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WO1990009998A1 - Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel - Google Patents

Neue acyclische nucleosid-analoga, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser verbindungen als antivirale arzneimittel Download PDF

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WO1990009998A1
WO1990009998A1 PCT/EP1990/000298 EP9000298W WO9009998A1 WO 1990009998 A1 WO1990009998 A1 WO 1990009998A1 EP 9000298 W EP9000298 W EP 9000298W WO 9009998 A1 WO9009998 A1 WO 9009998A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
radical
alkyl
methyl
thymine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1990/000298
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alfred Mertens
Harald Zilch
Bernhard Koenig
Edith Koch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roche Diagnostics GmbH
Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim GmbH filed Critical Boehringer Mannheim GmbH
Publication of WO1990009998A1 publication Critical patent/WO1990009998A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Definitions

  • Novel acyclic nucleoside analogues processes for their preparation and use of these compounds as antiviral drugs.
  • the present invention relates to new acyclic nucleoside and nucleotide analogs of the general formula I
  • R is a hydrogen atom, an aliphatic C 1 -C 20 acyl radical, a monophosphate, diphosphate or
  • A represents the pyrimidine bases thymine, uracil or cytosine or purine bases adenine, hypoxanthine or guanine, which are substituted in the 1- or 7- or 9-position, and
  • R 1 a in the event that A is a thymine, uracil or
  • Cytosine group means an aryl radical, a saturated, unsaturated or aromatic heterocyclic five- or six-membered ring with one or more heteroatoms, a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl radical, a straight-chain or branched C 2 -C 7 Alkynyl or C 2 -C 7 alkenyl radical, a C 4 -C 8 alkanedienyl radical, a formyl, cyano, azido, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl or Aminocarbonyl group, or the radical -CR 2 R 3 R 4, wherein R 2 and R 3 are independently hydrogen or a C 1 - C 6 alkyl group and R 4 is hydrogen, amino, azido, cyano, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1
  • Heteroatoms a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 5 -C 7 cycloalkenyl radical, a straight-chain or branched C 2 -C 7 alkynyl or C 2 -C 7 alkenyl radical, a C 4 -C 8 alkanedienyl radical , a formyl, cyano, azido, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl or aminocarbonyl group, or the radical -CR 2 R 3 R 4 , where R 2 and R 3 are Hydrogen atom and R 4 is a cyano, C 1 -C 6 alkoxylcarbonyl, C 1 -C 6 alkylcarbonyl,
  • Aminocarbonyl-, haloalkyl or azido-C 1 -C 6 -alkyl mean their tautomers, optically active forms or physiologically tolerable salts of inorganic and organic acids.
  • the invention also relates to processes for the preparation of these compounds and medicaments containing these compounds.
  • the compounds according to the invention can be optically active or in the form of their racemates.
  • the stereoisomeric compounds can be prepared from the racemic mixtures by methods known per se using diastereomeric salts. For example, tartaric acid, malic acid or camphor-10-sulfonic acid can be used for the resolution.
  • Compounds with a similar structure are already known.
  • Guanine and hypoxanthine derivatives for the treatment of autoimmune diseases are also known from EP-A-0,249,247, in which R 1 includes a C 1 -C 8 alkyl group or a
  • Phenyl group and R can represent a hydrogen atom.
  • R 1 represents the methyl group and R represents a hydrogen atom is from Biochem. Pharmacol. 1981, 30, 3071 and Mol. Pharmacol. 1983, 24, 316 known.
  • the invention was based on the object of making available new compounds of the formula I which have increased activity compared to the compounds known from the prior art, and to make them available in the form of medicaments.
  • the compounds should have a lower level of side effects and the lowest possible toxicity.
  • the compounds of general formula I increase the DNA or. RNA viruses at the level of virus-specific DNA or. Inhibit RNA transcription.
  • the substances can specifically inhibit the multiplication of retroviruses (cf. Proc.
  • the compounds of general formula I according to the invention are suitable for the therapy and prophylaxis of infections caused by DNA viruses such as e.g. the herpes simplex virus, cytomegalo virus,
  • Papilloma virus, varicella zoster virus or Epstein-Barr virus - or RNA viruses - such as toga viruses or in particular retroviruses such as the onco viruses HTLV-I and II and the lentiviruses Visna, HIV-1 and -2 (HTLV-III and IV) - are caused.
  • the compounds of the formula I appear to be particularly suitable for the treatment of the clinical manifestations of retroviral HIV infection in humans, such as persistent generalized lymphadenopathy (PGL), the advanced stage of the AIDS-related complex (ARC) and the clinical picture of AIDS.
  • PDL persistent generalized lymphadenopathy
  • ARC advanced stage of the AIDS-related complex
  • AZT 3'-azido-3'-deoxythymidine, DE 3,608,606 AI
  • the compounds of the general formula I do not have these disadvantages. They have an antiviral effect without being cytotoxic in pharmacologically relevant concentrations.
  • R in the general formula I is an aliphatic acyl radical, this can be straight-chain or branched, saturated or unsaturated and contain 1-20, preferably 1-10 carbon atoms.
  • the acetyl, propionyl, isopropionyl and tert-butyryl radicals are particularly preferred.
  • R 1 is an aryl radical, it should preferably be understood to mean the phenyl radical.
  • the meaning of heterocyclic five or six rings for R 1 includes rings with 1- 4 or 1-5 heteroatoms, where the heteroatoms can be the same or different and mean oxygen, nitrogen or sulfur, and the heterocyclic five or six rings if desired on one or several nitrogen atoms can carry one oxygen atom.
  • Preferred heterocyclic five-membered rings are the furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl,
  • R 1 is a heterocyclic six-membered ring, the pyridinyl, pyrimidinyl,
  • R 1 is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical, then three to seven-membered rings are to be understood.
  • the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl and cyclohexenyl radical are preferred.
  • alkynyl radicals for R 1 with 2-7 are straight-chain or branched and preferably represent the ethynyl and propynyl radical.
  • Straight-chain or branched alkenyl radicals having 2-7, preferably 2-4, carbon atoms, are preferably the vinyl, propenyl or 2-methylpropenyl radical.
  • Alkanedienyl radicals can contain 4-8 carbon atoms, with the butadienyl radical being particularly preferred.
  • R 1 or one of the radicals R 2 , R 3 or R 4 stands for a C 1 -C 6 alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 alkylcarbonyl radical
  • the alkyl part can be straight-chain or branched and preferably 1-4 C- Have atoms.
  • the methyl, ethyl, isopropyl and isobutyl radicals are particularly preferred.
