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WO1991012251A1 - Nouveau compose heterocyclique condense et agent anti-asthme prepare a partir de ce compose - Google Patents

Nouveau compose heterocyclique condense et agent anti-asthme prepare a partir de ce compose Download PDF

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Publication number
WO1991012251A1
WO1991012251A1 PCT/JP1991/000210 JP9100210W WO9112251A1 WO 1991012251 A1 WO1991012251 A1 WO 1991012251A1 JP 9100210 W JP9100210 W JP 9100210W WO 9112251 A1 WO9112251 A1 WO 9112251A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phthalazinone
value
halogen
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1991/000210
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuhiro Ohi
Toshio Kuroki
Masahisa Yamaguchi
Michitaka Akima
Takaki Koga
Kenshi Kamei
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP03504019A priority Critical patent/JP3120857B2/ja
Publication of WO1991012251A1 publication Critical patent/WO1991012251A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has combined both bronchodilation and preparative ⁇ Nbokisa emissions
  • a 2 synthetase bile adverse effects, anti-asthmatic agents relates to a bronchodilator useful novel condensed heterocyclic compound.
  • the present invention also relates to an anti-asthmatic agent using such a condensed heterocyclic compound.
  • Bronchial asthma can be regarded as a disease associated with an immediate asthmatic response (hereinafter abbreviated as IAR) and a delayed asthmatic response (hereinafter abbreviated as LAR) and airway hypersensitivity (J. Allergy Clin. Immunol. 54, 244-254, 1974 and Am. Rev. Respir. Dis. 112, 829-859, 1975.)
  • IAR immediate asthmatic response
  • LAR delayed asthmatic response
  • airway hypersensitivity J. Allergy Clin. Immunol. 54, 244-254, 1974 and Am. Rev. Respir. Dis. 112, 829-859, 1975.
  • IAR can be controlled by stimulants and other bronchodilators.
  • LAR is thought to be a response caused by airway inflammation, and it is difficult to control this response with conventional bronchodilators (Am.Kev.Respir. Dis. 136, 740-751, 1987).
  • TX TX collected by filtration Nbokisa emissions
  • a z is believed to be deeply involved in B
  • PAF platelet activating factor
  • LAR and airway hypersensitivity of expression I have.
  • PAF platelet activating factor
  • D-X synthase inhibitors This has been reported. '(Am. Rev. Respir. Dis. 134, 258-261, 1986; Allergy, 35 (7) s 437-446, 1986, Thorax, 41, 955-959, 1986, J. sthma, 25 .. 117-124, 1988).
  • Clarification-The present inventors have conducted intensive studies to search for an excellent anti-asthmatic drug capable of suppressing IAR and LAR and enhanced airway hyperreactivity with the same drug, and as a result, suppressed the IAR and acting as a bronchodilator, a compound represented Te general formula (I) simultaneously having both action as LAR and suppress the enhanced airway hyperresponsiveness TXA 2 synthetase inhibitors were synthesized and completed the present invention . That is, the present inventors, the general formula [1 compound represented by ⁇ may have subjected both bronchodilation and T XA 2 synthase inhibitory action, anti-asthmatic agents, useful as a gas Kan ⁇ extender That was found.
  • the compound of the present invention has the general formula (I)
  • -A ⁇ is an unsaturated 5- or 6-membered ring having 0 or 1 nitrogen atom and 0 or] sulfur atoms
  • R is a hydrogen atom, a halogen, a carboxyl group, a lower alkoxyl propyl group, a nitro group or a lower alkoxy group;
  • R 2 a lower alkyl group, a cyclohexyl group, a benzyl group which may be substituted with a halogen, a phenyl group, a phenyl group, a lower alkyl group
  • K is a hydrogen atom
  • C ⁇ Gen force Rupokishiru group a lower ⁇ ⁇ co emissions' Ca carbonyl group
  • C ⁇ Gen force Rupokishiru group is then c androgenic as a two collected by filtration group also lower alcohol key sheet group, full source containing chlorine, bromine, and the e-lower an alkoxy group tio ⁇ containing a capable to twenty-one is exemplified, i rk 'Rubonino, preparative key deer Lupo sulfonyl, blanking opening Boki scolding - O: nil ⁇ top' - carbon The carbonyl group substituted with the number 1 to G
  • Examples of such a compound include: 3 ⁇ 4; -a phenyl group having a noroxy group; and trifluor, '+ :; a phenyl group.
  • R 3 lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkenyl group: group .. alkaryl group, cycloalkyl group,;> quartyl group masyl group.
  • X-forceRubonyl group A lower alkyl group or BN which may have a pyrimidinylthio group; a carbamoyl group, a phthalimid group, a tetrazolyl group, a thiophenoxy-thiazolinylthio group, and a pyrimidinylthio group.
  • the lower alkyl group and the like as exemplified in the paragraph of R 2.
  • Examples of the lower alkenyl group include alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms, such as butyl, aryl, 1-methylaryl, butyr, and pentyl.
  • Examples of the lower alkynyl group include alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as ethur and provalgyl.
  • Examples of the aralkyl group include substituted or unsubstituted benzyl.
  • Examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to "/ carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl.
  • Examples of such a group include a methyl group substituted with a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms, such as cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, and cyclohexylmethyl. And alkenyl groups such as acetyl, etc.
  • a lower alkyl group substituted with a fluoromethyl group That is, by reacting a compound represented by the formula ( ⁇ ) as a starting material with a compound represented by the following formula in an inert solvent in the presence of a base:
  • the compound of the present invention can be obtained using a base such as a hydrogenated alcohol, a carbonated alkaline carbonate, or a hydroxylated alcohol. Is it preferable? Sodium hydride, hydrogenation power
  • inactive solvent examples include, but are not limited to, I-, which is not particularly limited as long as it is inert in the reaction, dimethylformamide, titra, and the like. Hidden mouth:,iff.
  • the compound of the present invention represented by the formula (VI) can be obtained by hydrolysis of the compound to be obtained with a base.
  • the base used herein include alkali hydroxide and alkali carbonate, and preferably, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • the reaction time proceeds from 0 to the reflux temperature, preferably from 20 to 60.
  • the anti-time is from 0.5 to 12 hours, preferably from 0.5 to 3 hours.
  • a compound represented by the formula (V;) obtained by the method C is led to an acid halide with a halogenating agent, and then reacted with a compound represented by the formula ReN! K to obtain a compound represented by the formula:
  • the compound of the present invention represented by (1) can be obtained as the oxidizing agent used herein is phosphorus pentachloride, phosphorous trichloride, thionyl chloride or phosphorous oxychloride.
  • the reaction temperature is from 10'C to the reflux temperature, preferably from 15 to room temperature, and the reaction time is from 0 to 24 hours-The preferred is from 3 to 8 hours
  • the reaction temperature is from 10'C to the reflux temperature, preferably from 15 to room temperature, and the reaction time is from 0 to 24 hours
  • R or 2 represents a substituted lower alkyl group substituted by a sulfonate group, that is, a compound represented by the formula (K) as a starting material, and the presence of a base. standing under an inert solvent, wherein, by the this reacting a compound represented by S0 2 C1, used. here which can on this to obtain the compound of the present invention represented by the formula (X! bases And the same solvent used for the inert solvent A.
  • the reaction proceeds from the reaction temperature to the reflux temperature, preferably to 050 ° C.-The reaction time: 0.5 to 24 hours, preferably The duration is 15 hours
  • the acid anhydride (( ⁇ ) is used as a starting material and the base is preserved.
  • the compound is further hydrolyzed with acid.
  • the base is butyllithium.
  • reaction time I ⁇ 5 hours is preferred
  • Z represents a halogen atom
  • R '! 5 is an alcohol earth group
  • the reaction temperature is between 110 and 120, preferably between 80 and -40.
  • the reaction time is 0.5 to: 12 hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • Ring closure reaction by heat Dora Jin-hee Dollar metropolitan desirable to carry out ring closure reaction and ⁇ one condition in (G method) correct e
  • R and 7 each represent an unsaturated C ′ 5- or 6-membered heterocyclic ring having i to 3 nitrogen atoms and 0 or 1 sulfur atom.
  • R 1 B represents a lower alkyl group. That is, the compound represented by the general formula (XXI) is reacted with a substituted hydrazine ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ) in an alcohol solvent to obtain a compound represented by the general formula (XXI): xx m)
  • the reaction temperature at which the compound of the present invention can be obtained is preferably a reflux temperature, and the reaction time is preferably 1 to 6 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is used as an anti-asthmatic drug
  • the compound is in the range of 0.1 mg / kg to 100 mg / k body weight / day, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • the compound is in the range of days 5 O
  • the administration method can be oral, intravenous, intramuscular or subcutaneous rectus, and also as an aerosol.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 41- (4-cyclophenyl) -1]-(2 ⁇ ) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4- (4-ethylphenyl) -111 (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4- (4-methoxyethoxy) -1-1 (2H) phthalazinone as the starting material, and the desired product was obtained. I got
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4-((4-ethoxyethoxyunyl) -11- (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 4- (3,4-dimethyoxyfuran) 1 1- (2H:) phthalazinone as the raw material. I got .
  • N.1R (CDC1 2 3 values;. 3.91 - 4 ⁇ 3-4 Ryo UH, n;
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4- (4-methylthioethyl) 1) — (2H; phthalazinone) as a raw material to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4- (4-fluorophenyl) -1-1 (2H) phthalazinone as a raw material.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 6-chloro-4 (3-fluoro-4-methoxykiphenyl) 1-1-1 (2H) phthalazinone as the raw material. I got something.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed using 41- (4-chlorobenzyl) -11- (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • the intended product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using the above method.
  • 80% hydrazine hydrate 1.7 S is added to 7 O ml of an ethanol suspension containing 3.9 g of 2-nicotinoylbenzoic acid, and the mixture is stirred under reflux for 4 hours. After standing overnight, the precipitated crystals are collected to obtain 2.7 g of the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4- (3-pyridyl) -111 (2H) phthalazine as a raw material. 9. C
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4-((4-viridyl) -111 (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4- (: ⁇ —bilge / re) 1-11 (2H) phthalazinone as a raw material-mp 11 3 to 1 15 V
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4- (2-furyl ')-11 (2H) phthalazinone as a raw material.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4-methyl-11- (2H) -phthalazi'none as a raw material.
  • Example 3 4-cyclohexyl 1 2— [2-(_ 1.H—imigzo'lyl) ethyl] — 1- (2H) phthalazinone
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 4-cyclohexyl-1- (2H) phthalazino as a raw material.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 6-chloro-1-41 [2- (5-methyl-2- / L)]-111 (2H) phthalazinone as the raw material. .
  • the raw material is Ding —Nitro 1 4— [2— (5-Echi 'Che 2) j 1-
  • the same procedure as in Example 1 was performed using 1- (2H) phthalazinone to obtain the desired product.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 6-methoxy-1-41- (2-chenyl) -11- (2H) phthalazinone as the starting material to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using phthalazinone as the raw material, 6-toki 4- 1 [2-(5-chininii ⁇ .): -1-(2 ⁇ ) phthalazinone. Was.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using cinna — cinnamon 4 — [2 — (— ⁇ tyltinini) — 11-2H) phthalazinone as a raw material. rn p 9 9, 1 0 2
  • Phthalazinone 2.0 g was dissolved in ethanol 200 ml, and a catalytic amount of Port Ryuic acid was added. Reflux for hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and a mixed solution of ethyl ethyl acetate 200% and a 5% aqueous solution of carbon dioxide 10 Oml was added to the residue. After stirring, the organic layer was separated. After drying over magnesium sulfate, the ethyl acetate is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography.
  • the mixture is developed and eluted with a mixture of chloroform and methanol (20: 1, V / V) to obtain 7-ethoxycarbonyl-2- [2- (5-ethylethyl)]-111 (2H) phthalazinone.
  • the same operation as in Example 1 was carried out by using 7-ethoxycarbonyl 4- [2- (5-ethylthienyl)] — 1— (2H) phthalazinone as a raw material. I got something.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was carried out using 8-ri [2— (5-chlorozenyl)] — 5— (6H pyrido [2,3 le d) pidazinone as the raw material. I got something.
  • Example 2 The same process as in Example 1 was performed using 11- [2— (5—methyl'handi-nil >>) 43H-H-d'lide '[3,4-1d] pyridazinone as the raw material. As a result, the desired product was obtained.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 41-[(2-phenyl) methyl] -1- (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 1,5-dibromopentane instead of 1,2-dibromopentane.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 1 except that 1,6-dibromohexane was used instead of 1,2-dibromoethane.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out except that 1,4-dibromo-2-butene was used instead of 1,2-dibromethane to obtain the objective ⁇ .
  • the target compound was obtained by performing the same operation as in Example 1 using 1,4-dibromo-2-butyne instead of 1,2-dibromethane.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 1,4-bis (bromomethyl) cyclohexane instead of 1,2-dibromoethane to obtain the desired product.
  • Example 2 Same as in Example 1, except that 1,3-dibutene pan was used instead of 1,2-dibromogetane, and 4- (2-Chenyl) —1— (2H phthalazinone was used as a raw material.
  • the desired object was obtained by performing the above operations.
  • Example 2 Same as in Example 1, except that 1,5-dibromomethane was used instead of 1,2-dibromomethane, and 6,7-dimethoxy-14-phenyl-11- (2H) phthalazinone was used as a raw material. By performing the above operation, the desired product was obtained as a colorless oily substance.
  • the desired hydrochloride was obtained by performing the same operation as in Example 53.
  • Example 2 The same as in Example 1 except that 1,5-dibutene methane was used instead of 1,2-dibromomethane, and 4- (3-pyridyl) 111 (2H) phthalazinone was used as a raw material. The objective was obtained by performing the operation.
  • Example 1 using 1,5—dibutene methane in place of 1,2-dibromomethane and 4- (4-pyridyl) —1— (2H) phthalazinone as raw material
  • the target product was obtained by performing the same operation as in.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 is performed using 1,5-dibromopentane instead of 1,2-dibromomethane and 4- (2-pyridyl) 111 (2H) phthalazinone as a raw material. Thus, the target substance was obtained as an oily substance.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was carried out using 4- (3-ethoxycarbonylphenyl) 111 (2H) phthalazinone as a raw material to obtain the desired product.
  • the target compound was obtained by performing the same operation as in Example 61 using methyl iodide instead of ethyl amide.
  • Example 61 The same procedure as in Example 61 was carried out using 2-methoxyl chloride instead of ethyl bromide to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using ethyl bromoacetate instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61, using ethyl bromobromide instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61, using an isolopi / reb mouth guide instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using arylpromide instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using an acetilk mouth ride instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61, using ⁇ -propyl bromide instead of ethyl bromide, to obtain mp 142.5 to 143.5.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using n-butyl bromide instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using 4-bromo-2-methyl-2-butene instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using cyclohexylmethyl bromide instead of ethyl bromide.
  • n- Okuchirupuromai de have use of, N MR to obtain a particularly good Ri desired product carrying out the same operation as in Example 6 1 (CDC 1 3) ⁇ J value; 1.6 ⁇ 2,2 ( 15H, m>, 4.28 (2H, t, J-7Hz) 7.2-8.1 (5H, m), 8.3-8.9 (3H, m)
  • Example 61 Using benzyl bromide instead of ethyl bromide, the same procedure as in Example 61 was carried out to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using black mouth acetone instead of ethylpromide.
  • Example 78 The same procedures as in Example 78 were carried out using thiophenol and sodium hydride instead of pyrrolidine to obtain the desired product.
  • Example 78 Using 2-mercaptopyrimidine and sodium hydride in place of pyrrolidine, the same procedure as in Example 78 was carried out. The desired product was obtained.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 78 using phthalimidocadium instead of pyrrolidine.
  • Example 78 The same procedures as in Example 78 were carried out using 2-mercaptothiazolinyl and sodium hydride instead of vial resin to obtain the desired product.
  • Example 61 4- (3-pyridin-1 (2H) phthalazinone (0.30 s) and 2-bromoethylacetate (from 0 ⁇ 17m, 2— ( 2—acetoxityl) —4— (3—pyridyl) 111 (2H) phthalazinone (0.35 g) was synthesized, and this (0.35s) was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran. Then, 10% sodium hydroxide was added. 5 ml of an aqueous solution was added, and the mixture was stirred for 2.5 hours at 40.
  • reaction solution was neutralized with 3 3-hydrochloric acid under ice-cooling, and the desired product was mixed with tetrahydrofuran and chloroform-form.
  • the organic layer was washed with saturated saline solution, separated, and treated with magnesium sulfate. And dried. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the mixture was developed and eluted with a mixed solvent (99: 1, ⁇ / 'V) to obtain the desired product as (0.27 s) colorless crystals.
  • Example 85 By carrying out the same hydrolysis as in Example 85, the desired product was obtained from 2-ethoxycarbonylmethyl-4-1 (3-pyridyl) -111 (2 ⁇ ) phthalazinone obtained in Example 64. Obtained.
  • the foam layer was washed with water and then dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. The mixture was developed and eluted with a mixture of chloroform and methanol (99: 1, v / V) to give the desired product (0.20 s) as colorless crystals.
  • Example 8 2- (3-Carboxyporyl) 1-141 (3-pyridyl) 1-111 (2H) phthalazine (0.29 S ) obtained in 7 and triethylamine (0.14 ⁇ > 1) in dichloromethane (0.14 ⁇ > 1) To the solution (10 ml) was added phosphorus pentachloride (0.21 g) under cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. After methylene chloride (10 ml) and tetrahydrofuran (10 ml) were added to the residue, the mixture was similarly compressed.
  • Example 61 The same procedure as in Example 61 was carried out, except that methyl-41- (bromomethyl) benzoate was used instead of ethylpromide, to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using isobutyl bromide instead of ethylpromide.
  • Example 61 The same procedures as in Example 61 were carried out using benzenesulfonyl chloride instead of ethyl bromide to obtain the desired product.
  • the intended product was obtained by performing the same operation as in Example 61, using 2-thiophene carboxylate instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using benzyl chloride of 3-chloro mouth instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using 2,2,2-trifluoroethyl chloride instead of ethyl bromide.
  • a mixed solution of diluted hydrochloric acid and ethyl acetate was added to the mixture, and the mixture was stirred for 5 minutes. After confirming that the aqueous layer was acidic, the aqueous layer was separated, and the aqueous layer was adjusted to pH 8 with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After standing in a refrigerator overnight, the precipitated insolubles were collected and recrystallized from ethanol to obtain the desired product (0.8 g) as pale yellow crystals.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 100, except that 1 ⁇ -1,2,4-triazole was used instead of imidazole.
  • the obtained insoluble material was dissolved in ethanol (300 in 1), 80% hydrazine hydrate (20 ml) was added thereto, and the mixture was stirred under heating and reflux for 6 hours. After returning to room temperature, the precipitated insoluble material was collected, and then dried with water and H. The obtained insoluble matter was added to a suspension of about 0% sodium hydride (1.4 g) in dimethylformamide (200, ⁇ I) under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the aqueous layer was acidified with 31 ⁇ -salt, and extracted with ethyl acetate (400 ml): dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was ethanol (200) ml) and 80% hydrazine hydrate (1 Oml) were added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 3 hours. After cooling, the precipitated insolubles were collected, washed with water, and recrystallized from ethanol to obtain the desired product (1.9 g).
  • Example 103 Using methyl hydrazine instead of 80% hydrazine hydrate, the same operation as in Example 103 was carried out, and purification was carried out by silica gel chromatography. The desired product was obtained.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 107 using 1 (2H) -phthalazinone.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 109, using arylpromide instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 109, except that isobutyl bromide was used instead of ethyl bromide.
  • Example 10 9 was used instead of ethyl bromide, and the reaction temperature was 70 and the reaction time was 3 hours. By performing the same operation as in the above, the desired product was obtained.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 109, using 2,2,2-trifluoroethyl chloride instead of ethyl bromide, and setting the reaction time to 20 hours.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 107, using 2-methoxethyl ⁇ -ite as the frit of the mouth nozzle.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to 3 to 4, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 Offl), dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. (200 «I) and 80% hydrazine hydrate (10) were added, and the mixture was stirred under reflux for 6 hours.After cooling, the solvent was distilled off under quenching.
