WO1989003385A1

WO1989003385A1 - Composes de pyrazole fusionnes, procede de preparation et utilisation en medecine

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Publication number: WO1989003385A1
Application number: PCT/JP1988/001034
Authority: WO
Inventors: Takanori Ohe; Hiroyuki Sueoka; Masao Hisadome; Keiji Yamagami
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-10-13
Filing date: 1988-10-11
Publication date: 1989-04-20
Anticipated expiration: 1990-04-13
Also published as: US5006520A

Description

明細書

縮合型ビラゾール化合物、その製造法およびその医薬用途

「技術分野および背景技術 _1

本発明は新規かつ医薬として有用な縮合型ビラゾール化合物に関する。

従来より縮合型ビラゾール化合物としては、特開昭 5 1 — 1 2 5 2 8 1号公報にィンダゾール誘導体、また米国特許第 3 9 8 3 1 2 8号明細書にはピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン誘導体などが記載されている。

ところで、近年化学療法剤の顕著な発達により、感染症の治療に.は目覚ましいものがある。しかし、その一方で従来の化学療法剤の効果が現われにくい日和見感染症や、癌患者に放射線治療や薬物療法が施された場合の白血球減少症に伴う感染症など新たな問題が生じてきている。これらの感染症の治療のためには抗菌剤の使用に加え、弱っている患者の感染防御作用を復活させる薬剤の開発が望まれているが、未だ成功には至っていない。

「発明の開示 J

本発明者らは、感染初期において最も重要な働きをしているとみられる白血球の貪食能亢進作用および増殖作用を主作用としてもつ感染防御剤を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、新規な縮合型ピラゾール化合物が所期の目的を達することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式

で表わされる縮合型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し得る塩に閬する。

上記式中、 Xは = N—または- C H—であり、 Rは水素、ァルキル基、アルコキシ基、ノヽロゲンを示し、 Y ¹ は式：

い

により表わされる基、フエ二

ル基またはハロゲン、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜 3俪により置換されたフヱニルを表わす。 Y² は式：により表わされる基、式：

- A²- B ² により表わされる基、水素、アルキル基、フエ二ルアルキル基、フエニル核がハロゲン、アルキル基もしくはァルコキシ基の 1〜 3偭により置換されたフヱニルアルキル基、フエニル基またはハロゲン、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1〜 3個により置換されたフヱニル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基、カルボキシアルキル基、ァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y¹ 、 Y² のうち、いずれか一方、または両方が式：

により表わされる基であるとする。

ここで Ζ ¹ 、 Ζ ² は同一または異なって一 0—、一 S—または— N R ³ (ここで、 R ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A ¹ 、 A ² は同一または異なってアルキレン基を示し B ¹ 、 B ² は同一または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フヱニルアルコキシカルボニル基（当該フエ二ルはハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基の 1〜 3偭により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式.：

0 R R

R¹ • Ιί 2 I

Ν< または一 C 一 Ν<

R^z

(ここで、 R ¹ 、 R ² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基である力、、または R ¹ 、 R ² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表わす。 _) により表わされる基を示す。 L ¹ 、 L ² は同 —または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ巷 ¾:示 3 。

本明細書において、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示し、アルキル基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分枝状アルキルを意味し、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、へキシルなどがあげられる。アルコキシ基とは炭素数 1〜 8個の直鎖状または分技状アルコキシを意味し、メトキシ、ェトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、へキシルォキシなどがあげられる。アルキレン基とば、炭素数 1 〜 8個の直鎖状または分枝状アルキレンを意味し、メチレン、ェチレン、 1 , 1 —ジメチルエチレン、トリメチレン、プロピレン、 2 —メチルトリメチレン、 2 —ェチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレンなど力あげられる。フエ二ルアルキル基とはそのァルキル基が炭素数 1 〜 4 個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、ベンジル、 1 — フエニスレエチゾレ、 2 — フエニスレエチノレ、 3 —フエニレフ *口ピノレ、 4 —フヱニルブチルなどを示し、かつ、それらのフヱニル環上には 1 〜 3個のハロゲン基、炭素数 1 〜 8値の直鎖状または分枝祅アルキル基または炭素数 1 〜 8個の直鎖状または分技状ァルコキシ基で置換されていてもよい。アルコキシアルキル基とはそのアルコキシ基およびアルキル基がそれぞれ炭素数 1 〜 4 倔の直鎮扰またば分技状のアルコキシおよびアルキルであって、

2 —メトキシェチル、 2 —エトキシェチル、 3 —メトキシプロピル、 3 —エトキシプロビル、メトキシメチル、 4 一エトキシブチルなどがあげられる。ヒドロキシアルキル基とはそのアルキル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状のアルキルであつて、 2 —ヒドロキシェチル、 2 —ヒドロキシプロピル、 3 — ヒドロキシプロビル、 2 —ヒドロキシ一 1 —メチルェチル、 2 ，

3 —ジヒドロキシプ πピルなどがあげられる。アルコキシ力ルボニルアルキル基とはそのアルコキシ基およびアルキル基がそれぞれ炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分技状のアルコキシおよびアルキルであって、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、 2 —メトキシカルボニルェチル、 3 —ェトキシ力ルボニルプロピルなどがあげられる。力ルボキシアルキル基とは、そのアルキル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、カルボキシメチル、 2 —カルボキシェチル、 1 —カルボキシェチル、 3 —カルボキシプロピルなどがあげられる。ァシルォキシアルキル基とはそのァシル基が炭素数 2 〜 5個の直鎖状もしくは分枝状アル力ノィルまたはべンゾィルであり、アルキル基が炭素数 1 〜 4偭の直鎖扰または分技状のアルキルであって、 2 —ァセチルォキシェチル、 3 —ァセチルォキシプロピル、 1 一ベンゾィルメチルなどがあげられる < ジアルキルアミノアルキル基とはその各アルキル基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状のアルキルであって、 2 —ジメチルアミノエチル、 2 — ジェチルアミノエチル、 3 — ジメチルァミノプロピル、 3 —ジェチルァミノプロピルなどがあげられる - アルコキシカルボニル基とはそのアルコキシ基が炭素数 1 〜 4 個の直鎖状または分枝状アルコキシであって、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ D ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどがあげられる。フエニルアルコキシカルボニル基とはそのアルコキシ基が炭素数 1 〜 4個の直鎖状または分枝状ァルコキシであって、ベンジルォキシカノレボニル、 2 —フエニルェトキシカノレポニル、 3 —フエニルプロポキシカルボニル、 4 一フエニルブトキシカルボ二ルなどがあげられる。ァシル基とは炭素数 2〜 5個の直鎖状または分枝状アルカノィル（ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ピロイル、バレリルなど）またはべンゾィルである。ァシルォキシ基とはそのァシル基が炭素数 2〜 5個の e鎖状または分技状アル力ノィルまたはべンゾィルであって、ァセトキシ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、ピバロイルォキシ、レリ'ルォキシ、ベンゾィルォキシなどがあげられる。 R ¹ 、 R ² が隣接する窒素原子と結合して形成される複素環としては複素原子として、さらにアルキル基もしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい窒素、酸素または硫黄を少なくとも 1俪有していてもよい 5〜 7員環であり、 1 一ピロリジニル、ビペリジノ、 1 ーピぺラジュル、 4 —メチルー 1 ーピぺラジュル、モルホノ、チオモルホリノ、 4 —ェチレー 1 ーピぺラジュル、 4— ( 2 —ヒドロキシェチル）一 1 —ピペラジニル、 1 _ホモピペラジニル、 4 一メチル一 1 一ホモピぺラジュル、 2 —ォキソー 1 —ピロリジニルなどがあげら lる。

一般式（ I ) の化合物の医薬上許容し得る塩とは塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシゥム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニゥム塩、トリエチルァミン塩などのアミン塩（第 4級アンモニゥム塩も含む）、アルギニン塩、リジン塩、オル二チン塩などのアミノ酸との塩などがあげられる。また、水和物（ 1水和物、 ½水和物、 3/2 水和物など）やその他の溶媒和物も本発明に包舍される。

上記一般式（ I ) おいて、 z ¹ および Z ² の少なくとも一方が酸素である化合物が好ましい。

一般式（ I ) の化合物およびその医薬上許容しうる塩の特に好ましい化合物として次の化合物が例示される。

3 — 〔 4 一（ 1 —メチルー 2 — ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 ーィル酢酸、

3 — 〔 4 一（ 1 一メチル一 2 —ジメチノレアミノエトキシ）フェニル〕一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 ーィル酢酸ェチル、

3 — ( 4 - ( 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニス〕一 1 H ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 — ィル酢酸、

3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 — ィル酢酸ェチル、

1 一〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H— ピラゾ口 ( 3 , 4 一 b 〕ピリジン、

1 一〔 3 — （ 2 —メチル一 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フヱニル〕一 3 — フエニル一 1 H— ピラゾ□ ( 3 , 4 一 b 〕ピリジン、.

