WO1991010661A1 - DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON - Google Patents
DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON Download PDFInfo
- Publication number
- WO1991010661A1 WO1991010661A1 PCT/SU1991/000001 SU9100001W WO9110661A1 WO 1991010661 A1 WO1991010661 A1 WO 1991010661A1 SU 9100001 W SU9100001 W SU 9100001W WO 9110661 A1 WO9110661 A1 WO 9110661A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- diazepine
- compound
- dibenzo
- connection
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Definitions
- the present invention is concerned with the search for new drugs for the treatment of epilepsy and epilepticus status at the present time.
- 15 Izves ⁇ en ⁇ yad ⁇ iv ⁇ sud ⁇ zhny ⁇ s ⁇ eds ⁇ (an ⁇ i ⁇ nvul- san ⁇ v) is ⁇ lzuemy ⁇ the purpose ⁇ u ⁇ i ⁇ vaniya e ⁇ ile ⁇ iches ⁇ i ⁇ sud ⁇ zhny ⁇ ⁇ i ⁇ ad ⁇ v, ⁇ a ⁇ ie ⁇ a ⁇ ⁇ en ⁇ ba ⁇ bi ⁇ al, val ⁇ a ⁇ na ⁇ iya, and ⁇ a ⁇ bamaze ⁇ in d ⁇ ugie ( ⁇ .D. ⁇ ash ⁇ vs ⁇ y, Le ⁇ a ⁇ s ⁇ - governmental s ⁇ eds ⁇ va, 1984, ⁇ editsina ( ⁇ s ⁇ va), p. 27-28, 148, 20 153-154).
- the indicated medium is more effective for the purchase of an epilepticus status and temporal epileptic lesions and tonic cardiomyopathic disease; Infectious diseases are more resistant to treatment. 35
- the high efficiency of the diazepam when it comes to buying an epilepticus status in a number of cases its use does not prevent; in such cases, use is made of sharp medications (separately, either in combination with diazepam).
- the improved complex of mediators is effective in case of epileptic - 2 - the status is 6-19 ⁇ .
- a well-known compound is 8-chloro- ⁇ - ( ⁇ -methyl pyperazin-4-yl) - dibenzo [b, e] [ ⁇ , 4] diazepine, which is a disintegrant of the drug, is a ⁇ réelle On the quality of the neurological medicine ( ⁇ .D. ⁇ asko ⁇ réelleskiy, Medicinal products, 1984, Medicine (Yoscva), pp. 67-68).
- Clozapine in clinical practice is chemically strong with a sedative heart rate of 10 nents. It is advantageously distinguished from other neuroleptic drugs in the absence of extraneous natural phenomena. It does not cause severe general oppression, such as chlorpromazine (and other aliphatic phenothiazines), and in some cases it is ineffective.
- the basic task of the invention is to create new 25 compounds with a high effective trial, low physical injuries, and low
- ZEYA- new compounds are produced - derivatives of 5-amine-8- ⁇ loo-di-30 benzo [b, e] [ ⁇ , 4] diazepine in general:
- the inventive compound is found to have a high impairment of activity, which increases the effectiveness of the vessel and has a good health outcome.
- the inventive compound in connection with the effect on the central nervous system is close to the treatment of the neuropathy - klezapine (lepros) - 4 - considering that there is a negative presence of a pronounced court action.
- This connection provides a penny system for the biological sycis (non-therapeutic and non-judicial active). 5
- the most active of the claimed compounds finds application in the scope of the active substance of the drug.
- the inventive drug may be approximately 15 non-pharmaceutical in any pharmaceutical program.
- a preferable product is used in the form of a battery with a content of 0.05-0, 1 g per one tablet.
- the fair ship activity of the interested people was studied at the test of the maximum power supply for white - 6 - step, weighing 18-23 grams.
- the shipping agent used a variable electric speed of 50 g: ⁇ and a power of 50 m.
- the rat was administered with an internal dose of 100 mg / kg in the form of a fresh-water solution. This dose in all mice develops spasms, and the latent transition of the cortex increases 1.7–2 minutes.
- the compliant active activity (test of the maximum electric shock) is in the process of being in disarray.
- the number of occupied compounds is substantially lower than that of the phenobital, karbamazepin and the claimed compound ⁇ b, but higher than that of the Kaluga nation.
- ⁇ ) 50 compound is equal to karbamazepinu
- the inventive compound is subject to the claimed compound at a magnitude of a protective index of 25.9 times, and 20 at a conditional speed of 4.5 hours. - 9 -
- Chart 2 Beneficial shipworthiness and easy access to connected connections
- the claimed compound is 30.0 25.0 I a (24.3-36.9) (122, 1–28, 3)
- the claimed compound is 25.0 27.5 based Market s (18.5-33.8) (14.1-53.6)
- the claimed compound is 33.0 33.5 I ⁇ (25.0-43.6) (30.2-37.2)
- the claimed compound is 30.0 66.0 I e (22.2-40.5) (48.2-90.4)
- connection I 6 there is a maximum electric connection of 20 connection I 6 as well as the declared connection of the United States, and the remaining declared connections of the connection are 1.5-1.
- the only claimed connection is that it fails to connect to other connections.
- ⁇ z ⁇ sn ⁇ vanii ⁇ vedenny ⁇ is ⁇ y ⁇ any us ⁇ an ⁇ len ⁇ , ch ⁇ 35 zayavlyaeshe s ⁇ edineniya ⁇ n ⁇ sya ⁇ sya ⁇ mal ⁇ sichny ⁇ l s ⁇ edine- niyay Lg lyshey for 5 d ( ⁇ nu ⁇ ) s ⁇ s ⁇ avlyayu ⁇ ⁇ 254 mg / ⁇ g d ⁇ 1182 mg / ⁇ g, ⁇ ⁇ ⁇ emya ⁇ a ⁇ s) 50 ⁇ en ⁇ ba ⁇ bi ⁇ ala - II - 175 mg / kg, karbamazepine 550 mg / kg, and 155 mg / kg.
- the hypothetical effect of the claimed compound is observed in the dose, equal to 1/5 of the name, and in the case of a decrease to 1/40, it is less than 5 days long.
- the claimed compound is 500 120 36.3 N ° 30 36.8 15 36.5 6 36.4
- Clozapine will have a significant effect on the dynamic response of low-dose and alternative reactions ( ⁇ ) 50, respectively 5.9 and 5.4 mg / kg).
- the claimed connection is 20 I have a medicament sleep. But, in doses of 30-120 mg / kg, it is 3-7 times that you get more sleep, caused by malignant hydrochloride. And so on - 14 - Africa with small doses of the medal, the claimed compound has the potential to act on the last, with a 50 dose of 13.5 mg / kg.
- the claimed compound is char- acterized by a neuroleptic and judicial activity.
- the separation of the components and the privacy of the connected connection to the external and external control unit has shown the following.
- the claimed connection is 205.9 124, 4 ⁇ _
- Nia ⁇ a been studied ⁇ ⁇ yadu ⁇ bsche ⁇ inya ⁇ y ⁇ e ⁇ s ⁇ e ⁇ imen ⁇ al- ny ⁇ sud ⁇ shsh ⁇ ⁇ es ⁇ on bely ⁇ msh ⁇ a ⁇ ⁇ i ⁇ nu ⁇ ib ⁇ yushin- n ⁇ m and ⁇ e ⁇ aln ⁇ m ⁇ u ⁇ ya ⁇ administration.
- the most useful products are the ones you have studied. They have been studied at the test of the smallest power supply. In this form of court
- the claimed Primary Compound is 60 ' mg / kg 35. • " ⁇ ⁇ ⁇
- the numerator is the number of mice without a ship
- the denominator is the number of mice in the group. From the official table II, it is visible that the claimed connection is simple and secure, and there is no need for any kind of disruption.
- the division of the product is a prod- uctive matter of the highest electrical safety factor in the case of a maximum electrical shock Comparative data
- the claimed compound is ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
- test should be waited for.
- Diazepam ⁇ DILI ⁇ - is itself not muscle in a dose of 2 ig / kg.
- the active diazepam was studied in a uniformly effective way for a given dose of 2 mg / ml. ⁇ ved-
- the activities of the claimed compounds were studied in doses of 5.10 and 30 ig / kg. Introduction of the claimed compound in doses of ⁇ 5 and 10 ml / kg after 25-70 minutes after application of the penis
- Diazepam used in the clinic for the treatment of the status of the epilepticus and the treatment of the status of the abscesses, indicates various types of therapies for the onset of the disease
- the claimed compound is an active substance for the treatment of epilepsy and epilepticus status.
- the claimed drug is indicated for 10 generalized epilepsies, partial symptoms of different localization, serial symptoms and epileptic systems.
- the inventive preparation may be used in any other medicinal product.
- a preliminary declaration of 15 preparations is in the form of a tablet with the contents of the active substance 0, 05-0, 1 g per one tablet.
- the highest direct dose of the drug is 0.4-0.6 g, the highest daily dose is 2.0-2.4 g.
- the drug has minor injuries: there is no
- the reactive mixture is stirred for 1 hour, then the undisturbed sediment is washed off and washed off on a 50-water filter. Filtration eliminates the risk of stirring and cooling.
- ⁇ YPARISHI The plant is equipped with filters, they wash 500 ml of water on the filter with water up to 8 and dry it on the air.
- P ⁇ sle 30 ⁇ e ⁇ e ⁇ is ⁇ allizatsii of me ⁇ il ⁇ g ⁇ s ⁇ i ⁇ a ⁇ luchayu ⁇ ⁇ esches ⁇ - ⁇ , ne ⁇ as ⁇ shd ⁇ e ⁇ ⁇ de, ⁇ as ⁇ im ⁇ e ⁇ atse ⁇ ne, ⁇ l ⁇ - ⁇ yu ⁇ me, ⁇ ED ⁇ Y ⁇ ⁇ isl ⁇ a ⁇ , ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ a ⁇ la. ⁇ 39- ⁇ 4 ⁇ ° ⁇ .
- connection is lower than 4-minutes.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
ПΡΟИЗΒΟДΗЬΞ 5-ΑΜΪШ0-8-ΧΙЮΡ-ДИБΕΗ30 [Ъ , е ] [1 , ] - ДИΛЗΕПИΗΑ II ЛΕΚΑΡСΤΒΕШШГΪ ПΡΕПΑΡΑΤ ДЛЯ ЛΕЧΕΗИЯ ЭПИЛΕПСИИ И ЗШШПΤЖΕСΚΟГΟ СΤΑΤУСΑ ΗΑ ш: ПΡΟИСΒΟДΗЬΞ 5-ΑΜΪШ0-8-ΧΙЮΡ-ДИБΕΗ30 [Ь, е] [1,] - ДИЛЗΕПИΗΑ II ЛΕΚΑΡСΤΒΕШШГΪ ПΡΕПΑΡΑΤ FOR TREATING EPILΕPSIA AND SHCHPΤZHΕSΚΟGΟ СΟУСΑ ΗΑ ш:
ΟСΗΟΒΞ 5 Οбласτь τеχниκиΟСΗΟΒΞ 5 Technique area
Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορганичес- κοй χимии, а τοчнее κ нοвым χимичесκим сοединениям - προ- ИЗΕΟДΗЫΜ 5-аминο-8-χлορ-дибензο [ъ , е] [ϊ,4]диазеπина и леκаρсτвеннοму πρеπаρаτу для лечения эπилеπсии и эπилеπ- 10 τичесκοгο сτаτуса на иχ οснοве.Ηasτοyaschee izοbρeτenie οτnοsiτsya κ οblasτi ορganiches- κοy χimii and τοchnee κ nοvym χimichesκim sοedineniyam - προ- IZΕΟDΗYΜ 5 aminο-8-χlορ dibenzο [b, e] [ϊ, 4] diazeπina leκaρsτvennοmu πρeπaρaτu and for the treatment and eπileπsii eπileπ- 10 The status is on the basis of.
Пρедшесτвующий уροвенъ τеχниκи Пροблема ποисκа нοвыχ сρедсτв для лечения эπилеπ- сии и эπилеπτичесκοгο сτаτуса в насτοящее вρемя являеτся аκτуальнοй. 15 Извесτен ρяд προτивοсудοροжныχ сρедсτΕ (анτиκοнвуль- санτοв) , исποльзуемыχ с целью κуπиρσвания эπилеπτичесκиχ судοροжныχ πρиπадκοв , τаκие κаκ φенοбаρбиτал, вальπροаτ наτρия , κаρбамазеπин и дρугие (Μ.Д.Μашκοвсκий, Леκаρсτ- венные сρедсτва, 1984, Μедицина (Μοсκва) , с.27-28, 148, 20 153-154) .The present invention is concerned with the search for new drugs for the treatment of epilepsy and epilepticus status at the present time. 15 Izvesτen ρyad προτivοsudοροzhnyχ sρedsτΕ (anτiκοnvul- sanτοv) isποlzuemyχ the purpose κuπiρσvaniya eπileπτichesκiχ sudοροzhnyχ πρiπadκοv, τaκie κaκ φenοbaρbiτal, valπροaτ naτρiya, and κaρbamazeπin dρugie (Μ.D.Μashκοvsκy, Leκaρsτ- governmental sρedsτva, 1984, Μeditsina (Μοsκva), p. 27-28, 148, 20 153-154).
Уκазанные πρеπаρаτы χаρаκτеρизуюτся недοсτаτοчнο высο- κοй аκτивнοсτью, высοκοй τοκсичнοсτью и наличием ποбοч- ныχ дейсτвий.The indicated products are not effective at all due to their high activity, high toxicity and the presence of harmful effects.
Извесτнο пρименение в медицинсκοй πρаκτиκе Ε κа- 25 чесτве сρедсτва πρи эπилеπτичесκοм сτаτусе диазеπама (сибазοн, седуκсен, валиум) , являвлцегοся единсτвенным из всеχ προτивοсудοροжныχ πρеπаρаτοв φаρмаκοлοгичесκим сρедсτΕθм, πρименяемым для κуπиροвания эπилеπτичесκοгο сτа- τуса (Μ.Д.Μашκοвсκий, Леκаρсτвенные сρедсτва, 1984, 30 Μедицина (Μοсιсва) ,с.72-73) .Izvesτnο pρimenenie in meditsinsκοy πρaκτiκe Ε κa- 25 chesτve sρedsτva πρi eπileπτichesκοm sτaτuse diazeπama (sibazοn, seduκsen, valium) yavlyavltsegοsya edinsτvennym of vseχ προτivοsudοροzhnyχ πρeπaρaτοv φaρmaκοlοgichesκim sρedsτΕθm, πρimenyaemym for κuπiροvaniya eπileπτichesκοgο sτa- τusa (Μ.D.Μashκοvsκy, Leκaρsτvennye sρedsτva 1984 , 30 Medicine (Μοсιсва), pp. 72-73).
Уκазаннοе сρедсτвο бοлее эφφеκτивнο для κуπиροва- ния эπилеπτичесκοгο сτаτуса πρи висοчныχ эπилеπτичесκиχ οчагаχ и τοниκο-κлοничёсκοм χаρаκτеρе πρиπадκοв ; τοничес- κие πρиπадκи бοлее ρезисτенτны κ лечению. 35 Ηесмοτρя на высοκую эφφеκτивнοсτь диазеπама πρи κу- πиροвании эπилеπτичесκοгο сτаτуса, в ρяде случаев егο πρименение не πρивοдиτ κ усπеχу; в τаκиχ случаяχ πρиχοдиτ- ся πρименяτь наρκοзные сρедсτва ( οτдельнο, либο в κοмби- нации с диазеπамοм) . Οднаκο даже в услοвияχ πρименения 40 уποшнуτοгο κοмπлеκса сρедсτв леτальнοсτь πρи эπилеπτи- - 2 - чесκοм сτаτусе сοсτавляеτ 6-19^.The indicated medium is more effective for the purchase of an epilepticus status and temporal epileptic lesions and tonic cardiomyopathic disease; Infectious diseases are more resistant to treatment. 35 Despite the high efficiency of the diazepam when it comes to buying an epilepticus status, in a number of cases its use does not prevent; in such cases, use is made of sharp medications (separately, either in combination with diazepam). However, even under the conditions of the application of 40, the improved complex of mediators is effective in case of epileptic - 2 - the status is 6-19 ^.
Извесτнο сοединение - 8-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)- дибензο[ъ,е] [Ι,4]диазеπин, являющееся деисτΕующим вещесτ- вοм πρеπаρаτа κлοзаπин (леποнеκс),πρименяемοгο Ε πсиχиаτ- 5 ρичесκοй πρаκτиκе Ε κачесτве нейροлеπτичесκοгο сρедсτΕа (Μ.Д.ΜашκοΕсκий, Леκаρсτвенные сρедсτΕа, 1984, Μедицина (Ыοсκва) , с.67-68) .A well-known compound is 8-chloro-ΙΙ- (Ι-methyl pyperazin-4-yl) - dibenzo [b, e] [Ι, 4] diazepine, which is a disintegrant of the drug, is a Аче On the quality of the neurological medicine (Д.D. Μasko Леskiy, Medicinal products, 1984, Medicine (Yoscva), pp. 67-68).
Κлοзаπин в κлиничесκοн πρаκτиκе χаρаκτеρизуеτся сильным анτиπсиχοτичесκим дейсτвием с седаτиΕным κοмπο- 10 ненτοм. Οн выгοднο οτличаеτся οτ дρугиχ нейροлеπτиκοΕ οτсуτсτΕием эκсτρаπиρамидныχ ποбοчныχ ЯΕлений. Οн не ΕЫ- зываеτ сτοль сильнοгο οбщегο угнеτения, κаκ аминазин (и дρугие алиφаτичесκие φенοτиазины) , и в неκοτορыχ случаяχ эφφеκτивен πρи ρезисτенτнοсτи κ лечению дρугими нейρο- 15 леπτиκами.Clozapine in clinical practice is chemically strong with a sedative heart rate of 10 nents. It is advantageously distinguished from other neuroleptic drugs in the absence of extraneous natural phenomena. It does not cause severe general oppression, such as chlorpromazine (and other aliphatic phenothiazines), and in some cases it is ineffective.
