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WO1990000557A1 - Derives d'uridine a substitution en position 5 et intermediaires permettant leur preparation - Google Patents

Derives d'uridine a substitution en position 5 et intermediaires permettant leur preparation Download PDF

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WO1990000557A1
WO1990000557A1 PCT/JP1989/000695 JP8900695W WO9000557A1 WO 1990000557 A1 WO1990000557 A1 WO 1990000557A1 JP 8900695 W JP8900695 W JP 8900695W WO 9000557 A1 WO9000557 A1 WO 9000557A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
general formula
same
represented
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1989/000695
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tadafumi Terada
Katsuhiko Fujimoto
Junichi Yamashita
Mitsugi Yasumoto
Setsuo Takeda
Junji Uchida
Konstanty Wierzba
Yuji Yamada
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to DE68920304T priority Critical patent/DE68920304T2/de
Priority to KR1019900700493A priority patent/KR920002143B1/ko
Priority to EP89908268A priority patent/EP0378706B1/en
Publication of WO1990000557A1 publication Critical patent/WO1990000557A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Definitions

  • the present invention relates to a novel substance, a 5-substituted peridine derivative, and a 5′-trityl-1,5-substituted peridine derivative, which is an intermediate for producing the derivative.
  • the 5-substituted peridine derivative of the present invention has an excellent anticancer effect and is useful as an antitumor agent.
  • the present inventors in view of the above situation, compared to the F UR and F 3 T d R, low toxicity, yet for the purpose of developing 5-substituted ⁇ Li di 'down derivatives having higher anti-tumor activity
  • the 5-substituted peridine derivative of the present invention can achieve this object, and that the 5′-trityl-5-substituted peridine derivative can be used for producing a 5-substituted peridine derivative. Find useful as an intermediate and complete the present invention.
  • X represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group
  • R 1 and R 2 represent (a) —a general formula 10 Si— (R) (R 5 ) (Rs) (where: R 5 and R 6 are different from each were identical or, alkyl group of from 1 to 1 0 carbon atoms, the general formula - (CH 2) n P h ( wherein, n indicates 0 to 2, P h is off Or a group represented by the general formula -S ⁇ -(R 7 ) (R 8 ) (OH) (wherein R 7 and R 8 are the same or different and each represents a lower alkyl group; A) a group represented by), (b) a hydroxyl group, (c) an aminooxy group in which the amino group may be substituted with a lower alkyl group, or (d) a carboxylalkyl.
  • Carbonyl And R 3 is a group represented by the general formula: 0 Si — (R A ) (R 5 ) (R 6 ), wherein R 4 , Rs and R s have the same meaning as described above. It represents an aminoacyloxy group or a carboxylalkylcarbonyloxy group which may be a group represented by a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group. Provided that at least one of R 2 and R 3 is a group OS i — (R A ) ( 5 ) (R s) (where,, R s and: R s have the same meaning as described above. And, when X is a fluorine atom, R 3 is not a hydrogen atom.] A 5-substituted peridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and
  • X represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group
  • R 2 ′ represents a hydroxyl group or a general formula—0Si — ( ⁇ ) ′ (RB) (Rs) (wherein, R 5 and Rs remains the same Other or different, alkyl group of from 1 to 10 carbon atoms, the general formula - (CH 2) n P h (wherein, n indicates 0 to 2, P h denotes the Fuweniru group.) Represented by Group or general formula-S i-
  • R 7 and R 8 are the same or different and each represent a lower alkyl group).
  • R 3 ′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a group represented by the general formula: 0 S i-(R A ) (R 5 ) (Rs)
  • R 2 ′ and R 3 ′ L is a group — 0 Si — (R 4 ) (R 5 ) (R s )
  • the present invention also provides an antitumor agent comprising the compound of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a method for treating a tumor, which comprises administering to a mammal an effective amount of the compound of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the '5-substituted poly-zine' derivative (I) of the present invention Compared with F3TdR, it has low toxicity and has a strong antitumor effect, and is useful as a medicine. Further, the 5′-trityl-5-substituted thyridine derivative ( ⁇ ) is useful as an intermediate for producing the compound (I).
  • the amino group represented by Ri, R 2 and Rs may be substituted with a lower alkyl group, and the amino group may be substituted with one of the hydrogen atoms on the nitrogen atom.
  • 2 to 2 carbon atoms substituted by 1 or 2 amino groups which may be substituted by lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl and the like, especially C i -alkyl groups.
  • Examples of the carboxylalkylcarbonyl group include those having 3 to 6 carbon atoms, such as a carboxylmethylcarbonyl group, a 2-carboxyethylcarbonyl group, a 2-carboxypropylcarbonyl group, Examples thereof include a 3-carboxylpropylcarbonyloxy group, and a 4-carboxypropylbutylcarbonyloxy group.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms represented by R s and R s examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentinole, neo-pentinole, Examples thereof include straight-chain or branched alkyl groups such as hexinole, 2,3-dimethyl-2-butyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl groups.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 7 and R 8 include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butynole, sec-butynole, tert-butynole, pentynole, neo-pentyl, hexyl group and the like. And a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X is a fluorine atom
  • R i, 2 and R 3 are represented by the general formula-0 S i-(R 4 ') (R 5 (wherein RA '. Rs' and R s' are the same or different and are each an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a benzyl group, a 2-phenylene group or a group —S i — (R) (R 8 ) (OH) wherein R 7 and R 8 are the same or different and each represents a lower alkyl group.
  • R,, R 2, and R 3 One or two of the remaining R 3 are a hydroxyl group, and the amino group is a lower group.
  • R 5 ′ is the same as defined above), wherein R 2 and R 3 are the same and an aminoalkylcarbonyloxy group or a carboxyalkylcarboxy group in which a hydroxyl group or an amino group may be substituted with a lower alkyl group; Wherein R 1 is a hydroxyl group, and R 2 is a hydroxyl group, and 2 and R 3 are the same and the above group OS i-(R 4 ') (R 5 ') (R 6 ') [wherein,', R 5 ′ and Rs ′ are the same as those described above].
  • X is a trifluoromethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • one of R 2 is a group 0 Si— (R 5 ′) (Rs ′)
  • R A ′, R 5 ′ and R s ′ are the same or different and are each an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a benzyl group, a 2-phenylethyl group or a group —S i-(′ R 7 ) (R 8 ) (OH) (wherein 7 and R 8 are the same or different and each represent a lower alkyl group).
  • R 2 and R 3 may be a hydroxyl group, and the amino group may be substituted with a lower alkyl group.
  • R 1 represents a nonalkylcarbonyloxy group or a carbonyloxycarbonyl group, or both of R2 and R3 represent the above group —OSi— (R A ′) (R 5 f ) (R 6 ′) ', R 5 ' and Rs' are the same as defined above] are also preferred compounds of the present invention.
  • the more preferable compounds of the present invention are the following ( ⁇ ) and ( ⁇ ).
  • R, R 2 and R 3 are tert-butyldimethylsilyloxy, dimethyloctylsilyloxy or benzyldimethylsilyloxy, and R i R 2 and the remaining A compound in which one or two of the above are a glycyloxy group or a carboxyethylcarbonyloxy group, in which a hydroxyl group or an amino group may be substituted with a lower alkyl group;
  • X force is a trifluoromethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • one of R 2 is a tert-butyldimethylsilyloxy group or a benzyldimethylsilyloxy group.
  • the other of R 2 and R 3 may be a glycyloxy group or a carboxylethylcarbonyloxy group, even if the amino group is substituted with a lower alkyl group, or both R 1 and R 2
  • X is a fluorine atom, and a: tert-butyldimethylsilinoleoxy group, dimethyloctyl A silyloxy group or a benzyldimethylsilyloxy group, wherein R 2 and R 3 are the same and are a glycyloxy group or a carboxyethylcarbonyloxy group in which a hydroxyl group and an amino group may be substituted with a lower alkyl group; Compounds and compounds in which R i is a hydroxyl group and R 2 and R s are the same and represent a tert-butyldimethylsilyloxy group, a dimethyloctylsilyloxy group or a benzyldimethylsilyloxy group can be mentioned.
  • Particularly preferred compounds of the general formula (I) are, for example, the following compounds.
  • the method for producing the compound of the present invention is described below.
  • the compound (I) of the present invention is produced by any one of the following methods A, B and C.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (m) with a halogenosilyl compound represented by the general formula (IV) in a solvent in the presence of a basic catalyst as shown in the following reaction formula. . .
  • X and R 4 , R 5 and are the same as defined above, X and are halogen atoms, 9 is a hydrogen atom or a hydroxyl group, R io and is a hydroxyl group or a general formula — 0 Si — (R)
  • R 5 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or —general formula—OSi— (R) ( R 5 ) (Re) (where , R 5 and are the same as defined above), and at least one of R 10 , R n and R 12 is a group represented by the general formula-0 S i-(R i) (R 5 ) (Re) (formula Wherein, R 5 and Rs are the same as defined above.
  • R 9 and R 12 are hydrogen atoms.
  • Specific examples of the halogen atom for X 1 include chlorine, bromine and iodine.
  • the solvent used here is not particularly limited as long as it does not adversely affect the above reaction, and conventionally known solvents can be widely used.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane
  • acetonitrile pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like
  • nonprotonic solvents and the like can be used alone or in combination.
  • organic bases such as pyridine, dimethylaminopyridine, 2,6-lutidine, imidazole, and triethylamine are preferably used.
  • the amount of the basic catalyst to be used is generally about 1 to 10 mol, preferably about 1.5 to 4 mol, per 1 mol of compound (II).
  • the amount of the halogenosilyl compound represented by the general formula (IV) is usually in the range of 0.1 mol of the compound (H). It is about 0.10 mol, preferably about 0.8 to 3.1 mol.
  • the reaction temperature is around 0 to 80, preferably room temperature to about 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the solvent and the basic catalyst used, but is usually about 0.5 to 20 hours.
  • X represents a fluorine atom or a trifluoromethyl group
  • R 13 represents a hydroxyl group or a general formula—OSi— (R A ) (R.5)
  • Ru represents a group represented by (R 6 ); Ru represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a group represented by the general formula: 0 Si-'(R 4 ) (R 5 ) (R s ); At least one of 3 and R 14 _ is a group represented by the general formula —OS i — (RA) (R 5 ) (Rs).
  • R 4 is water Excludes elementary atoms.
  • RA, R 5 and Rs are the same as above. ]
  • the compound (I) of the present invention is produced by detritylation of the 5′-trityl-5-substituted pyridine derivative represented by the formula in the presence of an acid catalyst.
  • X, R 13 and R are the same as above.
  • the solvent that can be used in this reaction the same solvents as those described for Method A can be used.
  • the acid catalyst organic carboxylic acids such as formic acid and acetic acid, and organic sulfonic acids such as tosylic acid are preferably used.
  • the amount of the acid catalyst to be used is usually about 0.01 to 10 mol, preferably 0.05 to 10 mol, per 1 mol of 5′-trityl-5-substituted peridine derivative ( ⁇ ′). It is about a mole.
  • the reaction temperature is 0 to 130.
  • reaction time depends on the solvent used and the base. It depends on the type, but usually around 0.50 hours
  • the 5′-trityl-5-substituted peridine derivative ( ⁇ ′), which is an intermediate of the present invention, is a known compound, 5′-trityl-5-substituted peridine, as shown in the following reaction formula. It is produced by reacting the derivative (V) with the halogenosilyl compound represented by the general formula (IV) in the presence of a basic catalyst.
  • R 9 , X and X t are the same as above.
  • the reaction conditions such as the solvent, the basic catalyst, the reaction temperature, the reaction time, and the amount of the reactant used in this reaction are the same as those defined in Method A.
  • X is the same as defined above, and 15 and Ris represent a group represented by the general formula: OSi— ( RA ) ( 5 ) (Rs.), And the amino group is substituted with a lower alkyl group.
  • the amino group represents an aminoacyloxy group, a carboxylalkylcarbonyloxy group or a hydrogen atom which may be replaced by a lower alkyl group;
  • At least one of R, Rie and R 17 is a group represented by the general formula: 0 S i i (R 4 ) (R 5 ) (Re); and
  • At least one of R 15, 16 and R 17 is an aminoacyloquine group in which the amino group may be substituted by a lower alkyl group or a substituted ruboxylalkyl group.