  • alkyl radicals occurring in the definition of the substituents R 2 , R 3 and R 4 as well as the "alkyl" parts of the alkyl mercapto, haloalkyl and
  • Azidoalkyl groups can also be straight-chain or branched, saturated or unsaturated and have 1-6, preferably 1-4 carbon atoms.
  • R 2 and R 3 are hydrogen and R 4 is formyl, cyano or amino, or methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, aminocarbonyl, methylthio , Ethylthio, fluoromethyl, trifluoromethyl, azidomethyl or azidoethyl radical, b) compounds with R 2 being hydrogen, R 3 being the same
  • Methyl and R 4 are azido, cyano, amino or the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, aminocarbonyl, methylthio, ethylthio, ethyl, propyl, fluoromethyl, trifluorraethyl or azidomethyl radical, c)
  • Compounds with R 2 and R 3 are methyl and R 4 with the meaning given under b).
  • the bases A are preferably the pyrimidine bases, for example thymine.
  • R 1 means in particular a phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, for example cyclohexyl, C 3 -C 5 alkenyl, for example 1-propen-2-yl; or the -CR 2 R 3 R 4 group, where R 2 and R 3 represent a hydrogen atom and R 4 represents a C 1 -C 4 alkyl group, for example the methyl group.
  • R is preferably a hydrogen atom and the triphosphate group.
  • Possible salts of the compounds of the general formula I are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate groups.
  • alkali salts are, in particular, alkali metal, alkaline earth metal and ammonium salts of the phosphate groups.
  • Lithium, sodium and potassium salts are preferred.
  • Magnesium and calcium salts are particularly suitable as alkaline earth metal salts.
  • ammonium salts are understood to be salts which contain the ammonium ion, which can be substituted up to four times by alkyl radicals with 1-4 carbon atoms and / or aralkyl radicals, preferably benzyl radicals.
  • the substituents can be the same or different.
  • the compounds of the general formula I can contain basic groups, in particular amino groups, which can be converted into acid addition salts using suitable acids.
  • suitable acids for this purpose are: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, maleic acid or methanesulfonic acid.
  • the substances of the general formula I are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers, flavorings, flavors and colors and shaped, for example, as tablets or dragées or with the addition of appropriate auxiliaries in water or oil, such as, for. B. olive oil, suspended or dissolved.
  • suitable pharmaceutical carriers such as, for. B. olive oil, suspended or dissolved.
  • the new substances of general formula I according to the invention and their salts can be administered enterally or parenterally in liquid or solid form.
  • Water is preferably used as the injection medium, which contains the additives customary for injection solutions, such as stabilizers, solubilizers or buffers.
  • additives are z. B. tartrate and citrate buffer, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and their
  • non-toxic salts such as non-toxic salts
  • high molecular weight polymers such as liquid polyethylene oxide
  • Solid carriers are e.g. B. starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, high molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycols).
  • Preparations suitable for oral administration can, if desired, contain flavorings and sweeteners.
  • the compounds according to the invention are usually applied in amounts of 0.1-100 mg, preferably 0.2-80 mg per day and per kg of body weight. It is preferred to distribute the daily dose over 2 -5 applications, with 1 to 2 tablets with an active substance content of 0.5-1000 mg being administered for each application.
  • the tablets can also be delayed, which reduces the number of applications per day to 1-3.
  • the active substance content of the retarded tablets can be 2 - 2000 mg.
  • the active ingredient can also be given by injection one to eight times a day or by continuous infusion, with amounts of 5 to 4000 mg per day usually being sufficient.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be prepared by various methods known per se, suitable protective groups being introduced beforehand and being split off again later.
  • the purine and pyrimidine bases used as starting materials are known and commercially available.
  • R 5 is a suitable protective group such as, for example, the trityl, acetyl,
  • the pyrimidine or purine bases bis or trissilylated with hexamethyldisilazane are expediently reacted with a compound of the general formula II in which Z is chlorine
  • the trimethylsilyl protective groups are split off in a known manner to give the 9-position Substituted purine derivatives or the pyrimidine derivatives of formula I substituted in the 1-position.
  • a protective gas in the reaction vessel such as, for example, is recommended Nitrogen or argon.
  • the silyl protective group can be split off e.g.
  • a method is also advantageous in which a compound of the formula II in which R 1 , R 5 and Z have the meaning given above is reacted with a pyrimidine or purine base under phase transfer conditions.
  • phase transfer catalyst for example tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine (TDA-1), and transported into the organic phase in which it reacts with the reactive compound of the formula II.
  • Another advantageous method for preparing the compounds of formula I is the solid-liquid phase transfer process using solid, powdered potassium hydroxide, the above-mentioned cryptand, and a compound of formula II and a pyrimidine or.
  • Purine base in an aprotic solvent see Seela et al., Helv. Chim. Acta 1988, 71.1;
  • the chloromethyl ethers of the general formula II with Z equal to chlorine can also be reacted directly using tetrabutylammonium iodide as phase transfer catalyst with the pyrimidine or purine base in an inert solvent (cf. Helv.Chim. Acta 1987. 70, 220) or after being mixed with Sodium acetate are reacted with di- or triacetylated pyrimidine or purine bases (see J.Med.Chem. 1986, 29, 1384) or are condensed in a mercury-cyanide-catalyzed reaction with the silylated base (see J.Med .Chem.
  • reaction times are depending on the reactant and
  • the reactions are generally carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably room temperature and 100 ° C.
  • R 1 and R 5 have the meaning given above, are reacted with paraformaldehyde or 1,3,5-trioxane in the presence of gaseous hydrogen chloride or adsorbed on silica gel and the reaction products are used in the next reaction without further purification (cf. Helv.Chim Acta 1987, 70, 219; J.Med.Chem. 1988, 31, 144 and 1986, 29, 1384).
  • the phosphate groups are introduced in a known manner in compounds of the general formula I in which R is hydrogen.
  • the monophosphates are obtained, for example, by phosphorylating compounds of the formula I where R is hydrogen with phosphorus oxychloride in trialkyl phosphate, preferably trimethyl phosphate.
  • the triethylammonium salts obtained in this way can be converted into other salts by salting in a known manner.
  • the di- or triphosphates of the general formula I are prepared by activating a trialkylammonium salt of the monophosphate of the formula I and then using a trialkylammonium phosphate or diphosphate is condensed. Tributylammonium ions are preferably used as trialkylammonium ions.
  • the activation is advantageously carried out under anhydrous conditions using 1,1'-carbonyldiimidazole at room temperature in a polar, aprotic solvent, such as, for example, dimethylformamide.