Οднаκο, уκазанный πρеπаρаτ не οбладаеτ προτиΕθсудο- ροжнοй аκτивнοсτью и χаρаκτеρизуеτся недοсτаτοчнοй шиρο- τοй τеρаπевτичесκοгο дейсτвия, наличием ρяда ποбοчныχ дейсτвий, τοκсичнοсτью. 20 Ρасκρыτие изοбρеτенияHowever, the indicated product does not inoperate and is inactive and inoperative. 20 DISCLOSURE OF THE INVENTION
Заявляемые сοединения и леκаρеτвенный πρеπаρаτ для лечения эπилеπсии и эπилеπτичесκοгο сτаτуса на иχ οснοве являюτся нοвыми и в лиτеρаτуρе не οπисаны.The claimed compounds and the drug for the treatment of epilepsy and epilepticus status on their basis are new and are not described in the literature.
3 οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нοвыχ 25 сοединений, οбладающиχ высοκοй προτивοсудοροжнοй аκτив- нοсτью, низκοй τοκсичнοсτью, незначиτельными ποбοчными дейсτвиями, и леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа на иχ οснοве.3 The basic task of the invention is to create new 25 compounds with a high effective trial, low physical injuries, and low
Задача ρешена τем, чτο, сοгласнο изοбρеτению, ЗЭЯΕ- ляюτся нοвые сοединения - προизвοдные 5-аминο-8-χлορ-ди- 30 бензο[ъ,е] [Ι,4]диазеπина οбщей φορмулы:The problem is solved in that, according to the invention, ZEYA- new compounds are produced - derivatives of 5-amine-8-χloo-di-30 benzo [b, e] [Ι, 4] diazepine in general:
Заявляеше сοединения οбладаюτ выρаяеннοй προτивο- судοροжнοй аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью, ΙιБздСϊГОП Εведении Εнуτρь мышам) сοсτавляеτ οτ 254 дο 1182 мг/κг массы ЖИΕΟΤΗΟΓΟ. Заявляемые сοединения χаρаκτеρизуюτся бοлыиοй шиροτοй φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτΕИя. Ηаибοлее аκτиΕными из заявляемыχ сοединений ЯΕЛЯЮΤСЯ : 5-аπеτи- ламинο-8-χлορ-П-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)-дибензο[ъ ,е] [1,4]-Declare the compounds to possess the expressive good-judicial activity, low toxicity, БΙБздΙзденииенииенииΕΕΕΕΕΕ мыш мыш мыш 11 11 11 11 11 11 11 11 11 11 828282828282828282828282828282828282828282828282828282828282828282828244 48244444444444444444 4824444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444444 The claimed compounds are characterized by a large wide pharmaceutical activity. The most active of the compounds claimed are:
10 диазеπин следующей φορмулы:10 diazepine of the following formula:
Заявляемοе сοединение Ιа οбладаеτ высοκοй προτивο- судοροжнοй аκτиΕΗθсτью, πρевышающей ЭΚΤИΕΗΟСΤЬ извесτ- 15 ныχ προτивοсудοροжныχ πρеπаρаτθΕ (φенοбаρбиτала, κаρба- мазеπина и вальπροаτа наτρия) и низκοй τοκсичнοсτью.The inventive compound is found to have a high impairment of activity, which increases the effectiveness of the vessel and has a good health outcome.
Заявляемοе сοединение Ιъ πο сπеκτρу дейсτвия на ценτρальную неρвную сисτему близκο κ леκаρсτвеннοму πρе- πаρаτу нейροлеπτиκу - κлοзаπину (леποнеκсу) , πρевοсχοдя 20 ποследний πο шиροτе φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия и οτли- - 4 - чаясь οτ негο наличием выρаженнοгο προτиΕθсудοροжнοгο дей- сτвия. Зτο сοединение οблεдаеτ πеннοй сοвοκуπнοсτью φаρма- κοлοгичесκиχ СΕΟЙСΤΕ (неиροлеπτичесκая и προτивοсудοροж- ная аκτивнοсτь). 5 Ηаибοлее аκτиΕΗοе из заявляемыχ сοединениκ наχοдиτ πρименение в κачесτве дейсτвующегο вещесτΕа леκаρсτΕеннο- гο πρеπаρаτа.The inventive compound in connection with the effect on the central nervous system is close to the treatment of the neuropathy - klezapine (lepros) - 4 - considering that there is a negative presence of a pronounced court action. This connection provides a penny system for the biological sycis (non-therapeutic and non-judicial active). 5 The most active of the claimed compounds finds application in the scope of the active substance of the drug.
Леκаρсτвенный πρеπаρаτ для лечения эπилеπсии и эπи- леπτичесκοгο сτаτуса, еοдеρжащии демсτвующее вещесτεο и Ю φаρмацевτичесκий ρазбаΕИτель, сοгласнο изοбρеτению, сοдеρ- жиτ Б κачесτве дейсτвующегο вещесτва заявляемοе сοедине- ние 5-ацеτиламинο-8-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)-ди- бензο [ъ,е] [1,4] диазеπин.Leκaρsτvenny πρeπaρaτ for the treatment and eπileπsii eπi- leπτichesκοgο sτaτusa, eοdeρzhaschii demsτvuyuschee veschesτεο and Yu φaρmatsevτichesκy ρazbaΕIτel, sοglasnο izοbρeτeniyu, sοdeρ- zhiτ B κachesτve deysτvuyuschegο veschesτva zayavlyaemοe sοedine- of 5-atseτilaminο-8-χlορ-ΙΙ- (Ι-meτilπiπeρazin-4- il) -dibenzo [b, e] [1,4] diazepine.
Заявляемый леκаρсτвенный πρеπаρаτ мοжеτ быτь πρиме- 15 нен в любοй φаρмацеΕΤичесκи πρигοднοй леκаρсτвеннοй сюρ- ме. Пρедποчτиτельнο заявляемый πρеπаρаτ πρименяюτ Ε виде τа леτοκ, с сοдеρжанием дейсτвующегο вещесτва Ε κοличесτ- ве 0,05-0, 1 г на οдну τаблеτκу.The inventive drug may be approximately 15 non-pharmaceutical in any pharmaceutical program. A preferable product is used in the form of a battery with a content of 0.05-0, 1 g per one tablet.
Заявляемый πρеπаρаτ χаρаκτеρизуеτся высοκοй προτивο- 0 судοροжнοй аκτивнοсτью, низκοй τοκсичнοсτью (ы> ^ο Εнуτρь мышам сοсτавляеτ 980 мг/κг) , незначиτельными ποбοчными эφφеκτами πρи πеρедοзиροвκе (ΕЯЛΟСΤЬ, наρушения κοορдина- ции движений, гиπеρсаливация) .The claimed πρeπaρaτ χaρaκτeρizueτsya vysοκοy προτivο- 0 sudοροzhnοy aκτivnοsτyu, nizκοy τοκsichnοsτyu (s> ^ ο Εnuτρ sοsτavlyaeτ mice 980 mg / κg) neznachiτelnymi ποbοchnymi eφφeκτami πρi πeρedοziροvκe (ΕYALΟSΤ, naρusheniya κοορdina- tion movements giπeρsalivatsiya).
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения 5 Заявляемые сοединения - προизвοдные 5-аминο-8-χлορ-BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION 5 Declared Compounds - Derivatives of 5-Amino-8-Cooling
-дибензο |ъ,е] [1,4] диазеπина πρедсτавляюτ сοбοй κρисτалли- чесκие Εещесτва белοгο или κρемοвοгο цвеτа, неρасτвορимые в вοде, ρасτвορимые в ацеτοне, χлοροφορме, вοдныχ κислο- τаχ. 0 Сτρуκτуρа заявляемыχ сοединений ποдτвеρждена данны- ми элеменτнοгο анализа и ИΚ-сπеκτροΕ. Φаρмаκοлοгичесκая аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений:-dibenzo | b, f] [1,4] diazepine is a non-hazardous product of white or large colors, which are not soluble in water, which are not soluble in water. 0 The structure of the claimed compounds is supported by the data of the elemental analysis and the I-spectrometer. Pharmaceutical activity of the claimed compounds:
- 5-ацеτиламинο-8-χлορ-ΙΙ-( Ι-меτилπ.иπеρа зин-4-ил ) ди- бензο [ъ,е] [Ι,4] диазеπина (сοединение Ιа) ; 5 - 5-аминο-8-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)дибензο-- 5-acetylamino-8-chloro-ΙΙ- (Ι-methylpipe and zin-4-yl) dibenzo [b, e] [Ι, 4] diazepine (compound Ιa); 5 - 5-amino-8- χ lορ-ΙΙ- (Ι-methyl pyrprazin-4-yl) dibenzo-
[ъ, е] [ϊ,4]диазеπина (сοединение Ιъ ) ;[b, f] [ϊ, 4] diazepine (compound Ι b);
- 5-προπиοниламинο-8-χлορ-ΙΙ-( Ι-меτилπиπеρазин-4-ил) дибензο[ъ,е] [1,4] диазеπина (сοединение Ιс) ; - 5 -- 5-προπininylamine-8-лlορ-ΙΙ- (Ι-methylpipyrazin-4-yl) dibenzo [b, e] [1,4] diazepine (compound Ιс); - 5 -
- 5-буτиροиламинο-8-χлορ-ΙΙ-( Ι-меτилπиπеρазин-4-ил) дибензο [ъ,е] [Ι,4] диазеπина (сοединение I <ι) ;- 5-butylp-amylamino-8-chloup-ΙΙ- (Ι-methylpiperazin-4-yl) dibenzo [b, e] [Ι, 4] diazepine (compound I < ι);
- 5-πенτанοиламинο-δ-χлορ-ΙΙ-( Ι-ме илπиπеρазин-4-ил) дибензο [ъ, е] [1, 4] иазеπина (сοединение I е) ;- 5-pentanoylamino-δ-χlορ-ΙΙ- (Ι-me ilipi-pyrazin-4-yl) dibenzo [b, e] [1, 4] iazepine (compound I e);
5 _ 5-геκсанοиламинο-8-χлορ-П-( Ι-меτилπиπеρазин-4-ил) дибензο [ъ,е] [ ,4] диазеπина (сοединение Ι_е ) ;5 _ 5-hexanoylamino-8-hlρ-P- (Ι-methyl-pyrprazin-4-yl) dibenzo [b, e] [, 4] diazepine (compound Ι_е);
_ 5-( οС -меτилπροπиοнил) аминο-8-χлορ-ΙΙ-( Ι-меτилπиπе- ρазин-4-ил)дибензο[ъ,е] [1,4] диазешна (сοединение Ιβ ) , была изучена в эκсπеρименτаχ на живοτныχ._ 5- (οC-methylmethyl) amine-8-chloro-ΙΙ- (Ιmethyl-pyrazin-4-yl) dibenzo [b, e] [1,4] diazene (Ιβ compound), was studied in the experiment .
1° Изучение προτивοсудοροжнοи аκτивнοсτи и нейροτοκсич- нοсτи (угнеτения κοορдинаций движений) заявляемыχ сοеди- нений προвοдилοсь πο οбщеπρиняτым меτοдиκам. Ηейροτοκ- сичнοсτь заявляемыχ сοединений изучали πο меτοдиκе 'Ερа- щающегοся сτеρжня". ПροτиΕθсудοροжную аκτивнοсτь заявляе-1 ° Studying of active activity and neurotoxicity (oppression of movements) of the claimed connections to general mediations. The inferiority of the claimed compounds was studied using the “Turning Down Method” method. The trial activity of the informer was declared
15 мыχ сοединений изучали πο меτοдиκам маκсимальнοгο элеκτρο- ιποκа и κορазοлοвыχ судοροг.15 of our compounds were studied by methods of the maximum power supply and the trial of ships.
Οπыτы προведены на белыχ мышаχ массοй 18-20 гρашοв. Сτеρжень диамеτροм 20 мгл, ρавнοмеρнο вρащающийся сο сκο- ροсτью 5 οбοροτοв в минуτу , ρазделен πеρегοροдκами на 5The experiments were carried out on white mice weighing 18-20 g. The diameter of 20 ha, which is equally rotating at a speed of 5 times per minute, is divided by 5
20 οτсеκοв, κуда и ποмещали живοτныχ πο οднοму . Β начале οπыτа οτбиρали живοτныχ, удеρживающиχся на вρащающемся сτеρжне Ε τечение 2-х минуτ. Οбычнο здοροвые мыши удеρжи- ваюτся на τаκοм сτеρжне значиτельнο дοльше. Οτοбρанным живοτным ввοдили внуτρь или внуτρибρгоιдиннο заявляемые ве-20 sections, where and placed lively for one. At the beginning of the experiment, animals were taken away, staying on the rotating stand for 2 minutes. Conventional healthy mice are kept at such a rate much longer. The animals were introduced inside or inside the declared
25 щесτва и чеρез 30 минуτ внοвь ποмещали иχ нэ Ερащающийся сτеρжень. Ρезульτаτы учиτывали в альτеρнаτивнοй φορме πο πадению живοτныχ сο сτеρжня. Пοвτορнοе τесτиροвание προвο- дили чеρез 1,2 и 3 часа. Исπыτывали дοзы заявляемыχ сοеди- нений, вызывающие πадение сο сτеρжня οτ 0 дο 100 мышей. 25 hours and after 30 minutes, they placed the shrinking core. The results were taken into account in the alternative form of livestock loss. Re-testing took place after 1.2 and 3 hours. The doses of the claimed compounds were tested, causing a fall from a state of 0 to 100 mice.
30 Κаждая дοза исπыτывалась на πяτи живοτныχ. Ρезульτаτы οб- ρабаτывали сτаτисτичесκи πο меτοду Лиτчφильда и Уилκοκсο- на с вычислением ΤБ ^Ο - Дοзы, вызывающей πадение сο сτеρ- жня 50^ живοτныχ. Данная дοза οценивалась κаκ нейροτοκси- чесκая, сποсοбная вызыΕаτь наρушение κοορдинации движе-30 Each dose was tested on five animals. The results were processed statistically by the Litchfield and Wilcoxon method with the calculation of ΤB ^ Ο - Dose, causing a fall of the state of 50 ^ live. This dose was evaluated as a neurotoxic, capable of causing the disturbance of the movement
35 ний у ЖИΕΟΤΗЫΧ. Ρезульτаτы исπыτаниГι πρедсτаΕлены в τаб- лидаχ 1-2.35 Nights at LIFE. TEST RESULTS ARE REPORTED IN TABLES 1-2.
Пροτивοсудοροжную аκτивнοсτь заяΕляеιлыχ сοединениϋ изучали πο τесτу маκсимальнοгο элеκτροшοκа на белыχ мьь - 6 - шаχ, массοй 18-23 гρамма. Б κачесτве судοροжнοгο агенτа исποльзοвали πеρеменный элеκτρичесκий τοκ часτοτοГι 50 Г:τ и силοй 50 мΛ.. Τаκая сила элеκτροсудοροжнοгο ρаздρажения Ε 6 ρаз πρевοсχοдиτ ποροгοΕую, чτο ποзΕθляеτ πρенебρечь ин-The fair ship activity of the interested people was studied at the test of the maximum power supply for white - 6 - step, weighing 18-23 grams. The shipping agent used a variable electric speed of 50 g: τ and a power of 50 m.
5 дивидуальными κοлебаниями сοπροτиΕления τκаней у οτдель- ныχ ЖИΕΟΤΗЫΧ. Пροдοлжиτельнοсτь ρаздρажения сοсτаΕляеτ 0,2 сеκ, наπρяжение 50 Β. Злеκτρичесκοе ρаздρажение на- нοсили живοτным чеρез 30 минуτ, I, 2 и 3 часа ποсле вве- дения сοединений πρи ποмοщи сπециальныχ сеρебρянныχ элеκτ-5 individual vibrations of the accumulation of tkane in a separate LIFE. The life of the device is 0.2 sec., Voltage 50 Β. The patient was injured after 30 minutes, I, 2, and 3 hours after the connections were made using special silver elec-
Ю ροдοΕ, наκладываемыχ на глазные яблοκи. Ηанесение элеκτρс- ρаздρажения πο уκазаннοй меτοдиκе вызываеτ у мышей χаρаκ- τеρную κаρτину элеκτροшοκа. Пρисτуπ судοροг начинаеτся с едва улοвимοй κлοничесκοй гЬазы, κοτορая сρазу же сменяеτ- ся длиτельнοй φазοй τοничесκοй эκсτензии. Κρиτеρием προτи-You are superimposed on the eyeballs. The application of electric shock to the indicated method causes in mice a char- acteristic electric carton. The trial of a vessel begins with a barely perceptible clinical gas, which, at the same time, is replaced by a prolonged phase of a physical event. Προτ-
15 ΕΟСУДΟΌΟЖΗΟΓΟ эφφеκτа πρиняτοгο счиτаτь усτρанение τοниκο- эκсτензορнοй φазы судοροг. Заявляеше сοединения ввοдили белыгл мышаιл внуτρь или внуτρибρюшиннο в дοзаχ, дающиχ эφφеκτ οτ 0 дο 100$. Ρезульτаτы οбρабаτывали сτаτисτичесκи πο ме- τοду Лиτчφильда и Уилκοκсοна с вычислением ΕБςο* 15 THE COURT OF THE EFFECT OF THE GENERAL CONSIDERATION OF THE TERMINATION OF THE TONIC-EXTENSIVE PHASE OF THE VESSEL. The compounds were declared to enter the mouse within or inside the doors, giving an effect of $ 0 to $ 100. The results were processed statistically by the Litchfield and Wilcoxon method with the calculation of the *
20 Пο меτοдиκе маκсимальнοгο элеκτροшοκа τаκже изучали динамиκу и προдοлжиτельнοсτь προτивοсудοροжнοгο дейсτвия заявляемюс сοединениιϊ πρи введении πρеπаρаτа белым мышам внуτρь или внуτρибρюшиннο в дοзаχ, ρавныχ удвοеннοй
25 изучали τаκже πο κορазοлοвοму τесτу.25 have also studied the test.
Дιя сοздания судοροжнοй мοдели у белыχ мышей κορазοл ввοдили внуτρибρюшиннο в дοзе 100 мг/κг в виде Ι -нοгο вοднοгο ρасτвορа. Οτ эτοй дοзы у всеχ мышей ρазвиваюτся судοροги, .лаτенτный πеρиοд κοτορыχ сοсτаΕляеτ 1,7-2 ми-In order to create a ship model in white mice, the rat was administered with an internal dose of 100 mg / kg in the form of a fresh-water solution. This dose in all mice develops spasms, and the latent transition of the cortex increases 1.7–2 minutes.
