WO1990003373A1 - NOUVEAUX DERIVES DE DIBENZ[b,e]OXEPINE - Google Patents

Description

明 細 新規な ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン誘導体 [技術分野 ]

本発明 は優れた消炎鎮痛作用を有 し、 かつ 胃腸障害が 極めて少な く 、 安全性の点で も特に優れた非ス テ ロ イ ド 系抗炎症剤であ る 新規な ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 誘導体に関す る も のであ る 。

[背景技術 ]

ジベ ン ズ [ b ， e ] ォ キセ ピ ン母核の 2位ま た は 3位 に酢酸、 プロ ピオ ン酸等の ア ルカ ン酸を有す る 化合物は 特開昭 50-35179号公報、 特開昭 50- 58084号公報、 特公昭 55 - 32708号公報、 " Γ Journal of Medicinal Chera . J Vol , 19、 No.7、 p. 941 ~ 946 (1976) " お よ び " rArch. int . PharmacodynJ 、 227、 p .1 2 ~ 154 ( 1977 ) " に報 告 さ れてお り 、 該化合物が消炎鎮痛作用を有 し て い る こ と を示 し てい る も の も あ る 。 し 力、 し な力《 ら 、 本発明 の化 合物の よ う に 2位あ る い は 3位の一方に酢酸、 プ ロ ピオ ン酸等の ア ル力 ン酸、 他方に低級ア ル コ キ シ基を同時 に 有す る ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン誘導体 に関 し て は 全 く 開示がな く 、 そ れを示唆す る 記載 も な い。

ま た 、 イ ン ド メ タ シ ン あ る い は ァ ス ピ リ ン 等 に代表 さ れる 非ス テ ロ イ ド系酸性消炎剤は、 塩基性消炎剤に比 し 明確な薬理作用 を発現す る反面、 胃 あ る い は腸等の消化 管に対する 副作用 も併せ持 つ てい る。 副作用 と しては胃 潰瘍あ る い は十二指腸潰瘍が頻繁に発現 し、 そ の使用 に 制限を与えてい る。

そ こ で、 こ の様な課題を解決すべ く 種々 の化合物が数 多 く 合成 さ れてい る のであ るが、 未だ満足すべ き状況 と は言い難い。 例えばそ の中の一つであ る 上記の特開昭 50 - 35179号公報およ び " ournal of Medicinal Chem.J Vol.19、 No.7、 p. 941〜 946 (1976) " に Ϊ己載 されてい る 化合物に関 し て も、 上述の消炎剤と 同様に 胃腸管障害の 発現性を有 し てい る為、 そ の価値を低減 し てい る のが現 状であ る 。

従っ て、 本発明 は優れた鎮痛作用およ び消炎作用を発 揮す る だけでな く 、 既存の抗炎症鎮痛薬に比べて、 胃腸 管障害等の副作用 お よ び毒性が顕著に弱 く 、 安全性の高 い新規の化合物を見い 出す こ と を 目 的 と し た も のであ る。 [発明の開示 ]

本発明者 ら は上記課題に鑑みて鋭意研究を行な っ た結 果、 下記の化合物に よ っ て上記課琴が解決 さ れる こ と を 見い 出 し 、 本発明 に到達 し た。

すなわ ち 、 本発明 は、 一般式 [ I ]

[式 I 中、 R ¹ , R ² はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原 子、 低級ア ルキル基ま た は低級ア ル コ キ シ基であ り 、

R R の いずれか一方は一般式 [ Π ]

R⁵

[ Π ]

' -CH-COA

{式 Π 中、 R ⁵ は水素原子ま た は低級ア ルキル基であ り 、 は水酸基、 ー 0 ( じ 11 ₂ ) ₌₁ _ 1?- ⁶ (式中、 m は 1〜 6 の整数、 R ⁶ は水素原子、 低級ア ルキル 基、 低級ア ル コ キ シ基、 5〜 B 員環よ り な る 環状ァ ミ ノ 基 ま た は低級アル コ キ シ カ ルボ二ル基を意味す る ） 、 5〜 6 員環よ り な る 環状ア ミ ノ 基、 ジ低級ァ ル キ ノレ ア ミ ノ 基あ る い は一 N H ( C H 2 ) n - R ⁷ (式中、 n は 0〜 3 の整数、 R ⁷ は水素原子、 水酸 基、 フ エ ニル基、 チ ア ゾー ル基ま た は 5〜 6 員環よ り な る環状ア ミ ノ 基を意味す る ） であ る } で表わ さ れ る 基であ り 、 他方は低級ア ル コ キ シ基であ る ]

で表わ さ れ る こ と を特徴とす る ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン誘導体であ る 。 以下、 本発明を さ ら に詳細 に説明す る 。