1 — ( 4 ーメチノレフエニル）一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン、

1 一〔 3 — （ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 - Γ 4 - ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口 C 3 _; 4 — b 〕ピリジン、

- ( 2 —ジェチルアミノエチル）一 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニル）一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ] ビリジン一 1 一ィル〕フエノキシ酢酸アミドおよび

3 — { 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエ二ル〕一 1 H —ピラゾ口 [ 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 —ィル } プロピオン酸ならびにそれらの医薬上許容しうる塩。

本発明の一般式（ I ) の化合物は、たとえば以下の方法により製造できる。

(1) 一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

で表わされる化合物と一般式

X ¹ - A ¹ - Β ¹ ( I )

(式中、 X ¹ は塩素、臭素などのハロゲンまたはメタンスルホ二ルォキシ、ノ、。ラトルェンスルホニルォキシ基などの脱離容易な基を表わし、他の記号ば前記と同義である。）

により表わされる化合物とを反応させるか、または一般式人

X

(式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式

X ¹ - A²- B ² ( V )

(式中、各記号は前記と同義である'。 ) により表わされる化合物とを反応させる方法。

ただし、一般式（ I ) の化合物のうち、一般式

A² -B²

(式中、各記号は前記と同義であるが、 1一と一 A^z— B²が同一である場合に限る。）

により表わされる化合物または一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物については、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物またば一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式（ ΠΙ ) の化合物を反応させることによつても製造される。

各反応条件は使用する原料化合物中の置換基の種類により適宜選択され、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソプロピノレアノレコール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムァミド、ジォキサンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルァミンなどの脱酸剤を用い、 0 〜 2 5 0 。Cの温度で進行する。'

ここで、原料化合物のうち、たとえば 1 — ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジンは、 2 —クロロー 3 —べンゾイノレビリジンと 3 —メトキシフヱニルヒドラジンとをピリジン中で加熱還流することにより、対応するヒドラゾンを得、ついで、炭酸カリゥムを脱酸剤として用い、イソペンチルアルコール中で、加熱還流することにより、閉環させ、 1 — ( 3 —メトキシフエ二ル）一 3 —フヱ二ルー 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンを得、そのメトキシ基をプチルメルカブタン一塩化アルミニウムの系を用いて切断することにより得られる。

(2) 一般式

0

II

C ― V

( X ) (式中、 X ² はフッ素、塩素、臭素などのハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式

H 2 N N H - Y² (XI)

(式中、 Y² は前記と同義である。）

により表わされる化合物とを脱水縮合させ、

V

により表わされる化合物を得、さらにこの化合物を閉璟させる方法。

脱水縮合の反応条件ば、化合物（ X ) 、 (XI) 中の置換基の種類により適宜選択され、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じてモレキユラーシーブ、塩化カルシウムなどの脱水剤を用いて.、 δ 0〜 2 5 0 ΐの温度で進行する。閉環反応は好ましくはピリジン、ベンゼン、トルエン、キシレン、プロノヽ'ノーレ、ブタノール、ペンタノールなど反応に不活性な溶媒中、必要に応じて炭酸水素ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、トリェチルァミン、 2 —アミノビリジンなどの脱酸剤を用い、 5 0〜 2 5 0 'Cの温度で進行する。

また、化合物（ X ) と化合物（Π) をベンゼン、トルエン、キシレン、ジォキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ピリジンなどの適当な溶媒中で、必要に応じて適当な脱水剤や脱酸剤を用いて、 1 0 0〜 2 5 0 ての温度で反応させることにより、化合物（XII)を単離することなく、目的化合物（ I ) が得られることもある。

(3) 一般式

Z¹ -— A Λ 1 — B¹

X N (XIII )

H

(式中、各記号.は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式

X ' Y ³ (XIV)

(式中、 γ 3 は式：一 Β ² により表わされる基、アルキル基、フエニルアルキル基、ァノレコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルァノレキル基、カルボキシアルキル基、ァシルォキシアルキル基を示し、 X ¹ は前記と同我ある _β )

により表わされる化合物とを反応させる方法。

反応条件は用いる原料化合物中の置換基の種類により適宜選択され、好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホノレムアミド、ピリジン、クロロホゾレム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、メタノール、エタノールなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリェチルァミンなどの脱酸 1 4

剤を用い、 0〜 2 5 0 ての温度で進行する

(4) 一般式

(式中、 X³ は水酸基、またはハロゲン基などの脱離容易な基を示し、他の記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式

R ¹

H N く (XVI) ： C

\ R²

(式中、各記号ば前記と同義である。： Γ

により袠わされる化合物を反応させるか、または一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と一般式（XVI)の化合物を反応させる方法。

反応条件は、原料化合物中の置換基の種類により適宜選択され、好ましくはクロ口ホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ピリジン、トルエンなどの反応に不活性な溶媒中、必要に応じてトリヱチルァミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリゥムなどの脱酸剤、またはジシクロへキシルカノレボジイミド、 N , N ' 一力ノレボニルジイミダゾ一ルなどの縮合剤、あるいはクロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸ィソプロピルなどの混合酸無水物を形成する試薬などを用いて 0 〜 2 0 0 。Cの温度で進行する。

4 — ( 1 — フエニル一 1 H — ピラゾ口 ( 3 , 4 - b ) ピリジン一 3 —ィル）フエノキシ酢酸は、 3 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 — フエニル一 1 H — ビラゾロ〔 3 , 4 - 1 ピリジンにブロモ酢酸ェチルを炭酸力リゥムを脱酸剤として、ジメチルホルムアミド中で皮応させ、 4 — ( 1 —フエ二ルー 1 H —ピラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジン一 3 — ィル）フヱノキシ酢酸ェチルを得、ついで水酸化ナトリゥムを用いて加水分解することによって得られる。

本発明の一般式（ I ) の化合物は塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、フマール酸、マレイン酸、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの無機酸、有機酸などと常法により処理することにより対応する酸付加塩とすることができる。

また、カルボキシル基を有する化合物の場合には、常法によりナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩、アンモニゥム塩、トリェチルアミン塩などのアミン塩（第 4級アンモニゥム塩を舍む）、アルギニン塩、リジン塩、オル二チン塩などのアミノ酸との塩にすることができる。

また、本発明の一般式（ I ) の化合物およびその医薬上許容し得る塩にば光学異性体の存在するものも舍まれるが、本発明ばこれら個々の異性体およびこれらの混合物のいずれをも包含するものである。光学活性体はラセミ体を分別結晶、種々のクロマトグラフィ一などの公知の手段により分割するか、または光学活性な原料化合物を用いることによって得られる。

本発明の化合物は、免疫機能不全による疾患動物などを用いた各種薬理実験において、すぐれた白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用、白血球数回復作用、感染抵抗賦活作用、抗腫瘍作用、免疫能改善作用などを有することが明ら. かにさ、れた。したがって、本発明化合物は制癌剤などによる化学療法に伴う白血球減少症、手術後などの生体防御能低下による感染症、 7レルギ一性疾患、ェリテマトーデス、慢性関節リゥマチなどの自己免疫疾患、癌などの予防または治療に用いることができる。

次に、本発明の化合物の薬理作用を具体的に実験方法とともに示す。

実験例 1 S血球貪食能亢進作用

ストツセル（ Stossel) らの方法〔ジャーナル * ォブ - クリニ力レ · インべスティケーシヨン ' ( Journal of CI inical Investigation)第 5 1卷、 6 1 5頁、 1 9 7 2年）に準じて行なつた。

I C Rマウス（体重 3 0 〜 3 5 g ) にグリコーゲンを腹腔内投与し、 2時間後に腹水白血球を採取し、 5 X 1 0⁶ 個/威の白血球懸濁液を調製し、この懸濁液 2 0 0 に試験化合物を加え、さらに 1 0 0 /^のマウス血清および 1 0 0 のィースト死菌（ 1 X 1 0⁸ 個 Z ）を加え、 3 7 てで 2 0分間インキュべーションした。次いで、反応液中の約 2 0 0個の白血球を顕微鏡（倍率 X 4 0 0 ) 下で観察し、 1個以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計数した。対照の白血球の貪食率に対し、試験化合物 0. 1 M添加時の相対的割合を百分率で箕出した。実験例 2 白血球数回復作用

I C Rマウス（体重 2 0〜 2 5 g ) に 2 0 0 rag/kgのシクロホスファミドを腹腔内投与し、投与翌日に試験化合物 0. 3 nig/ kgを経口投与または試験化合物 0. 1 nigZkgを静脈内投与した。シクロホスファミド投与後 4 日目に 1 C Rマウスの血液を採取し、白血球数をコールター ' カウンタ一により測定した。シク口ホスファミド投与マウスの末梢白血球数に対する相対的割合を百分率で算出した。