  • R 17 is not a hydrogen atom.
  • 'Also, RA here: 5 ' and Rs are the same as above. Meaningful.
  • the compound of the present invention represented by the general formula produced by the method A or the method B
  • R 15 ′ and R! S ′ are a hydroxyl group or a general formula
  • R 5 a group represented by (R S), and, R, Rie 'one at least of and the general formula - 0 S i - in (RA) (5) (R s) And at least one of R 15 ′, RIG ′ and R 17 ′ is a hydroxyl group.
  • Ri7 ' is not a hydrogen atom.
  • R 4 , 5 and R s here are the same as above.
  • a compound represented by the following general formula ( ⁇ ), a carboxylic acid represented by the following general formula ( ⁇ ), or a reactive derivative thereof, or Dicabonic acid By reacting the acid anhydride of The compound represented by the general formula (W) or (K) or a reactive derivative thereof is represented by R 15 ′ in the compound represented by the general formula (VE),
  • Reacts with a hydroxyl group represented by at least one of R is' and.
  • R IS represents an A Mi amino group is a lower alkyl group optionally substituted by A Mi Noarukiru groups, in particular C, ⁇ C 5 A Minoan alkyl group.
  • R 19 represents an alkylene group, particularly C,-(: 4 alkylene group.
  • Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid represented by the general formula (Cor) include an acid halide and an acid anhydride.
  • a condensing agent is not essential, but the reaction can proceed smoothly by using the condensing agent together.
  • the condensing agent N, N-dicyclohexylcarboximide, 2-chlorono- 1-methylpyridinium tosylate, etc. are used. It is about 6 mol, preferably about 2-4 mol.
  • Solvents that can be used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane: /, halogenated carbons such as Hydrogens, ethers, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like can be used alone or in combination.
  • organic bases such as pyridine, dimethylamino viridine, 2,6-lutidine, imidazole and triethylamine are preferably used. Usually, about 0.1 to 20 moles, preferably about 5 to 10 moles, are used per mole.
  • the amount of the compound represented by the general formula (3 ⁇ 4 ⁇ ) or ( ⁇ ) is usually about 1 to 6 mol, preferably about 2 to 4 mol, per 1 mol of the compound (VC). is there.
  • the reaction temperature is about 0-60, preferably about 0-30 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the catalyst and the basic catalyst to be used, but usually, about 0.1 to 48 hours, the reaction is: 7 ⁇ .
  • the thus obtained 5-substituted pyridine derivative of the present invention can usually be easily separated and purified by known separation and purification means, for example, recrystallization, reprecipitation, column chromatography and the like.
  • the compound of the present invention can be used as it is as a therapeutic agent for malignant tumors, it can be converted to a pharmaceutically acceptable salt in order to make it soluble in water for injection and the like, and to enhance its translocation into the body.
  • the salts acceptable for are represented by the general formula (I)
  • an acid component capable of forming a salt with an aminoacyloxy group whose amino group may be substituted with a lower alkyl group and an alkali capable of forming a salt with a carboxylalkylcarbonyloxy group portion of the compound It is not limited as long as it is a component that shows sufficient potency even when converted to a salt and is non-toxic or low-toxic to living organisms.
  • the acid component include inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, formic acid, succinic acid, succinic acid, and lingic acid. And organic acids such as citric acid, tartaric acid and the like.
  • the alkaline component include alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, and dimethylamine. Examples thereof include primary, secondary and tertiary amines such as pyridine, cyclohexylamine, triethylamine and the like.
  • the above-mentioned salt can be obtained by subjecting the compound of the present invention represented by the general formula (I) to a known and commonly used method for producing a salt, for example, by reacting the above-mentioned acid or acid component in a suitable solvent with a stoichiometric amount.
  • the salt When the salt is soluble in the solvent, it is produced by adding an insoluble solvent, by lyophilization, and when the salt is not sufficiently soluble in the solvent, by passing through the salt formed.
  • Can be The salt obtained by the above method can be purified using MCI gel (manufactured by Mitsubishi Kasei Co., Ltd., Japan).
  • pharmaceutical administration forms include parenteral preparations such as injections, suppositories, eye drops, aerosols, tablets, coated tablets, Oral preparations such as powders, granules, capsules, and liquid preparations can be used, and oral preparations are generally preferred.
  • parenteral preparations such as injections, suppositories, eye drops, aerosols, tablets, coated tablets, Oral preparations such as powders, granules, capsules, and liquid preparations can be used, and oral preparations are generally preferred.
  • the above-mentioned administration agent is formulated by a formulation method generally known in this field.
  • an excipient and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a flavoring agent, etc. are added to the component of the present invention.
  • Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules, etc. can be manufactured.
  • a pH adjuster, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the active ingredient of the present invention, and subcutaneous, intramuscular, or intravenous in a conventional manner.
  • An injection for internal use can be manufactured.
  • a suppository can be produced by a conventional method after adding a base and, if necessary, a surfactant to the active ingredient of the present invention.
  • Excipients used in oral solid dosage forms may be those commonly used in this field, and include lactose, sucrose, sodium chloride, starch, calcium carbonate, kaolin Crystal Cellulose, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, arabic gum, binders polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl alcohol, ethylcellulose, gum arabic, shellac, white sugar, water , Ethanol, propanol, carboxymethylcellulose, potassium phosphate, etc., and as the lubricant, magnesium stearate, talc, etc. can be used. Additives can also be used.
  • an oily base such as cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid triglyceride, witepsol (registered trademark Dynamite Nobel) may be used. It can.
  • Liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrups, and elixirs and are prepared according to the usual methods using conventional additives.
  • the amount of the compound (I) of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, the solubility of the compound, the chemical properties, the administration route, the dosage plan and the like. About 5 w / w%, for parenteral injection ⁇ . 1 to 1 w Z w%.
  • the dose of the compound (I) of the present invention can be determined depending on the individual case in consideration of the symptoms, age and sex of the administration subject, etc.
  • oral administration about 100 to 800 nig per day for adults is administered in 2 to 4 separate doses.
  • injections for example, in the case of intravenous administration, usually 2 mJ2 (about 1 to 10) per adult per day is diluted with physiological saline or glucose injection as needed, and administered gradually over 5 minutes .
  • suppositories usually about 1 to 300 mg is administered to an adult by inserting it into the rectum once or twice a day at an interval of 6 to 12 hours.
  • the following formulation examples are shown below.
  • the compound ⁇ ⁇ of the compound (I) of the present invention used in the following formulation examples corresponds to the compound No. in the examples described later.
  • Compound 40 (50 g) and butudose 400 were sequentially stirred at room temperature and distilled water for injection was added to make a total of 10 liters.
