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WO1990001479A1 - 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfarhren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Download PDF

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WO1990001479A1
WO1990001479A1 PCT/EP1989/000859 EP8900859W WO9001479A1 WO 1990001479 A1 WO1990001479 A1 WO 1990001479A1 EP 8900859 W EP8900859 W EP 8900859W WO 9001479 A1 WO9001479 A1 WO 9001479A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
imidazolyl
radical
alkyl part
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP1989/000859
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Zoller
Rudi Beyerle
Melitta Just
Helmut Bohn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Original Assignee
Cassella AG
Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cassella AG, Cassella Farbwerke Mainkur AG filed Critical Cassella AG
Priority to KR1019900700710A priority Critical patent/KR900701777A/ko
Publication of WO1990001479A1 publication Critical patent/WO1990001479A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to 4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinones of the general formula I.
  • R is hydrogen, alkyl having 1 to 3 carbon atoms or
  • R 1 is a phenyl radical of the formula
  • R 2 pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, which has an oxygen, nitrogen or sulfur atom or a sulfinyl or sulfonyl group with the phenyl or
  • Indolylrest are linked, or imidazolyl, the thiazolyl and imidazolyl radicals optionally by alkyl having 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, alkylcarbonylamino having 1 to 3 carbon atoms in the
  • Alkyl part, mono- or dialkylamino with 1 to 3 carbon atoms per alkyl part or alkoxycarbonylamino with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part may be substituted
  • R 3 is hydrogen, alkyl of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy of 1 to 4 carbon atoms, hydroxy or
  • Halogen and R 4 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbon atoms, alkylcarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part, phenylcarbonyl, alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part or phenalkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl part
  • R 1 is a phenyl radical
  • R 2 cannot be a pyridyl or imidazolyl radical linked via a nitrogen atom.
  • the invention also relates to processes for the preparation of the compounds of the general formula I and their use as pharmacological active ingredients.
  • R is preferably hydrogen, methyl or hydroxymethyl.
  • the pyridyl, thiazolyl and imidazolyl radicals mentioned in the definition of R 2 can be linked via all ring carbon atoms, imidazolyl radicals also via a ring nitrogen atom.
  • Thiazolyl residues are preferably linked via the 2-position, imidazolyl residues via the 1- or 2-position.
  • the thiazolyl and imidazolyl radicals are preferably unsubstituted or substituted by methyl or nitro.
  • radicals R are 2-pyridyl mercapto or 3-pyridyloxy, 4-pyridylamino, 2-thiazolylmercapto, 5-nitro-thiazol-2-yl-amino, imidazol-1-yl, 1- Methyl-imidazol-2-yl-mercapto, the 1-methyl-imidazol-2-yl-sulfinyl and the 1-methyl-imidazol-2-yl-sulfonyl radical, the 4-pyridylamino radical not being attached to one of R 1 standing phenyl radical can be bound.
  • the R 2 radicals can be linked to all ring carbon atoms of a phenyl radical representing R 1 .
  • R 2 is bound to the 4-position of the phenyl radical.
  • the R 2 radicals on an indolyl radical representing R 1 can be linked to all carbon atoms of the six-membered ring. A linkage at the 5 position is preferred.
  • An indolyl radical representing R 1 can be connected to the pyridazinone via the 2- or the 3-position.
  • the 3-position is preferred.
  • Halogen R 3 preferably denotes fluorine, chlorine or bromine.
  • R 3 and R 4 are preferably hydrogen.
  • the compounds of general formula I are analogous to the preparation of other 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones by reacting a carboxylic acid or a carboxylic acid derivative of general formula II
  • R and R 1 have the meanings given above and
  • X represents -COOH, -COCl, -CO-O-CO-R 5 , -COOR 5 or -CN, where R 5 denotes an organic radical
  • the organic radical representing R 5 is preferably a
  • R 4 particularly preferably denotes methyl or ethyl.
  • the hydrazine can also be used in the form of the hydrate or a salt in the presence of a base.
  • reaction is advantageously carried out in the liquid phase, for which the presence of an inert solvent or diluent is generally necessary.
  • Suitable solvents or diluents are e.g. Alcohols, especially those with 1 to 6 carbon atoms, e.g. Methanol, ethanol, i- and n-propanol, i-, sec- and tert-butanol, n-, i-, sec-, tert-pentanol, n-hexanol, cyclopentanol, cyclohexanol; Ethers, especially those with 2 to 8 carbon atoms in the molecule, such as e.g. Diethyl ether, methyl ethyl ether, di-n-propyl ether, di-isopropyl ether,
  • Alcohols especially those with 1 to 6 carbon atoms, e.g. Methanol, ethanol, i- and n-propanol, i-, sec- and tert-butanol, n-, i-, sec-, tert-pentanol
  • (-OCH 2 CH 2 ) p where p is a number, for example from 4 to 10, it being possible for one or more benzene rings to be fused onto the ring; Aza and thia crown ethers (coronand amines and coronand sulfides); Glycols and partially etherified glycols, such as, for example, ethylene glycol, propylene glycol, trimethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether; aliphatic hydrocarbons, such as gasolines, low and high boiling petroleum ethers; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, o-, m- and p-xylene, pyridine; halogenated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene chloride, chlorobenzene, dichlorobenzene; Ni
  • reaction of the compounds of general formula II with hydrazine is advantageously carried out at temperatures between room temperature and the boiling point of the solvent or diluent used.
  • the compounds of the general formula II can be prepared by various processes known per se, for example by acylating the compounds R 1 -H with
  • R 1 -CO-CH (R) -CH 2 -COOH can be obtained. This sequence of reactions is described, for example, in J.Org. Chem. 38, 4044 ff., (1973).