以上の実験例 1 および 2 の結果を下記の表に示す。

第 1 表

実験例 3 抗腫瘍実験

雄性 C D F _t マウス（ 8週令）に 1 0⁶ 個の I M C癌細胞 (微生物化学研究所由来）を腹腔内移植し、移植翌 Bより被検化合物を 1 日 1画、 5日簡連日腹腔内投与した。 1群 3または 6匹のマウスの生死を観察し、 MS T (Mean Survival Time) から、 TZC { % ) = (処置群の M S T.Z対照群の M S T ) X 1 0 0を求めた。

結果を下記の表に示す。第 2 表

実験例 4 急性毒性実験

実施例 6 2 (3)の化合物をマウスに経口および腹腔内投与したところ、それぞれ 1 0 0 0 mg / kgおよび 3 0 0 mg / kgで死亡例は観察されなかった。

一般式（ I ) の化合物またはその医薬上許容し得る塩もしくは水和物などの溶媒和物を医薬として用いる場合、それ自身または薬理学上許容される適宜の担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与することができる。投与量は対象疾患、症状、年齢または投与方法などによって変動し得るが、通常、成人 1 B当たり、経口投与の場合、 1 0 〜 5 0 0 mg程度、非経口投与たとえば静脈内投与の場合、 0. 1 〜 1 0 0 mg程度であり、. これを 1 回または数 11に分けて投与するこどができる。以下、原料化合物調製用の参考例および本発明化合物調製のための実施例により、本発明を具体的に説明する力;、本発明はこれらに限定されるものではないことはいうまでもないところである。

参考例 1

2 —クロロー 3 — ピリジル ' 4 —メトキシフエ二ル，ケトン 3 0 gおよび 4 一メチルフエニルヒドラジン 1 8 gをピリジン

3 0 0 に溶解し、 6時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、イソプロピルエーテルを加えて結晶化させると、 2 —クロ口一 3 — ピリジル ' 4 ーメトキシフエ二ル · ケトン ' 4 ーメチルフヱニルヒドラゾン 2 7. 6 g が得られる。融点 161 〜 163 'C 参考例 2

2 —クロ口一 3 —ピリジル ' 4 ーメトキシフエ二ル ' ケトン '

4 ーメチルフヱニルヒドラゾン 27. 6 gおよび炭酸カリウム 27. 6 gをイソペンチルァルコール 2 5 0 に懸濁し、' 1 6時間攪拌還流する。反応液を減圧下濃縮後、クロ口ホルム—水で抽出し、有機層を濃縮し、へキサンを加え結晶化させると、 3 — ( 4 - メトキシフエニル）一 1 — ( 4 —メチルフエニル）一 1 H — ピラゾロ C 3 , 4 — b 〕ピリジン 1 7. 7 gが得られる。融点 143 〜 1 4 5 'C

参考例 3

無水塩化アルミニウム 2 2. 4 gをジクロロメタン 2 5 O ffigに懸濁し、攪拌下ブチルメルカプタン 2 2. 4 m£を加える。室温で 1時間攪拌後、氷冷下、 3 — ( 4 —メトキシフヱニル） — 1 — ( 4 一メチルフエニル）一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 - b } ピリジン 1 Ί. 7 gを加える。室温で 4時間攪拌後、反応液を氷水約 1 £ に注ぐ。折出した結晶を濾取し、水洗後、メタノールから再結晶すると、 3 — ( 4 — ヒドロキシフエニル）一 1 — ( 4 — メチルフエニル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 1 3. 8 が得られる。融点 2 0 1 〜 2 0 3 'C

参考例 4

2 —クロロー 3 —ピリジル ' フエニル ' ケトン 6. 5 gおよび

3 —メトキシフエニルヒドラジン 4. 2 gをピリジン 4 0 に溶解し、 1 5時間加熱還流する。反応液を減圧下濃縮し、へキサンを加えて結晶化させると、 2 —クロロー 3 —ピリジル ' フエ二ル · ケトン ' 3 —メトキシフエ二ルヒドラゾン 8. 5 gが得られる。融点 1 4 1 〜 1 4 3 て

参考例 5

2 —クロロー 3 —ピリジル ' フエニル ' ケトン ' 3 —メトキシフエニルヒドラゾン 4. 3 gおよび炭酸カリウム 4. 3 gをイソペンチルアルコール 3 0 に懸濁し、 1 8時間攪拌還流する。反応液を減圧下濃縮後、クロ口ホルム—水で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムで溶出）で精製する。へキサンを加え結晶化させると、 1— ( 3 —メトキシフエ二ル）一 3 —フエ二ルー 1 H —ビラゾロ〔 3 ,

4 - b j ピリジン 2. 1 gが得られる。融点 1 0 2 〜 1 0 5 。C 参考例 6

無水塩化アルミニウム 4 5. 1 gをジクロ口メタン 4 0 Q i に懸濁し、攪拌下ブチルメルカプタン 4 5. 】を加える。室温で 1時間攪拌後、氷冷下、 1 — ( 3 —メトキシフ二ル）一 3 — フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3 > 4 — b 〕ピリジン 3 4 gを加え、室温で 6時間攪拌する。反応液を氷水約 2 £に注ぎ.、折出する結晶を濾取し、水洗すると、 1 一（ 3 —ヒドロキシフヱ二ル）一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口〔 3， 4 - b } ピリジン 3 3. 0 gが得られる。融点 1 4 2〜 1 4 4 'C

参考例 1〜 6 と同様にして、以下の化合物が得られる。

◎ 3 — （ 4 —クロ口フエニル）一 1 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン、融点 1 8 6 〜 ί 8 8 'C

◎ 1 — ( 2 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4— b 〕ピリジン、融点 1 2 5〜 1 2 7で

◎ 3 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 —フエ二ルー 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b ) ピリジン、融点 1 7 8〜 1 8 1 X

◎ 3 — ( 4 —クロ口フエニル）一 1 — ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b 〕ピリジン、融点 1 3 6 〜 1 3 8 'C

◎ 1 - ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、融点 1 5 2〜 1 5 4 'C

◎ 3 — ( 4 —フノレオロフェニル）一 1 — ( 3 —ヒドロキシフェニル）一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン、融点 1Π 〜： I 7 3て

◎ 1 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン、融点 1 8 5〜 1 8 6 ΐ

◎ 3 — （ 4 ーヒドロキシフエニル）一 1 一メチル一 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、融点 1 9 3〜 1 9 5 。C

◎ 3 — ( 4 —フルオロフェニル）一 1 一（ 3 — ヒドロキシフェニル） — 1 H — インダゾ一ル、融点 1 6 6 〜： I 6 7 。C

◎ 1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 3 — フエニル一 1 H— ィンダゾ一ル、融点 1 2 5〜： L 2 7 。C

◎ 1 一（ 3 — ヒド口キシフエニル）一 6 —メチルー 3 —フエ二ルー 1 Η — ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、融点 1 5 6〜 1 5 8 て

実施例 1

1 — ( 4 ーヒドロキシフ.ェニル）一 3 — フエニル一 1 H — ピラゾロ〔 3， 4 一 b 〕ピリジン 7. 0 g、 3 —ジメチルアミノプ口ピルクロライ. ド 3. 6 g および炭酸カリウム 3. 7 g をジメチルホルムアミド 1 0 0 に懸濁し、 1 0 0 °C で 4時間撹拌する。溶媒を減圧下留去後、クロ口ホルム一水で抽出する。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール == 2 0 ： 1 で溶出）で精製後、マレイン酸を加え塩とする。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 1 一〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3 — フェニルー 1 H — ピラゾ口〔 3， 4 - b ) ピリジン · マレイン酸塩 7. 2 gが得られる。融点 1 3 3〜 1 3 6 て

実施例 2

3 — （ 4 一ブロモフエ二ノレ）一 1 — ( 4 ーヒドロキシフエ二ル）一 1 H — ピラゾ口 ( 3 , 4 - b ] ピリジン 4. 0 g、 2 — ジェチルアミノエチルクロライド 1. 8 g および炭酸カリウム 1. 7 gをジメチルホルムアミド 6 0 に懸濁し、 1 0 0 てで 6時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、トルエン—水で抽出する。有機層を濃縮し、マレイン酸を加え塩とする。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 3 — （ 4 ーブロモフヱニル）一 1 — 〔 4 — ( 2 —ジェチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H 一ビラゾロ〔 3， 4一 b 〕ピリジン ' マレイン酸塩 3. 0 gが得られる。融点 1 3 5〜 1 4 0

実施例 3

1 — ( 3 —ヒド πキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H —ピラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 4. 0 g、 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロピルクロライド 2. 6 gおよび炭酸カリウム 2. 3 gをジメチルホルムアミド 7 0 に懸濁し、 1 0 0 てで 6時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、マレイン酸を加え塩とする。 ' 得られた粗結晶を酢酸ェチル—ヱタノールの混合溶媒から再結晶すると、 1 一〔 3 — （ 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロポキシ）フエニル〕一 3 —フエニル一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 - ) ピリジン ' マレイン酸塩 5. 2 gが得られる。融点 1 3 4 〜 1 3 6て