  • the condensation is also carried out at room temperature in a polar, aprotic solvent.
  • Dimethylformamide is preferred.
  • the reaction times for activation and condensation reaction are 3 hours to 3 days each.
  • the success of the phosphorylation can be checked by thin layer chromatography, electrophoresis and 31 P NMR spectroscopy.
  • the phosphorylation is lower
  • reaction time is 5 hours to 1 day, preferably 7-15 hours.
  • the various salts of the di- and triphosphates can also be prepared by known methods.
  • Formula I can also be carried out as a one-pot variant.
  • the presentation follows the rules of Ludwig (Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 1981, 16, 131), Ruth / Cheng (Mol. Pharmcol. 1981, 20, 415) and Kovacs / ötvös (Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4525).
  • Ludwig Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 1981, 16, 131
  • Ruth / Cheng Mol. Pharmcol. 1981, 20, 415)
  • Kovacs / ötvös Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4525.
  • 2-benzyloxy-1-phenylethanol was prepared by reacting benzyloxyacetaldehyde with phenyllithium at -80 ° C. in 59% yield. Chloromethylation and reaction with bis- (trimethylsilyl) thymine yielded 1 - [(2-benzyloxy-1-phenylethoxy) methyl] thymine as a white solid from the mp. After column chromatography on silica gel with ethyl acetate / heptane 1/1 as eluent in 53% yield. 104-106 ° C. The hydrogenation on palladium on carbon led to the 1 - [(2-hydroxy-1-phenylethoxy) methyl] thymine (mp. 114-116 ° C.) in 74% yield.
  • 2-Benzyloxy-1-cyclohexylethanol was prepared analogously to Example 1 from benzyloxyacetaldehyde and cyclohexylmagnesium chloride and purified by column chromatography on silica gel with ethyl acetate / heptane 1/5 as the eluent (68% yield, colorless oil). Chloromethylation and reaction with bis- (trimethylsilyl) thymine led to 1 - [(2-benzyloxy-1-cyclohexylethoxy) methyl] -thymine after column chromatography on silica gel with ethyl acetate / heptane 2/1 as eluent in 83% yield.
  • the 4- (t-butyldiphenylsilyloxy) -3-hydroxy-2-methylbutene-1 was prepared by reacting t-butyldiphenylsilyloxyacetaldehyde with 2-propenylmagnesium bromide at RT and then heating to 60 ° C. in 42% yield .
  • Example 3 obtained from

Landscapes

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue acyclische Nucleosid- und Nukleotid-Analoga der allgemeinen Formel (I), in welcher R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen C1-C20-Acylrest, eine Monophosphat-, Diphosphat- oder Triphosphatgruppe darstellt, A für die Pyrimidinbasen Thymin, Uracil oder Cytosin bzw. Purinbasen Adenin, Hypoxanthin oder Guanin steht, die in 1-, bzw. 7- oder 9-Stellung substituiert sind, und R1 für einen Arylrest, heterocyclischen Ring, Cycloalkylrest, Alkenylrest, Alkinylrest, (a), -CN, -N¿3?, eine Alkoxycarbonylgruppe, Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder den Rest -CR?2R3R4¿ bedeutet, wobei R?2 und R3¿ Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, deren Tautomere, optisch aktive Formen oder physiologisch verträgliche Salze. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

Description

Neue acyclische Nucleosid-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als antivirale Arzneimittel.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue acyclische Nucleosid- und Nukleotid-Analoga der allgemeinen Formel I
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in welcher
R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen C1-C20- Acylrest, eine Monophosphat, Diphosphat- oder
Triphosphatgruppe darstellt,
A für die Pyrimidinbasen Thymin, Uracil oder Cytosin bzw. Purinbasen Adenin, Hypoxanthin oder Guanin steht, die in 1-, bzw. 7- oder 9-Stellung substituiert sind, und
R1 a) für den Fall, daß A eine Thymin-, Uracil- oder
Cytosingruppe bedeutet, einen Arylrest, einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Heteroatomen, einen C3-C7- Cycloalkyl- oder C5-C7-Cycloalkenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten C2-C7-Alkinyl- bzw. C2-C7-Alkenylrest, einen C4-C8-Alkandienylrest, eine Formyl-, Cyano-, Azido-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder den Rest -CR2R3R4 bedeutet, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1- C6-Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, Amino, Azido, Cyano, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkylmercapto, C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl oder Azido-C1-C6-alkyl bedeuten, oder b) für den Fall, daß A eine Adenin-, Hypoxanthin- oder Guaningruppe bedeutet, R1 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren
Heteroatomen, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C5-C7- Cycloalkenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten C2-C7-Alkinyl- bzw. C2-C7-Alkenylrest, einen C4-C8-Alkandienylrest, eine Formyl-, Cyano-, Azido-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6- Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder den Rest -CR2R3R4 bedeutet, wobei R2 und R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Cyano-, C1-C6- Alkoxylcarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-,
Aminocarbonyl-, Halogenalkyl oder Azido-C1-C6- alkyl bedeuten, deren Tautomere, optisch aktive Formen oder physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer säuren.
Außerdem betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können optisch aktiv oder in Form ihrer Racemate vorliegen. Die stereoisomeren Verbindungen können aus den racemischen Gemischen nach an sich bekannten Methoden über diastereomere Salze hergestellt werden. Zur Racematspaltung können z.B. Weinsäure, Äpfelsäure oder Campher-10-sulfonsäure verwendet werden. Verbindungen mit ähnlicher Struktur sind bereits bekannt. In EP-A-0,217,207 sind Verbindungen beschrieben, die als Base A die Guaningruppe aufweisen, und in denen R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet und R1 die Gruppe -CH2-R4 darstellt, wobei R4 eine Azido-, Amino- oder Alkylthiogruppe bedeutet. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von durch Viren verursachte Krankheiten. Ähnliche Verbindungen, in denen R1 eine Methylgruppe (R2=R3=R4=H) sein kann, sind außerdem auch aus J.Med.Chem 1986, 29, 1384-89 bekannt.
Aus EP-A-0,249,247 sind ferner Guanin- und Hypoxanthin Derivate zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen bekannt, in denen R1 u.a. eine C1-C8-Alkylgruppe oder eine
Phenylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten kann.
Die Verbindung, in der A eine Guaningruppe, R1 die Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom darstellt, ist aus Biochem. Pharmacol. 1981, 30, 3071 und Mol. Pharmacol. 1983, 24, 316 bekannt.