前記一般式 I に お け る 置換基につ い て更に詳 し く 説明 す る 。

前記一般式 I 中 の R ¹ , R ² は そ れぞれ水素原子 ； 弗 素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素等の ハ ロ ゲ ン原子 ； メ チ ル、 ェ チ ル 、 n— プ ロ ピ ノレ 、 iso— プ ロ ピ ノレ、 n— ブ チ ノレ、 iso- ブチ ル、 tert— ブチ ル等の低級ア ルキル基 ； あ る い は メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 n— プ ロ ボ キ シ、 iso— プ ロ ポ キ シ 、 π— ブ ト キ シ、 iso— ブ ト キ シ、 tert— ブ ト キ シ等の低級 ア ル コ キ シ基を意味す る 。 ま た 、 前記一般式 I 中 の R ³ , R ⁴ の いずれか一方 は —般式 [ Π ]

R⁵

¹ [ Π ]

-CH-COA ^L 」 で表わ さ れ る 基であ り 、 他方 は低級ア ル コ キ シ基であ る 。

上記式 Π 中の R ⁵ は水素原子 ； あ る い は メ チ ル、 ェ チ ソレ、 n— プ ロ ピノレ、 iso— プ ロ ピノレ、 n— ブチ ノレ、 iso

- ブチ ル等の低級ア ルキル基を意味す る 。 ま た、 上記式 Π 中 の A は下記の a)〜 1 )の いずれかの基 を意味す る 。

a) 水酸基、

b) 低級ア ル コ キ シ基 （好 ま し く は炭素数 1〜 6 ) 、 c) —般式 ： 一 0 ( C H ₂ ) _{m l} 0 R ⁸ (式中、 mlは 1~ 6 、 好 ま し く は 1〜 3 の整数、 R ⁸ は炭素数 1〜 6 の 低級ア ルキル基を示す） で示 さ れ る 基、

d) —般式 ： — 0 ( C H ₂ ) _m2 - R ⁹ (式中、 m2は 丄〜

6の 整 数 、 R ⁹ は 5〜 6 員環 よ り な る 環状 ア ミ ノ 基、 好ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピペ リ ジ ノ 基、 モ ルホ リ ノ 基、 ピペ ラ ジ ノ 基を意味す る ） で示 さ れ る 基、 e) —般式 ： 一 0 ( C H ₂ ) _m3 C 0 0 R ¹⁰ (式中、 m3は

1〜 6 、 好ま し く は 1〜 3 の整数、 R ¹⁰は炭素数 1 〜 6 の低級ァ ルキル基を意味す る ） で示 さ れ る 基、 f ) 5〜 6 員環よ り な る環状ア ミ ノ 基 （好 ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピペ リ ジ ノ 基、 モルホ リ ノ 基、 ピペラ ジ ノ 基 ) 、

g) ジ低級ア ルキノレ ア ミ ノ 基 （低級ア ルキル基の炭素数 は好ま し く は 1〜 4 )

h) —般式 ： — N H ( C H 2 ) » 1 - H (式中、 nlは 0〜 3 の整数を意味す る ） で示 さ れ る 基、

i) —般式 ： 一 N H ( C H 2 ) Π 2 - 0 H (式中 n2は 0 〜 3 の整数を意味す る ) で示 さ れる基、

j) 一般式 ： 一 N H ( C H 2 ) , (式中 n3は 0

〜 3 の整数を意味す る ) で示 さ れ る 基

k) —般式 ： 一 N H ( C H

〜 3 の整数を意味す る :〕 (式中、 n 4は 0

) で示 さ れる 基、

1) 一般式 ： — N H ( C H 2 ) „ 5 - R ^{1 1} (式中、 π5は 0 〜 3 、 好ま し く は 1〜 3 の整数、 R ^{1 1}は 5〜 6 員環 よ り な る 環状ア ミ ノ 基、 好ま し く は ピ ロ リ ジ ノ 基、 ピぺ リ ジ ノ 基、 モ ノレホ リ ノ 基、 ビペ ラ ジ ノ 基を意味 す る ) で示 さ れ る o

他方、 前記一般式 I 中の R ³ , R の いずれか一方で あ る 低級ア ル コ キ シ基 は、 好 ま し く は炭素数 1〜 4 であ り 、 具体的に は メ ト キ シ 、 エ ト キ シ 、 η— プ ロ ボ キ シ、 i s o — プ ロ ポ キ シ 、 n — ブ ト キ シ、 i s o— ブ ト キ シ、 t e r t - ブ ト キ シ基が挙げ られ る。

尚、 上述の本発明の化合物は必要に応 じ て無機塩 （ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩、 カ ル シ ウ ム塩、 ア ル ミ ニ ウ ム 塩、 塩酸塩等） ま た は有機塩 （ フ マ ル酸塩、 マ レ イ ン酸 塩、 コ ハ ク 酸塩、 フ 夕 ル酸塩、 リ ジ ン塩、 エ タ ノ ー ルァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン塩等） の付加塩を形成 さ せ る こ とがで き る。 ま た、 サイ ク ロ デキス ト リ ン等に よ っ て安定性あ る い は溶解性の改善等の 目 的で包接化合物 とす る こ と も 可能であ る。

