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WO1988009792A1 - Composes de thienotriazolodiazepine a substitution ether et leur utilisation en medecine - Google Patents

Composes de thienotriazolodiazepine a substitution ether et leur utilisation en medecine Download PDF

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Publication number
WO1988009792A1
WO1988009792A1 PCT/JP1988/000547 JP8800547W WO8809792A1 WO 1988009792 A1 WO1988009792 A1 WO 1988009792A1 JP 8800547 W JP8800547 W JP 8800547W WO 8809792 A1 WO8809792 A1 WO 8809792A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
thieno
triazolo
ethyl
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1988/000547
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tetsuya Tahara
Minoru Moriwaki
Masao Abe
Michio Terasawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of WO1988009792A1 publication Critical patent/WO1988009792A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a novel and pharmaceutically useful ester-substituted thienotriazolodiazevin compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicinal use thereof.
  • PAF platelet activating factor
  • DIC DIC
  • vascular diseases such as intravascular blood coagulation syndrome
  • cardio-muscular diseases asthma, pulmonary edema or adult respiratory diseases
  • Compounds having PAF antagonism are It is considered useful for the prevention and treatment of such diseases.
  • certain chenotriazolodiazebins have PAF antagonistic activity, but they are separated from the effect on the central nervous system, the activity intensity, the efficacy by oral administration or the sustained effect. There are still no satisfactory things in terms of things.
  • the present inventors provide effective compounds and medicaments for the purpose of developing a compound that has a small central inhibitory action such as a sedative action and a muscle relaxing action, is effective by oral administration, and has a long-acting PAF antagonistic activity. We worked diligently to study.
  • Ar is pyridyl, phenyl, or the same or different A phenyl having 1 to 3 substituents (wherein, the substituent means halogen, alkyl having 1 to 4 carbons, or alkoxy having 1 to 4 carbons), R 1 , R 3 is the same or different JT hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbons, R z is hydrogen, alkyl or 1 to 4 carbons or trifluoromethyl, R is carbon having 1 to 18 carbons Linear or branched alkyl, linear or branched alkenyl having 2 to 18 carbon atoms, aryl, aryl having the same or different 1 to 3 substituents (here, The substituent means a halogen, a hydroxyl group, an alkyl having 1 to 4 carbons, an a) recoxy or an aralkyloxy having 1 to 8 carbons.
  • the substituent on the thio group represents oxo or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • An arylalkyl fused to a heterocycle (where the aryl, the heterocycle and the alkyl chain may be substituted with a substituent), an aralkenyl, or an aromatic ring.
  • Aralkenyl having up to 3 substituents (where the substituent on the aromatic ring represents a hydroxyl group, alkyl having 1 to 4 carbons or alkoxy having 1 to 4 carbons), heteroaryl Alkyl (where heteroaryl and alkyl group are halogen, oxo, hydroxyl group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and may have a substituent on the aromatic ring.
  • Bezol here, the substituent means halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or alkoxy having 1 to 4 carbon atoms
  • Alkyl wherein indul and alkyl are halogen, oxo, hydroxyl, alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, p- (methylsulfuric acid) Nyl
  • the present invention provides an ester-substituted chenotriazolodiazebine compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the ester-substituted chenotriazolodiazepine compound of the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • halogen is chlorine, bromine, fluorine, and iodine
  • alkyl having 1 to 4 carbons is methyl, ethyl, propyl, and i.
  • Soprovir, butyl, isobutyl, tertiary butyl, etc., and alkoxy with 4 to 4 carbon atoms are methoxy, ethoxy, propoxy, isobutoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy.
  • alkyls with 1 to 18 carbon atoms which are straight-chain or branched-chain alkyls, are methylinole, etinole, f * guchi, isoprol, butinole, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, I Sopentyl, Neopentyl, Hexinole, Hef's Chizole, Oktile, Noniré, Desinole, Pendecyl, Dodecinole, tridecinole, tetradecyl, pentadecinole, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, etc., are straight-chain or branched-chain alkenyls having 2 to 18 carbon atoms. Nil, 1 — Butul, 2 — Butul, 2 Penteninore,
  • aryl is phenyl, naphthyl, etc.
  • Alkoxy having 1 to 8 carbon atoms is methoxy, ethoxy, propoxy, Isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.
  • aralkyloxy are benzyloxy, 2-phenylphenyloxy, 3-phenylphenyloxy, 4-phenylbutyl.
  • aralkyl include benzyl, fenyllechinole, phenylprovinole, feninoleb chinole, naphtinoleme chinole, naftine retinolle, and naphtinolef.