  • DE-OS 33 28 286 produce, initially creating compounds of the formula R 1 -CO-CH (R) -CH 2 -Cl, in which the
  • Chlorine e.g. exchanged with NaCN or KCN for CN.
  • R 5 has the meaning given above and R 6 for
  • Alkyl preferably methyl
  • the compounds of the general formula III can easily be prepared from the activated carboxylic acid or the carboxylic acid chloride with secondary amines by methods known from the literature.
  • compounds of the general formula I according to the invention can also be obtained by reacting hydroxy-, amino- or mercapto-substituted phenylpyridazinones with heterocycles which have a leaving group in a nucleophilic substitution reaction.
  • Such heterocycles are, for example, 2-bromopyridine or 5-nitro-2-bromothiazole.
  • the compounds of the general formula I contain basic radicals, they form acid addition salts with acids. Inorganic and organic acids are suitable for the formation of such acid addition salts. Suitable
  • Acids are, for example: hydrogen chloride, hydrogen bromide, naphthalenedisulfonic acids, in particular 1,5-naphthalenedisulfonic acid, phosphoric, nitric, sulfuric, oxalic, milk, wine, vinegar, salicylic, benzoic, ant, propionic, Pivaline, diethyl vinegar, malone, amber, pimeline, fumaric, maleic, apple, sulfamine, phenylpropione, gluconic, ascorbic, isonicotine, methane sulfonic, p-toluenesulfonic, lemon or Adipic acid.
  • Pharmacologically acceptable acid addition salts are preferred.
  • the acid addition salts can be prepared as usual by combining the components, advantageously in a suitable solvent or diluent.
  • the compound of the general formula I is expediently dissolved in an organic solvent and mixed with a solution of the desired acid.
  • the hydrochlorides of the pyridazinones of the general formula I according to the invention can be obtained by dissolving the free compound in alcohol and the alcoholic solution with an equivalent amount of a solution of hydrogen chloride in
  • the 4, 5-dihydro-3 (2H) -pyridazinones of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts according to the invention can therefore be administered to humans as a remedy on their own, in mixtures with one another or in the form of pharmaceutical preparations which are enteral or parenteral Application allowed ten and as an active ingredient contain an effective dose of at least one compound of general formula I or an acid addition salt thereof, in addition to the usual pharmaceutically acceptable carriers and additives.
  • the remedies can be administered orally, e.g. in the form of pills, tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gelatin capsules, granules, solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions or aerosol mixtures.
  • administration can also be rectal, e.g. in the form of suppositories, or parenterally, e.g. in the form of solutions for injection, or percutaneously, e.g. in the form of ointments or tinctures.
  • the pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. by stretching the active ingredients with pharmaceutically acceptable inorganic and / or organic carriers and / or solvents.
  • the pharmaceutical preparations can also contain two or more compounds of the general formula I or their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • the pharmaceutical preparations normally contain the therapeutically active compounds or the mixture of therapeutically active compounds in a concentration of approximately 0.5 to 90% by weight of the total mixture.
  • the carrier materials can be, for example, natural stone powder, such as talc, clay, kaolin, chalk, synthetic stone powder, such as silicates, silica, sugar, such as invert or grape , Milk, malt, fruit or cane sugar, starch or starch derivatives such as corn starch, potato starch, gelatin.
  • natural stone powder such as talc, clay, kaolin, chalk
  • synthetic stone powder such as silicates, silica
  • sugar such as invert or grape
  • milk, malt, fruit or cane sugar starch or starch derivatives such as corn starch, potato starch, gelatin.
  • carriers for soft gelatin capsules and suppositories are, for example
  • Fats, waxes, paraffins, e.g. Petroleum fractions, natural oils, e.g. Peanut or sesame oil, hardened oils, semi-solid and liquid polyols etc. are suitable.
  • Suitable carriers for the production of solutions and syrups are e.g. Water, alcohols, sucrose, invert sugar, glucose, polyols etc.
  • suitable carriers for the production of injection solutions are Water, alcohols, glycols, glycerin, polyols, vegetable oils etc.
  • the pharmaceutical preparations can also contain additives, such as e.g. Fillers, stretchers, explosives, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives.
  • additives such as e.g. Fillers, stretchers, explosives, binders, lubricants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, dispersants, preservatives.
  • the daily dosage can be within wide limits, e.g. vary from 0.01 mg / kg body weight to 20 mg / kg body weight and must be adapted to the individual circumstances in each individual case.
  • one more dose is selected in the lower part of the specified dosage range.
  • daily amounts of about 0.01 to 1 mg / kg, preferably about 0.05 to 0.5 mg / kg of body weight, are achieved with intravenous administration deliver effective results.
  • the daily dosage is generally about 0.1 to 5 mg / kg, preferably 0.1 to 2 mg / kg of body weight. It may be necessary to deviate from the quantities mentioned. When administering larger quantities, it is advisable to divide the daily dose into several, for example two or three, partial administrations distributed over the course of the day.
  • the pharmaceutical preparations can also contain one or more other pharmaceutically active substances, for example agents which promote blood circulation, such as dihydroergocristine, nicergoline, buphenine, nicotinic acid and its esters, pyridylcarbinol, bencyclane, cinnarizine, naftidrofuryl, raubasine and vincamine; positively inotropic compounds such as digoxin, acetyldigoxin, metildigoxin and lanato glycosides; Coronary dilators such as carbocromes, dipyridamoles, nifedipines and perhexilines; antianginal compounds such as isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, glycerol trinitrate, molsidomine and verapamil;
  • agents which promote blood circulation such as dihydroergocristine, nicergoline, buphenine, nicotinic acid and its esters,
  • Metoprolol and Penbutolol and oogen metabolic agents such as Pirilinol contain.
