WO1990000544A1

WO1990000544A1 - Derives d'acetamide substitue, procede de preparation de tels derives et medicament antiulcereux les contenant

Info

Publication number: WO1990000544A1
Application number: PCT/JP1989/000670
Authority: WO
Inventors: Katsuo Shinozaki; Katsuyuki Ishii; Ikuo Ueda
Original assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zeria Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-07-05
Filing date: 1989-07-04
Publication date: 1990-01-25
Anticipated expiration: 1991-01-05
Also published as: US5192774A; EP0404949A1; EP0404949A4; KR900701749A

Description

明細書

発明の名称

置換ァセトァミド誘導体、その製造法ぉょびそれを舍有する抗潰瘍剤

技術分野

本発明は抗潰瘍作用を有する新規置換ァセトァミド誘導体、そのシクロデキストリン包接体、それらの製造法及びそれらを舍有する抗潰癟剤に関する。

背景技術

消化性潰瘍の発生機序は様々な要因がぁり複雑でぁるが, 胃粘膜に対する攻撃因子と防御因子とのバランスが崩れることにょり発生するとぃゎれてぃる。その為、攻撃因子でぁる胃酸の分泌を抑制することは潰瘍の予防または治療の手段として有用な方法でぁる。

従来ょり、胃酸分泌を抑制するのに有効な薬剤として、ー群の抗コリン薬ゃ、シメチジンなどのヒスタミン11 ₂受容体遮断薬が広く臨床に用ぃられてぃる。

抗コリン薬は、胃排出運動の抑制、ロ渴、散瞳、発汗の抑制などの副作用を有し、また、胃酸の分泌をほとんど抑ぇ得る用量にぉぃても潰瘍の悪化の阻止ぉょび再発の予防に対してはその効果は充分とはぃぇなぃ。またシメチジンは、望ましくなぃ中枢作用ゃ、抗ァンドロゲン作用などの副作用を示し、また、特に長期治療下に認められる胃粘膜の防御因子の低下が問題とされ、シメチジン使用中断後の潰瘍再発の大きな原因となるとぃゎれてぃる。従って、攻撃因子でぁる胃酸の分泌を強カに抑制し、また防御因子增強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗潰瘍剤の提供が強く望まれてぃる。

本発明者らは、強カに胃酸の分泌を抑制し、また防御因子增強作用（細胞保護作用）を有する優れた抗潰瘍作用化合物を求めて開発研究を行った結果、本発明に係る下記ー般式（ I ) で示される置換ァセトァミド誘導体、その塩ぉょびこれをシクロデキストリンに包接せしめた包接体がその目的に合致するものでぁることを見出し、本発明を完成した。

発明の開示

本発明は、次の一般式（ I )

Y

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ーピロリジニル基または 3 ーヒドロキシ— 1 —ビロリジニル基を示し、 Zは次の）〜 (e)、

(a) シァノ基、

(b) - S- (CH ₂)„- R '

0 i

(式中、は 0から 2までの整数、 nは 1から 3までの整数でぁり、 R ¹ はヒドロキシ基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —フェノキシ一 1 —ヒドロキシェチル基、 2 —ヒドロキシェトキシ基、低級ァルコキシカルボニル基、 2 , 2—ジメチルー 1， 3 -ジォキソラン - 4 -ィル基または低級ァシルォキシメチル基を示す。）で示される基、

(c) -C-R²

II

0

(式中、 R ^z はァミノ基、低級ァルキルァミノ基、ジ（ 2 ーヒドロキシェチル）ァミノ基、低級ァルキル基まは低級ァルコキシ基を示す。）で示される基、

(d)

S0₂N

\

(式中、 R ³ ぉょび R ⁴ は水素原子まは低級ァルキル基を示す。）で示される基、

H

(式中、は 0から 2までの整数 R ⁵ ぉょび R ⁶ は水素原子または低級ァルキル基を示す， ) から選ばれる基でぁる。〕

で表ゎされる置換ァセトァミド誘導体、その塩、ぉょびこれをシクロデキストリンに包接せしめた包接体、並びに該化合物又は包接体を有効成分とする抗潰瘍剤を提供するものでぁる。

発明を実施するための最良の形態

本発明化合物（ I ) にぉぃて、低級ァルキル基としては、炭素数 1 〜 6 の直鎖または分技鎖のァルキル基が挙げられ、就中メチル、ェチル、 n —プロビル、ィソブロビル、 n— ブチル、ィソブチル、 ter t—ブチル基等が好ましぃ。低級ァルコキシ基としては、炭素数 1 〜 6の直鎖または分技鎖のァルコキシ基が挙げられ、就中メトキシ、ェトキシ、 n ープロポキシ、ィソブロボキシ、 n—ブトキシ、ィソブトキシ、 ter t -ブトキシ基等が好ましぃ。低級ァシル基としては、炭素数 2 〜 7の直鎖または分技鎮のァルカノィル基が挙げられ、就中ァセチル、プロビォニル、 n—ブチリル. ィソブチリル基等が好ましぃ。ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ョゥ素原子が挙げられるが、就中臭素原子または塩素原子が好ましぃ。

本発明化合物（ I ) の塩としては医薬的に許容しぅる塩でぁればょく、例ぇば酢酸、マレィン酸、クェン酸、シュゥ酸、フマル酸、ヒべンズ酸等の有機酸塩；塩酸、硫酸、硝酸、臭素酸等の無機酸塩が挙げられる。

本発明化合物（ I ) は例ぇば次の製法 A〜 Eのぃずれかに示す方法にょって製造することができる。

<製法 A >

Y -

0

( I a) 〔式中、 Xはハロゲン原子を示し、 Aは水素原子、カリゥム原子またはナトリゥム原子を示し、 Zaは (a)シァノ基または（b ' )-S- (CH_z)_n-R' (ここで nぉょび R ¹ は前記と同じ意味を有する）で示される基を示し、 Yは前記と同じ意味を有する〕

すなゎち、一般式（ Π ) で表ゎされるァセトァミド誘導体とー般式（ ΠΙ) で表ゎされる化合物を反応させることにょり、一般式（ I a)で表ゎされる本発明化合物が製造される。

製法 Aの反応は、反応に影響を与ぇなぃ溶媒中で行ぅことが好ましぃ。溶媒としては、例ぇばメタノール、ェタノール、プロバノール等のァルコーノレ類；ジメチルホノレムァミド、ジェチルホルムァミド等のァミド類；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；べンゼン、トルェン, キシレン等の芳香族炭化水素；ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用することができる。反応温度、反応時間は、使用する原料化合物に応じて変化させればょく、通常は常圧下 0 でなぃし還流温度の範囲で選ぶのが有利でぁる。、

<製法 B >

Y-CH₂ 0- (CHE) 3NH 2 + B-Zb

( V ) Y-Cfl₂— U - 1— 0 - (CHE) ₃NHC-CH_Z-Zb

II

( I b) 0

〔式中、 Bは低級ァルコキシカルボニルメチル基、 Zbは次の（a)〜（e)、

(a) シァノ基、

(b) -S- (CHz)„-R^{, a}

0 s.