  • N M R (D M S 0-d 6) value 7.45-7.80 (ZH, rn) .8.05-S.45
  • Example 1 1 1 Production of 1-oxo-1,2-dihydro-4- (3-pyridyl) thieno “3,2-d ⁇ ⁇ pyridazine
  • a tetrahydrofuran solution (50 mi) of 2,3-dibumochiophene (18.lg) was added dropwise to a 15% butyllithium hexane solution (5 Oml) at -78 at the same temperature. For 30 minutes. Then, a solution of 3-cyanopyridine (8.0 g) in tetrahydrofuran (5 Ofni) was quickly added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, then returned to room temperature, stirred for 15 minutes, and then again stirred at 78 ° C. C, and a 15% butyl lithium hexane solution (50 ml) was added dropwise.
  • the reaction solution was poured into finely ground dry ice (500 g). After standing overnight, the pH was adjusted to 1 with 3N-hydrochloric acid, and the mixture was stirred at 4TC for 30 minutes. Next, ethyl acetate (10 Oral) was added thereto, and the mixture was stirred, and then the aqueous layer was separated. In order to further remove impurities, the pH of the aqueous layer was adjusted to 8 with a 5% aqueous carbonated lime solution, and then ethyl ethyl perchlorate (100 ml) was added and stirred, and the aqueous layer was separated.
  • the pH of the aqueous layer was adjusted to 3 to 4 again by adding 3N-hydrochloric acid, dried over sodium sulfate extracted with ethyl acetate (40 O ml), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Ethanol (200 ml) and 80% hydrazine hydrate (10 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred under heating and reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • water (1000) the pH is adjusted to 8 with 3N-hydrochloric acid, the insoluble material is collected, air-dried, and recrystallized from ethanol to obtain the desired product (1). 9 g) was obtained.
  • Example 120 4- (1-Imidazolyl) 12H) Instead of phthalazinone, 1-oxo-1,2-dihydro 4- (3-pyridyl) thieno [2,3-d] pyridazine obtained in Example 120 was used. The same procedure as in Example 107 was carried out to obtain the desired product.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using 2,2-dimethylpropylbutamide instead of ethyl bromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using 2-hydroxypropyl pyramide instead of ethylpromide.
  • the desired product was obtained by performing the same operation as in Example 61 using 2-hydroxy-2-methylpropyl bromide instead of ethylpromide.
  • the present compounds have excellent TXA 2 synthase inhibitory activity and bronchodilator activity represented by the general formula (I) Test Examples below.
  • Usagi platelets (approximately 1 0 8 ZMI>, porcine aortic Mi black, over beam (about 1 0 g ZML) and the compound represented by the general formula (I) (1 0 - £ M) and buffer containing (1 5 ⁇ ⁇ Tris-hydrochloride, 140 mM sodium chloride, 10 mM glucose, pH 7.6) was stirred, and array incubated for 3 minutes at 25. This was followed by arachidonic acid (1 to 3 M). Was added, and the mixture was incubated at 25 ° C for 3 minutes to react.Then, the reaction was stopped by adding 1N hydrochloric acid to make it acidic, and then centrifuged at 1500> g. the TXB 2 the amount of the supernatant R. IA method to measure Ri by the (Amersham kit) Was.
  • Table 1 shows the TXA 2 synthase inhibition rate based on the TXB 2 content of the control.

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Description

明 細 書
新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤
技 '術 分 野
本発明は、 気管支拡張作用と ト π ンボキサ ン A 2 合成酵素胆 害作用の両方を併せもち、 抗喘息剤、 気管支拡張剤と して有用 な新規な縮合複素環化合物に関する。 また、 本発明はかかる縮 合複素環化合物を用いた抗喘息剤にも関する。
音 景 枝 術
気管支喘息は、 即時型喘息反応 （以下 I A R と略す〗 と遅発 型喘息反応 （以下 L A R と略す） 及び気道過敏症の亢進を伴う 疾患と して捉える こ とができ る （J. Allergy Clin. Immunol.54, 244-254, 1974及び Am. Rev. Respir.Dis. 112, 829-859, 1975 参 照） 。 このう ち、 I A Rは 刺激薬をはじめとする気管支拡張 剤により制御する こ とが可^であるのに対し、 L A Rは、 気道 の炎症によって生ずる反応と考えられており、 従来の気管支拡 張剤ではこの反応を制御する こ とは困難である （ Am.Kev.Resp- ir.Dis. 136, 740-751, 1987参照） 。
一方、 ト ロ ンボキサ ン （以下 T X と略す） Az はロ イ コ ト リ ェンゃ血小板活性化因子 （ P A F ) などとともに L A R及び気 道過敏性の発現に深く 関与している と考えられている。 (Pharmacol. Rev. 40, 49-84, 1988 及び Am.Rev.Respir.Dis. 127， 686-690, 1983 参照） さらに、 L A R及び気道過敏性の亢進は 丁 X合成酵素阻害剤により抑制される こ とが報告されている。 '( Am.Rev.Respir.Dis. 134, 258-261, 1986 ； ア レルギー， 35 (7) s 437-446, 1986, Thorax, 41, 955-959 , 1986 , J. sthma, 25.. 117-124, 1988 参照） 。
明 開 示 - 本発明者は、 I A Rと L A R及び亢進した気道過敏性を同一 薬剤で抑制する ことが可能な、 優れた抗喘息薬を探索すべく 、 鋭意研究を重ねた結果、 I A Rを抑制する気管支拡張剤として の作用と、 L A R及び亢進した気道過敏性を抑制する T X A2 合成酵素阻害剤としての作用の両方を併せもつ一般式 （ I ) て 示される化合物を合成し、 本発明に至った。 即ち、 本発明者ら によって、 一般式 〔 1 〗 で示される化合物が、 気管支拡張作用 と T XA2 合成酵素阻害作用の両方を供せもち、 抗喘息剤、 気 管支拡張剤として有用である ことが見いだされた。
本発明の化合物は一般式 ( I )
0
へ.
ゝ N— R:
! ( I )
で表わされる 式中、 ： -A ί は、 0 または 1個の窒素原子および 0 または 】 個の硫黄原子を有する不飽和の 5 または 6員環であり、
R,は水素原子、 ハロゲン、 カルボキシル基、 低級アルコキシ 力ルポニル基、 二 ト ロ基または低級アルコキシ基であり -、
R 2 、 低級アルキル基、 シク ロへキ シル基、 ハロゲンで置換 されていてもよいべンジル基、 チェニルメ チル基、 置換基と L て低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の窒 素原子および 0 または 1 個の硫黄原子を有する不飽和の 5 ま は 6 員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハ口ゲ： · 低級 ァルコ キ シ基 · 低級チォアルキル基 · 低級ァ几 コ キ ：: 力 ；レ 二 ル基 · カルボキ シル基 · ト リ フルォ メ チル基を有していて よいフエ二ル基であり、
は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級マルキ ニル 基、 ァ ラ ルキ ル基、 シク ロアルキノレ基、 シク ロ アルキル 、： 千 )1 基、 ァ シ ル基、 ァ シルメ チル基 . へ ンゼ ンスルホ二 η. ¾ .. 置挨 基上 して水酸基 ' 低級ァ Λ コ 千 シ基 · '、.コ . · · 7.
1ϋ ルホ ンァ ミ ド基 · 低級ァルコ ン' ノレホニル基 ' 力ル .十 ;···
¾ · 力 ルハ.モ イ ル基 ' フ タ ル イ ¾ ド基 ' テ ト ラ . ： i ル S · チォ フ ユ ノ キ シ基 ' チア ゾ リ ニルチオ基 ' ピ リ ミ ン ' 二ル -- ォ基を有 / もよい低級アルキル基または、 B め C μ— (CH
整数を .
C 窒素原子 また
Figure imgf000005_0001
, 、， '一' ™ Γ. W ^、ゾ ' ' -、■ , へ " , ί . ' -
\、 、 ..
ζ、 ^ 、- r , .,、 - よ 、 -、 などを例示する こ とができる -
K,は、 水素原子、 ハ αゲン、 力ルポキシル基、 低級ァ Λ コ ン'カ ルボニル基、 二 ト ロ基また 低級アルコ キ シ基である c ロゲンと しては、 フ ソ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素を例示す 二 一 ができる e 低級アルコキ シカルボニル基と しては、 i キ ン' ルボニノ 、 ト キ シカ ルポ二ル、 ブ口ボキ シカル-ォ：ニル ^ 上 '―— 炭素数 1 〜 Gマ几 コ キ で置換されたカルホニル基を例千一
Figure imgf000006_0001
- - 2 ί
G と し は
N N , N
N一
s
Figure imgf000007_0001
Η
ノ Ν
\' ；— ：—— \- ァ κ'
― -. 、、？ Γ などを例示する 二 とができ る； ま 、 置換フ ユ ニル基と し て：—:· メ チソ i_ 、 ェ チ ^ 、 I！ ー フ σ ピノレ 、 i プ G ピル 、 r! - ブキ . ： - 7"千ル , ベンチルなど C:>炭素数 i 〜 ； のァルキル基で置換 されたフユ二ル基 ； フ ッ素、 塩素.、 臭素、 ヨウ素などのハコゲ ンで置換されたマ エ ニル基 ： メ ト キ シ 、 ェ I- キ シ 、 ーコポキ - どの炭素数 1 〜 6 のアルコキ シ基て置換された / ュニ 基 ： 丄. ノ 手ルチォ .、 ニチルチォなとの炭素数 丄 〜 6 のァ ルキ Λル荃を .
するチォア ルキ ル基で置換されたフニニ ル基 ； キ ン 'カ 十 二 、 ェ ト キ -ノカルホニル どの炭素数 ： 〜 ァ ；. コ . - を有するア ルコキ シ力ルボ二 ル基で置換されたフ ュ 二ル ¾ ； - ルホキ 'ノル基を有するフユ ニル基 ； および ト リ フルォ 、 ' +：; フ ユ ニ ルなどを例示する こ とができ る。
R 3 ， 低級ァルキ ル基、 低級ア ルケニル基、 低級ァルヰ 二 ： 基.. ァ ラ ルキ ル基、 シ ク C ア ルキ ル基 , ； > ク ァ ルキ ル チル 基 マ シル基. マ シルメ チル基、 - ンゼ ン スルホ 二ル ¾. 置 ?£ 基と して水酸 £ · 低級アル コ キ シ基 ' ハ ゲン · ァ ：、. ノ基. ' ；- ルホ ンァ ミ ド基 ' 低級マ ル コ キ シ力 ルボニル基 · 力 ルボ - シ 1 基 ' 力ルバモイ ル基 ' フタルイ ミ ド基 ' テ ト ラゾリ ル基 ' チォ フエノ キシ基 - チアゾリ 二ルチオ基 ' ピリ ミ ジニルチオ基を有 していてもよい低級アルキル基または B— N 」 である。 低級アルキル基としては、 R2の項で例示したものなどを挙げる ことができる。 低級アルケニル基と しては、 ビュル、 ァリ ル、 1 —メ チルァ リル、 ブテュル、 ペンテュルなどの炭素数 2〜 6 のアルケニル基を挙げる こ とができる。 低級アルキニル基と し ては、 ェチュル、 プロバルギルなどの炭素数 2 〜 6 のアルキニ ル基を挙げるこ とができる。 ァラルキル基としては置換または 無置換のベンジルなどを挙げることができる。 シク 口アルキル 基としては、 シク ロプロ ビル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク ロへプチルなどの炭素数 3 〜 "/ のシク 口 アルキル基を挙げる ことができる。 シク ロアルキルメ チル基と しては、 シク ロペンチルメ チル、 シク ロへキ シルメ チル、 シク 口へプチルメ チルなどの炭素数 4 〜 8 のシク口アルキル基で置 換されたメ チル基が挙げられる。 ァ シル基としては、 ァセチル などのアルカノ ィ ル基ゃテノ ィ ル等が挙げられる。 ァ シルメ チ ル基としては、 これらのァシル基で置換されたメ チル基が挙げ られる。 また、 Bは、 一（CH2)n—， - (CHz) p-CH = CH- (CH2)<,-
— (CH2)P— Cョ C— (CH2)q— , - - 又は
Figure imgf000008_0001
CH3
I
-CHz— CH2 -CH2— CH— であり、 ここにおいて n は 2〜 8 の 整数を表し、 Pおよび q は 0〜 2 の整数を表す。 なお、 特公昭 5 4 - 2 0 3 1 9号および特公昭 5 4 - 2 6 i
6 6号には、 一般式 Π ) に属する 4 — ピ '' J ジ ノ フ ク ラ ジ ノ ン 系化合物が感光材料と して有用である こ とが記載されて ':、るが これらの化合物の抗喘息剤としての有用性については全 く 記載 がない。
一般式 （ I ) で示される化合物 、 例えば以下に示す方法に よ り得る 二 とができ る s
( A法）
ϋ
ノ
し ^ Η —
一 R
R ,
( n ) ( I ：)
(式中、 A .、 R ,および K ま前記と同一のものを示す。 R ：；.、 低 一
級マ ル ル基、 低級ア ルケ ニル基、 低級ア ルキ ニ ル
ル基、 シ ク マ ルキ ル基 . ク じ！ マ ル ÷ チ ル : — ― .'.
£ マ ルメ 千ル基 . ' . ン ゼ ス ルホ ニル £ . 置換 _ — て 扱ア ルコ キ シ基、 ノ、、 口 ゲ ：. . 低級ア ル コ キ シ力 ル ；二ル '：: . < · フ ルォ コ メ チル基で置換された低級ア ルキ ル基であ . 1 ハ ロ ゲ ンてある。 ） すなわち、 式 （ Π ) で表される化合物を出 発原料と して、 これに塩基の存在下.、 不活性溶媒中て ： - て 表される化合物と反応させる こ とによっ ， 式 （ E ,' 一:？衷さ？： る本発明化合物を得る こ とができ る。 こ こ 用いら 塩基 - ては、 水素化ァルカ リ 、 炭酸ア ルカ リ . 水酸化ア ル ： ÷ " 上 が挙げられるか.、 好ま し く . 水素化ナ ト リ ウム 、 水素化力
5 o ゥ 、 炭酸力 ：.！ ゥ ム、 炭酸ナ ト ウ ムなどが挙げら る： 不活 性溶媒と しては、 反応に際し， 不活性であるならば特に制限 されな I-、が、 ジ メ チルホルムア ミ ド、 チ ト ラ ヒ ド 口 つ ： 、 „.
R
ォキサ ンゃ 5ァセ i ンなどが好ま し く 用いられる。 反応温度 一
10てから還流温度で進行し -、 反応時間 0.5〜24時間上する， 出発物質と して用いた式 （ Π ) で表さ る化合物 . 常法に より 0 ―マ シル安息香酸またはそのエス子ル体と ヒ ドニ ：- ン ヒ 1:" - -ト とを低級ア ル コ ー 、 例えばエタ ノ ール で加熱還 す 二 と：こよ り得る こ とができ る：
0 ( B法 J
0 ' 0
' パ、 NH マ p ワ， ： - 、 一 B-？ ノ-. Ν ' . . . '
( Π
、 N― Γ·一 β :
(式中、 、 F- , Κ，および R2は前記と同一のものを示す— Z よび Z 一であっても異 って てもよい力 、 " r, ンを示 _ R5 、 マ ミ ノ筌、 イ ミ タ'ゾリ ル基 マ々 ；; -ィ ド基 . チ ト ラ ゾ " ル基、 チォ： ニ ノ キ シ ¾：、 チマ ·..'· ：.! ニルチ 基、 ピ リ ミ ジニルチオ基を示す。 ) すなわち、 一般式 （ Π ' て 示さ る化合物を出発物質と して、 こ を塩基および不活性瑢 媒中て . 式 Ζ— Β - Z ' で表される化合物と反応させて式 （ Γ'— 表さ 1る化合物を得る。 次いで.、 式 （ IV ) て表される化 ^ を不活性溶媒中で式 RSH で表される化合物と反応させる こ と ：二 より式 ( \' で表される本発明化合物を得る こ とができ る： 二 こ で用いられる塩基と して 、 炭酸ァル力 'J 、 水酸化マル力 : などが挙げられるが、 好ま し く は、 炭酸力 リ ウ 、 炭酸 + ；· ' などか挙: f られる e 不活性溶媒と して 、 反 Itに際： 丁 ^ 厶マ - . 好ま ： σ て i , 2 る - 反 jl 24時間と
Figure imgf000011_0001
( VI ί ( 1 )
(式中、 A , K' ,および R 2は前記と同一 ø bのを示 R 6はァ亡 チルォキ シ基またはァルコ キ シ ル ニル基で置換さ r:低 :: マ ルキ ル基を示す e R 7は水酸基またはカ ルボキ ノル莶で置換 れた置換低級ア ルキ ル基を示す。 ） すなわち、 式 ) て表：二 れる化合物の塩基による加水分解により、 式 （VI) で表される 本発明化合物を得る ことができる。 こ こで用いられる塩基と し ては、 水酸化アルカ リ 、 炭酸アルカ リ が挙げられるが、 好ま し く は.、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどが挙げられる。
/ 2
反応時間は 0 て〜還流温度で進行するが、 好ま し く は 20〜60て とする。 反^時間は、 0.5〜： 12時間とし、 好ま し く は 0.5〜 3 時間とする。
( D法）
1) ハロゲン化剤
2) RBNH2
(VI)
0.
(式中、 A、 i? ,および R 2は前記と同一のものを示す 2。 R 7はカル
-- N , - ボキシルで置換された置換低級アルキル基を示し、 R8 R低級ャ ルキル基を示し、 R 9は力ルバモ イ ル基で置換された低級マル - ル基を示す。 '； すなわち、 C法により得られた式 （V ; で表 -二 れる化合物をハロゲン化剤で酸ハライ ドに導いた後、 式 ReN!k で表される化合物と反応させる こ とにより、 式 （ 1) て表さお る本発明化合物を得る こ とができる。 ここで用いられる 口 · ン化剤と しては五塩化リ ン、 三塩化リ ン、 塩化チォニルまたは ォキ シ塩化リ ンが挙げられる。 反応温度は一 10'Cから還流温度 で進行し、 好ま し く は一 5 てから室温である。 反応時間 、 0. 〜24時間と し -. 好ま し ； は 3 〜 8時間とする。
なお、 こ のア ミ ド化反応は上記酸ハロゲン化物法のみな らす 混合酸無水物法、 活性エステル法または活性ア ミ ド法によつ も可能である。 '
( E法）
Figure imgf000013_0001
C K ) ( X )
2
o
(式中、 A、 β ,および R zは前 H記と同一のものを示す <· , r. は 置換のマ ミ ノ基で置換された置換低級アルキ ル基を示し、 R, . は低級アルキル基またはフユ二ル基を示し、 R , 2 はスルホ ンァ ド基で置換された置換低級アルキル基を示す すなわち 式 （K ) で表される化合物を出発物質と して、 これに塩基の存 在下、 不活性溶媒中で、 式 ,S02C1で表される化合物を反応さ せる こ とにより 、 式 （ X ！ で表される本発明化合物を得る こ 上 ができる。 こ こで用いられる塩基および不活性溶媒 A で ^ いられる ものと同一の のが使用される。 反応温度 - ら還流温度で進行し、 好ま し く は 0 50°C とする - 反応時間： 0.5 24時間と し、 好ま し く は 1 5時間とする
( F法）
C1 0
A 1) RI 3H A
ノ、、
R' C】 R' 1 3
( X I ) ( X Π ) (式中、 Aおよび B13 は前記と同一のものを示す
, , ^ Ν
- Ν または 一 Ν、 く--. -- を示す。 ） すなわち、 1,4-ジク ロ ロフタ ラジン （ X I ) を出発物質と して これに塩基の存在下、 不活性溶媒中で式 R13ilで表される化合 と反応さゼ、 次いて、 アル力 リ性下で加水分解する こ とによ · 式 ( X Π ) で表される本発明化合物を得る こ とができる， 塩基 ¾よび不活性溶媒は A法において挙げたものを使 寸 ニ ニ でき、 また加水分解用塩基は c法 おいて挙げたものを使 w- -- る こ とがてきる。 反応温度は一 10'C〜還流温度で進行— . έ? :： し く は 0〜50て とする。 反応時間は 0.5〜24時間で . 好ま し ： 1 〜 5時間とする。
ί G法）
A Ϊ) Π ]
2) KHE ii: - ΗΣ(;
0
( X I ) L X IV -；
(式中、 Aおよび^は前記と同一のものを示す。
, S、 — N
o. '一 を示す
、、;-- — K' — N
X ' は ter ί—ブチルジメ チル シ リ ル基で代表される ン ;； ル残 * を示す。 Υはハロゲン原子または水素原子を示す- '
すなわち、 酸無水物 （ Χ ΙΒ ) を出発原料と して、 塩基 Ο存左 - 1
1ϋ
下、 不活性溶媒中で式 Υ — R14 で表わされる化合物上 ¾It r:¾ . ヒ ド ラ ン ン ヒ ドラー ト と反応さゼ ， '又 R" i
r"e 、， · *»
'二 o場合 、 更：こ酸て加水分解する 二 と：こよ り .. 一般 . \ IV で示される本発明化合物を得る こ とか き こ 二て & ' る塩基と して 、 プチル リ チウ厶で代表される有機金属^ . ；：
： ェ チルマ グネ シ ゥ 丄フ ' 口マイ ドで代表される 'グ ニ 一 a 等が ¾ ' れ , 不活性溶媒と して -. ユ ー ノ-
•Ί ； 、 ォ キ サ ：'、 II キ サ 二 . ヘ ン セ ン等が .