  • Active ingredient (finely ground) 50 mg
  • the 4,5-dihydro-3 (2H) -pyridazinone derivatives according to the invention show a therapeutically particularly valuable combination of antithrombotic, cardiotonic and antianginal effects with low blood pressure reduction even in low doses.
  • Tables 1 to 3 below show the activity data of compounds according to the invention obtained in various in vivo and in vitro tests.
  • the values of the venous thrombosis protection given in Table 1 were determined on the vena cava of the rat according to the method of Kumada et al, (Thrombosis Res. 18, 189-203 (1980)), that of the arterial thrombosis protection on the carotid artery of rabbits a modification (Just, 23rd Angiological Symposium, Kitzbühel, 1988, in press) of Harbauer's method ("Attempts to develop a standardized venous thrombosis model in rabbits", 17th Angiological Symposium in Kitzbühel, 1982).
  • the values of the inhibition of platelet aggregation given in Table 2 were determined on human platelets in vitro according to the method of Born (J. Physiol. 162, 67 P (1962)) using arachidonic acid, thrombin, collagen, PAF (platelet activating factor) and of
  • ADP Adenosine diphosphate
  • Systolic and diastolic blood pressure were measured peripherally in the femoral artery using a Statham pressure transducer.
  • LVEDP left ventricular end-diastolic pressure
  • HF heart rate
  • Ventricle determined as a measure of the contractility of the heart. The results obtained are shown in Table 3.
  • ⁇ Bd change in systolic and diastolic
  • ⁇ LVEDP change in left ventricular end-diastolic pressure

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxymethyl, R1 einen Phenylrest der Formel (II), oder einen Indolylrest der Formel (III), R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Phenyl- bzw. Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder Halogen und R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, sowie deren herstellbare, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, wobei im Falle, daß R1 einen Phenylrest bedeutet, R2 nicht ein über ein Stickstoffatom verknüpfter Pyridyl- oder Imidazolylrest sein kann, sind wertvolle pharmakologische Wirkstoffe.

Description

4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone. Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft 4,5-Dihydro-3(2H)- pyridazinone der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxymethyl
R1 einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000003_0002
oder einen Indolylrest der Formel
Figure imgf000003_0003
R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Phenyl- bzw.
Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis, 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im
Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können,
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen und R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
bedeuten, sowie deren herstellbare, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, wobei im Falle, daß R1 einen Phenylrest bedeutet, R 2 nicht ein über ein Stickstoffatom verknüpfter Pyridyl- oder Imidazolylrest sein kann.
Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre Verwendung als pharmakologische Wirkstoffe.
R bedeutet bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl.
Die bei der Definition von R 2 genannten Pyridyl-, Thiazolyl- und Imidazolylreste können über alle Ringkohlenstoffatome verknüpft sein, Imidazolylreste auch über ein Ringstickstoffatom.
Thiazolylreste sind bevorzugt über die 2-Position verknüpft, Imidazolylreste über die 1- oder 2-Position. Die Thiazolyl- und Imidazolylreste sind bevorzugt unsubstituiert oder durch Methyl oder Nitro substituiert.
Besonders bevorzugte Reste R sind der 2-Pyrιdylmercaptoder 3-Pyridyloxy-, der 4-Pyridylamino-, der 2-Thiazolylmercapto, der 5-Nitro-thiazol-2-yl-amino-, der Imidazol-1-yl-, der 1-Methyl-imidazol-2-yl-mercapto-, der 1-Methyl-imidazol-2-yl-sulfinyl- und der 1-Methyl-imidazol-2-yl-sulfonyl-Rest, wobei der 4-Pyridylaminorest nicht an einen für R1 stehenden Phenylrest gebunden sein kann. Die Reste R 2 können mit allen Ringkohlenstoffatomen eines für R1 stehenden Phenylrestes verknüpft sein. Bevorzugt ist ein Rest R2 an die 4-Posιtιon des Phenylrestes gebunden. An einem für R 1 stehenden Indolylrest können die Reste R2 mit allen Kohlenstoffatomen des Sechsrings verknüpft sein. Bevorzugt ist eine Verknüpfung an der 5-Position.
Ein für R1 stehender Indolylrest kann über die 2- oder über die 3-Position mit dem Pyridazinon verbunden sein. Bevorzugt ist die 3-Position.
Für R3 stehendes Halogen bedeutet bevorzugt Fluor, Chlor oder Brom.
R3 und R4 bedeuten bevorzugt Wasserstoff.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Analogie zur Herstellung anderer 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone durch Umsetzung einer Carbonsäure oder eines Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel II
Figure imgf000005_0001
worin R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und
X für -COOH, -COCl, -CO-O-CO-R5, -COOR5 oder -CN steht, wobei R5 ein organischer Rest bedeutet,
mit Hydrazin zugänglich. Der für R5 stehende organische Rest ist bevorzugt ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt bedeutet R4 Methyl oder Ethyl. Das Hydrazin kann auch in Form des Hydrats oder eines Salzes in Gegenwart einer Base eingesetzt werden.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in flüssiger Phase durchgeführt, wozu in der Regel die Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittels erforderlich ist.
Geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind z.B. Alkohole, insbesondere solche mit 1 bis 6 C-Atomen, wie z.B. Methanol, Ethanol, i- und n-Propanol, i-, sec- und tert-Butanol, n-, i-, sec-, tert-Pentanol, n-Hexanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol; Ether, insbesondere solche mit 2 bis 8 C-Atomen im Molekül, wie z.B. Diethylether, Methylethyl-ether, Di-n-propyl-ether, Di-isopropyl-ether,
Methyl-n-butyl-ether, Ethylpropyl-ether, Di-butyl-ether, Tetrahydrofuran; 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan, Bis-ß-methoxyethyl-ether; Polyether, wie z.B. Polyethylenglykole mit einem Molekulargewicht bis ca. 600; Oligoethylenglycol-dimethyl-ether, wie z.B. Pentaglyme; Kronenether, d.h. cyclische Polymere des Ethylenglykols der Formel
(-OCH2CH2)p, wobei p eine Zahl z.B. von 4 bis 10 ist, wobei an den Ring auch eine oder mehrere Benzolringe ankondensiert sein können; Aza- und Thia-kronenether (Coronand-amine und Coronand-sulfide); Glykole und teilweise veretherte Glykole, wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Ethylenglykol-monomethyl-ether, Ethylenglykol-monoethyl-ether, Diethylenglykol-monoethyl-ether; aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzine, niedrig- und hochsiedende Petrolether; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, o-, m- und p-Xylol, Pyridin; halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ethylenchlorid, Chlorbenzol, Dichlorbenzol; Nitrile, wie z.B. Acetonitril; Amide, wie z.B. Dirnethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon; Sulfoxide, wie z.B. Dimethyl-sulfoxid; Wasser. Auch Gemische verschiedener Lösungs- oder Verdünnungsmittel können verwendet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Hydrazin erfolgt vorteilhafterweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des verwendeten Lösungs- oder Verdünnungsmittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich nach verschiedenen, an sich bekannten Verfahren herstellen, so z.B. durch Acylierung der Verbindungen R 1 -H mit
R-Maleinsäureanhydrid und anschließender Hydrierung der erhaltenen ungesättigten Verbindung, z.B. nach dem im
J.Med. Chem.17, 273 ff., (1974), beschriebenen Verfahren, ferner durch Mannich-Reaktion von Ketonen der Formel
R1-CO-CH2-R mit Formaldehyd/Dimethylamin zu Mannich-Basen R1-CO-CH(R)-CH2-N(CH3)2 und anschließendem Austausch des
Aminrestes, z.B. über die quartäre Iodverbindung gegen Cyan, wobei Verbindungen R 1-CO-CH(R)-CH2-CN und gewünschtenfalls hieraus durch Hydrolyse Verbindungen
R1-CO-CH(R)-CH2-COOH erhalten werden. Diese Reaktionsfolge ist z.B. beschrieben in J.Org. Chem. 38, 4044 ff., (1973).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X = CN lassen sich z.B. auch durch Acylierung von Verbindungen der Formel R1 -H mit 2-R-3-Chlor-propιonsaurechlorid gemäß
DE-OS 33 28 286 herstellen, wobei zunächst Verbindungen der Formel R1-CO-CH(R)-CH2-Cl entstehen, an denen das
Chlor z.B. mit NaCN oder KCN gegen CN ausgetauscht wird.
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X = CN liefern bei der Umsetzung mit Hydrazin direkt die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn die Reaktion in wäßrigem Medium oder in Anwesenheit von Wasser durchgeführt wird. Bei der Durchführung der Reaktion in wasserfreiem Medium entstehen zunächst die Ketimine der Verbindungen der allgemeinen Formel I, die anschließend in an sich bekannter Weise zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit X = CN lassen sich leicht nach an sich bekannten Verfahren in Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit anderen Bedeutungen von X umwandeln. Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II mit X = COOR5 lassen sich leicht analog J. Org. Chem. 52, 304
(1987) durch Alkylierung der entsprechenden Ketone mit
Brömessigsäureestern herstellen.
Eine weitere Möglichkeit stellt die Umsetzung von Verbindüngen R1-H mit Dialkylamiden der allgemeinen Formel III
Figure imgf000008_0001
worin R5 die oben genannte Bedeutung hat und R6 für
Alkyl, bevorzugt Methyl, steht,
nach der Vilsmeier-Methode dar (analog J. Org. Chem. 25, 2049 (1960).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können leicht nach literaturbekannten Methoden aus der aktivierten Carbonsäure oder dem Carbonsäurechlorid mit sekundären Aminen hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel II mit X = COOH können durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-Ketone mit Malonestern oder Meldrum-Säure (2, 2-Dimethyl-1,3-dioxan-4, 6-dion) nach Verseifung und Decarboxylierung erhalten werden (z.B. FR 2524-463).
In einem alternativen Verfahren lassen sich erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I auch durch Umsetzung von hydroxy-, amino- oder mercapto-substituierten Phenylpyridazinonen mit Heterocyclen, die eine Austrittsgruppe besitzen, in einer nucleophilen Substitutionsreaktion erhalten.
Solche Heterocyclen sind beispielsweise 2-Brompyridin oder 5-Nitro-2-Brom-thiazol .
Sofern die Verbindungen der allgemeinen Formel I basische Reste enthalten, bilden sie mit Säuren Säureadditionssalze. Zur Bildung derartiger Säureadditionssalze sind anorganische und organische Säuren geeignet. Geeignete
Säuren sind beispielsweise: Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere 1,5-Napthalindisulfonsäure, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Benzoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Malon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonicotin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipin-Säure. Pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze werden bevorzugt. Die Säureadditionssalze können wie üblich durch Vereinigung der Komponenten, zweckraäßigerweise in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, hergestellt werden.