Ferner ist die Verbindung 9-[(3-Azido-1-hydroxy-2-propoxy)methyl]adenin sowie das entsprechende 3-Amino-Derivat aus Can.J.Chem. 1984, 62, 241-252 mit antiviraler Aktivität bekannt. In Tetrahedron 1985, 41, 5965 ist der synthetische Zugang zu 2',3'-Secopyrimidin-ribonucleosiden beschrieben. Weiterhin kennt man Seco-Nucleoside des Adenins als Inhibitoren der Adenosin-Deaminase (Biochem. 1972 , 11, 2772) und insbesondere das Acyclovir und dessen N-substi- tuierte Derivate als potente Inhibitoren der Herpes- Simplex-Virus-Replikation bei den Typen HSV-1 und HSV-2 (J.Med.Chem. 1988, 31, 1351 und dort zitierte Literatur).
Eine antiherpetische Wirkung ist ebenfalls beschrieben für ringgeöffnete Analoga von Adeninnucleosiden (Helv.Chim. sowie dessen 3-Azido-, 3-Chlor- und das in 3-Stellung unsubstituierte Derivat (J.Med.Chem. 1986, 29, 1384).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen der Formel I zur Verfügung zu stellen, die eine erhöhte Wirksamkeit gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, und diese in Form von Arzneimitteln bereitzustellen. Außerdem sollten die Verbindungen ein geringeres Ausmaß an Nebenwirkungen und eine möglichst geringe Toxizität besitzen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Vermehrung von DNA-bzw. RNA-Viren auf der Stufe der virusspezifischen DNA-bzw. RNA-Transkription hemmen. Die Substanzen können über die Inhibierung des Enzyms Reverse Transkriptase speziell die Vermehrung von Retroviren hemmen (vgl. dazu Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 1986, 83, 1911 und Nature 1987, 325, 773).
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie und Prophylaxe von Infektionen, die durch DNA-Viren wie z.B. das Herpes-Simplex-Virus, Cytomegalo-Virus,
Papilloma-Virus, Varicella-Zoster-Virus oder Epstein-Barr-Virus - oder RNA-Viren - wie Toga-Viren oder insbesondere Retroviren, wie die Onco-Viren HTLV-I und II sowie die Lentiviren Visna, HIV-1 und -2 (HTLV-III und IV) - verursacht werden.
Besonders geeignet erscheinen die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der klinischen Manifestationen der retroviralen HIV-Infektion beim Menschen, wie der anhaltenden generalisierten Lymphadenopathie (PGL), dem fortgeschrittenen Stadium des AIDS-verwandten Komplex (ARC) und dem klinischen Vollbild von AIDS. Zur Behandlung von AIDS-Patienten ist bis heute nur das AZT (3'-Azido-3'-deoxythymidin, DE 3.608.606 AI) zugelassen. Toxische Nebenwirkungen dieses Arzneimittels auf das Knochenmark machen jedoch bei etwa 50 % der behandelten Patienten Bluttransfusionen erforderlich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen diese Nachteile nicht. Sie wirken antiviral, ohne in pharmakologisch relevanten Konzentrationen cytotoxisch zu sein.
Steht R in der allgemeinen Formel I für einen aliphatischen Acylrest, so kann dieser geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-20, vorzugsweise 1-10 Kohlenstoffatome enthalten. Besonders bevorzugt sind der Acetyl-, Propionyl-, Isopropionyl- und der tert.-Butyrylrest.
Bedeutet R1 einen Arylrest, so ist darunter vorzugsweise der Phenylrest zu verstehen. Die Bedeutung heterocyclischer Fünf- oder Sechsring für R1 umfaßt Ringe mit 1- 4 bzw. 1-5 Heteroatomen, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel bedeuten, und die heterocyclischen Fünf- oder Sechsringe gewünschtenfalls an einem oder mehreren Stickstoffatomen ein Sauerstoffatom tragen können.
Bevorzugte heterocyclische Fünfringe sind der Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-,
Thiadiazolyl-, Triazolyl- und der Tetrazolylring sowie deren Di- und Tetrahydro-Derivate.
Bedeutet R1 einen heterocyclischen Sechsring, so sind in diesem Sinne bevorzugt der Pyridinyl-, Pyrimidinyl-,
Pyrazinyl-, Pyridazinyl- und der Oxazinylring.
Steht R1 für einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest, so sind darunter drei- bis siebengliedrige Ringe zu vestehen. Bevorzugt sind dabei der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentenyl- und der Cyclohexenylrest.
Die bezeichneten Alkinylreste für R1 mit 2-7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen, sind geradkettig oder verzweigt und stellen bevorzugt den Ethinyl- und Propinylrest dar.
Geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit 2-7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome, sind bevorzugt der Vinyl-, Propenyl- oder 2-Methylpropenylrest.
Alkandienylreste können 4-8 Kohlenstoffatome enthalten, wobei der Butadienylrest besonders bevorzugt ist.
Steht R1 oder einer der Reste R2, R3 bzw. R4 für einen C1-C6-Alkoxycarbonyl- oder C1-C6-Alkylcarbonylrest, so kann der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise 1-4 C-Atome aufweisen. Die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und Isobutylreste sind dabei besonders bevorzugt.
Die in der Definition der Substituenten R2, R3 und R4 vorkommenden Alkylreste sowie die "Alkyl"-teile der genannten Alkylmercapto-, Halogenalkyl- und
Azidoalkylgruppen können ebenfalls geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein und 1-6 , vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Bevorzugt sind in diesem Fall der Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Methylthio-, Azidomethyl-, Azidoethyl- und Halogenmethylrest, mit der Bedeutung Fluor, Chlor, Brom und Iod für Halogen, wobei die genannten Substituenten R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sein können. Wenn R1 den Rest
Figure imgf000009_0001
bedeutet, so sind besonders bevorzugt a) Verbindungen, in denen R2 und R3 gleich Wasserstoff sind und R4 für Formyl, Cyano oder Amino, bzw. den Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylthio-, Ethylthio-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Azidomethyl oder Azidoethylrest steht, b) Verbindungen mit R2 gleich Wasserstoff, R3 gleich
Methyl und R4 gleich Azido, Cyano, Amino oder dem Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Methylcarbonyl-, Ethylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Methylthio-, Ethylthio-, Ethyl-, Propyl-, Fluormethyl-, Trifluorraethyl- bzw. Azidomethylrest, c) Verbindungen mit R2 und R3 gleich Methyl und R4 mit der unter b) genannten Bedeutung.
Als Basen A kommen vorzugsweise die Pyrimidinbasen in Frage, beispielsweise Thymin.