る : . 好ま く ：ま無水ヱーテゾ te 7}· 卜 ヒ ' i ήる 反応温度 . — 110 !0 . 好ま し
〔 し ' 反応時間 0.5〜 12時^て 〜 3時間と ^ 好 しレ ' .. て示さ れる ハ 口 ノ原子上 ϋ ^ 素原子、 沃素原子があげられ £ ヒ ：'
閉環 α応 ==' rfr ·..·曰 ps= ·■·; -- 'r' マ ：·· - 'レ溶媒中て行 ：:. inn
；: 反 時間 へ 6時間が好ま '一, ； W..:- - ". ίί. "- "Τ ί£:Γ,.. 塩酸で代表される鉱酸によ って行 わ " 反 ϋ J. :
〜30'L 、 反応時間 I 〜 5時間が好ま し
20 ^ H法； ' . : R, --,
1 ) " ：:
C00H 2 · ΗζΝΗ: · H20
( X \1 ο
14
(式中、 Zはハ ロ ゲン原子を示し、 R'！ 5 はアルコ 土 シ基又 乃 ¾
ン原子を示す。 ) すなわち、 式 （ X Y ) で表される化合物 を出発原料と しこれに塩基の存在下、 不活性溶媒中でピ二 '·
C
導体 （ xvn を反応させた後、 ヒ ドラ ジ ン ヒ ドラー ト と反 it' させる 二 とによ り本発明化合物であるつタ ラ ジノ ン誘導体 ( X π を得る こ とがで 3 2きる。 こ こで用いられる塩基及び不活性溶 媒と反応温度、 反応時間 κ C、 ヒ ドラ ジ ン ヒ ド ー ト よ る閉環反 ο
応 G法と同一の条件下で行なう のが好ま しい。 . R 1 L
''
(Χ\Ι;· - 、
Figure imgf000016_0001
( X K ( X X
Γ.
(式 . h , , ア ノ 基又マ ； L ニ キ シカ )1- ^二ル基を 1 假ス： 2個 ..'、 π - ン原子を示し
S
を示す ； す : s — ' 、 置換チォ フ ニ ( Χϋ i を岀発原料と して 塩基 存在下、 置換ピリ ジ ：' 〖 X κ ， と反応させた . 塩基 . 存在下、 ラ イ マ -i スにより 力ルボキ シル化を行な ( . い て -: をヒ ラ ン に ド 卜 と反 させる 二 とによ 一般 • X X ; て示さ ^る本発明化合物を得る こ と -き — こ 二て 用いられる塩基はプチルリ チ,ゥ ムで代表される有機金属類又 ェチルマグネシゥムブロマイ ドで代表されるグリ ニヤ一試薬等 があげられる。 不活性溶媒と してはエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサ ン、 n ^キサ ン、 ベンゼ ン等があげられるが 好ま し く は無水エーテル、 無水テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ンが用いられ る。 反応温度は一 110 〜一 20て と し好ま し く は一 80〜― 40て と する。 反応時間は 0.5〜： 12時間で 0.5〜 3時間が好ま しい。 ヒ ドラ ジンヒ ドラー トによる閉環反応は （ G法） 中の閉環反応と 伺一の条件で行なう のが望ま しい e
( J法）
Figure imgf000017_0001
( X X I ) ( X X I )
(式中、 Aおよび R ,は前記と同一のものを示す。 R , 7 は i 〜 3 個の窒素原子および 0または 1 個の硫黄原子を有する不飽和 C' 5または 6員複素環を示す。 R1 B は低級アルキル基を示す。 ） すなわち、 一般式 （ X X I ) で示される化合物と置換ヒ ドラ ジ ン （ Χ Χ Π ) とをアルコール溶媒中で反応させる 二 とによ り 一般式 （xx m ) で示される本発明化合物を得る こ とができる 反応温度は還流温度が、 又反応時間は 1〜 6時間が好ま しい。
本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 抗喘息薬と して 用いる場合は、 0.1mg/kg— 100mg/k 体重/日の範囲で、 好ま し く は 0.1— 30mgノ kg体重ノ日の範囲で投与する と特に有効な 5 O一
16
結果が得られ、 投与方法と しては、 経口的、 静脈内、 筋肉内又 は皮下の直筋で、 さ らに、 エアゾールと しても投与する こ とか できる。
以下に式 （ I ) で表される化合物の具体的な合成例を実施例 として示すが、 本発明の範囲はこれらの化合物に限定されるわ けではない。
実施例 1
4 —フ ヱ ニルー 2 — に 2 — ί 1 — 1 H—イ ミダゾリ ル. 'し _^i ル 上 2— H ) フタ ジ の製造 ( A法
0 4 一 フ ユ ニル一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ン' 2.0 g -、 1, - ジ— ロムェタ ン 5.5 g及び炭酸カ リ ウ ム 7.5 gを乾燥ジメ チルホノ L ムア ミ ド 60 に懸濁後、 65てで 2時間攪袢する。 次いて、 反応 液にィ ミ ダゾール 4.3 g を加え、 更に 70'Cで 5時間攪拌する c 冷却後、 2 N塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチル 200 を加 え攪拌する。 水層を分取し、 冷却下 5 %水酸化 + ト ' i ゥ ム水 ί容 液でァノレ力 リ性にした後、 ク c 口ホル―. 300 ffif で 2 回に Hて 抽出する。 硫酸マグネ シウ で乾燥後、 減圧了 で溶媒を留^ - 残留物を シ リ 力ゲルカ ラ ムク ロマ ト グラ フ ィ 一に付す t ク コ ホルム とメ タ ノ一ルの混液 （20 ： 1 , v/v)で展開.、 溶出して目0 的物（0.5 g ) を無色結晶と して得る。 - mp 1 6 4 〜 ： I 6 5 て
元素分折値 (C19H16 0)
計箕値 （％ ) C72.13 H5.10 N17.71
実測値 （％) C71.67 H5.29 N 17.61
I (KBr) cm" 1 ； c=。 1660 NMR(CDC13) (5値 ； 4.4〜4.7(4H,m) , 6.8〜 7.9 (11 H , m') .
8.3〜8.6(lH，m)
実施例 2
4 一 フ エ ニル一 2 — 2 - ( 1 — 1 H— イ ミ ダゾ リ ル ） ニチ ル： 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造 （ B法）
4 —フエニル一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ン 3.2 g及び炭酸力 リ ウ ム 2.4 gを乾燥ジメ チルホルムア ミ ド に懸濁し、 40て に加温した後、 2 — ブロ モ ェ チルィ ミダゾール 3.0 g のジ メ キ ルホルムア ミ ド溶液 20 を加え、 70て て · 4時間攪拌する。 反 ID 後、 冷希塩酸と酢酸ェチルの混合液に注ぎ、 水層を分取する， 次いて、 水層を 5 %水酸化ナ ト リ ゥム水溶液てァルカ リ性に し た後、 ク ロ 口 ホル で抽出する。 硫酸マグネ シウ ムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去する。 残留物を実施例 1 の方法 Aと同様に シ リ カ ゲルカ ラム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ーに付し .、 目的物（1.5 g > を無色結晶と して得る。 得られた目的物は、 方法 Aで得 れた ものと罔一の物性を示し f
実施例 3
4 — ( 4 一 ロ ηフエニル） 一 2 — 2 - ( 1 一 1 H — イ ミ ダゾリ ル） ェチル 一 1 一 ( 2 Η ) フ タ ラ ジノ ンの製造
原料に、 4 一 （ 4 一 ク ロ 口 フ エニル） 一 ] — ( 2 Η ) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
mp 1 9 9 〜 2 0 0 て
元素分折値 (C19H15C1N40)
計箕値 （％ ) C 65.05 H4.31 N15.97
δ 5
IB
実測値 （％) C 64.83 H4.2G N 15.80
I (KBr) or 1 ; i c=。 1660
N R(CDC13' 5値 ； 4.4〜4.7(4H，m) , 6.8〜了.9 (10H , m)
8.3〜8.6(1H, π
実施例 4
4 一 〔 4 —メ チルフ エニル） 一 2 — 丄 2 — 1 — 1 H —ィ ダゾリ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造 原料に 4 — ( 4 ーメ チルフ ヱ ニル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジ ノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ：： と により 目的物を0 得た。
mp 1 7 7 〜 1 7 8 て
元素分析値 （C2。H18N40)
計算値 （％) C 72.70 Ηδ.49 K16.96
実測値 （％ ) C 72.43 H5.53 N16.78
IR(KBr) cnr 1 ； t c =。 1660
M (CDC13) 値 ； 2.41(3H,s), 4.4〜 4.7 (4H , m)， 6.8〜7.9
(lOH'm:: , 8.3〜8.6(lH,m)
実施例 5
4 — ( 4 一ェチルフ エニル） 一 2 — [ 2 - ( 1 — 1 H — ィ0 ダゾ リ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンの製造
原料に 4 一 （ 4 —ェチルフ ヱニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジ ノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とにより 目的物を 得た。
mp 1 3 3 〜 1 3 5 て
元素分折値 (C21HZON40) 計算値 （％ ) C 73.23 Η δ.δδ Ν 16.27
実測値 （％) C73.18 Η 5.83 16.26
IR(KBr) cin- ； C=Q 1640
N R(CDC13) <Μ直 ； 1.28(3Η, t, J = 7Hz) , 2.72 (2Η , q , J = 7Hz) :
4.4〜4.7 (4H,m) , 6.8〜7.8 (1 OH , m)： 8.2〜8.5(lH,m)
実施例 6
4 - ( 4 — イ ソプロ ビルフ エ ニル） — 2 — L 2 - ( 1 - 1 H 一 イ ミ ダゾリ ル） ェチル：！ 一 1 一 （ 2 H 、） フ タ ラ ジノ ンの製造 原料に 4 一 （ 4 —イ ソプロ ピルフ エ ニル） 一 ] — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を得た。
mp 1 3 2〜 1 3 4 て
元素分折値 (C22H22N40)
計箕値 （％) C73.72 H 6.19 N 15.63
実測値 （％ ) C73.46 H 6.28 N 15.60
IR(KBr) cm" 1 ； c= c 1640
NMR(CDC13) (M直 1.30(6H,d, J = 7Hz) , 2.98 (1H, septet, J = 7H z) , 4.3〜4.7(4H,m) , 6.8〜マ， 9 (1 OH , m) , 8.3〜8.6(lH,m)
実施例 7
4 -_( 4 ー メ ト キ シーフ エニル）— 一 2 — J 2 — し 1 一 1 H — ィ ミ ダゾ リ ル） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンの製造
原料に 4 — ( 4 —メ ト キ シフ エ二ル） ー 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
mp l 5 0 〜 1 5 1 'C
元素分折値 （C2。H1 BN402)
計算値 （％) C 69.35 H5.24 16.18
実測値 （％) C 69.30 H5.40 16.01
IR(KBr) cm- 1 ； 。 1660
NMR(CDC13) (M直 ； 3.81(3H:s), 4.4〜4.7(4H，m)： 6.8·
(10H, m) : 8.3〜8.6(lH,m)
実施例 8
4 - ( 4 ェ トキ」ンフ エ ニル' 'し ( 1 - 1 H - ミダゾリ ル） ェチル： 一 】 一 ( 2 H ) フタ ラジノ ンの製造
原料に 4 — ( 4 一エ トキシフユニル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とにより 目的物 を得た。
mP 1 3 7 〜 1 3 9 て
元素分折値 (C21HZ 0N )
計箕値 （％) C 69.98 H 5.59 K15.55
実測値 （％) C 69.60 H5.62 15.28
IR(KBr) cm - 1 ； ι-' 。 1650
画（CDC13) 値 ； 1.44(3H: t: J = 7Hz)： . Οδ (2H , q , J = 7Hz) ,
4.3〜4.7(4Η, m) , 6.8〜7.8 (10Η， m) :
8.2〜8.5(lH,m)
実施例 9
4 一（3,4 ジメ トキシフ エ二ル） 一 2 — (_2 1 - 1 H - ィ ミ ゾリ ル) _ ェチル : _ 一 1 — (_2 HJ フ ラジノ ンの製造 2！
o 21
原料に 4 — (3,4— ジメ ト キ シ フ ユ 二ル） 一 1 — ( 2 H :) フ タ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と'同様の操作を行う こ とに り 目的 物を得た。 .
mp 1 3 4 〜 1 3 5 て
元素分圻値 ( C H , H Z ON403)
計算値 （％ ) C 67.01 H 5.36 K 14.89
実測値 （％ ) C 68.69 H 5.23 14.65
1R (KBr * ra- ! ； c= c 1660
.NM (CDC1： · 値 ： 2.90(6H.s 4.4へ 7 (4 H . . h. .
(9Η,πί) - S.？〜 8.〔;（lH，ro
キ
実施例 1 0
ノ
4 一 ( 3 一 フ ルォ ル
- 1 H - ガ. 儿 ェ 千ル ( 2 H '！ ノ — ノ ンの製造
1： 原料に 4 — ( 3 一 几'オ ー 4 ー メ ト キ > "· ュ 二ル · - 2 H ) フ タ .' ンを用 i . 実施例 1 と同拣 O揿 上：二よ り 目的物を得 。
mp 1 2 8 〜 1 3 0 て
元素分圻値 ( C 20 Γί I 7 F Ν 402 )
計算値 （％ ) C 65.93 Η 4.70 Ν 15.38
実測値 （％' j C65.81 K 4.85 X i5.lL'
IR (KBr：' c — '' ； i 。 1650
N.1R(CDC12 3値 ； 3.91 - 4·3〜4.了 UH，n;
(9Η, m ： 8. 〜 8.6(1H: m:)
25 実施例 1 】 4 - ( 4 —メ チルチオフエニル） 一 2 — 〔 2 — ( 1 - 1 H - イ ミダゾリ ル） ェチル〕 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノ ンの製造 無水フタル酸 24.0 g及び無水塩化アルミニゥム 24.6 gをジク ロルメ タ ン 300 に溶解し、 氷一水冷却下、 チオア二ソール 20.1 gを舍むジク ロ ロ メ タ ン 50 を滴下する。 室温で 5時間攪 拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 残渣に、 冷却下、 酢酸ェ チル 500 と希塩酸 300 の混合液を徐々 に加え、 攪拌し、 有 機層を分取する。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に溶媒を 留去し、 残渣を η —へキサ ンで ト リ チュ レー 卜する 不溶物を エーテル一 n —へキサ ンで再結晶する こ とによ り 、 2 — ( 4 - メ チルチオベンゾィ ル） 安息香酸 （ 31.0 g ) を得た。
m 1 5 2〜 1 5 4
又、 得られた 2 — （ 4 —メ チルチオべンゾィ ル） 安息香酸 35.0 g と 80%ヒ ドラ ジ ンヒ ドラー ト 16.1 gをェタ ノ ール 400 に溶 解し、 還流下-. 4時間攪拌する。 一夜放置後、 析出した結晶を 濾取して 4 一 （ 4 ーメ チルチオフ エニル） 一 1 一 （ 2 H ) フ ラジノ ン 33.0 gを得る c
mp 2 5 0〜 2 5 1 て
原料に 4 一 （ 4 —メ チルチオフ エニル） 一 】 — （ 2 H ; フタ ラジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的 物を得た。
mp 1 6 8 〜 1 6 9 。C
元素分折値 （C2。H 1 8N 40S)
計算値 （％ ) C 66.28 H5.01 N15.46
実測値 （％) C66.19 H5.04 15.33 23
IR(KBr) cm c = o 1650
MR (CDC13) δ値 ； 2.51 (3H, s) , 4.4 4. 4H, m.) 6. b'
(10Η, m) 8.3 ~8.6(1H, m)
実施例 1 2
4 一 （ 4 — フルオ ロ フ ェ ニル） 一 2 ( 1 - 1 H ミ ダゾ リ ノレ ） ェチル〕 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ンの製造
原料に 4 一 （ 4 一 フルオ ロ フ ヱ ニル） — 1 一 （ 2 H ) フ タ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た
Figure imgf000025_0001
24
計算値 （％ ) C 62.50 H 3.93 14.58
実測値 （％) C 62.35 H 3.87 N 14.38
IR (KBr) cm - ； c = 0 1650
M (CDC13) δ値 ； 4.3〜4.7(4H,m) , 6.8〜7.9(10H,m)
8.3〜8,6(lH，m)
実施例 1 4
4 - ( 3 - ト リ フルォロ メ チルフ ユ ニル ] _ 一 2 — _2 ( 1 一 1 H— イ ミ ダリ"リ ル'） ェチル :： 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラ ジ の製造
10 原料に 4 — ( 3 — ト リ フルォロ メ チルフ エ ニル） 一 】 — ( 2
H ) フタ ラ ジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とに より 目的物を得た。
mp 1 2 6〜 1 2 8て
元素分折値 ( C2 oH t 5F3N40)
Figure imgf000026_0001
元素分析値 （ C 19H 1 SC 1 N 40〉
計算値 （％ ) C 6 5 .0 5 Η 4 .3 1 Ν 1 5 .9 丁 実測値 （％' ) C 6 5 .0 5 Η 4 .4 5 N 1 6 .0 丁
1 R ( K B r ) c m - 1 ； レ c = ο 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 4〜 4 . 6 ( 4 H , m ) ， 6 .8〜 7 . S ( 1 0 H , m ) , 8.2〜 8.5
( 1 H , m ) '
実施例 1 6
6 — ク ロ /!■ 一 4 一 （ 3 — フ /レオロ ー 4 — メ ト キシ フ エ 二 ） 一
2 — [ 2— ( 1 — . 1 H— イ ミ 'タ' Vリ ル ） ェチ凡 ] 一 1 — 、 2 H フ タ ラジノ ンの製造
原料に 6 — ク ロル— 4 — ( 3— フル.オロ ー 4 ーメ ト キ フ エ ニル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン を用い， 実施例 1 と同様 操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 4 7〜 1 5 0 °C
I R ( K B r ) c m - : ； レ c = い 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3 .9 0 ( 3 H , s ) . A .3 - 4 .7 ( 4 H， m ) , (S .8〜 7 .8 ( 8 H , m ) ,
8.2 〜 8.5 ( l H , m )
実施例 1 Ί
4— 〈 4 一 ク ロルベン ジル） 一 2— [ 2— （ 1 — 1 H— イ ミ ダ ゾリ ル ） ェチル ] _ 1 — ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
原料に 4 一 （ 4— ク ロルべン ジル） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジ ノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を 得た。
H m p 1 5 0〜 1 5 1 CC
チ
元素分析値 （ C = H , , C 1 ,0 )
レ
計算値 （ ） C 6 5 .8 4 H 4 .7 0 N 1 5 . 3 6 実測値 （％ ) 1 C 6 5 .7 6 H 4 . S 3 N 1 5 .4 1
I R ( K B r ) c rn ' ' ； = o 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 1 3 ( 2 H , s ) , 4 .4 〜
H
4 .6 ( 4 H , m ) , 6 .8〜 7 .8 ( 1 0 H , m ) ， S . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m )
実施例 1 8
4 一 （ 2 —チェ二 IV ) — 2 — 「 2 ( 】 一 1 H — イ ミ ゲ 、ノ" リ /L ') 原料に 4 ― ( 2 —チェニル ） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラジ ノ ンを 造
用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得た。
m p 1 3 2へ 1 3 4 °C
元素分析値 （ C , 7 H , N 40 S )
！ 計算値 （％ ) C 6 3 .3 4 H 4 .3 S N 1 丁 .3 8 実測値 （ % 、 C 6 5 . 2 1 H 4 .5 -4 N 1 6 . S 丁
I R ( K B r ) c m— ' ； レ - c = o 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) S値 ： 4 . 3〜 4 .7 ( 4 H , rn ) ，
6 .8〜 7 .2 ( H , m ) , S .3〜 8 . 6 ( 1 H , m ) 実施例 1 9
4 - 2 - ( 3 -メチゾレチェ二ル ） 1 一 ハ ィ ミ ダゾリ ル ） ェチル 1 H ) フ タラ ンの製造 原料に 4 一 一 （ 3 — チルチェニル ） ] — 1 一 ( 2 H ) フタラジノンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 3 9〜 1 4 0。C
元素分析値 （ C ί τΗ , ^Ν ,Ο S )
計算値 （％ ) C 6 4 .2 7 H 4 .7 9 1 6 .6 5 実測値 （％ ) C 6 4 .4 2 H 4 . 9 2 N 1 6 .7 3
I R ( K B r ) c m - 1 ; レ c = o 1 6 6 0
M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2 . 0 8 ( 3 H , s ) ， 4 .4
4 .丁 （ 4 H， m ) , ό .8〜 7 . 9 ( 8 H , m ) ,
8 .2〜 8 . 5 ( 1 H , rn ；'
実施例 2 0
4 — [ 2 - ( 5 — メチ /レ+ェ二ル」） " 一 — 「 2 — ( 1 - 1 H
―ィ ミ ダゾ リ ル） ェチル ] 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノ ン の製造 原料に 4 — [ 2 — ( 5—メチルチェニル 〉 ] - 1 - ( 2 H ) フ タラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ と によ り 目的物を得た。
m 1 3 〔卜 ] 3 1 T;
元素分析値 （ Η 0 S )
計算値 （ 。） C ό 4 .2 7 Η 4 .7 9 Ν 1 υ . ό
実測値 （％〉 C ό 4 . 1 7 Η 4 . S 4 Ν 1 G . 5 6
I R ( K B r ) c m - ! ； c = o 1 6 4 0
N M P, ( C D C 1 ：, ) 値 ； 2 . 5 3 ( 3 H , s ) ' 4 .4 - 4 .7 ( 4 H , m ) , 6 .7〜 8 . 2 ( 8 H , m } ,
S . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m )
実施例 2 1
4 - [ 2 -_ ( ？ ェチルチェニル ) 一 つ 2 - ( 1 - 1 Η 一 イ ミ ダソ"リ ル ） 工手ル：！ 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラジ の製造 原料に 4 一 [ 2— （ 5—ェチルチェニル ） ] - 1 一 \ · 2 H 、' フ 夕 ラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行 によ G 目的物を得た。
m p 1 1 0〜 1 1 2て
元素分析値 （ C I 9H 1 SN 40 S 〉
計算値 （？ό ) C 6 5.1 2 H 5.1 S N 1 5 .