Zweckmäßigerweise wird dabei die Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel gelöst und mit einer Lösung der gewünschten Säure versetzt. So können beispielsweise die Hydrochloride der erfindungs- gemäßen Pyridazinone der allgemeinen Formel I dadurch erhalten werden, daß die freie Verbindung in Alkohol gelöst wird und die alkoholische Lösung mit einer äquivalenten Menge einer Lösung von Chlorwasserstoff in
Diethylether versetzt wird. Die erfindungsgemäßen 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze zeigen ausgeprägte antithrombotische, thrombozytenaggregationshemmende, antianginöse, kardiotone und blutdrucksenkende Wirkungen. Sie eignen sich vorzüglich zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen. Sie zeigen eine ausgezeichnete Wirksamkeit in verschiedenartigen Tests, wie z.B. Thrombozytenaggregation nach Born, Nature 194, S. 927, (1961); Arachidonsäureletalität am Kaninchen,
Science 193. S. 1085, (1974); arterielle und venöse
Thromboseverhinderung beim Kaninchen, günstiges hämodynamisches Profil nach per os-Applikation am wachen Hund. Die Prüfung in den genannten und einer Reihe weiterer Tests ergibt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I überraschenderweise bei geringer Toxizität ein besonders günstiges Wirkungsprofil aufweisen, das dem bekannter Verbindungen erheblich überlegen ist.
Die erfindungsgemäßen 4, 5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können daher am Menschen als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden, die eine enterale oder parenterale Anwendung gestat ten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines Säureadditionssalzes davon, neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Träger- und Zusatzstoffen, enthalten.
Die Heilmittel können oral, z.B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Granulaten, Lösungen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen oder Suspensionen oder Aerosolmischungen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z.B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z.B. in Form von Injektionslösungen, oder perkutan, z.B. in Form von Salben oder Tinkturen, erfolgen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Verstrecken der Wirkstoffe mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und/oder organischen Trägerstoffen und/oder Lösungsmitteln hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können auch zwei oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihrer pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze enthalten. Normalerweise enthalten die pharmazeutischen Präparate die therapeutisch wirksamen Verbindungen oder das Gemisch therapeutisch wirksamer Verbindungen in einer Konzentration von ca. 0,5 bis 90 Gew.% der Gesamtmischung.
Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, Dragees, Hartund Weichgelatinekapseln oder Granulaten kann man als Trägerstoffe z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie z.B. Talkum, Tonerden, Kaoline, Kreide, synthetische Gesteinsmehle, wie z.B. Silikate, Kieselsäure, Zucker, wie z.B. Invert-, Trauben-, Milch-, Malz-, Frucht- oder Rohrzucker, Stärke oder Stärkederivate, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, verwenden. Als Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z.B.
Fette, Wachse, Paraffine, wie z.B. Erdölfraktionen, natürliche öle, wie z.B. Erdnuß- oder Sesamöl, gehärtete Öle, halbfeste und flüssige Polyole etc. geeignet. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen und Sirupen eigenen sich z.B. Wasser, Alkohole, Saccharose, Invert- zucker, Glukose, Polyole etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eignen sich z.B. Wasser, Alkohole, Glykole, Glyzerin, Polyole, pflanzliche öle etc.
Die pharmazeutische Präparate können in bekannter Weise neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z.B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservie- rungs-. Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Zuschlagstoffe, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel, Hilfslösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidanten enthalten.
Die tägliche Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen, z.B. von 0,01 mg/kg Körpergewicht bis zu 20 mg/kg Körpergewicht variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen.
Je nach Art der Applikation bewegt man sich innerhalb des genannten Dosierungsbereichs, um in bekannter Weise den unterschiedlichen Resorptionsbedingungen Rechnung zu tragen. So wählt man bei intravenöser Applikation eine Dosierung mehr im unteren Teil des angegebenen Dosierungsbereichs. Im allgemeinen wird man bei intravenöser Appli- kation tägliche Mengen von etwa 0,01 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,05 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Er zielung wirksamer Ergebnisse verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die tägliche Dosierung in der Regel etwa 0, 1 bis 5 mg/kg, vorzugsweise 0, 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht. Gegebenenfalls kann es erforderlich werden, von den genannten Mengen abzuweichen. Bei der Verabreichung größerer Mengen ist es empfehlenswert, die Tagesdosis in mehrere, z.B. zwei oder drei über den Tagesverlauf verteilte Teilverabreichungen aufzuteilen.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Verbindungen der allgemeinen Formel I auch noch eine oder mehrere andere pharmazeutisch wirksame Substanzen, beispielsweise durchblutungsfordernde Mittel, wie Dihydroergocristine, Nicergoline, Buphenine, Nicotinsäure und ihre Ester, Pyridylcarbinol, Bencyclane, Cinnarizine, Naftidrofuryl, Raubasine und Vincamine; positiv inotrope Verbindungen wie Digoxin, Acetyldigoxin, Metildigoxin und Lanato-Glykoside; Coronardilatatoren, wie Carbocromen, Dipyridamole, Nifedipine und Perhexiline; antianginöse Verbindungen wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Glyceroltrinitrat, Molsidomine und Verapamil;
(3-Blocker wie Propranolol, Oxprenolol, Atenolol,
Metoprolol und Penbutolol und oogenmetabolische Mittel, wie Pirilinol, enthalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Zusammensetzung von Zubereitungen der erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3 (2H) -pyridazinone. Beispiel A
Tabletten
pro Tablette
Wirkstoff (feingemahlen) 50 mg
Milchzucker 150 mg
Maisstärke, weiß 230 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Magnesiumstearat 5 mg
450 mg
Beispiel B
Iniektionslösung Wirkstoff 4 mg
Natriumchlorid 0, 7 mg
Wasser zu Injektionszwecken ad 1 ml
Beispiel C
Rektale Arzneifσrm
Wirkstoff 20 mg Suppositoriumsgrundmasse ad 2 g
Beispiel D
Emulsionen Wirkstoff 60 mg
Glycerin, rein 0,2 - 2,0 g Polyethylenstearat q.s.