R1 bedeutet insbesondere eine Phenyl-, C5-C6-Cycloalkyl-, beispielsweise Cyclohexyl-, C3-C5-Alkenyl-, beispielsweise 1-Propen-2-yl-; oder die -CR2R3R4-Gruppe, wobei R2 und R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine C1-C4-Alkylgruppe, beispielsweise die Methylgruppe bedeutet. Für R kommt vorzugsweise ein Wasserstoffatom und die Triphosphatgruppe in Frage.
Als mögliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen vor allem Alkali-, Erdalkali- und Ammoniumsalze der Phosphatgruppen in Frage. Als Alkalisalze sind
Lithium-, Natrium-, und Kaliumsalze bevorzugt. Als Erdalkalisalze kommen insbesondere Magnesium- und Calciumsalze in Frage. Unter Ammoniumsalzen werden erfindungsgemäß Salze verstanden, die das Ammoniumion enthalten, das bis zu vierfach durch Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen und/oder Aralkylreste, bevorzugt Benzylreste, substituiert sein kann. Die Substituenten können hierbei gleich oder verschieden sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können basische Gruppen, insbesondere Aminogruppen enthalten, die mit geeigneten Säuren in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure.
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder öl, wie z. B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst. Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citratpuffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamintetraessigsäure und deren
nichttoxische Salze) und hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyethylenoxid) zur Viskositätsregulierung.
Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, hochmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelantine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden üblicherweise in Mengen von 0.1 - 100 mg, vorzugsweise 0.2 - 80 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht appliziert. Bevorzugt ist es, die Tagesdosis auf 2 -5 Applikationen zu verteilen, wobei bei jeder Applikation 1 - 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 0.5 - 1000 mg verabreicht werden. Die Tabletten können auch retardiert sein, wodurch sich die Anzahl der Applikationen pro Tag auf 1 - 3 vermindert. Der Wirkstoffgehalt der retardierten Tabletten karm 2 - 2000 mg betragen. Der Wirkstoff kann auch durch Injektion ein- bis achtmal pro Tag bzw. durch Dauerinfusion gegeben werden, wobei Mengen von 5 - 4000 mg pro Tag normalerweise ausreichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wobei geeignete Schutzgruppen vorher eingeführt und später wieder abgespalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Purin- und Pyrimidinbasen sind bekannt und käuflich.
Als besonders zweckmäßig hat sich zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ein Verfahren erwiesen, bei dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Figure imgf000012_0001
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R5 eine geeignete Schutzgruppe wie z.B. die Trityl-, Acetyl-,
Benzoyl-, Benzyl-, Trialkylsilyl-, Aryldialkylsilyl- oder Alkyldiarylsilylgruppe und Z eine reaktive Gruppe, wie Halogen, Acetoxy, Methylsulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy, vorzugsweise ein Chloratom darstellt, mit einer
Pyrimidin- oder Purinbase zur Reaktion bringt und nach Abspaltung der Schutzgruppe R5 unter literaturbekannten Bedingungen die erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I mit R gleich Wasserstoff erhält.
Setzt man dabei zweckmäßigerweise die mit Hexamethyldisilazan bis- bzw. trissilylierten Pyrimidin- oder Purinbasen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der Z gleich Chlor ist, um, so erhält man nach Abspaltung der Trimethylsilyl-Schutzgruppen in bekannter Weise die in 9-Position substituierten Purin-Derivate bzw. die in 1-Stellung substituierten Pyrimidin-Derivate der Formel I. Wegen der Feuchtigkeitsempfindlichkeit der silylierten Purine und Pyrimidine empfiehlt sich die Verwendung eines Schutzgases im Reaktionsgefäß, wie z.B. Stickstoff oder Argon. Die Abspaltung der Silylschutzgruppe kann z.B.
durch Kochen des Zwischenproduktes mit einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol erfolgen, geschieht aber in der Regel schon während der wäßrigen Aufarbeitung. Vorteilhaft ist auch eine Methode, bei der man eine Verbindung der Formel II, in der R1, R5 und Z die oben angegebenen Bedeutung haben, unter Phasentransferbedingungen mit einer Pyrimidin- oder Purinbase umsetzt.
Unter den Bedingungen der Phasentransferkatalyse werden die Basen in ein entsprechendes Anion überführt,
beispielsweise durch 50proz. wassrige Natronlauge. Das so entstandene Anion wird durch einen Phasentransferkatalysator, beispielsweise Tris [2- (2-methoxyethoxy)-ethyl]amin (TDA-1), hydrophobiert und in die organische Phase transportiert, in der es mit der reaktiven Verbindung der Formel II abreagiert.
Eine weitere vorteilhafte Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel I stellt das Fest-Flüssig-Phasentransfer-Verfahren unter Verwendung von festem, pulverförmigem Kaliumhydroxid, dem oben genannten Kryptanden, sowie einer Verbindung der Formel II und einer Pyrimidinbzw. Purinbase in einem aprotischen Lösungsmittel dar (vgl. Seela et al., Helv.Chim. Acta 1988, 71,1;
J.Chem.Soc. PTI 1988, 697).
Die Chlormethylether der allgemeinen Formel II mit Z gleich Chlor können außerdem direkt unter Verwendung von Tetrabutylammoniumiodid als Phasentransferkatalysator mit der Pyrimidin- bzw. Purinbase in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden (vgl. Helv.Chim. Acta 1987. 70, 220) oder nach Versetzen mit Natriumacetat mit di- bzw. triacetylierten Pyrimidin- bzw. Purinbasen zur Reaktion gebracht werden (vgl. J.Med.Chem. 1986, 29, 1384) oder in einer Quecksilbercyanid-katalysierten Reaktion mit der silylierten Base kondensiert werden (vgl. J.Med.Chem.
1985, 28, 358).
Die Umsetzungen nach den oben beschriebenen Verfahren werden zweckmäßig in einem inerten, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Sulfolan, Toluol oder Xylol, durchgeführt. In Frage kommen ferner Dichlormethan, 1,2-Dichlorethän, Chlorbenzol, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, Dimethylformamid und Acetonitril. Zum Abfangen des gebildeten Halogenwasserstoffs kann gegebenenfalls eine Base, wie Triethylamin, Pyridin oder N-Ethylmorpholin, zugesetzt werden. Die Reaktionszeiten liegen je nach Reaktionspartner und
-temperatur zwischen 4 und 24 Stunden. Die Reaktionen werden allgemein bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise Raumtemperatur und 100°C durchgeführt.