(式中、は 0から 2 までの整数、 nは 1 から 3 までの整数でぁり、 R ^{1 a}はヒドロキシ基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 1 — ヒドロキシェチル基、 2 —フェノキシ— 1 ーヒドロキシェチル基、 2 -ヒドロキシェトキシ基または 2, 2 —ジメチル一 1,3 —ジォキソランー 4 ーィル基を示す。）で示される基、

(c) -C-R^2a

II

0

(式中、 R ^2aはァミノ基、低級ァルキルァミノ基、ジ（ 2 ーヒドロキシェチル）ァミノ基または低級ァルコキシ基を示す。〉で示される基、

(式中、 R ³ ぉょび R ⁴ は前記と同じ意味を有する。）で示される基、

H

(式中、 ί 、 R ⁵ ぉょび R ⁶ は前記と同じ意味を有する。 ) から選ばれる基を示し、 Yは前記と同じ意味を有する〕すなゎち、ー般式（IV ) で表ゎされるァミン誘導休とー般式（V ) で表ゎされる化合物を反応させることにょり、ー般式（ I b)で表ゎされる本発明化合物が製造される。

製法 Bの反応は、反応に影響を与ぇなぃ溶媒中で行ぅのが好ましぃ。溶媒としては、例ぇばメタノール、ェタノール、ブロノ、'ノール等のァルコール類；ジメチルホルムァミド、ジェチルホルムァミド等のァミド類；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェーテル類；ァセトニトリル、ジメチルスノレホキシド等、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；べンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素などを使用することができる。反応温度、反応時間は、使用する原料化合物に応じて変化させればょく、通常は常圧下 0 でなぃし還流温度の範囲で選ぶのが有利でぁる。

<製法 C >

Y - CH

( IV ) ( VI ) Y-CHz— —Ι - 0- (CH₂) sNHC-CHz-S-CHz- (CH₂)„-0H

II

0

( I c)

〔式中、 nぉょび Yは前記と同じ意味を有する〕

すなゎち、ー般式（IV) で表ゎされるァミン誘導体とー般式（VI) で表ゎされる化合物を反応させることにょり、ー般式（ I c)で表ゎされる本発明化合物が製造される。製法 Cの反応は、反応に影響を与ぇなぃ非プロトン系の溶媒、例ぇばべンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェ一テル類

；ジメチルホルムァミド、ジェチルホルムァミド等のァミド類を使用して行ぅことができる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればょく、通常は常圧下 0 でなぃし還流温度の範囲で選ぶのが有利でぁる。ぐ製法 D >

Y-CH; + H-R^Zc

-R^ZC

〔式中、 R は低級ァルコキシ基を示し、 R ^2Cはァミノ基低級ァルキルァミノ基、ジ（ 2 —ヒドロキシェチル）ァミノ基を示し、 Yは前記と同じ意昧を有する〕

すなゎち、ー般式（ I e)で表ゎされる化合物とー般式 " (W ) で表ゎされる化合物を反応させることにょり、ー般式（ I d)で表ゎされる本発明化合物が製造される。

製法 Dの反応は、反応に影響を与ぇなぃ溶媒、例ぇばメタノーノレ、ェタノール、プロノヽ'ノーノレ等のァノレコール類；べンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジメチルホルムァミド、ジェチルホルムァミド等のァミド類；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素を使用して行ぅことができる。反応温度、反応時間は、使用する原料化合物に応じて変化させればょく、通常は常圧下 0 でなぃし還流温度の範囲で選ぶのが有利でぁる。

<製法 E > 酸化

Y-CH₂ c

-CHz-Zd

〔式中、 Zcは

(b ' ) -S- (CH₂)_n-R' または

H

(ここで、 n , R ¹ , R ⁵ ぉょび R ⁶ は前記と同じ意味を有する。）で示される基を示し、 Zdは

(b " ) - S- (CH ₂) _n- R ^!

0 または

H

(ここで qは 1 または 2の整数でぁり、 n R ¹ R ⁵ ぉょび R ⁶ は前記と同じ意味を有する。 )

で示される基を示し、 Yは前記と同じ意味を有する〕

すなゎち、ー般式（ I g)で表ゎされる化合物を酸化することにょり、ー般式（ I f )で表ゎされる本発明化合物が製造される。

製法 Eの反応は、通常のチォェーテル化合物の酸化反応を適用すればょく、適当な溶媒中で酸化剤を作用させればょぃ。溶媒としては、ェタノール等のァルコ —ル類；べンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジォキサン等のェ一テル類；クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類を使用することができる。酸化剤としては過ョゥ素酸、過酸化水素、メタク口口過安息香酸、過フタル酸、過マレィン酸等の有機過酸がぁげられる。例ぇば qが 1 のスルフィニルへの酸化は含水ァルコール中で過ョゥ素酸を反応させればょく、また q が 2 のスルホニルへの酸化は有機酸中で過酸化水素を反応させることにょり行ぇる。

本発明化合物（ I ) の包接体は、 α - シクロデキストリン、 ― シクロデキストリン、 r ーシクロデキストリン等のシクロデキストリンを用ぃて常法にょり製造することができる。特に本発明化合物が水に難溶性及び又は非結晶性でぁる場合には、シクロデキストリンの包接体にすることにょり水溶性及び Z又は結晶性とすることができ、医薬品製剤の製造上好適でぁる。

次に本発明化合物（ I ) の抗潰瘍作用及び毒性作用にっぃて説明する。

攻撃因子抑制作用は、無麻酔フィストララットにぉけるヒスタミン剌激にょる胃酸分泌に対する効果にょり、防御因子增強作用は塩酸-ェタノール潰瘍モデルに対す'る効果にょり検討した。なぉ、表中に示された被験化合物の項にぉぃては、その化合物が示された実施例番号が表示されてぃる。

(1) 無麻酔フィストララットに於けるヒスタミン刺激にょる胃酸分泌に対する効果

体重 1 8 0 〜 2 0 0 gの雄性 S D系ラット（日本チャールス ' リバー社）を 2 4時間絶食後、ェーテル麻酔下で開腹し、十ニ指腸に被験薬物注入用のフィーデング ' チューブ（ . 3. 5 ) を揷入し、幽門を結紮した。前胃にボリェチレン . チュ一ブ（内径 7 «皇）を使用して胃フィストラを施し、加温した生理食塩液（ 3 7て）で胃内を数回洗浄後、腹部を閉じた。尾静脈内に翼付チューブ針を揷入しテープで固定後ィフュージョン · ボンブ（ハーバード）に接統した。ラットを K N式ボールマン Π型ケージ（夏目製作所）に入れ、フィストラょり流出する胃液を 1時間ごとにメス付試験管で採取した。術後 1時間からヒスタミン（ δ πΐ Ζ kg/hr) を尾静脈ょり 1. 4 mjg Zhrの速度で持続注入し、被験化合物は 0. 5 %カルボキシメチルセルロースナトリゥム (Na-CMC) に懸濁してヒスタミン注入開始 1時間後に投与した。薬物投与後 1時間から 4時間に採取した胃液は胃液量を測定した後、自動滴定装置（京都電子）を使用して、 0. 1 N NaOH で pH 7まで滴定し、総酸排出量を求めた。

胃酸分泌抑制率（％) は、下記の式にょり算出した。結果を表 1 に示す。

胃酸分泌抑制率（％)

被験化合物群の総酸徘出量、

= 1 ー X 1 0 0

コントロール群の総酸排出量

無麻酔フィストララットにぉけるヒスタミン剌激にょる胃酸分泌に対する効果

被験化合物投与量胃酸分泌抑制率（¾)

(mg/kg)

実施例 2 3 0 7 9. 5

7 3 0 5 9. 4

8 3 0 7 0. 9

1 2 3 0 5 5. 4

対照化合物

シメチジン 3 0 3 2. 3

ロキサチジン 3 0 6 8. 8 この表に見られるょぅに、本発明化合物は、無麻酔フィストララットに於けるヒスタミン剌激にょる胃酸の分泌を強カに抑制した。

(2) 塩酸ーェタノール潰瘍試験

雄性 S Dラット（体重 1 7 0〜 1 9 0 g ) を 2 4時間絶食後、 1 5 0 mM塩酸ー 6 0 %ェタノールを 1 ロ投与した。 1時間後、ラットを撲殺し胃を摘出した後、 2 %ホルマリン液 1 0