  • the solution was aseptically filled into a 2 m ⁇ colorless ampule, nitrogen gas was passed in, and sealed, to produce an injection of 10 raJ2 per tube.
  • Trityl 5 Fluorouridine 5.0 g (9.99 mmo 1 e)-is added to N, N—dimension C. To the above solution, add
  • mice 5 x 10 s mouse transplantable tumor zalcoma 180 cells were implanted subcutaneously into the back of male IC RZ JT CL mice (body weight 27-30 g). The sample was dissolved or suspended in a physiological saline solution containing 0.1% Tween 80, and this was administered to 7 mice in a group. 0. IjiuQZlOg Mouse body weight at 1 day after tumor transplantation On the 5th and 9th days, a total of three intraperitoneal injections were given.
  • each injection group was The average tumor weight at the given dose was measured, and these were compared with the average tumor weight in the control group to determine the tumor growth inhibition rate for the control group at each dose.

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Description

明 細 書
5 -置換ゥリ ジン誘導体及びその製造中間体
技 術 分 野
本発明は新規な物質である 5—置換ゥリ ジン誘導体及 び該誘導体を製造する為の中間体である 5' — ト リチル 一 5—置換ゥリ ジン誘導体に関する。 本発明の 5—置換 ゥリ ジン誘導体は、 優れた制癌作用を有し、 抗腫瘍剤と して有用である。
従 来 の 技 術
5—フルォロウリ ジン （以下、 F URと略す） は
1 959年に合成され、 その優れた抗悪性腫瘍作用も既 に知られている （米国特許番号第 2885398号） が 毒性が高い為に、 臨床で使用するには問題がある。
従来、 F URを種々の誘導体に変換することにより、 上記問題を解決しょうとする試みが数多く行われている (特開昭 50 - 64280、 同 51— 52 183、 同 57— 9 1 997、 同 6 1— 2461 96) が、 有用な 誘導体は未だに得られていない。
また、 下式で表される 5— ト リフルォロメチルー 2' ーデォキシゥ リ ジン （以下、 F3 T d Rと略す）
Figure imgf000004_0001
は抗腫瘍作用を示し （キャ ンサー リサーチ第 24巻第 1979頁 （1964) 〔C ancer- R esearch 24， 1979, 1 964〕 ） 且つ、 強い抗ウィ ルス作用を有 する （キャ ンサー リサーチ第 30巻第 1 549頁 ， ( 1970) 〔 C ancer R esearch 30， 1 549, 1 970〕 ） 。 この様な点から、 F3 T d Rは医薬品と しての有用性の検討が種々重ねられてきたが、 未だに有 用な化合物が得られていない。
問題点を解決するための手段
本発明者らはかかる状況に鑑みて、 前記 F URや F3 T d Rに比し、 毒性が低く、 しかもより高い抗腫瘍作用 を有する 5—置換ゥリ ジ'ン誘導体を開発する目的で鋭意 研究した結果、 本発明の 5 -置換ゥリ ジン誘導体がこの 目的を達成し得ること、 及び 5' — ト リチルー 5—置換 ゥ リ ジン誘導体が 5—置換ゥリ ジン誘導体の製造の際の 中間体と して有用である とを見出し、 本発明を完成す Oに _=έつ o
即ち、 本発明は
( 1 ) —般式
0
R
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Xは、 フッ素原子又は ト リフルォロメチル基を 示し、 R 1 及び R 2 は、 （ a ) —般式一 0 S i — （R ） (R5 ) (Rs ) (式中、 ： 、 R5 及び R6 は同一ま たは相異なって、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 一般式 - (C H2 ) n P h (式中、 nは 0〜2を示し、 P hは フヱ二ル基を示す。 ） で表される基又は一般式ー S ί - (R7 ) (R8 ) (OH) (式中、 R7 及び R8 は同一 又は相異なって低級アルキル基を示す） で表される基を 示す。 ） で表わされる基、 （b) 水酸基、 （ c ) ァ ミ ノ 基が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノァシ ルォキシ基又は （ d ) カルボキシルアルキルカルボ二ル ォキシ基を示し、 R3 は、 一般式一 0 S i — (RA ) (R5 ) (R 6 ) (式中、 R 4 、 Rs 及び Rs は前記と 同一の意味を有する。 ） で表される基、 水素原子、 水酸 基、 ァミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい ア ミ ノアシルォキシ基又はカルボキシルアルキルカルボ ニルォキン基を示す。 但し、 、 R2 及び R3 の少な く とも 1つは基一 O S i — （RA ) ( 5 ) (R s ) (式中、 、 Rs 及び: Rs は前記と同一の意味を有す る。 ） であり、 また、 Xがフッ素原子である場合は R 3 は水素原子ではない〕 で表される 5—置換ゥリ ジン誘導 体又はその薬学的に許容される塩及び
( 2 ) 一般式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 Xは、 フッ素原子又はトリフルォロメチル基を 示し、 R 2 ' は、 水酸基又は一般式ー 0 S i — ( ^ ) ' ( R B ) ( Rs ) (式中、 、 R5 及び Rs は同一ま たは相異なって、 炭素数 1〜 10のアルキル基、 一般式 - ( C H2 ) n P h (式中、 nは 0〜2を示し、 P hは フヱニル基を示す。 ） で表される基又は一般式ー S i ―
(R7 ) (R8 ) (O H) (式中、 R7 及び R8 は同一 又は相異なって低級アルキル基を示す） で表される基を 示す。 ） で表わされる基を示し、 R3 ' は、 水素原子、 水酸基又は一般式一 0 S i - （RA ) (R5 ) (Rs )
(式中、 ； 、 R5 及び Rs は前記と同一の意味を有す る。 ） で表される基である。 但し、. R2 ' 及び R3 ' の 少なく とも： Lつは基— 0 S i — (R4 ) (R5 ) (Rs )
(式中、 R4 、 R5 及び Rs は前記と同一の意味を有す る。 ） であり、 また、 Xがフッ素原子である場合は
R3 ' は水素原子ではない〕 で表される 5—置換一 5' — ト リチルゥ リ ジン誘導体
を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の化合物又はその 薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供 するものである。
更に、 本発明は、 上記一般式 （ I ) の化合物又はその 薬学的に許容される塩の有効量を哺乳類に投与すること を特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものでもある。
'本発明の 5—置換ゥ リ 'ジン誘導体 （ I ) は F U R及び F 3 T d Rに比べ、 毒性が低く 、 強力な抗腫瘍作用を有 し、 医薬と して有用である。 又、 5' — ト リチル— 5— 置換ゥ リ ジン誘導体 （Π) は、 化合物 （ I ) を製造する ための中間体と して有用である。
—般式 （ I ) 中、 Ri 、 R 2 及び Rs で示されるァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノア シルォキシ基と しては、 窒素原子上の水素原子の 1個も しく は： 2個がメチル、 ェチル、 プロピル等の低級アルキ ル基、 特に C i 〜 じ アルキル基で置換されていてもよ いア ミ ノ基が 1又は 2個置換した炭素数 2〜 6のァシル ォキシ基、 特にアルキルカルボニルォキシ基であり、 具 体的には、 グリ シルォキシ、 N , N—ジメチルグリ シル ォキシ、 ァラニルォキシ、 ーァ ミ ノイ ソプチリルォキ シ、 な一ア ミ ノブチリルォキシ、 一 N, N—ジメチル ア ミ ノブチリルォキシ、 N, N—ジェチルァラ二ルォキ シ、 ノくリルォキシ、 ロイ シルォキシ、 イソ口イ シルォキ シ、 オルニチニルォキシ、 リ ジニルォキシ、 α, β —ジ (ジメチルァ ミ ノ） プロピオニルォキシ基等が例示でき る。 カルボキシルアルキルカルボニルォキシ基と しては .炭素数 3〜 6のもの、 例えばカルボキシルメ チルカルボ ニルォキシ基、 2—カルボキシルェチルカルボ二ルォキ シ基、 2—カルボキシルプロ ピル力ルボニルォキシ基、 3—カルボキシルプロピルカルボニルォキシ基、 4 一力 ルボキシルプチルカルボニルォキシ基等が例示できる。
また、 、 R s 及び で示される炭素数 1〜 1 0 のアルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 ィ ソプロ ピル、 ブチル、 s e c ーブチル、 t e r t 一プチ ル、 ペンチノレ、 n e o—ペンチノレ、 へキシノレ、 2 , 3 — ジメチルー 2—プチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル基等の直鎖状あるいは分枝.状のアルキル基が例示 できる。 又、 R 7 及び R 8 で示される低級アルキル基と しては、 メチル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブ チノレ、 s e c —プチノレ、 t e r t —ブチノレ、 ペンチノレ、 n e o—ペンチル、 へキシル基等の直鎖状あるいは分枝 状の炭素数 1〜 6のアルキル基が例示できる。
上記本発明の化合物 （ I ) のうちでも、 Xがフ ッ素原 子であり、 R i 、 2 及び R3 の 1つ又は 2つが一般式 - 0 S i - ( R4 ' ) (R5 ' ) ( s ' ) 〔式中、 R A ' . Rs ' 及び R s ' は同一又は相異なって、 炭素 数 1〜8のアルキル基、 ベンジル基、 2—フエ二ルェチ ル基又は基— S i ― ( R ) (R 8 ) ( O H ) (式中、 R 7 及び R 8 は同一又は相異なって低級アルキル基を示 す。 ） を示す。 〕 で表わされる基を示し、 R , 、 R 2 及 び: R 3 の残余の 1つ又は 2つが水酸基、 ァ ミ ノ基が低級 ァルキル基で置換されていてもよぃァミノアルキルカル ボニルォキシ基又はカルボキシルアルキルカルボニルォ キシ基を示す化合物が好ま しい。 このような好ま しい化 合物のうちでも、 が上記基一 0 S i - （RA ' )
(R5 ' ) (Re ' ) 〔式中、 R4 ' 、 R5 ' 及び
R5 ' は、 上記と同一〕 であり、 R2 及び R3 が同一で 水酸基、 ァ ミノ基が低級アルキル基で置換されていても よいァミ ノアルキルカルボニルォキシ基又はカルボキシ ルアルキルカルボ二ルォキシ基を示す化合物、 及び R , が水酸基であり、 ： 2 及び R3 が同一で上記基一 O S i ― (R4 ' ) (R5 ' ) (R6 ' ) 〔式中、 ' 、 R5 ' 及び Rs ' は、 上記と同一〕 である化合物を特に 挙げることができる。
また、 一般式 （ I ) において、 Xがト リフルォロメチ ル基であり、 R3 が水素原子であり、 及び R2 の一 方が基一 0 S i — (R5 ' ) (Rs ' ) 〔式 中、 RA ' 、 R5 ' 及び Rs ' は同一又は相異なって炭 素数 1〜8のアルキル基、 ベンジル基、 2—フエニルェ チル基又は基— S i - （'R7 ) (R8 ) (O H) (式中、 7 及び R8 は同一又は相異なって低級アルキル基を示 す） を示す。 〕 であり、 及び R2 の他方が水酸基、 ァミ ノ基が低級アル'キル基で置換されていてもよいァ ミ ノアルキルカルボニルォキシ基又は力ルボキシアルキル カルボ二ルォキシ基を示すか、 又は 及び R2 の双方 が上記基— O S i — (RA ' ) (R5 f ) (R6 ' ) 〔式中、 ' 、 R5 ' 及び Rs ' は、 前記と同一〕 で ある化合物も好ま しい本発明化合物である。
より好ま しい本発明化合物は、 次の （ ί ) 及び （ Π ) のものである。
( i ) 一般式 （ I ) において、 . Xがフッ素原子であり、
R 、 R 2 及び R 3 の 1つ.又は 2つが t e r t —プチル ジメチルシリルォキシ基、 ジメチルォクチルシリルォキ シ基又はべンジルジメチルシリルォキシ基であり、 R i R2 及び の残余の 1つ又は 2つが水酸基、 ア ミ ノ基 が低級アルキル基で置換されていてもよぃグリ シルォキ シ基又はカルボキシェチルカルボ二ルォキシ基である化 合物 ；
( ϋ ) 一般式 （ I ) において、 X力、'ト リ フルォロメ チル 基であり、 R3 が水素原子であり、 及び R2 の一方 力《 t e r t 一プチルジメチルシリルォキシ基又はベンジ ルジメ チルシリルォキシ基であり、 及び R2 の他方 が水酸基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換されていて もよぃグリ シルォキシ基又は力ルボキシルェチルカルボ ニルォキシ基であるか、 又は R 1 及び R2 の双方が t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ基又はべンジル ジメチルシリル才キシ基である化合物。
上記 （ i ) のタイプのより好ま しい本発明化合物とし ては、 特に、 一般式 （ I ) において、 Xがフ ッ素原子で あり、 ： 1 力 t e r t ーブチルジメチルシリノレオキシ基、 ジメチルォクチルシリルォキシ基又はべンジルジメチル シリルォキシ基であり、 R 2 及び R 3 が同一で水酸基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよいグリ シルォキシ基又はカルボキシェチルカルボニルォキシ基 である化合物、 及び R i が水酸基であり、 R 2 及び R s が同一で t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ基、 ジ メチルォクチルシリルォキシ基又はベンジルジメチルシ リルォキシ基を示す化合物を挙げることができる。
特に好ましい一般式 （ I ) の化合物は、 例えば、 下記 の化合物である。
5 ' 一 0— t e r t ーブチルジメチノレシリノレー 5 —フ ルォロウ リ ジン
2 ' ， 3 ' — ビス ( 0— t e r t —プチルジメチルシ リル） 一 5—フルォロウ'リ ジン
5 ' — 0—ジメ チルォクチルシリル一 5—フルォロウ リ ジン
5 ' — 0 —ベンジルジメ チルシ リ ル一 5 —フルォロウ リ ジン
5 ' - 0 - t e r t —ブチノレジメ チルシ リ ル一 2 ' , 3 ' — ビス （ 0—ジメ チルダリ シル） 一 5—フルォロウ リ ジ ン
5 ' — 0— t e r t —プチルジメ チルシ リ ル一 2 ' - デォキシー 5— ト リ フルォロメ チルゥ リ ジ ン
5 ' — 0— t e r t —プチルジメ チノレシ リ ノレー 2 ' , 3 ' — ビス （ 0— 2—カルボキシェチルカルボニル） 一 5—フルォロウ リ ジン
また、 本発明の中間体である化合物 （Π) のうち好ま しいものは、 例えば、 次の化合物である。
o 2 ' 一 O— t e r t —プチルジメ チノレシ リ ル一 5' ―
0— ト リ フエニルメ チル一 5—フルォロ ウ リ ジ ン ο 3' — 0— t e r t —ブチルジメ チルシ リ ノレ一 5 ' -
0— ト リ フエ二ルメ チルー 5—フルォロウ リ ジ ン o 2 ' ， 3 ' — ビス （ 0— t e r t —ブチノレジメ チルシ リ ル一 5' — 0— ト リ フエニルメ チノレー 5—フルォロ ゥ リ ジン 一
〇 2' — 0—ベンジルジ 'メ チルシ リ ル一 5 ' — 0— ト リ フ ヱニルメ チノレー 5—フルォロウ リ ジ ン
o 3 ' — 0— t e r t —ブチルジメ チゾレシ リ ル一 5 ' —
0— ト 'リ フ エ二ルメ'チルー 2 ' 一デォキシー 5— ト リ フルォロメチルゥ リ ジン
下記に、 発明の化合物の製造方法について記載する。 本発明の化合物 （ I ) は下記に示す A法、 B法及び C法 のいずれかにより製造される。
_ ¾
本発明の化合物 （ I ) は、 下記反応式に示すように、 化合物 （m) を溶媒中、 塩基性触媒の存在下、 一般式 (IV) で表わされるハロゲノ シリル化合物と反応させる ことにより得られる。 .
