WO1991016323A1 - Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant - Google Patents
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- WO1991016323A1 WO1991016323A1 PCT/FR1991/000326 FR9100326W WO9116323A1 WO 1991016323 A1 WO1991016323 A1 WO 1991016323A1 FR 9100326 W FR9100326 W FR 9100326W WO 9116323 A1 WO9116323 A1 WO 9116323A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to compounds of formula
- n is equal to 2 or 3 and represents a heterocycle chosen from the following formulas:
- R 2 represents a hydrogen or halogen atom.
- the invention also relates to the salts of the compounds of formula (I) with mineral or organic acids.
- the halogen atoms are preferably fluorine atoms.
- the compounds of formula (I) can be prepared by the action of a halogen derivative of formula:
- This reaction is generally carried out in the presence of a base such as an alkali metal hydrogen carbonate (sodium, potassium preferably) or a trialkylamine, optionally in the presence of sodium iodide, in an inert solvent such as dimethylformamide, benzene, toluene, tetrahydrofuran or acetone, at a temperature between 20 ⁇ C and the boiling point of the solvent.
- a base such as an alkali metal hydrogen carbonate (sodium, potassium preferably) or a trialkylamine, optionally in the presence of sodium iodide
- an inert solvent such as dimethylformamide, benzene, toluene, tetrahydrofuran or acetone
- halogen derivatives of formula (II) can be obtained by application or adaptation of the method described by M.T. COMTE et al. in patent EP 350403.
- the amines of formula (III) can be obtained by application or adaptation of the methods described by J.J. PLATTNER, US patent 4,001,263 and Z. PELCHO ICZ et al., J. Chem. Soc, 847 (1959).
- the reaction mixtures obtained by the various processes described above are treated according to conventional physical (evaporation, extraction, distillation, crystallization, chromatography, etc.) or chemical (salt formation, etc.) methods.
- the compounds of formula (I), in the form of the free base, can optionally be converted into addition salts with a mineral or organic acid by the action of such an acid within an organic solvent such as an alcohol, a ketone, ether or chlorinated solvent.
- organic solvent such as an alcohol, a ketone, ether or chlorinated solvent.
- the compounds of formula (I) and their salts have interesting properties. These compounds have antagonistic properties of serotonin (5 HT2 receptors) and are therefore useful for the treatment of conditions in which serotonin is involved, in particular affections of the central nervous system, of the system cardiovascular and gastrointestinal disorders.
- These compounds are, in particular, useful for the treatment of anxiety, sleep disorders, depression, psychoses and in particular schizophrenia, migraine, asthma, hypertension and hives, as pain relievers and as inhibitors of platelet aggregation.
- the affinity of the compounds of formula (I) for the central serotonin receptor sites was determined according to a technique inspired by that of J.E. LEYSEN et al., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) which consists in measuring the affinity of the products for the binding sites of tritiated ketanserin. In this test, the IC50 of the compounds of formula (I) is generally less than 25 nM.
- the compounds of formula (I) have a low toxicity. They are generally non-toxic at 300 mg / kg orally in mice given once.
- salts there may be mentioned in particular the addition salts with mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic compounds such as acetates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isethionates, theophillins - acetates, salicylates, phenolphthalinates, methylene-bis- ⁇ -oxy-naphthoates or substitution derivatives of these derivatives.
- mineral acids such as hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates or organic compounds such as acetates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maleates, methanesulfonates, isethionates, theophillins - acetates, salicylates, phenolphthalinates, methylene-bis- ⁇ -oxy-n
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa).
- the residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloroethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 3.1 g of a yellow oil are obtained which is crystallized from 30 c 3 of boiling acetone.
- Tetrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido [, 3-b] indole monochlorhydrate can be prepared according to the method described by JJ PLATTNER, American patent 4,001,263.
- (2-Chloroethyl) -2 naphtho [1,8-cd] isothiazole dioxide-1,1 can be prepared according to the method described by M.. COMTE et al., European patent 350,403.
- Fluoro-8 tetrahydro-1, 2,3,4 5H-pyrido [4,3-b] indole can be prepared according to the method described by JJ PLATTNER in American patent 4,001,263.