ま た、 本発明の化合物は、 慣用の賦形剤 と の配合にお い て、 薬学的 に許容 し得る薬剤の形態を採 る こ とが可能 であ る。 例え ば、 錠剤、 顆剤、 シ ロ ッ プ 、 カ プセル等の 経口薬剤、 ま た は注射剤、 座剤、 軟膏、 ゲル、 ク リ ー ム ロ ー シ ョ ン、 リ ニ メ ン ト 、 貼付薬等の非経口薬剤 と して 使用 し得る も のであ る。

次に、 本発明の化合物の製造法 1 4 に つ い て説明す

転 位

0—アルキ n化

R¹

2 R² 加水分解

R⁷ 咖

R²

酸 化

[式中、 R ¹ ， R ² , R ⁵ は前記 の 通 り で あ り 、 R ¹², R ^{1 3}は そ れぞれ ア ル ケ ニ ル基、 R ^{1 4}は 低級 ア ル キ ル基を 意味す る ] 。

す な わ ち 、 化合物 1 を加熱転位、 0— ア ルキ ル化、 加 水分解 し 、 無水 ト リ フ ルォ ロ 酢酸 ま た は ポ リ リ ン 酸等 を 用 い て 閉環 し た 後 、 過 マ ン ガ ン 酸 カ リ ウ ム 、 オ ゾ ン ま た は重 ク ロ ム酸力 リ ゥ ム等の酸化剤を用 いて酸化す る こ と に よ り 、 本発明の ジベ ンズ [ b ， e ] ォキセ ピ ン誘導体 6 を収率良 く 製造で き る。

製造法 2 位 )レ ）レイヒ 分解

環

化

[式中、 R ¹ ， ² , R ⁵ ， R ^{1 2} ' R ^{1 3} . R ^{1 4}は前記の 通 り であ る ] 。

すな わ ち 、 化合物 7 を製造法 1 に準 じ て反応 さ せ る と に よ り 本発明の化合物 12を収率良 く 製造で き る 。

製造法

'^C00H 閉 瑷

1₂、

13 R2

[式中、 R ¹ , R ² , R ⁵ は前記の通 り であ り 、 R ¹⁵は 低級ア ルキル基、 R ¹⁶は低級ア ル コ キ シ基を意味す る ] すな わ ち 、 化合物 13を閉環 し た後、 ア ル コ ー ル性溶媒 中、 酸触媒の存在下、 三硝酸タ リ ウ ム を用 い て処理 し て 加水分解す る か、 あ る い は化合物 13を閉環 し た後 ウ ィ ル ゲ ロ ッ ト 反応 に よ っ て処理す る こ と に よ っ て本発明 の化 合物 15を容易 に かつ収率良 く 製造で き る 。

製造法 4

[式中、 R ¹ , R ² , R ⁵ , R ^{1 6}は前記の通 り であ り 、 A も前述の通 り （エス テル残基ま た はァ ミ ノ 残基） であ る ] o

すなわ ち、 化合物 18およ び化合物 18は当業者に公知の 方法に よ っ てエス テル化ま た はァ ミ ド化さ れてそれぞれ 本発明の化合物 17およ び化合物 19 (エス テル体ま た はァ ミ ド体） が得 られ る 。

[発明を実施す る た めの最良の形態 ]

以下に参考例およ び実施例を示 し 、 本発明を よ り 具体 的に説明す る が、 勿論、 本発明 は こ れ ら の実施例の み に 限定 さ れる も の で は な い。

参考例

2— ブ ロ モ メ チ ル安息香酸メ チ ノレ 22.9 g と ヒ ド ロ キ ノ ン 38.5 g を 含有す る ァ セ ト ン 20θΛώ中 に炭酸 力 リ ゥ ム 13.8 g を添加 し 、 撹拌下で 12時間還流 さ せた。 反応終了 後、 反応混合物か ら不溶物を ろ 過 し 、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣に水を添加 し て析出 し た結晶を ろ取後石油ェ一 テ ルで洗浄 し て後述の化合物 22の結晶 23 g を得た。

得 ら れた結晶をア セ ト ン 15 に溶解 し 、 こ れに ァ リ ルブ ロ ミ ド 12.9 g と 炭酸カ リ ウ ム 7.4 g を添加 し 、 撹拌 下で 18時間還流 さ せた。 反応終了後、 反応混合物か ら不 溶物を ろ過 し 、 ろ液を減圧乾固 し た。

残渣を ジ ェ チ ルァニ リ ン 40 に溶解 し 、 250〜 270 V で 3時間反応 さ せた。 冷却後、 反応混合物を酢酸ェ チ ル 250 に溶解 し、 こ れを 7 %塩酸、 水の順に洗浄 し、 脱 水 し た後 に減圧乾固 し て後述の化合物 24であ る 転位体 25 g を得た。