0
Figure imgf000015_0001
(Π) (IV)
0
Figure imgf000015_0002
(Γ )
〔式中、 X及び R 4 、 R5 及び は前記と同一であり X , はハロゲン原子を、 ： 9 は水素原子又は水酸基を、 R io 及び は水酸基又は一般式— 0 S i — ( R ）
( R 5 ) (R 5 ) (式中、 R A 、 R 5 及び R s は前記と 同一） で表わされる基を、 R 12 は水素原子、 水酸基又は —般式— O S i — ( R ) (R 5 ) ( Re ) (式中、 、 R5 及び は前記と同一） で表わされる基を示 し、 R10 、 R n 及び R12 の少なく とも 1つは一般式 - 0 S i - (Ri ) (R5 ) (Re ) (式中、 、 R5 及び Rs は前記と同一） で表わされる基である。 但 し、 Xがフッ素原子である場合、 R9 及び R12 が水素原 子である場合は除く〕 。 X 1 のハロゲン原子の具体例と しては塩素、 臭素及びヨウ素の各原子である。
ここで用いられる溶媒としては、 上記反応に悪影響を 与えるものでない限り、 特に限定されず、 従来公知のも のを広く使用できる。 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、'エーテル、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ァセ トニ ト リル、 ピリ ジン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等の非プロ トン性溶媒等を単独であるいは複数混合し て用いることができる。
塩基性触媒としては、 ピリ ジン、 ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン、 2 , 6—ルチジン、 イ ミダゾール、 ト リェチルァ ミ ン等の有機塩基が好適に用いられる。
該塩基性触媒の使用量は化合物 （Π) 1モルに対し、 通常 1〜 10モル程度、 好ま しく は 1. 5〜4モル程度 である。 一般式 （IV) で表わされるハロゲノ シリル化合 物の使用量と しては化合物 （H) .1モルに対し、 通常 0 1 0モル程度、 好ま しく は、 0. 8〜 3. 1モ ル程度である。
反応温度は、 0〜8 0で前後、 好ま しく は室温〜 5 0 °C程度とするのが良い。 反応時間は、 使用する溶媒、 塩 基性触媒の種類により異なるが、 通常、 0. 5〜 2 0時 間程度である。
B _ ¾
—般式 （ΙΓ )
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Xはフッ素原子又は ト リ フルォロメチル基を示 し、 R13 は水酸基又は一般式— O S i — （RA ) (R.5 )
(R6 ) で表わされる基を示し、 Ru は水素原子、 水酸 基又は一般式— 0 S i -'（R4 ) (R5 ) (Rs ) で表 わされる基を示し、 Ri3 及び R14_ の少なく とも一方は一 般式ー O S i — (R A ) ( R 5 ) (Rs ) で表わされる 基である。 但し、 Xがフ ッ素原子である場合、 R 4 が水 素原子である場合は除く。 こ こにおいて、 R A 、 R5 及 び Rs は前記と同一である。 〕
で表わされる 5 ' — ト リチルー 5—置換ゥリ ジン誘導体 を酸触媒の存在下、 脱ト リチル化することにより本発明 の化合物 （ I ) が製造される。
Figure imgf000018_0001
13 R 14-
〔式中、 X、 R13及び R は、 上記と同一である。 〕 この反応に使用できる溶媒としては、 A法について記 載したものと同様のものが使用できる。 酸触媒としては. 蟻酸、 酢酸等の有機カルボン酸、 トシル酸等の有機スル ホン酸が好適に用いられる。
該酸触媒の使用量は、 5 ' — ト リチル— 5—置換ゥリ ジン誘導体 （Π ' ) 1モルに対し、 通常 0. 0 1〜 1 0 モル程度、 好ましく は 0. 0 5〜 1 0モル程度である。
反応温度は、 0〜 1 3 0。C前後、 好ま しく は室温〜
8 0 °C程度とする。 反応時間は、 使用する溶媒、 塩基の 種類により異なるが、 通常、 0. 5 0時間程度であ る
尚、 本発明の中間体である 5' — ト リチルー 5—置換 ゥ リ ジン誘導体 （Π' ) は、 下記反応式に示すように、 公知化合物である 5' — ト リチルー 5—置換ゥ リ ジン誘 導体 （V) と前記一般式 （IV) で表わされるハロゲノ シ リル化合物とを塩基性触媒の存在下に、 反応させること により製造される。
Figure imgf000019_0001
(V) (IV)
〔式中、 R9 、 X及び X t は前記に同じである。 〕 本反応に用いられる溶媒、 塩基性触媒、 反応温度、 反 応時間、 反応物の使用量等の反応条件は、 A法で定義し たものと同様である。
C 法
般式 O
X
( I )
Figure imgf000020_0001
〔式中、 Xは前記と同一であり、 ： 15及び Ris は一般式 一 O S i — （RA ) ( 5 ) (Rs.) で表される基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノ ァシルォキシ基又は力ルポキシルアルキル力ルボニルォ キシ基を示し、 R は一般式ー 0 S i — (RA ) (R5 ) ( 6 ) で表される基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置 換されていてもよいア ミ ノアシルォキシ基、 力ルボキシ ルアルキルカルボニルォキシ基又は水素原子を示し、
R 、 Rie及び R 17 の少なく とも 1つ-は一般式— 0 S i 一 (R4 ) (R5 ) (Re ) で表される基であり、 且つ、
Rl5 、 l6 及び R l7 の少なく とも 1つはア ミ ノ基が低級 アルキル基で置換されていてもよいア ミ ノアシルォキン 基又は力ルボキシルアルキル力ルボニルォキシ基である。 但し、 Xがフ ッ素原子の場合、 R17 は水素原子ではない。 ' また、 ここにおける R A 、 ： 5'及び Rs は前記と同一の 意味を有する。 〕 で表される本発明化合物は、 前記 A法 又は B法で製造される一般式
Figure imgf000021_0001
〔式中、 R15 ' 及び R!s ' は、 水酸基又は一般式
- 0 S i - (R A ) (R5 ) (Rs ) で表される基であ り、 Rァ ' は水素原子、 水酸基又は一般式一 0 S i -
(RA ) ( R 5 ) ( RS ) で表される基であり、 且つ、 R 、 Rie ' 及び の少なく とも 1つは一般式— 0 S i - (R A ) ( 5 ) (Rs ) で表わされる基であ り、 且つ、 R 15 ' 、 RIG ' 及び R 17 ' の少なく とも 1つ は水酸基である。 但し、 Xがフッ素原子である場合には Ri7 ' は水素原子ではない。 また、 ここにおける R4 、 5 及び Rs は前記に同^である。 〕 で表される化合物 を塩基性触媒の存在下、 縮合剤を用い又は用いない条件 下で、 下記一般式 （^) で表されるカルボン酸又はその 反応性誘導体又は一般式 （ ) で表されるジカ ボン酸 の酸無水物を反応させることにより製造される。 一般式 (W) 又は （K ) で表される化合物又はその反応性誘導 体は、 一般式 （VE) で表される化合物中の R 15 ' 、
R is ' 及び のうちの少なく とも 1つで示される水 酸基と反応する。
18 C 0 0 H (W)
〔式中、 R is はア ミ ノ基が低級アルキル基で置換されて いてもよいア ミ ノアルキル基、 特に C， 〜 C 5 ア ミ ノア ルキル基を示す。 〕 ·
Figure imgf000022_0001
〔式中、 R 19 はアルキレン基、 特に C , 〜（： 4 アルキレ ン基を示す。 〕
一般式 （珊） で表されるカルボン酸の反応性誘導体と しては、 酸ハロゲン化物、 酸無水物等である。 縮合剤の 使用は必須ではないが、 縮合剤を併用することにより反 応を円滑に進行させることができる。 縮合剤としては N , N—ジシクロへキシルカルボキシルイ ミ ド、 2—クロノレ — 1一メ チルピリ ジニゥム トシレー ト等が使用され、 そ の使用量は通常一般式 （VH) の化合物 1モルに対し 2〜 6モル程度、 好ま しく は 2〜4モル程度である。
本反応に使用できる溶媒と しては、 塩化メチレン、 1， 2—ジクロルエタ：/、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化 ' 水素類、 エーテル、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン等 のエーテル類を単独あるいは複数混合して用いることが できる。 塩基性触媒と しては、 ピリ ジン、 ジメ チルア ミ ノ ビリ ジン、 2 , 6—ルチジン、 イ ミダゾール、 ト リエ チルア ミ ン等の有機塩基が好適に用いられ、 その使用量 は化合物 （VD 1モルに対し、 通常 0. 1〜 20モル程 度、 好ま しく は 5〜 1 0モル程度が用いられる。
一般式 （¾Π) 及び （Κ) で表される化合物の使用量と しては、 化合物 （VC) 1モルに対し、 通常 1〜6モル程 度、 好ま しく は 2〜4モル程度が適当である。 反応温度 は、 0〜60 前後、 好ま しく は 0〜30 °C程度とする のが良い。 反応時間は、 使用する触媒、 塩基性触媒の種 類により異なるが、 通常、 0. 1〜48時間程度で反応 は： 7Π結^」る。
かく して得られた本発明の 5—置換ゥ リ ジン誘導体は 通常、 公知の分離精製手段、 例えば再結晶、 再沈澱、 力 ラムクロマ トグラフィ ー等により容易に分離精製するこ とができる。
本発明化合物はそのままで悪性腫瘍の治療剤と して使 用できるが、 注射剤等のための水溶化、 及び、 体内移行 性を高めるために、 薬学的に許容される塩に誘導できる 薬学的に許容される塩と しては一般式 （ I ) で表される 本発明化合物中、 ァミ ノ基が低級アルキル基で置換され ていてもよいアミ ノアシルォキシ基と塩を形成する酸成 分、 及び、 同化合物のカルボキシルアルキルカルボニル ォキシ基部分と塩を形成しうるアルカリ成分であつて、 塩にした際にも、 十分な効力を示し、 生体に対し無毒性 あるいは低毒性のものであればなんら限定されない。 酸 成分の具体的なものとしては塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の無機酸類、 p - トルエンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ギ酸、 篠酸、.コハク酸、 リ ンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸等の有機酸類が挙げられる。 又、 アル カ リ成分の具体的なものとしては、 ナトリ ウム、 力リウ ム等のアルカリ金属類、 カルシウム、 マグネ シウム等の -ァルカ リ土類金属類、 アンモニア、 メチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ン、 ピぺリ ジン、 シク ロへキシルァ ミ ン、 ト リ ェチルァミ ン等の 1級、 2級及び 3級ァミ ン類が例示で きる。
上記塩は、 一般式 （ I ) で表ざれる本発明化合物を塩 製造の公知慣用の方法、 例えば、 適当な溶媒中、 上記、 酸又はアル力リ成分を理論量反応させて得られる。
塩が溶媒に可溶性の場合には不溶性の溶媒を添加する 力、、 凍結乾燥をすることにより、 又塩が十分溶媒に不溶 性の場合には生成した塩を泸過することにより、 製造す ることができる。 上記方法により得られた塩は M C I ゲ ル （日本国の三菱化成㈱製） 等により精製することも可 能である。