実施例 4

3 - ( 4 ーヒドロキシフエニル）ー 1 一（ 4 一メチルフエ二ル）一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 4· 5 g、 3 —ジメチルァミノプロビルク π ライド 2. 2 gおよび炭酸力リウム 2. 3 gをジメチルホルムアミド 1 5 に懸濁し、 1 0 0 'Cで 4 時間撹拌後、トルエン一水で抽出し、有機層を濃縮する。マレィン酸を加え塩とし、得られた粗結晶をェタノールから再結晶すると、 3— C 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエ二ル〕一 1 — ( 4 —メチルフエニル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン ' マレイン酸塩 4. 0 gが得られる。融点 1 3 8 〜 1 4 0 °C

実施例 5

3 — ( 4 一フルオロフェニル） — 1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 1 H— インダゾール 5. 3 g、 3 —ジメチルァミノプロピルクロライド 2. 5 gおよび炭酸カリウム 2. 7 gをジメチルホルムアミド 1 5 に懸濁し、 1 0 0 °Cで 4時間撹拌後、トルェン一水で抽出する。有機層を濃縮後、マレイン酸を加え塩とする。得られた粗結晶を酢酸ヱチルから再結晶すると、 3 — （ 4 —フルオロフェニル）一 1 一〔 3 — （ 3 — ジメチルァミノプロポキシ）フヱニル〕一 1 H—ィ.ンダゾール ' マレイン酸塩 5. 0 gが得られる。融点 1 1 (？〜 1 1 2 て

実施例 6

3 — （ 4 —フルオロフェニル）一 1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 5. 0 g、 N , N— ジェチルブロモアセトアミド 3. 5 gおよび炭酸カリウム 2. 5 gをジメチルホルムアミド 7 5 に懸濁し、 6 0 'Cで 5時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、酢酸ェチルー水で抽出する。有機層を濃縮し、イソプロピルエーテルを加え、結晶化させ、得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 N > N—ジェチルー 3 — 〔 3 — ( 4 — フノレオロフェニル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 - b ] ピリジン一 1 一ィル〕フエノキシ酢酸アミド 2. 8 gが得られる。融点 1 0 2〜 1 0 5 て

実施例 Ί 1 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾロ〔 3， 4 - b ) ピリジンと 2 —ジメチルアミノエチルク口ライドとを用いて、上記実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理することにより、 1 一〔 4一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕一 3 —フエニル一 1 H—ビラゾロ ( 3 , 4 一 b〕ピリジン - マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 3〜 1 2 6 て実施例 8

1 — ( 4 ーヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 - b 1 ピリジンと 4 ージメチルアミノブチルク口ライドとを用いて、上記実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理することにより、 1 一〔 4 一（ 4—ジメチルアミノブトキシ）フェニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 2〜 1 1 5 'C 実施例 9

1 - ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾロ〔 3， 4 — b 〕ピリジンと 2 —ジェチルアミノエチルク口ライドとを用いて、上記実施例 1〜 6 と同様に反応 ♦ 処理することにより、 1 一〔 4 — ( 2 —ジェチルアミノエトキシ）フェニル〕一 3 —フエニル一 1 H—ビラゾロ ( 3 , 4 - b ) ピリジン . マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 0〜 1 1 5 'C 実施例 1 0

1 一（ 4 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 - b } ピリジンと 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロピルクロライドとを用いて、上記実施例 1〜 6 と同様に反応 ' 処理することにより、 1 一〔 4 — ( 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロポキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 h^T 一ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 4 3〜 1 4 6

実施例 1 1

3 - ( 4 一クロ口フエニル）一 1 — ( 4 —ヒドロキシフヱ二ル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ビリジンと 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて、上記実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理することにより、 3 — （ 4 —クロコフヱニル）一 1 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · マレイン酸塩が得られる。融点 1 6 2〜 1 6 5 'C

• 実施例 1 2

3 — （ 4 —ブロモフエニル）一 1 — ( 4 ーヒドロキシフヱ二ル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジンと 3 —ジメチルァミノプロビルク口ライドとを用いて、実施例 1〜 6 と同様に反応 ' 処理することにより、 3 — ( 4 —プロモフヱニル）一 1 一〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H 一ピラゾ π 〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 6 2〜 1 6 5 'C

実施例 1 3

1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H— ピラゾロ〔 3 , 4 - b ] ピリジンと 2 —ジメチルアミノエチルク口ライドとを用いて、実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理することにより、 1 一〔 3 — （ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエ二ル〕一 3 —フエニル— 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン · 2マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 7〜 1 2 0 'C

実施例 1 4

1 — ( 3 —ヒドロキシフエ二ゾレ）一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジンと 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて、実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕 — 3 —フエ二ルー 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 0〜 1 2 3て

実施例 1 5

1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4— b 〕ピリジンと 2 —モルホリノェチルクロラィドとを用いて、実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一〔 3 — （ 2 —モルホリノエトキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ル一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ビリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 4 0〜 1 4 2 'C

実施例 1 6 '

3 - ( 4 —クロ口フエニル）一 1 一（ 3 —ヒドロキシフエ二ル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b〕ピリジンおよび 2 —ジチルアミノエチルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 3 — ( 4 —クロロフヱニル）一 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメチルァミノエドキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b〕ピリジン · マレイン酸塩が得られる。融点 140 〜： I 4 3 て

実施例 1 7

1 一（ 2 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾロ ( 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 2 —ジメチルアミノエチルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 1 一〔 2 — （ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレィン酸塩が得られる。融点 1 5 3〜 1 5 7 て

実施例 1 8

1 一（ 2 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一〔 2.— （ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕 — 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 3〜 1 2 5 'C

実施例 1 9

3 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 — ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジンおよび 2 —ビペリジノエチルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — （ 4 一フルオロフヱニル）一 1 一〔 3 —

( 2 — ピベリジノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 4 9〜

1 5 1

実施例 2 0

3 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — ( 4 —フルオロフヱニル）一 1 一〔 3 — （ 3 -ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩 ' 1ノ 2水和物が得られる。融点 1 0 2〜 1 0 5 て

実施例 2 1

3 - ( 4 一クロ口フエニル）一 1 — ( 3 —ヒドロキシフエ二ル）一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロピルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 3 — ( 4 —クロコフヱニル） - 1 - 〔 3 — （ 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 5 0〜 1 5 2て

実施例 2 2

1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ、ニル一 1 H—ビラゾ π 〔 3 , 4 - b ] ピリジンおよび 2 —ジェチルアミノエチルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 — 〔 3 — ( 2 —ジェチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 —フエニル一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ] ピリジン ' マレィン酸塩 · 1 / 2水和物が得られる。融点 8 6〜 9 0 て実施例 2 3

3 — （ 4 —フルォ口フエニル）一 1 — ( 3 —ヒドロキシフヱニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ピペリジノプロビルク口ライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — ( 4 —フルオロフヱニル）一 i 一〔 3 一（ 3 —ビペリジノプロポキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' フマール酸塩が得られる。融点 7 3 〜 7 5 'C

実施例 2 4

3 - ( 4 — フルオロフェニル） — 1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ビリジンおよび 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 3 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 一〔 3 — ( 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩 · 1 / 2水和物が得られる。融点 1 2 8〜 1 3 0 実施例 2 5

3 — （ 4 一フルオロフェニル） — 1 一（ 3 — ヒドロキシフエニル）一 1 H— ピラゾ口〔 3； 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルアミノブ πビルク口ライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — ( 4 — フルオロフヱニル） — 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3， 4 - b } ピリジン · マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 0〜 1 1 2

実施例 2 6

3 - ( 4 —クロ口フエニル） — 1 — ( 3 — ヒドロキシフエ二ル）一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — ( 4 —クロ口フユニル）一 1 — 〔 3 一（ 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾロ ί 3 , 4 — b 〕ピリジン ' フマール酸塩が得られる。融点 1 7 0〜 1 7 2 'C

実施例 2 7

1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H —ピラゾロ〔 3 , 4 - b 3 ピリジンおよび 4 —ジメチルアミノブチルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反 · 処理すると、 1 — 〔 3 — ( 4 —ジメチ^アミノブトキシ）フエニル〕一

3 —フエニル一 1 Η—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジン ' フマ一ル酸塩 · 1水和物が得られる。融点 1 4 0〜 1 4 3 ΐ

実施例 2 8

3 - ( 4 ーヒドロキシフエニル）一 1 一フエ二ルー 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · .処理すると、 3 — 〔、4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕

— 1 —フエ二ルー 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 3 2〜 1 3 5 'C

実施例 2 9

3 - ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 一フエ二ルー 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 2 —ジメチルアミノエチルクロライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 3 — 〔 4— ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一