次に、 得 ら れた転位体 25 g をア セ ト ン 150 ^に溶解 し 、 こ れに ジ メ チ ル硫酸 6.3 g と 炭酸カ リ ウ ム 6.9 g を添加 し 、 撹拌下で 12時間還流 さ せた。 反応終了後、 反応混合 物か ら 不溶物を ろ過 し 、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣を メ タ ノ 一 ノレ 150 に溶解 し 、 そ こ に水酸化ナ ト リ ウ ム 5.0 g を含む水溶液 25 を添加 し 、 5 (TCで 5時間反応 さ せ た。 反応終了後、 反応液を減圧乾固 し 、 残渣に水 150 を添 加 し た後、 10%塩酸で酸性 と し、 析出 し た結晶を ろ取、 乾燥さ せて、 後述の 化合物 26であ る カ ルボ ン酸 23 g を得 た o

続 い て 、 得 ら れ た カ ル ボ ン 酸 23 g を ジ ク ロ ノレ メ タ ン 150 に溶解 し、 無水 ト リ フ ルォ ロ酢酸 48.6 g を添加 し 還流下で 5時間反応 させた。 反応終了後、 反応液を減圧 乾固 し、 残渣を酢酸ェチルに溶解さ せた後、 5%炭酸力 リ ウ ム水溶液、 水の順に洗浄、 脱水後、 乾固 し て 3— ァ リ ル 一 2— メ ト キ シ ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジべ ン ズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 11一 オ ン 19.5 g を得た。

得 ら れた化合物の融点は以下の通 り であ っ た。

融 点 92〜 93で

ま た、 上述の参考例 にお け る一連の反応を反応式で以 下 に示す。

26 実施例 1

上記参考例で得 ら れた S— ァ リ ル ー 2— メ ト キ シ ー 6

11— ジ ヒ ド ロ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 11— オ ン 19.5 g を、 ア セ ト ン iOQi 、 酢酸 150^ 水 150 / ^の混 合液 に溶解 し 、 10〜 15で で過マ ン ガ ン酸力 リ ゥ ム 44 g を 4時間かけて添加 し 、 さ ら に 15 で 1時間撹拌 し た。 反 応終了後、 未反応の過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム を亜硫酸水素 ナ ト リ ウ ム で分解 し た後、 反応混合物か ら 不溶物を ろ過 し、 ろ 液を減圧乾固 し た。 残渣に水を添加 し 、 析出 し た 結晶を ろ取後、 そ の結晶を シ リ カ ゲルを充塡 し た カ ラ ム に吸着 さ せ、 ク ロ 口 ホ ノレム ♦ メ タ ノ ー ル （ 7 ： 1 ) 混合 溶液で展開 （ シ リ カ ゲノレ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） し た。 流出液か ら溶媒を留去 し た後、 残渣を酢酸ェ チ ル よ り 再結晶 し て無色針状晶の 2— メ ト キ シ ー 6, 11ー ジ ヒ ド ロ 一 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— 酢酸 5.6 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り で あ っ た。

融 点 222 - 224 V

元素分析値 C 1 7 H ！ 40 ₅

理 論 値 C : 68.45 % H ： 4.73 %

実 測 値 C ： 68.59 % H ： 4.78 % ま た、 上述の実施例 1 におけ る 反応を反応式で以下 示す。

28 29 実施例 2

2— （ ー ブテ ン 一 3' — ィ ル） 一 7— ク ロ ル一 3 一 エ ト キ シ ー 4ー メ チ ル ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 11一オ ン 17.8 g を 、 ア セ ト ン 400 、 酢酸 150 fflg、 水 150 の混合液に溶解 し、 20〜 25でで過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム 31.5 g を 2時間かけて添加 し、 さ ら に 25 Cで 1時間撹拌 し た。 反応終了後は実施例 1 と 同 じ操作を行な っ て 2— （ 7— ク ロ ル 一 3— ェ ト キ シ ー 4ー メ チ ル ー 6， 11ー ジ ヒ ド ロ ー 11一 才 キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 2— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 9.5 g を得た。

得 ら れた化合物の融点およ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

融 点 192〜 194°C

元素分析値 C 20 H J 9 C 1 0 5

理 論 値 C ： 64.09 % H ： 5.11%

実 測 値 C ： 64.26 % H ： 5.19%

ま た、 上述の実施例 2 に お け る 反応を反応式で以下に 示す

実施例 3

3 - ( Γ ー ブテ ン 一 3' — ィ ゾレ） 一 2— メ ト キ シ ー 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 11一 オ ン 14.7 g を、 ア セ ト ン 400 、 酢酸 150fflg と 水 150/κδ の混合液に溶解 し 、 こ れに 15〜 20 で過マ ン ガ ン酸力 リ ゥ ム 31.6 g を 1時間かけて添加 し 、 さ ら に 25 で 1時間 撹拌 し た。 反応終了後、 未反応の過マ ン ガ ン酸カ リ ウ ム を亜硫酸水素ナ ト リ ウ ムで分解 し た後、 反応混合物か ら 不溶物を ろ 過 し 、 ろ液か ら溶媒を減圧下で留去 し た。 残 渣を ク ロ 口 ホ ルム に溶解 し 、 水洗後、 10%水酸化ナ ト リ ゥ ム水溶液で抽出 し 、 ア ル カ リ 層を 10 %塩酸で酸性化 し た。 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチ ルよ り 再結晶 し て無 色針状晶の 2— ( 2— メ ト キ シ — 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11 — ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b ， e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン酸 8.0 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