  • Cyclic alkyl is a cycloanolequinole having 3 to 7 carbon atoms, such as cyclopropyl vinylene, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexynole, cycloheptyl, etc.
  • the alkenyloxy of the number 2 to 4 includes buroxy, aryloxy, propenyloxy, butyroxy and the like.
  • R represents ibuprofen, indomethacin, fuzorelbiprofen, phenoprofen, viruprofen, methiazic acid, pranoprofen, carboxyphene, naproxen, Diclofenac, Alclofenac, Ketoprofen, Tolmetin, Fenbufen, Sulindac, Thiaprofen, Tazeprofen, Hexaprofen, 2-
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the general formula (I) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and nitric acid, or maleic acid, fumaric acid, and Salts with organic acids such as nicotinic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, methansulphonic acid, phenol, l-toluenesulphonic acid and bamoic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid and nitric acid, or maleic acid, fumaric acid
  • Salts with organic acids such as nicotinic acid, tartaric acid, succinic acid, citric acid, acetic acid, lactic acid, methansulphonic acid, phenol, l-toluenesulphonic acid and bamoic acid.
  • the present invention also encompasses its optically active form, its diastereoisomer or a mixture thereof. In addition, it encloses positional isomers.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the following method.
  • Compounds represented by R—C 00 H in the general formula (m) include ibuprofen, indomethacin, fuzolezorebiprofen, phenoprofen, viruprofen, methiazinic acid, blanobrophene, Force J Reprofen, Naproxen, Diclofenac, Arclofenac, Ketobrofen, Tremetin, Fembufen, Sulindac, Thiaprofen, Tazeprofen, Hexaprofen, 2- (4-(2 -Pyridylamino) phenyl) Probionic acid (AD-1491)-and other compounds with anti-inflammatory activity.
  • the reaction is carried out with a deoxidizing agent in a suitable solvent (pyridin, dimethylaniline, benzenetoluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride or a mixture thereof).
  • a suitable solvent pyridin, dimethylaniline, benzenetoluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, methylene chloride or a mixture thereof.
  • organic bases triethylamine, pyridine, dimethylaniline, etc.
  • inorganic bases sodium bicarbonate, lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydroxide, hydroxide
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se, such as recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound of the general formula (I) can be treated with an inorganic acid or an organic acid by a conventional method to give the above-mentioned pharmaceutically acceptable salt.
  • Preferred compounds of the general formula (I) include:
  • the thus-obtained compound of the general formula (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a PAF antagonistic activity and are useful as a PAF antagonist.
  • Diseases that can be treated include various inflammatory diseases, allergic diseases, anaphylactic shock, diseases of the myocardial system, asthma, pulmonary edema or adult respiratory diseases, etc. Is raised.
  • those having the structure of a cyclooxygenase-inhibiting acidic anti-inflammatory drug in the acyl residue can be expected to be metabolically generated in vivo, and the pure PAF antagonistic activity alone is insufficient in therapeutic potency It is also useful for non-PAF-induced inflammatory models.
  • PPP platelet-rich plasma
  • the light transmission of 0-100% was adjusted with PRP and PPP. While stirring at 1000 rPm, add 3 u £ of the test compound solution or solvent to PRP (L 3 ⁇ ), hold at 37 ° C for 2 minutes, then add 3 £ of synthetic platelet activator to final concentration of 1.8 X 1 0 - 7 pressurized example so that the M, was recorded for 5 minutes light transmittance.
  • the inhibition rate of platelet aggregation by the test compound was determined from the maximum light transmittance in the presence and absence of the test compound as shown in the following formula.
  • IC 50 values (s ⁇ , 50 % inhibitory concentration) were determined from the curve of this% inhibition and dose, and the results are summarized in Table 1.
  • the compound of the present invention has PAF antagonistic activity, and the activity is more potent than ethizolam used as a control.
  • the acute toxicity of the compound of the present invention was examined using six male mice. When the test compound was administered orally and observed for 5 days, no death occurred at a dose of 1000 kg.
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is appropriately mixed with a therapeutically effective amount thereof and a pharmaceutical additive such as an excipient, a bulking agent, a diluent or a solubilizing agent.
  • a pharmaceutical additive such as an excipient, a bulking agent, a diluent or a solubilizing agent.
  • the dose varies depending on the compound to be selected, the severity of the disease, the age, etc., but usually 0.1 to 100 mg per day per adult can be administered once or divided into several doses.
  • One part of the compound of the present invention 30 parts of lactose, 40 parts of crystalline cellulose and 5 parts of corn starch were mixed well and then kneaded well with a binder made with 2 parts of corn starch.