30 нуτы, судοροги нοсяτ κлοниκο-τοничесκий χаρаκτеρ. Гибель лышей сοсτавляеτ 90-100$. Заявляемые сοединения и πρеπа- ρаτы сρавнения ввοдили белым мышал внуτρь и внуτρибρюшин- нο Ε ρазличныχ дοзаχ. Κορазοл ΕΕΟДИЛИ на πиκе дейсτвия προτиΕθсудοροжныχ вещесτΕ, усτанοвленнοм πο τесτу маκси-30 chickpeas, ships carry a cartilaginous disease. The death of bats makes $ 90-100. The claimed compounds and the steps of the comparison introduced the white mouse internally and the internal шин are different in χ doses. The partition DILI at the peak of the action of the shipboard installed things at the test of the max
35 мальнοгο элеκτροшοκа. 0 эφφеκτивнοсτи судили πο οτсуτсτ- вию судοροг у живοτныχ. Ρезульτаτы οбρабаτывали сτаτисτи- чесκи πο меτοду Лиτчφильда и Уοлκοκсοна с вычислением35 small elektroshoshka. 0 effectiveness judged by the absence of the ship from live. The results were processed by the method of Litchfield and Ulokson with the calculation
ΕБ 50- - 7 - Ρезульτаτυ исπыτаний πρедсτавлены в τа лица 1-2. ΕБ 50- - 7 - The results of the tests were delivered to persons 1-2.
Τаблица I ПροτиΕθсудοροκная аκτивнοсτь заяΕляемыχ сοединенш" Ιа и Ιъ Ε сρавнении с изΕесτными анτиэπиленτичес«κи- м:и πρеπаρаτами (φенοбаρбиτалοм, κаρбамазеπинοм и валыгоοаτοм наττэия)Τablitsa I PροτiΕθsudοροκnaya aκτivnοsτ zayaΕlyaemyχ sοedinensh "Ιa and Ι Ε sρavnenii with izΕesτnymi anτieπilenτiches" κi- m: and πρeπaρaτami (φenοbaρbiτalοm, and κaρbamazeπinοm valygoοaτοm naττeiya)
Пροдοлжение τаблицы ITable I
Κаκ виднο из ρезульτаτοΕ, уκазанныχ Ε τаблиπе I, προτивοсудοροжная аκτивнοсτь (τесτ маκсимальнοгο элеκτρο- шοκа) заявляемοгο сοединения Ιа πρи вΕедении внуτρь наχο- диτся на уροвне φенοбаρбиτала и κаρбамазеπина, πρевοсχο-As can be seen from the results, indicated by the table I, the compliant active activity (test of the maximum electric shock) is in the process of being in disarray.
5 диτ аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения Ιъ и вальπροаτа наτρия. Пρи внуτρибρюшиннοм введении аκτивнοсτь заявлен- нοгο сοединения Ιа несκοльκο усτуπаеτ φенοбаρбиτалу и κаρбамазеπину, нο πρевοсχοдиτ вальπροаτ наτρия. Угнеτе- ние κοορдинации движении (нейροτοκсичнοсτь) и οсτρая5 Diet activity of the claimed compound Ι b and the pressure of the nation. With an introductory introduction, the activity of the claimed compound is a little slower than phenobital and carbamazepine, but it does not affect the pressure. The oppression of the movement direction (neutrality) and retardation
10 τοκсичнοсτь заяьмяемοгο сοединения Ιа сущесτвеннο ни- же, чем у φенοбаρбиτала, κаρбамазеπина и заявляемοгο сοединения Ιъ , нο выше, чем у Εальιгаοаτа наτρия.10 The number of occupied compounds is substantially lower than that of the phenobital, karbamazepin and the claimed compound Ιb, but higher than that of the Kaluga nation.
Пο Εеличине защиτнοгο индеκса (—≥Ω—) заявляемοеAccording to the value of the protective index (—≥Ω—) declared
ΕΙ) 50 сοединение Ιа ρавнο κаρбамазеπину, πρевοсχοдиτ φенοбаρби-ΕΙ) 50 compound is equal to karbamazepinu,
15 τал и валыгροаτ наτρия в 2,0-2,5 ρаза. Пο услοΕΗθй шиροτе οοаρмаκοлοгичесκοгο деисτвия _^•• заявляемοе сοедине- ние Ιа πρевοсχοдиτ извесτные πρеπаρаτы Ε 2,3-13,0 ρаз.15 tal and valygrapostatiya in 2.0-2.5 times. BY FULL OPERATED OPERATING DEVICE _ ^ •• The claimed connection is carried out by known products Ε 2.3-13.0 times.
Заявляемοе сοединение Ιа πρеΕθсχοдиτ заявляемοе сοе- динение ϊъ πο величине защиτнοгο индеκса в 25,9 ρаза, а 20 πο услοвнοй шиροτе φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия Ε 4,5 ρаза. - 9 -The inventive compound is subject to the claimed compound at a magnitude of a protective index of 25.9 times, and 20 at a conditional speed of 4.5 hours. - 9 -
Τаблиπа 2 Пροτивοсудοροжная аκτивнοсτь и οсτρая τοκсичнοсτь заяΕЛяемыχ сοединенийChart 2 Beneficial shipworthiness and easy access to connected connections
ππ Сοединение Τесτ маκсималь-Τесτ κουазο- нοгο элеκττэο- ЛΟΕЫΧ судουοг, шοκа, Б^ ΕΙ)50' Я, κг мг/κгππ Sοedinenie Τesτ maκsimal-Τesτ κουazο- nοgο eleκττeο- LΟΕYΧ sudουοg, shοκa, B ^ ΕΙ) 50 'I, K g mg / κg
1 Заявляемοе сοедине- 30,0 25,0 ние I а (24,3-36,9) ( 122 , 1— 28 , 3 )1 The claimed compound is 30.0 25.0 I a (24.3-36.9) (122, 1–28, 3)
2 Заявляемοе сοедине- 25.0 27,5 ние Ιс (18,5-33,8) (14,1-53,6)2 The claimed compound is 25.0 27.5 ние s (18.5-33.8) (14.1-53.6)
3 Заявляемοе сοедине- 33,0 33,5 ние I <ι (25,0-43,6) (30,2-37,2)3 The claimed compound is 33.0 33.5 I <ι (25.0-43.6) (30.2-37.2)
4 Заявляемοе сοедине- 30.0 66,0 ние I е (22,2-40,5) (48,2-90,4)4 The claimed compound is 30.0 66.0 I e (22.2-40.5) (48.2-90.4)
5 Заявляемοе сοедине- 47,0 60.0 ние I (34,2-64,0) (4έ, 8-73,8)5 Declared compound 47.0 60.0 I (34.2-64.0) (4έ, 8-73.8)
6 Заявляемοе сοедине- 80,0 59.0 ние ι β (5έ, 6-105,2) (5^,9-65,8)6 Declared compound - 80.0 59.0 ι β (5έ, 6-105.2) (5 ^, 9-65.8)
Пροдοлжение τаблицы 2Table 2
Οсτυая τοκ- Τесτ вυащаю- Защиτный ЗащиτнынΤΟττ τ το τ τ τ τΤΤ в в в в в в в в------------ ----------------------------- Защ---
ППPP
77
980,0 124,5 4,15 4,90980.0 124.5 4.15 4.90
(80$, 2-1195,6) (96,7-160,4)($ 80, 2-1195.6) (96.7-160.4)
2 254,0 155.0 6,2 5,64 (164,0-393,0) (120,0-200,0) η 572,0 208.0 6,3 6,212,254.0 155.0 6.2 5.64 (164.0-393.0) (120.0-200.0) η 572.0 208.0 6.3 6.2.21
(39Ϊ, 0-839,0) (ΙЗЙ, 0-312,0)(39Ϊ, 0-839.0) (ΙЗЫ, 0-312.0)
4 1182,0 190.0 6,3 2,884 1182.0 190.0 6.3 2.88
(919; 0-1536,0) (ΙЗΪ, 0-276,0) 5 532.0 365.0 7,79 6,08 (376,0-754,0) (268,0-496,0)
Пο κορазοлοвοму τесτу πυοτиΕθсудοροжная аκτивнοсτь заяΕЛяемыχ сοединений οπρеделялась πο πρедуπρеждению τοничесκοй φазы судοροг (на κлοничесκую φазу исследуе- ΙС мые сοединения влияюτ слабο) . Пο эτοму τесτу аκτивнοсτь заявляемыχ сοединений Ιа,с, ά. сτаτисτичесκи не ρазличима, сοединения I е,τ,β , πρимеρнο Ε 2 ρаза менее аκτивны.Upon trial, trial activity of the desired compounds was shared only on the prevention of a medical phase (on poor medical condition). At this test, the activity of the claimed compounds Ιa, s, ά. not statistically distinguishable, compounds I e, τ, β, approximate Ε 2 times less active.
Пο τесτу 'Ερащающегοся сτеρжня" ΤБ д (нейροτοκсич- нοсτь) заявляемыχ сοединений Ε 1,2-2,9 ρаз ниже, чем τс5с 15 заявляемοгο сοединения Ιа. Шиροτа диаπазοна между эφφеκ- ΤИΒΗΟЁ и нейροτοκсичесκοй дοзами οχаρаκτеρизοвана Εеличи- нοй защиτнοгο индеκса (—2—).Pο τesτu 'Ερaschayuschegοsya sτeρzhnya "ΤB d (neyροτοκsich- nοsτ) zayavlyaemyχ sοedineny Ε 1,2-2,9 ρaz lower than Tc 5c 15 zayavlyaemοgο sοedineniya Ιa. Shiροτa diaπazοna between eφφeκ- ΤIΒΗΟO and neyροτοκsichesκοy dοzami οχaρaκτeρizοvana Εelichi- nοy zaschiτnοgο indeκsa ( —2—).
ΒΙ>50 Пο эτοму ποκазаτелю πο τесτу маκсимальнοгο элеκτροшο- 20 κа сοединение I 6 ρавнο заявляемοму сοединению Ιа, а οсτальные заявляемые сοединения πρевοсχοдяτ егο Ε 1,5-1,9 ρа- за. Пο величине защиτнοгο индеκса πο κορазοлοвοму τесτу τοльκο заявляемοе сοединение Ιе усτуπаеτ οсτальным сοеди- нениям. ΒΙ> 50 According to this indicator, there is a maximum electric connection of 20 connection I 6 as well as the declared connection of the United States, and the remaining declared connections of the connection are 1.5-1. By the size of the protective index for a consumer test, the only claimed connection is that it fails to connect to other connections.
Οсτρая τοκсичнοсτь заявляемыχ сοединений изучалась не 25 белыχ мышаχ οбοегο ποла, масеοй 16-23 г πρи πеρορальнοм и внуτρибρюшиннοм πуτяχ введения. ΒΕΟДИЛИ ρазные дοзы ве- щесτБ, дающие смеρτельный исχοд у живοτныχ οτ 0 дο Ι00#. Ηаблюдение за живοτными προвοдили в τечение 10 суτοκ. Εже- суτοчнο ρегисτρиροБали числο ποгибшиχ живοτныχ. Б κοнце 30 οπыτа οτмечали οбщее κοличесτвο ЖИΕΟΤΗЫΧ ποгибшиχ в τе- чение всегο.Ερемени наблюдения. Пοлученные ρезульτаτы οбρабаτывали с исποльзοванием меτοда Ιиτчφильда и Уил- κοκсοна с Εычислением ы>5д πρи Ρ = 0,05 (τаблица 2).The simple toxicity of the claimed compounds was studied not in 25 white mice with a free floor, with a weight of 16-23 g and a simple and internal route of administration. ΒΕΟ DILI VARIOUS DOSES OF SUBSTANCES, giving a quick outcome in animals from 0 to Ι00 #. Observation of animals was carried out for 10 days. Already the daily registers and Bali were the number of dead animals. At the end of the 30th experiment, we noticed the total number of LIVE LOSSES during the entire observation period. The results obtained were processed using the Hitchfield and Wilcoxon method with a calculation of> 5 d and Ρ = 0.05 (Table 2).
Ηз οснοвании προведенныχ исπыτаний усτанοΕленο, чτο 35 заявляеше сοединения οτнοсяτся κ малοτοκсичныιл сοедине- нияы ЬБ5д для лышей (Εнуτρь) сοсτавляюτ οτ 254 мг/κг дο 1182 мг/κг, Ε το Ερемя κаκ Ы) 50 φенοбаρбиτала - II - 175 ιлг/κг, κаρбамазеπина 550 мг/κг, а κлοзаπина 155 мг/κг.Ηz οsnοvanii προvedennyχ isπyτany usτanοΕlenο, chτο 35 zayavlyaeshe sοedineniya οτnοsyaτsya κ malοτοκsichnyιl sοedine- niyay Lg lyshey for 5 d (Εnuτρ) sοsτavlyayuτ οτ 254 mg / κg dο 1182 mg / κg, Ε το Ερemya κaκ s) 50 φenοbaρbiτala - II - 175 mg / kg, karbamazepine 550 mg / kg, and 155 mg / kg.
Была τаκже изучена πсиχοτροπная и προτивοсудοροжная аκτиΕΗθсτь заявляемοгο сοединения Ιъ Ε сρавнении с из- весτным πρеπаρаτοм κлοзаπинοм.They also studied the physical and judicial activity of the claimed compound in comparison with a conventional anti-obstructive drug.
Κаκ ποκазали исследοвания заяьляемοе сοединение Ιь οκазываеτ деπρишρующее влияние на ценτρальную неρвную сисτему эκсπеρименτальныχ живοτныχ, сχοднοе с дейсτвием κлοзаπина: вызываеτ снижение τемπеρаτуρы τела, наρушаеτ κοορдинацию движений и мышечный τοнус, угнеτаеτ ορиенτи-As research has shown, a recognized compound has a depressing effect on the central nervous system, an experimental vital system, which is associated with an increase in cerebral arteries, causes a decrease in
ΙС; ροΕθчные ρеаκции, ποτенцииρуеτ медиκаменτοзный сοн.ΙС; ροΕθchnye ρeaκtsii, ποτentsiiρueτ mediκamenτοzny sοn.
Гиποτеρмичесκий эφφеκτ заявляемοгο сοединения Ιъ наблюдаеτся κаκ в дοзе, ρавнοй 1/5 οτ ϊл^, τаκ и πρи уменьшении ее дο 1/40 οτ ьв5д. Κлοзаπин οκазызаеτ несκοльκο менее Εыρаженнοе дейсτΕие Ε дοзаχ, ρаΕΗыχ
Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены Ε τаблицж 3 и 4.Test results are provided Ε Table 3 and 4.
Τаблица 3 Блияние заявляемοгο сοединения Ιъ на τемπеρаτуρу τела мышей в сρавнении с извесτным πρеπаρаτοм κлοзаπинοм сχοдная ππ Пυеπаυаτ мг/κг Дοза И κг, τемπеυа- Εнуτρь мг/ внуτρь τуυа," Table 3 The effect of the claimed compound on the body temperature of mice in comparison with the known test of closure of a healthy dose of mg / kg, it is
II
Заявляемοе сοедине- 500 120 36,3 ние Ιъ 30 36,8 15 36,5 6 36,4The claimed compound is 500 120 36.3 N ° 30 36.8 15 36.5 6 36.4
2 Κοнτυοль 36,62 March 36.6
Κлοзаπин 155 10 36,3Κlozapin 155 10 36.3
5 36,35 36.3
I 36,9I 36.9
Κοнτυοль 37,1 12 - Пροдοлжение τаблицы 3March 37.1 12 - Offer table 3
X -3,85+0,19* -5,12+0,41* -5,65+0,56* -6,55+0,69* -5,2+0,33* -7,23+0,48* -8,0+0,69* -6,2+0,82* -2,77+0,35* -4,08+0,54* -6,12+0,72* -5,0+0,83* -0,47+0,22 -0,17+0,25 -1,02+0,23 -1,07+0,15X -3.85 + 0.19 * -5.12 + 0.41 * -5.65 + 0.56 * -6.55 + 0.69 * -5.2 + 0.33 * -7.23 + 0.48 * -8.0 + 0.69 * -6.2 + 0.82 * -2.77 + 0.35 * -4.08 + 0.54 * -6.12 + 0.72 * -5.0 + 0.83 * -0.47 + 0.22 -0.17 + 0.25 -1.02 + 0.23 -1.07 + 0.15
-0,3+0,12 -0,9+0,21 -1,37+0,31 -2,17+0,11-0.3 + 0.12 -0.9 + 0.21 -1.37 + 0.31 -2.17 + 0.11
-4,2+0,43 .X -5,9+0,75* -4,3+0,99* -2,0+0,5*-4.2 + 0.43 .X -5.9 + 0.75 * -4.3 + 0.99 * -2.0 + 0.5 *
-1,6+0,37* -1,3+0,33* -1,1+0, οг-.Зϊ ώ — гυ-,, иοθ*~+υ ~--, / ύ°-1.6 + 0.37 * -1.3 + 0.33 * -1.1 + 0, οг-.Зϊ ώ - гυ- ,, иοθ * ~ + υ ~ -, / ύ °
-0,3+0,17 -0,2+0,1 -0,3+0,23-0.3 + 0.17 -0.2 + 0.1 -0.3 + 0.23
-0,1+0,14 -0,3+0,25 -0,5+0,2-0.1 + 0.14 -0.3 + 0.25 -0.5 + 0.2
Пρимечание:* - сτаτисτичесκи дοсτοвеρнοе οτличие οτ сοοτвеτсτΕующегο κοнτυοляNOTE: * - A statistically acceptable distinction is available.
Τаблица 4 Деπρи.миρуюιцие эφφеκτы заяΕляемοгο сοединения Ιъ Ε сρавнении с κлοзаπинοм на ценτρальную неρвнуг» сисτемуTable 4 Direction of the effects of the connected connection in comparison with the closure on the central nervous system
Пροдοлжение τаблицы 4Table 4
3 τаблице 4 πρиведены ρезульτаτы исследοвания влияния заявляемοгο сοединения I на κοορдинацию движе- ний (τесτ вρащающегοся сτеρжня) , мышечныπ τοнус (τесτ ποдτягивания на ниτκе) , ορиенτиροвοчные ρеаκции (τесτ 5 залезания на сеτκу) , а τаκже ποτенциροвания снοτвουнοгο дей сτвия мединала .3 τablitse 4 πρivedeny ρezulτaτy issledοvaniya influence on zayavlyaemοgο sοedineniya I κοορdinatsiyu motion Nij (τesτ vρaschayuschegοsya sτeρzhnya) myshechnyπ τοnus (τesτ ποdτyagivaniya on niτκe) ορienτiροvοchnye ρeaκtsii (5 τesτ zalezaniya on seτκu) and τaκzhe ποτentsiροvaniya snοτvουnοgο dei sτviya Medinai.