融 点 160〜 162°C

元素分析値 C ₁₈H _{1 6}0 ₅. 理 論 値 C ： 69.22 % H ： 5.16%

測 値 C : 69.27 % H ： 5.21% ま た 上述の実施例 3 におけ る反応を反応式で以下に 示す。

実施例 4

2— ( 2— エ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11一 ォキ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 3— ィ ノレ） プロ ピオ ン 酸 3.3 g をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 50/κδに溶解 し 、 こ れに ト リ エチ ルァ ミ ン l. l g を添加 し 、 こ れを - 5で に冷却後、 ク ロ ル炭酸ェチル 1.2 g を滴下 して 15分間撹捽 し た。 次 に、 ヒ ド ロ キ シノレア ミ ン塩酸塩 0.85 g と ト リ ェチノレア ミ ン 1.5 g を添加 し、 （！〜 5 でで 2時間反応 さ せた。 反応 終了後、 反応混合物か ら溶媒を留去 し、 残渣に水を添加 し 、 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチルよ り 再結晶 して無 色針状晶の 2— ( 2— エ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11 ー ォ キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ 口 ピオ ン酸 ヒ ド ロ キ シノレア ミ ド S .2 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

融 点 182〜 183°C 元素分析値 C J 9 H 1 9 N 0 5 理 論 値 C: 66.85% H: 5.61% N: .10% 実 測 値 C: 66.73% H： 5.52% N: 4.055¾ ま た、 上述の実施例 4 に おけ る 反応を反応式で以下に 示す。 5

3A 35

実施例 5

2— ( 2— メ ト キ シ ー 6, 11— ジ ヒ Κ π - 11— ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 3.1 g をア セ ト ン 4θΛώ に溶解 し、 こ れ に ョ ゥ 化工 チ ル 1.9 g と 炭酸力 リ ゥ ム 0.82 g を添加 し 、 流下で 5時間 反応 さ せた。 反応終了後、 反応混合物か ら不溶物を ろ過 し、 ろ液を減圧乾固 し た。 残渣をエ ー テ ル に溶解 し 、 水 洗、 脱水後、 溶媒を留去 し、 さ ら に減圧蒸留を行な っ て 油状の 2— ( 2— メ ト キ シ ー 6 , 11 - ジ ヒ ド ロ ー 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 8一 ィ ル） プ ロ ピ オ ン酸ェ チ ル 3.0 g を得た o

こ こ で、 上記減圧蒸留 は柴田化学器械工業 ㈱製の ガ ラ ス チ ュ ー ブオ ー ブ ン GT0 - 250 R回転式を用 いて行な い、 蒸 留温度 （沸点） は カ ラ ム 温度を表示す る o

得 ら れた化合物の 沸点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

沸 点 165 - 170 V / 0.5腿 Hg

元素分析値 レ 2 0 H 20 5

理 論 値 C ： 70.58 % H ： 5.92% 実 測 値 C ： 70.69 % H ： 5.84% ま た、 上述の実施例 5 におけ る反応を反応式で以下に 示す。

36 37 実施例 6

2— （ 2- メ ト キ シ ー 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ー 11一ォキ ソ ジベ ンズ [ b , e ] ォキセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 3. 1 g のべ ン ゼ ン 40 <Ηδ溶液に塩化チォニル 3.6 g を添 加 し、 5時間還流 し た後、 反応混合物を減圧下で乾固 し た。

残渣をァ セ ト ン 30/^に溶解 し、 こ れを グ リ シ ン 2.3 g と炭酸ナ ト リ ゥ ム 2.7 g の水溶液 30^に中 に撹拌下滴下 し 、 室温にて 2時間反応 させた。

反応終了後、 反応混合物に冷水 5 Q を添加 し、 さ ら に 5 %塩酸で弱酸性 と し 、 析出 し た結晶を ろ取後酢酸ェチ ルよ り 再結晶 し て淡黄色針状晶の 2— C 2— メ ト キ シ — 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b ， e ] ォ キ セ ピ ン 一 3 — ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 グ リ シ ン ア ミ ド 2.5 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

融 点 159〜 161。C

元素分析値 C 2 0 H ！ 9 N 0 6

理 論 値 C ： 65.03 % H ： 5.19% N ： 3.79% 実 測 値 C ： 65.15% H ： 5.24% N ： 3.88% ま た、 上述の実施例 6 に お け る 一連の反応を反応式で 以下に示す。