  • the kneaded product is sieved with 16 mesh, dried in an oven at 50 ° C, and then dried with 24 mesh. Sieved.
  • the obtained kneaded powder, 10 parts of corn starch, 13 parts of crystalline cellulose, and 9 parts of talc were mixed well and then pressed and compressed to obtain tablets weighing 110 mg per tablet. .
  • One part of the compound of the present invention and 90 parts of lactose are mixed well and kneaded well with an appropriate amount of a binder made from methyl cellulose. This is sieved through a 1-6 mesh and dried in an oven at 50 ° C. The dried granules were sieved with a 32 mesh and mixed well with an appropriate amount of silicon dioxide to obtain 1% powder.

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Description

明 細 書
エステル置換チエノ ト リ アゾロジァゼピン化合物およびその 医薬用途 ―
「技術分野」
本発明は新規かつ医薬として有用なエステル置換チエノ ト リ ァゾロジァゼビン化合物、 その製薬上許容されう る塩およびそ の医薬用途に関する。
「背景技術」
米国特許第 3 9 0 4 6 4号明細書には抗不安活性、 抗痙攣活 性などの中枢神経系作用を有するある種の s — ト リ ァゾロ 〔 3 ,
4 一 c 〕 チェノ 〔 2 , 3 — e 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン誘導体が 開示されている。 また、 ザ ' ジャパ二イーズ · ジャーナル ' ォ ブ . ファーマコ口ジィー (Japan. J. Pharmacol . ) 第 4 4巻ヽ 3 8 1 — 3 9 1 頁、 （ 1 9 8 7年） には同種の化合物が血小板 活性化因子 （platelet activating factor. 以下 P A F と称す ることもある。 ） 拮抗活性を有することが開示されている。 さ らに、 ョ一口 ツバ公開特許第 1 9 4 4 1 6号明細書には側鎖に カルボン酸ア ミ ド誘導体を有することを特徴とする同系統化合 物とその P A F拮抗活性が記載されている。
血小板活性化因子の構造が決定されるに伴ない、 その生理的 役割の解明も進み、 P A Fが関与すると思われる多く の炎症性 疾患、 たとえばア レルギー疾患、 アナフ ィ ラキシーショ ッ ク、 D I C (播種性血管内血液凝固症候群） などの血管系疾患、 心 筋系の病気、 喘息、 肺浮腫あるいは成人性呼吸器系疾患などの 存在が明らかとなつてきた。 P A F拮抗作用を有する化合物は かかる疾患の予防、 治療に有用と考えられる。 すでに上述した ように、 ある種のチェノ ト リ ァゾロジァゼビン類が P A F拮抗 活性を有することは公知であるが、 中枢神経系に対する作用と の分離、 活性強度、 経口投与での有効性あるいは作用の持続性 などの面で、 未だ満足すべきものはない。
「発明の開示」
本発明者らは鎮静作用、 筋弛緩作用などの中枢抑制作用が少 なく、 経口投与で有効で、 作用持続の長い P A F拮抗活性を有 する化合物の開発を目的とし、 有効な化合物および医薬を提供 すべく鋭意検討を行なった。
その結果、 2位にァシルォキシァルキル側鎖を有するチエノ ト リァゾロジァゼビン類が強力な P A F拮抗作用を示し、 かつ 前述の開発目標に適合することを見出し、 本癸明を完成するに 至った。 また、 特にァシル残基としてシク ロォキシゲネース阻 害型の酸性抗炎症活性を有する力ルボン酸化合物のカルボキシ ル基残基を有するものは生体内で代謝的にこれが生成すること が予想され、 純粋な P A F拮抗活性だけでは治療力価の不十分 な P A F誘発以外の炎症モデルに対しても有効性が期待できる < すなわち、 第 1の発明は、 一般式