Neutralöl q. s .
Geschmackskorrigens q.s.
Wasser entsalzt ad 100 ml Beispiel E
Wirkstofflösungen
Wirkstoff 8 mg
Polyethylenglykol 1,5 mg
Glycofurol ad 4 ml
Diluens :
Wasser zu Injektionszwecken 6 ml
Die folgenden Beispiele betreffen die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Beispiel 1 :
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(2-pyridylmercapto)-phenyl)- 3(2H)-pyridazinon
10,6 g (0,03 mol) 4-(4-(2-Pyridylmercapto)-phenyl)-4-oxo- 3-methyl-buttersäureethylester-hydrochlorid und 3,5 ml (0,07 mol) Hydrazinhydrat werden in 150 ml Ethanol 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Methylenchlorid : Methanol = 99 : 1 bis 95 : 5) und aus Essigsäureethylester umkristallisiert.
Ausbeute: 3,5 g (41 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 147 - 149ºC
Elementaranalyse: C16H15N3OS (297,38)
Ber.: C 64,6 H 5,1 N 14,1 0 5,4
Gef.: 64,3 5,2 13,9 5,4 Beispiel 2 :
4.5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(3-Pyridyloxy)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
14,6 g (0,047 mol) 4-(4-(3-Pyridyloxy)-phenyl)-4-oxo-3-methyl-buttersäureethylester und 2,4 g (0,047 mol) Hydrazinhydrat werden in 150 ml Ethanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert und aus Isopropanol/Ether umkristallisiert.
Ausbeute: 6,7 g (51 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 139 - 141ºC
Elementaranalyse: C16H15N3O2 (281,32)
Ber.: C 68,3 H 5,4 N 14,9 0 11,4
Gef.: 68,1 5,4 15,1 11,3
Beispiel 3
4,5-Dihydro-6-(4-(3-pyridyloxy)-phenyl)-3(2H)-oyridazinon 5,4 g (0,02 mol) 4-(4-(3-Pyridyloxy)-phenyl)-4-oxo-buttersäure und 1,1 ml (0,023 mol) Hydrazinhydrat werden in 100 ml Isopropanol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,2 g (60 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 145 - 147ºC
Elementaranalyse: C15H13N3O2 (267,29) Ber.: C 67,4 H 4,9 N 15,7 0 12,0
Gef.: 67,5 5,2 15,7 11,7 Beispiel 4
4,5-Dihydro-5-hydroxymethyl-6-(4-(3-pyridyloxy)-phenyl)- 3(2H)-pyridazinon
2,8 g (0,01 mol) 4-(4-(3-Pyridyloxy)-phenyl)-carbonyly-butyrolacton, 1 ml (0,02 mol) Hydrazinhydrat und
1 Tropfen Eisessig werden in 40 ml Ethanol und 5 ml Dimethylformamid 30 Minuten bei Raumtemperatur und 17 h bei 80ºC gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit 300 ml Wasser verdünnt, abgesaugt und aus Isopropanol und Methanol/- Methylenchlorid (1:1) umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (50 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 186 - 189ºC
Elementaranalyse: C16H15N3O3 (297,31)
Ber.: C 64,6 H 5,1 N 14,1 0 16,1
Gef.: 64,6 5,4 14,1 16,0
Beispiel 5
4.5-Dihvdro-5-methyl-6-(4-(2-thiazolylmercapto)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
13 g (0,039 mol) 4-(4-(2-Thiazolylmercapto)-phenyl)-4-oxo-3-methylbuttersäureethylester, 3,4 ml (0,07 mol) Hydrazinhydrat und 1 ml Eisessig werden in 150 ml Ethanol 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen wird mit wenig Methylenchlorid verrührt, abgesaugt und über eine kurze Kieselgelsäule (Laufmittel: Methylenchlorid) chromatographiert. Ausbeute: 6,4 g (54 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: 164 - 165ºC
Elementaranalyse: C14H13N3OS2 (303,44)
Ber.: C 55,4 H 4,3 N 13,8 0 5,3 S 21,1
Gef.: 55,6 4,6 13,4 5,0 21,4
Beispiel 6
4 ,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(5-nitrothiazol-2-yl)-amino)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon 4,1 g (0,02 mol) 6-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon und 2,1 g (0,01 mol) 2-Brom-5-nitrothiazol werden in 10 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird abgesaugt und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 2,9 g (88 % d. Theorie)
Schmelzpunkt: > 280ºC
Elementaranalyse: C14H13N5O3S (331,36)
Ber.: C 50,7 H 4,0 N 21,1 0 14,5 S 9,7
Gef.: 51,3 4,2 20,7 14,7 9,5
Analog den angegebenen Beispielen lassen sich weitere erfindungsgemäße Verbindungen herstellen:
Beispiel 7
4 ,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(1-methyl-imidazol-2-yl-mercapto)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon Beispiel 8
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(1-methyl-imidazol-2-yl- sulfinyl)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
Schmp. : 187-189ºC
Beispiel 9 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(2-pyridylsulfonyl)-phenyl)- 3(2H)-pyridazinon
Beispiel 10
4,5-Dihydro-6-(5-(imidazol-1-yl)-indol-3-yl)-3(2H)-pyridazinon
Schmp.: >265ºC Beispiel 11
4,5-Dihydro-6-(5-(imidazol-1-yl)-indol-3-yl)-5-methyl- 3(2H)-pyridazinon Beispiel 12
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(5-(3-pyridyloxy)-indol-3-yl)-3(2H)-pyridazinon
Beispiel 13
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(5-(2-pyridylmercapto)-indol-3-yl-3(2H)-pyridazinon Beispiel 14
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(5-(4-pyridylamino)-indol-3-yl-3(2H)-pyridazinon Beispiel 15
4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(4-pyridyloxy)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
Schmp.: 176-177ºC
Beispiel 16 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(2-pyridyloxy)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
Beispiel 17 4,5-Dihydro-5-methyl-6-(4-(2-thiazolylsulfonyl)-phenyl)-3(2H)-pyridazinon
Schmp.: 168-172ºC
Die erfindungsgemäßen 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinonderivate zeigen bereits in geringer Dosierung eine therapeutisch besonders wertvolle Kombination von antithrombotischer, cardiotoner und antianginöser Wirkung bei geringer Blutdrucksenkung. Die folgenden Tabellen 1 bis 3 zeigen die in verschiedenen in vivo- und in vitro Tests erhaltenen Wirkungsdaten erfindungsgemäßer Verbindungen.