実施例 7

60%過塩素酸水溶液 と メ タ ノ ー ル 5Qfflgの混合液 に 三硝酸 タ リ ウ ム 6.66 g を溶解 し 、 こ れに 2— ァ セ チ ル ー 3— メ ト キ シ 一 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ジ べ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 11一 オ ン 2.8 g を添加 し 、 室温で 1 時間、 さ ら に還流下で 4 時間撹拌 し た。

反応終了後、 反応混合物 に冷水 2 Q 0 を添加 し 、 ク ロ 口 ホ ルム 150 で抽出 し 、 有機層を水洗、 脱水 し た後、 減圧乾固 し た。 残渣を、 シ リ カ ゲルを充填 し た カ ラ ム に 吸着 さ せ、 へキサ ン • 酢酸ェチ ル （ 2 ： 1 ) 混合溶液で 展開 （ シ リ カ ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ） し た。 流 出液か ら溶媒を留去 し た後、 残渣を酢酸ェチルよ り 再結 晶 し て無色針状晶の 3— メ 卜 キ ン一 6, 11— ジ ヒ ド ロ ー 1 i一ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン一 2—酢酸メ チ ル 2.0 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り で あ っ た。

融 点 112〜 114T:

元素分析値 C ！ 8 H 1 60 5

理 論 値 C : 69.22 % H ： 5.16%

実 測 値 C ： 69.12 % H ： 5.27%

ま た、 上述の実施例 7 にお け る反応を反応式で以下に 示す。

1 Λ2 実施例 8

3— メ ト キ シ 一 6 , 11— ジ ヒ ド ロ ー 11ー ォ キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン 一 2—酢酸メ チ ル 2.0 g と 5% 塩酸 100 /^の混合液を還流下で 16時間撹拌 し た _n 冷却後、 析出 し た結晶を ろ過 し 、 水洗 し た後、 テ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン よ り 再結晶 し て無色針状晶の 3— メ ト キ シ 一 6, 11ー ジ ヒ ド ロ 一 11— ォ キ ソ ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 2— 酢酸 1.53 g を得た。

得 ら れた化合物の融点お よ び元素分析値は以下の通 り であ っ た。

融 点 243〜 245 °C

元素分析値 C i ₇ H i ₄0 ₅

理 論 値 C : 68.45 % H ： 4.73%

実 測 値 C ： 68.27 % H ： 4.78%

ま た、 上述の実施例 8 に お け る 反応を反応式で以下に 示す。 H

実施例 9 〜 45

実施例 1 〜 8 の方法 に準 じ て、 第 1 表に示す本発明 の 化合物を合成 し た。 こ の よ う に し て得 ら れた 化合物の融 点ま た は沸点を第 1 表 に示 し た。 1

¾ 施 例 R R R R 融点（ ）または沸点 2)

[ ] ― [VH H₃

実施例 9 H H 一 0 C₂ H₅ C H C O O H 1 54〜 1 56 (*1) 実施例 10 H H 一 0 C₂ H₅ -C H₂ C O 0 H 87〜 189 〉

H₃

実施例 11 7 - F H •0 C H₃ C H C 0 O H 62 64 (*1)

H₃

荬施例 12 7 - C i H 一 O C H₃ C H C 00 H 76〜： 1 78 (*1) 実施例 13 7 - C i H ■0 C H₃ -C H₂ C O O H 89- 1 9 (*1)

9 H₃

実施例 14 7 - C H₃ H 0 C H₃ C H C 00 H 66〜： L 68 (*1)

H₃

実施例 15 7 - 0 C H a H -O C H₃ •C H C 0 O H 1 0 1〜： 1 04 (*1)

H₃

実施例 16 8 - F H 一 0 C H₃ •C H C 0 O H 2 1 0 - 2 1 2 (*1)

1 表 (続 ） 実 施 例 R ¹ R ² R ³ R⁴ 融点 1)または沸点 2)

[で] [て] ϋ 3

実施例 Π 8 - B r H -0 C H₃ - C H C 00 H 225 -22 7 実施例 18 8 - B r H -0 C H₃ -C H₂ C 00 H 2 3 0 - 23 3 (*1)

9 ^H 3

実施例 19 8 - C H₃ H -0 C H₃ -C H C 00 H 1 9 3 - 1 9 5 (*1)

V H 3

実施例 20 9 - F H -0 C H₃ -C H C 00 H 1 59 - 1 6 1 (*1) 実施例 21 9 - F H -0 C H₃ -C H₂ C 00 H 24 0〜 24 2 (れ）

V n 3

実施例 22 9 - C S H - 0 C H₃ - C H C 00 H 20 0 - 2 0 2 (*1) y ti 3

実施例 23 9 - C H - 0 C₂ H₅ -C H C 00 H 1 7 3 - 1 7 5 (*1) 実施例 24 9 - C H₃ H - 0 C H₃ -C H₂ C 00 H 2 28-2 3 0 (*1〉

H 3

実施例 25 9 - C H₃ H -0 C H₃ -C H C 00 H 14 6 - 14 8 ( ） 実施例 26 H C H₃ -C H₂ C 00 H -0 C H₃ 1 84 - 1 86 (*1) 実施例 27 7 - C C H₃ -C H₂ C 00 H -0 C H₃ 2 1 1〜 2 1 3 (*!)