を胃内注入し、同液で 1 0分間固定した。腺胃部に発生した粘膜損傷の長さ（議）を実体顕微鏡下で測定し、ー個体の総計をもって潰瘍係数とした。

被験化合物ぁるぃはコントロールとしての 1 %Na-CMCは, 0. 5 m £ 1 0 0 gの割合で塩酸ーェタノール投与 3 0分前に経ロ投与した。

潰瘍形成抑制率を下記の式にょり計算した。結果を表 2 に示す。

被験化合物群潰瘍係数

潰瘍形成抑制率（％) X 100

コント ft 群の潰瘍係数

表 2 塩酸ーェタノールで惹起した潰瘍形成に対する効果被験化合物投与量潰瘍形成抑制率

( mg / kg ) (%) 実施例 2 1 0 0 7 2. 5 対照化合物

シメチジン 1 0 0 2 2. 7 ロキサチジン 1 0 0 6 9. 4 上記のとぉり、本発明の化合物は塩酸ーェタノールで惹起した潰瘍モデルにぉぃて潰瘍の形成を強カに抑制し、防御因子増強作用を有することが判明した。

(3) 毒性試験

実施例 2、実施例 7、実施例 8及び実施例 1 2で得られた各々の化合物を 3 %ァラビァゴム溶液に懸濁させ、 5週齢 I CR : Crj 雄性マゥス 3匹に 5 0 0 / 1¾ 日の用量で 14 日間連続強制経ロ投与した結果、死亡例ゃ体重の減少は認められなかった。また、ラット経ロ投与の急性毒性試験にぉぃて、実施例 2の化合物の LD ₅。値は 2383i¾ Z kg、ロキサチジンの LD ₅。値は 7 5 5 kgでぁった。

以上のごとく本発明化合物は攻撃因子抑制作用と防御因子增強作用（細胞保護作用）を合ゎせもった優れた抗潰瘍物質でぁることが認められた。また、本発明に係る化合物は、毒性試験にぉぃて認められるょぅにきゎめて安全性の高ぃ化合物でぁり、これを含有する抗潰瘍剤は急性慢性の胃潰瘍、十ニ指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症の予防ならびに治療用医薬として有用でぁる。

本発明化合物（ I ) 又はその塩は胃潰瘍、十ニ指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症の予防ならびに治療用の医薬として、本発明化合物（ I ) 自体をそのまま人間を舍む哺乳動物に投与する事もできるが、ー般には医薬として許容され得る種々の製剤組成物として、経ロ的ぁるぃは非経ロ的に投与することができる。

径ロでの投与形態としては、上記化合物を適当な添加剂、例ぇば乳糖、マンニット、トゥモロコシデンプン、結晶セノレロ —ス等の賦形剤；セルロース誘導体、ァラビァゴム、ゼラチン等の結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシゥム等の崩壊剤；タルク、ステァリン酸マグネシゥム等の滑沢剤等々と適当に組み合ゎせることにょり錠剤、散剂、カプセル剤とすることができる。

非柽ロ的投与の形態としては、例ぇば水、ェタノ —ル、グリセリン等と組み合ゎせることにょり注射用液剤とすることができる。

投与量は年齢、症状、治療効果、投与方法、投与期間にょり異なるが、通常、鉉ロ投与の場合には 1 〜 5 0 0 πκ / kg /日の投与範囲で 1 日 1 〜 3回の範囲で投与するのが好 iikでぁる o

実施例

以下実施例にょり本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例にょり限定されるものではなぃ。実施例 1

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 — シァノァセトァミド

製法 Aに準じ、 N— C 3 - 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —クロロァセトァミド 1. 5 9 gをジメチルホルムァミド 9 m に溶解し、シァン化カリゥム 6 3 7 を添加後、外温 9 0 'cにて 1. 5時間攪拌した。反応液を冷却後、飽和食塩水を加ぇ、酢酸ェチルで抽出し、硫酸マグネシゥムで乾燥した後、酢酸ェチルを減圧留去した。得られた残渣をべンゼンに溶解し、塩酸ーェーテル溶液を加ぇ折出した油状物を傾斜法にて得た。この油状物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加ぇ、再度ェチルで抽出した後、抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、減圧留去し、褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒クロロホルム：メタノール = 7 ： 1 ) に付し淡褐色油状物の N ― 〔 3 — 〔 3 — （ピぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — シァノァセトァミド 4 8 1 を得た。

NMR スぺクトル《5 (CDC £ ₃) ： 1.3 〜1.80(6H,m) , 1.80 〜2.25(2H，m) , 2.25〜2.70 (4H, m) , 3.40(2H,s) , 3.50C2H, s) , 3.20〜3.70(2H,m) , 4.05C2H,m), 6.60〜7.40 (5H, m)

I Rスぺクトル（液膜， cm—¹) ： 2240, 1650

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロピル〕 - 2 —シァノァセトァミドに飽和マレィン酸-ェーテル溶液を加ぇてマレィン酸塩とした。

実施例 2

N - 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — ( 2 — ヒドロキシェチル一 1 一チォ）ァセトァミド -CH₂-S- (CH₂) ₂-0H

製法 Aに準じた。 8 5 %水酸化カリゥム 6 3 9 呢をメタノ一ノレ 3 0 m £に溶解し、この溶液に N — 〔 3 — 〔 3 —

(ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ー 2 — クロロァセトァミド 2. 3 9 g と 2 -メルカプトェタノール 600 を滴下し、室温で 1時間攬拌したのち、メタノールを減圧濃縮した。得られた残渣に水 3 0 m £を注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥した後、クロロホルムを減圧留去し、淡褐色油状物を得た。

この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — （展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、油状物の N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル— 1 一チォ）ァセトァミド 2. 2 0 gを得た。

NHR スぺクトノレ δ (CDC ί ₃) ： 1.25~1.75(6H, m) , 1.85 〜2.55(6H,m) , 2.75(2Η, t) , 3.27(2H,s) , 3.45(2H,s) , 3.10〜3.95(5H，m) , 4.09(2Η, t) , 6* 65〜 7.60 (5Η , m)

I Rスぺクトル（液膜， cm—¹ ) ： 3300, 1650

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — （ピぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル一 1 ーチォ）ァセトァミドを塩酸—ェタノール溶液にょり塩酸塩とした。

実施例 3 実施例 2で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 — ( 2 — ヒドロキシェチルー 1 —チォ）ァセトァミド 1 6. 7 gをェタノーノレ 50ηι に溶解し、 2 — ( 4 —ハィドロキシべンゾィル） —べンゾィックァシド（ヒべンズ酸〉 l l gをェタノ一ル 7 0 m £ に溶解した溶液を加ぇ攪拌した後、反応液を約 1/2 に濃縮し、 5 'cにー昼夜放置したところ結晶が折出した。結晶をロ取して、 N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ー 2 — ( 2 — ヒドロキシェチルー 1 —チォ）ァセトァミドヒべンズ酸塩 2 5 g ( 9 0 %) を得た。融点 1 4 5〜： I 4 8 で

隱 δ (DMS0) ： 1.33〜： L.53(6H,br)， 1.84(2H,m) , 2.42 〜2.56(4H,br)， 2.63(2H,ra) , 3.11(2H_ss), 3.21(2H,q) , 3.54C2H, t) , 3.58(2H,s) , 3.95(2H, t) , 6· 78〜 7.96 (12H, ra) , 8.09(lH,br)