Die in der Tabelle 1 angegebenen Werte des venösen Thromboseschutzes wurden an der Vena cava der Ratte nach der Methode von Kumada et al, (Thrombosis Res . 18, 189-203 (1980)), die des arteriellen Thromboseschutzes an der Arteria carotis von Kaninchen nach einer Modifikation (Just, 23. Angiologisches Symposium, Kitzbühel, 1988, in press) der Methode von Harbauer ("Versuche zur Entwicklung eines standardisierten venösen Thrombosemodells am Kaninchen", 17. Angiologisches Symposium in Kitzbühel, 1982) ermittelt. Die in der Tabelle 2 angegebenen Werte der Inhibierung der Thrombozytenaggregation wurden an Humanthrombozyten in vitro nach der Methode von Born (J.Physiol. 162, 67 P (1962)) unter Einsatz von Arachidonsäure, Thrombin, Collagen, PAF (platelet activating factor) und von
Adenosindiphosphat (ADP) als Aggregationsmittel ermittelt.
Zum Nachweis der antianginösen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden Untersuchungen an Bastardhunden beiderlei Geschlechts in Pentobarbital-Narkose (30 bis 40 mg/kg i.v.) oder in Urethan-Chloralose-Narkose (3 ml/kg Urethan-Chloralose-Gemisch i.v. = 20 mg/kg Chloralose und 250 mg/kg Urethan) durchgeführt. Die Beatmung der Tiere erfolgte mit einem Bird-Mark-7-Respirator. Der endexpiratorische Kohlensäuregehalt (gemessen mit einem Ultrarotabsorptionsschreiber) betrug zwischen 4,5 und 5 Vol.%. Während des gesamten Versuchs erhielten die Tiere mit Pentobarbital-Narkose eine Dauerinfusion von Pentobarbital i.v. = 4 mg (in 6 ml) /kg/h, um eine konstante Narkosetiefe zu gewährleisten. Die Tiere mit Urethan- Chloralose erhielten keine Dauerinfusion. Die Infusion wurde durch die Vena cephalica gegeben. Nach der Präparation des Versuchstieres wurde ca. 1 h gewartet, bis sich alle haemodynamischen Parameter eingestellt hatten (steady state). Danach wurde mit dem eigentlichen Versuch begonnen.
Der systolische und diastolische Blutdruck wurden peripher in der Arteria femoralis über einen Statham-Druckaufnehmer gemessen. Ein über die Arteria carotis in den linken Ventrikel geschobener Millar-Tip-Katheter lieferte das Signal für den linksventrikulären enddiastolischen Druck (= LVEDP) und die Herzfrequenz (= HF). Außerdem wurde die Druckanstiegsgeschwindigkeit in der linken
Herzkammer als Maß der Kontraktilität des Herzens bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 angegeben.
Bei der in den Tabellen aufgeführten Vergleichssubstanz handelt es sich um Amrinone.
Tabelle 1
Beeinflussung der experimentellen Thrombose in vivo
Verbindung Dosis Thromboseschutz (%) des Beispiels mg/kg i.p venös + arteriell ++ Nr. (Ratte) (Kaninchen)
1 10 67* 50*
2 3 - 63*
10 64*
3 10 52* 75*
5 10 77* 50*
6 10 55* 0
7 10 69* -
8 10 65* 43
15 10 75* 38
Vergleichssubstanz 10 23 25
30 36* -
+ Die Werte geben den Prozentsatz der Verminderung des Thrombus-Proteingehaltes an; es wurden jeweils die Mittelwerte von 8 behandelten und 8 Kontrolltieren miteinander im Student-t-Test verglichen.
++ Die Werte geben den Prozentsatz der Hemmung der
Thromboseinzidenz einer Gruppe von 8 behandelten Tieren gegenüber 8 Kontrolltieren an. Statistischer Vergleich: Fisher-exact-Test.
Mindestens p <0,05 Tabelle 2
Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro
Ic50, μmol/1
Plättchen-Agonist
Verbindung A B C D E des Beispiels Nr.
1 4 30 7 20 40
2 0, 4 10 0,8 4 5
3 6 - - 30 40
4 5 - - - -
5 1 20 5 3 8
6 5 10 1 6 -
7 4 30 10 10 20
8 20 - - - -
10 4 200 15 - -
15 0,2 - - - -
17 5 40 15 - -
Vergleichssubstanz 9 >100 - 55 100
In der vorstehenden Tabelle bedeuten:
A: durch 0,36 mmol/1 Arachidonsaure induziert
B: durch 10 (imol/1 ADP (Adenosin-diphosphat)
induziert
C: durch 0,2 - 0,4 N.J.H. (National Institutes of Health)
Einheiten/ml Thrombin induziert
D: durch 0,1 μmol/1 PAF (Platelet Activating Factor)
induziert
E: durch 5 μg/ml Collagen induziert.