第 ： L 表 (続 ）

¾ 施 例 R ¹ R ² R ³ R⁴ 融点（： icJ または沸点（水 2) iVl [で] 実施例 28 7 - C J C H₃ -C H₂ C O O H - 0 C₂ H₅ 1 88- 1 9 1 ( l)

9 H₃

実施例 29 7 - C C H₃ -C H C 00 H - O C H3 1 87〜 1 9 0 ( ） 実施例 30 8 - B r C H₃ -C H₂ C O O H - 0 C H₃ 2 54〜 2 56 (*1)

9 H₃

実施例 31 8 - B r C H₃ -C H C 00 H - 0 C H3 ⁴ 2 1 3-2 1 5 (*1)

H₃

突施例 32 9 - C j? C H₃ -C H C 00 H -0 C H₃ 1 9 7 - 200 (*1) 尖施例 33 9 - C H₃ C H₃ -C H₂ C O OH -0 C H₃ 1 7 9〜 1 81 )

9 H₃

実施例 34 9 - C H₃ C H₃ -C H C 00 H - 0 C H₃ 1 94 - 1 9 5 (*1)

9 H₃

実施例 35 H H -0 C H3 -C H C O N H2 1 9 9〜 20 3 (*1)

9 ^H3

実施例 38 H H -0 C H3 -C H C 0 N H y 1 78 ~ 1 82 (*1) 実施例 37 H H - 0 C H₃ -C H C 0 N H J) 2 1 1 -2 14 )

9 ^H3 八

実施例 38 H H -0 C H₃ -C H C 0 N > 1 60〜： 1 62 (*1)

第 ：！ 表 (続 ）

[作用 ]

次に 、 本発明の化合物の薬効お よ び安全性を実証す る た め に、 本発明の化合物の薬理実験法お よ び薬理デー タ を示す。

薬理実験 1 ( ラ ッ ト での 力 ラ ゲニ ン足摭浮腫実験）

体重 15Q g 前後の ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を 1群 7匹 ずつで用 い、 下記第 2 表に示す化合物をそれぞれ同表に 示す用量で経口投与 し た。 さ ら にそ の 60分後に それ ら の 足踱に 1% λ — 力 ラ ゲニ ン を皮下注射 し て反応を 惹起 し た。 以後、 経時的に足躕容積を測定 し 7こ ο ία ¾ よ 反応惹起か ら 3 時間後におけ る対照群 （化合物を経口投 与 し なか っ た も の） に対す る抑制率 （平均値） で示 し、 以下の第 2 表に示 し た。

第 2 表 実 験 化 合 物 用 量 抑制率

( / g ) ( % ) 実施例 1 の化合物 3 38.3 実施例 3 の化合物 3 41.5 実施例 12の化合物 3 31.1 実施例 17の化合物 3 32.5 実施例 19の化合物 3 37.6 比較化合物 1 1〉 3 14.0

* 1 ： 2— ( 6 , 11— ジ ヒ ド ロ 一 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン 酸 薬理実験 2 ( ラ ッ 卜 で の ァ ジ ュ バ ン ト 関節炎実験） 流動パ ラ フ ィ ン に懸濁 さ せ た マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム ブ チ U コ ム (Mycobacteri um butyricum) 0.6^ / 0.1 idを 体重 240 g 前後の ウ イ ス 夕 一系雄性ラ ッ ト の尾根部 に皮 内投与 し 、 17日 後 に後肢足に 明 ら かに関節炎が発症 し た ラ ッ ト を選別 し て使用 し た。 本発明 の化合物 （実施例 3 の化合物） を下記第 3 表に示す用量で 1日 1回ずつ 7日 間それぞれ経 口投与 し 、 それに よ る 後肢足の腫脹の抑制 効果を指標 と し てア ジ ュ バ ン ト 関節炎に対す る 効果を調 ベた。 各ラ ッ 卜 につ いて下記の式か ら腫脹体積比を求め 対照群 （化合物を経口投与 し な か っ た も の ） の それ と 比 較 し て抑制率を算出 し 、 以下の第 3 表に示 し た。

腫脹体積比 = { (皮内投与後 24日 後の足体積 一 健常足 体積） Z (皮内投与後 17日 後の 足体積 一 健常足体積 ) } 100 3 表 実 験 化 合 物 用 量 抑制率