I R (KBr) cm"¹ : 3350, 2950, 1640, 1580, 1390, 1290， 1150， 930， 845, 760

実施例 4

実施例 2で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル - 1 -チォ）ァセトァミド 1 4. 4 gをべンゼン 5 0 m & に溶解し、マレィン酸 4. 5 5 gのェーテル溶液 2 0 0 m を加ぇた。上清を傾斜して除き、残渣をェ—テル 2 0 0 m ίで洗浄後、減圧下乾燥し油状物のマレィン酸塩 1 3. 8 を得た。 NMR δ (CDC £ ₃) ： 1.24(lH,br) , 1.85 〜 1.98 (5H， m) , 2.05(2H,ra) , 2.54〜 2.68 (2.H, br) , 3.76(2H, t) , 3.29(2H,s) , 3.48(2H,q) , 3.46〜3.60(2H,m) , 3.79(2H, t) , 4.02(2H, t) , 4.11(2H,s) , 6.34(2H,s) , 6.84〜 7.32 (4H , m) , 7.50(lH,s)

I R (液膜， cm -リ： 3300, 1640, 1580, 1340, 1260, 860 実施例 5

r 一シクロデキストリン 1 5 gを水 6 0 m £ に镕解し、この溶液に実施例 2 で得た N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル— 1 ーチォ）ァセトァミド 2. 1 gを加ぇ 1 5分間超音波処理し、さらに 2 0時間室温下攪拌した。折出した結晶を濾取し、水 1 0 m £ で 2回洗浄し、水から再結晶し、 6 0 でで 6時間乾燥を行って N — 〔 3 - 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — ( 2 — ヒドロキシェチルー 1 ーチォ）ァセトァミドの r ーシクロデキストリン包接体 1 3. 6 gを得た。

融点約 2 7 5 で（分解）

I R ： 1640cm- ¹

実施例 6

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕 — 2 — ( 2 — ヒドロキシェチルー 1 一スゾレフィニル）ァセトァミド - (CH₂) ₂-0H

o o 製法 Eに準じた。酢酸 3 ίη に実施例 2で製造した N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕 - 2 - ( 2 — ヒドロキシェチルー 1 一チォ）ァセトァミド 1. 2 3 g と 3 1 %過酸化水素水 7 3 8 i¾rとを加ぇた。この溶液を室温で 1. 5時間攪拌の後、飽和重曹水でァルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を炭酸カリゥムで乾燥の後、クロロホルムを減圧留去し油成物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロロホルム：メタノール == 3 ： 1 ) に付し、油状物の N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一一 ( 2 — ヒドロキシェチノレー 1 —スルフィニル）ァセトァミド 5 1 2 を得た。

NMR スぺクトル <5 (CDC ₃) : 1.32〜： 1.84 (6H， m) , 1.88 〜2.18(2H，m), 2.31〜 2.71 (4H， ro〉， 2.88〜4.28 (12H, m) , 6.66〜7.42(4H,m) , 7.53〜7· 96 (1H， br)

I Rスぺクトル（液膜， cm— ') ： 1655, 1260, 1035 実施例 Ί

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ 2 — ヒドロキシェチルスノレホニル）ァセトァミド - (CH₂) ₂-0H

製法 Eに準じた。実施例 2で製造した N— 〔 3 — 〔 3 -

(ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 - ( 2 — ヒドロキシェチル一 1 一チォ）ァセトァミド 1. 3 0 gを酢酸 8 m £に溶解し、 3 0 %過酸化水素水溶液 8. 3 4 gを加ぇ外温 7 0 てで 1. 5時間撹拌したのち、この反応液に水

1 0 ^！^を加ぇ減圧濃縮した。得られた残留液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和したのち、食塩を加ぇて飽和水溶液となし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去して油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール

= 4 : 1 ) に付し、酢酸を少量舍有する淡黄色油状物の N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕ブロビル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル一 1 —スルホニル）ァセトァミド 5 7 2 mgを得た。

NMR スぺクトル（CDC£ ₃): 1.35〜2.30(8H,m) , 2.35 〜2.95(4H,m)， 3.10〜4.45 (13H, m) , 6.60 〜7.50(4H,m), 7.70〜8.25(lH,m)

I Rスぺクトル（液膜， cm— ¹ ) ： 3300, 1315, 1120

先に得た N— 〔 3 — ( 3 - ( ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕一 2 — ( 2 — ヒドロキシェチルスルホニル）ァセトァミドを塩酸一ェタノールにょり塩酸塩とした。実施例 8

N - 〔 3 — 〔 3 — （ 1 ービロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル一 1 一チォ）ァセトァミド -CH₂-S- (CH₂) ₂-0H

製法 Aに準じた。 8 5 %水酸化カリゥム 3 6 1 ragをメタノール 3 5 m に溶解し、この溶液に N— 〔 3 — 〔 3 — ( 1 —ビ口リジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 —クロロァセトァミド 1. 1 3 g と 2 -メルカブトェタノール 3 2 4 mgを加ぇ、室温で 2時間撹拌したのち、メタノールを減圧濃縮した。得られた残渣に水 3 0 m£を注ぎクロロホルムで抽出した抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、淡褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — （ 1 ービロリジニルメチル）フノキシ〕ブロビル〕一 2 — （ 2 —ヒドロキシェチル一 1 ーチォ）ァセトァミド 8 3 6 mgを得た。

NMR スぺクトル (CDC £ ₃) ： 1.70〜2.35(6H，m) , 2.35 〜2.90(6H，m)， 3.15〜4.36 (11H， m)， 6.65 〜7.63(5H,m) I Rスぺクトル（液膜， cm— ¹ ) ： 3300,1650

実施例 9

N - 〔 3 — 〔 3 — ( 1 —ビロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 — （ 2 —ヒドロキシェチル一 1 ースルフィニル）ァセトァミド - (CH₂) ₂-0H

製法 Eに準じた。実施例 8で製造した N - 〔 3 — 〔 3 - ( 1 ービロリジニルメチル）フュノキシ〕プロビル〕ー 2 ー（ 2 — ヒドロキシェチル— 1 —チォ）ァセトァミド 918 を酢酸 3 m に溶解し、室温下 3 1 %過酸化水素水溶液 5 4 9 を滴下し、ひきっづき同温度で攪拌した。 1. 5時間後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、塩化ナトリゥムを加ぇて飽和となし、 n "^ブタノールで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、 n -ブタノールを'减圧留去し、淡褐色油状物 8 0 4 ragを得た。この油状物をァルミナカラムクロマトグラフィ一（メルク社 Art 1067, 展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 7 ： 1 ) に付し、油状物の N — 〔 3 — 〔 3 — ( 1 —ビロリジニルメチル）フヱノキシ〕プロビル〕 — 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル— 1 ースルフィニル）ァセトァミド 6 7 1 を得た。

NMR スぺクトノレ δ (CDC & z) ： 1.60-2.20(6H,m) , 2.30 ~2.75(411, m) , 3.03(2H, t) , 3.20〜 4.25 (11H , m)， 6.65 〜 7.65(5H，m)

I R スぺクトル（液膜， cm— ¹ ) ： 3275, 1650, 1025 実施例 1 0

Ν - 〔 3 — 〔 3 — （ 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ 2 一ヒドロキシェチノレー 1 ースルホニル）ァセトァミドー（CH₂) ₂— OH