本発明の化合物を人を含むホ乳動物の悪性腫瘍の治療 剤として使用する際の薬学的投与形態としては、 注射、 坐剤、 点眼剤、 エアゾール剤等の非経口剤、 錠剤、 被覆 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 液剤等の経口剤の形 態をとり得、 一般的には経口剤が.好ま しい。 上記投与剤 は、 この分野で通常知られた製剤方法により製剤化され る。 経口用固形製剤を調製する場合は、 本発明成分に賦 形剤、 必要に応じて、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味剤、 矯臭剤等を加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等を製造する こ とができ る。 注射剤を調製する場合は、 本発明有効成分に p H調 整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 等張化剤、 局所麻酔剤等を添 加し、 常法により皮下、 筋肉内.、 静脈内用注射剤を製造 することができる。 坐剤を調製する場合には、 本発明有 効成分に基剤、 更に必要に応じて界面活性剤等を加えた 後、 常法により坐剤を製造することができる。 経口固形 製剤に使用される賦形剤と してはこの分野で一般的に使 用されるもので良く、 具体的には、 乳糖、 蔗糖、 塩化ナ ト リ ウム、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオ リ ン、 結晶 セルロース、 メチルセルロース、 グリセリ ン、 アルギン 酸ナ ト リ ウム、 アラ ビアゴムを、 結合剤としてはポリ ビ ニルアルコール、 ポリ ビニルエーテル、 ポリ ビニルピ口 リ ドン、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 シェラ ッ ク、 白糖、 水、 エタノール、 プロパノール、 カルボキシメチ ルセルロース、 リ ン酸カリウム等を、 滑沢剤としてはス テアリ ン酸マグネシウム、 タルク等を用いることができ、 その他、 通常公知の養色剤、 崩壊.剤等の添加剤を用いる こともできる。 坐剤を製造する際の基材としては、 例え ばカカオ脂、 ポリエチレングリ コール、 ラノ リ ン、 脂肪 酸ト リ グリセライ ド、 ウイテツプゾル （登録商標ダイナ マイ トノーベル社） 等の油性基剤を用いることができる。 液体製剤は水性又は油性の懸濁液、 溶液、 シロップ、 ェ リキシル剤であってもよく、 通常の添加剤を用いて常法 に従い、 調製される。
本発明の薬理組成物中での本発明化合物 （ I ). の量は 剤形、 化合物の溶解度、 化学的性質、 投与経路、 投与計 画等により変わるが、 一般に経口剤の場合 1 0〜 1 5 w / w %程度、 非経口剤である注射剤の場合◦. 1〜 1 w Z w %程度とすれば良い。
本発明化合物 （ I ) の投与量は症状、 投与対象の年齢 や性別等を考慮して、 個々の場合に応じて決定ざれるが、 通常経口投与の場合、 成人 1 日当たり 1 0 0〜 8 0 0 nig 程度を 2〜4回に別けて投与する。 注射剤の場合、 例え ば静脈投与の場合、 通常成人 1 日当たり 1回 2mJ2 ( 1〜 1 0 程度） を必要に応じ生理食塩水又はブドウ糖注射 液で希釈し、 5分以上かけて徐々に投与する。 坐剤の場 合、 通常成人に対し、 1〜 3 0 0 mg程度を 1 日 1〜 2回 6〜 1 2時間の間隔をおいて直腸内に挿入して投与する 下記に製剤例を示す。 尚、 下記.製剤例中で使用した本 発明の化合物 （ I ) の化合物 Ν は、，後記実施例における 化合物 No.と対応するものである。
製剤例 1 ： 錠剤
化合物 1 5 0 g
乳糖 2 0 0 g
トウモロコシデンプン S 0 g
加水分解澱粉 2 0 s
ステアリ ン酸カルシウム 1 s
3 6 0 g
化合物 1、 乳糖、 トウモロコシデンプン及び加水分解 澱粉を混ぜ、 水を加えて造粒することにより活性ペース トと した。 4 5 eCで一夜乾燥の後、 ふるいにかけた。 こ れにステアリ ン酸カルシウムを加え、 打錠器により重量 3 6 0 mg、 直径 1 0龍の錠剤を製造した。 製剤例 2 ： 力プセル剤
化合物 4 2 5. 0 s
乳糖 5 0. 0 s
トウモロコシデンプン 4 0. 0 g
タルク 5. 0 g
1カプセル中 2 0 0 mg
化合物 4、 乳糖及びトウモロコシデンプンを混合し、 粉砕した。 タルクを加え、 硬質ゼラチンカプセルに充填 し/ ο
製剤例 3 ： 注射剤
化合物 4 0 ( 5 0 g ) 及びブドゥ糖40 0 を順次室 温で撹拌しながら注射用蒸留水を追加し総量 1 0 リ ッ ト ルと した。 無菌 過して 2m≤の無色アンプルに充填し、 窒素ガスを通気後封入し、 1管あたり 1 0raJ2の注射剤を 製造した。
実 施 例
下記に本発明の実施例を示す。
実施例 1
5 ' 一 0— t e r t —ブチルジメ チルシ リ ノレ一 5—フル ォロゥ リ ジ ン （化合物 1 ) の製造
5—フルォロゥ リ ジ ン 1. 5 0 g ( 5. 7 2
m m o 1 e ) を 5 ιιώ'の Ν , Ν—ジメ チノレホノレムア ミ ドに 溶解させた。 上記溶液に、 ィ ミ ダゾール 5 2 0 nig
( 7 , 64 m m o 1 e ) 及び t e r t —プチルジメ チル シリ ルク ロライ ド 633 nig (4. 20 mm o 1 e ) を力 α え、 室温で 1 5時間反応させた。 反応液を氷冷し、 水 4 0 m≤を加えた後、 4 OiniSの酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合せ、 5 0m2の水で 3回、 50jnJ2の飽和食塩水 で 3回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られる残渣をシリ カゲルカラムク 口マ ト グラフィー （ク ロ口ホルム ：，メ タノ ーノレ = 2 0 : 1 ) に付し、 溶出液を濃縮し、 残渣をエーテルで再結晶 させ、 1. 3 gの標記化合物を白色結晶と して得た （収 率 60 %) 。
実施冽 2
(a) 5 ' — 0— ト リ チル— 2 ' — 0— t e r t —ブチル ジメ チルシ リ ノレ一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 A) 、 5 ' - 0— ト リ チル— 3' — 0— t e r t —プチルジメ チルシ リ ル一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 B ) 及び 5 ' 一 0— ト リ チルー 2' ， 3 ' 一 ビス （0— t e r t ーブチルジメ チルシ リ ル；） 一 5—フルォロウ リ ジ ン （ィ匕 合物 C) の製造
5 ' — 0— ト リ チルー 5—フルォロ ウ リ ジ ン 5. 0 g ( 9. 9 9 m m o 1 e )- を N , N—ジメ チルホ'ルムア ミ ド 7 0 に溶解させた。 上記溶液に、 ィ ミダゾ一ル
1. 3 5 g ( 1 . Smm o l e ) 及び t e r t —プチ ルジメチルシリルクロライ ド 1. 78 g ( 1 1. 8
mm o 1 e ) を加え、 室温で 1 2時間反応させた。 反応 液を氷冷し、 水 30 を加えた後、. 1 50 の酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム ： メ タノール =
1 00 ： 1 ) に付し、 R f 値 0. 65 (ク ロ口ホルム '. メ タノール = 50 ： 1 ) の化合物 Cを 1. 3 g (収率
1 7, 8%) , R f 値 0, 50 (クロ口ホルム ： メ タノ —ル = 50 ： 1 ) の化合物 Bを 0, 90 g (収率
14. 6 %) 及び R f 値 0. 4 0 (クロ口ホルム ： メ タ ノール = 50 ： 1 ) の化合物 Aを 0. 7 5 g (収率
1 2. 2%) 得た。
(b) 2 ' - 0 - ΐ e r t 一プチルジメチルシリゾレー 5— フルォロゥリ ジン （化合物 2 ) 、 3 ' - 0 - t e r t - ブチルジメチルシリル一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 3 ) 及び 2 ' , 3 ' ービ'ス （ 0 - t e r t —プチルジメ チルシリル） 一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 4) の製 造
上記で得られた 5' — 0— ト リチル— 2' — 0— ' t e r t —ブチノレジメ チルシ リ ノレー 5— フ ノレオロウ リ ジ ン （化合物 A) 1. 2 g ( 1. 64 mm 0 1 e ) に 5πώ の 80 %酢酸水溶液を加え、 80 で 1時間攪拌した。 反応後、 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト グラフィー （ク ロ口ホルム ： メ タノ ール = 20 : 1 ) に 付し、 溶出液を濃縮して得られる残渣をエーテルで再結 晶させ、 0. 4 0 gの化合物 2を白色結晶として得た
(収率 64: 9 %) 。
同様に して、 5' — 0— ト リ チルー 3' — 0—
t e r t 一ブチルジメ チルシ リ ノレ一 5—フルォロウ リ ジ ン （化合物 B ) 0. 80 g ( 1. 0 9 mm O l e ) から、 0. 3 5 gの化合物 3を白色結晶として得た （収率
8 5. 3 %) 。 又、 5' - 0— ト リ チル— 2' , 3 ' ― ビス （ 0— t e r t —プチルジメ チルシ リ ル） 一 5—フ ルォロウ リ ジ ン （化合物 C ) 1. 1 g ( 1. 50
mm o l e ) から 0. 6 5 gの化合物 4を白色結晶と し て得た （収率 88. 3 。
実施例 3
2 ' , 3 ' , 5 ' 一 ト リ ' ·（ 0— t e r t —プチルジメ チ ルシ リ ル） 一 5—フルォロウ リ ジ ン （化合物 5 ) 、 2 ' , 5 ' 一 ビス （ 0— t e r t —ブチルジメ チノレシ リ ル） 一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 6 ) 及び 3 ' , 5' ー ビ ス （ 0— t e r t —ブチルジメチルンリル） 一 5 —フル ォロウ リ ジン （化合物 7 ) の製造
5—フルォロウ リ ジン 2 g (7. 63 m m o 1 e ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 5 に溶解させた。 上記 溶液に、 イ ミダゾール 1. 24 g ( 1 8. 3 mm o 1 e ) 及び t e r t —プチルジメチルシリルクロライ ド
2, 9 8 g ( 1 . 1 m m o 1 e ) を加え、 室温で 1 0 時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 .水 6 Οιώを加えたのち、 3 0 0 πώの酢酸ェチルで抽出した。，抽出液を 5 0 ιιώの飽 和食塩水で 3回洗浄後、 無水硫酸マグネシ.ゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られる残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィー （ベンゼン ： エーテル = 1 7 ： 1 ) に付し、 R f 値が 0. 40 (ベンゼン ： エーテル = 1 7 ： 1 ) である化合物 5を 0. 9 7 g (収率 2 1 %) 、 R f 値が 0. 3 0 (ベンゼン ： エーテル = 1 7 ： 1 ) である 化合物 7を 0. 9 9 g (収率 2 6. 4 %) 及び R f 値が 0. 1 2 (ベンゼン ： エーテル = 1 7 ： 1 ) である化合 物 6を 0. 1 g (収率 2. 7 %) 得た。
以下、 同様にして下記第 I表に示す化合物 8〜 34を 製造した。
第 I表及び第 Π表に、 夫々、 本発明の化合物 1〜 34 及び本発明の中間体である化合物 A〜 Cの' 1 H - N M R (溶媒 DM S O, 内部標準 TM S ) の 5 (p p m) 値及 び融点 （。C) を示す。 尚、 以下の 己載において、 1 H— NMRスペク トルデータ中の結合定数 Jの値は、 H zで 表わしたものである。
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化合物
H-NMR δ (p pm) 融 点
No. 構
(°C)
C H3 0. 1 2 (6 H, s )
0. 90 (9 H, s )
R 0 S i - C (C H3 ) 3 3. 04 - 3. 60 (2 H, m)
3. 84 -4. 40 (3 H, m) ァモル
B C H3 5. *20 (1 H, b) ファス
5. 75 (1 H, m)
R OH 7. 97 (1 H, d, J = 6. 8)
7. 39 (1 5 H, m)
1 1. 6 (1 H, b)
C H3 0. 06 (3 H, s )
0. 08 (3 H, s)
R O S i - C (C H3 ) 3 0. 12 (6 H, s )
0. 81 (9H, s )
CH3 0. 91 (9 H, s )
C 3. 00— 3. 42 (2 H, m) ァモル
C H3 3. 92— 4, 42 (3 H, m) ファス
5. 76 ( 1 H, m)
R O S i - C (C H3 ) a 7. 4 1 (1 5 H, m)
8. 0 5 (1 H, d, J = 6. 4)
C H3 1 1. 99 ( 1 H, b)
実施例 4
5 ' — 0— t e r t —ブチルジメチルシリノレ一 5— ト リ フルォロメチル— 2' —デォキシゥリ ジン （化合物 3 5) の合成
5— ト リ フルォロメチルー 2 ' —デォキシゥ リ ジン
1. 0 s (3. 6mm o l e ) を 3mfiの N, N—ジメチ ルホルムア ミ ドに溶解させた。 上記溶液に、 イ ミ ダゾー ル 0, 49 g (7. 2 m m 0 1 e ) 及び t e r t —ブチ