実測値 （？。 '） C 64 .7 ? H 5.2 3 1 5 . S (- 1 Fi ( K B r c rii " ' ： レ c = 2 (.' 1 ':■> 6 0
8
N M R ( C D C 1 , } ^値 ； 1 .3 丁 （ 3 H , t , J - " Z . 2. S) 0 ( 2 H， q , J = 7 H z ) , 4 .4 - 4 .
( 4 H , m } , 6 .7〜 8.2 ( S H , m ) , S .3
8.6 ( 1 H , m )
実施例 2 2
う
4 - [ 2 ——（ ^ — ク ロル 手工ニル ） ― 一 2 — [ 2— ■■ ： 1 H ィ—ミ ダゾリ ） ェチ 1 H ラ レ
IV ] 一 製造 原料に 4 一 [ 2— （ 一 ク ロルチェ二几 ） ] - ' 一 二 H - フ タ ラジノ ン を用い . 実施例 1 と同様の操作を行 ··、> 二 と 目的物を得た。
m p 1 3 8〜 ： L 4 0て
元素分析値 （ C i 7H ) 3C 1 N , O s )
計算値 （％ ) C 5 7.2 2 H 3 .6 7 1 5 .7 > 実測値 C 5 6 .9 7 H 3 .6 2 1 5 .5 t
I R ( K B r ) c m ； レ c = o 1 64 0
M R ( G Γ) C I 3 ) 値 ； 4 .4〜 4 .丁 （ 4 H , m ) , 6 . 8 〜 8 . 1 ( 8 H , m ) , 8 . 2 〜 8 . 5 ( 1 Η , m ) 実施例 2 3
6 —クロル 一 4 一 （ 2 —チェニル ） ,— 2 — [ 2 — （ 〗 — 1 H - ィ ミダゾリル ） ェチル Ί 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造 原料に 6 — クロル一 4 一 （ 2 —チェニル ） 一 1 一 ( 2 H ) フ タラジノンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目 的物を得た。
m p 1 8 5 - 1 8 7 °C
元素分析値 （ C - H , 3 C 1 N , 0 S )
I R ( K B r ) c m - : ； レ c = 2
9 o 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 · 4 〜 4 , 6 ( 4 Η , m ) ,
8 〜 8 . 5 ( 9 H , m )
実施例 2 4
4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 _ ( 2 H ) フタラジノ ンの製造
2 一ブロモ トルエン 25 . 0sを含む無水テ ト ラヒ ドロつラン溶 液 3 0 0 m 1に窒素雰囲気下、 一 7 8てで 1 5 °,ブチ リ 手ゥ二 へキサン溶液 1 0 0 rn !を加 、 同温度て 1 時間撹拌寸 X で、 3 —シァノビリ ジン 14 . 6 gを含む無水亍 トラヒ ドロフ ラ 二 溶液 1 0 0 m lを滴下し 、 1 時間撹拌後、 徐々に室温まで昇温し 更に室温て" 1 時間撹拌を続ける。 反応液に 4 N一塩酸 2 0 0 m l を加え、 室温で 3 0分間撹拌した後、 テトラヒ ドロフランを減 圧下に留去する。 水層を氷水冷却下、 5 %水酸化十ト リ ウム水 溶液でァルカ リ性と し 、 クロロホルムで抽出する 。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し、.残渣をシ リカゲル力 ラムクロマ トグラフ ィ 一に付す。 クロロホルムで展開、 溶出し て 2 —ニコチノィル トルエン 8.5sを得る。.次いで、 2 —ニコチ ノィル卜ルェン 8.0 gを水 3 0 0 mlに懸濁し、 過マンガン酸カ リウム IS.4sを加えた後、 還流下、 1.5時間撹拌する。 熱時浐過 し、 二酸化マンガンを熱水 1 0 0 mlで 2回洗浄する。 液を 4 一塩酸で、 P H 3〜4に調製し、 液量が約 1 5 0 ml程度にな るまで減圧下に水を留去する。 クロ口ホルムとテトラヒ ドロフ ランの混液で抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶 媒を留まする。 残揸を n —へキサンでト リチュレート し 、 2 - ニコチノィル安息香酸 3.5 gを得る。
更に、 2—ニコチノィル安息香酸 3 · 9 gを含むエタ ノ―ル懸 濁液 7 O mlに 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート 1.7Sを加え、 還流下 4時間撹拌する。 一夜放置後、 析出した結晶を沪取して目的物 2.7gを得る。
融点 ： 2 6 8〜 9
I R ( K B r ) c m一 1
レ c = o 1 b 8 0 c m " 1
N M R ( D M S 0 - d 6 ) o値 ； 7 3〜 9.0 ( S H , m
1 2 .9 8 ( 1 H , s )
実施例 2 5
4 ——( 3—ピリジル） 一 1—一 _( 2 H ) フタラジノ の製造 窒素雰囲気下、 無水エーテル 1 5 0 miを一 7 8 °Cに冷却し、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 1 0 0 m 1を加える。 同温度 で 3—ブロモピリジン 2 3 .0 gを含む無水エーテル 1 5 0 ml を滴下し、 3 0分間撹拌する。 次いで無水フタル酸 21.5gを含 む無水テトラヒ ドロフラン 1 5 0 mlを— 7 8 で一度に加える 同温度で 1時間 ½拌した後、 徐々に室温に戻しながら更に 1時 間撹拌を続ける。
反応液に冷水 3 0 O mlを加え、 室温で 5分間撹拌した後水層 を分取する。 6 N—塩酸で p H 3〜4に調製した铰、 飽和食塩 水を加え、 テト ラヒ ドロフラン 5 0 0 mlで 3回に分けて抽出す る。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留まし 、 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付す。 クロロホルム とメ タ ノー /レの混液 （ 3 0 ： 1 ， V V ) で展開、 溶出して 2 一ニコチノィ /レ安息香酸 20.5 gを得る。 次いで、 実施例 2 4 と 同様の操作、 すなわち 2 -ニコチ ノィル安息香酸 20.5sを含む エタノール懸濁液 2 5 0 m 1に 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラー ト を
9.6S加え、 還流下、 4時間撹拌する。 一夜放置後析出した詰晶 を浐取して目的物 14.8sを得る。 融点、 I R.値及び N M R値は 実施例 2 4のものと同様な値を示した。
実施例 2 6
4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 2 — 「 2 — ( 1 — 1 H —イ ミ ダ、, 'リ /L ：) ェチ /レ ] - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
原料に 4 一 ( 3 - ピリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジ ン を 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た c m p 1 4 7 ·、 1 4 9。C
元素分析值
計算値 （％'〉 C 6 S . 1 2 H 4 .7 6 N 2 2 . 0 7
実測値 （％ ) C 6 7 . 8 H 4 .7 9 N 2 1 .8 5
I R ( K E r ) c m - ! ； c = 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 4 .4〜 4 · 6 ( 4 H， m ) ,
8〜了 .9 ( 8 H , m ) , 8 . 2〜 8 . 5 ( 1 H , m ) ， S . - S . 8 ( 2 H , m )
実施例 2 7
4 一 （ 4 — ビ リ ジル） 一 2 [ 2 — （ 1 1 H イ ミ リ ： ヱチル ] 一 1 一 ( 2 H ) フ タ ラジノ ンの製造
原料に 4 — ( 4 ービリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フ タ ラ ジノ ン を 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 7 (：)〜 1 了 2 eC
元素分析値
計算値 （％ ) C ό S . 1 2 Η 4 . 7 t K 2 2 . C; 7
実測値 （％ ) C 6 7 . 8 9 H 4 . 6 丁 2 1 . S 1
I R ( K B r ) c m ; レ c = o 1 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) ろ、値 ； 4 . 3 .、 4 . 8 ( 4 H , m ) .
ό . 7〜丁 . 9 ( 8 H . rn ) , S . 3 - S . 6 ( 1 H , m )
, 8 · 6 〜 8 . 8 ( 2 H ， m )
実施例 2 8
4 — ( 2 — ビリ ジル ） - 2 - [ 2 - i -- ] Η — イ ミ ^ - リ Π ェチル ： - 1 - ( 2 Η ) つ タ ラ ジ ノ 製造
原料に 4— ( ： ί —ビリ ジ /レ 〉 一 1 一 ( 2 H ) フ タ ラ ジ ノ ン 用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得た - m p 1 1 3 〜 1 1 5 V
元素分析値
計算値 （％ ) C 6 8 . 1 2 H 4 . 7 6 N 2 2 . 0 丁
実測値 （％ ) C 6 7 . S 3 H 4 . 8 2 N 2 2 . 0 2
I R ( K B r ) c m _ : ； レ c = o 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 (？値 ； 4 . 3 へ 4 .丁 （ 4 hT , m } , 6 · 8 8.0 ( 8 H , m ) 8.1 $ .5 ( 2 H , m ) 8.5 8.8 ( 1 H m )
実施例 2 9
4— ( 2—フ リル） 一 2— 「 2— ( ] — 1 H—イ ミダゾリル ） ェチル ] — 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
原料に 4— ( 2—フ リル'〉 一 1 ( 2 H ) フタラジノン を用い 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 4 2 1 4 3て
元素分析値
計算値 （ 。 '） C 6 6.6 5 H 4 .6 1 1 8.2 9 実測値 （％ ) C 6 6 .4 3 H 4 .5 7 N 1 S .1 2
I R 〈 K B r ) c m"1 ； レ c = o 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 .4 4 .6 ( 4 H , m )
6 .4 7.9 ( 8 H , m ) 8.1 8.5 ( 2 H , m ) 実施例 3 0
4 ーメチルー 2— [ 2 - ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリ ル ) ェ ÷ ： - i - ( 2 H ) フタラジノ二
原料に 4—メチルー 1 一 ( 2 H ) 一フタラジ'ノンを用い実施 例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m 8 9 9 1 C
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2 .5 0 ( 3 H , s ) 4 .3
4 .6 ( 4 H , m ) , 6 .8 7 .9 ( 6 H , m ) ,
8.2 8.5 ( 1 H , m )
実施例 3 1 4—シクロへキシル 一 2— [ 2— (_ 1.H—ィ ミ グゾ' リ ル ） ェチル ] — 1 一 （ 2 H ) フタラジノン
原料に 4ーシクロへキシル一 1 — ( 2 H ) フタラジノ を用 い実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り目的物を得た
m p 1 5 1 1 54 C
I R ( K B r ) c m - ； 1 64 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 .0 2.3 ( 1 0 H , m )
2 3 ( 1 H , m ) , 4.3 4 .6 ( 4 H
6 . ,' 〜丁 .9 ( 6 H , rn ) S S .5 ( I K , m ) 実施例 3 2
6―クロル一—4 - [ 2 -_( 5 チル チェニル ）
- ( 1 — 1 H— イ ミダゾリ ル ） 工手ル Ί 一 1 一 ( 2 H ) フタラ ジノン の製造
原料に 6—クロル一 4一 [ 2— （ 5—メチルチェ二/ L ) ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン を用い.、 実施例 1 と同様 操作を行 う ことによ り目的物を得た。
m V 1 0 2 - 1 6 6 °C
I R ( K B r ) c m -； ； 1 6 5 0
M R ( C D C 1 3) 値 ； 2 .5 1 ( 3 H , s ) , -4 .2
4.8 ( 4 H , m ) , 6 .6 8.5 ( 8 H , m )
実施例 3 3
丁 —ニトロ— 4— [ 2— （ 5—ェチルチェニル ） ？ 一 2 — ： 2 - ( 1 — 1 H—イ ミダゾ'リル ） ェチル ] — 1 — ( 2 H .) っ タ ジノンの製造
原料に丁 —ニトロ一 4— [ 2— ( 5—ェチ 'チェ二 ） j 一- 1 — ( 2 H ) フタラジノンを用い、 実施例.1 と同様の操作を行 う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 2 3〜 1 2 5で
I R ( K B r ) c m-1 ; 1 6 6 0 , 1 5 3 0 , 1 34 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 .3 7 ( 3 H , t , J = 7 H z ) ， 2.9 0 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 4 .4〜 4 .0
( 4 H , m ) ， 6 .7〜丁 .4 ( 5 H , m ) , 8.0へ
8. G ( 2 H， m ) , 9 .1 2 ( 1 H , d , J = 2 H z ) 実施例 34
6—メ トキシ — 4 一 （ 2 —ェチルチェニル ） Ί — 2— [ 2 - \ 1 一 1 H—イ ミ ダゾリ ル ） ェチル Ί - 1 - ( 2 H ) フ タラ ジ ノ ン の製造
原料に 6 —メ 卜キシ一 4一 （ 2—チェニル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 8 6〜： L 88。C
I R ( K B r ) c m - : ； 1 64 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3 .84 ( 3 H , s ) , 4 .2 、
4 .7 ( 4 H , m〉 ， 6 .8〜 7 , 6 ( S H , m ) ，
8.3 1 ( 1 H , d , J = 9 H z )
実施例 3 5
7—メ トキシ一 4一 （ 2—チェ二ル ) — 2— [ 2— ( 1 - 1 H ) — イ ミダゾリル ） ェ ル ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン 製造 原料に 7—メ 卜キジ— 4 一 （ 2—チェ二ル：） — 1 — ( 2 H ) フ夕ラジノン を用い . 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ 目的物を得た - m p 1 3 (：に、 1 3 2 "C
I R ( K B r ) c m - ： 1 !, 4 0
N M R ( C D C 1 3 ) όゝ値 ； 3 .9 2 〈 3 H > s < , 4
4 .8 ( 4 H， rn ) ， 6 .8〜 8 . 1 ( H , m )
実施例 3 6
6 —メ 卜き シ一 4 一 Γ_2 - し 5 —ェチルチェニル L ― 「 つ 一—（ 1— Η —イ ミダゾリル ） ェチル Ί - 1 - ( 2 Η ) フ 々
の製造
原料に 6 — ト キ ー 4 一 [ 2 - ( 5 —工手 チニニ ΰ .· ： - 1 — ( 2 Η ) フタラジノ ン を用い、 実施例 1 と同様 操作を 行う ことによ り 目的物を得た。
m p 1 3 9〜 1 4 2 °C
I R ( K B r ) c m' 1 ; 1 6 4 0
N M R ( C D C 1 3 ) ό、値 ； 1 .3 6 ( 3 H . t , J = 丁 H z ) , 2 .8 8 ( 2 H , q， J = 7 H z ) , 3 .8 5 ( 3 H , s ) . 4 .3〜4 .6 ( 4 H , m ) , 6 . 7〜7 . 5 ( 7 H , m ) , 8 . 2 9 ( 1 H , d , J = 9 H z )
実施例 3 7
丁 一 メ 卜キ シ 一 4 一 [ 2 — （ 5 —ェチ /レチェ二ル ） ] - 2 - [ 2 一 （ 1 一 1 H — イ ミダゾリ ル ） ェチル] — 1 一 〈 2 H ') フ タ ジノ ンの製造
原料に丁 — トキ 一 4 — [ 2 — （ —ヱチル チニニ " — 1 一 ί 2 H ) フ タラジノ ン を用い、 実施例 1 ヒ同様ク》操作を 行う こ とによ り 目的物を得た。 rn p 9 9 、 1 0 2て
I F; K B r ！ ·■ in " ; ； 1 t". 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 3 5 ( 3 H , t , J = 7 H z i , 2 . 8 6 ( 2 H , q , J = 7 H z ) , 3 . 1 3 H , s 〉 ， 4 . 3〜 4 . 7 ( 4 H , m ) , 6 - 7〜 8. 1 ( 8 H , m )
実旃例 3 8
7—エトキシカルボ二ル— 4 一 「 2— （ 5—ェチル'チェニル ） — 2— [ 2— ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル） ェ千ル 1 - 1 - ( 2 H ) フタラジ ノ ンの製造
7—カルボキシ— 4一 [ 2— （ 5—ェチルチェ二ル） ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン 2 . 0 gをエタノール 2 0 0 m 1に溶解 後、 触媒量の港琉酸を加え、 5時間還流する。 減圧下に溶媒を 留去し、 残渣に齚酸ェチル 2 0 0«1と 5 %炭酸力 リ水溶液 1 0 Omlの混合液を加え、 撹拌後有機層を分取する。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 滅圧下で酢酸ェチルを留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ 一に付す。 クロロホルムとメタ ノールの混液 （ 2 0 : 1 ， V / V ) で展開、 溶出して 7—エト キシ力ルボニルー 4 一 [ 2— ( 5—ェチルチェニル） ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンを得る。 この 7 —エトキシカルボ二ル ー 4 - [ 2— （ 5—ェチルチェニル〉 ] — 1 — ( 2 H ) フタラジ ノンを原料と して用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 3 3へ 1 3 6 CC
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 7 1 0 ， 1 6 6 0 N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 3 6 ( 3 H , t , J 二 丁 H z ) , 1 . 4 1 ( 3 H , t ， J = 7 H z ) , 2 . 8 9 ( 2 H ， q , J = 7 H z ) , 4 . 2 〜 4 . 丁 （ 6 H , m ) , ό . 丁 〜 7 . 4 ( 5 H , m ) , 7 . 9 〜 8 . 5 ( 2 Η , rri ) , 9 . 0 0 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ )
実施例 3 9
7 —カルボキシ— 4 一 [ 2 — （ 5 —ェチルチェニル ） ] — 2 — 「 2 — （ 1 _ 1 Η —イ ミ ダゾリル） ェチル Ί 一 1 — ( 2 Η ) フ タラジノンの製造
10 実施例 3 8で得られた 7 —エトキシカルボ二/レー 4 — 2 - ( 5 —ェチルチェニル ） ] — 2 — [ 2 — （ 1 一 1 Η —イ ミ ダゾ' リル ） ェチル] — 1 — ( 2 Η ) フタラジノン 1 . 0 gをメタ ノ ール 5 0 m lに溶解後、 水酸化ナト リウム 0 . 3 gを含む水溶液 を加え、 室温で 3時間撹拌する。 反応後、 滅圧下に溶媒を留去
15
し 、 次いで、 残渣に冷水 2 0 m lを加える 。 不溶物を 去した後 冷却下、 液を 6 N—塩酸で中性にする。 水を減圧下留去した 後、 残渣を含水エタノ一ルで卜 リチュレー トする こ によ L 的物を得た。
m p > 2 8 0 °C
20
I R ( K B r ) c m " 1 ； 7 0 0 - 2 3 0 0 , 1 ό 6 0 N M R ( D 2 O ) 値 ： ] . 0 2 ( 3 H t , J = 丁 H z )
2 . 4 7 ( 2 H , q J = 7 H z ) 4 . 1 7 ( 4 H , b r s ) , 6 . 2 - S . 2 ( 7 H m ) , S . 4 1
( 1 H , s )
Z5 8 - J 2 - ( 5—クロルチェ二ル ） ] 一 6 - [ 2 - ( 1 - 1 H ィィミダゾリル_) ェ ルっ_一 5— 6_H_) ピリ ド 「 d ビリ ダジダノンの 造
原料に 8—リ [ 2 — ( 5—クロルチェニル） ] — 5 — ( 6 H ピリ ド [ 2 , 3レ— d ] ピ ダジノン を用い、 実施例 1 と同様の 操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
チ
m p 2 04〜 2 0 7て
レ
I R ( K B r ) c m'1 ; 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 4. 3〜 4 , 8 ( 4 Η , m ) .
