H， d d J = 3. 1 0 H z ) ,
4 2 6 ( 1 H, d d J = 5. 1 0 H z ) ,
4 8 5 ( 1 H, d, J= 8 Hz) ,
4 9 5〜 5. 2 8 ( 4 H, m) ,
7. 3 7 ( 1 H, d, J = 1 H z )
具体例 3
具体例 2で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 - ( 2 , 3, 4, 6—テ トラー 0—ァセチルー S— D—グ ルコ ピラノ シ口キシ） 一 1 , 4 a, 5， 6,. 7, 7 a—へキ サヒ ドロー 7—メチルシクロ,ペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カル ボキシレー ト 3. 0 3 gをメタノール 3 0 mlに溶かし、 炭酸 カ リウム 7. 5 mgを加えた後、 室温で 1 5時間撹拌した。 不 溶物を濾去後、 濾液を濃縮し、 残渣をエーテルに溶かしたと ころ、 直ちに無色固体が析出した。 これを濾取し、 無色固体 1. 9 6 g (収率 9 4 %) を得た。 さらにこの無色固体をメ 夕ノ一ルで再結晶することにより、 無色プリズム晶を得た。 この無色プリズム晶は、 下記に示すような理化学的性質を示 すことから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 - ( 一 D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a， 5 , 6, 7， 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン 一 4一力ルポキシレー トと決定された。
融 点 ： 1 6 2〜 1 6 3 °C
元素分析 計算値 C ： 5 4. 5 4
H ： 7. 0 0
実測値 C ： 5 4. 6 9
H ： 7. 1 2
赤外線吸収スペク トル リ N u j 0 1 m a x c m-1 3 3 6 8, 2 9 5 2, 2 9 0 4, 2 8 7 2, 1 6 8 6，
1 6 4 2, 1 4 4 4
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ ά p p m i n C D , 0 D) ：
1. 0 9 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 1 2〜 1. 4 8 ( 2 H, m) ,
. 1. 6 8〜 2. 3 0 ( 4 H, m) ,
2. 9 0 ( 1 H， q, J = 8 H z ) ,
3. 6 9 ( 3 H, s ) , 3. 1 2 3. 4 5 ( 4 H, m) , •3. 6 0〜 3. 7 6 ( 1 H, m) ,
3. 9 1 ( 1 H, d, ' J = 1 2 H z ) 4. 6 6 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ,
5. 2 2 ( 1 H, d， J = 6 H z ) ,
7. 4 1 ( 1 H, d， J = 1 H z )
具体例 4
具体例 3で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 — (/8— D—グルコビラノシロキシ） 一 1， 4 a, 5, 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4一カルボキシレー ト 2 1 gを水 1 6 Omlに溶かし、 これに過ヨウ素酸ナト リウム 2 6. 4 gを加え、 室温で 2時 間撹拌した。 この溶液を氷冷し、 水素化ホウ素ナト リウム 1 0. 7 gを加え、 さらに室温で 2時間撹拌した。 続いて 6規 定塩酸水 7 0. 4 mlおよびエーテル 3 0 Omlを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 次に亜硫酸水素ナト リウム 2 0 gおよ び塩化ナ ト リ ウム 3 0 gを加え、 3 0分撹拌した後、 ェ一テ ル層を分離した。 水層をエーテルでさらに抽出し （ 3 0 Oml X 3 ) 、 先に得られたエーテル層に合した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 濾液を濃縮すると、 黄色油状 物が 9. 5 g得られた。 これをシリカゲルを用いたカラムク 口マ トグラフィー （エーテル ： へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状物質 8. 9 1 g (収率 8 1 %) を得た。 この無色油 物は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル
(•4 a S, 7 S,- 7 a R) - 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a - へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン夕
〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル' リ n e a t m a cm—し. 3 4 1 2, 1 7 0 5, 1 6 8 6, 1 6 2 8 , 1 4 4 0 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
, 1 0 ( 3 Η, d, J = 7 Η ζ ) ,
1 5〜 1. 3 7 ( 2 Η, m) ,
5 8〜 1. 6 7 ( 1 Η, m) ,
8 9〜 2. 1 0 ( 2 Η， m) ,
2. 2 2〜 2. 2 8 ( 1 Η, m) ，
2. 6 0〜 3. 2 0 ( 1 Η, b r ) ,
2. 8 6 ( 1 Η， q, J = 8 Η ζ ) 3. 7 1 ( 3 H, s ) ,
4. 8 9 ( 1 Η， d, J = 7 Η ζ )
7. 4 1 ( 1 Η, d, J = 1 Η ζ )
マススペク トル mZz ( % ： 2 1 2 ( + )
具体例 5
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 5. 5 gをジクロロメタン 4 0mlに溶かし、 これにモレキュラーシーブス 3 A 5. 5 g を加え、 5分間室温で撹拌した。 これに、 具体例 4で得たメ チル （ 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 4 a, 5 , 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン タ 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 1. 0 6 gのジクロ ロメタン溶液 1 0 mlを加え、 室温で 3 0分撹拌した。 エーテ ル' 1 0 0ml、 へキサン 1 0 0 mlを加え、 混合物をシリ力ゲル のカラム （シリカゲル 2 0 0 g ) を用いて濾過した。 濾液を 減圧下濃縮し、 無色固体 0. 8 7 g (収率 8 3 %) を得た。
さらにこの無色固体をへキサンで再結晶することにより、 無 色プリズム晶を得た。 この無色プリズム晶は、 下記に示す理 化学的性質を示すことからメチル （ 4 a S, 7 S, 7 a R) 一 1， 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロ一 7 _メチル 一 1 ーォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレ — トと決定された。 融 点 ： 4 0〜4 に 5 °C
比旋光度： [ ] 2 6 D + 7 9. 7 9 °
Figure imgf000086_0001
赤外線吸収スペク トル リ N u j 0 1 ma x cm— 1 2 9 5 6, 1 7 7 8 , 1 7 1 0, 1 6 5 2, 1 4 4 0, 1 2 8 4, 1 1 6 8 , 1 0 3 6
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 2 1 ( 3 H， d, J = 6 H z ) ,
1. 3 0〜 1. 5 5 ( 2 H, m) ,
1. 8 8〜 2. 0 5 ( 1 H, m) ,
2. 1 6〜 2. 4 1 ( 1 H, m) ,
2. 4 4〜 2. 6 5 (2 H， m) ,
3. 1 6 ( 1 H, q, J = 8 H z ) , '
3. 7 7 C 3 H, s ) , 7. 4 3 ( l H, s )
マススぺク トル mZz (% : 2 1 0 (M+ )
元素分析 計算値 C 6 2， 8 4
H 6. 7 1
実測値 C 6 2. 7 1
H 6. 7 1
具体例 6 具体例 2で得たメチル （ 1 S， 4 a S, 7 S, 7 a S ) - 7— (ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2， 3， 4 , 6 —テトラ 一 0—ァセチルー /S— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5， 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン— 4 —カルボキシレー ト 1 0 gをメタノールに溶解させ 、 これに炭酸力 リウム 1 O mlを加え、 室温にて 2 0時間撹拌 した。 反応混合液の溶媒を留去して得られるメチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a S) — l _ ( 8— D—グルコビラノ シロ キシ） 一 1 , 4 a， 5， 6， 7 , 7 a —へキサヒ ドロー 7— (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一カル ボキシレー ト 6. 5 gを 6 0 mlの水に溶解させ、 過ョゥ素酸 ナト リウム 7. 8 5 gを加え、 室温にて 2時間撹拌した。 次 に、 氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナト リウム 3. 1 7 gを加え、 室温に戻した後、 2時間撹拌した。 さらに、 再び氷冷下に戻 し、 6規定塩酸水 2 5 mlを加え、 同時に 1 0 0 mlのエーテル を加えた後、 室温にて撹拌した。 4時間後、 過剰の塩化ナト リ ゥムおよび亜硫酸水素ナ ト リゥムを加え、 2 0分間撹拌し た後、 エーテル抽出 （ 1 5 Omlx 3 ) を行った。 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥したエーテル層の溶媒を減圧下留去し て得ら る残留物をシリカゲル 1 0 0 gを用いたカラムクロ マ トグラフィ一により精製した。 へキサン ： エーテル （ 7 : 3 ) 流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去することに より、 無色油状物質 2 2. 7 g (収率 7 1 . 1 を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有すること から、 メチル （ 4 a S, 7 S , 7 a S ) - 1 , 4 a , 5 , 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7— （ヒ ドロキ シメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一力ルポキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル リ n e a t ma x c m-1 :
3 4 1 2, 1 6 8 8, 1 6 2 8 , 1 4 4 0
比旋光度 ： [ ] 2 6 D 一 7. 0 5 °
( c = 0. 9 9, M e 0 H)
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （<5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 1 7〜 1. 3 2 ( 2 H， m) ，
1. 8 5〜し 9 3 ( 2 H， m) ,
2. 0 6〜 2. 4 8 ( 2 H, m) ,
2. 6 5〜 2. 8 4 ( 0. 5 H, m) ,
3. 1 6— 3. 2 7 ( 0. 5 H , m ) ,
3. 3 0〜 3. 6 4 ( 1 H, m) ,
3. 7 0 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 2 ( 1 5 H, s ) 3. 7 2— 3. 8 6 ( 1 H, m) ，
4. 7 0 ( 0. 5 H, d, J = 8 H z ) ,
5. 1 8 ( 0. 5 H, s ) , 5. 5 3 ( 1 H, b r ) ，
7. 1 7 ( 1 H, b r ) , 7. 4 5 ( 0. 5 H, s ) ， 7. 5 0 ( 0. 5 H, d, J = 1 H z )
マススペク トル mZz (, : 2 2 8 (M+ )
具体例 7
具体例 1で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S ) - 7 - (ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2, 3， 4， 6—テ トラー 0 一ァセチルー — D—グルコビラノ シロキシ） 一 1， 4 a , 5， 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 —力 ルポキシレー ト 2 2 0 mgを酢酸ェチル 5 mlに溶かし、 塩化バ ラジウム 6. 5 mgを加え、 1 気圧の水素雰囲気下、 室温で 1 9時間撹拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し、 2 7 0 mg の無色油状物を得た。 カラムクロマ トグラフィー （シリカゲ ル 1 0 g、 エーテル ： ベンゼン = 1 ： 4 ) により精製し、 無 色固体 1 8 0 mg (収率 9 1 %) を得た。 さらに、 この無色固 体を酢酸ェチルーへキサンで再結晶することにより、 無色針 状晶を得た。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性質を 有することから、 メチル （ 1 S, 4 a S , 7 a S ) - 1 - ( 2 , 3， 4 , 6 —テトラー 0—ァセチルー ^— D—グルコ ビラノ シロキシ） 一 1， 4 a , 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロー 7 ーメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一力ルポキシレー ト であると決定された。
融 点 ： 1 1 6〜 1 1 。C
赤外線吸収スペク トル N u j 0 1 m a x c m一1 2 9 3 0 , 1 7 5 8 , 1 7 5 0 , 1 7 1 0 , 1 6 2 プロ トン核磁気共鳴スペク トル p p m i n C D
C 1 3 ) ：
1. 7 7 ( 3 H, s ) 1. 9 3〜 2. 1 9 ( 1 H, m) ,
1 . 9 7 ( 3 H， s ) 2. 0 1 ( 3 H, s ) ,
2. 0 3 ( 3 H, s ) 2. 0 8 ( 3 H， s ) ，
3. 7 3 ( 2 H, m) 3. 1 2〜 3. 1 5 ( 1 H， m) ， 3. 7 0 ( 3 H, s ) 3. 6 0〜 3. 8 1 ( 1 H， m) , 4. 1 3 ( 1 H， d d， J = 3. 1 2 H z ) ,
4. 2 8 ( 1 H， d d, J = 5. 1 2 H z ) ，
4. 8 6 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ，
4. 9 8〜 5. 2 4 ( 4 H, m) ,
5. 4 5 ( 1 H, b r s ) ,
7. 3 9 ( 1 H, d， J = 1 H z )
具体例 8
具体例 7で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S ) - 1 - ( 2， 3 , 4， 6—テトラ— 0—ァセチルー i8— D—グルコ ビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロ一 7 ーメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 2. 4 3 gをメタノール 4 0 mlに溶かし、 炭酸力 リウム 1 0 mgを加え、 室温で 5時間撹拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を 濃縮した。 残渣にエーテルを加えた後、 不溶物を濾取し、 無 色固体 1 . 6 5 g (収率 9 9 %) を得た。 さらにこの無色固 体をメタノール一エーテルより再結晶することにより、 無色 プリズム状晶を得た。 この無色プリズム状晶は、 下記に示す 理化学的性質を有することからメチル （ 1 S， 4 a S, 7 a S ) — 1 一 （ jg— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1， 4 a， 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
融 点 ： 1 0 1 7 2 °C
比旋光度 ： [な] 2 6 D - 1 3. 7 2
( c = 1. 0 0， M e 0 H)
元素分析 計算値 C ： 5 4. 8 3 H : 6. 5 0
実測値 C ： 5 4. 6 2
H ： 6. 5 0
赤外線吸収スペク トル V K B r m a x c m-1 ： 3 5 5 6 , 3 3 9 2 , 2 9 1 6 , 1 7 1 6 , 1 6 4 0 , 1 4 3 8 ,
1 3 7 8 , 1 2 9 2 , 1 0 7 6
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n C D 3 O D) ：
1 . 8 1 ( 3 H, s ) , 1. 9 3〜 2 1 7 ( 1 H, m) ,
2. 5 2〜 2. 8 4 ( 3 H, m) ,
3. 0 4〜 3. 5 0 ( 4 H, m) ,
3. 7 0 ( 3 H, s ) , 3. 5 8〜 3 8 0 ( 1 H, m) ,
3. 9 0 ( 1 H, d, J = 1 1 H z ) ,
4. 6 1 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
5. 2 5 ( 1 H, d, J = 6 H z ) ,
5. 4 9 ( 1 H, b r ) , 7. 4 7 ( 1 H, d , J = 1 H z ) 具体例 9
具体例 8で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 - (y8— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5 , 7 a— テトラヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一 カルボキシレー ト 7. 8 gを水 6 5 mlに溶かし、 これに過ョ ゥ素酸ナト リ ウム 9. 9 gを加え、 室温で 2時間撹拌した。
次に、 氷冷撹拌下、 水素化ホウ素ナ ト リウム 4. 0 gを加え、 室温に戻した後 2時間撹拌した。 続いて 6規定塩酸水 2 6 ml およびエーテル 1 5 Omlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 さ らに亜硫酸水素ナト リウム 1 0 gおよび塩化ナト リウム 1 0 gを加え、 3 0分撹拌した後、 エーテル層を分離した。 水層 をエーテルでさらに抽出し （ 3 0 0mlx 4回） 、 先に得られ たエーテル層に合した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濾過後、 濾液を濃縮すると、 黄色油状物が 4. O g得られた。
これをシリカゲル 1 0 O gを用いたカラムクロマ トグラフィ ― (エーテル ： へキサン = 1 ： 1 ) に付し、 無色油状物質
3. 3 0 g (収率 7 5 %) を得た。 この無色油状物質は、 下 記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 4 a S,