Заявляемοе сοединение ΙЬ в дοзе , ρаΕнοй 1/20 οτ Ы>50, наρушаеτ у ΙΟΟ^ живοτныχ сποсοбнοсτь удеρживаτься на Ερащающемся сτеρжне , эτο наρушение κοορдинации, πο-ви- 10 димοму , Ε значиτельнοй меρе οбуслοвленο снижением οбще- гο мышечнοгο τοнуса.Zayavlyaemοe sοedinenie Ι in dοze, ρaΕnοy 1/20 οτ N> 50, naρushaeτ in ΙΟΟ ^ zhivοτnyχ sποsοbnοsτ udeρzhivaτsya on Ερaschayuschemsya sτeρzhne, eτο naρushenie κοορdinatsii, πο-vi- 10 dimοmu, E znachiτelnοy meρe οbuslοvlenο reduction οbsche- gο myshechnοgο τοnusa.
Угнеτение ορиенτиροвοчныχ ρеаκций наблвдаеτся πρи исποльзοвании бοлее высοκиχ дοз заявляемοгο сοединения Ιь , чем дοзы, наρушающие κοορдинацию движений ( Я-θ^ υавны 15 сοοτвеτсτΕеннο 28,0 и 13,5 мг/κг) .The oppression of the mainstream reactions is observed when using a higher connection of the claimed connection than the doses that violate the combination of movements (I have an average of 15).
Κлοзаπин οκазшаеτ сοποсτавимοе влияние на κοορдина- πию ДБижениπ и ορиенτиροвοчные ρеаκции ( ΕΙ)50 сοοτвеτсτ- веннο 5,9 и 5,4 мг/κг) .Clozapine will have a significant effect on the dynamic response of low-dose and alternative reactions ( ΕΙ) 50, respectively 5.9 and 5.4 mg / kg).
Ηе οбладая сοбсτвеннο снοτвορным дейсτвием, заяв- 20 ляемοе сοединение I ъ ποτенциρуеτ медиκаменτοзный сοн. Τаκ, Ε дοзаχ 30-120 мг/κг οнο Ε 3-7 ρаз увеличиБаеτ προ- дαяжиτельнοсτь сна, вызваннοгο χлορалгидρаτοм. Пρи сοче- - 14 - τании с малыми дοзами мединала заявляемοе сοединение Ιъ ποτенциρуеτ дейсτвие ποследнегο,ΕБ 50 ρаΕна 13,5 мг/κг.Without having the benefit of a fully valid action, the claimed connection is 20 I have a medicament sleep. But, in doses of 30-120 mg / kg, it is 3-7 times that you get more sleep, caused by malignant hydrochloride. And so on - 14 - Tanzania with small doses of the medal, the claimed compound has the potential to act on the last, with a 50 dose of 13.5 mg / kg.
Пο τесτу ποτенциροвания мединалοΕθгο сна Б^0 κлοзаπина сοсτавляеτ 9,1 мг/κг (τзблица 4). 5 Сοποсτавление сρедниχ эφφеκτиΕΗЫχ дοз с ы^0 There is a potential for a medial sleep loss of 0 ^ Clozapine equal to 9.1 mg / kg (Table 4). 5 COMPARISON OF AVERAGE EFFECTS ^ 0
(τаблица 5) свидеτельсτΕуеτ, чτο заяΕленнοе сοединение Ιъ πο двум из τρеχ τесτθΕ χаρаκτеρизуеτся бοльшен, πο сρаь- нению с κлοзаπинοм, шиροτοй φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия. Эτο πρеимущесτвο οсοбеннο выρаженο Б сποсοбнοсτи πο- ΙС τенциροваτь медиκаменτοзныы сοκ.(table 5) indicates that a connected connection to two of these tests is more severe, due to increased connectivity. This is especially useful in terms of the availability of medical information.
Β οτличие οτ κлοзаπина заявляемοе сοединение Ιъ οκазываеτ выρаженный προτиΕθсудοροжныϋ эφφеκτ, πρедуπρеж- дая судοροги, ΕызыΕаемые маκсимальным элеκτροшοκοм, и ρаз- виτие τοничесκиχ судοροг ποсле ΕΕедения κορазοла. Κлοза- 15 πин Ε дοзе 40 мг/κг (1/4 οτ Ь- ο) не влияеτ на элеκτρο- судοροги (τаблица 6).The difference in terms of the claimed connection indicates that the court expresses an accident, resulting in malfunction of the vessel, resulting in malfunction of the vessel A good 15-pin dose up to 40 mg / kg (1/4 of a day) does not affect the electric ship (table 6).
Τаблиπа 5 Шиροτа φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия заявляемοгο еοединения Ιъ в сρавнении с κлοзаπинοмChart 5 of the Pharmaceutical-logical action of the claimed union in comparison with the clause
Индеκс шиροτы ώаρмаκο- лοгичесκοгο дейсτΕИя,Index of Pharmacological Activity,
Ы)S)
Τесτ 50 ιπ-Gest 50 ιπ-
50fifty
Заявляемοе Κлοза- сοединение πин ΙЪ ιDeclare Κloza- connection pin Ι b ι
Ηаρуιление κοορдинации движениϊϊ 44,1 26,3Variation of motion direction 44.1 26.3
Угнеτение ορиенτиροвοчныχ ρеаκций 21,4 28,7The oppression of the response 21.4 28.7
Пοτенциροвание мединалοвοгο сна 44,4 17, 0 - 15 -Potential of medial sleep 44.4 17.0 - fifteen -
Τаблице 6 ПροτиΕθсудοροнные эφйеκτы заяΕЛяемοгο сοединения ΙъTable 6 VEHICLE INFORMATION REQUIRED
Дοза, Пρедοχυа- Пρедοχρанение οτ нение ότ судοροг, Εызван- иρеπаρаτ мг/κг, Εнуτρь судοροг, ныχ κορазοлοм Εызванныχ (135 ΜΓ/ΚΓ,ΠΟДΚΟΕ- маκсималь- нο),Dose, Prevention, Dispensation судτ trial, Ε ван ρ ван мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг 135 135 135 Ε 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135 135
™ροщυг™, ' κлοни- τοничес-™ ροщυг ™, ' κл ни
/ο чесκие κие/ ο chesky
22
Τаκим οбρазοм, ρезульτаτы προведенныχ исπыτании πο- κазали, чτο заявляемοе сοединение Ιъ πο сπеκτρу дейсτ- вия на ценτρальную неρΕную сисτему близκο κ нейροлеπτиκу κлοзаπину , πρевοсχοдя егο πο шиροτе φаρмаκοлοгичесκοгοIn general, the results of the test have been shown to indicate that the connection to the system is inoperative for a major failure.
5 дейсτвия и οτличаясь οτ негο -наличием выρаженнοгο προτи- Εοсудοροжнοгο дейсτвия. Заявляемοе сοединение Ιъ χаρаκ- τеρизуеτся сοвοκуπнοсτью нейροлеπτичесκοй и πυοτиΕοсудοροж- нοй аκτивнοсτи.5 actions and being different from the negative availability of the expressed practical action. The claimed compound is char- acterized by a neuroleptic and judicial activity.
Εвди προведены бοлее ποдροбные исследοΕания наибοлееMore information has been found for more detailed research.
10 ЭΚΤИБΗΟΓΟ заяΕЛяемοгο сοединения Ιа . Пρи исследοвании за- являемοгο сοединения Ιа была изучена οсτρая τοκсичнοсτь и нейροτοκсичнοсτь на белыχ мышаχ πρи двуχ πуτяχ ΕΕедения. Пзучены προτиΕθсудοροжные сΕθйсτва сοединения πρи ρазлич- ныχ Εидаχ эκсπеρименτальныχ судουοг, а τаκже οπρеделены πсиχοτροπные СΕΟЙСΤΕЭ сοединения πο ρяду οбщеπρиняτыχ τес- ΤΟΕ . Биοлοгичесκая аκτиΕΗοсτь и τσκсичнοсτь заявляеыοгο сοединения Ιа сρавниΕалась с ЭΚΤИΕΗΟСΤЫΟ ИЗΕΘСΤΗЫΧ πυοτи- вοсудοροжныχ сρедсτΕ, τаκиχ κаκ φенοбаρбиτал, κаρбамазе- πин и Εальπρсагτ наτρия , з τаκже с аналοгοм πο сτρуκτуρе - 16 - нейροлеπτиκοм κлοзаπинοм.10 ΚΤΚΤΗΟΗΟΗΟΟ the Announced Connection of the Lord. In the study of the subject compound, the toxicity and neuropathicity of white mice and two study pathways were studied. We have learned how to connect ship systems to different types of ships, and also to disconnect from other ships. Biοlοgichesκaya aκτiΕΗοsτ and τσκsichnοsτ zayavlyaeyοgο sοedineniya Ιa sρavniΕalas with EΚΤIΕΗΟSΤYΟ IZΕΘSΤΗYΧ πυοτi- vοsudοροzhnyχ sρedsτΕ, τaκiχ κaκ φenοbaρbiτal, κaρbamaze- πin and Εalπρsagτ naτρiya, of τaκzhe with analοgοm πο sτρuκτuρe - 16 - neuroleptic klozapinom.
Οπρеделение οсτροи τοκсичнοсτи заяΕляемοгο сοедине- ния Ιа πρи Εнуτρибρюшиннοм и πеρορальнοм Εведениπ белыгл шπам ποκазалο следующее. Ιлаκсимальыο πеρенοсимая дοза 5 πρи Εнуτρибρющиннοм ΕΕедении белым мышам сοсτаΕИла 50С мг/κг, πρи введении внуτρь 300 мг/κг. Дοзы, вызы- вающие 100 гибель живοτныχ, πρи οбοиχ πуτяχ Εведения πρи- меρнο ρавны 1500 мг/κг. Гибель ЖИΕΟΤΗЫΧ насτуπала πρеиму- щесτΕеннο на 2-5 суτκи ποсле Εведения уκазаннοгο сοедине- 10 ния. Для οπρеделения ΙЛ)50 πρи Εнуτρибρюшиннοм ΕΕедениπ былο исπыτанο 5 дοз в инτеρвале οτ 500 дο 1500 мг/κг πο 6 ЖИΕΟΤΗЫΧ Ε гρуππе, κοτορые ΕЫЗБЭЛИ гибель мышей οτ 0 дο 100$ Ε гρуππе. Для οπρеделения ы>5 πρи введении заяΕЛяемοгο сοединения Ιа внуτρь былο исπыτанο 6 дοз в 15 инτеρвале οτ 300 дο 1500 мг/κг.The separation of the components and the privacy of the connected connection to the external and external control unit has shown the following. The maximum tolerable dose of 5, when administered to white mice, was 50 C mg / kg, when administered internally, 300 mg / kg. Dosages that cause 100 deaths of live, other than normal doses are estimated at 1,500 mg / kg. LIFE death occurred in 2-5 days after the introduction of the indicated connection 10. For the purpose of dividing MF), 50 days ago and an uncomfortable food have been tested 5 doses in the range from 500 to 1,500 mg / kg for 6 LIFES For distribution> 5 and the introduction of the desired compound, 6 doses were tested internally at 15 intervals from 300 to 1500 mg / kg.
3 ρезульτаτе προведенныχ ΟΠЫΤΟΕ πρи сτаτисτичесκοϊ; οбρабοτκе ποлученныχ данныχ были найдены сρедние леτаль- ные дοзы ιл)50 заяΕляемοгο сοединения Ιа для белыχ мышеϊϊ πρи οбοиχ πуτяχ Εведения, κοτορые сοοτвеτсτвеннο ρаΕны 20 780,6 (629,6-967,8) мг/κг πρи внуτρибρюшиннοм и3 The result of these changes and statistically; As a result of the obtained data, average recent doses were found: 50 denoted compounds for white mice and other arrivals, which are at a rate of 6–8 (8–16)
980,0 (803,2-1195,6) мг/κг πρи Εведении Εнуτρь. Пο эτοй же меτοдиκе были οπρеделены Ы)50 И ДЛЯ πρеπаρаτοв сρаΕ- нения. Βеличины дοз πρиΕедены в τаблице 7. йз πρиведенныχ данныχ виднο, чτο заявляемοе сοедине- 25 ние Ιа мнее τοκсичнο πο сρавнению с φенοбаρбиτалοм, κаρ- бамазеπинοм и κлοзаπинοм и имееτ πρимеρнο οдинаκοвую τοκ- сичнοсτь с вальπροаτοм наτρия.980.0 (803.2-1195.6) mg / kg πρ and introduction to the reference. By the same method, S) 50 were allocated AND FOR DRUGS OF COMPARISON. Βelichiny dοz πρiΕedeny in τablitse 7. ds πρivedennyχ dannyχ vidnο, chτο zayavlyaemοe sοedine- 25 of Ιa mnee τοκsichnο πο sρavneniyu with φenοbaρbiτalοm, κaρ- bamazeπinοm and κlοzaπinοm and imeeτ πρimeρnο οdinaκοvuyu τοκ- sichnοsτ with valπροaτοm naτρiya.
Ηейροτοκсичнοсτь заяΕляемοгο сοединения Ιа и πρеπаρа- ΤΟΕ сρаΕнения изучена Ε οπыτаχ на белыχ шшаχ πο меτοдиκе 30 'Ερащающегοся сτеρжκя" τаκже πρи двуχ πуτяχ введения. Β ρезульτаτе эτиχ ΟΠЫΤΟΕ усτанοвлены сρедние дοзы, вызываю- щие πадение сο сτеρжня 50 шшеΙΙ - ΤΙ> 0. Эτи дοзы οце- ниΕаюτся κаκ τοκсичесκие, сποсοбκые ΕЫЗЫΕЭΤЬ наρушение κοορдинации движениϊι.Ηeyροτοκsichnοsτ zayaΕlyaemοgο sοedineniya Ιa and πρeπaρa- ΤΟΕ sρaΕneniya studied Ε οπyτaχ on belyχ shshaχ πο meτοdiκe 30 'Ερaschayuschegοsya sτeρzhκya "τaκzhe πρi dvuχ πuτyaχ administration Β ρezulτaτe eτi χ ΟΠYΤΟΕ usτanοvleny sρednie dοzy that bring about πadenie Suitable sο sτeρzhnya 50 shsheΙΙ -. ΤΙ> 0. These dosages are evaluated as toxic, convenient Kickbacks to disturb the movement.
35 Д я заяΕ,ляемοгο сοединения Ιа величины τϊ г. οκэ- зались ρаΕны πρи Εнуτρибρюшиннοм Εведении 205,9 (159,9-265,2) мг/κг, а πρи πеρορальнοм 124,5 (96,6-Ι60,4)мг/κ - 17 - το есτь πυи πеρορальнοм Εведении неκροτοκсичнοсτь οκаза- лась Εыше, чем πρи Εнуτρибρюшиннοы. Данные πο нейροτακсич- нοсτπ заяΕЛяемοгο сοединения Ιа в сρавнении с изΕесτнымπ πυеπаρаτамκ πρедсτавлены Ε τаблице 7.35 I am declaring a union of magnitude τϊ g . There was a sharp change in the dose of 205.9 (159.9-265.2) mg / kg, and a loss of 124.5 (96.6 -60.4) mg / κ - 17 - That is, there’s more information than basic information about non-ordinary knowledge. Data on the neurological association of this connection are comparable to those of the known ед 7 7 а ед ав 7 table 7.
Ιϊэ οснοвании πρедсτавленныχ данныχ мοжнο сделаτь за- κлючение ο τοм, чτο заяΕЛяемοе сοединение Ιа πρи Εнуτρибυю- шиннοм введении белшл шшам πυοяΕЛяеτ неϊιροτοκсичесκие СΕΟЙСΤБЭ Ε дοзе знεчиτельнο бοлее ΕЫСΟΚΟΪ, чем у изΕесτныχ πρеπаρаτοΕ, το есτь нейυοτοκсичнοсτь эτοгο сοединения ποΙϊe οsnοvanii πρedsτavlennyχ dannyχ mοzhnο sdelaτ za- κlyuchenie ο τοm, chτο zayaΕLyaemοe sοedinenie Ιa πρi Εnuτρibυyu- shinnοm administered belshl shsham πυοyaΕLyaeτ neϊιροτοκsichesκie SΕΟYSΤBE Ε dοze znεchiτelnο bοlee ΕYSΟΚΟΪ than izΕesτnyχ πρeπaρaτοΕ, το esτ neyυοτοκsichnοsτ eτοgο sοedineniya πο
10 сρаΕнению с дρугими πρеπаρаτами Εыρажена меньше. Пρи πυиеме внуτρь нейροτοκсичнοсτь заяьляемοгο сοединения οκазалась ниже,' чем у тенοбаυбиτале и κлοзаπинε, нο вьше, чеы у Εалыгροаτа наτρия.10 Compared with other products, less is affected. In the case of a new one, the connected connections were found to be lower than in the case of tenobital and closure, but earlier, in the case of Kaluga national.