1 —フェニルー 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレィン酸塩が得られる。融点 1 3 7〜 1 4 1て

実施例 3 0

3 — （ 4 —フルオロフェニル） — 1 — ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 1 H —ピラゾ口〔 3 > 4 - b ) ピリジンおよび 4 —ク口ロアセチルモルホリンとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 4 一 { 3 - 〔 3 — （ 4 一フルオロフヱニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 一ィル〕フエノキシァセチル } モルホリンが得られる。融点 1 4 1 〜 1 4 3 て実施例 3 1

3 — （ 4 ーヒドロキシフエニル）一 1 — ( 4 —メチルフエ二ル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 - b J ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 1 一（ 4 —メチルフユニル）一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 ， 4 - b ] ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 7 0 〜 1 7 1 'C

実施例 3 2

3 — （ 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 一メチル一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一メチル一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 8 〜 1 2 9 t

実施例 3 3

1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 6 —メチルー 3 —フエ二ル一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 3 —ジメチルァミノー 2 —メチルプロピルクロライドとを用いて実施例 1 〜 6 と同様に反応 ' 処理すると、 6 —メチルー 1 — 〔 3 — ( 3 —ジメチノレアミノ一 2 —メチノレプロボキシ）フエニル〕一 3 — フエニル一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 3〜 1 2 5 て

実施例 3 4

1 - ( 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 —フエ二ルー 1 H —ィンダゾールおよび 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロピルク口ライドとを用いて実施例 1〜 6 と同様に反応 · 処理すると、 1 一〔 3 — ( 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロボキシ）フヱニル〕一 3 —フヱニル一 1 H —ィンダゾール ' マレイン酸塩 · 2 / 5酢酸ェチル和物が得られる。融点 5 8〜 6 3 'C

実施例 3 5

1 — ( 4 ーヒドロキシフエニル）一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン 4 gおよび 3 —クロロプ口パノール 3. 6 gを用いて実施例 1 と同様に反応し、得られる粗結晶を酢酸ェチル一ィソプロピルエーテルから再結晶すると、 1 ― 〔 4 一（ 3 —ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H —ピラゾ口〔 3， 4 - b ) ピリジンが得られる。融点 1 3 5〜 1 3 8 'C

実施例 3 6

4一（ 1 一フエニル一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 3 —ィル）フエノキシ酢酸 6. 0 gおよびトリェチルァミン 2。 1 gをクロ口ホルム 6 0 に溶解する。これにクロ口炭酸ェチル 2. 3 gを一 3 0 てで加え 3 0分間撹拌する。その後さらに-、 , N —ジメチルエチレンジァミン 1. 9 gを加えた後、徐々に室温まで温度を上げ、室温で 3時間撹拌する。クロ口ホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 2 5 ： 1 で溶出）で精製した後、マレイン酸を加え塩とする。得られた粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 N - ( 2 —ジメチルアミノエチル）一 4 — ( 1 —フエニル一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 3 —ィル）フエノキシ酢酸ァミド . マレイン酸塩 3. 9 gが得られる。融点 1 6 9〜 1 7 1 。C

実施例 3 7

3 — 〔 3 — ( 4 —フルォ αフエニル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 - b ] ピリジン一 1 —ィル〕フエノキシ酢酸 4. 0 gおよびトリエチルァミン 1, 3 gをクロ口ホルム 6 0 に溶解する。これにクロ口炭酸ェチル 1. 4 gを一 4 0 てで加え 3 0分間撹拌する。その後さらに、エタノールァミン 0. 8 gを加えた後、徐々に室温まで温度を上げ、室温で 2時間撹拌する。クロ σホルムで抽出し、有機層を濃縮し、得られた白色の粗結晶をジォキサンから再結晶すると、 Ν— （ 2 —ヒドロキシェチル）一 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニル）一 1 Η—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ] ピリジン一 1 一ィル〕フエノキシ酢酸アミド 2. 4 gが得られる。融点 1 6 1 〜； I 6 3 °C

実施例 3 8

3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル）一； I H — ピラゾ口〔 3 , 4 - b .) ピリジン一 1 —ィル）フエノキシ酢酸および 2 —ジェチルアミノエチルク αライドを用いて実施例 3 6、 3 7 と同様に反応 ' 処理することによって、 Ν— （ 2 —ジェチルアミノエチル）一 3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 Η —ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 一ィル）フヱノキシ酢酸アミドが得られる。融点 1 3 7〜 1 3 8 'C

実施例 3 9

3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 一ィル〕フエノキシ酢酸および 4 —メチルビペラジンを用いて実施例 3 6. 3 7 と同様に反応 · 処理すると、 1 — { 3 — 〔 3 — （ 4 一フルオロフェニル）一 1 H—ピラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 一ィル〕フエノキシァセチル } 一 4 —メチルビペラジンが得られる。融点 1 3 2〜 1 3 5 X

実施例 4 0

4 - ( 1 —フエニル一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 ·3 —ィル）フエノキシ酢酸および 2 —ジェチルアミノエチルアミンを用いて実施例 3 6、 3 7 と同様に反応 · 処理すると、 Ν - ( 2 —ジェチルアミノエチル）一 4 一（ 1 一フエニル一 1 Η—ビラゾロ〔 3 , 4 — b〕ピリジン一 3 —ィル）フエノキシ酢酸ァミド ♦ フマ一ル酸塩が得られる。融点 1 5 2〜 1 5 4 ·(：実施例 4 1

4 - ( 1 一フエ二ルー 1 H—ビラゾロ〔 3， 4 — b 〕ピリジン一 3 —ィル）フエノキシ酢酸および 4 ーメチルピペラジンを用いて実施例 3 6、 3 7 と同様に反応 ' 処理すると、 4 —メチルー 1 一〔 4 — ( 1 —フエニル一 1 H -ピラゾ口〔 3 , 4 - b j ビリジン一 3—ィル）フエノキシァセチル〕ビぺラジン ' マレィン酸塩が得られる。融点 1 8 7〜 1 8 9 て

実施例 4 2

2 —クロ口一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルアミノプ口ポキシ）ベンゾィル〕ピリジン 3. 0 gおよびヒドラジン ' 1 水和物 1 をピリジン 2 0 に溶解し、 1 8時間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加え、析出する結晶を濾取し、エタノールから再結曰

HHすると、 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 1. 2 g が得られる。融点 1 7 6 〜 1 7 7 て

実施例 4 3

2 — クロ口一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）ベンゾィル〕ピリジン 1 7 gおよびヒドラジン · 1水和物 8. 4 gを用いて実施例 4 2 と同様に反応 · 処理し、得られる粗結晶を酢酸ェチルーメタノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一（ 2 ージメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H — ビラゾ口 ( 3 , 4 一 b 〕ピリジンが得られる。融点 1 6 5 〜 1 6 7 'C 実施例 4 4

2 —クロロー 3 — 〔 4 — ( 2 — ジメチルアミノエチルァミノ）ベンゾィル〕ビリジン 5. 8 g およびメチルヒドラジン 1. 2 g を用いて実施例 4 2 と同様に反応 * 処理し、マレイン酸塩とした後、酢酸ェチルから再結晶すると、 1 一メチル— 3 — 〔 4 一

( 2 — ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H — ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 8 8 〜 9 0 'C

実施例 4 5

2 — クロロー 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）ベンゾィノレ〕ピリジン 6 8 gおよびヒドラジン ' 1水和物 2 5 ml を用い、実施例 4 0 と同様に反応 ' 処理し、得られた粗結晶を舍水メタノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口 ( 3 , 4 - b 1 ピリジン 2 2 gが得られる。融点 1 3 2〜 1 3 4 'C

実施例 4 6

3 - ( 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 6. 0 gおよび炭酸カリゥム 4. 1 gをジメチルホルムアミド 2 0 に懸濁し、 5 0 てで加熱撹拌下、トルエン 5 に溶解した 4 —クロ口べンジルクロライド 3. 9 gを加える。 5 0てで 1時間撹拌後、トルエン一水で抽出し、有機層を濃縮する。マレイン酸を加え塩とし、得られた粗結晶をエタノールから再結晶すると、 1 — ( 4 —クロ口ベンジル）一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フェニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4— b 〕ピリジン ' マレイン酸塩 4. 5 gが得られる。融点 1 3 6〜 1 3 8て

実施例 4 7

3 - C 4 - ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン 5. 6 gおよび炭酸力リゥム 4. 1 gをジメチルホルムアミドに懸濁し、 5 0 で撹拌する, トルエン 5 威に溶解した P — トルエンスルホン酸 2 —メトキシメチル 5. 0 gを 1. 5時間で滴下する。 5 0 'Cで 4時間撹拌後、トルエン一水で抽出し、マレイン酸を加え塩とする。酢酸ェチルから再結晶すると、 3 — ( 4 - ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 — ( 2 —メトキシェチル）一 1 H—ビラゾ π 〔 3， 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩 1. 8 gが得られる。融点 1 1 5〜 1 1 7 て . 実施例 4 8

金属ナトリウム 0. 5 5 gをメタノール 5 に溶解し、これにジメチルホルムアミド 1 5 に溶解した 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 3. 0 gを加える。 1 0 'Cで撹拌下、 N , N -ジメチル— 2 —クロロアセトアミド 3. 2 gを加え、室温で 3時間撹拌する。トルエン一水で抽出後、マレイン酸を加え塩とし、得られた粗結晶をエタノールから再結晶すると、 N , N —ジメチルー 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジン一 1 ーィル酢酸アミド . マレイン酸塩 1. 5 gが得られる。融点 1 6 5 〜 1 6 7 'C 実施例 4 9

3 — 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b } ピリジンおよび 2 , 4 —ジクロ口ベンジルクロライドを用いて実施例 4 6、 4 8 と同様に反応 · 処理すると、 1 — ( 2 , 4 —ジクロロベンジル）一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。' 融点 136 〜 1 3 8 。C

実施例 5 0

3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 > 4 — b 〕ピリジンおよびブチルブ口マイドを用いて実施例 4 6〜 4 8 と同様に反応 ' 処理すると、 1 一ブチル一 3 — ( 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエ二ル〕一 1 H —ピラゾ口 C 3 , 4 - b ) ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 2〜 1 1 3 'C

実施例 5 1

3— C 4 - ( 3 -ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジンおよびクロ口酢酸ェチルを用いて実施例 4 6、 4 8 と同様に反応 ' 処理すると、 3 — C 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ビラゾロ〔 3， 4 - b ) ピリジン一 1 —ィル酢酸ェチル ' マレィン酸塩が得られる。融点 1 0 8〜 1 1 0て

実施例 5 2

3— C 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン 5 gおよびクロロアセトン 2. 1 gを用いて実施例 4 6 と同様に反応し、得られる粗結晶を酢酸ェチルから再結晶すると、 1 —ァセトルー 3 — ( 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩が得られる。融点 1 1 9〜 1 2 1 'C

実施例 5 3

3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 > 4 - b ) ビリジンおよび 2 —クロロー 4 '

—フルォロアセトフヱノンを用いて実施例 5 2 と同様に反応 · 処理すると、 1 — ( 4 一フルオロフェナシル）一 3 — ( 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · 3 Z 2 フマール酸塩が得られる。融点 1 6 5〜 1 6 9 'C

実施例 5 4 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕 — 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン 6 g および 2 — クロ口べンジルクロライドを用いて実施例 4 6 と同様に反応 ' 処理し、フマール酸塩とした後、エタノールから再結晶すると、 1 一（ 2 —クロ口ベンジル）一 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルァミノェチルァミノ）フエニル〕一 1 H — ピラゾ口〔 3 > 4 — b 〕ピリジン ' フマール酸塩が得られる。融点 1 5 5〜 1 5 7 て実施例 5 5

3 — ( 4 — ヒドロキシフエニル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン 5. 0 g、 2 —ジメチルアミノエチルクロライド 4. 1 gおよび炭酸カリウム 5. 3 gをジメチルホルムアミド 100 に懸濁し、 1 0 0 'Cで 3時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、トルエン—水で抽出後、シリカゲル力、ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 2 0 ： 1 で溶出）で精製し、マレイン酸を加えて塩とする。得られた粗結晶を酢酸ェチルーェタノールの混合^媒から再結晶すると、 1 一（ 2 — ジメチルァミノェチル）ー 3 — 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フェニル〕一 1 H — ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · 2 マレイン酸塩 1. 7 gが得られる。融点 9 6〜 9 8 て

実施例 5 6

1 — ( 3 — ヒドロキシフエニル）一 3 — ( 4 — ヒドロキシフェニル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン 2 0. 0 g、 3 —ジメチルァミノプロピルクロライド 2 0. 1 gおよび炭酸力リウム 2 2. 8 gをジメチルホルムアミド 3 0 0 »ώに懸濁し、 90 てで 4時間撹拌する。溶媒を減圧下留去後、トルエン一水で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：メタノール = 5 ： 1で溶出）で精製後、フマール酸を加えて塩とする。得られた粗結晶を酢酸ェチルーメタノールの混合溶媒から再結晶すると、 1 — 〔 3 — （ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フェニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3， 4 — b 〕ピリジン · 2 フマール酸塩 8. 0 gが得られる。融点 1 4 5〜 1 4 8 'C

実施例 5 7

3 — ( 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b〕ピリジンおよび 3 —ジメチルプロビルク口ライドを用いて実施例 5 5、 5 6 と同様に反応 · 処理することにより、 .1 一 ( 3 —ジメチルァミノプロビル）一 3— C 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロポキ—シ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 > 4 - b ) ピリジン ' 2 マレイン酸塩が得られる。融点 1 2 7〜 1 3 0て実施例 5 8

1 一（ 3 —ヒドロキシフエニル）一 3 — （ 4 —ヒドロキシフェニル）一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジンおよび 2— ジメチルアミノエチルクロライドを用いて実施例 5 5、 5 6 と同様に反応 · 処理することにより、 1 一〔 3 — ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 — [ 4 - ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' 2 フマール酸塩が得られる。融点 1 1 5〜 1 1 8 'C 上記実施例と同様にして製造される化合物を以下に列挙する。 © 1 — (4—メチルフエニル）一 3 — 〔 4 一（2—ジメチルァミノ一 1 一メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン ' マレイン酸塩、融点 1 3 9 〜 1 4 0 'C

◎ 6 一メチル— 1 一（ 4 —メチルフエニル）一 3 — ( 4 -

( 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン

◎ 6 —メチルー 1 — ( 4 一メチルフエニル）一 3 — 〔 4 —

( 3 — ジメチノレアミノ — 2 —メチノレプロポキシ）フエニル〕 ― 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ビリジン

◎ 1 — ( 3 —メチルフエニル）一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン

◎ 1 一（ 3 —メチルフエニル）一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルアミノー 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口- 〔 3 ,、 4 — b 〕ピリジン

◎ 1 一（ 2 —メチルフエニル） — 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン

◎ 1 一（ 2 —メチルフエニル）一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメチルアミノー 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン

◎ 1 一〔 3 — ( 2 —ジメチルアミノー 1 —メチルエトキシ）フエニル〕一 3 — フエ二ルー 1 H— ビラゾロ ( 3 , 4 - b ] ピリジン ' マレイン酸塩、融点 1 1 8〜： I 2 0 て

◎ 2 — （ 4 一メチルフエニル）一 3 — 〔 4 一（ 2 — ジメチルァミノ一 2—メチルエトキシ）フエニル〕一 1H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' マレイン酸塩、融点 1 2 6 〜 1 2 8 て ◎ 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメチルァミノ一 2 —メチルエトキシ）フエニル〕一 3 _フエ二ルー 1 H— ビラゾ口〔 3 , 4 - b 1 ピリジン * 3 / 2 フマール酸塩、融点 1 3 9〜 1 4 2て

◎ 3 — ( 4—フルオロフェニル）一 1 — 〔 3 — ( 2 —ジメチルァミノ一 1 —メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ

〔 3 , 4 - b ) ピリジン * フマール酸塩、融点 1 4 8〜 1 4 9 て

◎ 3 - ( 4 —フルオロフェニル）ー 1 一〔 3 — （ 2 —ジメチルァミノ一 2 —メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口

〔 3 , 4 — b〕ピリジン · 3 / 2 フマール酸、融点 1 7 4〜 1 7 6 ΐ -

◎ 3 — ( 4—クロ口フエニル）一 1 — 〔 3 — （ 2 —ジメチルァミノ一 1一メチルエトキシ）フエニル〕一1H— ピラゾ口〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン ' フマール酸塩、融点 1 5 0〜 1 5 2て

◎ 3 — ( 4 —クロ口フエニル）一 1 一〔 3 — （ 2 —ジメチルァミノ一 2 —メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口、

〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · 3ノ 2 フマール酸塩、融点 1 4 8〜 1 5 0 て

◎ 1 一〔 3 — ( 3 —ジメチルァミノ一 2 —メチルプロボキシ）フエニル〕一 1 —フエニル一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン · マレイン酸塩 · 2 Z 5酢酸ェチル和物、融点 58〜60。C ◎ 1 一（ 2 —ヒドロキシェチル）一 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン ' 1ゾ 2 フマール酸塩、融点 1 6 2〜 1 6 3 'C ◎ 1 — ( 2 —ァセトキシェチル）一 3 — 〔 4 — ( 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b 〕ピリジン ' フマール酸塩、融点 1 2 2〜 1 2 4 て

◎ N—メチル一 3 — 〔 4 一（ 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 ーィル酢酸ァミド · 2 フマール酸塩、融点 1 0 2〜 1 0 5 。C

NMR(CDC1₃) δ ： 1.33〜2.70(m, 12H) , 2.24 (s, 6H) , 3.60(s, 3H) , 4.07(t, 2H) , 4.53(t, 2H) , 6.93 〜8.51(7H)

◎ 3 - 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一

1 H— ビラゾ〔 3 , 4 — b '〕ピリジン一 1 ーィル酢酸ェチル · マレイン酸塩、融点 1 3 8〜 1 4 0 て

◎ 4 - { 3 — 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b } ピリジン一 1 一イノレ } 酪酸ェチル · 2 フマール酸塩、融点 1 2 1 〜 1 2 4 'C

◎ 3 — { 3 - 〔 4 一（ 3 — ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 — イノレ } プロピオン酸ェチル * フマール酸塩、融点 1 0 5〜 1 0 7 て

◎ 2 —メチル一 2 — { 3 - 〔 4 一（ 3 — ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジン — 1.ーィル } プロピオン酸ェチル、

NMR(CDC1₃) δ ： 1.10(t, 3H) , 2.03(s, 6H) , 1.96〜2.40(m, H) , 2.30(s, 6H) , 2.52(t, 2H) , 4.01(t, 2H) , 4.12(q, 2H) , .98〜8.51(7H) ◎ 3 — C 4 - (2 —ジメチルァミノ一 1 —メチルエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 —ィル酢酸ェチノレ、

NMR(CDC1₃) δ ： 1.25(t, 3H) , 1.33(d, 3H) , 2.33(s, 6H) , 2.34〜2.78(m, 2H) , 4.21(q, 2H) , 4.55 , 1H) , 5.26(s, 2H) , 6.98〜8.51(7H)

実施例 5 9

3 — （ 4 —ヒドロキシフエニル）一 1 —フエニル一 1 H—ピラゾ σ 〔 3 , 4 - b ) ビリジン 3 9. 3 g、ブロモ酢酸ェチル

3 4. 4 gおよび炭酸カリウム 2 8. 4 gをジメチルホルムアミド

4 0 0 ^に懸濁し、 7 0 'Cで 2時間加熱撹拌する。反応液を減圧下濃缩し、ベンゼン一水で抽出後、有機層を濃縮し、へキサンを加えて結晶化させる。得られた粗結晶をイソプロピルエーテルから再結晶すると、 4 一（ 1 ーフヱニル一 1 H—ビラゾロ

〔 3 , 4 - b 1 ピリジン一 3 —ィル）フヱノキシ酢酸ェチル 28 gが得られる。融点 1 1 8 〜 1 2 0て

実施例 6 0

水酸化ナトリウム 5. 1 gを水 3 0 0 に溶解し、エタノール 8 0 0 を加える。これにジォキサン 2 0 0 に溶解した 4 一 ( 1 一フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b } ピリジン一 3 —ィル）フヱノキシ酢酸ェチル 4 0 gを撹拌下加える。室温で 4時間撹拌後、冷水約 3 £に注ぎ、希塩酸を加えて中和する。圻出した結晶を濾取し、舍水ジォキサンから再結晶すると、 4 - ( 1 _フエ二ルー 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b J ピリジン一 3 —ィル）フヱノキシ酢酸 2 2. 1 gが得られる。融点 2 2 0〜 2 2 2 °C

実施例 6 1

3 — ( 4 —フルオロフェニル）一 1 一（ 3 — ヒドロキシフエニル）一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン 2 0 g、プロモ酢酸ェチル 2 1. 9 gおよび炭酸カリウム 1 8. 1 gをジメチルホルムァミド 2 0 0 に懸濁し、 6 5 てで 4時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮後、酢酸ェチルー水で抽出し、有機層を濃縮し、へキサンを加え結晶化させる。得られた粗結晶をイソプ口ピルエーテルから再結晶すると、 3 — 〔 3 — （ 4 — フルオロフェニル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 — ィル〕フエノキシ酢酸ェチル 1 0, 9 gが得られる。融点 130 〜： 131 て実施例 6 2

水酸化ナトリウム 0.97 gを水 5 /^に溶解し、エタノール 100 を加える。これにジォキサン 60 に溶解した 3 — 〔 3 — （ 4 — フルオロフェニル）一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジンー 1 一ィル〕フヱノキシ酢酸ェチル 8. 0 gを撹拌下加える。室温で 4時間撹拌後、水約 5 0 0 を加え、希塩酸で中和する。折出した結晶を濾取し、ジォキサンから再結晶すると、 3— 〔3 ― ( 4 一フルオロフェニル）一 1 H— ビラゾロ〔 3 > 4 - b ) ピリジン一 1 一ィル〕フヱノキシ酢酸 4. 8 gが得られる。融点 2 2 5 〜 2 2 6 。C

上記実施例 6 1 および 6 2 と同様に反応 · 処理することにより、次の化合物が得られる。

実施例 6 3

3— C 4 - ( 3 —ジメチルアミノブロボキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 6 g、トリェチルアミン 2. 3 gおよびクロ口ホルム 6 0 ίκ2に無水プロビオン酸 5. 2 g を加え、 5 5 てにて 4時間撹拌する。冷後、水を加え、クロ口ホルム層を希炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、クロ口ホルムを留去する。フマール酸を加え、エタノールから再結晶すると、 - 3 - 〔 4 一（ 3—ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 — プロピオニル一 1 H—ピラゾ口〔 3 ， 4 一 b 〕ピリジン · 3ノ 2 フマール酸塩が得られる。融点 1 5 5 〜 1 5 7 'C

実施例 6 4

3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 ーィル酢酸ェチル 1 3 gをエタノール 9 0 、 K 4 0 および水酸化ナトリウム 2. 0 g の溶液に加え、室温にて 2時間撹拌する。反応後、希塩酸により PH 7 とし、ィォン交換樹脂（ダイアイオン H P 2 0 ) を用いて精製し、舍水メタノールから再結晶すると、 3 — [ 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ C 3 , 4 一 b 〕ピリジン一 1 —ィル酢酸が得られる。融点 2 2 1 〜 2 2 3

実施例 6 5

3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4— b 〕ピリジン 9 g、ジメチルホルムアミド 3 0 および炭酸力リウム 6. 2 gの懸濁液に 5 0 °Cにてクロ口酢酸べンジル 6. 6 gを 2時間をかけて滴下し、 4時間同温度に保つ。反応終了後、冷却し、水を加えてトルエンにて抽出し、水洗する。トルエンを留去後、残留物にジィソプロビルエーテルを加え、結晶化させる。ジイソプロピルエーテル一酢酸ェチルから再結晶すると、 3 — 〔 4 丄（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 —ィル酢酸べンジルが得られる。融点 9 0 〜 9 2 'C このべンジルエステル化合物 2. 2 g、水 1 Q 、エタノール 3 0 および 5 %パラジウム一炭素 0. 3 gの懸濁液を撹拌下に室温下常圧にて水素ガスを導入する。触媒を濾去後、濾液を濃縮乾固し、残查を舍水メタノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 一（' 3 —ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b ] ピリジン一 1 ーィル酢酸が得られる。融点 2 2 1 〜 2 2 3 て

実施例 6 6

(1) 2 —クロ口一 3 — 〔 4 — ( 1 ーメチルー 2 —ジメチルアミノエトキシ）ベンゾィルピリジン 1 2 0 g、ヒドラジン ' 1 水和物およびビリジン 7 0 0 を 1 8時間還流する。ピリジンを留去後、残留物に水を加える。折出する結晶を濾取し、水洗後、舍水メタノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 — ( 1 ーメチル一

2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジンが得られる。融点 1 3 0〜： I 3 2 。C

(2) トルエン 4 0 に 6 0 %水素化ナトリウム 2. 3 gを懸濁させ、氷冷下にジメチルホルムアミド 4 0 ¾eを加え、ついで 3 — [ - ( 1 一メチル一 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b〕ピリジン 1 4.8 gを 2〜 3回に分けて投入する。 1 5分間撹拌後、クロ口酢酸ェチル 7.0 g のトルエン 7 0 fflT液を滴下し、室温で 1時間、ついで 4 0 'Cで 1時間撹拌する。冷後、水を加え、トルエン層を分取し、水洗、乾燥して、トルエンを留去する。残留物をカラムクロマトにより精製すると、油状物の 3 — C - ( 1 —メチルー 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 ーィル酢酸ェチルが得られる。

NMR(CDC1₃) δ ： 1.25(t, 3H) , 1.33(d, 3H) , 2.33(s， 6H) , 2.34〜2.78(m, 2H) , 4.21(q, 2H) , 4.55(q, 1H) , 5.26(s, 2H) , 6.98〜8.51(7H) *