Jレジメチルシリルクロライ ド 0. 6· 4 g (4. 3 mm o 1 e ) を加え、 室温で 10時間反応させた。 以下 シリ カゲルカラムクロマ トグラフィ 一の展開溶媒をク口 口ホルム ： メ タノール = 30 ： 1にしたほかは実施例 1 と同様に処理し、 融点 199〜20 CTCの白色結晶と し て 0. 6 g (収率 41 %) の標記化合物を得た。 - 1 H-N (内部標準 TMS、 溶媒 d s - DM S 0 5値ゝ p p mジ
1 1. 9 ( 1 H, b, N - 3 H)
8. 1 (1 H， s , 6 - H) -
6. 03 ( 1 H, t , *j = 6. 8, 1' - H)
5. 28 ( 1 H, b , - O H)
4. 00〜4. 28 ( 1 H, b, 3 ' - H)
3. 84〜4, 0 Ό ( 1 H, m, 4'' — H) 3. 68〜 3, 84 (2 H, m, 5 ' 一 C H2 )
2. 0 0〜 2. 32 (2 H, m, 2 ' - C H 2 )
0. 8 5 (9 H, s , t - B u )
0. 0 5 (6 H, s , - S i (C H3 ) 2 )
実施冽 5
3 ' , 5 ' 一ビス （ 0— t e r t —プチルジメチルシ リル） 一 5— ト リ フルォロメチル— 2 ' —デォキシゥ リ ジン （化合物 36 ) の合成
5— ト リ フルォロメチルー 2 ' —.デォキシゥ リ ジン 1. 0 g: ( 3. 6 mm o l e ) を 5πώの N, Ν—ジメチ ルホルムア ミ ドに溶解させた。 上記溶液に、 ィ ミ ダゾ一' ル 1. 0 2 （ 1 5111111 0 1 6 ) 及び 6 1" 1: —ブチル ジメ チルシリルクロライ ド； I . 1 s ( 7. 6 0
mm o 1 e ) を加え、 室温で 1 8時間反応させた。 以下 実施例 4と同様に処理し、 融点 9 3'〜 94での白色結晶 として 1. 68 s (収率 88. 5 %) の標記化合物を得 た。
1 H - NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s — DM S O <5値、 p p m) - 1 1. 9 ( 1 H, b , N - 3 H)
8. 1 ( 1 H, s , 6 - H)
6. 0 3 ( 1 H'， t , J = 6. 1 , 1 ' 一 H) 4. -20〜4. 44 b, 3 ' - H)
3. 80〜 4. 00 ( 1 H ,· b , ^ - H)
3. 60〜 3.. 80 ( 2 H, b , 5 ' - C H2 )
2, 04〜 2. 36 (2 H,. m, 2f - C H2 )
0. 87, 0. 86 C18H, s , 1 - B u )
0. 08, 0. 05 ( 12 H, s ,
- S (C H3 ) 2 )
実施例 6
5 ' — O— ト リチル 一 0— , e ブチルジ メチルシリル一 5— ト リ フルォロメチ^レ一 2 ' 一デォキ シゥリ ジン （化合物 D) 及び 3' — 0 t e t 一プチ
ノ
ルジメチルシリノレー 5— ト リフルォ tiメチル 2, —デ ォキシゥ リ ジン （化合物 37) の合成
5 ' 一 0— ト リチル— 5— ト リ フルォロメチル— 2 ' 一デォキシゥ リ ジン 3. 2 s ( 5. 9mm o l e ) を 5 mfiの N, N—ジ チルホルムアミ ドに溶解させた。 上記 溶液に、 イ ミ ダゾール 0. 82 g ( 12 m m o 1 e ) 及 び t _e r t —ブチルジメチルシリルクロライ ド l , 26 S (8. 3 mm o 1 e ) を加え、 室温で 1 0時間反応さ せた。 精製は実施例 4と同様に行ないアモルフ ァ ス形態 の 3. 0 g- (収率 94 %) の化合物 Dを得た。
1 H - NMR (内部標準 TMS、 溶媒 d s - DM S O (5値、 p m )
1 1. ( 1 H， b, N - 3 H)
8, 1 6 ( 1 H, s , 6 - H)
7. 36 ( 1 5 H, m, P h)
6. 07 ( 1 H, t , J = 7. 0, ' - H)
4. 20〜4. 48 ( 1 H, m, 3 一 H)
3. 80〜 4. 04 ( 1 H , m, 4 - H)
3, 00〜 3, 40 ( 2 H, m, 5 - C H2 ) 2, 08〜 2. 44 (2 H, m , .2 一 C H2 ) 0. 80 ( 9 H, s， t - B u )
0, 03, — 0. 06 (6 H, s ,
一 S i (C H3 ) 2 ) 上記で得られた 5' — 0— ト リチルー 3' — 0— t e r t —プチルジメチルシリ ノレー 5.— ト リ フ ノレオロメ チルー 2' —デォキシゥ リ ジン 2. 9 s ( 5. 38 ram o 1 e ) に 5mfiの 80 %酢酸水溶液を加え、 60 C で 1時間撹拌した。 反応後、 飽和食塩水一酢酸ェチルに て抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 精製は実施例 4と同様に行ない、 アモルフ ァス形態の 0, 32 g' (収 率 1 6 %) の化合物 37を得た。
' H - NMR (内部標準 T M S、 溶媒 d s - D M S 0 (5値、 p p m ) 1 1. 8 ( 1 H， b， N - 3 H)
8. 67 (1 H, s , 6 - H)
6. 05 ( 1 H, t , J = 6. 1 , 17 - H)
5. 26 ( 1 H, b, — OH)
4. 24〜4. 52 ( 1 H, b , 3' 一 H)
3, 72〜3. 88 (1 H， m, 4' - H)
3. 40〜3. 72 (2 H, m, 5' 一 C H2 )
2. 00〜 2. 40 ( 2 H, m, 2' — C H2 )
0. 87 (9 H, s , B u ) .
0. 08 (6 H, s , — S i (C H3 ) 2 )
施例 7
以下、 上記と同様にして化合物 38を合成した。
5 ' — 0— ト リイソプロ ビルシリル一 5— ト リ フル ロメチルー 2 —デォキシゥ リ ジン （化合物 38 )
融点 171〜 17 1. 5で
1 H - NMR (内部標準 TMS、 溶媒 ds - DMS 0 5値、 p p m )
1 1. 9 ( 1 H, b , Ν - 3 Η)
8. 06 ( 1 Η, s , 6 - Η)
6. 02 (1 Η, t , J = 6. 8, 1 ' - Η)
5. 32 ( 1 Η, d , J = 4. 4, - O H)
4, 08〜 4. 32 (1 Η, b, 3 ' - H) 3. 64〜4. 0 0 (3 H， m, 4 ' 一 H,
5 ' - C -H 2 )
2. 08〜 2. 32 (2 H, m, 2 ' - C H2 )
0, 60〜： L . 3 2 ( 2 1 H, m,
一 S i ( i s o - P r ) 3 ) 実施例 8
5 f 一 0— t e r t —プチルジメ チルシ リ ル一 2 ' 3 ' 一ビス （0—ジメ チルダリ シル） 一 5 —フルォロウ リ ジン （化合物 3 9 ) の製造
化合物 1を 2. 5 g- (6. 6 5mi2) 含有する塩化メチ レン溶液 6 0 m2にジメチルグリ シン 2 , 0 s ( 1 . 9 m m 0 1 e ) 、 N , N—ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジ ン 5 , 3 Ζ (43. 9 mm o l e ) 及び 2—ク ロル— 1 一メ チル ピリ ジニゥム ト シレー ト 6 g: ( 20 m m o 1 e ) を加 え、 室温で 4時間撹拌した。 反応後、 酢酸ェチル及び水 を加え抽出した。 有機層を 0. 1 %冷希塩酸で冼浄後、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 有機層を留去後、 化合物 39をアモルフ ァス形態で 3 g得た。 （収率 82, 6 %) 1 H NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s — DM S O、 5値、 p p m )
0. 1 2 ( 6 H, s )
0. 9 0 ( 9 H , s ) ' 2， 2 1 (6 H, s )
2. 26 ( 6 H, s )
3. 1 7〜 3. 4 1 (4 H， m)
3. 87 (2 H, m)
4. 24 ( 1 H, m)
5. 3 7 (2 H, m)
5. 99 (1 H, m)
7. 98 (1 H, d, J = 6. 8)
1 1. 96 ( 1 H, b r ) .
実施例 9
5 ' 一 O— t e r t —ブチルジメチルシリル一 2 ' , 3 ' —ビス （ 0—ジメチルグリ シル） 一 5—フルォロウ リ ジンリ ンゴ酸塩 （化合物 40) 及びトシル酸塩 （化合 物 4 1 ) の製造
化合物 39を 560 mg ( 1. O mm o l e ) 含有する エーテル溶液 2—0 に.、 L -リ ンゴ酸 287 rag
(2. 14 mm o 1 e ) を含有するエーテル溶液 1 0 を加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出した結晶を泸取し て化合物 40を 80 0 得た （収率 98%) 。 又、 同様 に化合物 3 9を 20 0 mg ( 0. 36 mm o l e ) 含有す るエーテル溶液 1 Οπώに ト シル酸 96 mg ( 0. 7 mm 0 Γ e ) を含有するエーテル溶液 1 0 m2を加え、 氷 冷下、 3 0分撹拌する。 析出した結晶を泸取して化合物 4 1を 24 5mg得た （収率 9 5 %) 。
化合物 4 0 融点 9 5〜 9 7て
1 H - NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s D M S O «5値、 p m )
0. 1 2 (6 H, s )
0. 9 0 ( 9 H, s )
2, 2 6 (6 H, s )
2. 3 2 (6 H, s )
2. 4 0〜： , 6 0 (4 H m )
3. 2 0〜 3. 5 2 (4 H m)
3. S 8 (2 H, m)
4. 0 8〜4. 3 2 ( 3 H, m)
5. 4 1 (2 H, m)
6. 0 0 ( 1 H, m)
6, 0 0〜 7, 6 0 (6 H， b r )
7, 9 8 ( 1 H, d , J = 6. 9 )
1 1 , 9 0 C 1 H, b r )
化合物 4 1
アモルフ ァス
1 H - NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s — D M S O o値、 p p m ) 0. 1 8 ( 6 H, s )
0. 9 6 ( 9 H, s )
2. 3 3 ( 6 H, s.)
2. 88 ( 6 H , s )
2. 9 3 ( 6 H , s )
3. 9 0〜4. 4 1 ( 7 H, m)
5. 5 1 ( 2 H, m)
6 9 ( 1 H, m)
7. 1 1〜 7. 2 1 (4 H , m) .
7， 0〜 7. 5 8 (4 H , m)
7. 9 9 ( 1 H, d , J = 6. 6 )
1 0. 0 4 ( 2 H, b r )
1 2. 0 7 ( 1 H, b r )
実施例 1 0
5 ' 一 0— （2 , 3—ジメ チル一 2—プチル） ジメ チ ルシ リ ル一 2 ' ， 3 ' —ビス （0—ジメ チルダリ シル） 一 5—フルォロウリ ジン （化合物 4 2 ) の製造
化合物 1 4を l g ( 2. 4 7 m m o 1 e ) 含有する塩 化メ チレン溶液 2 0 にジメ チルグリ シン 7 6 3 rag
( 7. 4 1 mm o l e ) 、 N , N—ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン 1. 9 9 g ( 1 6. 3 2 m m o l e ) 及び 2—ク ロ ルー 1一メ チルピリ ジニゥム ト シ'レー ト 2 2 ^ g (7. 43 mm o 1 e ) を加え、 室温で 2時間撹拌する 反応後、 酢酸ェチル及び水を加え抽出する。 有機層を 0. 1 %冷希塩酸で洗浄後、 硫酸マグネシウム 乾燥し た。 有機層を留去後、 化合物 42をアモルフ ァ ス形態で 1, 24 g得た （収率 88%) 。
1 H - NMR (内部標準 TMS、 溶媒 d s - D M S 0 (？値、 P P m )
化合物 42
アモルフ ァス
0. 5 (6 H, s )
0. 85 ( 6 H , s )
0. 86 (6 H, d , J = 6. 4)
1. 40〜： L . 80 ( 1 H, m)
2, 21 (6 H, s )
2. 26 (6 H, s )
3. 08〜 3, 72 (4 H, m)
3 , 86 ( 2 H, m)
4. 21 ( 1 H, m)
5. 36 ( 2 H , m ) ..