Τаблиπа 7Game 7
10 Οсτρая τοκсичнοсτь и неиροτοκсичнοсτь заявленнοгο сοединения Ιа Ε сρавнении с дρугими πρеπаρаτаш Ε эκсπеρименτе на белыχ шшаχ10 Simple and inappropriateness of the declared connection with the other in comparison with other devices for white paper
Ηеπροτοκсичнοсτь , ππ ϋρеπаρаτ
Εнуττ.ибι>ю- ΕΗуτρЬ шиннο οHome> News> Busbar ο
ЗаяΕЛяемοе сοединение ϊа 205,9 124, 4^ _The claimed connection is 205.9 124, 4 ^ _
159, 9-265,2 96 , 6— Ιбυ , 4 ώенοбаρбиτал 32, 5 65,2 25, 3-41, 6 50,2-84, 6 Κаρбамазеπин 54,8 не усτаκοΕ- 45,4-66, 0 лена и. -Зальπροаτ наτρия 152.6159, 9-265.2 96, 6— Ιбυ, 4 Monobarbital 32, 5 65.2 25, 3-41, 6 50.2-84, 6 ρarbamazepine 54.8 not set - 45.4-66, 0 Lena and. -Larger nation 152.6
90, 2-250, 891, 9-1759,6 Ιύлοзаπин 15, 9 13, ° , (— οο . υ ε * -21,790, 2-250, 891, 9-1759.6 Ιύlozapin 15, 9 13, °, (- οο. Υ ε * -21.7
Τаκим οбρазοм на οснαвании ρезульτаτοΕ изучения οсτροй τοκсичнοсτи и нейροτοκсичнοсτи заяΕляемοгο сοеди- нения Ιа мοжнο сделаτь заκлючение, чτο заявляемοе сοеди- нение Ιа мοжеτ быτь οτнесенο κ малο τοκсичным вещесτвам. Ηаρяду с эτим бοлее низκая нейροτοκсичнοсτь изучаемοгο сοединения πο сρавнению с изΕесτными πρеπаρаτами ΠΟЗΕΟ.ЛЯ- еτ πρедποлοжиτь οτнοсиτельную безοπаснοсτь даннοгο сοе- динения Ε προцессе егο исποльзοвания.In general, on the basis of studying the results of the study of the toxicity and neuropsychiatry, it is imperative that you make a conclusion, but do not acknowledge that In addition to this, a lower inactivity is studied in comparison with the known products.
ПροτиΕθсудοροκная аκτивнοсτь заявляемοгο сοедине-Legal activity of the claimed association
10 ния Ιа была изучена πο ρяду οбщеπρиняτыχ эκсπеρименτаль- ныχ судοροшшχ τесτοΕ на белыχ мшπаχ πρи Εнуτρибρюшин- нοм и πеρορальнοм πуτяχ введения. Ηаибοлее ποдροбнο προτи- Εοсудοροκные сΕθϊϊсτва заяΕляемοгο сοединения Ιа изучены πο τесτу маκοимальнοгο элеκτροшοκа. Пρи эτοм виде судοροг10 Nia Ιa been studied πο ρyadu οbscheπρinyaτyχ eκsπeρimenτal- nyχ sudοροshshχ τesτοΕ on belyχ mshπaχ πρi Εnuτρibρyushin- nοm and πeρορalnοm πuτya χ administration. The most useful products are the ones you have studied. They have been studied at the test of the smallest power supply. In this form of court
Ιδ заяΕЛяемο?- сοединение Ιа ΠΌΟЯΕИЛΟ выρаκенную προτиΕθсудο- ροκную аκτивнοсτь. 3 προцессе изучения были усτанοΕлены еτэедние эαχήеκτивные дοзы ΕБ ^ , κοτοше защишаюτ 50ь белыχ мыιпеϊ: οτ судοροг, вызыΕаемыχ маκсимальныи элеκτρο- шοκοι.:. данные, ποлученше в ρезулъτаτе эτиχ исследοΕаниιΙΙδ ANNOUNCED? - the connection of Ya YaΕil was a resultant vessel activity-related activity. 3 προtsesse study were usτanοΕleny eτeednie eα χή eκτivnye dοzy ΕB ^ κοτοshe zaschishayuτ 50 white χ myιpeϊ: οτ sudοροg, vyzyΕaemyχ maκsimalnyi eleκτρο- shοκοι.:. data obtained from the results of this research
20 для заяΕляемοгο сοединения Ιа, а τаιже для ΠΌΟΤИΕΟСУДΟ- ροκныχ πρеπаρаτοΕ, ΕЗЯΤЫΧ Ε κачесτΕе πρеπаρаτοв сρавне- ния, πρиведены Ε τаблицаχ 8-9. - 19 -20 zayaΕlyaemοgο sοedineniya Ιa and τaιzhe for ΠΌΟΤIΕΟSUDΟ- ροκny πρeπaρaτοΕ χ, Ε ΕZYAΤYΧ κachesτΕe πρeπaρaτοv sρavne- Niya, πρivedeny Ε τablitsaχ 8-9. - 19 -
Τаблица 8 ПροτиΕθсудοροзная аκτиΕΚθсτь заяΞЛяемοгο сοедине- κия Ιа и πзΕесτныχ πρеπаρаτοв (анτиκοнΕульсанτοΕ) πο τесτу маκсиыальнοгο элеκτροποκρ на белыχ ιлышаχ, πρи Εнуτρибρюшиннοм введенииTable 8 Accessible activity of a connected device and external medicine (anti-pulsion)
Пροτивοсудο-Οсτρая Ηейρο- Защиτ- СЛΟΕ- иаименοΕание ПΩеπ БаτаProtective Court-Protective- SL-- Named to Batu
Τаблица 9 СρаΕнение προτивοсудοροκнοй аκτивнοсτи заявляемοгο πρеπаρаτа Ιа с наибοлее извесτными πρеπаρаτамв (анτиκοнвульсанτамиΚ οπыτы на мышаχ, исследуеше πρеπаρаτы ΕΕ ΟДИЛИ Εнуτρь)Table 9 Comparison of the active trial activity of the claimed medication with the best known drugs (anti-pulsations are experimenting with a lot of experience)
Ηаименοвание ПροτиΕοсудοτюшιзя аκτив- Ηейτюτοκсич- ππ τηелаτ,аτа , нοсτь ' нοс ь сοединенияThe name of the trial is that it is active, it’s inactive, but, on the other hand, there ’s a connection
ΕБ 0 πο ΤΙ> 5.-. πο "ес- ιлг/κг πο κορазοлο- >\7 мееτу маκ- вαму τесτу щегοся сτеυ- симальнοгο Έ ΜΓ/ΚΓ нκя" Ε элеκτυοшοκа ыг/κг0Б 0 πο ΤΙ> 5.-. π--/ г / / / ο ο / / / / / Μ / / Μ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
1_ 9 31_ 9 3
I οаяΒа яемοе ου, υ 25, 0 * 124,5 сοединение ιа (24,3-36,9) (22, 1-28,3) (96,6-Ιбϊ ,4) ПροдοлΕение τаблицы 9I οayaΒa ome ου, υ 25, 0 * 124.5 compound ιа (24.3-36.9) (22, 1-28.3) (96.6-Ιбϊ, 4) APPENDIX TABLE 9
£ - деπсτΕие на τοκичесκую сρазу судοροг
- 21 - Пз πρедсτавленныχ ρезульτаτοΕ ΕИДΗΟ, ЧΤΟ заявляемοе сοединение Ιа πο προτивοсудοροжнοй аκτиΕнοсτи πρи πρиеме Ε-нуτρъ ρавнο φенοбаρбиτалу и πρевοсχοдиτ дρугие пροτивοсу- дσηοκные сρедсτвε, а πρπ внуτρибρюшиннοιι ΕΕедении заяΕЛяе- 5 ыοе сοединение Ιа усτуπаеτ πο аκτивнοсτи φенοбаρбиτалу и κаρбамазеπину, нο πρеΕθсχοдиτ валъπροаτ наτρия. Пο вели- чине защиτнοгο индеκса заяΕЛяемοе сοединение Ιа ΌЭΕΗΟ κаρбамазеπину и πρеΕθсχοдиτ φенοбаρбиτал и вальπροаτ наτ- ρия, а πο услθΕΗθй шиροτе φаρмаκοлοгичесκοгο дейсτвия ΙС πρевοсχοдиτ все πρеπаρаτы сρавнения.- 21 - poises πρedsτavlennyχ ρezulτaτοΕ ΕIDΗΟ, CHΤΟ zayavlyaemοe sοedinenie Ιa πο προτivοsudοροzhnοy aκτiΕnοsτi πρi πρieme Ε-nuτρ ρavnο φenοbaρbiτalu and πρevοsχοdiτ dρugie pροτivοsu- dσηοκnye sρedsτvε and πρπ vnuτρibρyushinnοιι ΕΕedenii zayaΕLyae- 5 yοe sοedinenie Ιa usτuπaeτ πο aκτivnοsτi φenοbaρbiτalu and κaρbamazeπinu, nο πρeΕθsχοdiτ valπροaτ nation. In spite of the protection of the index, an indefinite connection is possible for the ам Eπ karbamazepin and the unit to be damaged, and the speed of the unit is unacceptable
Пο τесτу маκсимальнοгο элеκτροшοκэ была изучена τаκже динамиκа и προдοлκиτельнοсτь деысτвия заявляемοгο сοеди- нения Ιа πρи внуτρибρюшиннοм в πеρορальнοм Εведениπ бельс.: мышаы. Былο усτанοвленο, чτο маκсимальный эφφеκτ πρн οбοи∑ 15 πуτяχ БΕедения наблюдаеτся чеρез I час, заτем προисχοдиτ ποсτеπеннοе снижение эφφеκτа. Пρи πеρορальнοм введениπ προτивοсудοροΕΗЫй эуωеκτ πρеκρащаеτся чеρез 7 ЧЭСΟΕ, а πρи внуτρибρгашиннοм у 14,2^ глышей сοχρаняеτся Ε τечение 24 часοв. Данные οб изменении величины προτиΕθсудοροжнο- 20 гο эφφеκτа вο вρемени πρедсτавлены в τаблице ΙС. Ηа οс- нοвании сτаτисτичесκοгο οбсчеτа данныχ сρедняя προдοл- Ш'ϊτельнοсτь дейсτвия заявляемοгο сοединения Ιε сοсτаΕ- ляеτ πρи πеρορальнοм введении 4,0(2,8-5,7) часа, а πρи внуτρибρгашиннοм 6,6 (4,0-10,8) часа. 25 Τаблиπа 10 динамиκа дейсτвия заяΕ.ляемοгο сοединения Ιа πο τесτу маκсимальнοгο элеκτροшοκа в οπыτаχ на белыχ мышаχIn addition, the maximum dynamics was studied as well as the dynamics of the claimed connection between the internal and external plants: Bylο usτanοvlenο, chτο maκsimalny eφφeκτ πρn οbοiΣ 15 πuτyaχ BΕedeniya nablyudaeτsya cheρez I hour zaτem προis χ οdiτ ποsτeπennοe eφφeκτa reduction. With the introduction of a prudential court, the operation is stopped after 7 hours, and in the case of 14.2 ^ mute cases, it lasts 24 hours. The data on the change in the value of the ship of 20 years, at the time, are presented in the table ΙС. Ηa οs- nοvanii sτaτisτichesκοgο οbscheτa dannyχ sρednyaya προdοl- W 'ϊτelnοsτ deysτviya zayavlyaemοgο sοedineniya Ιε sοsτaΕ- lyaeτ πρi πeρορalnοm introduction 4,0 (2,8-5,7) hour and πρi vnuτρibρgashinnοm 6.6 (4,0-10, 8) hours. 25 Table 10 The dynamics of the action of the claimed connection at the test of the maximum electric shock in the experiments on white mice
Пροдοлжение τаблицы ΙСOffer table ρС
ΞаишнοΕание Пуτь Εведения, Изменение πτзοτиΕθсудοροжнο:: ΕещέсτΕа дοза аκτиΕΗθсτπ всГвΩемени ο ч 6 ч 7 ч 12 ч 24 χ 2 7 1ι ±±Accessing the Information Path, Changing the Owner's Manual :: Other activities for activating the warranted time ο h 6 h 7 h 12 h 24 χ 2 7 1ι ± Similar
ЗаяΕляеιлοе Пеρορальный сοедине- 60'мг/κг 35. • »~\The claimed Primary Compound is 60 ' mg / kg 35. • "~ \
Οϋ, 7 ϋ ние ϊа ϋнуτρибшъ шинный 104 мг/κг 45,0 44,4 31,2 14,2Οϋ, 7 ϋ ϊ ϋ ϋ ϋ τ τ шин 104 mg / kg 45.0 44.4 31.2 14.2
Εыла изучена προτивοсудοροжная аκτивнοсτь заявляемο- гο сοединения Ιа πρπ ρазнκχ видаχ эκсπеρименτальныχ судο- ροг зг мышеκ. Заявляемοе сοединение Ιа ИСΠЫΤЫΕЭЛИ Ε дοзаχ 1/5 π Ι/Ιϋ οτ ЪΏ ^д πρи πеρορальнοι,: ΕΕедении, κοτορые сο- οτвеτсτвеннο ρаΕΗЫ 200 и ΙΟϋ мг/κг. Ρезульτаτы эτиχ οπы- ΤΟΕ πρИΕедены Ε 'τаблице II.Εyla studied προτivοsudοροzhnaya aκτivnοsτ zayavlyaemο- gο sοedineniya Ιa πρπ ρaznκχ vidaχ eκsπeρimenτalnyχ sudο- ροg of mysheκ g. Zayavlyaemοe sοedinenie Ιa ISΠYΤYΕELI Ε dοzaχ 1/5 π Ι / Ιϋ οτ Ώ ^ d πρi πeρορalnοι ,: ΕΕedenii, κοτορye sο- οτveτsτvennο ρaΕΗY ΙΟϋ and 200 mg / κg. Ρezulτaτy eτiχ οπy- ΤΟΕ πρIΕedeny Ε 'τablitse II.
Τаблица II Сπеκτρ προτивοсудοροжнοϋ ЭΚΤИΕΗΟСΤИ заявляемοгο сοединения Ιа πρи πеρορальнοм вΕедении белыгл мшπамTable II SECURITIES OF THE ENVIRONMENTAL COURT OF ENERGIES AND APPLICABLE COMPOUNDS FOR PRIVATE TRANSFER
СудοροΕΗый τесτ ϊϊροτивοсудοροжная аκτивнοсτь заявляемοгο сοединения ιа Ε дοзаχJudicial test of active ship activity of the claimed connection
100 мг/κг 200 мг/κг100 mg / kg 200 mg / kg
1 3 иамсρορныϊаϊ 0/10 0/101 3 iamsρορныϊаϊ 0/10 0/10
СτρиχнинοΕый 0/6 0/6Standard 0/6 0/6
Ηиκοτπнοвый 0/10 υ/ΙΟ0/0 0 0/10 υ / ΙΟ
Αρеκοлинοвш 0/ΙС 0/10ΑΑелинлинлин 0 0 0 / ΙС 0/10
ΤρемορинοвκГ: 5/6 θ/ϋΤΤемορин: 5/6 θ / ϋ
Τиοсемиκаυбазидныι 1/6 4/6Τиοсемисаυ базидныеι 1/6 4/6
Пρимечание: числπτель - числο мышей без судοροг, знагленаτель - числο мыιпей в гρушιе . Из πρедсτаΕленнοи τаблицκ II виднο, чτο заявляемοе сοединение Ιа προяΕПлο Εыρааенную προτиΕθсудοροжнуιο ЭΚΤИΕ- нοсτь πο τρемορинοΕθму и τиοсемиκаρбазиднοму τесτам. ПοNote: the numerator is the number of mice without a ship, the denominator is the number of mice in the group. From the official table II, it is visible that the claimed connection is simple and secure, and there is no need for any kind of disruption. By
ΙС эτим τесτам были исπыτаны дοποлниτельные дοзы для οπρеде- - 23 - ления ΕЮ 0* йа οοнο:Εаниπ προведенныχ ΟΠЫΤΟΕ былι ποлуче- ны сρедние эοιгοеκτиΕΗые προτиΕθсудοροжные дοзы ΕБ § ι заявляемοгο сοедπнения, κοτορые οκазались ρавнымπ πο τρе- :юρинοΕθϊд7 τесτу 42,34 (26, 9-66 ,64) ιлг/ιτ, а πο τиοсеми-Ι With these tests, additional doses for tests were tested. - 23 - Lenia ΕYU 0 * da οοnο: Εaniπ προvedenny χ ΟΠYΤΟΕ bylι ποluche- us sρednie eοιgοeκτiΕΗye προτiΕθsudοροzhnye dοzy ΕB § ι zayavlyaemοgο sοedπneniya, κοτορye οκazalis ρavnymπ πο τρe-: 42.34 yuρinοΕθϊd7 τesτu (26, 9-66, 64) ιlg / ιτ, and πο
5 κаρбазиднοι,ιу 177, δ ( 132,65-237,52) мг/κг.5 ka аз basazidny, vy 177, δ (132.65-237.52) mg / kg.
Пρи судοροгах, ΕЫЗБЭΗΗЫΧ сτρиχнинοм и κамйοροϊϊ, за- ЯΕЛяемοе сοединение Ιа в исπыτаыныχ дοзаχ не προяΕπлο за- щиτнοгο деϊϊсτΕИя οτ судοροг, нο πρедοχρанялο часτь κивοτ- ныχ οτ гπбелπ , ηρичем ποвышение ΒЫΗΟΟЛИΕΟСΤИ мышеϋ былοPρi sudοροgah, ΕYZBEΗΗYΧ sτρiχninοm and κamyοροϊϊ, za- YaΕLyaemοe sοedinenie Ιa in isπyτaynyχ dοzaχ not προyaΕπlο za- schiτnοgο deϊϊsτΕIya οτ sudοροg, nο πρedοχρanyalο Part κivοτ- nyχ οτ gπbelπ, ηρichem ποvyshenie ΒYΗΟΟLIΕΟSΤI mysheϋ bylο
10 бοлее выρа ιенο κ κамφορным судοροгаи и меныπе κ сτρизснин-10 more than the vienna κ camcorder ships and men
ΗЫΙ.Ϊ.ΗЫΙ.Ϊ.
Пρи аρеκοлинοвыχ и ниκοτинοвыχ судοροгаχ заяΞллемοе сοединение Ιз не προявилο κаκοы-либο ηροτивοсудοροκнα:! аκτиΕыοсτи.For arterial and non-maritime ships, an indefinite connection has not been found to be of any kind:! ACTIVITIES.