Die Chlormethylether der allgemeinen Formel II mit Z gleich Chlor werden nach literaturbekannten Verfahren hergestellt, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
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in der R1 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan in Gegenwart von gasförmigem oder an Kieselgel adsorbiertem Chlorwasserstoff umsetzt und die Reaktionsprodukte ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion einsetzt (vgl. Helv.Chim. Acta 1987, 70, 219; J.Med.Chem. 1988, 31, 144 und 1986, 29, 1384).
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind z.T. literaturbekannt oder werden in Anlehnung an diese Literatur dargestellt (vgl. oben zitierte Literatur sowie Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2737 und 1988, 29, 2459; J.Org.
Chem. 1988, 53, 4131; J.Am.Chem.Soc. 1978, 100, 1481;
Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3225).
Die Phosphatgruppen werden in Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R Wasserstoff bedeutet, in bekannter Weise eingeführt. Die Monophosphate erhält man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel I mit R gleich Wasserstoff mit Phosphoroxychlorid in Trialkylphosphat vorzugsweise Trimethylphosphat, phosphoryliert. Die auf diesem Wege erhaltenen Triethylammoniumsalze können in bekannter Weise in andere Salze durch Umsalzen überführt werden. Die Di- bzw. Triphosphate der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem ein Trialkylammoniumsalz des Monophosphate der Formel I aktiviert und anschließend mit einem Trialkylammoniumphosphat bzw. -diphosphat kondensiert wird. Als Trialkylammoniumionen werden bevorzugt Tributylammoniumionen eingesetzt. Die Aktivierung erfolgt vorteilhafterweise unter wasserfreien Bedingungen mittels 1,1'-Carbonyldiimidazol bei Raumtemperatur in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid.
Die Kondensation wird ebenfalls bei Raumtemperatur in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel durchgeführt.
Bevorzugt ist Dimethylformamid. Die Reaktionszeiten für Aktivierung und Kondensationsreaktion betragen jeweils 3 Stunden bis 3 Tage.
Der Erfolg der Phosphorylierung kann durch Dünnschichtchromatographie, -elektrophorese und 31P-NMR-Spektroskopie kontrolliert werden.
Vorzugsweise wird die Phosphorylierung bei niedriger
Temperatur, besonders vorteilhaft bei 0-10°C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt 5 Stunden bis 1 Tag, bevorzugt 7 - 15 Stunden.
Die Aufarbeitung erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse der Reaktionsmischung mit Eis, anschließende Neutralisation und Isolierung des Produktes mittels Ionenaustauschchromatographie.
Die verschiedenen Salze der Di- und Triphosphate können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Phosphorylierung zum Triphosphat der allgemeinen
Formel I kann auch als Eintopf-Variante durchgeführt werden. Die Darstellung erfolgt analog zu den Vorschriften von Ludwig (Acta Biochim. Biophys. Acad. Sei. Hung. 1981, 16, 131), Ruth/Cheng (Mol. Pharmcol. 1981, 20, 415) und Kovacs/ötvös (Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4525). Bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind außer den in den Beispielen genannten Verbindungen und den durch Kombination aller in den Ansprüchen genannten Bedeutungen ableitbaren Verbindung die folgenden acyclischen
Nucleosid-Analoga:
1. 1-[[1-(3-Furyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin 2. 1-[[1-(2-Furyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin 3. 1-[[1-(3-Thienyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin 4. 1-[[1-(2-Thienyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
5. 1-[[1-(1-Cyclopentenyl)-2-hydroxyethoxylmethyl]thymin
6. 1-[[1-(Oxazolin-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
7. 1-[[1-(Thiazolin-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
8. 1-[[1-(Imidazol-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]cytosin
9. 1-[[1-(Oxazol-4-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]cytosin
10. 1-[[1- Thiazol-4-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]cytosin
11. 9-[[1-(1,2,3-θxadiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethoxy]- methyl guanin
12. 9-[[1-(1,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-hydroxy-ethoxy]- methyl adenin
13. 1-[[1-(1,2,3-Triazol-4-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]- thymin
14. 1-[[1-(Tetrazol-5-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin 15. 1-[[1-(2-Pyridyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
16. 1-[[1-(3-Pyridyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
17. 1-[[1-(4-Pyridyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
18. 1-[[1-(3-Furyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]uracil
19. 1-[(1-Cyclohexen-1-yl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
20. 1-[(1-Ethinyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
21. 1-[(1-Propin-1-yl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
22. 1-[(1-Vinyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
23. 1-[[1-(1-Bromvinyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]cytosin
24. 1-[[1-(1-Cyanovinyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]cytosin
25. 1-[(1-Propen-2-yl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
26. 1-[(1-Cyano-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
27. 1-[(1-Azido-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
28. 1-[(1-Methoxycarbonyl-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
29. 1-[(1-Aminocarbonyl-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
30. 1-[(1-Cyanomethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
31. 1-[(1-Azidomethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]cytosin
32. 1-[(1-Methoxycarbonylmethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]- thymin 33. 1-[(1-Aminocarbonylmethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]- thymin
34. 1-[(1-Methylmercaptomethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]- thymin
35. 1-[[1-(2-Fluorethyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
36. 1-[[1-(2-Azidoethyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
37. 1-[[1-(1-Cyanoethyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
38. 9-[[1-(2-Propyl)-2-hydroxyethoxy]methyl]guanin
39. 1-[[1-(Methoxycarbonylethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]-thymin
40. 1-[[1-(Aminocarbonylethan-1-yl]-2-hydroxyethoxy]- methyl]thymin
41. 9-[[1-(Methylmercaptoethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]adenin
42. 1-[[1-(2-Fluor-1-azidoethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]thymin
43. 1-[[1-(2-Fluor-l-cyanoethan-l-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]thymin
44. 1-[[1-(2-Fluor-1-methoxycarbonylethan-1-yl)-2- hydroxyethoxy]methyl]thymin
45. 9-[[1-(2-Fluor-1-aminocarbonylethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]guanin
46. 1-[[1-(2-Fluor-1-methylmercaptoethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin 47. 1-[[1-(1-Azido-2,2,2-trifluorethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
48. 1-[[1-(1-Cyano-2,2,2-trifluorethan-1-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]thymin
49. 1-[[1-(1-Methoxycarbonyl-2,2,2-trifluorethan-1-yl)-2- hydroxyethoxy]-methyl]thymin
50. 1-[[1-(1-Aminocarbonyl-2,2,2-trifluorethan-1-yl)-2- hydroxyethoxy]methyl]thymin
51. 9-[[1-(1-Methylmercapto-2,2,2-trifluorethan-1-yl)-2- hydroxyethoxy]methyl]adenin
52. 1-[[1-(2-Azidopropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]- thymin
53. 1-[[1-(2-Cyanopropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]- thymin
54. 9-[[1-(2-Methoxycarbonylpropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]guanin
55. 1-[[1-(2-Aminocarbonylpropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]thymin
56. 1-[[1-(2-Methylmercaptopropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]cytosin
57. 1-[[1-(2-Aminocarbonylpropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]- methyl]uracil
58. 9-[[1-(2-Methoxycarbonylpropan-2-yl)-2-hydroxyethoxy]methyl]guanin Beispiel 1
1-[(1-Methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin a) 1-Benzyloxy-2-propanol
15 g (0.1 mol) Benzyloxyacetaldehyd (vgl. Synth.