5. 99 ( 1 H, rn)
7, 94 ( 1 H, d , J - 6. 6)
1 1， 98 ( 1 H, b r ) 実施例 1 1
5 ' 一 0— （2， 3—ジメチルー 2—ブチル） ジメチ ルシリ ル一 2 ' , 3 ' 一ビス （ 0—ジメチルグリ シル） 一 5—フルォロウ リ ジン リ ンゴ酸塩 （化合物 43 ) の 化合物 42を 0. 5 g (0. 87 mm 0 1 e ) 含有す るエーテル溶液 2 0 mfiに、 L一リ ンゴ酸 233mg
( 1. 74 mm o 1 e ) を含有するエーテル溶液 5ιώを 加え、 室温で 1時間撹拌する。 析出した結晶を^取して 化合物 43を 687ing得た （収率 9 3. 7 %) 。
化合物 43
アモルフ ァス
1 H - NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s - D M S 0 <5値、 p p m )
0. 1 5 C6 H, s )
0. 85 ( 6 H , s )
0. 86 (6 H, s )
1. 40〜 1. 80 ( 1 H, m)
2. 2 5 ( 6 H, s
2. 3 1 (6 H, s )
2. 4 0〜 2. 60 (4 H, m)
3. 2 0'〜 3. 7 2 (4 H, m) 3. 8 7 ( 2 H, m)
4. 0 4〜4. 3 2 ( 3 H, m)
5. 3 6 ( 2 H , m)
5. 9 8 ( 1 H, m)
5 , 6 〇〜 7. 4 0 ( 7 H , b r )
7. 9 6 ( 1 H , d , J = 6. 8 )
実施例 1 2
5 ' 0 - t e プチルジメ チルシ リ ル— 2 ' ,
3 ' 一 ビス （ 0— 2—カルボキシェチルカルボニル） 一 5—フルォロウ リ ジン （化合物 44 ) の製造
化合物 1を 2. 0 g ( 5. 4 4 m m o l e ) 含有する 塩化メチレン溶液 4 0 mJ3に無水コハク酸 2. 1 8. g- ( 2 1. 7 6 mm o l e ) 及び N, N -ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジ ン 5. 3 2 g (4 3. 5 m m o l e ) を加え、 室 温で 8時間撹拌する。 反応後、 1 0 %クェン薛水溶液及 びエーテル 5 0 Ο πώを加え抽出する。 有機層を水洗後、 硫酸マグネ シウムで乾燥した。 有機層を留去後、 η —ぺ ンタンより再結晶し、 吸湿性の化合物 44を 2. 5 s得 た （収率 7 6. 6 %) 。
化合物 4 4
1 H - N M R (内部標準 T M S、 溶媒 d s — D M S O <5値、 D p m ) ' 0 , 1 1 ( 6 H , s )
0 9 0 ( 9 H, s )
3. 3 3〜 3. 4 9 (8 H , m)
3. 8 6 ( 2 H, m)
4 , 1 8 ( 1 H , m)
5. 2 8〜 5. 3 2 ( 2 H , m)
ら， 0 2 ( 1 H , m)
7. 9 7 ( 1 H , d , J = 6. 8)
1 2. 0 0〜 1 2， 2 3 ( 3 H, . b r )
実施例 1 3
5 ' — 0— t e —ブチルジメチルシリル— 2 ' ,
3 ' —ビス （ 0— 2—カルボキシェチルカルボニル） 一 5—フルォロウリ ジン ジ力 リウム塩 （化合物 4 5 ) の 化合物 44を 2. 4 g (4. 1 7 mm 0 1 e ) 含有す る酢酸ェチル溶液 1 0 Ο πώに 2—ェチルへキサン酸カリ ゥム 3. 2 g ( 1 7. 3 8 mm o 1 e ) を加え、 室温で 1 4時間撹拌する。 析出した結晶を 取し、 M C Iゲル ( 5 0 g、 H 2 O— H2 0 ： C H 3 C N = 1 ： 1、 曰 本国の三菱化成㈱製） にて精製し、 溶出フラ ク シ ョ ンを 凍結乾燥し、 化合物 4 5を 5 6 0 得た （収率 2 0. 6 %) 。 化合物 4 5
融点 1 9 5〜； I 9 7 °C
1 H ·- N M R (内部標準 T M S、 溶媒 D 2 0、 5値 p P m )
0. I S ( 6 H, s )
0. 9 4 ( 9 H , s )
2. 4 1〜 2. 7 0 ( S H, m)
3. 9 S ( 2 H, m)
4. 4 0 ( 1 H , m)
5， 4 3 ( 2 H , m)
6. 1 7 ( 1 H, m)
7 , 9 5 ( 1 H, d , 9 )
実施例 1 4
5 — 0— t e r t —ブチルジメチルシリノレ一 3 ' ― 0—ジメチルグリ シル一 5— ト リ フルォロメチル一 2 ' ーデォキシゥ リ ジン （化合物 4 6 ) 及び 5 ' — 0 — t e r t —ブチルジメチルシリノレー 3 ' — 0—ジメ チル グリ シル一 5— ト リ フルォロメチルー 2 ' —デォキシゥ リ ジン リ ンゴ酸塩 （化合物 4 7 ) の製造
実施洌 1 0及び 1 1 と同様の方法にて化合物 4 6及び 4 7を製造した。
化合物 46 ' ァモルフ ァス
1 H -NMR (内部標準 TM S、 溶媒 d s — DM S O <5値、 p p m )
0. 1 0 (6 H, s )
0. 89 (9 H, s )
2. 0 0〜 2. 60 (2 H, m)
2. 2 9 (6 H, s )
3. 0 0〜 3. 7 6 (3 H, m)
3. 76〜4. 0 0 (2 H, m).
4. 20 ( 1 H, m)
5. 2 1 ( 1 H, m)
6. 07 ( 1 H, t , J = 2. 9)
8. 1 7 ( 1 H, s )
化合物 47
アモルフ ァス
1 H - NMR (内部標準 TMS 溶媒 D2 0、 《5値 p p m )
0. 0 6 (6 H, s )
0 , 86 (9 H, s ) -
2. 20〜 2. 6 0 (4 H m)
2. 34 ( 6 H, s )
3. 3 7 ( 2 H', s ) 3, 68〜 3. 88 ( 2 H , m )
4. 0 0〜 4. 28 (2 H, m)
4. 32〜 5. 08 (4 H, b )
5. 2 1 ( 1 H, m)
6. 1 1 ( 1 H, t , J = 3. 7 )
8, 14 ( 1 H, d , J = 0. 9)
実施例 1 5
2' ， 3' , 5 ' 一 ト リ （0— t e r t —プチルジメ チルシリ ル） 一 5— ト リ フルォロメ.チルゥ リ ジン （化合 物 48) の製造
5— ト リ フルォロメチルゥ リ ジン 5 9 6 rag ( 2. 1 mm 0 1 e ) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 6πώ にイ ミ ダゾーノレ 1. 14 g ( 1 6. 7 m m o 1 e ) 、 続 いて t e r t —ブチルジメチルク ロロシラ ン ： L . 27 g (8. 4 mm o 1 e ) を加え、 室温で 1 7時間撹拌する 反応液に、 水 30 を加えた後、 酢酸ェチル （30m≤x 3 ) で抽出する。 抽出液を水 （20πώχ 3) 及び飽和食 塩水 （ 2 0 X 1 ) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムにて乾燥する。 溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 3 %メ タノ —ル Zク ロ口ホルムで溶出することにより化合物 48を 1. 28 g得た （収率 9 3 %) 。 ' 化合物 48
アモルフ ァス
1 H - NMR (内部標準 TM S 溶媒 C D C J33 、 5 値ゝ p p m)
0. 0 5, 0. 0 9 , 0. 1 3 0. 1 6， 0. 7 ( 1 8 H, 各 s )
0. 9 3， 0. 97, 1. 00 (27 H, 各 s )
3. 73〜 3, 93 (2 H, m)
4. 08〜4. 23 (3 H, m).
6. 1 2 ( 1 H, d, J = 5. 7)
8. 20 (1 H d, J
8. 83 ( 1 H b r )
実施例 1 6
2' , 3' , 5 一 ト リ （ 0— t e 一プチルジメ チルシリル） — 5—フルォロウ リ ジン （化合物 49) の 実施例 1 5と同様に処理し、 化合物 49を得た 化合物 4 9
アモルフ ァス 《- 1 H— NMR (内部標準 TM S、 溶媒 C D C J3 δ 値、 p m )
0. 04, 0. 0 5 ( 1 2 H, 各 s ) 0. 88, 0. 89 ( 18 H, 各 s )
2. 33 (3 H, s )
2. 89 (6 H, s )
3. 30〜3. 64 (2 H, m)
4. 05〜4. 38 (5 H, m)
5. 76 ( 1 H, m)
7. 1 6 (2 H, m)
7. 57 (2 H, m)
8. 02 ( 1 H, d , J = 7. 0.4 )
1 0. 02 ( 1 H, b r )
1 1. 94 ( 1 H, m)
<薬理試験〉
マウス可移植性腫瘍ザルコーマ 180細胞 5 X 1 0s 個を雄性 I C RZ JT C Lマウス （体重 27〜 30 g ) の 背部皮下に移植した。 検体を 0. 1 %ツイ ーン 80を含 む生理食塩水溶液に溶解又は懸濁し、 これを一群 7匹と したマウスに 0. IjiuQZ l O gマウス体重の用量で、 腫 瘍移植日後 1 日目、 5曰目及び 9日目に計 3回腹腔内投 与した。
又、 対照群には検体を含まない上記溶液を同様の方法 にて投与した。
移植後 1 2日目に各検体投与群についてそれぞれの投 与量での平均腫瘍重量を測定し、 これらを対照群におけ る平均腫瘍重量と対比し、 各投与量での対照群に対する 腫瘍増殖抑制率を求めた。
その結果を第 ΠΙ表に示す。
化 口 物 投 与 量 鸸 ii膽 死亡数
(flig/kg/day) 率 （％) (7匹中）
20 16 0
F u R 35 54 0
50 一 7
20 16 0
F3 T d R 40 36 0
80 52 0
160 65 5
50 44 0
1 . 70 5.5 〇
. 100 69 0
140 82 0 .
50 58 0
2 70 71 0
100 83 0
140 90 6
50 31 . 0
4 70 48 0
100 62 0
140 70 〇
50 17 0
5 70 30 0
100 51 0
140 64 0
50 36 0
8 70 53 0
100 63 0
140 80 0 第 Π 表 （続 き） 投 貴
化 合 物 腫瘍増殖抑制 Ι^Κ ,
(fflg/kg/day) 率 （％) ( 7 ρι:φ)
50 ^ 3
13 70 65 π
100 81 η
140 88
50 66 n
16 70 78 リ
100 80 nリ
140 83 A
20 A 2 n u
35 40 49 π
80 82 n
20 35 n -
38 40 53 n
80 90 6
50 42 n
40 70 55 n
100 82 0
50 59 0
43 70 75 0
100 7
50 37 0
45 70 50 0
100 78 0 第] E表から明らかなように、 本発明の化合物 （ I ) は、 F UR及び F3 T d Rに比し、 抗腫瘍活性が高く 、 また、 毒性も低いことが判る。

Claims

請 求 の 範 囲
① 一般式
Figure imgf000078_0001
R2 R3
〔式中、 Xは、 フッ素原子又はト リフルォロメチル基 を示し、 R 1 及び R 2 は、 一般式一 0 S i — (R^ )
(R5 ) (Re ) 〔式中、 RA 、 R5 及び Rs は、 同 —または相異なって、 炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 一般式— （C H2 ) „ P h (式中、 nは 0〜 2を示し、 P hはフヱニル基を示す。 ） で表される基又は一般式 - S i - (R7.) ( 8 ) (OH) (式中、 R7 及び R8 は同一又は相異なって低級アルキル基を示す） で 表される基を示す。 〕 で表わされる基、 水酸基、 アミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノ ァシルォキシ基又はカルボキシルアルキル力ルポニル ォキシ基を示し、 R3 は、 一般式— 0 S i — (R4 )
(R5 ) (R5 ) (式中、 R4 、 Rs 及び Rs は前記 と同一） で表される基、 水素原子、 水.酸基、 ア ミ ノ基 が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノァシ ルォキシ基又は力ルボキシルアルキルカルボ二ルォキ シ基を示す。 但し、 R i 、 R2 及び R 3 の少なく とも 1つは一般式一 0 S i - ) ( R 5 ) ( s )
(式中、 R A 、 R 5 及び R s は前記と同一） で表わさ れる基である。 また、 Xがフッ素原子である場合は R 3 は水素原子ではない。 〕 で表わされる 5 —置換ゥ リ ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
一般式
Figure imgf000079_0001
〔式中、 は、 フッ素原子又は ト リ フルォロメチル基 を示し、 ： R 2 ' は、 水酸基又は一般式一 0 S i —
( R ^ ) (R B ) (R s ) (式中、 R A 、 R 5 及び