6 . 8へ 7 . 4 ( 5 H , m ) , 7 . 5へ 丁 . 9 ( 1 Η , rii , 8 . 2〜 8 · 5 ( 1 H , m ) ， 3 9 . 0〜 9 . 2 ( 1 H，
H
m ) ,
ピ
実施例 4
1 一 「 2 上 J—メ千ルチェニル） 1_ - 3 - L 11 - 1 H
Γ
3
ピリダジノンの製造
原料に 1 一 [ 2— ( 5 — メ チル'手工ニル 〉 ] 4 一 3 H ヒ d 'リ ド ' [ 3， 4 一 d ] ピリダジノンを用い、 実施例 1 と同様の接 作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 4 6〜 1 4 7。C
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
N M R ( C D C l 3 ) ^ ; 2 . 54 ( 3 H， s ) ， 4 . 3 4 . 7 ( 4 H , m ) ， 6 . 7〜 丁 . 5 ( 5 H , m } ,
8 1 ( 1 H , d , J = 6 H z ) , 8. 1 ( 1 II , a
J = 6 H z ) , 9 - 6 1 ( 1 H , s ) 実施例 4 2
4— [ ( 2—チェ二ル） メチル ] — 2— [ 2 ( 1 — 1 H— イ ミ ダゾ'リル） 工手ル Ί - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
原料に 4一 [ ( 2—チェニル） メチル ] — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的 物を得た。
m p 1 3 5〜 1 38。C
I R ( K B r ) c m-' ; 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 c- ) ~値 ； 4 . 2〜 4 丁 ( 4 Η , rn ) '
4 . 3 3 ( 2 H , s ) , 6 . 6〜 7 . 8 { 9 Η , m )
8. 1〜 8. 5 ( 1 H， m )
実施例 4 3
4—フエニル一 2— [ 3—— ( 1 — 1 H -λ ダゾリル ） プロビ ル ] 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 ， 2—ジブロムエタンの代わりに 1 ， 3—ジブロムプロパ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的物を得 +、 m p 1 3 6〜 1 3 8。C
元素分析値
計算値 （％ ) C 7 2. 7 0 H 5. 4 9 N 1 6 . 9 6 実測値 （％ ) C 7 2 . 7 8 H 5. 6 2 N 1 6 . 7 S I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 6 0
NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 2. 37 ( 2 H , q u i n t e t .
J = 7 H z ) , 4 . 0 ό ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 3 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 丁 ， 0 0 ( 2 H , s 4〜 7 . 9 ( 9 H , m ) , 8. 4〜 8. 7 ( 1 Η , レ
_ 1 m )
実施例 44
4 — フ ヱ ニル 上 4一 し 1 — 1 H—イ ミダゾ'リ ） ブチル ]
- 1 - ( 2 H ) フ タラジノ ン の製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 4 —ジブロムブタン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た m p 1 4 5〜 1 4 6
元素分析値
計算値 （％ ) C 7 3. 23 H 5 . 8 5 丁 実測値 （％〉 C 7 2. 84 H 5. 8 6 N 1 5 . 9 8 I R ( K B r ) c m"1 ; 1 64 0
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 7〜 2. 1 ( 4 H , m ) ，
4 . 0 2 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) ， 4 . 34 ( 2 H
J = 7 H z ) , 6 . 8〜 7 . 9 ( 1 1 H , m ) ， S . 3.、 8. 丁 （ 1 H , m )
実施例 4 5
4 一 フ エ二ル一 2— [ 5 -_(, 1 一— 1 H— ィ ミ ダゾ 'リ ル ）二'、ンチ
1 一 ( 2 H ) フ タラ ジ ノ ンの製造
1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムべンタ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得 た。
m p 1 64〜 1 6 5。C
元素分析値
計算値 （％ ) C 7 2 つ H 5 . 1 0 N 1 実測値 （％ ) C 7 1 . 8 0 H 5. 1 6. N 1 7. 6 7 I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1 . 2〜 2. 2 ( 6 H , m ) -.
3. 9 0 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 28 ( 2 H , t J = 7 H z ) , 6. 8〜 7 . 9 ( 1 1 H , m ) , 8. 3〜 8. 7 ( 1 H， m )
実施例 4 6
4 —フエニル— 2— [ 6— ( 1 — 1 H—イ ミダゾリル） へキシ
/レ Ί ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 , 2—ジブロムエタンの代わりに 1 ， 6 —ジブ口ムへキサ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得 た。
m p 1 0 1〜： L 0 3。C
元素分析値
計算値 （％ ) C 74 1 7 H 6. 5 0 N 1 5 . 04 実測値 。'） C 7 3 94 H ό . 4 9 Ν 1 4 . 7 0 I R ( K B r ) c m - 1 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 . 2〜 2. 1 ( 8 H , ni ) ,
3 . 9 0 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4. 3 0 ( 2 H t
J = 7 H z ) , 6 . 8〜丁 . 9 ( 1 1 H , m ) , 8 . 3
8. 7 ( 1 H , m )
実施例 4 7
4一フエニル一 2— [ 7— （ 1 — 1 H—イ ミダゾリル ） ォクチ ル] 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 8—ジブロムォクタ ンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ.とによ り 目的物を得 た。
m p 8 1 〜 8 2。C
元素分析値
計算値 （％ ) C 7 4 . 9 6 H 7 0 5 9 9
つ
実測値 （％ ) C 7 4 . 7 9 H 7 0 4 N 8 9 I R ( K B r ) c m "' ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 2 '、 2 H m )
8 4 ( 2 H , t , J - 7 H z ) 4 2 Η
J = 7 H z ) , 6 . 8〜 7 9 ( 1 1 Η , m 8 .
8 . 6 ( 1 H , m )
実施例 4 8
4 ー フ ヱ ニル _ 2 — 1 4 — ί 1 - 1 H 丄ミ ダゾ'リル） 一 2 ブテニル， 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 ， 2 —ジブロムェタンの代わりに 1 , 4 —ジブロモー 2 — ブテン を用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的^ を得た。
m p 1 6 9〜 1 7 2て
I R ( K B r ) c m " 1 ; 1 6 6 0
N M R ( C. D C 1 3 ) 値 ； 4 . 4〜 4 7 ( 2 H , m ) ,
4 . 7〜 5 . 0 ( 2 H ， m ) > 5 7〜 6 · 0 ( 2 H , m
, 6 . 7 〜 8 . 0 ( 1 1 Η , m ) . 8 . 3〜 8 . ό ( 1 Η m )
実施例 4 9
4 一フ エニル 一 2 — 「 4 一 （ 1 一 1 H — イ ミダゾリル〉 一 2 — ブ手ニル ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの.製造
1 , 2 —ジブロムェタンの代わりに 1 , 4 —ジブロモ— 2 — ブチンを用い、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物 を得た。
m p 1 1 1 〜 1 1 4。C
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4 . 64 ( 2 H , s ) ， 5 . 0 3 ( 2 H , s ) ， 6 . 7〜 7 · 8 ( 1 1 H , m ) , S . 3 〜 8 . 6 ( 1 H , rn )
実施例 5 0
4 ーフヱニル一 2 — 「 4 一 （ 1 — 1 H—イ ミダゾ'リル ） ベンチ ル ] — 1 一 （ 2 H 〉 フタラジノンの製造
4 一フエ二ルー 1 — ( 2 H〉 フタラジノン 4 . 0 g , 1 , 4 一ジブロムペンタン 1 3 . 7 g及び炭酸カ リ 1 4 . 9 gを乾燥 ジメチルホルムァ ミ ド 5 0 mlに懸濁後、 6 5でで 2時間撹拌す る。 反応後、 冷水にあけ、 クロ口ホルムで抽出する - 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去。 残留物を り 力 r/i カラムクロマ トグラフ ィ ーに付す。 ジクロルメ タンで展開、 出して 4 —フエ二ルー 2 — ( 4 —ブロモベンチル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 4 . 1 g ) を無色結晶と して得る。
m p 1 3 2〜 1 3 3 V
N M R ( C D C 1 3 ) S値 ； 1 . 6〜 2 . 4 ( 4 H , m ) ,
1 . 6 9 ( 3 H , d , J = 7 H z ) , 4 . 0〜 4 . 5 ( 3
H , m ) , 7 . 3〜 7 . 9 ( 8 Η , m ) ， S . 3〜 8 . 丁 ( 1 H , m ) ィ ミダゾール 0 . 3 7 g及び水素化ナト.リウム 0 . 1 6 gを 乾燥テトラヒ ドロフラン 3 0 m 1に懸濁後、 氷一水冷却下、 上記 4 — フ エ二 /レ一 2 — ( 4 —ブロモペンチル〉 一 1 一 （ 2 H ) つ タラジノン 1 . 0 0 gを含む乾燥テトラヒ ドロフラン溶液を滴 下し 、 1 0時間加熱還流する。
反応後、 減圧下に溶媒を留去し 、 残渣にクロロホルム 1 0 0 mにと冷水 1 0 O mlの混合液を加え、 撹拌する。 有機層を分取し 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留去し 、 残留物を シ リ力 ゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付す。 クロ口ホ ムと メ タノールの混液 （ 2 0 : 1 , V V ) で展開し 、 溶出 して目 的物 （ 0 . 4 0 g ) を得る。
m p 1 0 7〜 1 0 9て
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 4 7 ( 3 H , cl， J = 7 H z , 1 . 6〜 2 . 0 ( 4 H , rn ) , 3 . 7〜 4 5 ( 3 H , rn . 6 . 8〜 8 . 0 ( 1 1 H , ni ) ， 8 . つ S . 6 ( 1 H , rn )
実施例 5 1
4 一フヱニルー 2 [ 4 - ( 1 H ィ ミダゾ リ ル チル ) シクロへキシルメチル ] 一 1 — ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
1 , 2 —ジブロムエタンの代わりに 1 , 4 一ビス （プロモ メ チル） シクロへキサンを用い、 実施例 1 と同镌の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m 2 0 8〜 2 1 0。C
N M R ( C D C 1 3 ) (5値 ； 0 . Ί〜 2 . 1 ( 1 0 H , rn , '-? ">
. J ( 2 H , d , J =丁 H z .4 . 1 1 ( 2 K , d J = 丁 H z ) , ό . 7〜 丁 . 8 ( 1 1 H , m ) , S . 3 - S . 6 ( 1 H , m )
実施例 5 2
4 一 （ 2—手工二ル.） - 2 - [ 3 - ( 1 — 1 H— イ ミ ダ、 リル プロピル つ 一 1 一 ( 2 H ) フ タラジノ ン の製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わ り に 1 , 3— ジブ口ムブ口パ ン を 、 また、 原料に 4 一 （ 2—チェニル） — 1 — ( 2 H フ タ ラジノン を用いて 、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を得た。
m S 2〜 84 V.
元素分析値
計算値 （ ) C 64 . 2 7 Η 4 7 9 i . b 5 実測値 （ ) C 6 3 . 7 S Η 4 8 9 N 1 ό . 5 9
I R ( Κ Β r ) c m ~· ' ； 1 6 5 0
Ν Μ Pt ( C D C 1 3 ) 値 ： 2. 3 2 ( 2 Η . q u i n t e 1 ,
J =- 7 H 2 } , 4 . 0 Γ) · 2 H , t . 丁 H z ) .
4. 2 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , . 8、. S . 1
( 9 H , m ) ， 8. 1〜 S . ό ( 1 H , m )
実施例 5 3
4 — ( 2—チェニル ） — [ 5— （ 1 — 1 H—イ ミ ダゾ'リ ル ぺンチル ] 1 一 ( 2 H ) フ タラジノ ンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 5—ジブ σムベン タ ンを、 また、 原料に 4— ( 2—チェニル ） _ 1 一 （ 2 Η ) フタ ラジノン を用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 4" 的物を無色油状物質と して得た。
I R ( K B r ) c m - ! ； 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) a ； 1 . 2〜 2. 2 ( 6 H , m ) ,
3 . 9 3 ( 2 H , t , J = 7 Η ζ ) , 4 . 29 ( 2 Η , t . J - 7 Η ζ ) , G - 8〜丁 · 2 ( 9 Η , m ) , 8. 3へ 8. 6 ( 1 Η , m )
この油状物質を塩化水素で飽和したエタ ノールに溶解した。 減圧下に溶媒を留去し 、 残渣をエーテルで卜 リチユレ一トする こ とによ り 目的物の塩酸塩を得た。
m p 1 6 9〜 1 7 1 °C
実施例 54
6 , 7—ジメ トキシ ー 4一フ エ二ルー 2— 「 5 — ( 1 - 1 H - ィ ミダゾリル ) ぺンチル] 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロム くンタ ン を 、 また、 原料に 6 ， 7 —ジメ トキシ一 4—フエニル— 1 一 ( 2 H ) フタラジノ ンを南いて 、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を無色油状物質と して得た。
I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 50
N M R { C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 2〜 2 . 2 ( 6 H , m ) ,
3. 8 1 ( 3 H , s ) , 3 . 9 0 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) ， 4 . 0 1 ( 3 H , s ) , 4 . 24 ( 2 H , t , J - 7 H z ) ， 6 . 7〜8. 0 ( 1 0 H , m )
目的物の塩酸塩は、 実施例 5 3 と同様の操作を行う ことによ り得られた。
m p 1 0 5 実施例 5 5
4 一 （ 3—ピリジル） 一 2— 「 5— ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル.：) ペンチル - 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブ口ムぺンタ ン を、 また、 原料に 4— ( 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う ことによ り目 的物を得た。
m p 1 2 6〜： L 28 V
I R ( K B r ) c m'1 ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 0〜 2. 2 ( 6 H , m ) .
3 . 8 9 ( 2 H， t , J = 7 H z ) , 4 . 2 5 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6 - 7〜 8. 0 ( 8 H , m ) , 8. 3〜 8. 6 ( 1 H , m ) ， 8. 6〜 8. 9 ( 2 H， m )
実施例 5 6
4— ( 4 _ピリ ジル） 一 2— 「 5— （ 1 — 1 H— イ ミ ダゾリル ） ペンチル — 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5 —ジブ口ムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 （ 4—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 の方法 Aと同様の操作を行う こ と によ り 目的物を得た。
m p 1 1 8〜 1 2 0 °C
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1 , 1〜 2. 2 ( 6 H， m ) ,
3. 89 ( 2 H , t ， J = 7 H z ) , 4 . 2 6 ( 2 H . t . J = 7 H z ) , ό . 7〜丁 . 9 ( 8 H , m ) , 8. 3〜 8. 6 ( 1 H， m ) ， 8. 6〜 8. 9. ( 2 H , m )
実施例 5 7
4 一 （ 2—ピリ ジル ） 一 2— [ 5 - ( 1 — 1 H—イ ミ ダゾリル ) ペンチル ] — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 ， 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムペンタ ンを、 また、 原料に 4— ( 2—ピリ ジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目 的物を油状物質と して得た。
I R ( K B r ) c m"1 ; 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 1〜 2 . 2 ( 6 H , m ) ，
3 . 88 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 4 . 2 7 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6 . 7〜 8. 8 ( 1 1 H , in )
この油状物質 0 . 6 0 gをエタノール 5mlに溶解した後、 シュ ゥ酸 0 . 2 1 gを含むエタノール溶液 3 mlを加え、 室温下で 5 分間撹拌した。
次いで、 減圧下に溶媒を留去し、 残渣をエーテルとエタ ノ一 ルの混合液 （ 1 ： 1 ， V /〜' ） でト リチュレー トする こ とによ り 、 目的物のシユウ酸塩 （ 0 . 5 0 g ) を得た。
m p 1 1 4〜 1 1 8。C
実施例 5 8
4一 [ 2 — （ 1 ーメチル一 1 H—イ ミダゾリル） ] 2— [ 5 - ( 1 一 1 H—イ ミダゾリル） ぺンチル ] 一 1 一 ( 2 H ) フタラ ジノンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 ， 5 —ジブロムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 [ 2— （ 1 ーメチルー 1 H—イ ミダゾ リル） ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを.用いて、 実施例 1 と同 様の操作を行う こ とによ り 目的物を油状物質と して得た。
I R ( K B r ) c m-' ; 1 6 5 0
N M R ( C D C 1 a ) 値 ； 1 . 1〜2. 1 ( 6 H， m ) ,
3. 8 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 3. 83 ( 3 H , s ) , 4. 1 2 ( 2 H , t , J = 7 H z ) , 6. 7〜8. 0 ( 8 H , m ) , 8. 3〜8. 6 ( 1 H , m )
実施例 5 9
4一 _[ 2— (—1 —イ ソァロピル一 1 H—イ ミダゾリル 〉 ] 一 2 一 「 5— （ 1 H _ ゾ' |_ル）_ペンチル Ί — 1 一 ( 2 H ') フタラジノンの製造
1 , 2—ジブロムェタンの代わりに 1 , 5—ジブロムぺンタ ンを、 また、 原料に 4一 [ 2— （ 1 ーィ ソプロピル一 1 H—ィ ミダゾリル〉 ] 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こ とによ り 、 目的物を油状物質と して得 た。
I R ( K B r ) c m - 1 ； 1 6 6 0
N M R ( C D C 1 3 ) <ϊ値 ； 1 . 0〜 2 L ( 6 H , m ) ,
1 . 4 0 ( 6 H , d , J = 7 H z ) 3 . 78 ( 2 H t ,
J = 7 H z ) ， 4. 1 8 ( 2 H , t J = 7 H z ) ,
5. 48 ( 1 H , q u i n t e t , J = 7 H z ) , 6. 7
〜8. 0 ( 7 H , m ) ， 8. 2〜8. 6 ( 2 H , m ) 実施例ら 0
4一 [ 3—エトキシカルボ二ルフエニル〉 — 2— [ 2— （ 1 — _1 Hニイ ミ_ダゾJ、 ル' ) ェチル "1 一 1一 ( 2 H ) フタラジノンの 製造
原料に 4一 （ 3—エトキシカルボニルフ ニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンを用いて、 実施例 1 と同様の操作を行う こと によ り、 目的物を得た。
m p 1 1 6〜 1 8。C
1 R ( K B r ) c m - 1 ； レ c = o 1 7 3 0 , 1 6 5 0
N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 . 38 ( 3 H , t , J - 7 H z )
, 4 . 3 5 ( 2 Η , q， J = 7 Η ζ ) , 4 . 3〜4 > 7 ( 4 Η , m ) ， 6 . 8〜 8. 6 ( 1 1 Η， m )
実施例 6 1
2—ェチル一 4— ( 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H 〉 フタラジノ ンの製造
窒素雰囲気下、 水素化十ト リウム （ 4 0 m g ) のジメチルホ ルムアミ ド （ 5 ml ) 懸濁液中に、 4一 （ 3—ピリジル〉 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 0 . 2 0 g ) を加え、 室温下 3 0分間 撹拌した。 反応液を氷冷し、 ェチルプロマイ ド （ 0 . 08κ«1 ) を加え同温度で 1時間撹拌した。 反応混合物を冷水中にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸 マグネシウムで乾燥後、 减圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 クロ口ホルムとァ セ卜ンの混液 （ 9 9 : 1 ， V V ) 、 で展開、 溶出して目的物 ( 0. 1 7 g ) を無色結晶と して得た。
m p 1 5 6〜 1 5 7。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t,J = 7Hz) , 4.34 (2H , q , J-- 7Ηζ) ,7.2-8.1(5Η,η.)；8.3-8.9 (3Η , m) 実施例 6 2
2—メチルー 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノ ンの製造
ェチルブ口マイ ドの代わりにメチルョーダイ ドを用い、 実施 例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得た。
m p 1 5 3〜 1 54。C
N M R ( C D C 1 3 ) S値 ； 3.90(3H，s) ,7.2、8.0 (5H , m) , 8.3、
Figure imgf000054_0001
実施例 6 3
2— ( 2—メ トキシェチル） 一 4 一 （ 3—ピリジル） — 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 2—メ トキシェチルクロライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を 得た。
m p 1 0 7〜 1 08°C
N M R ( C D C 1 a ) 5値 ； 3.35(3H，s) ,3.83 (2H , t , J = 5Hz)，
4.46(2H,t,J=5Hz) , 7.2-8.1 (5H , rn) , 8.4-9.0 (3H , rn)
実施例 64
2—ェ卜キシカルボ二ルメチルー 4— ( 3—ピリジル ） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 ブロモ酢酸ェチルを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目的物を得た。
m p 1 80〜： L 8 1。C
N M R ( C D C 1 3 ) 5値 ； 1.30(3H,t，J=7Hz) ,4.23(2H，q，J:
7Hz) ,5.04(2H,s) , 7.2-8.1 (5H , m) , 8.4-9.0 (3H , rn) 実施例 6 5
2 —エトキシカルボ二ル'プロピル— 4 一 （ 3 —ピリ ジル ) - 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 ブロモ酷酸ェチルを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行う こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 04〜： L 0 5。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.20(3H，t，J-7i ) ,2.0-2.5(4H ,ιη) , 4.05(2H,q,J = 7Hz) , 4.35 (2Η , t , J = 7Hz 7. Ζ-8.1 (5Η , in) ,8.3-
Figure imgf000055_0001
実施例 6 6
2 —イ ソプロピル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 ィ ソァロピ /レブ口マ イ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た m p 1 2 6 ·、 1 2 7。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(6H,d,J-7Hz) ,5.50(lH，『n) ,7.2
-S.2(5H,m) ,S.4-9.1(3H,m
実施例 6 7
2 —ァリル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル 〉 一 1 一 （ 2 H ) フ タラジノ ンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 ァリルプロマイ ドを用い、 実 施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 4 5〜： L 4 6で
N M R ( C D C 1 3 ) ^値 ； .8-5.5(4H,rn) , 5.7-6.4 ( 1H , m) , 7.2 -8.1(5H,rn)8.4-8.9(3H,rn) 実施例 68
2—ァセチル一 4— ( 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジ ノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 ァセチルク口ライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
m p 1 6 7〜 1 6 8。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2.77(3H，s) , 7.3-8.1 (5H , m) ,8.4、
9.0(3H,m)
実施例 6 9
2— ri—プロピル ·一 4— ( 3—ピリジル 〉 一 1 — ( 2 Η ) フ タ ラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 η—プロピルブロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た m p 1 4 2.5〜 1 4 3 .5。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1 · 02 (3H， t， , 7Hz ) ,1.91(2H,rn)， 4.23(2H,t,J-7Hz) ,7.2-S.l(5H,in) ,8.3-9.0(3H,ffl)
実施例 7 0
2— n—ブチルー 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フ タ ラ ジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 n—ブチルブロマイ ドを用い 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
m p 1 1 5〜 1 1 6 CC
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.98(3H't,J = 7Hz) '1·:ΐ·υ(4Η'«ι)， 4.33(2H,t,J = 7Hz) ,7.E-8.2(5H,m) ,8.4-9.1(3H,rn)
実施例 7 1 2 —プロパルギル一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） .— 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 プロパルギルプロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た , m p 1 8 7〜 1 8 8。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 2.22(lH，t，J-2Hz)， 5 , 02 (2H， d , J--
7Hz) ,7.2-8.1 (5H,m) ,8.3-8.9(3H,tn)
実施例 7 2 ·
2 — ( 3 — ズチルー 2 —ブテニル） — 4 一 （ 3 —ピリ ジ )1 ) -- 1 一 （ 2 H 〉 フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに 4 ーブロモー 2 —メチル — 2 — ブテンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り 目 的物を得た。
m P 1 5 2 . 5〜 1 5 3 . 5 °C
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 · 75 (3H， s)， 1.86 (3H , s〉， 4.90 (2H , d J = 7Hz) ,5.54(lH,m) , 7.3-8.2 (5H , ι«) , 8.4-9.1 (3H , m)
実施例 7 3
2 —シクロペンチルー 4 一 （ 3 —ピリ ジル ) — 1 — ( 2 H ) マ タラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりにシクロペンチルブ口マイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た m p 1 3 5〜 1 3 7。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.5-2.5 (8H ,m) , 5 · 3、5.9 ( 1H , m )， 7 · 2 -8.2(5H ,m) ,8.4-9.1 (3H,tn)
実施例 7 4 2—シクロへキシルメチル一 4一 （ 3—ピリ ジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 シクロへキシルメチルブロマ ィ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的 物を得た。
m p 1 7 0〜 ： L 7 2。C
NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.8-2.5(llH,rn) , 4.18 (2H , d , J = 7flz)
7.2-S.2(5H,m) , 8.4、9 · 1 (3H， HI)
実施例 7 5
2— n—ォクチルー 4— ( 3—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタ ラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 n—ォクチルプロマイ ドを用 い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目的物を得た N MR ( C D C 1 3 ) <J値 ； 1.6〜2,2(15H，m〉 , 4.28 (2H , t , J-7Hz) 7.2-8.1(5H,m) , 8.3-8.9 (3H , m)
実施例 7 6
2—べン ジル 一 4— ( 3—ピリ ジル ） 一 1 — ( 2 H 、' フ タ ラジ ノンの製造
ェチルブロマィ ドの代わりに、 ベンジルブロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
m p 1 80〜 1 8 2 °C
NM R ( C D C 1 3) 値 ； 5.47(2H,s)，7.2、8.1(10H，『《) ,8.4-
9.1 (3H ,M)
実施例 7 7
2— - ( 2—ォキ、ノァ口ピル） 一— 4— ( 3—ピリ ジル、) — 1 — ( H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 クロ口アセ トンを用い、 実施 例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目的物を得た。
m p 1 5 0〜 1 5 1て- N M R ( C D C 1 3 ) δ ·, 2.28(3H,s) ,5.08(2H,s) ,7.2-8.1 (5H,M) ,8·4、·9.0(3Η，《ι)
実施例 7 8
2 - [ 2— （ 1 —ピロリ ジノ ） ェチル ] 一 4一 （ 3—ピリ ジル） — 1 — ( 2 Η ) フタラジノンの製造
窒素雰囲気下、 水素化ナト リゥム （ 0.40g ) のジメチルホル ムアミ ド （ 5 0 «11〉 懸濁液中に、 4一 （ 3—ピリジル〉 — 1 一 ( 2 H ) フタラジノン （2.0s)を加え、 室温下 3 0分間撹拌し た。 次いで反応液を永冷し、 1 ， 2—ジブロモェタン （ 2.3ml ) を加えた後、 同温度で 1.5時間撹拌した。 実施例 6 1 と同様の 処理によ り 2— （ 2—ブロモェチル） — 4一 （ 3—ピリジ/レ ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノン（2.5s)を無色結晶と して得た。
m P 1 4 、 1 4 2て
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.76( H,t，J:7Hz) , 4.64 (2H , t , J = 7H z) ,7.2-8.0(5H,rn) ,8.2-8.9(3H,m)
次いで、 得られた 2— ( 2 —プロモェチル） — 4— ( 3—ビ リジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン（0.30s)のジメチルホル ムアミ ド （ 1 0ml ) 溶液に、 窒素雰囲気下、 ピロリジン （ 0.30 ml)を加え 7 0てで 2時間加熱した。 反応後、 実施例 6 1 と同 様の後処理を行なう ことによ り 、 目的物 （ 0.14s)を無色結晶と して得た。 m p 1 4 3〜： L 44。C
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1 ·75(4Η,ηι)，2.62(4H，m〉，2.96(2H,t
J = 7Hz) ,4.46(EH,t,J = 7Hz) ,7.2-8.1(5H,rn) , 8.4-9.0 (3H , m) 実施例 7 9
2— （ 2—チオフエノキジェチル） 4 — ( 3 —ピリジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
ピロリジンの代わりにチォフエノールと水素化ナト リ ウムを 用い、 実施例 78と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得 た。
m p 1 3 3〜 1 34。C
N M R ( C D C i 3〉 値 ； 3.44(2H，t，J = 7Hz〉，4·57(2H,t，J-- 7ί^z) ,7.0-8.0(10H,rn) ,8.4-9.0(3H,ro)
実施例 8 0
2— [ 2— 「 1 — ( 1 H ) テトラゾリル] ェチル ] - 4 - ( 3 一ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
ピロリ ジンの代わりに 1 H—テトラゾールを用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た t
m p 1 4 1〜： L 4 2 °C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.6-5.0(2H,rn) , 5. l-δ .4 (2H . rn) , 7.2
-8.0(5H,m) ,8.4-8.9(4H,m)
実施例 8 1
2— [ 2 — ( 2 —ピリ ミジニル） チォェチル ] - - ( 3 —ビ リジル ） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ピロリ ジンの代わりに 2 —メルカプトピリ ミ ジンと水素化ナ トリウムを用い、 実施例 7 8 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
m p 1 4 5〜 1 4 6 °C
N M R. ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.70(2H,t，J-6Hz) ,4.71(2H，t，J = 6H z) ,6.90(lH,t，J = 5Hz) , .2-8.1 (5fl ,m) , 8.44 (2H , d , J = 5Hz) .
8.4、9·0(3Η，》)
実施例 8 2
2 — （ 2 —フタルイ ミ ド I：チル） 一 4 — ( 3 —ピリ ジル） 一 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
ピロリ ジンの代わりにフタルイ ミ ドカ リ ウムを用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
m p 2 1 9〜2 2 1
N M P, ( C D C 1 3 ) ^値 ； 4,0 .4(2H，m) ,4.4、4.8(2H，m) ,7.1
、7.9(9H，ni)，8.3~8.7(3H，w)
実施例 8 3
2 — [ 2 — （ 2 —チアゾリ二ル ) チォェチル ] 一 4 一 （ 3 —ビ リ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ビ口リ ジンの代わりに 2 —メルカプトチアゾ'リ二 と水素化十 ト リウムを用い、 実施例 7 8 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 2 3〜 1 24 °C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.27(2H,t，J-7Hz) , 3.68 (2H , t , J = 6H z) ,4.03 (2H,t,J--7Hz) ,4.59 (2H,t,J = 6Hz)， 7.1、S .0 (5H， m) , 8.3-8.9(3H,m)
実施例 84
2— し 4 一 （ 2 —ピリ ミ ジル） ォブチル ] 一 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
1 , 2 —ジブロモェタンの代わりに 1 , 4 一ジブロモブタン を用い、 実施例 7 8と同様の操作を行なう こ とによ り 、 2 — ( 4 —プロモブチル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタ ラジノン [ m p 1 3 4〜 1 3 5 C、 N M R ( C D C 1 3 ) d ； 1.6-2.4 (4H , M) ,3.45(2H, t,J = 7Hz) ,4.33 (2H , t , J = 7Hz) , 7.2、8.0(5H，tn)，8.3、9.0(3H，m)]を合成した後、 ピロリ ジンの代 わりに 2 —メルカプトピリ ミジンと水素化ナト リウムを用いる ことによ り 目的物を得た。
m p 1 1 7〜： L 1 8。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.6、2.5(4H，m) ,3.20(2H, t ,J = 7Hz) ,
4.34(2H, t,J=7Hz) ,6.85(lH, t ,J=5Hz) , 7.3-8.2 (5H ,m) ,8.42
(2H,d,J=5Hz) ,8.4、9.1 (3H，w)
実施例 8 5
2 - ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 4 — ( 3 —ピリジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
実施例 6 1 と同様の方法によ り 、 4 一 （ 3 —ピリ ジ 〗 - 1 ( 2 H ) フタラジノン（0.30s)と 2 —ブロモェチルアセテー ト ( 0 · 17m よ り 、 2 — ( 2 —ァセトキシェチル） — 4 — ( 3 — ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノン （ 0.35 g ) を合成し、 これ （ 0.35s)をテトラヒ ドロフラン 5 mlに溶解した後、 1 0 % 水酸化ナト リウム水溶液 5 mlを加え、 4 0 で 2 . 5時間撹押 した。 加水分解後、 氷冷下で反応液を 3 Ν—塩酸によ り中和し 、 目的物をテトラヒ ドロフランとクロ口ホルムの混液で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗滌した後、 分取し、 硫酸マグネシ ウム で乾燥した。 次いで、 滅圧下に溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付した。 クロロホルムとメタノ
—ル混液 （ 99 ： 1 , ν/' V ) で展開、 溶出し 、 目的物を (0.27s)無色結晶と して得た。
m p 1 72〜 1 74。C
N M R ( C D C 1 a ) ^値- ; 3.0(lH，br s) , 4.07 (2H , t , J = 5Hz ) ,
4.51(2fi,t,J-5Hz) ,7.2-8.0(5Η,κι) ,8.4-9.0(3Η,ιη)
実施例 86
2—力ルボキシメチル一 4— ( 3—ピリ ジル ） 一 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
実施例 85と同様の加水分解を行う ことによ り 、 実施例 64 で得られた 2—エトキシカルボニルメチルー 4一 ( 3 -ピリ ジ ル〉 一 1一 （ 2 Η ) フタラジノンよ り 目的物を得た。
m p 24 1〜242。C 1
N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 4.93 (2H , s) , 7 · 5、9.0 (SH，【n) 実施例 87
2— （ 3—カルボキシプ άピル ） 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） — 1 一 ( 2 Η ) フタラジノンめ製造
実施例 85と同様の加水分解を行う こ とによ り 、 実施例 6 5 で得られた 2— （ 3—エトキシカルボ二ルァロピル） — 4一 （ ―ピリジル〉 一 1— ( 2 Η ) フタラジノンよ り 目的物を得た。 m ρ 189〜： L 90。C
N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 1 · 7、2.7 (4H , m) , 4 · 23 (2H， t , J-
Figure imgf000063_0001
実施例 88 2 —ビニル一 4 — ( 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノ ンの製造
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （ 0.15S)のメタノール溶液 に、 2 — ( 2—プロモェチル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノン （ 0.30s)を加え、 50 で 1時間撹拌し た。 次いで、 実施例 6 1 と同様の後処理を行なう ことによ り、 目的物 （0.21s)を得た。
m p 1 9 0〜： L 9 2 eC
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.97(lH,d,J:9Hz) , 5.79 (1H , d , J = 16
Hz) ,7.2-8.2(6H,m) ,8.5-9.1(3H,»n)
実施例 8 9
2 — （ 2 —アミノエチル） — 4一 （ 3 —ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
窒素雰囲気下、 実施例 8 2で得た 2 — （ 2 —フタルイ ミ ドエ チル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノン (1.0s)と 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 0.46s)をエタノー I ( 30ml ) に懸濁した後、 3時間還流した。 冷却後、 析出した不 溶物を沪去し、 沪液を減圧下に濃縮した。 次いで残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィーに付し、 クロ口ホルムとメタ ノールの混液 （ 9 6 ： 4 ： v Z V ) で展開、 溶出して目的物 ( 0.58s)を無色結晶と して得た。
m p 1 6 2〜 1 6 3。C
N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 1.86 H， s) , 3.00 (2H , t , J-7Hz ) 4.20(2H,t,J=7Hz) ,7.4-8.2(5Η,ιη) , 8.2-8.6 (1H , m) ,8.6-8.9 (2H , BI) 実施例 9 0
2 - ( 2—ベンゼンスルホンアミ ドエチル〉 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） 一 1 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （53»g)のジメチルホルム アミ ド （ 1 Oral ) 懸濁液に、 実施例 8 で得た 2— ( 2—アミ ノエチル） 一 4一 （ 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノ ン （ 0.30S)を加え、 室温下 3 0分間撹拌した。 反応液を氷冷し ， ベンゼンスルホニルクロライ ド （0.21ml)を加えた後、 更に水 冷下で 1時間撹拌した。 反応混合物を冷水中にあけ、 クロロホ ルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸マグネ ゥムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフ ィーに付した。 クロロホルムとメタノール の混液 （ 9 9 : 1 , v / V ) で展開、 溶出して目的物 （0.20s) を無色結晶と して得た。
m p 1 5 7〜： L 5 9。C
N M R ( C D C 1 3 ) ί値 ； 3.51(EH,t,J = 6Hz) ,3.60{2H , t , J = 6H z) ,5.8S(lH,t,J = 6Hz) , 7.1-S .1 (10H , m) , S .3-8.7 ( 111 , m) , 8.