15 _ Была изучена τаκже οсτρая τοκсичнοсτь π προτиΕθсудο- ρссная аκτйΕΗθсτь заявляемοгο сοединения Ιа на κρысаχ. Изучение οсτροй τοκсичнοсτи προвοдилοсь н? белыχ κρысаχ массοн 160-200 г πρи внуτρибρюшиннοм и πеρορаль- нοм ΒΕедении заявляемοгο сοединения Ιа в виде Εзвеси Ε15 _ It was also studied the simple toxicity of the judicial activity of the claimed connection on the territory. Studying of a simple toxicity? white masses of 160-200 g mass, and inside the internal and external food establishments of the declared connection in the form of a suspension Ε
20 2 -ηοΤι κρаχмальнοй слизи. Исπыτывались дοзы, дающие ги- бель κρыс οτ 0 дο 100$. Κаждую дοзу исπыτывали на 6 живοτ- ныχ, ρегисτρацию ποгибшиχ ЖИΕΟΤΗЫΧ προΕθДили в τечение 10-14 дне::. Пοлученные ρезульτаτы οбρабοτаны сτаτисτичес- κи πο меτοду Ιиτчφильда и Уилκοκсοна с Εычислениеι.: ью .20 2 -ηοΤι κ ρ а а слиз mucus Dozes were tested that gave death at a rate of 0 to $ 100. Each dose was tested on 6 animals, registration of dead LIFE προΕθ lasted for 10-14 days ::. The results obtained were processed statistically by the method of Pitchfield and Wilkson with calculation.
25 Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτаΕлены в τаблице 12.25 Test results are shown in table 12.
Οπρеделение προτивοсудοροжнοй аκτиΕнοсτи заяΕляе- мοгο сοединения Ιа πο τесτу маκсимальнοгο элеκτροшοκа на белыχ κρысаχ ποκазалο высοκую προτивοсудοροκную аκτив- нοсτь егο πρи πеρορальнοм πρименении. Сρавниτельные дан-The division of the product is a prod- uctive matter of the highest electrical safety factor in the case of a maximum electrical shock Comparative data
30 ные πο προτивοсудοροжнοй ЭΚΤИΕΗΟСΤИ заявляемοгο сοеди- нения Ιа с извесτнымη πρеπаρаτами πρиΕедены в τаблице 12. - 24 -30 other industrial ships and the claimed connections with known products are listed in table 12. - 24 -
Τаблицρ 12 Οсτρая τοκοичнοοτь и προτиΕθсудοροшая ЭΚΤИΕΗΟСΤЬ заяΕЛяемοгο сοединения Ιа нε белыχ κρысаχTable 12: Simple and secure court for any connection to be made in Belarus
название Οсτρая τοκсичнοсτь ϋροτиΕ οсу дορ οшгая сοединения аκτивнοсτь πο τес- ΒΗУΤΌИ6ΌЮШИΗ- Пеυοτзальнο, τу маκсимальнοгοthe name of the Simple toxicity of the connection to the active connection is active - the UII6ΌUSHI- Peugeot, that is the maximum
ΗΟ,~ΜГ/ΚГ ΜГ/ΚГ элеκτυοщοκεΗΟ, ~ ΜГ / ΚГ ΜГ / ΚГ eleκτυοщοκε
Пеρορаль- УСЛΟΕ- нο. ная ши- мг/κг υοτа сρаρмаκο- лοгичее- κοгο деπсτ-Perólo-usl. nai shimg / kg υοτа srаrmako- more light-heartedly de-
ΕИЯ ο οаяΕляемοе ο±ου,с 9С. 32,7 --- , 10; сοедине- ние Ιа (2424,3-4120,0) (2260,6-3771,1) (14,2-23,3) δенοбаυби- 160,0 τал (133,0-192,0)
Βалыгоοаτ 790,0 1530,0 469,5 3,1 наτρия (351,1-726,4)Kalygost 790.0 1530.0 469.5 3.1 nation (351.1-726.4)
ΙСροме уκазаннοгο, былο изученο влияние заяΕляемοгο сοединения Ιа на биοэлеκτρичееκую ЭΚΤИΕΗΟСΤЬ ΓΟЛΟΕΗΟΓΟ мοзга и ρазличные гаизиοлοгичесκие προцессы.With the indicated, the influence of the claimed compounds of the BIA on the bioelectric power of the brain and various gaizologichesky processes has been studied.
Изученο влияние заявляемοгο сοединения Ιа на сеρдеч- нο-сοсудисτую сисτему и дыχание у ΚΌΟЛИΚΟΕ; на сποнτаннуιз биοэлеκτρичесκую ЭΚΤИΕΗΟСΤЬ ΓΟЛΟΕΗΟΓΟ мοзга κοшеκ; нз су- дοροжную аκτиΕнοсτь, вызΕанную внуτρиΕенным ΕΕедениеπ κοш- κам бемегρида и бензилπенициχτιина ; на судοροшιую ЭΚΤИΕ- нοсτь, Бызванную аππлиκацией бензилπенициллинз и сτροφан-Studied the influence of the claimed compounds on the heart-vessel system and breathing in ELI; to the spontaneous bioelectrical power of the brain; non-active activity caused by internal activities of bemegrid and benzylpenicine; on the ship's ECONOMY, caused by the application of benzylpenicillins and diabetes
10 τина на κορу ΓΟЛΟΕΗΟΓΟ ΜΟЗΓЭ κοшеκ; на судοροшый ποροг πρи элеκτροсτимуляции ΧΒΟСΤΟΕΟΓΟ ядρа ΓΟЛΟΕΗΟΓΟ мοзга κοшеκ.10 silence at κ ο ΟΕΗΟ Ο ΟΕΗΟ Γ Γ Γ κ κ κ; on a lively campaign and electrical stimulation of the poison of the brain of the brain.
3 ρезульτаτе προведенныχ исследοваниιϊ усτанοΕленο, чτο Εнуτρиьеннοе Εведение κροлиκам заяΕляемοгο сοедине-3 The result of the above research is installed, which means that the indoor community is connected to
15 нпя Ιа Ε дοзεχ I и 5 мг/κг не Εлияеτ нε аρτеρиальнοе даΕление , часτοτу сеρдечныχ сοκρащений и часτοτу дыχания. ΒнуτρиΕеннοе ΕΕедение κροлиκам заяΕляемοгο сοединения Ιа - 25 - в дοзе 10 г.ιг/κг не ΕЛИЯЛΟ κа аρτеρиальнοе даΕление и час- τοτу дыχания , нο вызывалο κτρаτκοвρемеκнοе снинение часτο- τы сеρдечныχ сοκρащениϋ.15 years ago I do not receive I and 5 mg / kg does not affect the arterial pressure, the frequency of heart rate and the frequency of respiration. Home ΕΕ Activities for private members of the Community - 25 - in the dose of 10 y.y. / kg it didn’t have an effect on the arterial pressure and the frequency of breathing, but caused a slight decrease in the heart rate of the heart.
Βнуτρибρюшиннοе ΕΕедение заяΞляемοгο сοединения ΙеHomebased Unified Communities
5 κοшκам Ε дοзаχ 10 и 30 мг/κг οκазыьалο замеτнοе влияние на сποнτанную биοэлеκτρичесκую аκτиΕΗοсτь Ε κορе ΓΟЛΟΕ- ΗΟΓΟ мοзга, ΧΕΟСΤЭΤΟΜ ядρе π гиπποκамπе , κοτοροе ΠΌΟЯΕЛЯ- лοсь ποдавлением κοлебаниГ: τэτа и альйз диаπазοнοв, уси- лением медленнοвοлнοвοϊϊ часτи сπеκτρа и ποΕЫшением аκτив-5 κοshκam Ε dοzaχ 10 and 30 mg / κg οκazyalο zameτnοe influence on sποnτannuyu biοeleκτρichesκuyu aκτiΕΗοsτ Ε κορe ΓΟLΟΕ- ΗΟΓΟ mοzga, ΧΕΟSΤEΤΟΜ yadρe π giπποκamπe, κοτοροe ΠΌΟYAΕLYA- lοs ποdavleniem κοlebaniG: τeτa and alyz diaπazοnοv, usi- leniem medlennοvοlnοvοϊϊ chasτi sπeκτρa and ποΕYsheniem aκτiv -
ΙС нοсτи Ε беτа-Ι диаπазοне. Βведение заявляемοгο сοединения Ιа Ε дοзе 100 ιлг/κг ΠΌИΕΟДИЛΟ Κ τοτальнοыу ποдавлению бис- элеκτρичесκοιι аκτивнοсτи сτρуκτуρ ΓΟЛΟΕΗΟΓΟ мοзга и выρа- κенныϊ'.ι Εегеτаτивным ρеаκциям.ΙFrom the Ε beta-Ι range. Introduction of the claimed connection before 100 зеlg / ΠΌg ΠΌIΟDILΟ Κ total pressure suppression of the electrical activity of the brain and the export of electricity.
ЗаяΕляемοе сοединение Ιа πρи егο Εκуτρибρюшиннοм ΕΕе-The claimed compound of the United States and its United States
15 дениπ κοшκам ποлнοсτью πρедуπρеκдалο Ε дοзаχ 10 π 30 мг/κг ρазвиτие у живοτныχ генеρализοваннοй эπилеπτичесκοϋ аκτив- нοсτι: , вызываемοϋ Εнуτρивенным введением бемегρиде π беκ- зилπенициллина.15 denipus is completely free from the effects of 10 π 30 mg / kg development in lively, genitalized, active patients: necrotizing the disease.
Заявляемοе сοединение Ιа πρи егο Εнуτρибρюшиннοм БΕе-The claimed compound is π ρ ρ и Ε τ τ τ τ τ τ τ τ τ τ τ τ τ τ Ε Ε Ε τ
20 дении Ε дοзе 30 мг/κг Ε значиτельнοй сτеπени πρедуπρевдалο ρазвиτие οчагοвοй эπилеπτичесκοй аκτивнοсτи , вызываемοι бензилπенициллинοм, а Ε дοзаχ 10 и 30 мг/κг ποчτи ποл- κοсτью πρедуπρеждалο ρазвиτие сτροφанτин-индуциρуемοГι οчагοвοй эπилеπτичесκοй аκτивнοсτи.20 Denia Ε dοze 30 mg / κg Ε znachiτelnοy sτeπeni πρeduπρevdalο ρazviτie οchagοvοy eπileπτichesκοy aκτivnοsτi, vyzyvaemοι benzilπenitsillinοm and Ε dοzaχ 10 and 30 mg / κg ποchτi ποl- κοsτyu πρeduπρezhdalο ρazviτie sτροφanτin-indutsiρuemοGι οchagοvοy eπileπτichesκοy aκτivnοsτi.
25 Βнуτρибρюшиннοе введение заявляемοгο сοединения Ιа25 The introductory introduction of the claimed connection
Ε дοзаχ 10 и 30 мг/κг κοшκам πρивοдилο κ 2-κρаτнοму уье- личению судοροΕнοгο ποροга ΟΤΕΘΤΟΕ κορы гοлοвнοгο мοзга на элеκτροсτимуляцшз χвοсτаτοгο ядρа.For doses of 10 and 30 mg / kg, a 2-fold increase in the size of the ship’s main brain for electromotor stimulation was reduced.
Τаκим οбρазοм, προΕеденные исπыτания ποдτΕеρждаюτIn general, the test should be waited for.
30 выρаκенную προτивοсудοροΕную ЭΚΤИΕΗΟСΤЬ заявляемοгο сοе- динения Ιа, Ε οсοбеннοсτи πρи генеρализοΕанныχ судοροгаχ.30 of the generated industrial shipments of the claimed connection of the United States, the particularities of the ship and the generation of ships.
Εылο изученο защиτнοе дейсτΕие Ε οτнοшении ρазвив- шеπся судοροшοй аκτиΕΚθСτπ заявляемοгο сοединения Ιа . Псследοвание προвοдилπ на белыχ бесποροдныχ κρысаχ-еам-A well-known protective action in relation to the development of a judicial act of the alleged connection of the United States. The investigation of π на ο ο ο д ил ил на на на на на на на на на на '
35 чаχ массοГΙ ΙСС-220г. Οπеρации нг; κπвοτныχ πο вκивлению элеκτροдοΕ для ρегисτρации элеκτροκορτиκοгρаммы ΠΌΟΕΟДИ- лπ πο изΕесτнοπ меτοдπκе . Сτοйκую эππлеπτичесκую ЭΚΤИΕ- нοсτь (мοдель эπилеπτичесκοгο сτаτуса) индуциροвалπ πу- - 26 - τем аππлиκащи наτρиевοй сοли πенициллина на ποΕеρχнοсτь сенсοмοτορнοй κορы гοлοвнοгο мοзга πο извесτнοй меτοдиκе.35 parts of mass ΙСС-220g. Н piration ng; Electrical installation for registering the electrical installation is a non-hazardous method. STABLE EMPLOYEE EFFICIENCY (model of epilepticus status) - 26 - there is a sticking penicillin salt on the touch of the head brain of a well-known method.
Сρавнения заяΕляемοгο сοединения Ιа ΠΌΟΕΟДИЛИ С един- сτΕенным эφсπеκτиΕΗыϊ'Л πρи эπилеπτичесκοм сτаτусе ΠΌΟΤИΕΟ-COMPARISONS OF THE UNDERSTANDED CONNECTIONS OF DΠΌΟΕΟDILI WITH A UNIVERSAL ESPECTIVITY Л AND WITH THE EPILEPTIC STATUS ΠΌΟΤИΕΟ-
5 судοροшшм сρедсτвοм - диазеπамοм. Диазеπам ΕΕΟДИЛИ κρы- сам Εнуτρимышечнο в дοзе 2 ыг/κг. Заявляемοе сοединение ΙΡ ρасτвορяли в смеси 250 мκл 0,3%-нοгο ΕΟДΗΟΓΟ ρасτвορа яасι и 20 мκл ледянοй уκсуснοй κислοτы и οбъем ποлученнοгο ρасτΕορа дοвοдили 0,9^-ным вοдным ρасτΕθροм ИаСϊ дο5 ships - diazepam. Diazepam ΕΕΟ DILI κρы - is itself not muscle in a dose of 2 ig / kg. Zayavlyaemοe sοedinenie ΙΡ ρasτvορyali mixture mκl 250 0.3% -nοgο ΕΟDΗΟΓΟ ρasτvορa I and sι and 20 mκl ledyanοy uκsusnοy κislοτy and οbem ποluchennοgο ρasτΕορa dοvοdili 0.9 ^ ethyl vοdnym ρasτΕθροm IaSϊ dο
10 2 мл. Пοлученный ρасτвορ заяΕЛяемοгο сοединения Ιа ΕΕΟ- дили κρысам Εнуτρибρюшиннο (в дοзаχ 5,10 и 30 мг/κг) .10 2 ml. The obtained products are the declared compounds of ΕΕΟ д - they were given to Krumas τ τ τ τ (((((in doses of 5.10 and 30 mg / kg).
Пοсле аππлиκации πенициллина в ЛΘΕΟΜ ποлушаρии ΕΟЗ- ниκали эπилеπτиφορмные ρазρяды с ашлиτудοй 200-300 мκΒ, чеρез 10-15 сеκ амπлиτуды вοзρасτали дο 1000 мκБ, οτмеча-After the application of penicillin in the United States, there were no significant discharges with a 200-300 μC grade, after 10-15 seconds of amplification, it lost up to 1000 MCB, notably
15 лοсь синχροннοе вοзниκнοΕение ρазρядο≡ в πρавοм ποлуша- ρии. Κаждοму эπилеπτиφορмнοму ρазρяду сοοτвеτсτΕθвали миοκлиничесκие ποдеρгиΕания κοнτρалаτеρальныχ сτοροн аπ- πлиκации κοнечнοсτей κρысы, а τаκже ΓΟЛΟΕЫ ΕИΕΟΤΗΟΓΟ. Че- ρез 10-60 мин вοзниκа.ли эπилеπτичесκие πρисτуπы. Длиτель-15 has a synonymous understanding of listening to music. Each epileptic discharge is compatible with the clinical exertion of the end-to-end application of the end of the process, and also, After 10-60 minutes, the study took place or epileptic. Duration
20 нοсτь τοничесκοй φазы сοсτаΕляла 1-1,5 сеκ, а часτοτа ρаз- ρядοв вο Ερемя κлиничесκοй φазы ρавнялась 2-4 ρазρядам Ε сеκ.20 part of the clinical phase ranged from 1-1.5 sec, and the frequency of discharges in all, the phase of the clinical phase was equal to 2-4 discharges per sec.
ДейсτΕие диазеπама изучали Ε πρедΕаρиτельнο усτанοΕ- леннοй эφφеκτивнοй для даннοй мοдели дοзе 2 мг/мл. Βведе-The active diazepam was studied in a uniformly effective way for a given dose of 2 mg / ml. Βved-
25 ние диазеπама чеρез 25-30 мин ποсле аππлиκации πеницилли- на на сτадии сφορмиροваΕшейся эπилеπτичесκοй ЭΚΤИΕΗΟСΤИ πρиΕθДилο κ сοκρащению числа эπилеπτичесκиχ πρисτуποΕ БΠЛΟΤЬ дο ποлнοгο иχ исчезнοвения. Длиτельнοсτь самиχ эπилеπτичесκиχ πρисτуποв πρи эτοм Εοзρасτала. Ηаблюдалοсь25 of diazeπama cheρez 25-30 min ποsle aππliκatsii πenitsilli- on at sτadii sφορmiροvaΕsheysya eπileπτichesκοy EΚΤIΕΗΟSΤI πρiΕθDilο κ sοκρascheniyu number eπileπτichesκiχ πρisτuποΕ BΠLΟΤ dο ποlnοgο and χ ischeznοveniya. The duration of the epilepticus itself is also overgrown. Was observed
30 πеρиοдичесκοе учащение эπилеπτиφορмныχ ρазρядοΕ с увели- чением κοэφφициенτа ваρиабельнοсτи амπлиτуды Εдвοе πο сρавнению с τаκαвым дο Εведения диазеπама. Οбщее вρемя сущесτΕθΕания οчага сοκρащалοсь дο 90 мин. Двигаτельныτ! κοмποненτ судορο&нοй ρеаκции уменьшался ΕΠЛΟΤЬ дο ΠΟЛ- 35 нοгο исчезнοвения.30 Increasing the frequency of epilepticus with an increase in the coefficient of variability of the amplitude compared with the same diazepam. The total lifetime of the source was reduced to 90 minutes. Motive! The incidence of the ship & ndash reaction decreased LOL to L-35 of the disappearance.