R 6 は同一または相異なって、 炭素数 1〜 1 0のアル キル基、 一般式— （ C H 2 ) n P h (式中、 n は 0〜 2を示し、 P hはフ ヱニル基を示す。 ） で表される基 又は一般式— S i — (R7 ) (R8 ) (O H) (式中、 R7 及び R8 は、 同一又は相異なって低級アルキル基 を示す） で表される基を示す。 ） で表わされる基を示 し、 R3 ' は、 水素原子、 水酸基又は一般式一 O S i ― ( A ) (R5 ) (Rs ) (式中、 R4 、 R5 及び R6 は前記と同一） で表される基である。 但し、
R2 ' 及び R3 ' の少なく とも 1つは基— O S i —
(R A ) (R5 ) (Rs ) (式中、 RA 、 R5 及び Re は前記と同一） であり、 また、 Xがフッ素原子で ある場合は R3 ' は水素原子ではない。 〕 で表わされ る 5—置換一 5' — ト リチルゥリ ジン誘導体。
③ Xがフッ素原子である請求の範囲第 1項記載の化合 物。
④ Xがフッ素原子であり、 Ri 、 R2 及び R3 の 1つ 又は 2つが基一 O S i — （R4 ' ) (R5 ' )
(Rs f ) 〔式中、 ' 、 ： ' 及び Rs ' は同一 又は相異なって、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ベンジ ル基、 2—フヱニルェチル基又は基一 S i — (R7 ) (Rs ) (O H) (式中、 R7 及び R8 は同一又は相 異なって低級アルキル基を示す。 ） を示す。 〕 を示し、 ■ R！ . R 2 及び R3 の残余の 1つ又は 2'つが水酸基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよぃァ ミ ノアルキルカルボニルォキシ基又はカルボキシルァ ルキルカルボ二ルォキシ基を示す請求の範囲第 1項記 載の化合物。
⑤ Xがト リ フルォロメチル基であり、 R 3 が水素原子 であり、 R i 及び R 2 の一方が基一 0 S i — ( R 4 ' )
( R 5 ' ) (R s ' ) 〔式中、 ' 、 R 5 ' 及び R s ' は同一又は相異なって炭素数 1〜8のアルキル 基、 ベンジル基、 2—フヱニル^チル基又は基一 S i ― ( R 7 ) ( R s ) ( O H ) (式中、 R 7 及び R 8 は 同一又は相異なって低級アルキル基を示す） を示す。 〕 であり、 R〗 及び R 2 の他方が水酸基、 ァ ミ ノ基が低 級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノアルキル 力ルボニルォキシ基又は力ルボキシアルキルカルボ二 ルォキシ基を示すか、 又は R， 及び R 2 の双方が上記 基— O S i — (R s ' ) ( R s ' ) 〔式中、
' 、 R s ' 及び R s ' は、 前記と同一〕 である請 求の範囲第 1項記載の化合物。
⑥ Xがフッ素原子であり、 R〗 、 R 2 及び R 3 の 1つ 又は 2つが t e r t 一プチルジメチルシリ ルォキシ基、 ジメチルォクチルシリルォキシ基又はベンジルジメ チ ルシリルォキシ基であり、' R〗 、 Rフ 及び R 3 の残余 ■
の 1つ又は 2つが水酸基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基 で置換されていてもよいグリ シルォキシ基又は力ルボ キシェチルカルボニルォキシ基である請求の範囲第 1 項に記載の化合物。
⑦ Xがト リ フルォロメチル基であり、 R 3 が水素原子 であり、 R 1 及び R 2 の一方が t e r t —プチルジメ チルシリルォキシ基又はベンジルジメチルシリルォキ シ基であり、 R！ 及び R 2 の他方が水酸基、 ア ミ ノ基 が低級アルキル基で置換されていてもよいグリ シルォ キシ基又はカルボキシルェチルカルボ二ルォキシ基で
チ
あるか、 又は R'！ 及び R 2 の双方が t e r t —ブチル ジメチルシリルォキシ基又はベンジルジメチルシリル ォキシ基である請求の範囲第 1項記載の化合物。
⑧ 5 ' — 0— t e r t —ブチルジメチルシリル一 5— フルオローゥ リ ジン、 2 ' , 3 r 一ビス （0— t e r t 一プチルジメチルシリル） 一 5—フルォロウ リ ジン、 5 ' — 0—ジメチルォクチルシリノレー 5—フ ルォロウ リ ジン、 5 ' — 0—べンジルジメチルシリル 一 5—フルォロウ リ ジ 'ン、 ' 一 O— t e r t —ブチ0 ルジメチルシリ ノレ一 2 ' , 3 ' 一ビス （ 0—ジメチル グリ シル） 一 5—フルォロウ リ ジン、 5 ' - 0 - t e 'r t —ブチルジメチルシリル一 2 ' —デォキシ一 5— ト リ フルォロメチルゥ リ ジン及び 5 ' — 0— t e r t —プチルジメチルシリル一 2 ' , 3 ' 一ビス ( 0— 2—カルボキシェチルカルボニル） 一 5—フル ォロウ リ ジンからなる群より選ばれた請求の範囲第 1 项記載の化合物。
I 一般式
0
HO
Figure imgf000083_0001
〔式中、 R9 は水素原子又は'水酸基を示し、 Xはフ ッ 素原子又は ト リ フルォロメチル基を示す。 但し、 Xが フ ッ素原子である場合は が水素原子である場合を 除く。 〕 で表わされる化合物に一般式
R S i - X t- (IV)
R
〔式中、 ： 、 R5 及び Rs は同一または相異なって 炭素数 1〜： L 0のアルキル基、 一般式一 （ C Hゥ ） n P h (式中、 nは 0〜 2を示し、 P hはフヱニル基を 示す。 ） で表わされる基又は一般式一 S i — （R7 )
( 8 ) (O H) (式中、 R7 及び R8 は同一又は相 異なって低級アルキル基を示す） で表わされる基を示 し、 X！ はハロゲン原子を示す。 〕 で表わされるハロ ゲノシリル化合物を反応させることを特徴とする一般 式
Figure imgf000084_0001
R" R12
〔式中、 Rw 及び Rn は、 水酸基又は一般式— 0 S ί ― (R4 ) (R5 ) ( s ) (式中、 R4 、 R5 及び 6 は前記と同一） で表される基を示し、 R12 は、 水 素原子、 水酸基又は一般式— 0 S i _ ) (R5 )
(Rs ) (式中、 RA - R5 及び Rs は前記と同一） で表される基を示し、 、 R" 及び RT2 の少なく と も 1つは一般式一 0 S i — （R A ) (R5 ) (RS )
(式中、 R 、 R 5 及び RS は前記と同一） で表わさ れる基である。 但し、 Xがフッ素原子の場合、 R l2 が 水素原子である場合は除く。 〕 で表わされる 5—置換 ゥ リ ジン誘導体の製造方法。
一般式
0
Figure imgf000085_0001
〔式中、 Xは、 フッ素原子又はト リフルォロメチル基 を示し、 R は、 水酸基又は一般式— 0 S i — (R^ ) (R5 ) (RB ) 〔式中、 、 Rs 及び は、 同 一または相異なって、 炭素数 1〜 10のアルキル基、
—般式- (C H2 ) „ P h (式中、 nは 0〜 2を示し、 P hはフヱニル基を示す） で表される基又は一般式— S i - (R7 ) (Rs ) (OH) (式中、 R7 及び R8 は同一又は相異なって低級アルキル基を示す） で 表される基を示す。 〕 で表わされる基を示し、 Ru は、 水素原子、 水酸基又は一般式ー 0 S i — （ΚΛ )
(R5 ) (R5 ) (式中、 RA 、 R5 及び Rs は前記 と同一） で表される基であり、 Ris 及び の少なく とも 1つは一般式一 0 S i — （RA ) (R5 ) (Re )
(式中、 RA 、 R5 及び Rs は前記と同一） で表わさ れる基である。 但し、 Xがフッ素原子である場合は
Ru は水素原子ではない〕 で表わされる 5—置換一 5' — ト リチルゥリ ジン誘導体を酸触媒の存在下、 脱 ト リチル化することを特徵とする一般.式
Figure imgf000086_0001
〔式中、 R i3 及び Ru及び Xは前記と同じ〕 で表わさ れ 5—置換ゥリ ジン誘導体の製造方法。
⑪ 般式
R '
Figure imgf000087_0001
〔式中、 R ' 及び Ri は、 水酸基又は一般式— 0 S i - (RA ) (R5 ) (Rs ) 〔式中、 R 、 R5 及び Rs は同一または相異なって炭素数、 1〜 1 0のァ ルキル基、 一般式— （C H2 ) „ P h 〔式中、 nは 0 〜 2を示し、 P hはフエ二ル基を示す。 〕 で表される 基又は一般式— S i — (R7 ) (R8 ) (O H) (式 中、 R7 及び R8 は同一又は相異なって低級アルキル 基を示す） _で表される基を示す。 〕 で表わされる基を 示し、 R17 ' は、 水素原子、 水酸基又は一般式
- 0 S i - ( R i ) (R5 ) (Rs ) (式中、 Ri 、 R5 及び Rs は前記と同一） で表わされる基であり、
R 15 ' 、 18 ' 及び R!7 ' の少なく とも 1つは一般式
- 0 S i - ( , ) (R5 ) (R6 ) (式中、 、
R5' 及ぴ は前記と同一） で表わされる基であり、 且つ、 R ノ 、 RIB ' 及び R 17 ' の少なく とも 1つは 水酸基である。 但し、 Xがフッ素原子である場合には R17 ' は水素原子ではない〕 で表わされる化合物に、 一般式
R,s C 00 H ( ）
〔式中、 Ria はァミ ノ基が低級アルキル基で置換され ていてもよいアミノアルキル基を示す〕 で表わされる カルボン酸又はその反応性誘 体又は一般式
Figure imgf000088_0001
〔式中、 R19 はアルキレン基を示す〕 で表わされる化 合物の酸無水物を反応させることを特徵とする一般式
Figure imgf000088_0002
〔式中、 R15及び Ris は、 一般式— 0 S i — (R^ ) (R5 ) (R6 ) 〔式中、 RA 、 5 及び Rs は同一 または相異なって炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 一般 式一 （C H2 ) n P 〔式中、 nはり〜 2を示し、 P hはフヱニル基を示す。 〕 で表される基又は一般式 - S i - ( R 7 ) (Re ) (OH) (式中、 R7 及び R8 は同一又は.相異なって低級アルキル基を示す） で 表される基を示す。 〕 で表わきれる基、 ァ ミ ノ基が低 級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノアシルォ キシ基又はカルボキシルアルキルカルボ二ルォキシ基 を示し、 ： R17 は、 一般式一 0 S i — （R4 ) (R5 ) (Re ) (式中、 、 Rs 及び Rs は前記と同一） で表わされる基、 ァ ミ ノ基が低級アルキル基で置換さ れていてもよいア ミ ノアシルォキシ華、 カルボキシル アルキルカルボニルォキン基又は水素原子を示し、
Ris、 Rie及び R 17 の少なく とも 1つは一般式
- 0 S i - (R A ) (R5 ) (Rs ) (式中、 RA 、
R5 及び Rs. は前記と同一） で表わされる基であり、 且つ、 Ris、 R is及び R 17 の少なく とも 1っはァ ミ ノ 基が低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミ ノア シルォキシ基又はカルボキシルアルキルカルボニルォ キシ基である。 但し、 Xがフッ素原子である場合、 R i7 は水素原子ではない。 〕 で表わされる 5—置換ゥ リ ジン誘導体の製造方法。 一般式
Figure imgf000090_0001
〔式中、 Xは、 フッ素原子又はトリフルォロメチル基 を示し、 R， 及び R2 は、 一般式一 0 S i— (R4 ) (R5 ) ( s ) 〔式中、 、 5 及び Rs は、 同 —または相異なって、 炭素数 1〜 10のアルキル基、 —般式— （C H2 ) n P h (式中、 nは 0〜2を示し、 P hはフヱニル基を示す） で表される基又は一般式ー S i - (R7 ) (Rs ) (OH) (式中、 R7 及び
R8 は同一又は相異なって低級アルキル基を示す） で 表される基を示す。 〕 で表わされる基、 水酸基、 アミ ノ基が低級アルキル基で置換されていてもよいァミ ノ ァシルォキシ基又はカルボキシルアルキル力ルポニル ォキシ基を示し、 は、 一般式一 0 S i - (R4 ) (R5 ) (Re ) (式中、 、 R5 及び Rs は前記 と同一） で表される基、 水素原子、 水酸基、 ァ ミ ノ基 が低級アルキル基で置換されていてもよいア ミ ノアシ ルォキシ基又はカルボキシルアルキルカルボ二ルォキ シ基である。 但し、 R , 、 R2 及び R3 の少なく とも 1つは一般式— 0 S i - （R4 ) (R5 ) (Rs ) (式中、 R4 、 Rs 及び Rs は前記と同一） で表わさ れる基である。 また、 Xがフッ素原子である場合は R3 は水素原子ではない〕 で表わされる 5 -置換ゥ リ ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分 と して薬学的に許容される担体と共に含む抗腫瘍組成 物。
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