-9.0(EH,m)
実施例 9 1
2— （ 3—イ ソプロピル力ルバモィルプ口ピル） 一 4一 ( 3 - ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
実施例 8 7で得た 2 - ( 3—カルボキシァ口ピル） 一 4一 （ 3 —ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノン （ 0.29S)と ト リェチ ルァミン （0·14η>1)のジクロロメタン（10ml)溶液に、 冷却下五 塩化リン（0.21g)を加え 15分間撹拌した。 反応液を滅圧下で濃 縮し、 残渣に塩化メチレン （ 10ml)とテトラヒ ドロフラン （ 10 ml ) を加え同様に瀵縮した。 更にテトラヒ ドロフラン （20ml) を加えて溏縮した後、 ジメチルホルムアミ ド （ IOBI 1 )を加え、 これに氷冷下ィ ソプロピルァミン （O.lSml)を滴下した。 次い で、 氷冷下で 1時間、 室温で 3時間撹拌した後、 冷水中にあけ クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 次いで硫酸 マグネシウムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留まし、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付した。 クロ口ホルムとメ タノールの混液 （ 9 9 ： 1 ， V . V ) で展開、 溶出した目的物 ( 0.04g)を無色結晶と して得た。
in 1 5 8〜： L 5 9。C
N M R ( C D C 1 3〉 <5値 ； 1.13(6H,d，J = 7Hz) ,2.24(2H,rn) ,
4.00(lH,m) ,4.37(EH,t,J=7Hz) ,6.1(lH,br s) ,7.2-8.Z(5H, m) ,8.4-9.1(3H,rn)
実施例 9 2
2—ェチル — 7 —フルオロー 4 一 （ 3 —ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
4 — ( 3 —ピリジル〉 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの代わり に 7 —フルオロー 4 — ( 3—ピリジル ；） 一 1 — ( 2 H ) フタラ ジノンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目 的物を得た。
m F> 1 6 3 ·、.1 64。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.44(3H，t，J = 7Hz) , 4.33 (2H , q , J--
7Hz ) ,7.2-8.3(5H,m) ,8.6、8.9 ( 2H,rn)
実施例 9 3 2 — ( 4 —メ トキシカルボ二ルベンジル） .一 4 一 （ 3 —ピリ ジ ル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりにメチルー 4一 （プロモメチル ） ベンゾエートを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことに よ り目的物を得た。
m p 1 74〜 1 7 6。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.87(3H，s)，5.50(2H，s) ,7.2~8.1
OH.rn) ,8·3、9.0(3Η，ίη)
実施例 94
2 —イ ソブチル一 4 — ( 3 —ピリ ジル〉 一 1 一 （ 2 Η ) フタラ ジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 イ ソプチルブロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
m p 1 5 0〜： L 5 1。C
N M R ( C D C 1 3 ) 3値 ； 1.03(6H，d, J = 7Hz) ,2.41(1Η,ιη) ,
4.17(2H,d, J = 7Hz) ,7.2-8.1(5H,rn) ,8.4-9.1(3Η,ι«)
実施例 9 5
2 —フエニルスルホニルー 4 — ( 3 —ピリジル ) 一 1 一 （ 2 Η ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりにベンゼンスルホニルクロラィ ド を用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう こ とによ り目的物を 得た。
m ρ 1 7 2〜： L 7 3で- N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 7.2〜8.6(11Η，《ι) ,8.7〜9,0(2H，m) 実施例 9 6 2 - ( 2—テノィノレ） 一 4 — ( 3—ピリ ジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに 2—チォフェンカルボ二ルク口 ライ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことにより目 的物を得た。
m p 1 6 5〜： L 6 7で
NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 7.0-8.6(8H,m) ,S.4-9.1(3H,m) 実施例 9 7
2— ( 3—クロ口ベンジル ） 一 4 — ( 3—ピリ ジル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに 3—クロ口ベンジルクロラィ ド を用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なうことによ り目的物を 得た。
m P 1 7 0〜 1 7 1て
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 5.39 (2H , s)， 7.1、S · 0 (9H ,【n) , S .3へ
8.9(3H,rn)
実施例 98
2— ( 2， 2， 2— ト リ フルォロェチル ） 一 4— ( 3—ピリジ ル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに 2， 2 , 2— ト リ フルォロェチ ルョーダイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことに よ り目的物を得た。
m p 1 4 3〜： L 4 5 °C
NMR ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.93(2H,q,J = 8Hz) , 7.2-8.1 (5H .m) , 8.4-9.0(3H,m) 実施例 9 9
2 — （ 4一力ルポキシベンジル） ― 4'— ( 3 —ピリジル ） 一 1 - ( 2 H ) フタラジノンの製造
実施例 8 5 と同様の加水分解を行なう ことによ り、 実施例 9 3で得られた 2 — ( 4—メ トキシ力ルボニルベンジル ） ― 4 - ( 3 —ピリジル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンよ り目的物を 得た。
m p > 3 0 0 °C
N M R ( D M S O - d 6 ) S値 ； 5,48(2H, s) , 7.3-9.0 ( 12H , in) 実施例 1 0 0
4 一 （ 1 —イ ミダゾリル） 一 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造 窒素雰囲気下、 水素化ナト リウム （ 0.55g)のジメチルホルム アミ ド （ lOOwl ) 懸濁液中にィ ミダゾール （ 0.78g ) を加え、 室温下で 3 0分間撹拌じた後、 反応液を氷冷し、 1 ， 4 —ジク ロロフタラジン （ 2 . 2 g ) を加えた。 室温下で 2時間撹拌し た後、 1 N —水酸化ナトリゥム水溶液 （ 2 O ml〉 を室温下で加 え、 更に 1時間撹拌した。 ジメチルホルムァミ ドを減圧下で留 去した後、 残渣に希塩酸と酢酸ェチルの混合液を加え、 5分間 撹拌した。 水層が酸性であることを確認した後、 水層を分取し 次いで 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で水層を P H 8に調製し た。 冷蔵庫の中で一夜放置後析出した不溶物を沪取し、 ェタノ ールから再結晶することによ り目的物 （ 0 . 8 g ) を淡黄色結 晶と して得た。
m p 2 8 7〜 2 8 9
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.25~8.60(7H ,m) 実施例 1 0 1
4 - [ 1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4—トリァゾリル） ] - 1 — ( 2 Η ) フタラジノンの製造
イ ミダゾールの代わりに 1 Η— 1 ， 2 , 4— 卜 リアゾールを 用いて、 実施例 1 0 0と同様の操作を行なうことによ り 、 目的 物を得た。
m ρ 27 1〜 2 7 2。C
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.80〜S .20 (3H，『η) , 8.25、8 · 60
(2H,rn) ,9.18(lH,s)
実施例 1 0 2
4— ( 2—チアゾリル ） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造 窒素雰囲気下、 一 Ί 8。Cに冷却した 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 4 5ml ) に 2—ブロモチアゾール （ 1 0 . 0 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 Oml ) を滴下し、 同温度で 1 . 5時間撹拌した。 次いで、 この反応液を無水フタル酸 ( 1 0. 8 g ) の干トラヒ ドロフラン溶液 （ 4 0 0 ml ) に— 78てで加え、 窒素雰囲気下、 1時間撹拌した。 室温に戻した 後、 5 %炭酸力リゥム水溶液と酢酸ェチルの混合溶媒を加え、 5分間撹拌した。 水層がアル力リ性であることを確認した後、 水層を分取し、 次いで、 これに 4 N—塩酸を加え酸性と し、 酔 酸ェチルで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶 媒を留まし、 残渣粗結晶を酢酸ェチ/レで再結晶することによ り 2— ( 2—カルボキシベンゾィル） チァゾール （ 6 . 0 g ) を 得た。
m p 1 7 2〜 1 7 3 °C NM R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7 · 50〜S .40 (6H， tn)
得られた上記 2— ( 2—カルボキシベンゾィル〉 チアゾー ル （ 6 . 0 g ) をエタノール （ 2 0 0«>1 ) に溶解し、 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 2ひ《1 ) を加え、 加熱還流下、 1時間撹 拌した。 冷却後、 析出した不溶物を沪取した。 水で洗滌後、 ェ タノールよ り再結晶し目的物 （ 4. 2 g ) を得た。
m p 2 54〜 2 5 5。C
NMR ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7.80へ8.30 (4H， m) ,8.30-8.55
(lH,m) ,9.35-9.60(lH,m)
実施例 1 0 3
4一 （ 5—チアゾリル〉 一 1 — ( 2 H ) フタラジノ ン の製造 窒素雰囲気下、 一 7 8でに冷却した 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 1 1 0 ml ) にチアゾール （ 1 2 . 8 g ) のテトラ ヒ ドロフラン溶液 （ 5 Oml〉 を滴下し、 同温度で 4 0分閤撹拌 した。 次いで、 これに t 一ブチルジメチルシリルク Dライ ド ( 24 . 8 g 〉 のテトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 0,nl ) を滴下し 同温度で更に】 時間撹拌した後、 室温に戻した。
反応液に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 （ 2 0 0ml ) を加え エーテル抽出した後、 有機層を硫酸ナト リゥムで乾燥した。 次 いで、 減圧下で蒸留することによ り 2— t—プチルジメチルシ リルチアゾール （ 2 1 . O g ) を得た。
b p 1 0 2〜 ： L 0 5。C , , 2 2 m m H g
NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 0.40(6H,s) ,1.00(9H，s)7.50(lH, d,J=3Hz) ,8.15(lH,d,J=3Hz)
得られた上記 2— t ーブチルジメチルシリルチァゾ一几 ( 5 . 0 g ) のテトラヒ ドロフラン溶液 .（ 5 O n»l ) を、 窒素雰 囲気下、 一 7 8eCで 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 1 8 in! ) に滴下し、 同温度で 3 0分間撹拌した。 次いで、 この反応 液を一 7 8 Cで無水フタル酸 （ 4 . 4 g ) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 1 0 O ntl ) に加えた後、 同温度で 1時間、 更に室温で 3 0分間撹拌した。
反応後、 これに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と齚酸ェチノ L の混合液を加え 5分間撹拌した。 水層がアル力リ性であること を確認した後、 水層を分取した。 4 N—塩酸で水層の p Hを に調整し、 齚酸ェチルで抽出した後、 有機層を硫酸ナト リゥム で乾燥した。 次いで、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた粗生成 物を酢酸ェチルー η—へキサン系で再結晶することによ り 2 - t —プチルジメチルシリル— 5 — （ 2—力ルボキシベンゾィル チアゾ一ル 3 . 9 gを得た。
m P 1 2 8〜： L 3 0。C
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 0 · 38 (6H , s) , 0.92 (9H， s) , 7.40 - S.20(4H,ifl) ,S.10(lH,s)
得られた上記 2 — t —ブチルジメチルシリル— 5— （ 2 — 力ルボキシベンゾィル） チアゾール （ 3 . 5 g ) をエタ ノール ( 2 0 0 ml ) に溶解した後、 これに 8 0 %ヒ ドラジンヒ ドラ一 ト （ 2ml ) を加え、 加熱還流下、 6時間撹拌した。 次いで、 濃 塩酸 （ 2 O rnl〉 を加え、 室温下て" 1時間撹拌した後、 不溶物を 浐取し、 それをエタノールよ り再結晶することによ り目的物 ( 2 . 7 g ) を得た。
m p 2 2 9〜 2 3 0。C N M R ( D M S O - d 6 ) 値 ； 7.80-8.30(3H,rn) ,8.30-8.55
(2H,« ,9.30(lH,s)
実施例 1 04
2—ェチル— 4 一 （ 5—ピリ ミ ジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジ ノンの製造
窒素雰囲気下、 5—ブロモピリ ミジン （ 1 0 . 0 g ) をジェ チルエーテルとテトラヒ ドロフランの混合液 （ 1 ： 1 , Vノ Y ，
3 0 0ml ) に溶解し、 これに一 1 1 0 で 1 5 %ブチルリチウ ムへキサン溶液 （ 3 6 inl ) を滴下した。 同温度で 2 0分間撹拌 した後、 一 7 8でに予め冷却した無水フタル酸 （ 9. 0 s ) の テトラヒ ドロフラン溶液 （ 4 0 0 «11 ) を加え、 _ 7 CTCで更に 1時間撹拌した。 室温に戻した後、 5 %炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （ 300 »1 ) を加え、 水層を分取した。 次いで、 3 N—塩 酸で水層を酸性と し析出した不溶物を 取した。 得られた不溶 物をエタノール （ 3 0 0 in 1 ) に溶解し、 これに 8 0 %ヒ ドラジ ンヒ ドラート （ 2 0ml ) を加え、 加熱還流下で 6時間撹拌した。 室温に戻した後、 析出した不溶物を沪取し、 次いで、 水^し H 乾した。 得られた不溶物を、 窒素雰囲気下、 ό 0 %水素化十ト リウム （ 1 . 4 g〉 のジメチルホルムアミ ド懸濁液 （ 2 0 0 ,η I ) に加え、 室温で 1時間撹拌した。 これにェチルプロマイ ド
( 5 . 0 m 1 ) を加えた後、 室温で更に 1時間撹拌した。 少量 の水を加えた後、 滅圧下で溶媒を留まし、 次いで、 得られた残 渣に水と齚酸ェチルの混合液 （ 4 0 0 in 1 〉 を加え、 5分間撹 拌した。 有機層を分取し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下 で溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ 一に付した。 クロ口ホルムで展開、 溶出して目的物 （ 0. ό g ) を得た。
m p 2 0 2〜 2 04。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.48(3H，t，J = 7Hz)，4.38( ,q，J:
7Hz) ,7.50-8.05(3H,rn) ,8.40-8.70(lH,rn) ,9.00(2H,s) ,
9.32(lH,s)
実施例 1 0 5
4— ( 2—ビラジニル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジノンの製造
窒素雰囲気下、 2—ブロモ安息香酸 （ 1 0 . 2 g ) のモトラ ヒ ドロフラン溶液 （ 3 0 0 in 1 ) に、 1 5 %ブチルリチウムへ キサン溶液 （ 7 0 m l ) を— 78°Cで滴下した。 同温度で 3 0 分閤撹拌した後、 予め一 78 に冷却しておいた 2—ピラジン 力ルボン酸メチルエステル （ 7. 4 g ) のテトラヒ ドロフラニ 溶液 （ 1 5 0 m 1 ) をこれに加え、 更に 3 0分間撹拌した。 室 温に戻し、 5 %炭酸水素十ト リゥム水溶液と酢酸ェチルの混合 溶媒を加え、 5分間撹拌した後、 水層を分取した。 31 ^ —塩 で水層を酸性にした後、 酢酸ェチル （ 4 0 0 m 1 ) で抽出した： 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で溶媒を留まし 、 得られた 残渣にエタノール （ 2 0 0 m l ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラ一 ト （ 1 Oml ) を加え、 加熱還流下で 3時間撹拌した。 冷却後、 析出した不溶物を沪取し、 次いで水で洗滌した後、 エタ ノール から再結晶することによ り目的物 （ 1 . 9 g ) を得た。
m p > 3 0 0。C
N M R ( D M S O - cl 6 ) 値 ； 7. S5へ S .10 (2H ， S · 30- S · 55 (EH.m) ,3.85(2H,s) ,9.15(lH,s) 実施例 1 0 6
2—メチルー 4 — ( 5—チアゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラジ ノンの製造
80 %ヒ ドラジンヒ ドラー トの代わりにメチル ヒ ドラジンを 用い、 実施例 1 0 3と同様の操作を行ない、 精製はシ リカゲル クロマ トグラフ ィ ーに付し、 流出溶媒にクロ口ホルムを用いる こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 9 8〜 2 0 0。C
N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 3.90(3H,s) ,7.75、8.20(3H,m〉，S.2S
(lH,s) ,8.48-8.75(1Η,κι) ,8.98(lH,s)
実施例 1 0 7
2—ェチル— 4 — ( 1 一イ ミダゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノンの製造
窒素雰囲気下、 6 0 %水素化ナト リウム （ 0 . 4 5 g ) のジ メチルホルムア ミ ド懸濁液 （ 1 O Oml ) に実施例 1 0 0で得た 4— ( 1 —イ ミダゾリル ） 一 1 一 （ 2 H ) —フタラジ ノ二
( 2 . 0 g 〉 を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次いで . ェ ルブロマイ ド （ 1 . 1 mi) を加え室温で更に 1時間撹拌した後 これに少星の水を加えた。 減圧下で溶媒を留去した後、 残渣に 水と齚酸ェチルの混合溶媒を加え、 有機層を分取した。 硫酸十 ト リ ゥムで乾燥した後、 減圧下で溶媒を留去し、 残渣をシ リカ ゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一に付した。 クロ口ホルムで展開 溶出して目的物 （ 1 . 5 g ) を得た。
m p 1 7 2〜 1 7 3。C
N MR ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t,J = 7Hz) ,4.30(2H,q，J = 7Hz) ,7.25-8.05(6H,fn) ,8.40-8.70(lH,m)
実施例 108
2—ェチル一 4— し 1一 し 1 H— 1 ,— 2し 4 ト JIァゾリル ）
— 1一 ( 2 H ) —フタラジノンの製造
4— ( 1—イ ミダゾリメレ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジノンの 代わりに 4— [ 1— ( 1 H— 1 ， 2 , 4— ト リァゾリル ） ] ―
1 一 ( 2 H ) —フタラジノンを用い、 実施例 1 07と同様の操 作を行なう こ とによ り 、 目的物を得た。
m p 1 6 1〜： L 62。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.46(3H，tJ = 7Ik)，4,32(2H ,Q , J--7H z) ,7.75-8.05(2H,rn) , 8.05-8.40 (2H , in) , 8.40-8.65 (1H , m)，
8.75(lH,s)
実施例 1 09
2—ェチル— 4一 （ 5—チアゾリル） — 1 — ( 2 H ) —フタラ ジノンの製造
4— ( 1 —イ ミダゾリノレ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジ ノンの 代わりに 4— ( 5—チアゾリル ） 一 1 — ( 2 H ) —フタラジ -' ンを用い、 実施例 1 07と同様の操作を行なう こ とによ り 、 目 的物を得た。
m p 1 2 1〜 1 22。C
NMR ( C D C 1 3〉 S値 ； 1.45(3H,t，J=7Hz) ,4.35(2H,q, 7Ηζ) ,7.70-8.20(3Η,ίη) , 8.28 (1H , s) , 8.35-8.70 (1H , rn) , 9.00 (lH,s)
実施例 1 1 0
2—ェチルー 4— ( 2—ビラジニル ） 一 1— _( 2 H ) —フタラ 目二 Ί二）！: ϋ 3 6 0 ΐ mM^^^ o z ^ '
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0ir00/l6df/IDd m p 74〜 7 5。C
N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.47(6H，d,J = 7Hz)，5·45(1Η，,ί,) ,
7.70-8.25(3Η,ΓΠ) ,S.35(lH,s) , 8.40-8.75 ( 1H , rn) , 8.98 (1H , s) 実施例 1 1 3
2—ァリル一 4 一 （ 5 —チアゾリル） 一 1 — ( 2 H ) —フタラ ジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりにァリルプロマイ ドを用い、 実施 例 1 0 9 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
m p 1 0 5へ 1 0 6。C
NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.80 5.50(4H，m) ,5.75 6.45(111， 『η;' , 7.70、8.15(3H,m) , 8.25 ( 1H , s) , 8.40-8.70 (1H , in) , 8.98 (1H , s) 実施例 1 1 4
2 —イ ソブチル— 4 一 （ 5 —チアゾリル〉 一 1 一 （ 2 H ) —フ タラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりにィ ソブチ Λ ブロマイ ドを用い、 実施例 1 0 9 と同様の操作を行なう ことによ り 目的物を得た。
m p 8 5〜 8 6。C
NM R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.02(6H，d,J = 7Hz)，2,3S(lH,n , 4.12(2H,d,J = 7Hz) , 7.75-3.20 (3Η , m) , S .30 ( 1Η , s) , 8.45 - 8.70(lH,m) ,8.9S(lH,s)
実施例 1 1 5
2—シクロペンチル— 4 一 （ 5 —チアゾリル） — 1 一 （ 2 H ) 一フタラジノンの製造
ェチルブロマィ ドの代わりにシク口ぺンチルブ口マイ ドを用 い、 反応温度を 7 0て、 反応時間を 3時間と し 、 実施例 1 0 9 と同様の操作を行なう こ とによ り 、 目的物を得た。