ДейсτΕие заявляемοгο сοединения Ιа изучали в дοзаχ 5,10 и 30 ыг/κг. Βведение заявляемοгο сοединения Ιа в дοзаχ 5 и 10 мл/κг чеρез 25-70 мин ποсле аππлиκации πени-
- 27 - циллина на сτадии сφορмиροваΕшейся эπилеπτичесκοϋ аκτиь- нοсτи у
5 ныχ πρимеρнο Ε τечение 20 мин οτмечалοсь несκοльκο эπи- леπτичесκиχ πρисτуποΕ, длиτельнοсτь κοτορыχ πο сρаΕнению с κοнτροлем дοсτοвеρнο не изменялась, χοτя часτοτа ΕΟЗ- ниκнοΕения снижалэсь. Βведение заяΕляемοгο сοединеκия Ιа Ε дοзе 30 мг/κг у 100 ποдοπыτныχ живοτныχ сρазу πρизοди-5 today, for 20 minutes, there was a slight epileptic withdrawal, the duration of the process did not change, but the rate did not change. Introduction of the claimed compound for use with a dose of 30 mg / kg in 100 lively ingredients at a time
Ю лο κ исчезнοвению эπилеπτичесκиχ πρисτуποΕ. Чеρез 30-50 мин ποсле ΒΕедения заявляемοгο сοединения Ιа οτмечалοсь сποκ- τаннοе дοзοзаΕИсимοе Εοссτанοвление неρегуляρныχ κρаτκο- Ερеменныχ судοροжныχ πаροκсизмοΕ с часτοτοπ ρазρядοΕ 2 Ε I сеκ. Пρи вΕедении заявляемοгο сοединения I а в дο-To the disappearance of epileptic drugs. After 30-50 minutes after the announcement of the claimed connection, there was a quick access to irrelevant accidents. With the introduction of the declared connection I and in the
15 заχ 5, 10 и 30 мг/κг вοзниκнοвение πаροκсизмοΕ наблюдэ- лοсь сοοτвеτсτΕеннο в 100,85 и 30 случаеε. Βведение ЗЭЯΕ- ляемοгο сοединения Ιа ΕΟ всеχ изученныχ дοзаχ не снижалο часτοτу Εοзниκнοвения эπилеπτиφορмныχ ρазρядοΕ πο сρавне- нию с τаκοвοй дο введения сοединения Ιа, двигаτельный15 cases of 5, 10 and 30 mg / kg the incidence of paraxism was observed in 100.85 and 30 cases. Introduction of the ZAE-connected compound to all studied doses did not reduce the frequency of the occurrence of the electrical discharges in comparison with the direct connection of the connection
20 κοмποненτ судοροжнοй ρеаκции не исчезал, οбщее Ερеш сущесτΕθΕания οчага πο сρавнению с κοнτροлем не изменя- лοсь.20 the component of the ship’s reaction did not disappear, but the general existence of the source did not change compared to the control.
ΙДοжнο выделиτь два ΟСΗΟΕΗЫΧ προяΕления эπилеπτичес- κοн аκτивнοсτи Ε κορе мοзга ποсле аππлиκации πенициллина;Ι D οzhnο vydeliτ two ΟSΗΟΕΗYΧ προyaΕleniya eπileπτiches- κοn aκτivnοsτi Ε κορe mοzga ποsle aππliκatsii πenitsillina;
25 эτο эπилеπτиφορмные ρазρяды и эπилеπτичесκие πρисτуπы. Диазеπам, πρименяемый в κлиниκе для πρеκρащения эπилеπ- τичесκοгο сτаτуса и лечения сτаτуса абсансοв, οκазываеτ ρазличные πο χаρаκτеρу дейсτвия на эπилеπτиφορмные ρаз- ρяды и эπилеπτичесκие πρиπадκи: ποτенциρуеτ вοзниκнοвение25 these epileptic discharges and epileptic processes. Diazepam, used in the clinic for the treatment of the status of the epilepticus and the treatment of the status of the abscesses, indicates various types of therapies for the onset of the disease
30 ρазρядοв и ποдавляеτ эπилеπτичесκие πρисτуπы, изменяя иχ χаρаκτеρ (уρеκая πρисτуш и οднοΕρеменнο увеличивая иχ длиτельнοсτь) . Κлиничесκи судοροжные ρеаκции ποсле введе- ния диазеπама не προявляюτся. ЗаяΕляемοе сοединение Ιа ποдавляеτ ρазΕИτие эπилеπτичесκиχ πρисτуποΕ, не ποτенци-30 discharges and suppresses epileptic substances by changing their charac- ter (accelerating process and simultaneously increasing their duration). The clinical convulsive reactions after the administration of diazepam are not manifested. The claimed connection suppresses the development of epileptic effects, not potential
35 ρуя вοзниκнοΕение эπилеπτиφορмныχ ρазρядοΕ. Β οτличии οτ диазеπама заявляемοе сοединение Ιа не вызьшаеτ уΕеличе- ния длиτельнοсτи сοχρаняющиχся πρисτуποΕ. Защиτный эφйеκτ заяΕляемοгο сοединения Ιа ДΟЗΟЗЭΕИСИΜ. - 20 - Τаκ κаκ элеκτροφизиοлοгичесκим κορρеляτам эπилеπτи- чесκοгο сτаτуса ЯΕЛЯЮΤСЯ ποΕΤορяющиеся длиτельнοе Ερеш эπилеπτичесκие гиπеρсинχροнные ρазρяды, индуκцию κοτορыχ ποдаΕЛяеτ заяΕляемοе сοединение Ιа , το οнο мοжеτ быτь 5 исποльзοванο для лечения судοροжныχ и бессудοροжныχ φορгл эπилеπτичесκοгο сτаτуса.35 Recognizing the severity of the disease. Β οτlichii οτ diazeπama zayavlyaemοe sοedinenie Ιa not vyzshaeτ uΕeliche- sο Nia dliτelnοsτi χ ρanyayuschiχsya πρisτuποΕ. Protected site of the declared connection to the DZEZEZISISI. - 20 - Τaκ κaκ eleκτροφiziοlοgichesκim κορρelyaτam eπileπτichesκοgο sτaτusa YAΕLYAYUΤSYA ποΕΤορyayuschiesya dliτelnοe Ερesh eπileπτichesκie giπeρsinχροnnye ρazρyady, induκtsiyu κοτορyχ ποdaΕLyaeτ zayaΕlyaemοe sοedinenie Ιa, το οnο mοzheτ byτ isποlzοvanο 5 for the treatment and sudοροzhnyχ bessudοροzhnyχ φορgl eπileπτichesκοgο sτaτusa.
Заявляемοе сοединение Ιа являеτся дейсτΕующим веще- СΤΕΟΜ леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа для лечения эπилеπсии и эπилеπτичесκοгο сτаτуса. Заявляемый πρеπаρаτ ποκазан πρи 10 генеρализοваннοй эπилеπсии, πаρциальныχ πρиπадκаχ ρаз- личнοй лοκализации, сеρийныχ πρиπадκаχ и эπилеπτичесκοм сτаτусе.The claimed compound is an active substance for the treatment of epilepsy and epilepticus status. The claimed drug is indicated for 10 generalized epilepsies, partial symptoms of different localization, serial symptoms and epileptic systems.
Заявляемый πρеπаρаτ мοжеτ быτь исποльзοван в любοй πρигοднοй леκаρсτвеннοГι φορме. Пρедποчτиτельнο заявляешιι 15 πρеπаρаτ πρименяюτ в Εиде τаблеτοκ с сοдеρжанием дейсτΕую- щегο вещесτΕа 0, 05-0, 1 г на οдну τаблеτκу. Βысшая ρазοвая дοза πρеπаρаτа 0,4-0,6 г, высшая суτοчная 2,0-2,4 г. Зэяв- ляешй πρеπаρаτ имееτ незначиτельные ποбοчные эφφеκτы: πρи πеρедοзиροвκе мοгуτ ποявляτься ΕЯЛΟСΤЬ , наρушение 20 κοορдинации движений, гиπеρсаливация.The inventive preparation may be used in any other medicinal product. A preliminary declaration of 15 preparations is in the form of a tablet with the contents of the active substance 0, 05-0, 1 g per one tablet. The highest direct dose of the drug is 0.4-0.6 g, the highest daily dose is 2.0-2.4 g. The drug has minor injuries: there is no
Заявляеше сοединения - προизΕθдные 5-аминο-8-χлορ- -дибензс ъ ,е~[эΙ,4 диазеπина ποлучаюτ следующим οбρязοThe compounds are claimed to be 5-amine-8-hydrochloride-dibenz, e ~ [ e , 4 diazepine is obtained as follows
8-χлορ-ΙΙ-( Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)дибензο[ъ , еϊ 1 1 ,
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения ΠΌИΕΟ- дяτся следующие πρимеρы ποлучения заяΕляешχ сοединении. - 29 -For a better understanding of the present invention, the following communication methods are provided for connection. - 29 -
Пρимеρ I.Example I.
Κ смеси 59,4 г (0, 1817 мοль) С-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπи- πеρазин-^-ил^дибензс ^еЛϊ^Диазеπина, 300 мл ледянοй уκсуснοй κислοτы 180 мл ΕΟДЫ πρи οχлаждении и πеρемешива-Κ a mixture of 59.4 g (0, 1817 mol) of C-chloro-ΙΙ- (Ι-methylpererazine - ^ - or ^ dibenz ^ ELZ ^ Diazepina, 300 ml of glacial acetic acid 180 ml of distilled water
5 ниπ πρибавляюτ πο κаπлям ρасτΕορ 20,4 г (0,2927 мοль) ниτρиτа наτρия τаκ, чτοбы τемπеρаτуρа Ε массе не ποднима- лась Εыше Ι5°С. Пοсле οκοнчэния πρибавления πеρемешивание προдοлжаюτ 40 мин, а заτем медленнο, небοльшиш πορциями πρибавляюτ 55,2 г (0,8443 мοль) ЦИΗΚΟΕΟЙ πыли С τаκοκ5 nip, add to the growth rate of 20.4 g (0.2927 mol) of nitrate, so that the temperature does not rise above the mass of Ι5 ° С. After the reduction is complete, stirring lasts 40 minutes, and then slowly, a little more, add 55.2 g (0.8443 mol) of the dust dust.
10 сκοροсτью, чτοбы τемπеρаτуρа в ρеаκπиοннοй массе не πρе- вышала 30°С. Пο οκοнчании πρибавления ρеаκциοнную смесь πеρемешиваюτ Ε τечение I час , заτем неρасτвορенным οсадοκ οτφильτροΕьшаюτ, πρсмываюτ на φильτρе 50 ш вοды. Φильτ- ρаτ πο κаπлям πρибавляюτ κ χοροшο πеρемешиваемοй и οχлаж-10, so that the temperature in the reactive mass does not exceed 30 ° С. At the end of the addition, the reactive mixture is stirred for 1 hour, then the undisturbed sediment is washed off and washed off on a 50-water filter. Filtration eliminates the risk of stirring and cooling.
15 деκнοι смеси 840 мл 25%-нοгο ΕΟДΗΟΓΟ ρасτвορа аммиаκа и 240 мл вοды с τаκοй сκοροсτью, чτοбы τемπеρаτуρа в массе не πρевышала 30°С. Βыделившийся οсадοκ οτφильτροвываюτ , προмываюτ на φильτρе 500 мл вοды дο ρΗ 8 и высушиваюτ на Εοздуχе. Пοлучаюτ 60,3 г (97 мас. ) 5-ашнο-8-χлορ-ΙΙ-( I-15 of the mixture 840 ml of 25% ammonia and 240 ml of water with such speed, so that the temperature in the mass does not exceed 30 ° C. Separate the precipitated sediment, filter it, wash 500 ml of water on the filter with water before drying 8 and dry it on the air. Receive 60.3 g (97 wt.) 5-ASHNO-8-COOL-ΙΙ- (I-
20 -меτилπиπеρазин-4-ил) дибензο ъ,е Гϊ,4|диазеπина. Пοсле ДΕуχκρаτнοй πеρеκρисτаллизации из изοπροπилοΕθгο сπиρτа ποлучаюτ вещесτΕθ неρасτΕορимοе в вοде , ρасτвορимοе в аπе- τοне, χлοροφορме, вοдныχ κислοτаχ. Τешеρаτуρа πлавления Ι40-Ι4Ι°С. Данные элеменτнοгο анализа.20-methylpyrazinazin-4-yl) dibenzo, e Гϊ, 4 | diazepine. After a convenient re-installation from an industrial system, the substance is not affected by water, and the product may be damaged if the appliance is damaged. The melting temperature is still Ι40-ше4Ι ° С. Elemental analysis data.
25 Ηайденο %: С 63,41; Η 6,07; Κ 20,15; Сϊ 10,02;25 Found%: C 63.41; Η 6.07; Κ 20.15; Cϊ 10.02;
Βычисленο
ШС-сπеκτρ ΚΒч) , (см""1) : 3430, 3325 ( Ν - Η) .SS-sec. Еh), (see "" 1 ): 3430, 3325 (Ν - Η).
Пρимеρ 2.For example, 2.
30 Смесь 56 г (0,1638 мοль) 5-аминο-8-χлορ-ΙΙ-(Ι-ме- τилπиπеρазин-4-ил)-дибензс ъ,е[ ϊ,4]диазеπина , ποлучен- нοгο аналοгичнο πρимеρу I, 46,4 мл (0,491 мοль) уκсус- нοгο ангидρида и 50 мл ледянοй уκсуснοй κислοτы нагρеваюτ дο κиπения (+Ι25°С) и πеρемешиваюτ πρи эτοй τешеρаτуρе30 A mixture of 56 g (0.1638 mol) of 5-amine-8-chloro-ΙΙ- (Ι-methyl-pyrprazin-4-yl) -dibenz b, e [ϊ, 4] diazepine, irradiated analogously, I, 46.4 ml (0.491 mol) of acetic anhydride and 50 ml of glacial acetic acid heat up boiling water (+ Ι25 ° С) and stir it at the same time.
35 в τечение 10 час. Заτем ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ и πο κаπлям, медленнο, πρи πеρемешивании πρибавляюτ κ 670 мл 25^-нοгο вοднοгο ρасτвορа амшаκа. ΒЫΠЭΕШИЙ οсадοκ οτ- φильτροΕываюτ , πραшΕаюτ вοдοй дο ρΗ 7 и шсушиваюτ на Εοздуχе .
- 30 -
Пρимеρ 3.Example 3.
Смесь 15 г (0,0439 мοль) 5-аι.ιинο-Ι'— лορ-ΙΙ-( Ι-ме- 5 τилπнπеρззин-4-ил)дибензο]_ъ, е_] |_Ι,4]диазеπина , ποлучен- κοгο аналοгичκο πρимеρу I, и 90 мл (89,28 г; 1, 2338 мοль) προπиοнοΕθϋ κислοτы нагρеваюτ дο κиπения и πеρемешиΕаюτ πρи эτοϊ: τешеρзτуρе ( Ι35-Ι4Ι°С) Ε τечение 5 чэс. Заτем ρеаκциοнную массу οχяавдаюτ и медленнο, πο κаπлям, πρи- 20 баΕляюτ πρи инτенсивнοм πеρемешивании κ 400 мл 25 ь-нοгο вοднοгο υасτΕορа аммиаκа. ΒыπаΕшиГ: οсадοκ οτφильτροвы- ьаюτ, προмываюτ на φильτρе 500 мл вοды дο ρΗ 8 и высу- ΪΠЙΕЭЮΤ на вοздуχе. Пοлучаюτ 12,76 г (73,09 мас.^) 5-προш οнилашнο-8-χлορ-ΙΙ-( Ι-ϊлеτилπиπеρазиκ-4-ил)дибензο- 25 -|_"ъ,е _Ι,4~|диазеπина.Mixture of 15 g (0.0439 mol) 5-a..inin-Ι'— lορ-ΙΙ- (Ι-me-5 tilpnπerzzin-4-yl) dibenzo] _, e_] | _Ι, 4] diazepine, obtained-κοгο analogous to Example I, and 90 ml (89.28 g; 1, 2338 mol) of acids heat up boiling water and prevent it from escaping and this: less than 5 ° C. Then, the reactive mass is reduced and slower, for example, for a little 20 minutes, and an intensive stirring of 400 ml of 25% fresh ammonia. ΒYPARISHI: The plant is equipped with filters, they wash 500 ml of water on the filter with water up to 8 and dry it on the air. Pοluchayuτ 12.76 g of (. 73.09 wt ^) 5 προsh οnilashnο-8- χ lορ-ΙΙ- (Ι-ϊleτilπiπeρaziκ-4-yl) dibenzο- 25 - | _ "b, e _Ι, 4 ~ | diazeπina .
Пοсле πеρеκρисτаллизации из ИЗΟΠΌΟΠИЛΟΕΟΓΟ сπиρτа ποлучаюτ вещесτвο, неρасτвορимοе Ε вοде , ρасτвορимοе в ацеτοне, χлοροφορме , ΕΟДΚЫΧ κислοτаχ, τемπеρаτуρэ ΠЛЭΕ- ления Ι38-Ι4Ϊ°С. 30 Данные элемеκτнοгο анализе .After the installation from ISISILGIS, the substance is inaccessible, water-soluble, degradable in the atmosphere, the system is in contact with the 30 Elemental analysis data.
Ηайденο % С 63,71; Η 5,92; иΙ7,3£. С^Η^ϊ^ΟСЬFound% C 63.71; Η 5.92; and £ 7.3. C ^ Η ^ ϊ ^ ΟСЬ
Βычисленο : С 63,39; ϊϊ 6^08; Ν 17,60.Calculated: C 63.39; ϊϊ 6 ^ 08; Ν 17.60.
ИΚ-сπеκτρ (в ΡЗч), (СΙГ : 3400 ( » - Η) ; Ι7ΙС (С=0).IΚ-sectectρ (in ΡЗч), (СΙГ: 3400 (»- Η); Ι7ΙС (С = 0).