- the residue is taken up in 50 cm 3 of water and extracted twice with 50 cm 3 of dichloromethane.
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa).
- the residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (97-3 by volume) as eluent.
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa).
- the residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-ethyl acetate mixture (99.5-0.5 volumes) as eluent. 2.6 g of a brown solid are obtained, which is recrystallized from 80 cm 3 of boiling acetonitrile.
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and brought to dryness at 80 ° C under reduced pressure (20 mm of mercury; 2.7 kPa).
- the residue is purified by flash chromatography on a silica column, under nitrogen pressure, at medium pressure (0.5-1.5 bar) with a dichloromethane-methanol mixture (99-1 by volume) as eluent. 2.6 g of a beige solid are obtained which is recrystallized from a mixture of 200 cm 3 of ethanol and 50 cm 3 of boiling acetone.
- the medicaments according to the invention consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
- the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
- solid compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
- the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
- compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
- lubricants such as magnesium stearate or talc
- dye such as magnesium stearate or talc
- coating such as a coating (dragees) or a varnish.
- liquid compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, oils vegetable or paraffin oil.
- These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
- the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
- compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
- the compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
- compositions for topical administration can be, for example, creams, ointments, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
- the compounds according to the invention are particularly useful for the treatment of conditions in which serotonin is involved and in particular affections of the central nervous system, of the cardiovascular system and intestinal disorders. They are, in particular, useful for the treatment of anxiety, sleep disorders, depression, psychoses and in particular schizophrenia, migraine, asthma, hypertension and hives , as pain relievers and as platelet aggregation inhibitors.
- the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 and 300 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 to 150 mg of active substance.
- compositions according to the invention are listed below:
- capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
- Tablets containing 50 mg of active product having the usual composition are prepared according to the usual technique: - ⁇ (fluoro-8 tetrahydro-1,2,3,5H-pyrido [4,3-b] indolyl-2) -3 propyl ⁇ -2 naphtho [1, 8-cd] isothi ⁇ azole dioxide-1,1 50 mg
- a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:
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Abstract
Composés de formule (I), dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et R1 représente un cycle de formules (a) ou (b) dans lesquelles R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, leur préparation et les médicaments les contenant.
Description
DERIVES DU NAPHTOSULTAME ANTAGONISTES DE LA SEROTONINE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de formule
leurs sels, leur procédé de préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), n est égal à 2 ou 3 et représente un hétérocycle choisi parmi les formules suivantes :
L'invention concerne également les sels des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogène de formule :
(II)
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n a les mêmes significations que dans la formule (I), sur une aminé de formule :
HRX (III)
dans laquelle i a les mêmes significations que dans la formule (I) .
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'un hydrogénocarbonate de métal alcalin (sodium, potassium de préférence) ou une trialkylamine, éventuellement en présence d'iodure de sodium, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le benzène, le toluène, le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température comprise entre 20βC et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés halogènes de formule (II) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par M.T. COMTE et coll. dans le brevet EP 350403.
Les aminés de formule (III) peuvent être obtenues par application ou adaptation des méthodes décrites par J.J. PLATTNER, brevet US 4 001 263 et Z. PELCHO ICZ et coll., J. Chem. Soc, 847 (1959) . Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie... ) ou chimiques (formation de sels, ...).
Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des prupriei.es intéressanres. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5 HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système
cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux.
Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J.E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 des composés de formule (I) est généralement inférieure à 25 nM.
Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Us sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants :
- { (tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl] -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 - {(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b] indolyl-2)
-2 éthyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1
- ((fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2) -3 propyl}-2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1
- { (tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-2 éthyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1
- ( (tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-3 propyl) -2 naphto[l,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1
Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophilline-
acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-β-oxy- naphtoates ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment 1'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
On porte 48 heures au reflux un mélange de 2,08 g de tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b]indole monochlorhydrate, 2,67 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,68 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 25 cm^ de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 Pa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichloro éthane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 3,1 g d'une huile jaune qui est cristallisée dans 30 c 3 d'acétone bouillant. On isole ainsi 1,62 g de {(tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 104°C.