7 a S) — 1， 4 a , 5, 7 a—テトラヒ ドロ一 1 ーヒ ドロ キシ一 7—メチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキ シレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル リ n e a t ma x cm一1 :
3 4 1 6, 1 6 8 0, 1 6 3 0 , 1 4 4 0
比旋光度 ： [な] 2 6 D + 1 1 0. 3 0 °
( c = 1. 0 1 , e 0 H)
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （6 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 8 6 ( 3 H, s ) , 1. 8 卜 2. 0 6 ( l H， m) ，
2. 3 8 ( 1 H， t , J = 8 H z ) ,
.2. 7 7〜2.. 8 5 ( 1 H, m) ，
3. 1 6 ( 1 H， q, J = 8 H z ) , 3. 7 2 ( 3 H, s ) ，
4. 1 8 ( 1 H， b r ) , 4. 8 7 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
5. 5 4 ( 1 H, b r s ) ， 7. 5 0 ( 1 H, s ) マススペク トル m/z (%) ： 2 1 0 (M+ )
具体例 1 0
具体例 8で得たメチル （ 1 S， 4 a S, 7 a S ) - 1 - ( 8— D—ダルコビラノ シロキシ） 一 1 ， 4 a， 5 , 7 a— テ トラ ヒ ドロー 7—メチルシクロペンタ 〔 c〕 ピラ ン一 4 — カルボキシレー ト 2 0. O gのジメチルホルムア ミ ド 3 0 0 ml溶液を氷冷し、 撹拌しながら水素化ナ ト リ ウム （油中 6 0 %) 1 7. 2 gを加えた。 氷冷下で 3 0分撹拌した後、 ョゥ 化メチル 2 6. 6 mlを加え、 さらに室温で 2時間撹拌した。 再び氷冷し、 2規定塩酸水を加えて、 溶液の P Hを 2 とし、 酢酸ェチルで抽出した （ 5 0 mix 3 ) 。 合した有機層を水 5 0 ml、 1 0 %チォ硫酸ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 ml、 飽和食塩水 5 0 mlで洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣 5 O gをカラムクロマ ト グラフィ ー （シリカゲル 2 0 0 g ； 酢酸ェチル ： へキサン- 1 : 2 ) で精製すると、 無色油状物質 2 3. 0 g (収率 9 8 %) が得られた。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的 性質を有するこ とから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S ) - 1， 4 a， 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 7—メチルー 1 一 （ 2 , 3 , 4， 6 —テ トラー 0—メチルー 8— D—グルコ ビラノ シ 口キシ） シクロペン夕 〔 〕 ピラン一 4 一カルボキシレー ト と決定された。
赤外線吸収スペク トル ン n e a t m a x c m"1 : 2 9 3 6 , 2 8 4 0 , 1 7 0 2 , 1 6 3 8 , 1 4 3 8 , 1 2 8 6 , 1 0 9 2， 9 9 6， 8 9 8 比旋光度 ： [ひ] 2 6 D - 1 1. 9 3 °
( c = 1. 0 0， M e 0 H)
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 13 ) ：
1. 7 8 ( 3 H, s ) , 2. 0 4〜 2. 2 4 ( 1 H， m) , 2. 6 5〜 2. 8 7 ( 2 H, m) ,
2. 9 5〜 3. 0 9 ( 1 H， m) ,
3. 1 2〜 3. 3 6 ( 4 H, m) ,
3. 4 0〜 3. 8 0 ( 2 H, m) ,
3. 4 0 ( 3 H, s ) , 3. 4 9 ( 3 H, s ) ,
3. 5 3 ( 3 H, s ) , 3. 6 2 ( 3 H, s ) ，
3. 7 0 ( 3 H, s ) ， 4. 6 2 ( 1 H， d， J = 8 H z ) , 5. 2 7 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,
5. 4 4 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 5 ( 1 H, s )
具体例 1 1
具体例 1で得たメチル （ 1 S， 4 a S, 7 a S) - 7 - (ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2， 3 , 4, 6—テトラー 0 一ァセチルー j8— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a， 5， 7 a -テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一力 ルボキシレー ト 2. 0 gをテ トラ ヒ ドロフラ ン 5 0 mlに溶か し、 ギ酸ァンモニゥム 2. 0 g、 塩化ビス （ ト リ フエニルホ ス.フィ ン） パラジゥム 6 5mg,を加え、 2 5時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣を酢酸ェチル 5 Omlに溶かした。 これを水 3 0 ml、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 5 0 ml, 食 塩水 5 0mlで洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過 後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣を酢酸ェチルーへキ サンから再結晶したところ、 無色針状晶 1. 7 g (収率 9 4 %) が得られた。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性 質を有することから、 メチル （ 1 S， 4 a S, 7 a S ) - 1 — ( 2， 3, 4 , 6—テトラー 0—ァセチルー） 8— D—グル コビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a， 5 , 6, 7, 7 a—へキサ ヒ ドロー 7—メチレンシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カル ボキシレ一 トと決定された。
赤外線吸収スペク トル ジ KB r m a x c m— 1 : 2 9 5 0, 1 7 5 6, 1 7 0 4 , 1 6 3 6, 1 2 2 4 , 1 0 4 2
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （5 p p m n CD
C 1 3 ) ：
1. 9 3 C 3 H, s ) , 2. 0 1 ( 3 H, s )
2 0 3 ( 3 H, s ) ， 2. 1 0 ( 3 H, s )
1 8 4〜 2. 1 7 ( 2 H, m)
2 2 4 2 3 8 ( 2 H, m)
2 8 0 2 9 4 ( 1 H, m)
2 9 6 3 0 7 ( 1 H， m) 3 1 ( 3 H, s ) , 3 7 1 3 8 2 ( 1 H, m)
4 1 6 ( 1 H, d d， J = 2 , 1 2 H z ) ，
•4 2 9 ( 1 H, d d, J = 5 , 1 2 H z ) ,
4 8 7 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
4 9 7〜 5. 2 8 ( 5 H, m) ,
5 3 4 ( 1 H, d, ;j= 4 H z) , 7. 3 9 ( 1 H, d, J = 1 H z )
具体例 1 2
具体例 1で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 7 - (ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2 , 3 , 4， 6テトラー 0— ァセチルー； 8— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一カルボ キシレー ト 1. 0 3 gをメタノール 2 0 mlおよぴ酢酸ェチル 5 mlの混合溶媒に溶かし、 酸化白金 6. 3mgを加え、 1気圧 の水素雰囲気下、 室温で 1 5時間撹拌した。 不溶物を瀘去し、 濾液を減圧下濃縮すると、 1. 2 gの無色油状物が得られた。 カラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 3 5 g、 エーテル ： ベンゼン = 1 ： 4 ) により精製し、 無色油状物 0. 6 7 g (収率 6 596) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理 化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a S ) — 1 — (ァセ トキシメチル） 一 1 — ( 2 , 3 , 4 , 6テトラー 0—ァセチル一 5— D—グルコビラノ シロキシ） 一 1， 4 a , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一カルボキシレー トおよびメチル （ 1 S , 4 a S, 7 R, 7 a S) — 7— (ァセ トキシメチル） 一 1 — ( 2 , 3 , 4 , 6 —テトラー 0—ァセチルー；8— D—グルコ ビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a， 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラノー 4 —カルボキシレー トと決 定された。 プロ トン核磁気共鳴スぺク トルより 7位不斉炭素 の配置の異なる 2種類の化合物の 2 ： 1 の混合物であった。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D C 1 3 ) ：
1 . 2 2〜 1 . 4 9 ( 1 H， m) ,
1 . 4 9〜 2. 2 3 ( 4 H, m) ,
1 . 9 4 ( 1 H, s ) , 1. 9 5 ( 2 H, s ) ,
2. 0 1 ( 3 H, s ) , 2. 0 3 ( 3 H, s ) ,
2. 0 5 ( 2 H, s ) , 2. 0 6 ( 1 H, s ) ,
2. 0 8 9 ( 1 H, s ) , 2. 0 9 4 ( 2 H， s ) ，
2. 3 0〜 2. 5 4 ( 1 H, m) ,
2. 8 0〜 2. 9 8 ( 1 H， m) ,
3. 7 1 ( 3 H, s ) , 3. 6 3〜 3 8 0 ( 1 H, m)
3. 9 6〜 4. 0 8 ( 1 , 3 H, m)
4. 0 8〜 4 3 3 ( 2. 7 H, m)
4. 8 0〜 5 3 3 ( 5 H, m) , 7 3 6 ( 1 H, s ) メチル （ 1 S 4 a S, 7 a S) — 1 一 （ァセ トキシメチ ル） 一 1 一 （ 2 3 , 4 , 6 —テ トラー 0—ァセチルー ^ー
D—グルコ ビラノ シロキジ） 一 1 , 4 a, 5 , 6 , 7 , 7 a —へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4 一カルボキシ レー トおよびメチル （ 1 S， 4 a S, 7 R, 7 a S) - 7 - (ァセ トキシメチル） 一 1 一 （ 2 , 3 , 4 , 6 —テ トラー 0 一ァセチルー ー D—グルコ ビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン 一 4 一力ルポキシレー ト 2 0 O mgをメ夕ノール 3 mlに溶かし、 炭酸カ リ ウム 2 mgを加え、 室温で 2 4時間撹拌した。 不溶物 を濾去し、 濾液を減圧下留去すると、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a S ) 一 1 一 （ }5— D—グルコ ビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7— （ヒ ドロ キシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一力ルポキシレ — トおよびメチル （ 1 S, 4 a S , 7 R, 7 a S ) - 1 - ( ^一 D—グルコビラノ シロキシ） 一 1 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン 夕 〔 c〕 ピラン— 4 一力ルポキシレー トが吸湿性の無色油状 物質として得られた （ 1 3 6 rag) 。 これを精製することなく 水 2 mlに溶かし、 過ョゥ素酸ナト リウム 0. 1 7 gを加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷冷した後、 水素化ホウ素 ナト リウム 7 0 mgを加え、 さらに室温で 1時間撹拌した。 ェ 一テル 6ml、 2規定塩酸水 1. 5 mlを加え室温で 4時間撹拌 した。 次に亜硫酸水素ナト リウム 0. 5 gを加えた後、 エー テル層を分離した。 さらに水層をエーテル抽出 （ 1 0 mlx 2 ) し、 合したエーテル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた油状物質 6 7 mgをカラムクロマトグ ラフィ一 （シリカゲル 2 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 3 ) を用いて精製し、 無色固体 1 7 mg (収率 2 4 % ) と無色油状 物質 1 0 mg (収率 1 396) を得た。 この無色固体は、 下記に 示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S， 4 a S, 7 R, 7 a S ) - 1 , 7— （エポキシメタノ） 一 1 , 4 a , 5， 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン 一.4 —カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル リ K B r m a x c m"1 : 2 9 6 0 , 2 8 8 0 , 1 7 0 6 , 1 6 9 6 , 1 6 4 8， 1 4 4 2 , 1 2 7 0 , 1 0 7 6 , 9 8 6 , 9 6 2 , 8 1 2 プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 P P m i n C D
C 1 3 ) ：
1 3 8〜 1. 8 3 ( 3 H, m) ,
2 1 1〜2. 2 3 ( 1 H, m) ,
2 6 8〜 2. 9 8 ( 3 H, m ) ,
3 6 2 ( 1 H, d d, J = 9 , 5 H z) ,
3 7 3 ( 3 H, s ) ，
4 0 5 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ,
5 3 7 ( 1 H, d, J = 5 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H， s ) マススペク トル mZz ( ） ： 2 1 0 (M+ )
具体例 1 3
ジェニピン 1 5. 0 gと硝酸銀 1 7. O gのジメチルホル ムアミ ド溶液 8 0 mlに t e r t一プチルジメチルシリルクロ リ ド 2 0. 0 gを加え、 室温にて 2 4時間撹拌した。 反応混 合液中の不溶物を、 セライ ト濾過により除去した後、 酢酸ェ チル 8 0 0 mlで抽出を行った。 有機層を飽和食塩水にて 2回 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、 これを 濾過した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をエタノール 3 0 0 mlに溶解させ、 これにパラー トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム 1 0 Omgを加え、 室温にて 2 4時間撹拌した。 溶媒 留去後の残留物をシリカゲル （ 3 0 0 g) を用いるカラムク 口マ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル （ 2 ： 3 ) 流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去し、 無色油状物 質.5. 5 4 g (収率 3 8. 89 を得た。 この無色油状物質 は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) — 1 — （ t e r t—ブチルジメチルシ リ ロキシ） 一 1， 4 a, 5， 7 a—テトラヒ ドロ一 7— (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキ シレー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C 13 ) ：
0. 1 5 ( 6 H， d, J = 4 H z ) , 0. 9 3 ( 9 H， s ) , 1. 9 2〜 2. 1 8 ( 2 H, m) ,
2. 6 0 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
2. 8 2〜 2. 9 8 ( 1 H, m) ，
3. 1 2〜 3. 2 8 ( 1 H, m) ,
3. 5 0 ( 1 H， q, J = 7 H z ) , 3. 7 3 ( 3 H, s ) ,
4. 3 0 ( 1 H, b r ) , 4. 8 3 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 5. 8 3 ( 1 H, b r ) , 7. 5 0 ( 1 H, b r s )
具体例 1 4
具体例 1 3で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) — 1 一
( t e r t—ブチルジメチルシリ ロキシ） 一 1 , 4 a, 5，
7 a—テトラヒ ドロー 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン 夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 1 0 Omgのジメチル ホルムァミ ド溶液 2 mlを、 ピリ ジニゥムジクロメー ト 3 8 0 mgとモレキュラーシ一ブ 4人 2 0 Omgのジメチルホルムァ ミ ド懸濁液 3mlに加え、 室温,にて 4時間撹拌した。 エーテル 3 Omlを加え、 反応液中の不溶物を濾過し、 濾液を濃縮して 得られた残留物をシリ力ゲル （ 5 g) を用いたカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、' へキサン ： エーテル = 3 ： 7流分 より得られたフラクショ ンの溶媒を留去して、 無色油状物質
9 5 mg (収率 9 1. 2 % ) を得た。 この無色油状物質は、 下 記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) — 1 — ( t e r t —プチルジメチルシリ ロキ シ） 一 7—ホルミル一 1 , 4 a, 5, 7 a—テトラヒ ドロシ クロペン夕 〔c〕 ピラン一 4—カルボキシレー トと決定され た。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 0 2 ( 6 H, s ) , 0. 7 9 ( 9 H, s ) ，
2. 3 4〜 3. 3 4 ( 3 H, m) , 3. 6 4 ( 3 H, s ) ，
5. 3 2 ( 1 H， d， J = 5 H z ) , 5. 9 0 ( 1 H, b r s ) , 7. 3 7 ( 1 H, s ) ， 9. 6 6 ( 1 H, d, J = 1 H z )
具体例 1 5
ジェニピン 3. 0 1 gをジメチルホルムアミ ド 2 7 mlに溶
かし、 これに t e r t一プチルジメチルシリルクロ リ ド 2.