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A r はピ リ ジル、 フ エニル、 または同一または異なつ て 1 〜 3個の置換基を有するフヱニルを （こ こで、 置換基とは ハロゲン、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは,炭素数 1 〜 4個の アルコキ シを示す。 ） 、 R 1 、 R 3 は同一または異なつ JT水素 または炭素数 1 〜 4個のアルキルを、 R z は水素、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは ト リ フルォロメ チルを、 Rは炭素数， 1 〜 1 8個の直鎖または分枝鎖状のアルキル、 炭素数 2 〜 1 8個の 直鎖または分技鎖状のアルケニル、 ァリール、 同一または異な つて 1 〜 3個の置換基を有するァリール （こ こで、 置換基とは ハロゲン、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 8 個のァ）レコキシ、 またはァラルキルォキシを示す。 ） 、 ァラル キル、 芳香環上あるいはアルキル鎮上に同一または異なって少 なく とも 1個の置換基を有するァラルキル .〔ここで、 芳香環上 の置換基とはハロゲン、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 8個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シク ロアル キル、 炭素数 2 〜 4個のアルケニルォキシ、 ァ シル、 フユニル、 ピリ ジル、 フヱノ キシ、 置換基を 1 〜 3個有していてもよぃフ ヱニルァ ミ ノ （ここで、 置換基とはハロゲン、 炭素数 1 〜 4個 のアルキルまたは炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） また は舍窒素複素環基を、 アルキル鎮上の置換基とはォキソまたは 炭素数 1 〜 4個のアルキルを示す。 〕 、 複素環と縮合したァラ ルキル （こ こで、 ァ リ ール、 複素環およびアルキル鎖は置換基 で置換されていてもよい） 、 ァラルケニル、 芳香環上に同一ま たは異なって 1 〜 3個の置換基を有するァラルケニル （ここで、 芳香環上の置換基とは水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまた は炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） 、 ヘテロァリールァ ルキル 〔ここで、 ヘテロァ リ ールおよびアルキル鎮はハロゲン、 ォキソ、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個 のアルコキシ、 芳香環上に置換基を有していてもよいべ ゾィ ル （ここで置換基とはハロゲン、 炭素数 1 〜 4倔のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） などの置換基で置換さ れていてもよい） または置換基を有していてもよいィ ンデュル アルキル （ここでィ ンデュルおよびアルキル鎮はハロゲン、 ォ キソ、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個の アルコキシ、 p — (メ チルスルフ ィ ニル） フエニルメ チレンな どの置換基で置換されていてもよい） を示す。 〕
で表わされるエステル置換チェノ ト リ ァゾロジァゼビン化合物 またはその製薬上許容されう る塩を提供するものである。
また、 第 2の発明は上記一般式 （ I ) のエステル置換チェノ ト リァゾロジァゼピン化合物またばその製薬上許容されうる塩 からなる医薬組成物を提供することにある。
一般式 （ I ) および以下の各一般式における各記号を定義に より説明すると、 ハロゲンとは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素を、 炭素数 1 〜 4個のアルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロビル、 プチル、 イ ソプチル、 第 3級ブチルなどを、 炭素 数ュ 〜 4個のアルコキシとはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ィ ソブ'口ポキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3級ブ トキシな どを、 炭素数 1 〜 1 8個の直鎮または分技鎮扰のアルキルとは メ チノレ、 ェチノレ、 フ*口ビル、 ィ ソプロ ビル、 ブチノレ、 イ ソブチ ル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシノレ、 へフ 'チゾレ、 ォクチ レ、 ノ ニ レ、 デシノレ、 ゥ ンデシル、 ドデシノレ、 ト リ デシノレ、 テ ト ラデシル、 ペンタデシノレ、 へキサ デシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシルなどを、 炭素数 2 〜 1 8 個の直鎖または分技鎖状のアルケニルとはビュル、 ァ リ ル、 ィ ソプロぺニル、 1 —ブテュル、 2 —ブテュル、 2 ίンテニノレ、