Le tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[ ,3-b] indole monochlor- hydrate peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER, brevet américain 4 001 263. La (chloro-2 éthyl)-2 naphto[1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par M. . COMTE et coll., brevet européen 350 403.
EXEMPLE 2
On porte 60 heures au reflux un mélange de 1,9 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole, 2,67 g de (chloro-2
éthyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 0,84 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 30 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 c 3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant. On obtient 1,9 g d'une huile brune qui est cristallisée dans 50 cm3 d'éthanol bouillant. On isole ainsi 1,2 g de {(fluoro-8 tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 169°C. Le fluoro-8 tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indole peut être préparé selon la méthode décrite par J.J. PLATTNER dans le brevet américain 4 001 263.
EXEMPLE 3
On porte 24 heures au reflux vin mélange de 1,9 g de fluoro-8 tétrahydro-1,2,3, 5H-pyrido[4,3-b] indole, 3,1 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 et 0,84 g d'hydro- génocarbonate de sodium dans 30 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ;
2.7 kPa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait deux fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) comme éluant. On obtient
2.8 g d'une huile brune qui dissoute dans 35 cm3 d'acétone et après addition de 0,41 g d'acide oxalique donne 1,9 g de {(fluoro-8
tétrahydro-1,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 sous forme d'oxalate, fondant à 250°C.
La (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde- 1,1 peut être préparée selon la méthode décrite par M. . COMTE dans le brevet européen 350 403.
EXEMPLE 4
On porte 48 heures au reflux un mélange de 1,7 g de tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole, 2,67 g de (chloro-2 éthyl)-2 naphtoM ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,7 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 25 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait trois fois par 25 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) . Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane- acétate d'éthyle (99,5-0,5 en volumes) comme éluant. On obtient 2,6 g d'un solide brun qui est recristallisé dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant. On isole ainsi 2,2 g de {(tétrahydro- 1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 180°C.
EXEMPLE 5
On porte 16 heures au reflux un mélange de 1,7 g de tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indole, 3,4 g de (chloro-3 propyl)-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1, 1,7 g d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,5 g d'iodure de sodium dans 40 cm3 de diméthylformamide. Après évaporation à sec à 80°C sous
pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait trois fois par 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 80°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous pression d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane- méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. On obtient 2,6 g d'un solide beige qui est recristallisé dans un mélange de 200 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 d'acétone bouillant. On isole ainsi 2 g de {(tétrahydro-1 ,2,3,4 9H-pyrido[3,4-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto [1,8-cd] isothiazole dioxyde-1,1 fondant à 189°C.
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des emulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles
végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, edulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des emulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oleate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisantε, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 1'emploi dans de 1'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasale ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles intestinaux. Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme
inhibiteurs de 1'agrégation plaquettaire.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {(tétrahydro-1 ,2,3,4 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-
2)-2 éthyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothiazole di- oxyde-1 ,1 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg - Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle :
- {(fluoro-8 tétrahydro-1,2,3, 5H-pyrido[4,3-b] indolyl-2)-3 propyl}-2 naphto[1 ,8-cd] isothi¬ azole dioxyde-1,1 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg - Polyvidone 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- {(tétrahydro-1,2,3,4 9H-pyrido[3, -b] indolyl -2)-2 éthyl}-2 naphto!1,8-cd] isothiazole di- oxyde-1,1 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1,6 cm3 - Eau q.ε.p. 4 cm3
Claims
REVENDICATIONS
1 - Composés de formule
dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et Ri représente un cycle choisi parmi les formules :
dans lesquelles ~2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques.
2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels 2 représente tin atome de fluor ainsi que leur sels avec des acides minéraux ou organiques.
Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que 1'on fait réagir un dérivé alogène de formule :
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n est égal à 2 ou 3, avec une aminé de formule :
HRi (III)
dans lasquelle Ri a les mêmes significations que dans la revendication 1.
Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
Médicaments selon la revendication 5 pour le traitement des maladies où la sérotonine est impliquée.
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