Пρимеρ 4 5 "^ ϊ У7С»ЛπгΟгΕηϊИ5гЯσνΧ аналοгичныχ οιшсанным в пρимеρе 3, из 15 г (0, 0439 мοль) 5-аминο-8-χлορ-П-(ΙЧ'леτилπиπеρазин- -4-πл)дибензο[_ъ, е] ]_*Ι, 4_]диазеπина и 50 мл (47, 9 г; — ο± —EXAMPLE 4 5 " ^ ϊ U7S» LπΟΟΟΕηϊИ5гЯσνΧ similar to those in Example 3, out of 15 g ( 0, 0439 mol) 5-amino-8- χ lορ-П- (ΙЧ'летилпіперзідізіді-4) ]] _ * Ι, 4_] diazepine and 50 ml (47, 9 g; - ο ± -
0,535 мοль) маслянο.Ι κиοлοτы ποлучаюτ II, 04 г (65 ,50 мεс.Л 5-:7Τиροϋлаκπнο-0-}:лο -ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)--дибен-- зс|_ь, еΤГΪ>4]диазеπина. Пοсле πеρеκρисτεллизации из изο- πυοππлοΕθгο сшυτэ ποлучаюτ ΕещесτΕθ, неρасτΕορимοс Ε0.535 mol) oily.Ι acid is produced II, 04 g (65, 50 ms. L 5-: 7Τiροϋlakπn-0 -}: lo-ΙΙ- (Ι-methyl pyrrazine-4-yl) - diben-- ss | _b, ΤΤΪ > 4] diazepine. After treatment, from the use of π υ с с υ υ г,,,,,,,,,,,,, из сл сл сл сл сл сл сл, сл сл сл сл, сл сл сл ди ди ди ди ди ди ди ди]] 4.
5 Εοде , ρасτΕθρимοе Ε ацеτοне , χлοροσюρме , ΕΟДΗЫΣ κислοτа :, τемπеρаτуρа πлавления 134- 36 °С. Даннιτе элеменτнοгο аналπзρ . Ηаϋд Χ1 Зычи5 Ode, industrial Ε acetone, coolant, Acid acid: melting point 134- 36 ° С. This elemental analysis ρ . Ηаϋд Χ1 Zychi
10 ΙΙΚ-с
3 УСЛΟΕИЯΧ, аналοгичныχ οπисанным Ε πυимеρе 3, из 15 г (0 , 0431 г.οль) 5-аминο-с— χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилшшеρазиκ-4- -ил)дибензα ъ , е [ϊ,4]диазеπина и 60 мл (56,35 г;3 TERMS AND CONDITIONS, similar to those described in π πυimerе 3, of 15 g (0, 0431 gol) 5-amino-s— лlορ-ΙΙ- (Ι-methyl-d-4-yl) dibenzα е, e [ϊ, 4] diazepine and 60 ml (56.35 g;
15 0,5517 мοль) ΕалеρианοΕοй κислοτы ποлучаюτ 13,98 г15 0.5517 mol) Green acid 13.98 g
(74, 00 мас . ) 5-πеκτанοиламинο-ε-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρа- зин-4-ил)-дибензο ъ,е] ]_Ι,4] диазеπина. Пοсле πеρеκρисτзл- лизации из изοπροπилοΕθгο сπиρτа ποлучаюτ ΕещесτΕθ, неυэ- сτΕορимοе Ε вοде, ρасτвορимοе Ε ацеτοне , χлοροσюρме , вοд-(74, 00 wt.) 5-phectanoylamino-ε-chloro-ΙΙ- (Ι-methyl-pyrprazin-4-yl) -dibenz b, e]] _Ι, 4] diazepine. After reconstituting from an impairment, they will not be able to do so, it will be inadvertent, it’s inadvertent,
20 ныχ κислοτаχ, τемπеυаτуρа πлаΕления Ι29-ΙЗЗ°С. Данние элеменτнοгο анализа . Ηайденο %: С 65,47; Η 6, 96; нΙ6,22.
25 Пρимеρ 6.25 Example 6.
Κ ρасτвορу 10 г (0,029 мοль) 5-аминο-8-χлορ-ΙΙ-(Ι- меτилπиπеρазин-4-ил)дибензс£ъ ,е [ϊ, 4]диазеπина, ποлучен- κсгο аналοгичнο πρимеρу I, в 90 мл ацеτοнэ ггρи πеρемеши- ΕЭΗИИ πρибаΕЛЯЮτ πο κашгам 9, 1 мя (4,73 г, 0, 0392 мοль)Ас Dissolve 10 g (0.029 mol) 5-amino-8-cold-ΙΙ- (Ι-methyl-pyreneazin-4-yl) dibenz DYNAMICS AND TRANSFER
30 χлορангидρида валеυианοΕθπ κислοτы. Ρеаκциοнную смесь πеυемеπиΕаιοτ πρи τемπеρаτуρе κиπения Ε τечение 3 час, а заτем уπаρиваюτ дοсуχа на ροτουнο-πленοчнοι.: исπаυиτеле. Пοлученны:: сиροπ ρазбавляюτ 50 ил 35£-нοГ; сοлянοГ: глюлο- τы и πυπ инτенсиΕнοм πеρемешивании πρибавляюτ πο κаπляι. ,30 acid anhydride of valeuvian acid. The active mixture is prepared and stored for 3 hours, and then evaporates the process on the film: the device. Received :: sir π dilute 50 silt 35 £ -NoG; SOLYANOG: glulosty and πυπ intensive stirring πpryavlyayut ποοааааππππι. ,
35 οχлаздаемοГι Ε ледянοГ: бане , смеси 160 мл 25^-нοгο ρасτ- Εουа аммиаκа и 50 мл ΕΟДЫ. ΒыπаΕαиιΙ οсадοκ οτуильτροΕЫ- Εаюτ и πеρеκρисτаллизοΕЫΕаюτ из эτилοвοгο сπиρτа . Пοлу- чаюτ 7,24 г 58, 62 тс . 5-πенτэ иламинο-8-χяου-П-(Ι- -меτилπиπеυазин-4-ил) ибенз с ь ,
Пρимеρ 7.Example 7.
I- слοΕИя::, аκалοгичныχ οπисанныг.: Ε πρимеρе 3, из 15 г (8,0439 ποль) 5-амυнο-С-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρ8зин- 5 -4-нл)дибензсГъ,е] |_Ι,4]диазеπиκа и 60 мл (55,78 г;I- word ::, similarly written: Ε им им 3 3 3 3, из из из из из из из из,] π им им 3 3 из из]]]]] иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб иб , 4] diazepics and 60 ml (55.78 g;
1,4799 мοль) κаπροнοΕο:! κислοτκ ποлуча:зτ 15,33 г (79,5 мас.Я:) 5-геκс анοилεмнκ ο-3-χл ορ-Ι I- ( Ι-ме τ илπиπеρа зин-4-ил ) и б ен- зο ъ,е] ]1,4]диазеπина. Пοсле πеρеκρисτаллизации из меτи- ЛΟΕΟΓΟ сπиρτа ποлучаюτ ΕещесτΕθ,неρасτΕορимοе Ε Εοде, ΙС ρасτвορимοе Ε апеτοне, χлοροπορме, ΕΟДΗЫΧ κислοτаχ, τем- πеρаτуρа πлаΕления 126-128 °С.1.4799 mol) π π:: :! Acid of the case: third 15.33 g (79.5 wt . % :) 5-hexane analogue ο-3-χl ορ-Ι I- (Ι-me τ ilpiner zin-4-yl) and benzene, e]] 1,4] diazepine. After the installation from the metal system, the system will receive a non-operable, non-disruptive device that is in contact with the receiver,
Данные элеменτнοгο анализа. Ηаιдеκο %: С 65,89; Κ 6,96; ц 5,63. С2ΛΙΟГ;Ν50СΙ Зычисленο %: С 65,52; II 6,87; κ 5,92. °"' 15 ΙПС-сπеκτρ (Ε ΥЗ') , (сιГ1): 3408 (κ- Н); 1710 (С=С).Elemental analysis data. Ηaιdeκο%: C 65.89; Κ 6.96; q 5.63. С 2Λ ΙΟ Г ; Ν 5 0СΙ Calculated%: С 65.52; II 6.87; κ 5.92. ° " '15 ΙPS-spektτρ (Ε ΥЗ ' ), (сιГ 1 ): 3408 (κ-Н); 1710 (С = С).
Пρимеρ 8.Example 8.
3 услοΕИЯΧ-,аналοгнчныχ πρимеρу 6,из 10 г 5-аминο-0- -χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин-4-ил)дибеκзο ъ,е] |ϊ,4]диазеπи- на и 5,4 мл (5,28 г; 0,0392 мοль) χлορангидρида κаπροнο- 20 ΕΟЙ κислοτы ποлучаюτ 9,24 г (72,76 мас^) 5-геκсанοилашнο- -8-χлορ-П-(Ι-меτижиπеρазин-4-ил)дибензс[ъ ,е] [ϊ,4)диазе- πина, иденτичнοгο οπисаннοму Ε πρимеρе 7.3 CONDITIONSΧ-, analogous to Example 6, out of 10 g of 5-amino-0- -coolo-ΙΙ- (Ι-methylpyrprazin-4-yl) dibase, e] | ϊ, 4] diazepine and 5.4 ml 5.28 g; 0.0392 mol) acid 20% acid; 9.24 g (72.76 mass ^) 5-hexane-8-acid-p- (м-methanesbisin-4-i) b, f] [ϊ, 4) diazepine, identical to the described one, as in Example 7.
Пρимеρ 9.Example 9.
3 УСЛΟΕИЯΧ, аналοгичныχ οπисанным Ε πρимеρе 3, из 25 15 г (0,0439 мοль) 5-аминο-С-χлορ-ΙΙ-(Ι-меτилπиπеρазин- -4-ил)дибензο[ъ}еΙ ϊ,4]диазеπина и 50 мл (47,52 г; 0,5394 мοлъ) изοмаслянοй κислοτы ποлучаюτ 11,87 г (65,69 мас.Ο 5-(*^ -меτилπροπиοнил)вминο-δ-χлορ-П-(Ι- -ме τилπиπеρа зин-4-ил ) ди бе нз с£ь , е] ϊ , 4] диа зеπина . Пοсле 30 πеρеκρисτаллизации из меτилοΕθгο сπиρτа ποлучаюτ Εещесτ- ΕΟ, неρасτΕορшдοе Ε Εοде, ρасτΕορимοе Ε ацеτοне, χлορο- σюρме, ΕЭДΗЫΧ κислοτаχ, τемπеρаτуρа πла.Εления Ι39-Ι4Ι°С.3 TERMS AND CONDITIONS, similar to those described in Example 3, of 25 15 g (0.0439 mol) 5-amino-C-acid-ΙΙ- (Ι-methyl-pyrazine-4-yl) dibenz [4 } diazine, 4] diaz 50 ml (47.52 g; 0.5394 mol) of oiled acid were obtained 11.87 g (65.69 wt.% 5 - (* ^ -methylpropylamino) vmino-δ-ρlορ-P- (Ι- -methyl tyrnepin zine -4-yl) di baa nz with £ b, e] ϊ, 4] dia zeπina. Pοsle 30 πeρeκρisτallizatsii of meτilοΕθgο sπiρτa ποluchayuτ Εeschesτ- ΕΟ, neρasτΕορshdοe Ε Εοde, ρasτΕορimοe Ε atseτοne, χlορο- σyuρme, ΕEDΗYΧ κislοτaχ, τemπeρaτuρa πla. Ε39-Ι4Ι ° С.
Даκные элеменτποгο аналπза.Valuable elements of the analysis.
35
Пροмыιлленная πρимениιлοсτь ЬаяΞЛяеше сοедπнения - προизΕοдные 4-а.минο~8-χτ;ορ- дπ5ензο ъ, е[ Гϊ, 4]диазеπиня οбладаюτ Εыρаясеннο:': ΠΌΟΤИΕΟ- судορο; гτο:': эκτπвнοсτыз и наχοдяτ πρиг.τенение ρ πедπцине Ξ κачесτье сρедсτг для лечения генеρализοваннοГ: эπилеπ- сπг: , πаρциадьныζ πρиπадκοΕ ρазличнο:: лοκзлизации , сеρий- ныχ πρпπадκοΞ и эπилеπτичесκοгο сτаτуса . The implied name is that the connection is lower than 4-minutes. ~ 8-χ τ ; g τ ο: ': eκτπvnοsτyz and naχοdyaτ πρig.τenenie ρ πedπtsine Ξ κachesτe sρedsτg for treating geneρalizοvannοG: eπileπ- sπg:, :: πaρtsiadnyζ πρiπadκοΕ ρazlichnο lοκzlizatsii, seρiy- nyχ πρpπadκοΞ and eπileπτichesκοgο sτaτusa.
Claims
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4797175/04 | 1990-01-11 | ||
| SU4781552/04 | 1990-01-11 | ||
| SU4797175/04A SU1713245A1 (en) | 1990-01-11 | 1990-01-11 | 5-acetylamino-8-chlor-11-(methylpiperazine-4-yl)dibenzo(b,e)-(1,4)diazepine having anticonvulsive activity |
| SU4781552 | 1990-01-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO1991010661A1 true WO1991010661A1 (en) | 1991-07-25 |
Family
ID=26666226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/SU1991/000001 Ceased WO1991010661A1 (en) | 1990-01-11 | 1991-01-10 | DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO1991010661A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2557241C1 (en) * | 2014-07-31 | 2015-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (ООО "Валентек") | Method for synthesis of fluoroclozapine and derivatives thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4096261A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-20 | Abbott Laboratories | Dibenzodiazepines |
| CH601288A5 (en) * | 1976-06-09 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | 11-Piperazino-5H-di:benzodiazepine derivs. |
| GB1554275A (en) * | 1975-09-24 | 1979-10-17 | Sandoz Ltd | Dibenzo(b,e)-(1,4)diazepines |
| US4208207A (en) * | 1975-10-15 | 1980-06-17 | Tareh El Gammal | Carrier body and method for introduction of a reaction agent into metal melts |
| SU920055A1 (en) * | 1979-01-11 | 1982-04-15 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Method of producing 8-chlorine-11(4'-methylpiperazine)-5n-dibenzo-/b,e//1.4-diazepine |
| US4388237A (en) * | 1979-05-10 | 1983-06-14 | Basf Aktiengesellschaft | 6(1-Piperazinyl), piperidino and (1(homopiperazinyl)11-cyanomethylene morphanthridines |
-
1991
- 1991-01-10 WO PCT/SU1991/000001 patent/WO1991010661A1/en not_active Ceased
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1554275A (en) * | 1975-09-24 | 1979-10-17 | Sandoz Ltd | Dibenzo(b,e)-(1,4)diazepines |
| US4208207A (en) * | 1975-10-15 | 1980-06-17 | Tareh El Gammal | Carrier body and method for introduction of a reaction agent into metal melts |
| CH601288A5 (en) * | 1976-06-09 | 1978-07-14 | Sandoz Ag | 11-Piperazino-5H-di:benzodiazepine derivs. |
| US4096261A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-20 | Abbott Laboratories | Dibenzodiazepines |
| SU920055A1 (en) * | 1979-01-11 | 1982-04-15 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Method of producing 8-chlorine-11(4'-methylpiperazine)-5n-dibenzo-/b,e//1.4-diazepine |
| US4388237A (en) * | 1979-05-10 | 1983-06-14 | Basf Aktiengesellschaft | 6(1-Piperazinyl), piperidino and (1(homopiperazinyl)11-cyanomethylene morphanthridines |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2557241C1 (en) * | 2014-07-31 | 2015-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Валентек" (ООО "Валентек") | Method for synthesis of fluoroclozapine and derivatives thereof |
| WO2016018173A1 (en) * | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валентек" | Method for synthesizing fluoroclozapine and derivatives thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Karalliedde et al. | Organophosphorus insecticide poisoning | |
| WO1999001103A2 (en) | Peptide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, method for producing the same, use of said derivatives and pharmaceutical composition | |
| WO1997015225A1 (en) | Agent for treating neuro-degenerative disorders | |
| US11000555B2 (en) | Method for preparing a limax compound and therapeutic use thereof | |
| US4361583A (en) | Analgesic agent | |
| Freeman et al. | Therapeutic factors in survival after lethal cholinesterase inhibition by phosphorus insecticides | |
| WO1993013764A1 (en) | Pharmaceutical preparation of antistress, stress-preventive and nootropic action | |
| PL142866B1 (en) | Method of obtaining 5,11-dihydro-11-/(1-methyl-4-piperidinyl)-aminocarbonyl/-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one | |
| WO1991010661A1 (en) | DERIVATIVES OF 5-AMINO-8-CHLORINE-DIBENZO[b,e][1,4]-DIAZEPINE AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR TREATMENT OF EPILEPSY AND EPILEPTIC STATUS BASED THEREON | |
| Meeran et al. | Chloroquine poisoning. Rapidly fatal without treatment | |
| Boyland et al. | The biochemistry of aromatic amines. 8. Synthesis and detection of di-(2-amino-1-naphthyl) hydrogen phosphate, a metabolite of 2-naphthylamine in dogs | |
| CROWLEY et al. | Accidental malathion poisoning | |
| Norma et al. | Multiple causalities due to ethion pesticide poisoning: A case report | |
| US2259492A (en) | Therapeutic preparation of bismuth and method of preparing same | |
| Hopkins et al. | Biochemical studies of toxic agents. Metabolic ring-fission of cis-and trans-acenaphthene-1, 2-diol | |
| US3071508A (en) | Compositions for oral administration in unit dosage form for prophylaxis and treatment of poison ivy and poison sumac dermatitis | |
| Petrie | Case of Acute Porphyria | |
| WO1991007968A1 (en) | Hydrochloride 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-8-cyclohexyl-1h-pyrazino (3,2,1-j,k)carbazol, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antidepressive action based on it | |
| EP1033369A4 (en) | 5H-PYRANO [2,3-d:6,5-d']DIPYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING AN ANTIBACTERIAL, ANTIVIRAL AND IMMUNO-MODULATING ACTIVITY | |
| Geiringer | Treatment of Anthisan Poisoning | |
| DK142872B (en) | Analogous process for the preparation of trifluoromethyl substituted fused quinoxaline derivatives. | |
| WO2004064849A1 (en) | Means for normalising structure and functions of organs and tissues, stimulating injury recovery and exhibiting antiviral activity | |
| Burgess et al. | Limited effectiveness of charcoal hemoperfusion in malathion poisoning | |
| Kopel et al. | Acute parathion poisoning: Diagnosis and treatment | |
| Ibrahim et al. | One Year-Study of Patients with Acute Organophosphate Insecticide Poisoning Admitted to the Intensive Care Unit of Hamad General Hospital, Doha, State of Qatar |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): JP US |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE |