WO1992000280A1

WO1992000280A1 - Derive de quinoline et production de ce derive

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Publication number: WO1992000280A1
Application number: PCT/JP1991/000824
Authority: WO
Inventors: Masahiko Kitano; Ken-Ichi Nakamura; Tatsuhiko Kashima
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1990-06-22
Filing date: 1991-06-20
Publication date: 1992-01-09
Anticipated expiration: 1992-12-22

Description

明細睿

キノリン誘導体及び製法技術分野

本発明は、抗菌作用を有し、各種感染症の治療剤として有用なキノリンカルボン酸誘導体の重要な中間体に関する。本発明に係る化合物は、下記の一般式〔 I〕によって表すことができる。

式中、 R ¹ は、水素又は低扱アルキルを表し、 R ³ は、窒素原子の保護基を表し、 R ³ は、硫黄原子の保護基を表す。本発明に係る化合物〔 I 〕より以下のようにして合成される化合物〔II〕及びその誘導体は、優れた抗菌作用を有し、グラム陰性菌による感染症、難治性の緑膜菌感染症やグラム陽性菌感染症の治療に有用である。

C I 〕ジハロゲン化

式中、 R ¹ は、氷素又は低极アルキルを表し、 R ² は、窒素原子の保護基を表し、 R ³ は、硫黄原子の保護基を表し、 Rは、水素、アルキル、フユニルを表す。

背景技術

本発明者らは、優れた抗菌作用を有するキノリンカルボン酸を見いだし、既に特許出願した（特開昭 57— 136588号、特開昭 58— 103393号、特開昭 63— 107990号、特開平 3-12061 号等）。

これらの出願明钿窨中には、キノリンカルボン酸綉導体の種々の製法が記載されている。これらの記載によれば、その置換基の組合せによっては本発明に係る化合物及び製法を表示することとなるとも考えられる。しかし、これらの明細誊のいずこにも 6位にフッ素を有し 7位にビペラジノ基を有する本発明化合物〔 I〕の開示はない。また、次に示す化合物〔Π〕を用いた本発明の製法も具体的な開示がない。

(以下次頁） (E〕

式中、 R^l 、 R² 、 R³ は、前記と同じである。発明の開示

化合物〔m〕の合成中間体としての化合物〔 i〕を製造するにあたっては、これまで化合物〔π〕においてビペラジノ基がフッ素に置き換わった下記の化合物〔IV〕が、中間体として用いられてきた。

しかしながら、この方法においては、副生成物として逆閉

¾体〔VI〕が 5〜20%生じ、収率が悪いという欠点を有していた。更に、反応生成物に〔VI〕が混入した場合にこれの除去精製が困難である技術的課題を有していた。

〔V〕〔VI〕本発明者らはこれらの点を克服すぺく研究を続行する過程で、著しく上記を凌駕する製法を見い出し、本発明を完成するに到った。

従って、本発明の目的は、前記既存の製法より著しく優れた製法を開発しょうとする点にあった。

本発明の要旨は、一般式〔 I〕で表される化学構造そのものにある。

本発明化合物〔 I〕は、新規化合物である。また本発明方法は、文献未記載の新規製法であり、その特徴は、化合物〔 π〕を原料に用いることにある。

—般式〔 I〕において R ' で示される低极アルキルとしては、直鎖状又は分技妆の炭素数 1〜4の低級アルキルが好ましく、例えば、メチル、ェチル、 π-プロビル、イソプロビル、 η -ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル等を挙げることができる。

—般式〔 I〕において R ² で示される窒素の保護基としては、アルコヰシカルボニル（例、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、イソブチルォキシカルボニル等）、ァシル（例、ホルミル、ァセチル、クロロ了セチル、ベンゾィル、 P-ァニソィル、等）、ビぺリジニリレカルボニル、ペンジルォキシカルポニル、了 jレケニル（例、ァリル等）、了ラルキル（例、ペンジル、ジフヱニルメチル等）、 2, 4' - ジニトロフユ二ル等を用いることができる。

一般式〔 I〕において R ³ で示される硫黄の保護基としては、了ルコキシメチル、置換ぺンジル、 2, 4-ジニトロフエ二ル、〔 Π〕の二量体としてのジスルフィド、アルキルチオメチル、置换カルバモイル、ジフヱルメチル、トリフヱニルメチル、ピコリル、ァセトアミドメチル、 , β， β - トリフルォロ- a - 了シルアミノエチル、 β , β - ジエトキシカルポニルェチル、ァシル（例、ァセチル、ペンゾィル）、ぺンゾィルォヰシカルボニルェチル、テトラヒドロビラニル、ぺンジルチオメチル、ィソブチキシメチル等を挙げることができる。

かかる保護基の代表例としては、例えば、メトキシメチル、メトキシペンジルが好ましい。

本発明化合物〔 I〕は、必要に応じて、保護基を脱雜し、例えば、特開昭 63— 107990号公報、特開平 1一 29468Q号公報に記載の方法により優れた抗菌作用を有するヰノリンカルボン酸誘導体に導くことができる。

本発明化合物〔 I〕の製法に係る本発明の方法は、下記のようにして実行することができる。

本閉環反応は自体公知の方法により行うこどができる。例えば、加熱による方法、酸性物煑を用いる方法等を用いることができる。例えば、加熱による場合、無溶媒又は溶媒中で、 100 〜300 で、好ましくは 110 〜： 150 "Cに加熱することにより行う。溶媒としては、ジフ Xニルエーテル、流動パラフィン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラリン、ジク口ルペンゼン等の比較的髙沸点の溶媒を用いることがで酸性物質を用いる場合、〔 Π〕 1モルに対して 1 モル〜大過剰量、好ましくは 20〜30モルの酸性物質を用い、通常 0〜 lOO t好ましくは 0〜60tで行う。酸性物質としては、ォキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チォユルク Ό リド、発煙硫酸、濃硫酸、ポリ U ン酸、ポリリン酸エステル等を用いることができる。

原料化合物〔 Π〕は、参考例として後記するが、公知（例、特開昭 57— 136588号公報）の方法によって製造することができる _β

かくして生成される目的化合物〔 I〕は、自体公知の手段、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分溜、クロマトグラフィー等により単雜精製することができる ο

発明を実施するための最良の形態

以下に本発明に係る参考例及び実施例を掲げて本発明を更に詳しく銳明する。

参考例 1

(1) Ν- (2- フルオロフェ -ル）ビぺラジン

2-フルォ口ァニリン 11. lg 、ビス（2- プロモェチル）了ミン臭化氷素酸塩 34. 3g、及び氷 lloilの溶液を 80 tで 10分藺攪拌する。同温で永酸化力リゥム 13g を水 50mlに溶かした氷溶液を 1時間で滴下する。更に 30分間攙拌する。室温まで冷却した後、水を加えて溶かし、氷氷冷却下、 10%氷酸化ナリゥムを加えて PH 10 とする。齚酸ェチルで抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾煥し、溶媒を減圧留去する。淡褐色油钛物として目的化合物 18. 0g を得た。 (2) 1-エトキシカルボ二ル- 4- (2-フルオロフェニル）ピペラジン

N- (2- フルオロフェニル）ビぺラジン 24. 5g、トリェチル了ミン 14. 4g をクロ σホルム 123ro l に溶かした溶液に、氷冷、攙拌下、クロロカルボン酸のェチルエステル 16. 2g を 20分で滴下する。更に同温で 30分、室温で 2時間攙拌する。反応液を 0. 5N塩酸 120m l中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出する。抽出液を水洗、硫酸マグネシウムで乾煥し、溶媒を減圧留去する。淡褐色油状物として目的化合物を 31. Og 得た。

(3) ェトキシカルポニル -4- (2-フルォ口- 5- ニトロフエ二ル）ビぺラジン

1-ェトキシカルポニル -4- (2-フルォロフヱニル）ビぺラジン 30. 1g を濃硫酸 120m lに溶かした溶液に氷冷、攙拌下、濃硫酸 10m lと 61%硝酸 10. 2m lの混合液を 30分で滴下する。更に同温で 4. 5 時間攪拌する。反応液を氷に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を 10%炭酸水素ナトリゥムで洗浄し、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物を淡褐色結晶として 32. 9g 得た。

(4) 3- (4- エトキシカルボニル）ピペラジニル -4-フルォ口了二リン

1-ェトキシカルポニル -4- (2-フルォ口- 5— 二口フエニル）ビぺラジン 1. 5g、メタノール 5FD 1及び 35 %塩酸 6 m lの懸濁液に、室温攙拌下、鉄粉 1. Ogを 15分で添加する。更に室温で 2 時間攙拌する。反応液を氷に注ぎ、 10 %炭酸水素ナトリウムで PH 7〜8 とした後、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を 10 % 炭酸水素ナトリゥムで洗浄した後、水洗し、硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を滅圧留去し、目的化合物を淡褐色結晶として 1. 32g 得た。