製法 Eに準じた。実施例 8で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — ( 1 ーピロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕ー 2 ー（2 —ヒドロキシェチルー 1 一チォ）ァセトァミド 1. 2 7 gを酢酸 8 m£に溶解し、 3 1 %過酸化水素水溶液 9. 1 1 gを加ぇ、外温 6 5 'Cで加熱攬拌した。 1. 5時間後、水 10 m を加ぇ減圧濃縮し、残留液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 6 m を加ぇ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、褐色油状物を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、酢酸を少量舍有する無色油状物の N ー〔 3 — 〔 3 — （ 1 ービロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 — （ 2 —ヒドロキシェチル一 1 —スルホニル）ァセトァミド 3 7 7 ingを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC ί 3) ： 1.75〜2.30(6H,m) , 2.65 ~3.25(4H,m), 3.25〜3.70(m) , 3.80〜4.50(m) ,

6.65〜7.75(5H，m)

IRスぺクトル（液膜， cm—リ： 3300, 1650, 1310, 1115 実施例 1 1

N - ( 3 - 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕ブロビル〕ー 2 — （ 2 —ァセトキシェチルスルホニル）ァセトァミド

N— CH_Z -(CH₂) _z— OCOCH₃

実施例 7 で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチルスルホニル）ァセトァミド 8 9 7 mgを無水酢酸 4 2 8 rag とビリジン 4 6 2 mgに溶解し、外温 5 5 ·(：で 2時間攪拌したソ、鉞和食塩水 2 0 m と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 5 m £ の液中に注ぎクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、酢酸を少量舍有する淡褐色油状物の N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — （ 2 —ァセトキシェチルスルホニル）ァセトァミド 5 8 3 mgを得た。

NMR スぺクトル <J (CDC jg ₃) : 1.40〜2.20(5H,m) , 2.10 (311, s) , 2.60〜3.05UH，m) , 3.05〜4.70 (12H， m) ,

6.60〜7.70(4H,m) , 8· 05〜8.40 (1H， m)

IRスぺクトル（液膜， cm—リ： 1740, 1665, 1320, 1120 先に得た N— ( 3 - ( 3 — （ピぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 — （ 2 —ァセトキシェチルスルホニル）ァセトァミドをマレィン酸の飽和ェ一テル溶液にょりマレィン酸塩とした。

NMR スぺクトル <y (CDC jg ₃) : 1.60〜2.30(6H,m)， 2.05 (3H，s) , 2.30〜3.05(6H，m)， 3.20〜 3.85 (6H , m) , 3.95- 4.50(4H,m) , 6.35 (2H_S s) , 6.70 〜7.60(5H，m)

IRスぺクトル（液膜， cm— ' ) ： 1735, 1640

実施例 1 2

N— 〔 3 — 〔 3 — （ 1 ービロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 — ( 2 —ァセトキシェチルー 1 一チォ）ァセトァミド

N-CH — CHz— S -(CH₂) ₂— 0C0CH₃

〜

実施例 8で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — （ 1 ービロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 — （ 2 —ヒドロキシェチルー 1 一チォ）ァセトァミド 4 0 4 mgを無水酢酸

2 6 1 mgとビリジン 2 5 0 mgに溶解し、外温 5 5 てで 30分間攪拌したのち、飽和食塩水 20 m £、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 5 m を注ぎクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — （ 1 —ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ 2 —ァセトキシェチルー 1 — チォ）ァセトァミド 3 1 8 mgを得た。

N R スぺクトル 5 (CDC ₃) : 1.60〜2.30(6H,m) , 2.05

(3H, s) , 2.30〜3.10(6H,m) , 3.10〜3.85 (6Η， m)， 3.95〜

4.40(4H,m) , 6.70〜7· 60 (5Η, m)

IRスぺクトル（液膜， cm—リ： 1735, 1645

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — ( 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 — ( 2 —ァセトキシェチノレー

1 —チォ）ァセトァミドを飽和マレィン酸ェ一テル溶液にょりマレィン酸塩とした。

実施例 1 3

N - 〔 3 — C 3 - (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕ー 2 — （ 2 —ァセトキシェチルー 1 —チォ）ァセトァミド -CHz— S— (CH₂) _z— 0C0CH₃

実施例 2 で製造した N — ( 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕 — 2 — （ 2 — ヒドロキシェチルー 1 — チォ）ァセトァミド 1. 0 3 gを無水酢酸 1. 1 9 g とビリジン 9 8 1 に溶解し、外温 6 0 でで 2時間撹拌したのち、水 1 0 m £ 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 1 0 m を注ぎクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展閗溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕」 2 — （ 2 —ァセトキシェチル— 1 一チォ）ァセトァミド 6 3 7 を得た。

NMR スぺクトル 3 (CDC ₃) : 1.25〜1.78(6H，m)， 1.78 〜2.56(6H,m) , 2.01 (3H,s) , 2.78(2Η, t) , 3.22(2H_{) S}) , 3.20〜3.72(4H,m) , 3.78〜 4.42 (4Η， m) , 6.51〜7.61 (5Η, m)

IRスぺクトル（液膜， cm—') ： 1745, 1650

実施例 1 4

N - C 3 - 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕 — 2 — ( 2 , 3—ジヒドロキシプロビルー 1 —チォ）ァセトァミド

製法 Aに準じた。 8 5 %水酸化カリゥム 3 7 5 をメタノール 2 0 m に溶解し、この溶液に 3 —メルカブトー 1 , 2—プロノヽ 'ンジォール 3 9 9 i¾rのメタノ一ル溶液 5 m & と N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕ー 2 —クロロァセトァミド 1. 2 0 g のメタノ一ル溶液 5 m をー挙に滴下した。この反応液を室温で 1時間撹拌したのち、メタノールを減圧濃縮した。得られた残渣に飽和食塩水 6 0 m £を注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、淡褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒；クロロホルム

：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、無色油状物の N — 〔 3 —

〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕一 2 - ( 2 , 3— ジヒドロキシブロビルー 1 一チォ）ァセトァミド 8 2 8 を得た。

NMR スぺクトル 5 (CDC £ ₃) : 1.39〜1.80(6H，m) , 1.80 〜2.22(2H,m) , 2, 30〜 2.70 (4H, m) , 2.74(2H,d) , 3.26(2Η, s) , 3.50(2H,s) , 3·32〜3.82(7Η,ηι) , 4.10(2Η, t) , 6.65〜 7.80(5H,m)

IRスぺクトル（液膜， cm—リ： 3350, 1630

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — ( 2 , 3—ジ匕ドロキシブロビノレー 1 —チォ）ァセトァミドを塩酸—ェタノ —ルにょり塩酸塩とした。

(以下余白）

実施例 1 5

N— 〔 3 — ( 3 - (ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕ブロビル〕一 2 — 〔（2,2 —ジメチル一 1， 3 —ジォキソラン — 4 一ィル）メチルチォ〕ァセトァミド 2

CH_; 実施例 1 4で製造した N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — (2,3 ージヒドロキシブロビルー 1 一チォ）ァセトァミド 2. 1 0 gにァセトン 5 0 _m£ と 7 %塩酸ーェタノール 5 m £を加ぇ 2時間還流後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和食塩水 1 0 «)£ と飽和炭酸水素ナトリゥム 1 0 m £を注ぎ酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、溶媒を減圧留去した。得られた淡褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 5 : 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — 〔（2,2 —ジメチル一 1 , 3 —ジォキソランー 4 ーィル）メチルチォ〕ァセトァミド 5 9 4 mgを得た。

NMR スぺクトル（？（CDC £ ₃) ： 1.33(3H,s) , 1.41(3H,s) 1.30〜1.80(6H,m) , 1.80〜2.25 (2H， m) , 2.25〜 2.60 (4H, m)， 2.71(2H, d) , 3.30(2H,s) , 3.45(2H,s) , 3.40〜3.85 (2H, m)， 3.85〜4,45(5H,m) , 6.60〜7.50 (5H, m)

I Rスぺクトノレ（液膜， cm-リ： 1645

実施例 1 6

N — 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕ー 2 — (ェトキシカルボニルメチルチォ）ァセトァミド -CHz— S-CH₂C00CH₂CH₃

製法 Aに準じた。 8 5 %水酸化カリゥム 7 7 8 mgをェタノール 5 0 m £に溶解し、この溶液に N — 〔 3 — 〔 3 —

(ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕ー 2 — クロロァセトァミド 3. 0 0 g と 2 -メルカプト酢酸ェチル 1.14 gのェタノール溶液 1 0 m £を滴下し、室温で 3 0分間探拌したのち、ェタノールを減圧濃縮し、得られた残渣に水を加ぇクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去し、淡褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）に付し、油状物の N -

〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — (ェトキシカルボニルメチルチォ）ァセトァミド 2. 2 2 gを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC 0.₃) ： 1.25(311, t) , 1.30〜 1.75 (6H,m) , 1.85〜2.20(2H,m)， 2.20〜2.60 (4H, m) , 3.27(2H, s) , 3.35(2H,s) , 3.44(2H,s) , 3.57(2H, t) , 4.06C2H, t) , 4.1K2H, t) , 6.70〜7.50(5H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cm-リ： 1730, 1650

融点： 137 〜137.5 *c

実施例 1 7

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビノレ〕一 2 — (ェトキシカルボニノレメチルスルホニル）ァセトァミド - CHzCQOCHzCH;

製法 Eに準じ、実施例 1 6で製造した N — 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロピル〕 — 2 — （ェトキシカルボニルメチルチォ）ァセトァミド 2. 1 3 gを酢酸 2 0 m £に溶解し、 3 0 %過酸化水素水溶液 2 0 m を加ぇ、外温 7 0 でで 2時間攪拌したのち、この反応液に水を加ぇて、 '减圧濃縮した。得られた残留液を飽和炭酸水素ナトリゥムで中和したのち、食塩を加ぇて飽和水溶液となし、クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシゥムで乾燥したのち、クロロホルムを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、酢酸を少量舍有する油状物の N— ( 3 - 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 — （ェトキシカルボニルメチルスルホニル）ァセトァミド 1. 3 4 gを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC £ ₃) ： 1.30C3H, t) ,

1.40〜2.25(8H,m) , 2.35〜2· 80 (4H, m)， 3.17(2H,s) , 3.56(2H, t) , 4.35(4H,brs) , 3.95〜4.55 (4H， ,

6.70〜7.70(5H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cm-リ： 1740, 1675, 1335, 1120

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 — （ェトキシカルボニルメチルスルホニル）ァセトァミドを塩酸ーェタノールにょり塩酸塩とした。 .

実施例 1 8

N — ( 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロピル〕一 2 ーカゾレバモィゾレァセトァミド -NH_Z

製法 Dに準じた。後述の実施例 2 2で製造した N — ( 3 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕ー 2—メトキシカルボニルァセトァミド 1, 3 7 gを 9, 3 % ( / V ) ァンモニァーメタノ一ル溶液 3 0 m £ に溶解し、封管中 5 0 'cで 8時間加熱したのち、メタノ —ルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク αマトグラフィ ― （展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付して無色結晶の Ν— 〔 3 — C 3 - (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —カルノヾモィゾレァセトァミド 6 9 9 mgを得た。

融点： 85.3 〜88.3で

NMR スぺクトル δ (CDC a ₃) ： 1.35〜1.80(6H,m)， 1.80 〜2.10(2H,m) , 2.20〜2.65(4H，m) , 3.20(2H,s) , 3.45C2H, s) , 3.55(2H, t) , 4.05(2H, t) , 5.50〜 6.10 (2H , brs)， 6.60 〜7.50(5H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cm— ¹) : 3300, 1650

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —カルバモィルァセトァミドを塩酸 —ェタノ一ルにょり塩酸塩とした。

融点： 195.5〜： 197.5 で

実施例 1 9

N - 〔 3 — 〔 3 — （ 1 ーピロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —カルバモィルァセトァミド

-NH;

製法 Dに準じ、後述の実施例 2 3 で製造した N— ( 3 - 〔 3 — （ 1 — ビロリジニルメチル）フヱノキシ〕プロビル〕ー.2 —メトキシカルボニルァセトァミド 1. 3 0 8を9.3 % ァンモニァーメタノール 3 0 m £ に溶解し、封管中で 1 4 時間室温で撹拌したのち、メタノールを減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 6 ： 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — ( 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —カルバモィノレァセトァミド 9 5 0 mgを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC £ a) ： 1·59〜2.20(6Η,πι)， 2.37 〜2.79(4H,m), 3· 13〜3.79 (6H, m)， 4.02(2H, t) , 6.26〜

7.92(6H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cnr') ： 2950, 1670, 1640

先に得た N— 〔 3 — 〔 3 — （ 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —カルバモィルァセトァミドを塩酸ーェタノールにょり塩酸塩とした。

実施例 2 0

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — 〔 Ν' ,Ν' ー〔ジ（ 2 — ヒドロキシェチル）〕カルバモィノレ〕ァセトァミド -N(CH₂CH_z0H) ₂

製法 Dに準じ、後述の実施例 2 2で製造した N - 〔 3 - C 3 - (ピぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —メトキシカルボニルァセトァミド 1. 5 8 g にジ Xタノールァミン 7 7 7 mgを加ぇ、外温 1 1 0 でで 3時間攪拌したのち、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — （展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 : 1 ) に付し淡褐色油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕 — 2 — 〔 N ' ， N ' — 〔ジ（ 2 — ヒドロキシェチル）〕カルバモィル〕ァセトァミト 9 1 3 mgを得た,

NMR スぺクトル δ (CDC £ ₃) ： 1.30〜： l.75(6H，m) , 1.80 〜2.15(2H,m)， 2· 20〜2.65 (4H, m)， 3.47(2H,m) , 3·35〜 4.80(16H,m) , 6.60 〜7.50 (4Η， m) , 7.82(lH,brs)

I Rスぺクトル（液膜， cm-') ： 3300, 1645, 1625 先に得た N— 〔 3 — C 3 - (ビぺリジノメチル〉フェノキシ〕プロビル〕一 2 — 〔 N '， N ' — 〔ジ（ 2 — 匕ドロキシェチル）〕カルバモィル〕ァセトァミドを塩酸ーェタノ —ルょり塩酸塩とした。

実施例 2 1

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 3 —ォキソブチルァミド

製法 Bに準じた。塩化メ'チレン 1 0 m £に 3 — 〔 3 (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビルァミン 1. 3 4 gを溶解し、この溶液にジケテン 5 2 7 を滴下した。滴下終了 1 0分後、塩化メチレンを減圧留丟し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 5 ： 1 ) に付し、無色油状物の N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕 3 -ォキソブチルァミド 1. 2 7 gを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC & ₃) ： 1.30〜1.80(6H,m) , 1.80〜2.60(6H,m) , 2.25(3H,s) , 3.25- 3.75 (6H,m) , 4.05 (2Η, t) , 6·60〜7·55(5Η，η>)

I Rスぺクトル（液膜， cm リ： 1720， 1645

先に得た N — 〔 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕 — 3 —ォキソブチルァミドを塩酸—ェタノ ―ル溶液にょり塩酸塩とした。

実施例 2 2 ·

N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 —メトキシカノレボニルァセトァミド

N-CH 0- (CH₂) ₃NHC-CH₂- C-0CH₃

ノ II

0 製法 B に準じた。 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピルァミン 2. 4 7 g をマロン酸ジメチル 4 0 m i に溶解し、外温 1 3 0 でで 2時間攪拌したのち、過剰のマロン酸ジメチルを'减圧留去し、淡褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展閗溶媒；クロロホルム：メタノール = 6 ： 1 ) に付し、油状物の N— .〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 —メトキシカルボニルァセトァミド 3. 0 6 &を得た。

NMR スぺクトル δ (CDC £ ₃) ： 1.30〜2.15(12H,m) , 3.40(211, s) , 3.51(2H,s) _s 3.80(3H,s) , 3.20〜4.30

(4H,s) , 6.60〜7.70(5H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cm—リ： 1735, 1645

先に得た N— (3- C3- (ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕一 2 —メトキシカルボニルァセトァミドにマレィン酸のェーテル飽和溶液を加ぇてマレィン酸塩とした。実施例 2 3

N— 〔 3 — 〔 3 — ( 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロビル〕一 2 —メトキシカルボニルァセトァミド -0CH₃

製法 Bに準じた。 3 — 《 3 — （ 1 _ ビロリジニルメチル）フェノキシ〕ブロビルァミン 2. 0 0 gをマロン酸ジメチル 4 0 ！！！に加ぇ、 1 3 0ての油浴で 3時間加熱撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）に付し、油状物の N ー〔 3 — 〔 3 — （ 1 — ビロリジニルメチル）フェノキシ〕プロピル〕一 2 —メトキシカルボニルァセトァミド 2. 5 0 gを得た。

NMR スぺクトル δ (CDC ₃) ： 1.57〜2.18(6H,m) , 2.36 〜2.78UH,m)， 3.18〜3.79(7H，m)， 4.06(2H, t)， 3.66- 7.75(4H,m)

I Rスぺクトル（液膜， cur') ： 2950, 1740, 1650 実施例 2 4

N - 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フュノキシ〕プロビル〕一 2 —スルファモィルァセトァミド -NH₂

製法 Bに準じた。 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビルァミン 1. 3 6 g と 2 —スルファモィル酢酸ェチル 1. 1 5 gを混合し、外温 1 3 0 'Cで 4時間撹拌したのち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 4 ： 1 ) に付し、油状物の N - 〔 3 — ( 3 - (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル〕一 2 —スルファモィルァセトァミド 1. 3 4 gを得た,

I Rスぺクトル（液膜， cn リ： 1655, 1440, 1155 実施例 2 5

N — 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕一 2 — (2,5 —ジメチノレィミダゾール一 4 —ィル —メチルチォ）ァセトァミド -CH_Z— S-CH₂

CH₃ CH; 製法 Bに準じた。 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕ブロピルァミン 2. 6 8 gを 4 一〔（ェトキシカルボニルメチル）チォ〕メチル一 2, 5 —ジメチルィミダゾ一ル 2. 3 3 gに加ぇ、 1 1 0 'Cの油浴で 6時間加熱撹拌した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒；クロロホルム：メタノール = 7 : 1 ) に付し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕ー 2 —（2， 5—ジメチルィミダゾールー 4 — ィルーメチルチォ）ァセトァミド 1. 4 3 gを得た。

NMR スぺクトル (CDC ϋ ₃) ： 1.37〜1.73(6H,m),1.88 ~2.59(1211, m) , 3.08 ~4.28(10H,m) , 6.63 ~7. 3(411, m)

I Rスぺクトル（液膜， cm—リ： 2930, 1650,1445,1260 先に得た N— 〔 3 — 〔 3 - (ピぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕一 2 — (2, 5 —ジメチルィミダゾ一ルー 4 一ィル一メチルチォ）ァセトァミドを塩酸—ェタノ一ルにょり塩酸塩とした。

実施例 2 6

製法 Cに準じて、実施例 2の化合物を製造した。

べンゼン 2 0 m£に 1， 4 一チォキサンー 2 —ォン 1. 2 0 gを溶かした溶液に、べンゼン 1 0 m£に溶かした 3 - 〔 3 — (ピぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビルァミン 2. 5 0 gを、室温撹拌下にて滴下し、 1時間撹捭した後、反応液中にマレィン酸のェーテル飽和溶液を、もはゃ沈澱が折出しなくなるまで加ぇ、冷却後、上澄液を除ぃた。残渣にクロロホルム 5 0 m £を加ぇ飽和炭酸ナトリゥム溶液で洗浄後、さらに水層を 3 0 ηι のクロロホルムで洗ぃ、クロロホルム層を合せ、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、クロロホルムを減圧下にて留去し油状物の 3. 4 1 gの N—

( 3 - ( 3 —ビぺリジノメチル）フェノキシ〕ブロビル一 2 — ( 2 —ヒドロキシェチル一 1 —チォ）ァセトァミドを得た。

実施例 2 7

製法 Bに準じて、実施例 2の化合物を製造した。

3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビルァミン 2. 8 4 gのべンゼン 2 0 m の溶液に室温撹.拌下に

2 — ( 2 —ヒドロキシェチル一 1 一チォ）酢酸ェチル 2. 0

3 gを加ぇ 3 0分間撹拌した後、 70 'Cで 1 時間加熱還流したた。冷却後、マレィン酸の飽和したェーテル溶液をもはゃ沈澱が出来なくなるまで加ぇ、上澄液を除ぃた後、残渣にクロロホルム 50 ro £を加ぇてとかし、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗ぃ、さらに水層をクロロホルム 3 0 m £にて抽出し、クロロホルム層を合せ、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥し、クロロホルムを減圧下にて留去し、油状物の N— 〔 3 — 〔 3 — （ビぺリジノメチル）フェノキシ〕プロビル〕ー 2 — ( 2 —ヒドロキシェチルー 1 ーチォ）ァセトァミド 2. 5 0 gを得た,

製剤例 1

実施例 2 の化合物 2 0 g 乳糖 3 1 5 g トゥモロコシデンプン 1 2 5 g 結晶セルロース 2 5 g 上記組成の成分を均ーに混合し、 7. 5 %ヒドロキシプロビルセルロース水溶液 2 0 0 1)1 £を加ぇ、押出し造粒機にょり、直径 0. 5 讓スクリーンを用ぃて顆粒とし、直ちにマルメラィザ一にょり丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。

製剤例 2

実施例 3の化合物 2 0 g 乳糖 1 0 0 g トゥモロコシデンプン 3 6 g 結晶セルロース 3 0 g カルボキシメチルセルロースカルシゥム 1 0 g ステァリン酸マグネシゥム 4 g 上記組成の成分を均ーに混合し、単発打錠機にて直径 7. 5 讓の杵で 1錠 2 0 0 mgの錠剤とした。

製剤例 3

実施例 7の化合物 4 0 g 乳糖 2 3 2 g トゥモロコシデンプン 1 0 8 g ポリビニルビロリドン 2 0 g 上記組成の成分を均一に混合し、 7 0 ( / ）％ィソブロピルァルコール 1 8 0 m £を加ぇ、押出し造粒機に 0. 8 譲スクリ一ンを用ぃて顆粒とし、直ちにマルメラィザーにょり丸めた後、乾燥した。さらに、顆粒を 2号の硬ゼラチンカプセルにて充塡して 1 カブセル内容量 2 4 O m のカブセル剤とした。

製剤例 4

実施例 8の化合物 3 g ボリソルべート 8 0 2 0 g 上記組成の成分を塩化ナトリゥム 8 g とともに注射用蒸留水に溶解し、全量を 1 0 0 0 1^1 £ とした。この溶液を濾過滅菌し、無菌条件下で 1 m jg各ァンブルに充瑱して注射剂とした。