1 9 gおよびイ ミダゾール 2. 4 gを加えた。 室温で 1 4時
間撹拌した後、 水 2 0 Omlを加え、 エーテル抽出 （ 1 0 0 ml
X I、 7 5 mix 2 ) した。 エーテル層を合し、 水および飽和
食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去して得られた黄色油状物質 5. 9 8 gを力
ラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 1 5 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 4 ) により精製し、 無色固体 3. 5 0 g (収
率 7 7. 3 %) を得た。 さらにこの無色固体をへキサンより 再結晶することにより、 無色針状晶を得た。 この無色針状晶 は下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 4 a S , 7 a S ) - 7 - (： ( t e r t—ブチルジメチルシリ ロキ シ） メチル〕 一 1， 4 a, 5， 7 a—テ トラ ヒ ド口一 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト と決定された。
融 点 ： 7 0〜 7 0. 5 °C
比旋光度 ： [ひ] 2 6 D + 6 7. 9 2°
( c = 0. 4 8. CHC 1 3)
元素分析 計算値 C ： 5 9. 9 7
H ： 8. 2 9
実測値 C ： 6 0. 0 5
H ： 8. 2 9
赤外線吸収スペク トル KB r ma x c m"1 ： 3 4 1 6， 2 9 4 8, 2 8 5 6, 1 7 1 2, 1 6 3 2,
1 4 4 0， 1 2 7 6， 1 2 0 2
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 1 3 ( 6 H， s) , 0. 9 3 ( 9 H, s ) ,
2. 1 0 ( 1 H, d d, J = 8 , 1 7 H z ) ,
2. 4 8 ( 1 H, t, J = 8 H z ) ,
, 2. 8 8 ( 1 H, d d J = 8 , 1 7 Hz) ，
•3. 2 1 ( 1 H, q, J = 8 H z ) , 3. 7 3 ( 3 H, s ) ，
4. 3 4 ( 1 H， d, J= 1 4 Hz) ,
4. 3 7 ( 1 H, d, J= 1 4 Hz) ,
4. 8 0 ( 1 H, d d," J = 3 , 8 H z ) , 5. 4 3 ( 1 H， d , J = 3 H z ) ,
5. 8 4 ( 1 H, b r s ) ，
7. 5 6 ( 1 H， s )
マススペク トル m/z {%) : 3 4 0 (M+ )
具体例 1 6
具体例 1 5で得たメチル （ 4 a S， 7 a S) - 7 - C ( t e r t—ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 — し 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 1 0. 3 gをジクロロメタン 5 0 mlに溶かし、 ジヒ ドロピラン 4. 6 5 mlおよびカンファ ースルホン酸 1 5 Omgを加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応 液を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水 5 0mlで洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥した。 溶媒を留去すると褐色油状物質 2 0. 2 gが得られた。 これをテトラヒ ドロフラン 7 0mlに 溶かし、 フッ化テトラー n—プチルアンモニゥムの 1 Mテ ト ラヒ ドロフラン溶液 3 0 mlを加え、 室温で 4時間撹拌した。 エーテル 1 5 Omlを加え、 水洗 （ 5 0 ml) 後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去して得られた油状 物質 1 2. l gをカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 4 0 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 1 ) により精製し、 フラ クシヨ ン Aおよび Bを得た。 フラクショ ン Aの溶媒を留去し て得られた無色油状物質 2. 5 5 8 (収率2 5. 6 %) は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S, 4 a S , 7 a S ) - 1 , 4 a, 5, 7 a—テ トラヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ドロー 2—ビラノ シロキシ） 一 7— （ヒ ドロキ シメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 _カルボキシレー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 3 8〜 2. 0 0 ( 6 H, m) ，
2. 1 3 ( 1 H, d d, J = 9 , 1 7 Hz) ,
2. 5 0〜 2. 7 2 ( 2 H， m) ，
2. 9 2 ( 1 H, d d， J = 9 , 1 7 H z ) ,
3. 2 1 ( 1 H, q, J= 8 H z) ,
3. 4 9〜 3. 6 3 ( 1 H， m) ,
3. 7 3 ( 3 H, s ) ， 3. 7 3〜 3. 9 7 ( 1 H， m) ，
4. 2 9 ( 2 H, s ) , 4. 9 4 ( 1 H, d, J= 8 H z) , 5. 0 5 ( 1 H， d, J = 3 H z ) ,
5. 8 9 ( 1 H, b r s ) , 7. 4 9 ( 1 H， s )
赤外線吸収スペク トル リ CHC 1 3 ma x cm"1 ： 3 6 1 2， 3 4 8 4, 2 9 4 8， 2 8 8 0, 1 7 0 4 ,
1 6 3 2
マススぺク トル mZz { %) : 3 1 0 (M+ )
フラクショ ン Bの溶媒を留去して得られた無色油状物質 2. 6 0 g (収率 2 6. 1 %) は、 下記に示す理化学的性質 を有することからメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5, 7 a—テトラヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ドロー 2—ピ ラノ シ口キシ） 一 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD C 1 3 ) ：
1. 5 0〜 2 4 6 ( 8 H, m) , 2. 7 1 ( 1 H, t , J = 8 H z ) ,
2. 9 1 ( 1 H, d d, J = 8 , 1 6 H z) ,
3. 2 1 ( 1 H， q, J = 9 H z ) ,
3. 5 4〜 3. 6 9 ( 1 H, m) ,
3. 7 3 ( 3 H， s ) , 4. 0 0〜 4. 1 5 ( 1 H， m) ，
4. 2 6 ( 2 H, s ) ， 4. 7 8 ( 1 H, d, J = 9 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H, t， J = 3 H z ) ,
5. 8 5 ( 1 H， .b r s ) ,
7. 5 3 ( 1 H, d, J = 1 H z )
赤外線吸収スペク トル リ CHC 1 3 m a x cm— 1 : 3 6 1 6, 3 4 8 4, 2 9 7 2, 2 8 9 2, 1 7 0 4 ,
1 6 3 2
マススペク トル mZz (%) 3 1 0 (M+ )
具体例 1 7
具体例 1 6で得たメチル （ 1 S, 4 a S， 7 a S) - 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ 卜 CJ一 1 一 、テ トラ ヒ 卜 o— 2— ビラノ シロキシ） 一 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン 2. 5 5 gをテ トラ ヒ ドロフラン 2 5 mlに溶か し、 氷浴中で冷却した。 これに水素化ジイソブチルアルミ二 ゥムの 1. 5 0 Mトルェン溶液 2 5 mlを加え、 氷浴中で 3 0 分撹拌した。 アセ ト ン 5 ml、 エーテル 5 0 mK 水 7 mlを加え、 室温で 1時間撹拌後、 不溶物を濾去し、 濾液を濃縮するこ と により、 無色固体 2. 0 'g (収率 8 6. 2 %) を得た。 さら にこの無色固体を、 酢酸ェチルで再結晶することにより無色 針状晶を得た。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性質 を有することから、 （ 1 S, 4 a S, 7 a S ) - A, 7—ビ ス （ヒ ドロキシメチル） 一 1 , 4 a， 5， 7 a—テ トラ ヒ ド ロー 1 — (テ トラ ヒ ドロー 2— ビラ二口キシ） シクロペン夕 〔c〕 ピランであると決定された。
融 点 ： 1 3 5. 5〜 1 3 6. 5 °C
比旋光度 ： [ひ] 2 6 D 一 5 5. 7 °
( c = 1. 2 2、 CHC 1 3 ) 元素分析 計算値 C ： 6 3. 8 1
H ： 7. 8 5
実測値 C ： 6 3. 9 3
H ： 7. 9 5
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 5 6〜 1. 8 4 ( 6 H, m, ) ,
1. 2 0〜し 4 0 ( 1 H， b r ) ，
2. 1 9 ( 1 H， d d t , J = 1 6 , 9, 2 H z) ，
2. 6 2〜 2. 8 1 ( 3 H, m) ,
3. 0 6 ( 1 H, q， J = 9 H z ) ,
, 3. 5 1 ( 1 H, d t ,. J = 1 2 , 6 H z ) , '
-3. 8 5 ( 1 H， d t , J = 1 2 , 5 H z ) ,
4. 0 8 ( 2 H， s ) , 4. 2 9 ( 2 H, s ) ,
4. 8 2 ( 1 H, d, J= 8. 5 Hz) ,
5. 0 卜 5. 0 4 ( 1 H, m) ， 5. 8 7 ( 1 H, s ) 6. 4 2 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル v K B r m a x c m- - 3 3 0 4 , 2 9 3 2， 1 6 6 6 , 1 1 4 0 , 1 1 2 4 , 1 0 9 0 , 1 0 5 6 , 1 0 4 4 , 1 0 1 6 , 9 7 2 , 9 3 8 , 9 0 6
マススペク トル mZz (%) : 2 8 2 (M+ )
具体例 1 8
具体例 1 6で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 一 （テトラヒ ドロー 2— ビラノ シロキシ） 一 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 2. 6 0 gをテ トラヒ ドロフラン 2 5 mlに溶かし、 氷浴中で撹拌しながら、 水素化 ジイソブチルアルミニウムの 1. 5 0 Mトルエン溶液 2 5 ml を加えた。 氷浴中でさらに 3 0分撹拌した後、 アセ トン 5 ml、 エーテル 5 0 ml、 水 7 mlを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 不 溶物を濾過し、 滤液を濃縮すると無色固体 1 . 9 5 g (収率 8 2. 4 %) が得られた。 さらにこの無色固体を、 エーテル で再結晶することにより、 無色柱状晶を得た。 この無色柱状 晶は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 4 , 7—ビス （ヒ ドロキシメチル） 一 1， .4 a , 5 , 7 a —テトラヒ ドロー 1 一 （テ トラヒ ドロー 2 — ビラ二口キシ） シクロペン夕 〔 c〕 ピランであると決定され た。
融 点 ： 8 4〜 8 5. 5で
比旋光度 ： [ひ] 2 '6 D + 7 8. 1 0 ° ( c = 1. 2 6、 CHC 13 )
元素分析 計算値 C ： 6 3. 8 1
H ： 7. 8 5
実測値 C ： 6 3. 5 4
H ： 7. 7 1
赤外線吸収スペク トル リ KB r m a x c m一 1
3 3 5 0, 2 9 3 2, 1 6 8 0
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （5 P P m i n CD C 1 3 ) ：
1. 5 0〜 2. 0 0 ( 8 H, m) ,
2. 1 5 ( 1 H, d d t, J = 9 , 1 6， 2 H z )
2. 6 7〜 2. 7 9 ( 2 Η, m) ,
3. 0 5 ( 1 H， q, J = 9 H z )
3. 5 8 ( 1 H， d t， J = 1 0 , 5 H z) ,
4. 0 7〜 4. 1 2 ( 3 H, m) ， 4. 2 7 ( 2 H, s ) ， 4. 6 6 ( 1 H， d， J = 9 H z ) ,
4. 9 0 ( 1 H， d d , J = 3 , 1. 5 Hz) ,
5. 8 1 ( 1 H， s ) , 6. 4 5 ( 1 H, s )
マススぺク トル mZz {%) : 2 8 2 (M+ )
具体例 1 9
ピリ ジニゥムクロ口クロメート 3. 5 0 gをジクロ口メタ ン.8 0 mlに溶かし、 これにモレキュラーシーブス 3 A 5. 1 1 gを加え、 室温で 5分撹拌した。 これに具体例 1 5で得た メチル （ 4 a S， 7 a S ) - 7 - (： ( t e r t—プチルジメ チルシリ ロキシ） メチル〕· 一 1 , 4 a , 5， 7 a—テトラヒ ドロ一 1 -ヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カル ボキシレー ト 0. 9 3 gのジクロロメ夕ン溶液 2 0 mlを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液にエーテル 1 0 0 ml、 へ キサン 1 0 0mlを加えた後、 不溶物を瀘去し、 濾液を濃縮し た。 得られた油状物質 2. O gをカラムクロマ トグラフィー (シリカゲル 3 0 g、 エーテル ： へキサン = 2 ： 3) により 精製し、 無色固体 0. 6 5 g (収率 7 0 %) を得た。 さらに この無色固体を、 へキサンで再結晶することにより無色針状 晶を得た。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性質を有 することから、 メチル （ 4 a S, 7 a S ) — 7— 〔 （ t e r t一プチルメチルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 1 ーォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4一力ルポキシレー トと決定された。
融 点 ： 4 2. 5〜 4 4で
比旋光度 ： [ ] 2 6 D + 1 2 0. 1 °
( c = 1. 5 8, C H C 1 3 )
赤外線吸収スペク トル リ KB r m a x c m-1 :
3 0 0 0, 2 9 0 0, 1 7 7 0, 1 7' 1 6， 1 6 5 8 ,
1 4 3 8， 1 3 3 2, 1 2 8 4
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
■0. 0 8 ( 6 H, s ) , 0. 9 0 ( P H, s ) ,
2. 2 1 ( 1 H, d d, J = 9 , 1 6 H z ) ,
2. 9 0 ( 1 H, d d, J= 8, 1 6 H z) ,
3. 4 3〜 3. 6 7 ('2 H, m) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 4. 4 5 ( 2 H， s ) ， 5. 8 6 ( 1 H, s ) ,
7. 4 8 ( 1 H, s )
マススペク トル mZz {%) : 3 3 8 (M+ )
具体例 2 0
具体例 1 9で得たメチル （ 4 a S， 7 a S) - 7 - C ( t e r t —ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーォキフシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4 一力ルポキシレー ト 1 0 4 mgをジクロロメタン 1 ml に溶かし、 氷冷下、 三フッ化ホウ素エーテル錯体 4 0 ^を 加えた。 氷冷下 1 時間撹拌後、 飽和炭酸水素ナト リゥム水 2 mlを加え、 エーテル抽出した （ 1 0 mlx 3 ) 。 合したェ一テ ル層を飽和炭酸水素ナト リ ゥム水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去し、 無色固体 4 1 mg (収率 5 9 %) を得た。 この無色固体は、 下記に示す理化学 的性質を有することから、 メチル （ 4 a S, 7 a S) — 1， 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 7 — (ヒ ドロキシメチル） 一 1 ーォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4—カルボキシレ 一トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
2. 2 7 ( 1 H, ά ά I , J = 9 , 1 6 , 2 H z ) ， .2. 3 6〜 2.. 6 7 ( 1 Η,, b r ) ，
2. 9 7 ( 1 H, d d, J = 9 , 1 7 H z ) ，
3. 4 6〜 3. 6 3 ( 1 H, m) ，
3. 7 7〜 3. 8 4 ( 1 H, m) ， 3. 8 3 ( 3 H, s ) , 4. 4 3 ( 2 H, s ) ,
5. 9 2 ( 1 H, s ) , 7. 5 1 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル K B r m a x c m— 1 : 3 5 2 4 , 2 9 5 2 , 2 8 5 6 , 1 7 6 8 , 1 7 1 4 , 1 6 5 8
マススペク トル mZz (%) : 2 2 4 (M+ )
具体例 2 1
具体例 1 5で得たメチル （ 4 a S, 7 a S) — 7— ( ( t e r t—ブチルジメチルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a , 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロー 1 ー ヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4 一力ルポキシレー ト 1 5. O gをジクロロメタン 1 0 O mlに溶かし、 ェチルビニルエーテル 2 0 mlおよびパラ 一 トルエンスルホン酸ピリ ジニゥム 5 0 O nigを加えて、 室温 で 1 8時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リ ウム水
( 5 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 5 0 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去し、 褐色油状物質 2 5. 0 gを得た。 これをテトラヒ ドロフラン 1 0 0 mlに溶 かし、 フッ化テ トラー n—プチルアンモニゥムの 1 Mテ トラ ヒ ドロフラン溶液 9 0 mlを加えて室温で 4時間撹拌した。 ェ 一テル 2 0 0 mlに溶かし、 水洗 （ 1 5 0 ml) 後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留 して得られた褐 色油状物質 1 6. 5 gをカラムクロマ トグラフィ ー （シリカ ゲル 1 5 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 1 ) により精製し、 無色油状物質 5. 7 2 g (収率 4 4 %) を得た。 この無色油 状物質は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチ ル （ I s , 4 a S, 7 a S) — 1 — 〔 1 一 （エトキシ） エト キシ〕 一 1 , 4 a， 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 7— （ヒ ドロ キシメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレ 一ト と決定された。
赤外線吸収スペク トル n e a t m a x cm— 1 : 3 5 0 8, 2 9 4 8, 1 7 0 4, 1 6 3 2, 1 4 3 8, 1 3 9 2, 1 2 8 4, 1 1 5 6, 1 1 0 0, 9 5 0, 8 9 4
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD C 1 3 ) ：
1. 0 8〜 1. 2 8 ( 3 H, m) ,
1. 3 2〜 1. 4 4 ( 3 H, m) ,
2. 0 0〜 2. 2 0 ( 1 Η, m) ,
2. 4 0〜 2. 9 8 (2 H， m) ，
3. 1 8 ( 2 H, q, J= 8 H z) ,
3. 4 4〜 3. 9 2 ( 3 H, m) ，
3. 7 3 ( 3 H， s ) , 4. 2 8 ( 1 H, b r s ) ，
4. 7 2 ( 0. 5 H, d， J = 8 H z ) ,
4. 8 8 ( 0. 5 H, d, J = 8 H z ) ,
4. 9 5 ( 0. 5 H, q, J = 6 H z ) ,
5. 0 7 ( 0. 5 H, q, J= 5 H z) ，
• 5. 8 7 ( 1 H, b r s ) ,, 7. 5 0 ( 1 H, m) マススぺク トル m/z (%) : 2 9 9 (M+ )
具体例 2 2
ピリ ジニゥムジクロメニ ト 1 7. 8 gとモレキュラーシ一 ブス 4 A 1 5 gのジメチルホルムアミ ド懸濁液 6 0 mlに具体 例 2 1で得たメチル （ 1 S , 4 a S, 7 a S ) — 1 - 〔 1 一 (エトキシ） エトキシ〕 一 1 , 4 a， 5, 7 a—テトラヒ ド ロー 7— （ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4—カルボキシレー ト 4. 7 gのジメチルホルムアミ ド溶液 4 Omlを加え、 室温にて 4時間撹拌した。 セライ ト濾過によ り反応混合液中の不溶物を取り除き、 さらにセライ トを酢酸 ェチルにより洗浄した。 合した濾液を飽和食塩水にて 2回、 飽和炭酸水素ナト リウム水にて 1回洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムにより乾燥した。 これを濾過した後、 溶媒を減圧下留 去し、 得られた残留物をシリカゲル 2 0 0 gを用いるカラム クロマ トグラフィーにより精製した。 へキサン ： エーテル =
1 ： 1流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去すること により、 無色油状物質 4. 0 28 (収率8 6. 0 %) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有すること により、 メチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S ) — 1一 〔 1 一 （ェ トキシ） エトキシ〕 一 7—ホルミル一 1 , 4 a， 5 , 7 a— テ トラヒ ドロシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレ ー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD C 1 3 ) ：
1. 1 5〜 1. 2 3 ( 3 H， m) ,
1. 3 2〜 1. 6 7 ( 3 H, m) ,
2. 5 2〜 2. 6 8 ( 1 Η, m) ,
2. 9 2〜 3. 1 2 ('Ι Η, m) , 3. 2 4〜 3. 8 2 ( 4 H, m) ， 3. 7 3 ( 3 H, s ) ，
4. 8 7 ( 0. 6 H, q, J = 5 H z ) ,
5. 0 2 ( 0. 4 H, q, J = 5 H z ) ,
5. 5 7 ( 0. 6 H, d, J = 4 H z ) ,
5. 6 2 ( 0. 4 H， d, J = 4 H z ) ,
7. 0 0 ( 1 H, d， J = 3 H z ) , 7 4 6 ( 1 H， s ) , 具体例 2 3
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 5 7 O mgとモレキュラーシ —ブス 4 A 6 0 0 mgのクロ口ホルム懸濁液 1 0 mlにジェニピ ン 2 0 0 mgを加え、 室温にて 1 4時間撹拌した。 反応混合液 にエーテルを加え、 5分間撹拌した後、 セライ ト濾過により 不溶物を濾過した。 溶媒を減圧下に留去し、 得られた残留物 を分取用薄層により精製し、 無色油状物質 1 2 0 mg (収率 6 0. 5 % を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学 的性質を有することから、 メチル （ 4 a S， 7 a S) 一 7— ホルミル一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロ キシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一カルボキシレー トと決 定された。 ·
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m-1 :
3 2 9 2， 2 9 5 2 , 1 7 0 2 , 1 6 6 8 , 1 6 3 2 , 1 4 3 6 , 1 3 8 6 , 1 2 9 0 , 1 1 4 8， 1 1 0 2，
.9 6 6， 9 0 0， 6 6 6
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （（5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
2. 0 8〜 3. 5 2 ( 4 H, m) , 3 7 2 ( 1. 5 H, s ) , 3. 7 5 ( l 5 H， s ) 4 8 5 ( 0. 5 H, d, J = 8 H z ) ,
5 2 9 ( 0. 5 H, b r s ) ，
7 1 6 ( 0. 5 H, b r s )
7 2 5 ( 1 H, b r s ) , 7 5 0 ( 0 5 H, s ) ， 7 5 6 ( 0. 5 H, s ) , 9 7 0 ( 0 5 H, s ) ， 9 7 9 ( 0. 5 H, s )
具体例 2 4
ジェニピン 3. 0 1 gをジメチルホルムアミ ド 2 5 mlに溶 解し、 イ ミ ダゾール 1. 0 gおよび t e r t—ブチルジフエ ニルシリルクロ リ ド 3. 7 6 mlを加え、 室温で 1 , 5時間撹 拌した。 エーテル 1 0 0mlに溶解し、 水 （ 5 0 ml) 、 飽和炭 酸水素ナト リウム水 （ 5 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 5 0 ml) で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留 去して得られた無色油状物 6. 7 5 gをシリカゲル 1 0 0 g を用いたカラムクロマ トグラフィー （エーテル ： へキサン = 1 : 2) で精製し、 無色油状物質 6. 0 7 g (収率 9 8 %) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有 することから、 メチル （ 4 a S, 7 a S) 一 7— 〔 （ t e r tーブチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 ー 1 , 4 a， 5， 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4一力ルポキシレー トと決定された。
比旋光度 ： [α] 2 6 D + 5 2. 5 °
( c = l . 3 4, CHC 13 )
赤外線吸収スペク トル' リ C H C 1 3 m a x cm— 1 : 3 3 1 6 , 2 9 3 2, 2 8 6 0, 1 7 0 2, 1 6 3 2 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 13 ) ：
1. 0 7 ( 9 H， s ) ， 2. 0 卜 2. 1 3 ( 1 H， m) ， 2. 5 1 ( 1 H, t, J = 8 H z ) ,
2. 8 4 ( 1 H, d d , J = 5. 9 H z ) ,
3. 1 9 ( 1 H, q, J = 9 H z ) , 3. 7 3 ( 3 H, s ) ， 4. 3 4 ( 2 H， s ) , 4. 7 3〜 4. 8 3 ( 2 H, m) , 5. 7 8〜 5. 8 2 ( 1 H, m) ,
7. 3 5〜 7. 4 9 ( 6 H, m) ,
7. 5 4 ( 1 H， d, J = 1 H z ) ,
7. 6 6〜 7. 7 1 ( 4 H, m)
マススぺク トル m/z C% : 4 6 4 (M+ )
具体例 2 5
具体例 2 4で得たメチル （4 a S， 7 a S) - 7 - C ( t e r t—ブチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一力ルポキシレー ト 1 2. 3 gをジクロロメタン 3 0 mlに溶かし、 ジヒ ドロピラン 3. 7 ml、 ノ、 'ラー トルェン スルホン酸ピリ ジニゥム 1 0 Omgを加え、 室温で 4時間撹拌 した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リウム水 （ 5 0 ml) で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで,乾燥した。 濾過後溶媒を減圧下 留去し、 得られた油状物質 1 8. O gをカラムクロマトグラ フィー （シリカゲゾレ 2 0 O g, エーテル ： へキサン = 1 .: 3 ) で精製し、 無色油状物質 1 4. 0 s (収率 9 6 %) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有すること から、 メチル （ 1 S， 4 a S， 7 a S) - 7 - C ( t e r t —ブチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 1 一 （テ トラ ヒ ドロー 2—ビラニロキ シ） シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決 定された。
赤外線吸収スペク トル リ CHC 1 3 m a x cm"1 2 9 4 8 , 2 8 6 0, 1 7 3 0, 1 7 0 2, 1 6 3 2 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （（5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 7 ( 9 H, s ) , 1. 3 3 1. 7 0 ( 6 H， m) 2. 0 3〜 2. 2 4 ( 1 H, m)
2. 4 5〜 2 6 5 ( 1 H, m)
2. 8 0〜 2 9 8 ( 1 H, m)
3. 1 6〜 3 2 8 ( 1 H, m)
3. 3 4〜 3 6 3 ( 2 H, m) 3. 7 3 ( 3 H， s ) ,
2 4〜 4 5 7 ( 2 H, m) ,
9 9 ( 1 H, d, J = 5 H z ) ,
1 3 ( 1 H, b r s ) , 5. 9 7 ( 1 H， b r s ) ， 7. 3 2〜了. 7 8 ( 1 1 H, m)
, マススペク トル ： 5 4 8 ( + )
具体例 2 6
具体例 2 5で得たメチル （ 1 S, 4 a S, 7 a S) - 7 - C ·( t e r tーブチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロー 1 一 （テ トラ ヒ ドロー 2 — ビラ二口キシ） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4一カルボキ シレー ト 1 4. 5 gをテ トラ ヒ ドロフラン 8 0 mlに溶かし、 氷冷下、 水素化ジィソブチルアルミニウムの 1. 5 0 Mトル ェン溶液 4 0 mlを加え、 氷冷下、 4 0分撹拌した。 2規定塩 酸水 1 0 0 mlを加えた後、 エーテルを加え、 エーテル層を 2 規定塩酸水 （ 1 0 0 ml) 、 水 （ 1 0 0 ml) および飽和食塩水
( 5 0 ml) で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾 過し、 溶媒を留去すると無色油状物 1 5. 9 gが得られた。 これをトルエン 1 5 Omlに溶かし、 活性二酸化マンガン 3 0 gを加え、 室温で 3時間撹拌した。 濾過後、 反応液を濃縮す ると、 淡黄色油状物質 1 3. 4 gが得られた。 これに酢酸 5 0 ml、 水 2 5 ml、 テ トラ ヒ ドロフラン 1 0 mlを加え、 6 0 °C に 4時間加熱した後、 溶媒を留去した。 得られた無色油状物 質 1 5. O gをジクロロメタン 5 0 mlに溶かし、 無水酢酸 5 ml、 ピリ ジン 8 mlおよび 4ージメチルァ ミ ノ ピリ ジン 2 0 0 mgを加え、 室温で 1 4. 5時間撹拌した。 反応液を 2規定塩 酸水 （ 5 0 ml) 、 水 （ 5 0 ml) 、 飽和炭酸水素ナト リゥム水
( 5 0 ml) および飽和食塩水 （ 5 0 ml) で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去して得られた 油状物質 1 3. O gをカラムクロマトグラフィー （シリカゲ ル 2 0 0 g、 エーテル ： へキサン： = 1 ： 3 ) で精製し、 淡黄 色油状物質 6. 4 0 g (収率, 5 1 %) を得た。 この淡黄色油 状物質は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 （ 1 S, 4 a S , 7 a S) — 1—ァセ トキシー 7— ！： （ t e r t ーブチルジフエ二ルシリ aキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4—カルボ アルデヒ ドと決定された。
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD C 1 3 ) ：
1. 0 6 ( 9 H, s ) , 1. 9 3 ( 3 H, s ) ,
2. 0 4〜 2. 3 0 ( 1 H, m) ,
2. 7 6〜 2. 9 8 ( 2 H, m) ,
3. 3 0 ( 1 H, q, J = 6 H z ) , 4. 2 6 ( 2 H, s ) ， 5. 8 2 ( 1 H, s ) , 6. 1 1 ( 1 H， d, J = 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, s ) , 7. 3 7〜 7. 7 1 ( 1 0 H， m) ， 9. 3 1 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル ジ C H C 1 a m a x cm"1 :
3 0 4 8, 2 9 3 2， 2 8 9 2, 2 8 6 0, 2 7 4 0,
1 7 6 4, 1 6 7 4, 1 6 3 2, 1 5 9 0
マススぺク トル m/z ( % : 4 7 6 (M+ )
具体例 2 7
具体例 2 6で得た （ I S, 4 a S, 7 a S) — 1 一ァセ ト キシー 7— 〔 ( t e r tーブチルジフエニルシリ ロキシ） メ チル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボアルデヒ ド 6. 4 0 gをメタノ 一 ル 6 0 mlに溶かし、 水素 ホウ素ナ ト リ ウム 1. 0 gを加え た。 氷冷下、 1 0分間撹拌後、 飽和食塩水 5 0 mlを加え、 ジ クロロメ夕ンで抽出 （ 4 0 mix 5 ) した。 ジクロロメタン層 を合し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を 留去し、 無色油状物質 6： 3 gを得た。 これをテ トラ ヒ ドロ フラン 5 0 mlに溶かし、 安息香酸 5. 0 gを加え、 さらにフ ッ化テ トラー n—ブチルアンモニゥムの 1 Mテ トラ ヒ ドロフ ラン溶液 2 1 mlを加えた。 室温で 1 6時間撹拌した後、 溶媒 を留去し、 得られた油状物質 1 5 gをカラムクロマ トグラフ ィ 一 （シリカゲル 7 0 g, エーテル） で精製し、 無色油状物 質 1. 9 4 gを得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化 学的性質を有することから、 （ 1 S， 4 a S, 7 a S) - 1 ーァセ トキシー 4， 7—ビス （ヒ ドロキシメチル） 一 1 , 4 a , 5， 7 a—テトラヒ ドロシクロペン夕 〔c〕 ピランと决 定された。
比旋光度 ： [ひ] 2 6 D + 6. 2 2°
Figure imgf000120_0001
プロ ト ン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 13 ) ：
2, 1 5 ( 3 H, s) , 2. 2 0〜 2. 6 0 ( 2 H, m) ,
2. 2 8 ( 1 H, d d t , J = 7 , 1 6, 2 Hz) ，
2. 7 3 ( 1 H, d d, J = 7 , 1 5 Hz) ，
2. 8 8 ( 1 H, t , J = 7 H z ) ,
3. 1 3 ( 1 H, q, J = 7 H z ) ,
4. 0 4 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) ,
4. 1 4 ( 1 H, d, J = 1 2 H z ) ,
.4. 2 5 ( 2 H, d, J = 1. 5 H z ) ,
5. 8 3 ( 1 H， d, J = 7 H z ) , 5. 8 5 ( 1 H, s) ，
6. 4 1 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル ' CHC 1 3 ma x cm 1 3 6 0 0， 3 4 4 4 , 2 9 2 8， 2 8 7 2 , 1 7 6 2 , 1 6 6 6
マススペク トル mZz ( % ) : 2 4 0 (M+ )
具体例 2 8
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 1 5. 2 gをジクロ口メタ ン 4 0 0 mlに溶かし、 モレキュラーシーブス 3 A 2 5. 0 g を加え、 室温で 5分間撹拌した。 これに、 具体例 2 4で得た メチル （ 4 a S， 7 a S) — 7 — 〔 （ t e r t —ブチルジフ ェニルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロー 1 —ヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 -力 ルポキシレー ト 6. 3 gのジクロロメ夕ン溶液 1 0 0 mlを加 え、 室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液にエーテル 5 0 0 ml を加え、 不溶物を濾去後、 濾液をを濃縮して得られた油状物 質 8. 5 gをカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 1 0 0 g, エーテル ： へキサン = 1 ： 3 ) により精製し、 無色固体 3. 8 7 g (収率 6 2 %) を得た。 さらにこの無色固体をへ キサンで再結晶することにより無色針状晶を得た。 この無色 針状晶は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチ ル （ 4 a S, 7 a S) — 7— ！： （ t e r t —プチルジフエ二 ルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ド ロー 1 ーォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 —カルボキシ レー トであると決定された。
融 点 ： 1 1 1 . 5〜 1 1 2. 5 °C
比旋光度 ： [ ] 2 6 D + 1 4 2. 30
( c = 1. '1 1 , C H C 1 3 ) 元素分析 計算値 C ： 7 0. 1 0
H ： 6. 5 4
実測値 C ： 7 0. 0 9
H ： 6. 5 6
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （<5 p p m C D
C 13 ) ：
0. 9 7 ( 9 H, s ) , 2. 1 5〜 2. 2 9 ( 1 H, m) ，
2. 8 8 ( 1 H, d d, J = 8 , 1 6 H z) ，
3. 4 8 ( 1 H, d t , J = 1 0 , 8 H z )
3. 6 4 ( 1 H, d, J = 1 0 H z ) ,
3. 7 9 ( 3 H, s ) , 4. 5 2 ( 2 H, b r ) ,
5. 8 9 ( 1 H, b r ) , 7. 3 5〜 7. 8 2 ( 1 1 H, m) 赤外線吸収スペク トル リ KB r m a x cm"1 :
1 -
3 1 0 4, 2 9 4 8, 2 9 3 2, 2 8 9 6, 2 8 n 5 6,
1 7 7 0, 1 7 1 2， 1 6 5 8, 1 4 7 0， 1 2 8 8,
1 1 4 0, 1 1 1 2, 1 0 7 4
マススペク トル m/z (%) ： 4 0 5 (M+ - C 4 H9 ) 具体例 2 9
バナジルァセチルァセ トネ一 ト 3 0 mgの無水クロ口ホルム 溶液 2 0 0 mlにァルゴン気流下、 シヱニピン 1 0 gのクロ口 ホルム溶液 5 0 mlを加え， 次に t e r t—ブチルヒ ドロパー ォ.キシド （ 3. Q Mネオペン夕ン溶液 2 3 ml) を 1 5分間か けて滴下し、 4 0 °Cにて 1 5時間撹拌した。 反応混合液中に 飽和食塩水とチォ硫酸ナ ト リ ウムを加え、 1 0分間撹拌した, 次にクロ口ホルム 2 0 0 nilにて 1回、 酢酸ェチル 2 0 0 mlに て 2回抽出し、 合した有機層を無水硫酸マグネシウムにより 乾燥し、 これを濾過した後、 減圧下留去した。 得られた残留 物をシリカゲル 2 5 0 gを用いたカラムクロマ トグラフィー により精製し、 エーテル流分より得られたフラクショ ンの溶 媒を留去し、 ジクロロメタン—へキサンにより再結晶を行い、 7. 3 g (収率 6 8. 2 の無色針状晶を得た。 この無色 針状晶は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチ ル （ 4 a S， 7 a S) — 6, 7—エポキシ一 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 —ヒ ドロキシー 7— (ヒ ド 口キシメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシ レー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル KB r m a x c m-1 :
3 5 3 2, 3 3 2 4, 1 7 1 2, 1 6 3 8 , 1 4 4 6,
1 3 8 0, 1 2 9 0, 1 1 9 2, 1 1 5 4, 9 7 4 ,
7 7 0
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 4 0 ( 1 H, d d, J = 9 , 1 3 Hz) ，
2. 4 3 ( 1 H, d d, J= 7, 9 H z) ,
2. 5 6〜 2. 9 0 ( 2 H， m) ， 3. 5 1 ( 1 H， s ) ,
. 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 3. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) ,
4. 2 2 ( 1 H, d, J = 1 3 H z ) ,
4. 9 1 ( 0. 8 H， d, J = 9 H z ) ,
5. 7 5 ( 0. 2 H, d, J= 4 H z) ,
7. 4 5 ( 1 H, s ) ' 元素分析 計算値 C 5 4. 5 4
H 5. 8 3
実測値 C 5 4. 3 0
H 5. 8 9
具体例 3 0
バナジルァセチルァセ トネー ト 6 mgの無水クロ口ホルム溶 液 2 0 mlにアルゴン気流下、 ジヱニピン 1. O gの無水クロ 口ホルム溶液 1 0 mlを加え、 次に t e r t 一プチルヒ ドロノ ーォキシド （ 3. 0 Mネオペンタン溶液 2. 1 ml) を 1 5分 間かけて滴下し、 4 0 °Cにて 2 4時間撹拌した。 反応混合液 に飽和食塩水およびチォ硫酸ナ ト リ ウムを加え、 1 0分間撹 拌した。 次にクロ口ホルム 5 0 mlにて 1 回、 酢酸ェチル 5 0 mlにて 2回ずつ、 水曆を抽出し、 合した有機層を無水硫酸マ グネシゥムにより乾燥し、 これを濾過した後、 減圧下留去し た。 得られた残留物をジクロロメタン 1 5 mlに溶解し、 これ にピリ ジン し 5 ml、 無水酢酸 1 . 7 ml、 4 ージメチルア ミ ノ ビリ ジン 1 O mgを加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応混 合液を酢酸ェチル 1 0 O mlにて抽出を行った。 水、 飽和炭酸 水素ナト リ ゥム水、 硫酸水素力 リゥム水、 飽和食塩水にて洗 浄した有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、 これを濾 した後、 溶媒を減圧下萆去した。 得られた残留物をシリ カ ゲル 3 0 gを用いたカラムク マトグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7. 3流分より得られたフラクショ ン を酢酸ェチルーエーテル一へキサンにて再結晶し、 無色針状 晶 5 5 O mg (収率 3 8. 1 %) を得た。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S , 4 a S , 7 a S) - 1 , 7 -ジァセ トキシ— 6 , 7— （ェポ キシメタノ） 一 1， 4 a， 5， 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロ シクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4—カルボキシレー トと決定さ れた。
赤外線吸収スぺク トル K B r m a x cm"1 : 1 7 4 0, 1 7 0 4, 1 6 3 2 , 1 4 4 0 , 1 3 7 6 , 1 2 6 8, 1 2 4 0, 1 1 6 4 , 1 0 7 4, 1 0 5 4, 1 0 1 6， 9 6 8， 9 4 4， 8 6 8
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル ( δ ρ ρ m i n CD
C 1 3 ) ：
1 9 5 ( 1 Η, d, J = 2 H ζ) ， 2. 0 6 ( 3 Η, s ) 2 1 0 ( 3 Η, s ) , 2. 1 3〜 2. 1 7 ( 1 Η, m) , 2 9 7 ( 1 Η, d, J = 6 H ζ ) , 3. 3 6 ( 1 Η, m) 3 7 1 ( 3 Η, s ) , 3. 8 6 ( 1 Η， d , J = 1 Η ζ ) 4 6 8 ( 1 Η, s ) , 4. 7 7 ( 1 Η, d, J = 1 Η ζ ) 5 9 5 ( 1 Η, s ) , 7. 3 3 ( 1 Η, s )
元素分析 計算値 C ： 5 5. 2 1
H ： 5. 5 6
実測値 C ： 5 5. 1 8
H ： 5. 4 4
マススペク トル mZz (%) : 3 2 6 (Μ )
具体例 3 1
ジェニピン 1 0 0 mgをメタノール 5 mlに溶かし、 酸化白金 5mgを加え、 1気圧の水素雰囲気下'、 室温で 6時間撹拌した, 濾過後、 反応液を濃縮して得られた油状物質 1 1 2mgをカラ ムクロマ トグラフィー （シリカゲル 2 0 g、 エーテル） で精 製して得たフラクショ ンの溶媒を留去後、 得られた固体 6 0 mgをエーテル一へキサンで再結晶し、 無色板状晶 3 5 mg (収 率 3 7 %) を得た。 この無色板状晶は、 下記に示す理化学的 性質を有することから、 メチル （4 a S, 7 R, 7 a R) - 1， 4 a, 5 , 6， 7， 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキ シー 7—メチルシクロペンタ 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシ レー トと決定された。
融 点 ： 8 0〜 8 1 °C
比旋光度 ： [ ] 2 6 D — 4 0. 0 °
Figure imgf000126_0001
赤外線吸収スペク トル リ KB r ma x cm-1 : 3 4 4 4, 2 9 6 8, 2 9 4 4, 1 6 7 8， 1 6 3 0, 1 4 4 4, 1 2 1 4， 1 1 3 4， 8 9 0， 8 3 6, 7 6 8 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C )
1 3 ( 2. 7 H, d, J= 7 H z) ,
1 5 ( 0. 3 H, d, J = 7 H z ) ,
2 3〜 1. 6 0 ( 2 H， m) ,
7 5〜 2. 4 9 ( 4 H， m) ,
.2. 9 1 ( 1 H, q, J = 8 H z ) ,
3. 1 0 ( 1 H, d, J = 7 H z ) ,
3. 7 1 ( 2. 7 H, s ) ,
3. 7 2 ( 0. 3 H, s ) , 5. 0 8 ( 0. 9 H， t , J = 7 H z ) ,
5. 5 1 ( 0. 1 H， t , J = 2 H z ) ,
7. 4 2 ( 1 H， d, J = 0. 7. H z )
マススペク トル m//z (%) : 2 1 2 (M+ )
具体例 3 2
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 6 0. 0 gをジクロ口メタ ン 4 5 0 mlに溶かし、 モレキュラーシ一ブス 3 A 6 0. 0 g を加えた。 室温で 5分間撹拌した後、 具体例 3 1で得たメチ ル （ 4 a S, 7 R， 7 a R) - 1 , 4 a , 5 , 6 , 7, 7 a —へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト （ 1 し 6 g) のジク ロロメタン溶液 5 0mlを加え、 室温で 3時間撹拌した。 エー テル 5 0 0 mlを加え、 濾過後、 溶媒を留去して褐色油状物質 1 5. 0 gを得た。 これをカラムクロマ トグラフィー （シリ 力ゲル 2 0 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 2) で精製し、 無色油状物質 8. 1 0 g (収率 7 0. 5 %) を得た。 この無 色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 4 a S, 7 R, 7 a R) — l , '4 a, 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルー 1 ーォキソシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
.比旋光度 ： [な] 2.6 D + 6 5. 1 9 °
( c 1. 0 8 , C H C 1 3 )
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x c m"1 : 2 9 5 6, 2 8 7 6 , 1 7 7 8， 1 7 1 4 , 1 6 6 0 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D C 1 3 ) ：
1. 0 5 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 3 9〜 1. 5 3 ( 1 H， m) ，
1. 6 5〜 1. 9 3 ( 2 H, m) ,
2. 1 6〜 2. 4 0 ( 1 H, m) ,
2. 4 8〜 2. 7 8 ( 1 H, m) ，
3. 0 8〜 3. 3 0 ( 2 H, m) ，
3. 7 7 ( 3 H, s ) ， 7. 4 1 ( 1 H, d, J = 1 H z ) マススペク トル mZz (%) : 2 1 0 (M+ )
具体例 3 3
ジェニピン 2 2 6 mgをジクロロメタン 5 mlに溶かし、 ジヒ ドロピラン 0. 6 ml、 パラー トルエンスルホン酸ピリ ジニゥ ム 4mgを加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 エーテル 2 Omlを 加え、 水 （ 1 0 ml) 、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （ 1 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 1 Oml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 濾過後、 溶媒を留去し、 無色油状物質 3 6 6 mgを得た。 これをテトラヒ ドロフラン 5 mlに溶かし、 氷冷下 に、 水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 5 0 Mトルエン 溶液 2. 0 mlを加え、 そのまま 3 0分撹拌した。 2規定塩酸 水 4 0mlを加えた後、 エーテル 5 0mlを加え、 エーテル層を 水 （ 1 0 mix 1 ) 、 飽和炭酸水素ナト リウム水 （ 1 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 1 Qml) で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濾過後、 溶媒を留去することにより無色油状物質 2 6 8mgを得、 これをカラムクロマ トグラフィーによって樟製 し （シリカゲル 2 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 1 ) 、 フ ラクショ ン Aおよび Bを得た。 フラクショ ン Aの溶媒を留去 して得られた無色油状物質 8 0 mg (収率 2 2 %) は、 下記に 示す理化学的性質を有することから、 （ 1 S， 4 a S, 7 a S) — 1 , 4 a, 5 , 7 a—テ トラヒ ドロ一 1 ーテ トラヒ ド 口一 1 一 （テトラヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） 一 7— 〔 （テ トラヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） メチル〕 一 4— (ヒ ドロキ シメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピランと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 3 7〜 1. 9 9 ( 1 2 H， m) ，
2. 0 7〜 2. 3 1 ( 1 H, m) ,
2. 6 9 ( 2 H, q, J = 8 H z ) ,
3. 0 6 ( 1 H, q， J = 9 H z ) ,
3. 4 3〜 3. 5 9 ( 2 H, m) ,
3. 5 9〜 4. 3 1 ( 5 H, m) ，
4. 5 1 ( 1 H， t , J = 1 6 H z ) ,
4. 6 3〜 4. 7 4 ( 1 H, m) ,
4. 8 4 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
4. 8 6 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
5. 1 4 ( 1 H， s ) ， 5. 8 5 ( 1 H, s ) ,
. 6. 3 9 ( 1 H, s )
フラクショ ン Bの溶媒を留去して得られた無色油状物質 4 5 mg (収率 1 2 %) は、 下記に示す理化学的性質を有するこ とから、 （ 1 S， 4 a S, 7 a S ) - 1 , 4 a, 5 , 7 a— テトラヒ ドロー 1 — (テトラヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） 一 7 - 〔 （テトラヒ ドロー 2—ビラ二口キシ） メチル〕 一 4一 (ヒ ドロキシメチル） シクロペンタ 〔c〕 ピランと決定され た。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （ 5 P P m i n C D
C 13 ) ：
1. 4 3〜 1. 9 9 ( 1 2 H, m) ，
2. 0 3〜 2. 2 3 ( 1 H, m) ,
2. 5 6〜 2. 8 0 ( 2 H, m) ，
3. 0 4 ( 1 H, q, J = 9 H z ) ,
3. 4 3〜 3. 6 3 ( 2 H, m) ，
3. 6 3〜 4. 1 8 ( 6 H, m) ,
4. 3 6 ( 1 H, t, J = 1 2 H z ) ,
4. 6 1〜 4. 6 9 ( 2 H, m) ，
4. 8 3 ( 1 H, s) , 5. 8 5 ( 1 H, s) ,
6. 4 3 ( 1 H, s )
具体例 3 4
ジェニピン 2 2 6 mgをジメチルホルムアミ ド 5 mlに溶かし、 硝酸銀 5 0 9 mg、 t e r tーブチルジメチルシリルクロ リ ド 4 5 2 mgを加え、 室温で 1 7時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リウム水 1 Omlを加え、 濾去した後、 濾液をエーテル抽出 ( 2 0 mix 4 ) した。 合したエーテル層を水 （ 1 0 ml) 、 飽 和炭酸水素ナト リウム水 （ 1 ,0 ml) 、 飽和食塩水 （ 1 0 ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これをテトラ ヒ ドロフラン 8 mlに溶かし、 氷冷下水素化ィソブチルアルミ 二ゥムの 1. 5 0 Mトルエン溶液 2. 6mlを加え、 そのまま 3 0分間撹拌した。 2規定塩酸水 4 Omlを加え、 エーテル 5 Οπιΐで抽出した。 エーテル層を水 （ 1 Oml) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 溶媒を留去して得ら れた油状物質 2 9 0 mgを力ラムクロマ トグラフィー （シリカ ゲル 4 0 g、 エーテル ： へキサン = 1 ： 2 ) で精製し、 無色 油状物質 2 9 0 mg (収率 6 8 %) を得た。 この無色油状物質 は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 （ 1 S, 4 a S , 7 a S ) 一 1 一 （ t e r t—ブチルジメチルシリ ロキ シ） 一 7— 〔 （： t e r t—ブチルジメチルシリ ロキシ） メチ ル〕 1， 4 a, 5 , 7 a—テ トラ ヒ ドロ一 4— (ヒ ドロキシ メチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピランと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 0 6 8 ( 3 H， s ) , 0. 0 7 3 ( 3 H, s ) ,
0. 1 1 ( 3 H， s ) , 0. 1 3 ( 3 H, s ) ,
0. 9 2 ( 1 8 H, s ) ， 1. 5 8 ( 1 H, b r ) ，
2. 0 6〜 2. 2 0 ( 1 H， m) ,
2. 4 6 ( 1 H, d t , J = 1 , 8 H z ) ,
2. 6 卜 2. 7 4 ( 1 H, m) ，
3. 0 2 ( 1 H, q, J = 8 H z ) ,
. 4. 0 6 ( 2 H, s ) , 4. 2 2 ( 1 H, d, J = 1 5 H z ) ,
4. 3 8 ( 1 H， d， J = 1 5 H z ) ,
4. 7 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ,
5. 8 0 ( 1 H, s ) ， 6. 3 9 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル' リ n e a t m a x c m 3 3 5 0 , 2 9 5 6 , 2 9 3 2 , 2 8 9 0 , 2 8 5 6 , 1 6 6 5
具体例 3 5
具体例 9で得たメチル （ 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロべ ン夕 〔 c〕 ピラン一 4 一力ルポキシレー ト 8 0 O ragをクロ口 ホルム ： 水 = 1 ： 1 ( 2 0 ml) の混合溶媒に溶解させ、 これ にベンザルコニゥムクロ リ ド 1 5 0 mg、 マグネシウムモノノ、0 一フタレー ト 4. 7 gを加え、 6時間室温で撹拌した。 反応 混合液を酢酸ェチル （ 2 0 0 ml) 抽出し、 有機層を水にて洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 濾過後、 溶 媒を減圧下留去して得られる残留物を、 シリカゲル （ 2 0 g ) を用いたクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ：エー テル = 2 ： 3流分により得られたフラクショ ンの溶媒を留去 し、 さらにへキサン一エーテルにより再結晶を行い、 無色針 状晶 5 8 0 mg (収率 6 7. 4 %) を得た。 この無色針状晶は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 4 a S, 7 a S) - 6 , 7—エポキシ一 1 , 4 a', 5 , 6， 7 , 7 a 一へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル. V K B r m a x c m— 1 :
.3 3 7 6， 2 9 5 2 , 1 6,8 2， 1 6 3 6 , 1 4 4 4 , 1 3 1 2 , 1 2 9 0 , 1 1 5 8 , 1 0 9 0， 8 9 4 ,
8 2 8
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （（5 p p m i n C D C 1 3 ) ：
1 . 2 1〜 1 . 8 4 ( 4 H, m) ,
2. 0 8〜 2. 8 6 ( 4 H, m) ，
3. 3 2 ( 0. 3 H, s ) , 3. 7 0 ( 0 7 H, s ) 3. 7 2 ( 3 H， s ) ，
4. 8 8 ( 0. 3 H, d J = 1 0 H z )
5. 6 2 ( 0. 7 H, d J = 3 H z ) ，
7. 4 2 ( 1 H, s )
具体例 3 6
具体例 9で得たメチル （ 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a , 5 , 7 a—テトラヒ ドロ一 1 ーヒ ドロキシ一 7—メチルシクロべ ンタ 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 5 0 O mgのジクロ ロメタン （ 2 0 ml) 溶液に、 ピリ ジン 1 ml、 無水安息香酸
2. 6 9 g、 4 ージメチルァミ ノ ピリ ジン 2 O mgを加え、 室 温にて 1 2時間撹拌した。 反応混合液を、 酢酸ェチル （ 3 0 0 ml) に溶かし、 有機層を水にて 1 回、 炭酸水素ナト リ ウム 水にて 2回、 硫酸水素カリウム溶液にて 1 回、 食塩水にて 1 回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残留物を、 シリカゲル （ 1 5 g) を用いたクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサン ： ェ テル = 7 ： 3流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去 し、 淡黄色油状物質 6 2 0 mg (収率 8 2. 9 を得た。 こ の淡黄色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有すること から、 メチル （ 2 S, 4 a S , 7 a S) — 1 —ベンゾイロキ シ一 し 4 a , 5 , 7 a テ トラヒ ド口一 7—メチルシクロ ペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 9 1 ( 3 H, b r s ) ,
2. 1 2〜 2. 3 2 ( 1 H， m) ,
2. 7 2〜 2. 8 6 ( 2 H, m) ,
3. 2 4〜 3. 4 2 ( 1 H, m) ,
3. 9 2 ( 3 H， s ) , 5. 5 8 ( 1 H， b r s ) ,
6. 2 2 ( 1 H, d, J = 8 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H, s ) ， 7. 4 0〜 8. 2 2 ( 5 H, m)
具体例 3 7
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 1 5. 4 g、 酢酸ナト リウ ム （ 5. 4 g ) およびモレキュラーシーブス 4 A ( 1 0 g) のジクロロメタン （ 1 0 0 ml) 懸濁液に、 具体例 9で得たメ チル （ 4 a S, 7 a S ) - 1 , 4 a, 5 , 7 a—テトラヒ ド ロ ー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン 一 4一カルボキシレー ト 5. O gのジクロロメタン （ 5 0 ml) 溶液を加え、 室温で撹拌した。 4時間後、 エーテルを加え、 セライ ト濾過した。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残留物 をシリカゲル （ 1 5 0 g ) を用いたクロマ トグラフィーによ り精製した。 へキサン ： エーテル = 3 ： 1流分より得られた フ.ラクシヨ ンの溶媒を留去し、 無色油状物質 3. 1 g (収率
6 2. 696) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化 学的性質を有することから、 メチル （ 4 a S, 7 a S ) 一
1 , 4 a, 5 , 7 a—テ'トラヒ ドロ ー 7—メチルー 1 —ォキ ソシクロペンタ 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキジレー トと決定 された。
赤外線吸収スペク トル n e a t m a x c m-1 : 2 9 5 2, 2 9 2 4, 1 7 7 8, 1 7 2 2, 1 6 5 8, 1 4 4 0, 1 3 2 8 , 1 2 8 6 , 1 2 3 2, 1 1 7 8 , 1 0 9 2
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 9 4 ( 3 H, b r s ) ，
2. 1 2〜 2. 3 4 ( 1 H， m ) ,
2. 7 6〜 3. 0 0 ( 1 H, m) ，
3. 4 6〜 3. 5 6 ( 2 H, t , J = 5 H z ) ,
3. 7 8 ( 3 H, s ) , 5. 6 1 ( 1 H, b r s ) ,
7. 4 7 ( 1 H, s )
比旋光度 ： [ひ] 2 7 + 2 8 1. 3 0 °
( c = 1. 0 0, CHC 1 3 )
具体例 3 8
具体例 9で得たメチル （ 4 a S, 7 a S) - 1 , 4 a , 5， 7 a—テトラヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7—メチルシクロべ ンタ 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 6. 5 gのジクロ ロメタン （ 7 0 ml) 溶液に、 ピリ ジン 1 2. 5 mlを加え、 無 水酢酸 8. 8 mlを滴下した。 さらに 4ージメチルァミ ノ ピリ ジンを 3 0 , 加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応混合液を 酢酸ェチル （ 5 0 0 ml) に溶かし、 有機層を水にて 2回、 飽 和炭酸水素ナト リゥム水にて 2回、 硫酸水素力 リゥム水にて 2回、 そして飽和食塩水にて 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにて乾燥した。 濾過後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた 残留物をシリカゲル （ 2 0 0 g) を用いたクロマ トグラフィ —にて精製した。 へキサン ： エーテル = 3 ： 1流分より得ら れたフラクショ ンの溶媒を留去することにより、 無色油状物 質 7. 5 g (収率 9 6. 2 %) を得た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル （ 1 S,
4 a S , 7 a S) — 1 ー了セ トキシー 1， 4 a, 5 , 7 a - テトラヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一
カルボキジレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x cm-1 :
2 9 4 8, 2 8 5 6, 1 7 5 8, 1 7 0 6, 1 6 3 6,
1 4 3 8, 1 3 7 8, 1 2 8 6, 1 1 7 2, 1 1 5 2,
1 0 8 0, 9 8 0， 9 6 4, 9 1 4, 6 6 6
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 7 8 ( 3 H, b r s ) ， 2. 0 4〜 2. 2 6 ( 1 H, m) , 2. 1 5 ( 3 H, s ) ， 2. 6 0〜 2. 9 2 ( 2 H, m) , 3. 1 6〜 3. 3 2 ( 1 H, m) , 3. 7 3 ( 3 H, s ) , 5. 5 3 ( 1 H, b r s) , 5. 9 3 ( 1 H, d, J = 7 H z) 7. 4 4 ( 1 H, s )
具体例 3 9 ,
具体例 6で得たメチル （ 4 a S, 7 S, 7 a S) - 1 , 4 a, 5， 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7 - (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一力 ルポキシレー ト 2 0 0 mgをジメチルホルムアミ ド 1 0 mlに溶 解させ、 これにイ ミ ダゾ一ル 7 4 mg、 t e r t —プチルジフ ェニルシリルクロ リ ド 0. 3 5 mlを順次加え、 室温にて撹拌 した。 1 2時間後、 反応混合液を酢酸ェチルに溶かした。 有 機層を水、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水、 飽和食塩水にて洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 滤過後、 減圧 下、 溶媒を留去して得られる残留物を、 シリカゲル （ 1 0 g) を用いたカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 3 ： 1流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留 去し、 無色油状物質 3 3 6 m g (収率 8 4. 4 %) を得た。 この無色油状物質は下記に示す理化学的性質を有することか ら、 メチル （ 4 a S, 7 S, 7 a S ) - 7 - C C t e r t - プチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 1 , 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル n e a t m a x c m— 1 :
2 9 5 2 , 2 9 3 2 , 2 8 6 0 , 1 7 0 2 , 1 6 2 8 ,
1 4 2 8， 1 3 0 4 , 1 2 1 6 , 7 9 0
プロ トン核磁気共鳴スペク トル p p m i n C D
C 1 3 ) ：
. 0. 7 8〜 0. 9 6 ( 1 H, m) , 1 . 1 0 ( 9 H, s ) ,
1 . 1 6〜し 4 0 ( 1 H, m) ，
1 . 6 0〜 2. 1 2 ( 1 H, m) ,
2. 1 6〜 2. 8 8 ( 2 H, m) ,
3. 1 2〜 3. 5 6 '( 2 H, m) , 3. 7 3 ( 3 H, s ) , 4. 3 5 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ,
4. 7 6 ( 1 H， t， J = 8 H z ) ,
5. 2 4 ( 0. 5 H, d, J = 1 0 H z ) ,
6. 6 4 ( 0. 5 H, d, J = 1 0 H z ) ,
7. 5 2 ( 1 H, s ) ，
7. 3 6〜 7. 7 6 ( 1 0 H， m)
具体例 4 0
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 1. 4 6 gと酢酸ナト リウ ム 5 6 Omgとセライ ト 1 gのジクロロメタン懸濁液 （ 1 5 ml) に具体例 3 9で得たメチル （ 4 a S， 7 S, 7 a S) — 7—
〔 （ t e r t—ブチルジフエニルシリ ロキシ） メチル〕 一 1， 4 a, 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシ クロペン夕 〔c〕 ピラン一 4一カルボキシレー ト 1. 3 gの ジクロロメタン溶液 （ 1 5ml) を加え、 室温にて撹拌した。 5時間後、 エーテルを加えた後、 セライ ト濾過した。 溶媒を 減圧下留去し、 得られた残留物をシリカゲル （ 3 0 g) を用 いたクロマトグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去し、 無色 油状物質 9 9 Omg (収率 7 6. 5 % を得た。 この無色油状 物質は、 下記に示す理化学的性質を有することから、 メチル
( 4 a S, 7 S, 7 a S) — 7— 〔 （ t e r t—プチルジフ ェ.ニルシリ ロキシ） メチル〕 ー 1， 4 a , 5, 6, 7， 7 a 一へキサヒ ドロー 1 ーォキソシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 4 一力ルポキシレー トと決定された。
赤外線吸収スぺク トル V n e a m a x c m一 1 2 9 5 6， 2 8 6 0 , 1 7 7 8 , 1 7 1 8 , 1 6 5 4 ,
1 4 2 8 , 1 1 7 4 , 1 0 9 2 , 7 4 0
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n C D
C 1 3 ) ：
1 . 0 6 ( 9 H, s ) , 1 . 0 8〜 1. 6 8 ( 4 H, m) ,
1 . 7 6〜 1 . 9 6 ( 1 H, m) ,
2. 1 6〜 2. 2 6 ( 1 H, m) ,
2. 7 8〜 3. 1 6 ( 2 H, m) ,
3. 6 4〜 3. 8 4 ( 2 H， m) ,
3. 7 8 ( 3 H, s ) , 7. 4 8 ( 1 H， s ) ,
7. 3 2〜 7. 7 6 ( 1 0 H, m)
具体例 4 1
具体例 6で得たメチル （ 4 a S, 7 S, 7 a S ) — 1 , 4 a , 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシー 7 ― (ヒ ドロキシメチル） シクロペン夕 〔 c〕 ピラ ン一 4 一力 ルポキシレー ト 1 . 0 gのジメチルホルムアミ ド （ 3 0 ml) 溶液に、 イ ミ ダゾール 4 0 mg、 t e r t —ブチルジメチルシ リルクロ リ ド 8 2 O mgを加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェチル （ 2 0 0 ml) にあけ、 この有機層を、 水、 飽和炭酸水素ナト リゥム水および飽和食塩水にて洗浄し た後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した 濾過後、 溶媒を 減圧下留去して、 得られた残留物をシリカゲル （ 3 0 g) を 用いたクロマ トグラフィーにより精製し、 へキサン ： エーテ ル ^ 3 ： 1流分より得られたフラクショ ンの溶媒を留去し、 無色油状物質 6 4 5 mg (収率 4 5. 3 を得た。 この無色 油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有するこ とから、 メ チル （ 4 a S, 7 S, 7 a S) — 7— ！； （ t e r t—ブチル ジメチルシリ ロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5, 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 ー ヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ビラ ンー 4一力ルポキシレー トと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 13 ) ：
0. 1 0 ( 6 H, s ) , 0. 9 2 ( 9 H, s ) ,
1. 0 4〜 1. 2 8 ( 1 H, m) ，
1. 7 0〜 2. 4 0 ( 4 H， m) ,
2. 6 4〜 2. 8 4 ( 1 H, m) , 3. 4 1 ( 1 H， m) ,
3. 7 2 ( 3 H, s ) , 3. 8 0 ( 1 H， m) ,
4. 6 8 ( 1 H， m) ,
4. 8 2 ( 1 H, d, J = 6 H z ) ,
5. 1 5 ( 0. 5 H, d, J = 1 0 H z ) ,
6. 6 7 ( 0. 5 H, d, J = 1 0 H z) ,
7. 5 1 ( 1 H, s )
具体例 4 2
ピリ ジニゥムクロ口クロメー ト 9 4 5 mgおよび酢酸ナ ト リ ゥム 3 6 0 mgおよびモレキュラーシーブス 4 A 1 gのジクロ ロメタン （ 1 5 ml) 懸濁液に、 具体例 4 1で得たメチル （ 4 a S , 7 S , 7 a S ) — 7— 〔 （ t e r t—ブチルジメチル シリ ロキシ） メチル〕 一 1， 4 a, 5, 6 , 7， 7 a—へキ サヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一.4一 カルボキシレー ト 6 0 0 ihgのジクロロメタン （ 1 5 ml) 溶液 を加え、 室温にて撹拌した。 1 2時間後、 反応混合液にエー テルを加え、 セライ ト濾過した。 セライ トをエーテルで洗浄 し、 合わせた有機層を減圧下留去し、 残留物をシリカゲル ( 2 0 g) を用いたクロマ トグラフィーにて精製し、 へキサ ン ： エーテル = 4 ： 1流分より得られたフラクショ ンの溶媒 を留去し、 無色油状物質 3 5 Omg (収率 5 8. 7 %) を得た c この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を有するこ と から、 メチル （ 4 a S， 7 S, 7 a S) - 7 - C ( t e r t —ブチルジメチルシクロキシ） メチル〕 一 1 , 4 a, 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーォキソシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン一 4一カルボキシレー トと決定された。
赤外線吸収スペク トル ジ n e a t m a x cm-1 :
2 9 5 2, 2 8 6 0, 1 7 7 2, 1 7 1 4 , 1 6 5 6, 1 4 3 8， 1 2 9 4, 1 1 7 0, 1 0 9 6, 8 3 2 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ p pm i n C D
C 1 3 ) ：
0. 0 6 ( 6 H, s ) , 0. 8 9 ( 9 H, s ) ,
1. 1 6〜 1. 7 0 ( 3 H, m) ,
1. 7 0〜 1. 9 6 ( 1 H, m) ,
2. 1 6〜 2. 3 6 ( 1 H, m) ,
. 2. 6 8〜 3. 1 6 ( 2 H, m) ，
3. 5 2〜 3. 7 6 ( 2 H, m) , 3. 8 ( 3 H， s ) ,
7. 4 7 ( 1 H, s )
具体例 4 3
具体例 4で得たメチル '（ 4 a S, 7 S a R) — 1 , 4 a, 5， 6, 7 , 7 a —へキサヒ ドロ一 1ーヒ ドロキシ一 7—メチルシクロペン夕 〔c〕 ピラ ン一 4一カルボキシレー ト 1 0 gをジクロロメタン 1 0 0 mlに溶かし、 これに氷冷撹 拌下ェチルビニルエーテル 5 0 mlを加え、 次にパラー トルェ ンスルホン酸ピリ ジニゥム 1 0 0 mgを加え、 室温で 2 4時間 撹拌した。 反応混合液をジクロロメタンにて抽出を行った。 反応混合液にジクロロメタン 2 0 0 mlを加え、 この有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水 5 0mlと飽和食塩水 5 0mlにて洗 浄した後、 硫酸マグネシウムにて乾燥した。 これを濾過した 後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた黄色油状物 （メチル
( 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1一 [ 1一 （エトキシ） エトキシ] 一 1 , 4 a, 5, 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4一力ルポキシレー ト） 2. 5 を精製せずに、 無水テトラヒ ドロフラン 3 0 ml に溶解し、 氷冷撹拌下 （アルゴンガス雰囲気下） 水素化イソ ブチルアルミニウム （ 1. 0 mol TH F溶液） 2 6. 5 ralを 滴下した。 同温にて 2時間撹拌した後、 反応混合液にァセ ト ン 2mlを加えた。 次に、 水 3. 4 mK 1'5 %水酸化ナト リウ ム水溶液 3. 4 ml. 水 1 0 mlの順に加え、 撹拌した。 不溶物 が析出してきたら、 これを濾過し減圧下で留去した。 得られ f無色油状物 （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 - [ 1 -
(エトキシ） エトキシ] 一 1 , 4 a, 5， 6， 7， 7 a—へ キサヒ ドロー 4一 （ヒ ドロキシメチル） 一 7—メチルシクロ ペン夕 〔c〕 ピラン 2. 3 を精製せずに、 無水ジクロロメ タン 3 0 mlに溶解し、 これにピリ ジン 4 mlを加え、 次に無水 酢酸 4 mlを滴下し、 4 ージメチルァ ミ ノ ピリ ジン 5 0 mgを加 え、 室温にて 5時間撹拌を行った。 反応混合液を酢酸メチル 1 5 0 mlにて抽出した。 水 1 0 0 ml、 2規定塩酸水 （ 1 0 0 mix 2 ) 、 飽和炭酸水素ナト リウム溶液 （ 1 0 O mlx 2 ) 、 飽和食塩水 1 0 0 mlにて洗浄した有機層を硫酸マグネシウム にて乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた無色油状物 をシリカゲル 5 0 gを用いるカラムクロマ トグラフィ ーにて 精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流分より得られる無色 油状物 （ 1 S， 4 a S, 7 S, 7 a R) — 4一 （ァセ トキシ メチル） ー 1 一 [ 1 — (エ トキシ） エ トキシ] — 1 , 4 a , 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチルシクロペン夕
〔 c〕 ピラン し 6 g (収率 6 0 %) を得た。
この無色油状物 （ （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 4 -
(ァセ トキシメチル） 一 1一 [ 1一 （エ トキシ） エ トキシ] 一 1， 4 a , 5 , 6 , 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 7—メチル シクロペン夕 〔 c〕 ピラン） 5. 0 gを酢酸ェチル 1 0 0 ml とピリ ジン 3 mlの混合溶媒に溶解し、 これに 1 0 %パラジゥ ム炭素 1 5 O mgを加え、 1気圧の水素雰囲気下、 室温にて 2 0時間撹拌した。 触媒をセライ ト濾過後、 反応混合液に酢酸 メチル 1 0 0 mlを加え抽出を行った。 有機層を 2規定塩酸水 1 0 0 mlと飽和食塩水にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムに て乾燥した。 これを濾過後、 減圧下で溶媒を留去し、 無色油 状物 （ 1 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 一 [ 1 一 （ェトキ シ）. エ トキシ] 一 1 , 4 a , 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ド ロー 4 , 7—ジメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラ ンを得た。 精製していない無色油状物 （ 1 S, 4 a S, 7 S， 7 a R) 一 1 一 [ 1 一 （エトキシ） エトキシ] 一 1， 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 4, 7—ジメチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン 1 4. O gをテトラヒ ドロフラン 2 0 0mlに溶 解し、 これに 2規定塩酸水 3 0 mlを加え、 氷冷しながら 4時 間撹拌した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナト リウム溶液 1 0 0 mlを加え、 酢酸ェチルにて抽出を行った （ 5 0 0 mix 2 ) 。
合した有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 これを濾過 後、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲル を用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： ェ一テ ル = 1 ： 1流分より無色油状物 8. 5 g (収率 8 6. 7 % を得た。 この無色油状物は下記のような理化学的性質を示す ことから （ 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1， 4 a, 5 , 6 , 7, 7 a—へキサヒ ドロー 4， 7—ジメチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 1 一オールと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （3 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 7 ( 3 H， d, J = 2. 4 H z) ，
1. 5 5 ( 3 H, t， J = 1 H z ) ,
1. 6 3〜 3. 4 0 ( 8 H, m) ,
4. 9 0 ( 1 H, m) 6. 0 2 ( 1 H , b r s ) 赤外線吸収スペク トル リ. n e a t ma x cm-1 : 3 5 8 8, 3 4 2 0, 2 9 3 2, 1 6 7 0, 1 4 5 2, 1 3 1 4, 1 1 2 6， 1 0 0 4, 9 0 8 , 6 8
マススぺク トル mZ'z (%) : 1 6 8 (M+ ) 具体例 4 4
具体例 4 3で得た （ I S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 - [ 1 一 （エ トキシ） エトキシ] 一 し 4 a, 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロー 4, 7—ジメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピ ラン 2 8. 0 を酢酸ェチル 5 0 0 mlに溶解し、 これに 1 0 %パラジウム炭素 9 Omgを加え、 1気圧の水素ガス雰囲気下 に、 室温にて 4 8時間撹拌した。 触媒をセライ ト據過し、 溶 媒を減圧下留去するこ とにより、 無色油状物 （ 1 S， 4 R， 4 a S , 7 S, 7 a R) — 1 — [ 1 一 （エ トキシ） エ トキシ] 一 1， 3， 4 , 4 a , 5， 6， 7， 7 a—才クタ ヒ ドロ一 4 , 7—ジメチルシクロペン夕 〔 c〕 ピランを得た。 この （ I S, 4 R, 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1一 [ 1一 （エ トキシ） ェ トキシ] 一 1 , 3, 4 , 4 a , 5, 6, 7, 7 a—ォクタ ヒ ドロー 4, 7—ジメチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン 2 8. 0 を精製しないでテトラヒ ドロフラン 4 0 0 mlに溶解し、 こ れに 2規定塩酸水 5 0 mlを加え、 氷冷しながら 1 2時間撹拌 した。 反応混合液に飽和炭酸水素ナ ト リゥム溶液 3 0 Omlを 加え、 酢酸ェチル （ 5 0 Omlx 3 ) で抽出を行った。 合した 有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、 これを濾過後、 減圧 下で溶媒を留去する。 残留物シリ力ゲル 2 0 0 gを用いる力 ラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキ ン ： エーテル = 1·： 1流分より無色油状物 1 3. 5 g (収率 6 9. 4 %) を 得た。 この無色油状物の各種スぺク トルデータは、 文献
(T e t r a h e d r o n. 1 e t t . 5 3 2 5, 1 9 6 8 ) 記載のデータと一致する'ことから （ 4 R, 4 a R, 7 S, 7 a R) - 1 , 3 , 4, 4 a , 5， 6， 7, 7 a—才クタヒ ド ロー 4, 7—ジメチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 1 ーォ一 ルと決定された。
具体例 4 5
具体例 4 4で得られた （ 4 R, 4 a R, 7 S , 7 a R) - 1， 3, 4, 4 a , 5， 6, 7, 7 a—才クタヒ ドロー 4， 7—ジメチルシクロペン夕 〔c〕 ピラン一 1 一オール 1 3. O gをメタノール 2 0 0 mlに溶解し、 これに水素化ホウ素ナ ト リウム 9. O gを氷冷撹拌下加えた。 4時間撹拌後、 飽和 塩化アンモニゥム水溶液 1 0 0mlを加え、 減圧下で溶媒を留 去し、 これを酢酸ェチルにて抽出を行った （2 0 Omlx 3 ) 。 合した有機層を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、 これを濾 過した後、 減圧下で溶媒を留去する。 得られた残留物をへキ サン ： エーテルにより再結晶し、 無色針状晶 1 0. 9 g (収 率 8 3 %) を得た。 この無色針状晶の各種スぺク トルデータ は、 文献 （T e t r a h e d r o n. 1 e t t . 4 6， 4 0 9 7， 1 9 6 8 ) 記載のデ一夕と一致することから （ 2 R) - 2 - [ ( 1 R, 2 R， 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] プロパン一 1 ーォ一 ルと決定された。
具体例 4 6
具体例 4で得られたメチル， ( 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロー 1 —ヒ ドロキシ一 7—メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4—カルボキシレ一 ト （ 1. 0 g， 0. 0 0 ^ 7 mol)を無水テ トラヒ ドロフラ ン 1 Omlに溶解し、 氷冷撹拌下水素化イソブチルアルミニウム ( 1. 0 Mテトラヒ ドロフラン溶液） 3 3 mlを滴下した。 同 温にて 2時間撹拌を行った後、 アセ トン 1. 5mlを加え、 3 %水酸化ナト リウム水溶液 6. 2 5ralを滴下した。 1時間強 撹拌の後、 硫酸マグネシウムを加えて、 さらに 2 0分撹拌を 行い、 セライ ト滤過をした後、 漶液を濃縮した。 残留物質を シリカゲルを用いるクロマ トグラフィーにて精製し、 ェ一テ ル ： 酢酸ェチル = 8 ： 2流分より得られたフラクシシヨ ンの 溶媒を濃縮し、 無色油状物質 （ 5. 1 g, 6 4. 4 %) を得 た。 この無色油状物質は、 下記に示す理化学的性質を示すこ とから、 2— [ ( I S, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメ チル） 一 3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] — 2—プロべ ンー 1 —オールと決定された。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ <5 p p m i n CD
C 13 ) ：
1. 0 5 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 0 5〜 1. 9 8 ( 6 H， m) ，
2. 6 4〜 2. 8 0 ( 1 H, m) ,
3. 3 4〜 3. 7 8 ( 2 H, m) ,
4. 1 1 (2 H， b r s ) ，
.4. 9 3 ( 1 H, s ) ,
5. 1 8 ( 1 H, s )
マススペク トル mZz {%) ： 1 7 1 (M + H) + 具体例 4 7
無水テトラヒ ドロフラン 1 0 0 mlに水素化リチウムアルミ ニゥム 8. 0 g ( 0. 2 1 mol)を懸濁し、 これに具体例 5 2 で得た （ 1 S， 4 a S, 7 R, 7 a R) — 1 ーァセ トキシー
7—メチルー 1 , 4 a， 5 , 6 , 7， 7 a—へキサヒ ドロシ クロペン夕 [ c ] ピラ ン一 4一力ルボン酸メチルエステル
( 1 4. 5 g, 0. 0 5 7 mol)の無水テ トラ ヒ ドロフラン溶 液 1 5 Omlを氷冷撹拌下、 滴下した。 室温に戻し、 3時間撹 拌を行った後、 エーテル 3 0 Omlを加え、 さらに 1規定水酸 化ナト リゥム水を滴下した。 不溶物をセライ ト濾過後、 濃縮 を行い、 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィー にて精製し、 エーテル ： 酢酸ェチル = 9 ： 1流分から得られ たフラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質 2—
[ ( 1 S, 2 R, 3 R) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3— メチルシクロペン トー 1 一ィル] 一 2—プロペン一 1 ーォ一 ル （ 5. 5 5 g, 収率 5 7. 2 % ) を得た。 この 2— [ ( 1 S, 2 R, 3 R) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシク 口ペン トー 1 一ィル] 一 2—プロペン一 1 一オールは下記に 示す理化学的性質を有する。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 0 ( 3 H, d， J= 7 Hz) ,
1. 1 6〜 3. 2 0 (.7 H， m) ,
• 3. 3 6〜 3.. 7 6 ( 2 H, m) , 3. 4 6 ( 2 H, b r s ) , 5. 0 0 C 1 H, s ) , 5. 2 0 ( l H, s )
赤外線吸収スペク トル リ n e a t m a x cm.— 1 :
3 4 2 0, 2 9 5 2， '2 8 7 6， 1 4 5 4 , 1 0 0 8， 9 0 6
具体例 4 8
具体例 4で得た （ I S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 - [ 1 一 （エ トキシ） エトキシ] — 7—メチルー 1 , 4 a, 5 , 6， 7, 7 a—へキサヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4 一力ルボン酸メチルエステル （ 3 0 0 mg, 0. 0 0 1 4 mol) を t e r tーブタノール 8 mlに溶解し、 水素化ホウ素ナト リ ゥム （ 2 5 0 mg, 0. 0 0 7 mol)を加えて 8 0 °Cにて加熱還 流を行いながら、 この反応溶液中にさらにメタノール （ 1. 5 ml) を 1時間かけて滴下し同温にて 1時間撹拌を行った。 飽和塩化アンモニゥム水 1 0 mlを反応混合液に加え、 一旦濃 縮を行った後、 酢酸ェチル抽出を行った （ 5 0 mix 3 ) 。 有 機層を合し硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過し た後減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 エーテル ： 酢酸ェチル = 1 ： 3流 分から得たフラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物 質の 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） — 3—メチルシクロペン トー 1 —ィル] 一ェ夕ン一 1 ーォ一 ル （ 1 6 2 rag, 収率 6 3. 1 % を得た。 この 2— [ ( 1 R, 2 R, 3 S) 一 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシク ψペン トー 1 一ィル] 一エタンー 1 一オールは下記に示す理 化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 0 ( 3 H, d, J = 6 H z ) , 1. 1 7〜 1. 3 8 ( 3 H. m) ,
1. 6 2〜 1. 8 9 ( 5 H, m) ,
2. 1 2〜 2. 2 4 ( 1 H, m) ,
3. 5 6〜 3. 7 4 ( 4 H, m)
赤外線吸収スペク トル C H C 1 3 m a x c m"1 : 3 6 1 2 , 3 3 9 2 , 2 9 4 4 , 1 4 5 2 , 1 3 7 8 , 1 2 6 0 , 1 0 0 4 , 8 9 6
具体例 4 9
具体例 4 6で得た 2— [ ( 1 S, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3 —メチルシクロペン トー 1 —ィル] 一 2—プロペン一 1 一オール （ 1 5 0 mg， 0. 0 0 0 8 8 mol) を酢酸ェチル 5 mlに溶解し、 1 0 %パラジウムカーボン 5 mg を懸濁させた後、 1気圧の水素雰囲気下 2 4時間撹拌を行つ た。 セライ ト濾過により触媒を除去した後、 減圧下濃縮を行 つた。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィーに て精製し、 へキサン ： エーテル = 1 ： 1流分から得たフラク シヨ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質の （ 1 R, 2 R, 3 S ) 一 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチル一 1 一 （ 2 一プロピル） シクロペンタン （ 5 0 mg, 収率 3 6. 3 %) を 得た。 この （ 1 R, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル ) 一 3 —メチルー 1 一 （ 2—プロピル） シクロペンタンは、 下.記に示す理化学的性質を有,している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （5 p pm i n CD
C 1 3 ) ：
0. 8 8 ( 3 H, d, J = 6 H) , 0. 9 5 ( 3 H, d, J = 6 H z ) ,
1 . 0 1 ( 3 H， d , J = 7 H z ) ,
1 . 0 6〜 2. 1 6 ( 8 H, m) ,
3. 3 4 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ,
3. 7 3 ( 1 H, d d , J = 4 , 1 0 H z )
具体例 5 0
具体例 3 1 で得たメチル （ 4 a S， 7 R, 7 a R) - 1 , 4 a , 5 , 6， 7 , 7 a—へキサヒ ドロー 1 ーヒ ドロキシ一 7 —メチルシクロペン夕 〔 c〕 ピラン一 4 —カルボキシレー ト （ 3 0 0 mg, 0. 0 0 1 4 mol)と水素化ホウ素ナト リ ウム ( 2 7 0 mg, 0. 0 0 7 mol)をテトラヒ ドロフラン 8 mlに溶 解し、 8 0でにて加熱還流を行いながらメタノール 1 . 5 ml を 1 時間かけ滴下した。 同温にて 5時間撹拌を行い、 飽和塩 化アンモニゥム水 1 0 mlを加えた。 反応混合液を減圧下一旦 濃縮し、 酢酸ェチル抽出を行った （ 5 O mlx 2 ) 。 有機層を 合し硫酸マグネシウムを加えて乾燥し、 これを濾過した後減 圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラ フィ一にて精製し、 エーテル ： 酢酸ェチル = 1 ： 1流分から 得られるフラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質
2 - [ ( 1 R, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一
3—メチルシクロペン トー 1 一ィル] ーェタン一 1 一オール ( 1 6 9 mg、 収率 6 3. 8 %) を得た。 この 2— [ ( 1 R， 2 R， 3 S ) 一 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3 —メチルシク 口ペン トー 1 一ィル] 一エタンー 1 一オールは下記に示す理 化学的性質を有している。 プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 9 7 ( 3 H， d, J = 7 H z ) ,
1. 0 4〜 2. 1 4 ( 9 H, m) ,
2. 8 8 ( 2 H， b r s ) ,
3. 6 0〜 3. 7 4 ( 4 H, m)
具体例 5 1
実施例 2 1で得た （ I S, 4 a S, 7 a R) — l -ァセ ト キシ一 7— (ァセ トキシメチル） 一 1 , 4 a， 5, 7 a—テ トラヒ ドロシクロペン夕 [c ] ピラン一 4—カルボン酸メチ ルエステル （ l O Omg, 0. 0 0 0 3 mol)を酢酸ェチル 5 ml に溶解した後、 溶液中に 2 0 %P d (OH) 2 一 C ( 5 mg) を加え 1気圧の水素ガス雰囲気下 2 4時間撹拌を行った。 触 媒をセライ ト濾過して除去し、 濾液を濃縮した。 残留物質を シリカゲルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサ ン ： エーテル = 2 : 8流分から得たフラクショ ンの溶媒を留 去した結果、 無色油状物質の （ 4 a S, 7 a R) - 1 , 1， 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へプタヒ ドロー 7—メチルシクロ ペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステル （4 8 mg, 収率 3 0. 4 %) を得た。 この （4 a S， 7 a R) - 1 , 1 , 4 a , 5 , 6, 7,. 7 a—へプ夕ヒ ドロー 7—メチルシ クロペン夕 [ c ] ピラン一， 4一力ルボン酸メチルエステルは 下記に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （<5 p p m i n CD
C 13 ) ： ' 1. 0 7 ( 3 H, d, J= 9 H z ) ,
1. 1 6〜 1. 2 6 ( 2 H， m) ,
1. 6 4〜 1. 9 6 ( 3 H, m) ，
2. 2 2〜 2. 3 0 ( l H， m) ,
2. 7 0〜 2. 8 2 ( 1 H, m) ,
3. 4 9 ( 1 H, t , J = 9 H z ) ,
3. 7 1 ( 3 H, s ) ,
4. 0 1 ( 1 H, d d， J = 4 , 1 0 Hz) ,
7. 5 8 ( 1 H, s )
マススペク トル m_/z (%) ： 1 9 7 (M + H) + 具体例 5 2
実施例 2 1で得た （ 1 S， 4 a S, 7 a R) — 1 一ァセ ト キシー 7— （ァセ トキシメチル） 一 1 , 4 a, 5， 7 a—テ トラヒ ドロシクロペンタ [ c] ピラン一 4一力ルボン酸メチ ルエステル （ 1 2. 0 g, 0. 0 3 9 mol)をメタノール 2 0 Omlとピリ ジン 6. 5 mlの混合溶媒に溶解し、 P t 02 4 0 0 mgを加えた後、 1気圧の水素ガス雰囲気下 2 4時間撹拌を 行った。 セライ ト濂過により触媒を除去し、 濾液にさらに酢 酸ェチル 5 0 0 mlを加え、 この有機層を 2規定塩酸水 （ 2 0 0 mix 2 ) にて洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えて乾燥 -し、 これを濾過した後減圧下濃縮した。 留物質をシリカゲ ルを用いるクロマ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エー テル = 8 ： 2流分から得たフラクショ ンの溶媒を留去した結 果、 無色油状物質である （ 1 S， 4 a S， 7 R, 7 a R) - 1 ーァセ トキシー 7—メ'チル一 1， 4 a， 5 , 6 , 7， 7 a 一へキサヒ ドロシクロペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸 メチルエステル （ 8. 8 7 g, 収率 9 0. 2 %) を得た。 こ の （ 1 S， 4 a S, 7 R, 7 a R) — 1 ーァセ トキシー ア一 メチルー 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へキサヒ ドロシクロ ペン夕 [ c ] ピラン一 4一力ルボン酸メチルエステルは下記 に示す理化学的性質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スぺク トル （5 p p m n C D
C 13 ) ：
1. 0 1 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 1 6〜 2. 4 2 ( 6 H, m) ,
2. 1 2 ( 3 H, s ) , 2. 9 8 ( 1 H, q J = 1 2 H z ) , 3. 7 2 C 3 H, s ) , 6. 0 4 ( l H, d J = 6 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H, s )
赤外線吸収スペク トル n e a ma x c m
2 9 5 2, 2 8 8 0, 1 7 0 8 1 6 4 2, 1 4 3 8 ,
1 3 7 2, 1 2 9 6， 1 1 7 0 1 0 9 0， 9 5 6,
9 0 2
具体例 5 3
具体例 4 6で得た 2— [ ( I S, 2 R, 3 S) — 2— （ヒ ドロキシメチル） 一 3—メチルシクロペントー 1一ィル] 一
2—プロペン一 1 一オール （ 4 5 0 mg, 0. 0 0 2 6 mol)を ジクロロメタン 2.0 mlに溶解し、 二酸化マンガン 2. 3 g