Commun. 1988, 18, 359) in 70 ml abs. Ether wurden bei 0-10°C innerhalb von 30 Minuten mit dem aus 2.4 g (0.1 mol) Magnesium und 6.23 ml (0.1 mol) Methyliodid in 50 ml Ether hergestellten Methylmagnesiumiodid versetzt und nach vollständiger Zugabe 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 150 ml gesättigte NH4Cl-Lösung zugegeben, die
organische Phase abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute 15.2 g (91 % d.Th.), Rf 0.5 (Heptan/Methylethylketon 2/1) b) 1-Benzyloxy-2-chlormethyloxypropan
In eine Suspension aus 8.3 g (0.05 mol) 1-Benzyloxy- 2-propanol und 3.0 g (0.1 mol) Paraformaldehyd in 100 ml abs. Dichlormethan wurde bei 0°C bis zur vollständigen Lösung des Niederschlages trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet (1-3 Stunden) und die klare Lösung 8 Stunden bei 0°C gerührt. Dann wurde über MgSC4 getrocknet, das Filtrat im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und das zurückbleibende öl ohne weitere Reinigung in die nächste Reaktion eingesetzt.
Rf 0.59 (Essigester/Heptan 1/1) c) 1-[(1-Methyl-2-benzyloxy-ethoxy)methyl]thymin
Das Rohprodukt des Chlormethylethers der letzten Reaktion wurde in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung aus 13.5 g (0.05 mol) Bis- (trimethylsilyl)thymin in 70 ml abs. Dichlormethan getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde 20 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben, die organische Phase abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet und im Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an
Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 20/1 als Eluens gereinigt. Ausbeute über beide Schritte 8.2 g (54 % d.Th.), hellgelbes öl, Rf 0.56. d) 1-[(1-Methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
3.8 g 1-[(1-Methyl-2-benzyloxyethoxy)methyl]thymin wurden in 300 ml abs. Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.5 g Palladium auf Kohle bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Methanol 20/1 als Eluens gereinigt.
Ausbeute 1.85 g (69 % d.Th.), Schmp. 104-109°C.
Beispiel 2
1-[(2-Hydroxy-1-phenyl-ethoxy)methyl]thymin
Analog zu Bsp. 1 wurde durch Umsetzung von Benzyloxy-acetaldehyd mit Phenyllithium bei -80°C in 59 % Ausbeute 2-Benzyloxy-1-phenylethanol hergestellt. Chlormethylierung und Umsetzung mit Bis-(trimethylsilyl)thymin lieferte nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Heptan 1/1 als Eluens in 53 % Ausbeute das 1-[(2-Benzyloxy-1-phenylethoxy)methyl]thymin als weißen Feststoff vom Schmp. 104-106°C. Die Hydrierung an Palladium auf Kohle führte mit 74 % Ausbeute zum 1-[(2-Hydroxy-1-phenylethoxy)methyl]thymin (Schmp. 114-116°C).
Beispiel 3
1[(1-Cyclohexyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
2-Benzyloxy-1-cyclohexylethanol wurde analog zu Bsp. 1 aus Benzyloxyacetaldehyd und Cyclohexylmagnesiumchlorid hergestellt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Heptan 1/5 als Eluens gereinigt ( 68 % Ausbeute, farbloses öl) . Chlormethyl ierung und Umsetzung mit Bis- (trimethylsilyl)thymin führten nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Heptan 2/1 als Eluens in 83 % Ausbeute zum 1-[(2-Benzyloxy-1-cyclohexylethoxy)methyl]-thymin. Aus dem Rohprodukt der Hydrierung an Palladium auf Kohle wurde nach der Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Heptan 2/1 als Eluens das 1-[(1-Cyclohexyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin in 41 % Ausbeute erhalten (Schmp. 124-127°C). Beispiel 4
1-[(1-Propen-2-yl-2-hvdroxyethoxy)methyl]thymin
Analog zu Bsp. 1 wurde durch Umsetzung von t-Butyldiphenylsilyloxy-acetaldehyd mit 2-Propenylmagnesiumbromid bei RT und anschließendem Erwärmen auf 60°C in 42% Ausbeute das 4-(t-Butyldiphenylsilyloxy)-3-hydroxy-2-methylbuten-1 hergestellt. Chlormethylierung mit Paraformaldehyd/HCl sowie anschließende Umsetzung des Rohproduktes mit Bis- (trimethylsilyl)thymin lieferte nach Säulenchromatographie an Kieselgel mit Essigester/Heptan 1/1 als Eluens in 19% Ausbeute das 1-[[2-(t-Butyldiphenylsilyloxy)ethoxy-1-propen-2-yl]methyl]thymin. Die Abspaltung der Silylschutzgruppe mittels TBAF führte nach Säulenchromatographie mit Dichlormethan/5% MeOH als Eluens zum gewünschten 1-[(1-Propen-2-yl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin im 43% Ausbeute (Schmp.>102°C (Zers.).
Beispiel 5
1-[(1-Ethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin
Analog zu Bsp. 1 wurde das 1-[(1-Ethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin in 62% Ausbeute durch Hydrierung das 1-[(1- Ethyl-2-benzyloxy)methyl]thymin, welches durch Reaktion von Benzyloxyacetaldehyd mit Ethylmagnesiumiodid, anschließende Chlormethylierung und Umsetzung mit Bis-(trimethylsilyl)thymin hergestellt wurde, synthetisiert
(Schmp. 57-60°C). Beispiel 6
1-[(1-Methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin-triphosphat
0 ,2mmol 1-[(1-Methyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin (Bsp.1) wurden in absol. Toluol suspendiert und bei etwas erhöhter Raumtemperatur im Hochvakuum zur Trockne gebracht (2x 1 ml). Der Rückstand wurde in 2 ml Phosphorsäuretrimethylester bei 25°C gelöst, im Eisbad gekühlt, 85 mg (0,4mmol) Proton Sponge (1,8-Bis-dimethylamino-naphtalin) zugegeben, 0,027 ml (0,15 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und nach 15 Minuten 0,04 ml absol. DMF zugesetzt. Der Ansatz wurde weitere 15 Minuten im Eisbad gerührt und dann in eine Lösung von 0,5 mmol Bis (tributylammonium)pyrophosphat, 2 ml DMF, 2 ml Pyridin und 0,2 ml Tributylamin unter Eiskühlung eingetropft. Nach 5 Minuten wurden zum Abstoppen der Reaktionen 2 ml einer 0,2 molaren, wässrigen Triethylammoniumhydrogencarbonat-Lösung zugesetzt, der Ansatz nach 30 Minuten mit Wasser verdünnt, auf eine Sephadex DEAE-Säule aufgetragen und mit einem 0,1-0,5 molaren, linearen Gradienten von Triethylammoniumhydrogencarbonat eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und man erhielt nach zweimaliger Lyophilisierung die
Titelverbindung als Tris-triethylammoniumsatz in 31% Ausbeute.