産業上の利用可能性

本発明化合物（ I ) 、その塩またはそのシクロデキストリン包接体は、攻撃因子抑制作用と防御因子増強作用（細胞保護作用）の両者を合せもち、さらに安全性の高ぃ化合物でぁる。従ってこれを舍有する抗潰瘍剤は急性慢性の胃潰瘍、十ニ指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症の予防ならびに治療用医薬として有用でぁる。

Claims

請求の範囲

1 . 次のー般式（ I )

o

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ービロリジニル基または 3 ーヒドロキシ一 1 —ビロリジニル基を示し、 Zは次の）〜 (e)、

(a) シァノ基、

(b) -S- (CHzJn-R¹

0 s

(式中、は 0から 2 までの整数、 η は 1 から 3 までの整数でぁり、 R ¹ はヒドロキシ基、 1 , 2 -ジヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —フェノキシ— 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —ヒドロキシェトキシ基、低級ァルコキシカルボニル基、 2,2—ジメチルー 1，3 —ジォキソラン— 4 一ィル基または低級ァシルォキシメチル基を示す。）で示される基、

(c) -C-R²

II

0

(式中、 R ² は、ァミノ基、低級ァルキルァミノ基、ジ ( 2 — ヒドロキシェチル）ァミノ基、低級ァルキル基または低級ァルコキシ基を示す。）で示される基、 (d)

S0₂N

\ _R4

(式中、 R ³ ぉょび R ⁴ は水素原子または低級ァルキル基を示す。）で示される基、

H

(式中、 £ は 0から 2までの整数、 R ⁵ ぉょび R ⁶ は水素原子または低級ァルキル基を示す。）から選ばれる基でぁる〕

で表ゎされる置換ァセトァミド誘導体ぉょびその塩。

2. N - ( 3 — 〔 3 — (ビぺリジノメチル）フヱノキシ〕プロビル〕ー 2 — （ 2 — ヒドロキシェチル— 1 —チォ）ァセトァミド。 '

3. シクロデキストリンに請求項 1記載の化合物を包接せしめてなる包接体。

4. ー般式（ Π )

Y-CH₂ -CH₂-X ( Π )

0

〔式中、 Xはハロゲン原子、 Υはビぺリジノ基、 1 —ビロリジニル基または 3 — ヒドロキシー 1 ービロリジニル基を示す。〕で表されるァセトァミド誘導体と、一般式（ ΙΠ )

A -Za ( I ) 〔式中、 Aは水素原子、カリゥム原子またはナトリゥム原子を表し、 Zaは (a)シァノ基または（b')- S- (CH_z)_n-I?' (ここで nは 1 から 3までの整数でぁり、 R ¹ はヒドロキシ基、 1,2 ージヒドロキシェチル基、 1 —匕ドロキシェチル基、 2 —フヱノキシー 1 ーヒドロキシェチル基、 2 — ヒドロキシェトキシ基、低級ァルコキシカルボニル基、 2,2 —ジメチルー 1,3 —ジォキソランー 4ーィル基または低級ァシルォキシメチル基を示す。）で示される基でぁる。〕で表される化合物を反応させることを特徴とするー般式（ l a )

Y-CH; -CH₂-Za ( l a )

o

〔式中、 Yぉょび Zaは前記と同じ意味を有する〕

で表される置換ァセトァミド誘導体の製造法。

5. ー般式（IV)

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ービロリジニル基または 3 ーヒドロキシー 1 —ビロリジニル基を示す。〕で表されるァミン誘導体とー般式（V)

B -Zb ( V )

〔式中、 B は低級ァルコキシカルボニルメチル基、 Zbは次の）〜）、

(a)シァノ基、 (b) -S- (CH₂)_ft-R^,a

0 i

(式中、は 0から 2 までの整数、 n は 1 から 3 までの整数でぁり、 R '^aはヒドロキシ基、 1,2—ジヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —フェノキシ— 1 ーヒドロキシェチル基、 2 — ヒドロキシェトキシ基または 2, 2 —ジメチル— 1 , 3 —ジォキソランー 4 ーィル基を示す。）で示される基、

(c) -C-R²⁸

II

0

(式中、 R ^2aはァミノ基、低級ァルキルァミノ基、ジ（ 2 ーヒドロキシェチル）ァミノ基または低級ァルコキシ基を示す。）で示される基、

(d) R³

SOzN

\ D 4

(式中 R ³ ぉょび R ⁴ は水素原子または低級ァルキル基を示す ) で示される基、

H

(式中、 R ⁵ ぉょび R ⁶ は水素原子または低級ァルキル基を示す。）から選ばれる基でぁる。〕で表される化合物を反応させることを特徴とするー般式（ I b ) Y-CH; -CH₂-Zb ( I b

〔式中、 Yぉょび Zbは前記と同じ意味を有する〕で表される置換ァセトァミド誘導体の製造法。

6. ー般式（IV)

Y-

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ービロリジニル基または 3 —ヒドロキシ一 1 _ビロリジニル基を示す。〕で表されるァミン誘導体とー般式（VI)

〔式中、 ηは 1から 3までの整数を示す。〕

で表される化合物を反応させることを特徴とするー般式 ( I c )

Y-CH₂ -CH₂-S-CH₂- (CH₂)„-0H

〔式中 Yは前記と同じ意味を有する。 nは 1から 3までの整数を示す。〕で表される置換ァセトァド誘導体の製造法。

7. —般式（ I e )

Y-CI -R^Zb ( I e)

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ービロリジニル基または 3 ーヒドロキシ— 1 — ビロリジニル基を示し、 R ^{2 b}は低級ァルコキシを示す。〕で表されるァセトァミド誘導体と一般式（VII)

H - R ^2C ( )

〔式中、 R 2cはァミノ基、低級ァルキルァミノ基、ジ（ 2

— ヒドロキシヱチル）ァミノ基を示す。〕で示される基で表される化合物を反応させることを特徴とする一般式（ I d)

Y-CH; -R² ( I d )

〔式中、 Yぉょび R ^2Cは前記と同じ意味を有する。〕で表される置換ァセトァミド誘導体の製造法。

8. ー般式（ I g )

Y-CI1 -CH_Z-Zc ( I g )

〔式中、 Yはビぺリジノ基、 1 ービロリジニル基または 3 ーヒドロキシ— 1 ーピロリジニル基を示し、 Zcは

(b，） -S-(CH₂)„-R¹

(式中、 nは 1から 3までの整数でぁり、 R ¹ はヒドロキシ基、 1 , 2 —ジヒドロキシェチル基、 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —フェノキシー 1 ーヒドロキシェチル基、 2 —ヒドロキシェトキシ基、低級ァルコキシカルボニル基、 2,2 ージメチル— 1, 3 —ジォキソラン— 4 —ィル基または低級ァシルォキシメチル基を示す。）で示される基、または

H

(式中、 R⁵ ぉょび R⁶ は水素原子または低級ァルキル基を示す。）で示される基でぁる。〕で表されるァセトァミド誘導体を酸化することを特徴とするー般式（ I O

Y-CH₂ -CH_Z-Zd ( I f )

〔式中、 Yは前記と同じ意味を有する。 Zdは

(式中、 q は 1 または 2の整数でぁり、 nぉょび R ' は前記と同じ意味を有する。）で示される基、または 4

51

H

〔式中、 q は 1 または 2の整数でぁり、 R ⁵ ぉょび R ⁶ は前記と同じ意味を有する。〕で表される置換ァセトァミド誘導体の製造法。

9 . 請求項 1記載の置換ァセトァミド誘導体もしくはその塩またはそれとシクロデキストリンとの包接体を有効成分とする抗潰瘍剤。