( 0. 0 2 6 mol)を加え 5 0。Cにて加熱還流を行った。 1 0 時間後、 セライ ト濾過により不溶物を除去し、 濾液を減圧下 '濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロマ トグラフィ 一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 : 3流分から得たフ ラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質の （ 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 1 , 4 a, 5 , 6 , 7， 7 a—ヘプ夕 ヒ ドロ一 7—メチルー 4—メチレンシクロペンタ [ c ] ビラ ンー 3—オン （ 3 5 0 mg, 収率 8 0. 6 を得た。 この
( 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 1 , 4 a, 5 , 6, 7, 7 a—へプ夕ヒ ドロー 7—メチルー 4ーメチレンシクロペン夕
[ c ] ピラン一 3—オンは下記に示す理化学的性質を有して いる。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （<? p p m i n CD
C 1 3 ) ：
1. 0 8 ( 3 H, d, J = 6 H z ) ,
1. 0 8〜 2. 1 9 ( 6 H, m) ,
3. 1 7 ( 1 H, q, J = 8 H z ) ,
4. 0 4 ( 1 H, d d, J = 4. 9 , 1 1. 5 H z) ,
4. 1 8 ( 1 H, d d, J = 3. 9， 1 1. 5 H z) ，
5. 4 7 ( 1 H, t , J = 1. 5 H z ) ,
6. 0 4 ( 1 H， t , J = 1. 5 Hz )
赤外線吸収スペク トル リ C H C 1 3 m a x c m-1 : 2 9 5 2, 1 7 3 2, 1 6 2 8 , 1 3 0 4 , 1 1 5 4, 9 5 0
具体例 5 4
具体例 5 3で得た （ 4 a S, 7 S, 7 a R) — 1 , し 4 a , 5 , 6, 7, 7 a—へプ夕ヒ ドロー 7—メチル一 4ーメ チレンシクロペンタ [ ό ] ピラン一 3—オン （ 3 0 0 rag, 0. 0 0 1 8raol)を酢酸ェチル 1 0 mlに溶解し、 1 0 %パラ ジゥムカーボン 1 5mgを加え 1気圧の水素ガス雰囲気下 24 時間撹拌を行った。 セライ ト濾過により触媒を除去した後、 濾液を減圧下濃縮した。 残留物質をシリカゲルを用いるクロ マ トグラフィ一にて精製し、 へキサン ： エーテル = 7 ： 3流 分から得たフラクショ ンの溶媒を留去した結果、 無色油状物質 の （4 S, 4 a S, 7 S, 7 a R) - 1 , 1， 4, 4 a, 5 , 6 , 7, 7 a—ォクタヒ ドロー 4， 7—ジメチルシクロペン 夕 [ c ] ピラン一 3—オン （ 2 7 5 mg, 収率 9 0. 5 を 得た。 この （ 4 S, 4 a S , 7 S , 7 a R) - 1 , 1 , 4, 4 a, 5 , 6, 7， 7 a—ォクタヒ ドロー 4， 7—ジメチルシ クロペン夕 [c ] ピラン一 3—オンは下記に示す理化学的性 質を有している。
プロ トン核磁気共鳴スペク トル （ 5 p p m i n CD
C 1 3 ) ：
0. 9 9〜 2. 0 0 ( 2 H, m) ,
1. 0 5 ( 3 H， d, J = 6 H z ) ,
1. 1 5 ( 3 H, d, J = 7 H z ) ,
1. 7 5〜 1. 8 5 ( 4 H, m) ,
2. 5 7〜 2. 6 4 ( 1 H, m) ,
2. 6 8〜 2. 7 5 (.1 H， m) ,
.4. 1 7 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ,
4. 2 7 ( 1 H, d d, J = 3. 3, 1 1. 8 H z ) 赤外線吸収スペク トル C H C 1 a ma x cm 2 9 5 6 , 1 7 2 8， '1 4 7 8, 1 4 5 2, 1 3 8 0, 1 3 6 2 , 1 2 8 2 , 1 2 5 4 , 1 2 3 6， 1 1 7 8 , 1 1 1 0 , 1 0 7 2 , 1 0 2 4 , 9 8 4 , 9 1 4 ,
7 7 4 , 7 2 0 , 6 4 6
マススぺク トル m/z (%) : 1 6 8 (M+ )
[製剤例]
次に、 ィ リ ドィ ド化合物の製剤化について説明する。
イ リ ドィ ド化合物はそのまま、 あるいは慣用の製剤担体と 共に、 動物および人に投与することができる。 投与形態とし ては、 特に限定がなく、 必要に応じ適宜選択して使用され、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口剤、 注射 剤、 坐剤等の非経口剤が挙げられる。 経口剤は、 例えばデン ブン、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 カルボキシメチルセル口一 ス、 コーンスターチ、 無機塩類等を用いて常法に従って製造 される。
この種の製剤には、 適宜前記賦形剤の他に、 結合剤、 崩壊 剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を使用することができる。 それぞれの具体例は以下に 示す如くである。
[結合剤]
デンプン、 デキス ト リ ン、 アラ ビアゴム末、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 メチルセルロース、 カルポキシ メチルセルロースナ ト リ ゥム、 ヒ ドロキシプロ ピルセル口一 ス、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 マクロゴール。
[崩壊剤] ' デンプン、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 カルボキシメチ ルセルロースナ ト リ ゥム、 カルボキシメチルセル口一スカル シゥム、 カルボキシメチルセルロース、 低置換ヒ ドロキシプ π ピルセルロース。
[界面活性剤]
ラウリル硫酸ナト リウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸ェ ステル、 ボリ ソルベー ト 8 0。
[滑沢剤]
タルク、 ロウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル 、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 ス テアリ ン酸アルミニウム、 ポリエチレングリ コール。
[流動性促進剤]
柽質無水ゲイ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ゲイ 酸アルミニウム、 ゲイ酸マグネシウム。
また、 イ リ ドィ ド化合物は、 懸濁液、 ェマルジヨ ン剤、 シ ロップ剤、 エリキシル剤としても投与することができ、 これ らの各種剤形には、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有してもよい。 非経口剤は常法に従って製造され、 希釈剤として一般に注 射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロピ レングリ コール、 ボリエチレングリ コール等を用いることが で.きる。
さらに必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えても よい。 また、 この非経口剤は安定性の点から、 バイアル等に '充塡後冷凍し、 通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、 使 用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。 さらに、 必要に応じて適宜、 等張化、 安定剤、 防腐剤、 無 痛化剤等を加えても良い。
その他の非経口剤としては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、 常法に従って製造さ れる。
次に、 製剤例を挙げ、 さらに詳しく製剤方法を説明する。 製剤例 1
①コーンスターチ 4 4 g
②結晶セル口ース 4 0 g
③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g
④軽質無水ゲイ酸 0 . 5 g
⑤ステアリ ン酸マグネシウム 0 . 5 g
⑥具体例 1 で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜丸 6均一に混合し、 打錠機にて圧 縮成型して一錠 2 0 O mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 具体例 1 で得られた化合物 2 O mgが含 有されており、 成人 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する < 製剤例 2
①結晶セルロース 8 4 . 5 g
②ステアリ ン酸マグネシウム 0 . 5 g ②カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g
④具体例 2で得られた化合物 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ④および②の一部を均一に混合し、 圧縮成型した後、 粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し、 打錠機にて圧縮成型して一錠 2 0 O mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、 具体例 2で得られた化合物 2 O mgが含 有されており、 成人 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する。 製剤例 3
①結晶セルロース 3 4. 5 g
② 1 0 %ヒ ドロキシプロ ピルセルロースエタノール溶液
5 0 g
③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g
④ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 g
⑤具体例 3で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って①、 ②およぴ⑤を均一に混合し、 常法 によりねつ和し、 押し出し造粒機により 粒し、 乾燥および 解砕した後、 ③およぴ④を混合し、 打錠機にて圧縮成型して —錠 2 0 0 mgの錠剤を得た。 '
この錠剤一錠には、 具体例 3で得られた化合物 2 O mgが含 有されており、 成人 1 日 3〜 1 0錠を数回にわけて服用する, 製剤例 4
… ①コーンスターチ 8 4 g
②ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 g
③カルポキシメチルセルロースカルシウム 5 g
④柽質無水ゲイ酸 · 0. 5 g ⑤具体例 4で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、 圧縮成型機に て圧縮成型後、 破砕機により粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た < この顆粒剤 1 gには、 具体例 4で得られた化合物 1 0 O mg が含有されており、 成人 1 日 0. 6〜 2 gを数回にわけて服 用する。
製剤例 5
①結晶セルロース 5 5 g
② 1 0 %ヒ ドロキンプロ ピルセル口一スエタノ一ル溶液
3 5 g
③具体例 5で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 ねつ和した。 押し出し造粒機により造粒後、 乾燥し、 篩別して顆粒剤を得 た。
この顆粒剤 1 gには、 具体例 5で得られた化合物 1 0 0 rag が含有されており、 成人 1 日 0. 6〜 2 gを数回にわけて服 用する。
製剤例 6
①コーンスターチ 8 9. 5 g
②軽質無水ゲイ酸 0. 5 g
③具体例 6で得られた化合物 1 0 g
計 1 0 0 g 上記の処方に従って① ③を均一に混合し、 2 0 O m gを 2号カプセルに充塡した。
このカプセル剤 1 カプセルには、 具体例 6で得られた化合 物 2 0 mgが含有されており、 成人 1 日 3〜 1 0カプセルを数 回にわけて服用する。
製剤例 7
①注射用蒸留水 適量
②ブドウ糖 2 0 0 m g
③具体例 7で得られた化合物 1 0 m g
全量 1 5 m l 注射用蒸留水に②および③を溶解させた後、 5 mlのアンプ ルに注入し、 1 2 1 °Cで 1 5分間加圧滅菌を行って注射剤を 得た。
産業上の利用可能性
本発明は、 抗高脂血症剤および利胆剤として有用な医薬の 製造に有効に用いることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 式 1 で表される新規イ リ ドィ ド誘導体,
式 1
Figure imgf000163_0001
(式中、 はべンゾイロキシル基、 水酸基、 ァセ トキシル 基またはエトキシェトキシル基を示し、 R 2 はべンゾイロキ シメチル基、 メ トキシメチル基、 ターシャ リ ーブチルジメチ ルシリ ロキシメチル基、 カルボキシル基またはヒ ドロキシメ チル基を示す。 但し、 が水酸基を示し、 R 2 がヒ ドロキ シメチル基を示す化合物は除く。 ）
2. 式 2で表される新規イ リ ドイ ド誘導体。
式 2
Figure imgf000163_0002
(式中、 はメチル基またはト リ メチルァセチロキシメチ ル基を示す。 ）
3. 式 3で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
式 3
Figure imgf000164_0001
(式中、 R , は、 配位または^配位のメチル基を示す。 ） 4. 式 4で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
式 4 CH3
H
5. 式 5で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体,
式 5
Figure imgf000165_0001
(式中、 はメチル基またはメ トキシカルボ二ル基を示し、 R 2 は水酸基またはエ トキシェ トキシル基を示す。 但し、 がメチル基を示し、 R 2 が水酸基を示す化合物は除く。 ）
6. 式 6で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
式 6
Figure imgf000165_0002
(式中、 はヒ ドロキシメチル基、 メチル基または水素原 子を示し、 R 2 は水酸基またはァセ トキシル基を示し、 R 3 は 配位または ^配位のメチル基を示す。 但し、 が水素 原子を示し、 R 2 'が水素基を示す化合物および R , がメチル 基'を示し、 R 2 が水酸基を示す化合物は除く。 ）
7. 式 7で表される新規イ リ ドィ ド誘導体。 式 7
Figure imgf000166_0001
8. 式 8で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体,
式 8
Figure imgf000166_0002
(式中、 は水酸基またはァセ トキシル基を示す。 ） 9. 式 9で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
式 9
Figure imgf000166_0003
H3 (式中、 R , はメ トキシカルボニル基、 メチル基、 ヒ ドロキ シメチル基またはァセ トキシメチル基を示し、 R2 は 配位 または 配位のメチル基を示す。 ）
10. 式 1 0で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
式 1 G
Figure imgf000167_0001
(式中、 R , はメ トキシカルボニル基またはヒ ドロキシメチ ル基を示す。 ）
11. 式 1 1 で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体。
Figure imgf000167_0002
12. 式 1 2で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体, 式 1 2
Figure imgf000168_0001
13. 式 1 3で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体, 式 1 3
Figure imgf000168_0002
1 6
14. 式 1 4で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体,
式 1 4
Figure imgf000169_0001
15. 請求項 1記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
1 6. 請求項 2記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
17. 請求項 3記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
18. 請求項 4記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
1 9. 請求項 5記載の新規.ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
20. 請求項 6記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
' 21 . 請求項 7記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る'抗高脂血症剤。
22. 請求項 8記載の新規ィ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
23. 請求項 9記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る抗高脂血症剤。
24. 請求項 1 0記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
25. 請求項 1 1記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
26. 請求項 1 2記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
27. 請求項 1 3記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
28. 請求項 1 4記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
29. 請求項 1記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
30. 請求項 2記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
31. 請求項 3記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
32. 請求項 4記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
33. 請求項 5記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
.
34. 請求項 6記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
35. 請求項 7記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす ' る利胆剤。 '
36. 請求項 8記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
37. 請求項 9記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分とす る利胆剤。
38. 請求項 1 0記載の新規イ リ ドイ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
39. 請求項 1 1記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
40. 請求項 1 2記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
41. 請求項 1 3記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
42. 請求項 1 4記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
43. 式 1 5で表されるィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とする 抗高脂血症剤。
式 1 5
Figure imgf000171_0001
(式中、 はメ トキシカルボニル基またはメチル基を示し R 2 は 配位または ^配位のメチル基を示す。 ）
44. 式 1 6で表されるイ リ ドィ ド誘導体を有効成分とする 抗高脂血症剤。
式 1 6
Figure imgf000172_0001
(式中、 は水素原子またはグルコシル基を示す。 ）
45. 式 1 7で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
式 1 7
Figure imgf000172_0002
46. 式 1 8で表される新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する抗高脂血症剤。
式 1 8
Figure imgf000173_0001
47. 請求項 4 3記載のィ リ ドィ ド誘導体を有効成分とする 利胆剤。
48. 請求項 4 4記載のイ リ ドイ ド誘導体を有効成分とする 利胆剤。
49. 請求項 4 5記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
50. 請求項 4 6記載の新規ィ リ ドィ ド誘導体を有効成分と する利胆剤。
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