31P-NMR (D2O/EDTA-Zusatz): δ = -7,68 (d, P-α), -8.18 (d, P-ɣ) , -20.24 (t, P-ß).
Beispiel 7
1-[(2-Hvdroxy-1-phenylethoxy)methyl]-thymin-triphosphat
Analog zu Bsp. 6 erhielt man aus Bsp. 2 durch Phosphorilierung das 1-[(2-Hvdroxy-1-phenylethoxy)methyl]-thymintriphosphat als Tris-triethylammoniumsalz in 37% Ausbeute. 31P-NMR(D2O/EDTA-Zusatz): δ = -7.82 (d, P-α), -8.32
(d, P-ɣ), -20.15 (t, P-ß).
Beispiel 8
1-[(1-Cyclohexyl-2-hydroxyethoxy)methyl]-thymin-triphosphat
Analog zu Bsp. 6 erhielt man aus Bsp. 3 durch
Phosphorilierung das 1-[(1-Cyclohexyl-2-hydroxyethoxy)methyl]-thymin-triphosphat als Tris-triethylammoniumsalz in 23% Ausbeute. 31P-NMR (D2O/EDTA-Zusatz) : 5 = -7.61 (d, P-α), -7.92 (d, P-ɣ) , -20.15
(t, P-ß).
Beispiel 9
1-[(1-Ethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]-thymin-triphosphat
Analog zu Beispiel 6 erhielt man aus 1-[(1-Ethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin (Bsp.5) durch Phosphorlierung das 1- [(1-Ethyl-2-hydroxyethoxy)methyl]thymin-triphosphat als Tris-triethylammoniumsalz in 34% Ausbeute, 31P-NMR(D2O/ EDTA-Zusatz): δ = -7.76 (d, P-α), -8.27 (d, P-ɣ), -20.17 (t, P-ß).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000026_0001
in der
R ein Wasserstoffatom, einen aliphatischen C1-C20- Acylrest, eine Monophosphat, Diphosphat- oder
Triphosphatgruppe darstellt,
A für die Pyrimidinbasen Thymin, Uracil oder Cytosin bzw. Purinbasen Adenin, Hypoxanthin oder Guanin steht, die in 1-, bzw. 7- oder 9-Stellung substituiert sind, und
R1 a) für den Fall, daß A eine Thymin, Uracil oder
Cytosingruppe bedeutet, einen Arylrest, einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Heteroatomen, einen C3-C7- Cycloalkyl- oder C5-C7-Cycloalkenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten C2-C7-Alkinyl- bzw. C2-C7-Alkenylrest, einen C4-C3- Alkandienylrest, eine Formyl-, Cyano-, Azido-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder den Rest -CR2R3R4 bedeutet, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgruppe und R4 Wasserstoff, Amino, Azido, Cyano, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6- Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6-Alkyl- mercapto, C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl oder Azido-C1-C6-alkyl bedeuten, oder b) für den Fall, daß A eine Adenin-, Hypoxanthin
oder Guaningruppe bedeutet, Ri einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Heteroatomen, einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C5-C7- Cycloalkenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten C2-C7-Alkinyl- bzw. C2-C7- Alkenylrest, einen C4-C8-Alkandienylrest, eine Formyl-, Cyano-, Azido-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl- oder Aminocarbonylgruppe, oder den Rest -CR2R3R4 bedeutet, wobei R2 und R3 ein Wasserstoffatom und R4 eine Cyano-, C1-C6- Alkoxylcarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Halogenalkyl oder Azido-C1-C6- alkyl bedeuten, deren Tautomere, optisch aktive Formen oder physiologisch verträgliche Salze anorganischer und organischer Säuren.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Fünf- oder Sechsring mit einem oder mehreren Heteroatomen darstellt und diese Fünf- oder Sechsringe eine Furanyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-,
Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl- oder Oxazinylgruppe sind sowie deren entsprechenden Di- und Tetrahydro- Derivate.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A eine Thymin-, Uracil- oder Cytosingruppe und
R1 eine Phenyl-, C5-C6-Cycloalkyl- oder C2-C7-Alkenylgruppe oder den Rest -CR2R3R4 bedeuten, wobei
R2 und R3 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgrupppe und
R4 Wasserstoff, Amino, Azido, Cyano, C1-C6-Alkoxycarbonyl, C1-C6-Alkylcarbonyl, Aminocarbonyl, C1-C6- Alkylmercapto, C1-C6-Alkyl, Halogen-C1-C6-alkyl oder Azido-C1-C6-alkyl darstellen.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
A eine Adenin-, Hypoxanthin- oder Guaningruppe und
R1 einen C5-C6-Cycloalkyl-, C3-C5-Alkenyl- oder den
Rest -CR2R3R4 bedeuten, wobei
R2 und R3 ein Wasserstoffatom und
R4 eine Cyano-, C1-C6-Alkoxycarbonyl-, C1-C6-Alkylcarbonyl-, Aminocarbonyl-, Halogen-C1-C6-alkyl- oder Azido-C1-C6-alkylgruppe darstellen.
5. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, einen C1-C6- Alkylcarbonyl- oder die Triphosphatgruppe bedeutet.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000029_0001
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R5 eine für die Hydroxylfunktion geeignete Schutzgruppe und Z eine reaktive Gruppe darstellt, mit einer Pyrimidinoder Purinbase zur Reaktion bringt und anschließend die Schutzgruppe R5 nach an sich bekannten Methoden abspaltet, und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in die entsprechenden Mono-, Di- oder Triphosphate oder in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
7. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 - 6 sowie pharmazeutische Hilfs- oder Trägerstoffe.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 - 5 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von viralen Infektionen.
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