Die Vorinkubation der Thrombozyten mit Prüfsubstanz bei 37ºC betrug 2 min. Tabelle 3
Herz-Kreislauf-Screening am normotonen, narkotisierten Hund
VerbinDosis ΔBd( mmHg) ΔLVEDP Δ HF ΔdP/dt dung des (mg/kg) syst. diast. (mmHg) (S/min) (mmHg/s) Beispiels
Nr.
1 1,0 i.d. -5 -8 -4 +20 +2200
2 0,3 i.d. -15 -20 -2 +15 +2200
3 1,0 i.v. -25 -20 -4 +15 +1375
5 1,0 i.d. -30 -15 -4,5 +20 +850
6 0,3 i.d. -35 -20 -5 +20 +600
Vergleichs- Substanz 1,0 i.v. -10 -15 -1 +15 +750
In der vorstehenden Tabelle bedeuten:
ΔBd = Änderung des systolischen und diastolischen
Blutdrucks
ΔLVEDP = Änderung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks
ΔHF = Änderung der Herzfrequenz in S/min =
Schläge/min
ΔdP/dt = Änderung der Druckanstiegsgeschwindigkeit
in der linken Herzkammer als Maß für die
Kontraktilität des Herzens

Claims

Patentansprüche 1. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel
I
Figure imgf000025_0001
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxymethyl
R1 einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000025_0002
oder einen Indolylrest der Formel
Figure imgf000025_0003
R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Phenyl- bzw.
Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können, R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen und R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
bedeuten, sowie deren herstellbaren, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, wobei im Falle, daß R1 einen Phenylrest bedeutet, R 2 nicht ein über ein Stickstoffatom verknüpfter Pyridyl- oder Imidazolylrest sein kann.
2. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff, Methyl oder Hydroxymethyl bedeutet.
3. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach Anspruch 1
und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R 3 und/oder R4 Wasserstoff bedeuten
4. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein für R1 stehender Indolylrest über die 3-Position mit dem Pyridazinon verknüpft ist.
5. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R 2 mit einem für R1 stehenden Phenylrest über dessen 4-Position und mit einem für R 1 stehenden Indolylrest über dessen 5-Position verknüpft ist.
6. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Thiazolyl- und Imidazolylreste unsubstituiert oder durch Methyl oder Nitro substituiert sind.
7. 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 2-Pyridylmercapto, 3-Pyridyloxy, 4-Pyridylamino, 2-Thiazolylmercapto, 5-Nitro-thiazol-2-yl-amino, Imidazol-1-yl, 1 -Methyl-imidazol-2-yl-mercapto, 1 -Methyl-imidazol-2-yl- sulfinyl oder 1-Methyl-imidazol-2-yl-sulfonyl bedeutet, wobei der Pyπdylaminorest nicht an einen für R1 stehenden Phenylrest gebunden sein kann.
8. Verfahren zur Herstellung der 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I
Figure imgf000027_0001
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxymethyl
R1 einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000027_0002
oder einen Indolylrest der Formel
Figure imgf000027_0003
R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit, dem Phenyl- bzw.
Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoff- atomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können,
R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
bedeuten, wobei, im Falle, daß R1 einen Phenylrest bedeutet, R 2 nicht ein über ei.n Sti.ckstoffatom verknüpfter
Pyridyl- oder Imidazolylrest sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß eine Carbonsäure oder ein Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel II
Figure imgf000028_0001
worin R und R1 die oben genannten Bedeutungen haben und
X für -COOH, -COC1, -CO-O-CO-R5, -COOR5 oder -CN steht, wobei R 5 ein organischer Rest bedeutet,
mit Hydrazin umgesetzt wird.
9. Verwendung eines 4,5-Dihydro-3(2H)-pyridazinons der allgemeinen Formel I
Figure imgf000028_0002
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxymethyl
R 1 einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000028_0003
oder einen Indolylrest der Formel
Figure imgf000029_0001
R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Phenyl- bzw.
Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein' können, R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen und
R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen im Alkylteil
bedeuten, oder eines herstellbaren, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, wobei im Falle, daß R1 einen Phenylrest bedeutet, R2 nicht ein über ein Stickstoffatom verknüpfter Pyridyl- oder Imidazolylrest sein kann, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Herzens und des
Kreislaufsystems einschließlich thromboembolischer Erkrankungen.
10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eines oder mehrere der 4,5-Dihydro¬3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I
Figure imgf000030_0001
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
Hydroxymethyl
R 1 einen Phenylrest der Formel
Figure imgf000030_0002
oder einen Indolylrest der Formel
Figure imgf000030_0003
R2 Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, die über ein
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom oder über eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe mit dem Phenyl- bzw.
Indolylrest verknüpft sind, oder Imidazolyl, wobei die Thiazolyl- und Imidazolylreste gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Mono- oder Dialkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylteil oder Alkoxycarbonylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil substituiert sein können. R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder
Halogen und
R 4 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylcarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder Phenalkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeuten, oder ein herstellbares, pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon, wobei im Falle, daß R 1 einen Phenylrest bedeutet, R2 nicht ein über ein Stickstoffatom verknüpfter Pyridyl-oder Imidazolylrest sein kann,
zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren
Zusatzstoffen und gegebenenfalls noch einen oder mehrer andere pharmakologische Wirkstoffe enthält.
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