(3) このようにして得られる化合物 1 2 gをメタノール 5 0 id に溶解し、水酸化ナトリウム 1. 3 8 gの水 1 0 溶液を加えて室温にて 1時間撹拌する。反応液を希塩酸にて PH 7に調整し、メタノールを晳去する。残留物をイオン交換樹脂（ダイアイォン P H— 2 0 ) を用いて精製し、舍水イソプロピルアルコールから再結晶後、エタノールを加えて加温すると、 3 — 〔 4 一 ( 1 —メチル一 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 Η—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 —ィル酢酸が得られる。融点 2 1 0〜 2 1 1 'C

以下実施例 6 4〜 6 6 と同様にして以下の化合物が得られる。 ◎ 2 —メチル一 2 — { 3 - 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 - b } ピリジン — 1 ーィル } プロピオン酸、融点 1 8 7〜 1 9 0 °C ◎ 3 — { 3 - 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H—ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 一イノレ } プロピオン酸 · 1 ノ 2水和物、融点 8 6〜 9 0 'C

◎ 6 — { 3 - [ 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン一 1 ーィル } へキサ'ン酸、融点 9 6〜 1 0 0 'C

実施例 6 7

3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕 — 1 H—ビラゾ口 ( 3 , 4 - b 1 ピリジン 6 g、炭酸カリウム

5 gおよびシメチルホルムアミド 6 0 の混液にクロ口酢酸ェチル 4. 6 gを滴下し、 5 0 てで 4時間撹拌する。溶媒を留去後、残留物を酢酸ェチルに溶解し、水洗する。酢酸ェチルを留去し、カラムクロマトにより精製すると、油状物として 3 — ( 4 -

( 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H— ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 ーィル酢酸ェチルが得られる。

NM CCDC ) 6 ： 1.20(t, 3H) , 2.40(s, 6H) , 2.56(t, 2H) , 3.20(t, 2H) , 4.20(q, 2H) , 5.30(s, 2H) , 6,63 〜8.56(7H) 実施例 6 8

3 — 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕 — 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 —ィル酢酸ェチル 4. 6 gおよび水酸化ナトリウム 0. 6 5 gを用いて実施例 6 6 (3)と同様に反応 · 処理し、舍水メタノールから再結晶すると、 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 1 H— ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 —ィル酢酸が得られる。融点 2 4 0〜 2 4 2 実施例 6 9

(1) 1 — ( 4 ーァミノフエ二ル）一 3 —フエ二ルー 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 5 8. 3 gをトリフルォロ酢酸 300 に溶解し、氷冷下トリフルォロ酢酸無水物 5 1. 3 gを滴下し、室温にて 2時間撹拌する。減圧下にトリフルォロ酢酸を留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルにて抽出し、水洗する。酢酸ェチルを留去し、残留物にィソプロピルエーテルを加えて結晶化させると、 3 —フエ二ルー 1 一（ 4 — トリフルォロアセチルァミノフヱニル）一 1 H —ピラゾ π 〔 3， 4 — b 〕ピリジンが得られる。融点 1 7 2〜 1 7 4 'C

(2) 3 —フエニル一 1 一（ 4 — トリフルォロアセチルアミノフェニル）一 1. H —ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ビリジン 8 g、 2 — ジメチルアミノエチルクロライド 3. 4 g、炭酸カリウム 1 1. 6 gおよびヨウ化カリウム 0. 5 gをァセトン 1 6 O rafiに懸濁し、 2 4時間還流下に撹拌する。冷後、不溶物を濾去し、アセトンを留去する。残留物をメダノール 1 0 0 に溶解し、 1 4 %ァンモユア水 3 5 を加えて、 2. 5時間還流下に加水分解させる。メタノ一ルを留去後、酢酸ェチルに溶解し、水洗する。 *酸ェチルを留去し、残留物を力ラムクロマトにて精製後、マレイン酸塩とし、酢酸ェチル一メタノールから再結晶すると、 1— 〔4 - ( 2 —ジメチルアミノエチルァミノ）フエニル〕一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ビリジン ' マレイン酸塩 ' ½水和物が得られる。融点 8 0〜 8 8 'C

実施例 7 0

3 —フエニル一 1 — ( 4 — トリフルォロアセチルァミノフエニル）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン 1 0 gおよび 3 —ジメチルァミノプロピルクロライド 4. 8 gを実施例 6 9 (2) と同様に反応 ' 処理し、酢酸ェチルーィソプロピルアルコールから再結晶すると、 1 一〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロピルァミノ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H — ビラゾロ〔 3 , 4 一 b 〕ピリジン · 2マレイン酸塩が得られる。融点 1 4 5 〜 1 4 6

実施例 7 1 製剤処方例

本究明化合物 1 0 ni を舍有する錠剤は、以下の処方により調製される。

実施例 1 の化合物 1 0. 0 mg

乳糖 5 8. 5 rag

とうもろこしでんぶん 2 5. 0 mg

結晶セルロース 2 0. 0 mg

ポリビニルピ口リドン K - 30 2. 0 mg

タノレク 4. 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 5 mg

1 2 0. 0 mg

化合物をァトマィザ一で粉砕し、平均粒子径が 1 0 ^以下の微粉末にし、これと、乳糖、とうもろこしでんぷんおよび結晶セルロースを練合機中で十分に混合し、ボリビュルピロリドン糊液を用いて練合する。練合物を 2 0 0 メッシュの篩に通し、 5 0 てで乾燥し、さらに 2 4 メッシュの篩に通す。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径 8 難の杵を用いて重量 1 2 0. O mgの錠剤を得る。この錠剤は必要により糖衣またはフィルムコート処理することができる。

本発明を上述の明細書およびそれに舍まれる実施例により適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾することができる。

Claims

5 5 求の範囲

般式

¥ ²

により表わされる縮合型ピラゾール化合物またはその医薬上許容し得る塩。

上記式中、 Xは = N—または = C H —であり、 Rは水素、ァルキル基、アルコキシ基、ノヽロゲンを示し、 Y ¹ は式：により表わされる基、フェ一

ル基またはハロゲン、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1 〜 3個により置換されたフヱニルを表わす。 Υ ² は式：により表わされる基、式：

- A ² - B ² により表わされる基、水素、アルキル基、フヱニルアルキル基、フヱニル核がハロゲン、アルキル基もしくはァルコキシ基の 1 〜 3個により置換されたフヱニルアルキル基、フエニル基またはハロゲン、アルキル基もしくはアルコキシ基の 1 〜 3個により置換されたフエ二ル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル基. カルボキシアルキル基、ァシルォキシアルキル基を示す。ただし Y ¹ 、 Y ² のうち、いずれか一方、または両方が式：

により表わされる基であるとする。

ここで Z ¹ 、 Z ² は同一または異なって一 0—、一 S—または一 N R³ (ここで、 R ³ は水素またはアルキル基を示す。）を示し、 A¹ 、 A ² は同一または異なってアルキレン基を示し、 B ¹ 、 B ² は同一または異なってカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フエニルアルコキシカルボニル基（当該フエ二ルはハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基の 1〜 3偭により置換されていてもよい）、ァシル基、水酸基、ァシルォキシ基または式：

0

R¹ II ¹

-N< または — C -N<

(こ.こで、 R ¹ 、 R² は同一または異なって水素、アルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基であるか、または！？ ¹ 、 R² が隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を表わす。）により表わされる基を示す。 L ¹ 、 L ² ば同 —または異なって水素、ハロゲン、アルキル基またはアルコキシ基を示す。

2. Z ¹ および Z ² の少なくとも一方が酸素である請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. 3 - 〔 4 — ( 1 —メチルー 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエ二ル:！一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 - b ピリジン一 1 —ィル酢酸、 3 — 〔 4 — ( 1 一メチル一 2 —ジメチルアミノエトキ 5 7 シ）フエニル〕一 1 H—ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 —ィル酢酸ェチル、 3 — C 4 - ( 3 —ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3， 4 一 b 〕ピリジン一 1 -ィル酢酸、 3 — 〔 4 — ( 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 - b } ピリジン一 1 一ィル酢酸ェチル、 1 一〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3 —フエニル一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、 1 一〔 3 — （ 2 —メチルー 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 3 —フエ二ルー 1 H — ピラゾ口〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、 1 — ( 4 一メチルフエニル）一 3 — 〔 4 — ( 3 —ジメチルァミノプロポキシ）フエニル〕一 1 H —ピラゾ口〔 3 , 4 - b ) ピリジン、 1 — 〔 3 — （ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 3 — 〔 4 一（ 2 —ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕一 1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン、 N— （ 2 — ジェチルアミノエチル）一 3 — 〔 3 — ( 4 —フルオロフェニノレ）一 1 H — ピラゾ口〔 3 , ' 4 — b 〕ピリジン一 1 —ィノレ〕フエノキシ酢酸アミドおよび 3 — { 3 - 〔 4 一（ 3 —ジメチルァミノプロボキシ）フエニル〕一 '1 H —ビラゾロ〔 3 , 4 — b 〕ピリジン一 1 ーィル } プロピオン酸ならびにそれらの医薬上許容しうる塩からなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。

4 . 一