(5) 3- (4- エトキシカルボ二ルビペラジニル）-4-フルオロフェニルイソチオシ了ネート

3- (4- エトキシカルボニル）ビペラジニル -4-フルォロア二リン 2. 68g をトルェン 13mlに溶かした溶液に、室温攙拌下、二硫化炭素 0. 84g 、トリェチルァミン 1. lgを順に加え、室温で 12時藺攙拌する。反応液を氷水で冷やし、攙拌しながら、トリエチル了ミン 1. lg、クロロカルボン酸ェチルエステル 1. 2gを頫に加え、氷氷浴上で 3時間攙拌する。反応液を水で希釈し、ク π ホルムで抽出する。抽出液を 2 %塩酸で洗浄した後、永洗し、硫酸マグネシウムで乾煜する。溶媒を滅圧留去し、淡褐色残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、目的化合物を無色結晶として 2. 64g 得た。

(6) [3- (4-ェトキシカルポニルビぺラジニル）-4-フルォ口フェニル] 了ミノメトキシメチルチオメチレンマロン酸ジェチ jレエスチ jレ

粉末水酸化力リゥム 0. 83g を 1, 4-ジォキサン 39m lに懸濁した液に、室温攢拌下、マ ¹ Pン酸ジェチルエステル 2. Ogを滴下した後、 1時間攙拌する。次いで 3- - ェトキシカルボニルピペラジニル）-4 -フルォ口フエ二ルイソチオシ了ネート 1. 94 g を加え、室温で 1時間攙拌する。反応液を氷氷で冷却し、攪拌しながら、クロロメチルメチルヱ一テル 0. 72g を滴下する。同温で 15分間、更に室温で 2時間攙拌する。反応液を水で希釈し、エーテルで抽出する。抽出液を 1 %塩酸で洗浄した後、 10 %炭酸水素ナトリゥムで洗浄、永洗し、硫酸マグネシゥムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物を淡黄色結晶として 2. 93g 得た。

融点 104. 0〜； 105. 0 t o

同様にして、マロン酸ジェチルエステルの代わりにマロン酸ジメチルエステルを用いて、融点 122 123 tの [3- (4-ェトキシカルボニルビぺラジニル）-4 -フルォ口フエニル〕アミノメトキシメチルチオメチレンマロン酸ジメチルエステルを

1½ 0

実施例 1

2- メトキシメチルチオ一 4—ヒド oヰシー 6 -フルォ D—7- (4 - エトキシカルボ二ルビペラジニル） -3-キノリンカルボン酸ェチ jレエステ jレ

[3- (4-ェトキシカルボニルビぺラジニル）-4-フルオロフェニル] 丁ミノメトヰシメチルチオメチレンマロン酸ジェチルエステル 2. 50g とジフヱニルエーテル 7. 5rolの混合物を 170 :で 1時間攙拌する。反応液を室温まで冷却し、 n-へキサン 10m lを加えて 1時間氷水で冷却する。析出結晶を攄取し、 n - へキサンで洗浄し、減圧乾燥し、目的化合物を淡黄色結晶として 1. 99g 得た。

融点 156. 0 157. 5 で。

同様にして次の化合物を得た。

実施例 2

2- メトキシメチルチオ一 4-ヒドロキシ一 6-フルオロー 7 -（·4 二ェトキシカルポ二ルビペラジニル） _3-キノリンカルボン酸メチルエステル

融点 161〜： 162.5 で

元素分析植（C₃₀H: PN₃(3₆Sとして）

理論僮 « C:52.97 H:5.33 N:9.27

実測僮（50 C:53.04 H:5.56 N:9.31

発明の効果

本発明は、〔 II〕を原料として用いることにより、副生成物が生じず、殆ど定量的に反応が進み、極めて高収率、髙純度に目的化合物を得ることができる。また、〔Π〕を得るための原料も従来法に比べ、非常に安く、安価に〔 I〕を製造することができる。従って、本発明は、工業的に有利な中簡体を提供するとともに、非常に有用な製法である。

Claims

請求の範囲

次の一般式〔 I〕

R

で示されるキノリンカルボン酸誘導体。

ここに、式中、 R¹ は、永素又は低扱アルヰルを表し、 R² は、窒素原子の保護基を表し、 R³ は、硫黄原子の保護基を表す。

2. 次の一般式〔Π〕

〔E〕

で表されるマロン酸ジアルキルエステルを閉 it反応に付すとを特徴とする次の一般式〔 I〕

R²—

で示されるキノリンカルボン酸誘導体の製造方法。

式中、は、水素又は低級了ルキルを表し、 R² は、窒素原子の保護基を表し、 R³ は、硫黄原子の保護基を表す。