( Z ） ( % ) 実施例 3 の化合物 0.1 10.6 実施例 3 の 化合物 0 - 3 28.3 実施例 3 の 化合物 1.0 43.8 実施例 3 の 化合物 3.0 66.0 実施例 3 の 化合物 10.0 70.0 実施例 3 の 化合物 30.0 65.6 薬理実験 3 ( ッ ト での 胃粘膜障害実験 )

体重 16Q g 前後の ゥ イ ス タ ー系雄性ラ ッ ト を 1群 7匹 ずつで用 い、 18時間絶食後、 下記第 4 表に示す化合物を それぞれ同表に示す用量で経口投与 し、 3.5時間後に 胃 を摘出 し、 70%エ タ ノ ー ル 10 を注入 し、 固定後、 切開 し て更に水で洗浄 し た後、 潰瘍形成の有無を肉眼的に観 察 し た。 そ の結果を第 4 表に示 し た。

4 表 実 化 合 物 用 量 潰 瘍 形 成

(発生率） 実施例 1 の化合物 100 0Z 7

実施例 3 の化合物 100 0/ 7

実施例 12の化合物 100 0Z 7

実施例 17の化合物 100 0/ 7

実施例 19の化合物 100 0Z 7

実施例 30の化合物 100 0Z 7

比較化合物 1 ( 1) 100 5Z 7

比較化合物 2 (*2) 10 1 / 7

求 1 ： 前記比較化合物 1 と 同 じ

*2 ： イ ン ド メ タ シ ン 。

[産業上の利用可能性 ]

薬理実験 1 の 力 ラ ゲニ ン足 as浮腫実験か ら 明 ら かな ご と く 、 本発明 の化合物は、 それ と 化学構造が類似す る 2 ― ( 6, 11— ジ ヒ ド ロ 一 11一 才 キ ソ ジ ベ ン ズ [ b , e ] ォ キセ ピ ン 一 3— ィ ル） プ ロ ピオ ン酸 （比較化合物 1 ： 特開昭 50 - 35179号公報お よ び " 「 Journal of Medicinal Chem.J Vol , 19、 No.7、 p. 941 - 946 ( 1976 ) " に言己載 さ れてい る 化合物） と 比較 し て約 2倍以上の薬効すな わ ち 力 ラ ゲニ ン 足摭浮腫抑制作用 を有す る 。

ま た、 薬理実験 2 の ア ジ ュ バ ン ト 関節炎実験か ら 明 ら かな ご と く 、 本発明 の化合物は低用量で も顕著な ア ジ ュ バ ン ト 関節炎抑制作用 を有す る 。

さ ら に、 薬理実験 3 の 胃粘膜障害実験か ら 明 ら 力、'な ご と く 、 比較化合物 1 は投与量 10 Ofl¾r で、 イ ン ド メ タ シ ン は投与量 10/»3 /ί3で胃粘膜に お け る 潰瘍形成が多発 す る の に比較 し て、 本発明の化合物は投与量 ΙΟΟ^Ζ /^ で潰瘍形成が全 く 発生 し な い。

以上説明 し た如 く 、 本発明の化合物 は顕著な薬理作用 を有 し 、 し か も 従来の非ス テ ロ イ ド系抗炎症剤特有の 胃 粘膜に対す る 副作用が極めて少な く 、 安全性の点で も 非 常に優れた抗炎症剤であ る 。

従 っ て、 本発明 の 化合物は薬効的に優れ、 かつ安全性 が高い非ス テ ロ イ ド系の抗炎症剤 と し て医薬産業上極め て有用 であ る 。

Claims

清 求 の 範 囲

—般式 [ I ]

[式 I 中、 R ¹ , R ² はそれぞれ水素原子、 ハ ロ ゲ ン原 子、 低級ア ルキル基ま た は低級ア ル コ キ シ基であ り 、 R ³ , の いずれか一方は一般式 [ Π ]

R ⁵

1 [ Π ]

- C H - C O A

{式 Π 中、 R ⁵ は水素原子ま た は低級ア ルキル基であ り 、 A は水酸基、 - 0 ( C H ₂ ) _m 一 R ⁶ (式中、 m は 1〜 6 の整数 、 R ⁶ は水素原子、 低級ア ルキル 基、 低級ア ル コ キ シ基、 5〜 6 員環よ り な る環状ァ ミ ノ 基ま た は低級ァ ノレコ キ シ 力 ノレポニル基を意味す る ） 、 5〜 6 員環よ り な る環状ァ ミ ノ 基、 ジ低級ァ ルキルァ ミ ノ 基ぁ る い は 一 N H ( C H ₂ ) _π - R ⁷ (式中、 n は 0〜 8 の整数、 R ⁷ は水素原子、 水酸 フ エ 二ル基、 チ ア ゾー ル基ま た は 5〜 6 員環よ り な る 環状ァ ミ ノ 基を意味す る ） であ る }

で表わ さ れ る 基であ り 、 他方は低級ァ ル コ キ シ基であ る ]

で表わ さ れ る こ と を特徴 とする ジベ ン ズ [ b , e ] ォ キ セ ピ ン誘導体。