m p 1 2 0〜 1 2 1。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.50-2.90(8H,m),5.35-5.90(lH,iit) , 7.70-8.25(3H,in) ,8.32(lH,s) ,8.45-8.75(1H ,.n) ,8.98(lH,s) 実施例 1 1 6
2— ( 2 , 2， 2— ト リ フルォロェチル） — 4— ( 5 -チアゾ リル〉 — 1 — ( 2 H ) —フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに 2， 2 , 2— ト リ フルォロェチ ルョーダイ ドを用い、 反応時間を 20時間と し 、 実施例 1 09 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を得た。
m p 1 2 9〜 1 3 1。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 4.87(2H,q，J = 8Hz) ,7.60-8.10(3Η ,ίπ)
,8.15(lH,s) ,8.30-8.55(1Η,Μ) ,8.85(1H,S)
実施例 1 1 7
2— （ 2—メ 卜キシェチル ） 一 4— ( 1 —イ ミダ、ノ 'リル ） 一 1 一 ( 2 Η' ) —フタラジノンの製造
ェチルブ口マイ ドの f弋わりに 2—メ 卜キシェチル ク π? ィ ト を用い実施例 1 07と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を 得た。
m p 1 2 8〜 1 2 9
N M R ( C D C Ί 3 ) 値 ； 3.35(3H，s) , 3.85 (2H , t , J = DHZ ) ,
4.45(2H,t,J = 5Hz) , 7.25-8.10 (6Η , m) , 8.35-8.70 (1Η , «,) 実施例 1 1 8
2— （ 2—ァセ トキシェチル） 一 4— ( 1 一イ ミダゾリル ） 一 1 一 ( 2 Η ) ーフタラジノンの製 ェチルブロマイ ドの代わりに 2—ブロモ.ェチルアセテートを 用い実施例 107と同様の操作を行なうことによ り目的物を得た。
m p 1 54〜 1 5 5。C
N M R ( C D C 1 3 ) (J値 ； 2.00(3H's) ,4.52(4H，s) ,7.25-8.15
(6H,«i) ,8.40-8.70(lH,m)
実施例 1 1 9
2— ( 2 —ヒ ドロキシェチル） 一 4一 （ 1 —イ ミダゾリ /レ ） 一 1 — ( 2 H ) 一フタラジノンの製造
実施例 1 1 8で得ちれた 2 — （ 2 —ァセトキシェチル ） 一 4 - ( 1 —イ ミダゾリル） 一 1 一 （ 2 H ) —フタラジノ
( 1 · 6 g ) をエタノール （ 1 0 0 ml ) に溶解しこれに 1 N— 水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0 ml ) を加え室温で 3 0分間撹拌 した。 反応後、 2 N—塩酸で p Hを 7に調製し、 次いで減圧下 に溶媒を留去した。 残渣に水と酢酸ェチルの混合液を加え、 5 分間撹拌した後、 有機層を分取した。 硫酸ナト リゥ厶で乾燥し た後、 減圧下で溶媒を留去し得られた粗結晶を酢酸ェチル と n 一へキサンの混合溶媒で再結晶することによ り目的物 （ 1 . 1 g ) を得た。
m p 1 4 0〜 1 4 1。C
N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 3·95~4.30(2Η，ίη) ,4.35、4.60(2H,m)
7.20〜8.05(6Η，《ι) ,8.40〜S.70(1H，M)
実施例 1 2 0
1 一ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロー 4一 （ 3 —ピリジ几 ） チエノ
[ 2 ， 3— d ] ピリダジンの製造
窒素雰囲気下、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 5 O ml に 3—プロモチォフェン （ 1 2. 2 g ) の.テトラヒ ドロフラン 溶液 （ 5 Oml ) を一 78 で滴下した。 同温度で 2 0分間撹拌 した後、 3—シァノピリジン （ 8. 0 g ) のテトラヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 Oinl ) をす早く滴下し、 同温度で 1時間撹拌した。 室温に戻した後、 更に 1時間撹拌を続けた。 次いで、 この反応 液を 5 に冷却しこれに 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液
( 5 5ml ) を一度に加えた。 4 0てで 2時間撹拌した後、 一 78 Cまで冷却し、 この反応液を細かく砕いたドライアイス
( 5 0 0 g ) 中へ注いだ。 一夜放置後、 4 N—塩酸で P Hを 1 に調製し、 4 0でで 3 0分間撹拌した。 次いで、 これに酢酸ェ チル （ 1 0 Oml ) を加え撹拌した後、 水層を分取した。 更に不 純物を除き 5 %炭酸力リゥム水溶液で水層の P Hを 8に調整し た後、 酢酸ェチル （ 1 0 Oml〉 を加え撹拌し、 水層を分取した 再度、 3 N—塩酸を加え水層の p Hを 3〜4に調製した後、 酌 酸ェチル （ 4 0 O fnl ) で抽出した。 硫酸ナト リゥムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣にエタノール （ 2 0 0 «I ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラート （ 1 0 ) を加え、 加熱還 流下で 6時間撹拌した。 冷却後、 滅庄下で溶媒を留去した。 水
( 1 0 0ml ) を加えた後、 3 N—塩酸で p Hを 8に調製し 、 不 溶物を沪取し、 風乾後、 エタノールから再結晶することによ り 目的物 （ 1 . 2 g ) を得た。
m p 2 5 5〜 2 5 6 °C
N M R ( D M S 0 - d 6 ) 値 7.45-7.80(ZH,rn) .8.05-S.45
(2H,tn) ,8.70-9.05(Efi,rn)
実施例 1 2 1 1 一ォキソ一 1 , 2—ジヒ ドロ一 4— ( 3—ピリジル ） チエノ 「 3， 2 - d Ί ピリダジンの製造
窒素雰囲気下、 1 5 %ブチルリチウムへキサン溶液 （ 5 Oml ) に 2 , 3—ジブ口モチォフェン （ 1 8. l g ) のテトラヒ ドロ フラン溶液 （ 5 0 mi ) を— 7 8 で滴下し、 同温度で 3 0分間 撹拌した。 次いで、 これに 3—シァノピリジン ( 8. 0 g ) の テトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 Ofni ) をす早く滴下し、 同温度で 3 0分間、 更に室温に戻して 1 5分間撹拌した後、 再度一 78 °Cまで冷却し、 1 5 %ブチル リチウムへキサン溶液 （ 5 0 ml ) を滴下した。 同温度で 3 0分間撹拌した後、 この反応液を細か く砕いたドライアイス （ 5 0 0 g ) 中に注いだ。 一夜放置後、 3 N—塩酸で p Hを 1 と し、 4 TCで 3 0分間撹拌した。 次い で、 これに酢酸ェチル （ 1 0 Oral ) を加え撹拌した後、 水層を 分取した。 更に不純物を除くため、 5 %炭酸力リゥム水溶液で 水層の P Hを 8に調整した後、 齚酸ェチル （ 1 0 0 ml ) を加え 撹拌し、 水層を分取した。 再度、 3 N—塩酸を加え水層の p H を 3〜4に調製した後、 酢酸ェチル （ 4 0 O ml ) で抽出した 硫酸ナトリウムで乾燥後、 滅圧下で溶媒を留去し、 得られた残 渣にエタノール （ 2 0 0 ml ) と 80 %ヒ ドラジンヒ ドラート ( 1 0ml ) を加え、 加熱還流下で 6時間撹拌した。 冷却後、 減 圧下で溶媒を留去した。 水 （ 1 0 0»«1 ) を加えた後、 3 N—塩 酸で P Hを 8に調製し、 不溶物を沪取し風乾後、 エタノールか ら再結晶することによ り目的物 （ 1 . 9 g ) を得た。
m p 286〜 2 88 °C
N MR ( D M S 0 - d 6 ) 値 ； 7.50、7 · 90 (2H， m)， 8 · 15、8.45 (2Η,.η) ,8.72-9.20(2Η,»η)
実施例 1 2 2
1 ォキソ 1 2 ジヒ ドロー 2—ェチルー 4 一 （ 3 ピリ ジル〉 チエノ 「 2 , 3 d 1 ピリダジンの製造
4一 （ 1 イ ミダゾリル〉 1 2 H ) フタラジノンの 代わりに実施例 1 2 0で得られた 1 ォキソ 1 , 2—ジヒ ド ロー 4 一 （ 3 ピリジル） チエノ [ 2 , 3— d ] ピリダジンを 用い、 実施例 1 0 7と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物を 得た。
m p 1 2 7 1 2 9
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.50(3H,t,J = 7Hz) 4.42(2H,q J =
7Hz) ,7.35-7.70(2H,m) ,7.85-8.20(2H,m) ,S.70-9.20(2H,rn) 実施例 1 2 3 ,
1 ォキソ 1 , 2 ジ t ドロ— 2—ェチル 4 — ( 3—ピリ ジ； I ) チエノ 「 3 , 2— d Ί ピリ ダジンの製造
4 一 （ 1 一イ ミ ダゾリル） 一 1 — ( 2 H〉 一フ タラジノング') 代わりに、 実施例 1 2 1で得られた 1 —ォキゾ— 1 , 2—ジヒ ドロ一 4 — ( 3 ピリジル 〉 チエノ [ 3 , 2— d ] ピリ ダジ'ン を用い、 実施例 1 0 7 と同様の操作を行なう こ とによ り 目的物 を得た。
m p 9 3 94 C
N M P, ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.48(3H,t,J = 7Hz) ,4.38(2H,q J = 7Hz) ,7.30-7.65(lH,m) ,7.75(2H,s) , 8.10-8.40 (1H , m) , 8.68 -9.35(2H,rn)
実施例 1 24 2 - ( 2 , 2—ジメチルァロピル） — 4 — . ( 3—ピリ ジル ) 一
1 一 ( 2 Η ) フタラジノンの製造
ェチルブロマイ ドの代わりに、 2 , 2—ジメチルプロピルブ 口マイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行うことによ り目 的物を得た。
m p 1 9 0〜 1 9 1 eC
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.08(9H,s〉，4.19(2H，s)，7.Π 1
(5H，s) ,8.4-9.1(3H,tn)
実施例 1 2 5
2— ( 2—ヒ ドロキシプロピル） 一 4一 （ 3—ピリ ジル ） 一 ] 一 ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 2—ヒ ドロキシァロピルブ口 マイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行う ことによ り 目的 物を得た。
m p 1 7 5〜 1 7 7。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； ：！ .S3(3H ,m) ,3.60(lH,m) ,4·37(3Η ,
,7.2〜S.l (5H ,m) ,S.4-9.0(3H ,m)
実施例 1 2 6
2— ( 2—ヒ ドロキシ 一 2—メチルプロピル ） 一 4 一 ( 3 - f リ ジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
ェチルプロマイ ドの代わりに、 2—ヒ ドロキジ一 2—メチル プロピルプロマイ ドを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行う こ とによ り目的物を得た。
m p 1 3 8〜 1 4 0て
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.33(6H，s) ,4.29(br s) ,4.40(2H , s) ,7.3-8. l(5H,m) , S .3-9.0 (3H , in)
実施例 1 2 7
2—ェチル一 6—フルオロー 4一 （ 3—ピリジル） — 1 — ( 2 H ) フタラジノンの製造
4一 （ 3 -ピリジル〉 一 1 一 （ 2 H〉 フタラジノンの代わり に 6—フルォロ一 4 — ( 3—ピリジル） 一 1 一 （ 2 H ) フタラ ジノンを用い、 実施例 6 1 と同様の操作を行なう ことによ り目 的物を得た。
m p 1 5 7〜 1 5 9。C
N M R ( C D C 1 3 ) 値 ； 1.45(3H,t, J = 7Hz)，4.36(2H，Q， J = 7H z) ,7.2-7.8(3H,m) ,7.8-8.2(lH,m) ,8.4-9.1(3H,.n)
以下に試験例を挙げ、 一般式 （ I ) で示される本発明化合物 が優れた T X A 2合成酵素阻害作用と気管支拡張作用を有する ことを示す。
(試験例 1 )
T X A 2合成酵素阻害作甩の検討
ゥサギ血小板 （約 1 08個 Zmi〉 、 ブタ大動脈ミ クロ、 ーム (約 1 0 g Zml ) と一般式 （ I ) で示される化合物 （ 1 0 -£ M ) とを含む緩衝液 （ 1 5 ιτι Μトリスー塩酸、 1 4 0 m M塩化 ナトリウム、 1 0 m Mグルコース、 p H 7 . 6 ) を撹拌後、 2 5 で 3分間アレイ ンキュベーショ ンした。 これにァラキド ン酸 （ 1 〜 3 M ) を加え、 2 5。Cで 3分間イ ンキュベーショ ンを行い反応させた。 次いで、 1 N塩酸を加え、 酸性にして反 応を停止させた後、 1 5 0 0 >、 gで遠心分離し、 その上清中の T X B 2量を R. I A法 （アマシャム社製キッ ト ） によ り測定し た。
同様にして、 一般式 （ I ) で示される化合物を用いなかった 場合 [コントロール ] および一般式 （ I ) で示される化合物の 代わりにアミノフ ィ リンを用いた場合についても T X B 2量を 測定した。
コン トロールの TX B 2量を基準と した TXA2合成酵素阻害 率を表 1 に示した。
* j
実施例 N o . T X A 2合成酵素阻害率 （％' ) なし 0
( コントロール〉
1,2 40
3 74
4 85
5 89
6 70
7 81
8 75
10 85
11 93
12 42
13 51
14 57
16 54
17 39
20 57
21 85
22 73
24,25 34
26 38
32 61
33 37
36 43
37 50
39 98
41 50
43 57
44 65
45 69
79
47 63
48 /0
49 51
50 80
51 79
52 36
55 84
56 44
57 59
Figure imgf000088_0001
(試験例 2 )
摘出気管筋弛緩作用の検討
体重 5 0 0〜80 0 gのハートレー系モルモッ トを後頭部打 撲、 放血致死後、 気管を摘出し、 9 5 %酸素と 5 %炭酸ガスの 混合ガスを通気した K r b s — H e n s e 1 e i t液
( 119.0m M塩化ナトリウム、 4.8 mM塩化カリウム、 2. 5 mM塩化カルシウム、 1 .2 m Mリン酸二水素カリウム、 1 .2 mM硫酸マグネシウム、 24. 8 mM炭酸水素ナトリウム、 1 0 . O mMグルコース） 中にて横断面に沿って幅約 2〜 3
10 mmの環状切片を作成した。 各々 3個ずつ糸で連結後、 平滑筋 と対側の軟骨部を切開して連鎖標本と した。 標本は 3 7て-の上 記栄養液を満たしたマグヌス槽内に前加重 1 gで懸垂し、 一端 を等張性トランスデューサ一に接続した。 約 6 0分の平行時間 を経たのち、 イソァロテレノール （ 1 0 _6M ) による弛緩と洗
15
浄を 4 0〜 5 0分間隔で数度反復すると、 標本は自発的に張力 を有するようになった。 その後、 槽内に化合物を累積的に加え てゆき、 それぞれの港度において張力を測定することによ り弛 緩欉度反応曲揉を得た。 この曲線から E C so値を算出し、 表 2 に負の対数値で示した。
E0
同様にして一般式 （ I 〉 で示される化合物の代わりにアミノ フ ィ リンまたは 3— [ 4一 （ 1 一イ ミダゾリルメチル） フエ二 ル] 一 2—ァロペン酸を用いた場合についても検討した。
25 表 2
Figure imgf000090_0001
摘出気管筋弛緩 摘出気管筋弛緩 実施例 No. 作用 -log[EC50] 実旃例 No.
Figure imgf000091_0001
61 5.88 88 5.30
62 4.94 90 4.58
63 5.03 91 4.19
64 4.63 92 5.67
65 5.00 94 6.00
66 5.51 96 4.91
67 5.67 98 6.06
68 4.92 99 4.77
69 5.50 103 5.92
70 5.64 106 5.80
71 4.87 107 5.27
72 5.86 109 6.25
73 5.56 112 5.74
74 6.68 114 6.05
75 4.66 116 5.71
7b 5.61 124 5.84
77 4.39 127 5.07
0 v ¾ . DC ァ ノ 7 ·* V 4.33
81 4.96 3-[4-(l-
82 4.66 歹ジリ チ》)フ- く 3.00
83 4.98 2づ Bベン
84 5.21 酸
85 5.34 (試験例 3 )
試験例 2の手順に従ってィ ゾプロテレノールで処理して自発 的に張力を有するようになった標本は、 ィン ドメタシン （2.S X10-6M ) を適用し、 自発性張力を除去した状態でヒスタ ミ ン ( 3〜 8 X 1 0 - 6 M ) またはアセチルコリン （ 2〜 8 X 1 0一 G M ) によ り除去前の自発性張力と同程度に張力を高めた。 その 後、 槽内に実施例 24 (又は 2 5 ) の化合物を累積的に加えて 行き、 試験例 2と同様の手顯によ り評価を行い表 3に示す結果 を得た。 表 3
Figure imgf000092_0001
(試験例 4 )
気道収縮物質噴霧による喘息様発作に対する作用の検討
ハートレー系雄性モルモッ ト （体重 4 5 0〜 6 0 0 g ) をチヤ ンバー内に入れ、 0. 0 3 %のヒスタ ミン水溶液を、 超音波ネ ブライザ一を用いて噴霧し、 モルモッ 卜が横転するまでの時間 を c o l l a p s e t i m e と して測定した。 約 2 0時間絶 食したモルモッ ト （薬物投与前の c o 1 1 a p s e t i m e が 9 0〜 2 2 0秒のもののみ使用） に溶媒あ,るいは被検薬を経 口投与し、 1時間後、 ヒスタ ミン水溶液の噴霧を 9分間行い c o l l a p s e t i in eを測定した。 また、 噴霧終了後、 直ちにチャンバ一よ りモルモッ トを取出し、 生死の確認を行つ た。 結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000093_0001
(試験例 5 )
ラッ ト血清中 T X B 2欉度に対する作用の検討
S D系雄性ラッ ト （体重 24 0〜 2 6 0 g ) を約 2 0時間絶 食した後、 溶媒あるいは被検薬各 3 0 m g / k gを経口投与し た。 1時間後に心接から血液を 0 . 5mi採取し、 3 7 Cで 9 0 分間イ ンキュベーショ ンした。 凝固した血液を 4てで 2 5 0 0 X g、 l 5分簡遠心し、 その上清中の T X B 2を T X B 2 assay kit で測定し、 血清 T X B 2溏度と した。 各々の溶媒投与群に 対する血清中 T X B 2欉度の滅少を抑制率 （ ό' ) で表し、 その 結果を表 5に示す。 ^- Mill 1 1 > ϊ
t ν'· CO
1 1
m
z 、 1
rn
¾i、 t
1 1 t
1— * h— ^ n
H 1
OS
1
1
* K
1 ess - r Ol t 00
CO
O r h- *
化合 A 5

Claims

■■ 51 PCT/JP91/00210 93 請 求 の 範 囲
1 . 式
力 ス I、 ,ノ
A — R:
( I )
(式中、 ( A は、 0または 1個の窒素原子および 0または
1個の硫黄原子を有する不飽和の 5または 6員環であり 、
R，は、 水素原子、 ハロゲン、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 二トロ基または低級アルコキシ基であり、 R 2は、 低級アルキル基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置 換されていてもよいべンジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の 窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5ま たは 6員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲン · 低 級ァルコキシ基 · 低級チォアルキル基 · 低級ァルコキシ力ルボ ニル基 · カルボキシル基 · ト リフルォロメチル基を有していて もよいフ エニル基である。 但し 一 ./
J| または ！ のとき、 R 2 は低殺アルキル 基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置換されていてもよいベン ジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハ ロゲンを有していてもよい 1 〜 3個の窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5または 6員複素環である。
R 3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルメチ ル基、 ァシル基、 ァシルメチル基、 ベンゼンスルホニル基、 置 換基と して水酸基 · 低級アルコキシ基 · ハロゲン ' ァミノ基 - スルホンアミ ド基 . 低級アルコキシ力ルボニル基 · 力ルボキシ ル基 · 力ルバモイル基 · フタルイ ミ ド基 . テトラゾリル基 - チ オフ ノキシ基 . チアゾリ二ルチオ基 · ピリ ミジニルチオ基を 有していてもよい低級アルキル基 [但し、 2—ピペリジノエチ ル基を除く ] または
B - , である。 〔ここで Bは、 ― （ C H: ) ri
- '■ C H： ) p - C H = C H - ( C H： ) q ― . 一 ( C H: y— C三 C一 ( CH2 q 一，
'■ C H: ) 一'、. ( C H： ) 又は一 C H：
n H: -C H: — C H—を、 nは 2から 8の整数を、 Pは
0から 2の整数である。 ] ) 但し、 t'A : " '；
— :、. U. リ、
、ン- 、 で Γ が水素のと き 、 Γ は置換基と して低級ァ''レキル基 '、口 デニ を有していて よい 1へ 3個の窒素原子 よび ϋまたは 1 個の硫黄原子を有す 不飽和。 5または ύ員複素琼 ： ί旦 . リ ジル基を除く ] である。 ）
で表される ί匕合物およびその医薬的に許容し う る酸付加塩
― / 入ノ
I A が、
Figure imgf000098_0001
、&
または である請求項 1の化合物および
..
Figure imgf000098_0002
その医薬的に許容しうる酸付加塩,
R2 が、
- . I — N 合
、
Figure imgf000098_0003
物およびその医薬的に許容しうる酸付加塩。 . R2 が ノ / \\ である請求項 3の化合物およびその
ゝ ノ 医薬的に許容しうる酸付加塩。
, 4一 （ 3—ピリジル ) — 1一 ( 2 H ) フタラジノン
. 式 ：
Figure imgf000099_0001
(式中、 （ A は、 0または 1個の窒素原子および 0または
1個の硫黄原子を有する不飽和の 5 または 6員環であり 、
R ,は、 水素原子、 ハロゲン 、 カルボキシル基、 低級アルコ キシカルボニル基、 二卜口基または低級アルコキシ基であ り 、 R 2は、 低級アルキル基、 シクロへキシル基、 ハロゲンで置 換されていてもよいべンジル基、 チェニルメチル基、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲンを有していてもよい 1〜 3個の 窒素原子および 0または 1個の硫黄原子を有する不飽和の 5 ま たは 6員複素環、 置換基と して低級アルキル基 · ハロゲン . 低 級アルコキシ基 ' 低級チォアルキル'基 · 低級アル コキシカルボ ニル基 · カルボキシル基 ■ ト リフルォロメチル基を有していて もよぃフヱニル基であり 、
R. 3は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニ ル基、 ァラルキル基、 シクロアルキル基、 シクロアルキルメチ ル基、 ァシル基、 ァシルメチル基、 ベンゼンスルホニル基、 置 換基と して水酸基 · 低級アル コキシ基 · ハロゲン · ァ ミ ノ基 - スルホンアミ ド基 ' 低級アルコキシ力ルポニル基 · 力ルボキシ ル基 ' 力ルバモィル基 . フタルイ ミ ド基 . テ卜ラゾリル基 . チ 9S オフエノキジ基 · チアゾ'リ二几 チォ基 . ピリ ミ ジ二 A 千ォ基を 有していて もよい低級アルキル基または
B- である。 〔ここで Βは、 — （CH: ) η—，
"：' H : ) p - C H = C H - ( C H； ) rt—
- ( C H2 ) p— C≡ C— ( C H 2 ) q 一， H: ) p 一' ― ( C H r ) 又は一 C H：
C H 3
C H: — CH: — CH—を、 nは 2から 8の整数を . Pは
0から 2の整数である。 ] )
で表される化合物またはその医薬的に許容し -:: る酸 ί寸加塩 び医薬的に許容し う る担体からなる抗喘息剤。
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