2 —へキセニル、 ゲラニル、 8 , 1 1 一へプタデカジエニルな どを、 ァ リ ールとはフヱニル、 ナフチルなどを、 炭素数 1 〜 8 個のアルコキ シとはメ トキ シ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプ ロボキシ、 ブ トキシ、 第 3級ブ トキ シ、 ペンチルォキシ、 ヘプ チルォキ シ、 ォクチルォキ シなどを、 ァラルキルォキシとはべ ンジルォキシ、 2 —フエニルェチルォキシ、 3 —フエニルプロ ビルォキシ、 4 一フエニルブチルォキ シなどを、 ァラルキルと はベンジル、 フエ二ルェチノレ、 フエニルプロ ビノレ、 フエニノレブ チノレ、 ナフチノレメ チノレ、 ナフチ レエチノレ、 ナフチノレフ。ロ ビノレ、 ナフチルブチルなどを、 シク 口アルキルとは炭素数 3 〜 7個の シク ロアノレキノレであって、 シク ロプロ ビノレ、 シク ロブチル、 シ ク ロペンチル、 シク ロへキシノレ、 シク ロへプチルなどを、 炭素 数 2 〜 4個のアルケニルォキシとはビュルォキシ、 ァ リ ルォキ シ、 プロぺニルォキシ、 ブテュルォキシなどを、 ァシルとはァ セチル、 プロ ピオ二ノレ、 ブチリ ル、 ピノ ロイ ル、 ベンゾィ ノレな どを、 舍窒素複素環基とは 3 — ピ ロ リ ン一 1 一 ィ ル、 1 — ピ ロ リ ジニル、 ビペ リ ジノ、 1 一 ピ ロ リ ノレ、 1 一イ ミダゾリ ルなど の舍窒素 5 または 6員複素環 （不飽和結合を有していてもよい） を、 複素環と縮合したァラルキルとは （フヱノ チアジン一 1 一 ィル） メ チル、 （フエノ チアジン一 2 —ィ ル） メ チル、 1 - (ベンゾビラノ 〔 2 , 3 — b 〕 ピリ ジン一 6—ィ ル） ェチル、 1 一 （ベンゾビラノ 〔 2 , 3— b 〕 ビリ ジン一 7 — 'ィ ル） ェチ ノレ、 1 一 （力 レノ ゾ一 レー 1 — ィ ル） ェ チ レ、 1 - ( カ レノヾゾ — レー 2 —イ レ） ェチ レ、 1 — (ベ ンゾチアゾ一ルー 4 =ィノレ） ェチル、 1 一 （ベンゾチアゾールー 5 —ィル） ェチルなどを、 ァラルケニルとはスチリ ル、 シンナ ミルなどを、 ヘテロァ リー ルとはィ ン ドール一 2 —ィル、 ィ ン ドール一 3 —ィル、 2 —ビ 口 リ ル、 3 —ピ ロ リ ル、 2 —チェニル、 3 —チェニ レなどを、 ィ ンデニルアルキルとば 2 —ィ ンデュルメ チル、 3 —ィ ンデニ ルメ チルなどを示す β なお、 ァラルキル、 ヘテロァ リ ールアル キルのアルキル鎖ば炭素数 1〜 4個のアルキルが好ましい。
なお、 上記一般式 （ I ) における Rにはイブプロフェ ン、 ィ ン ドメ タ シン、 フゾレルビプロフェ ン、 フエノ プロフェン、 ビル プロフェ ン、 メ チアジン酸、 プラノプロフェ ン、 カルプ口フエ ン、 ナプロキセン、 ジク ロフエナック、 アルク ロフエナック、 ケ トプロフェン、 トルメ チン、 フェ ンブフェ ン、 スリ ンダック、 チアプロフェン、 タゼプロフェ ン、 へキサプロフェ ン、 2—
( 4 ·（ 2 -—ピリ ジルァミノ ） フエニル） ブロ ビオン酸 （ A D - 1 4 9 1 ) などの抗炎症活性を有するカルボン酸化合物の力 ルボキシル基残基が舍まれ、 具体的には、 1 一 （ 4—イ ソプチ スレフ エ ニ レ） ェチノレ、 〔 1 一 （ 4—ク ロ口 べンゾィノレ） 一 5— メ トキシー 2 —メ チルイ ン ドール一 3 -ィル〕 メ チル、 1 一
( 2 —フルオロー 4 ービフエ二リル） ェチル、 1 一 （ 3 —フエ ノキシフエニル） ェチル、 1 一 〔 3 —ク ロ口一 4— ( 3 —ピロ リ ン一 1 —ィル） フエニル〕 ェチル、 （ 1 0 —メ チルフエノ チ アジンー 2 —ィ ル） メ チル、 1— ( 5 H— 〔 1 〕 ベンゾビラノ 〔 2 , 3 - b ] ピ リ ジ ン一 7 —ィ ル） ェチル、 1 一 （ 6 —ク ロ ロカノレノヾゾ一ル.一 2 — ィ ノレ） ェチル、 1 一 （ 6 —メ ト キ シー 2 —ナフチル） ェチル、 2 — ( 2 , 6 — ジク ロ 口 フ エ二ル ミ ノ ） ベンジル、 4 -ァ リ ノレオキ シー 3 —ク ロ 口ベンジル、 1 - ( 3 ^ンゾィ ノレフエニル） ェチル、 1 ーメ チノレー 5 — （ 4 ーヅ チ ルベンゾィ ル） 一 2 — ピロ リ ノレメ チル、 2 — ( 4 — ビフ エ二.リ ルカルポ二ノレ） ェチノレ、 5 —フノレオ ロ ー 2 —メ チル— 1 —
〔 〔 P 一 （メ チルスルフ ィ ニル） フ ヱニル〕 メ チ レ ン〕 一 1 H — 3 — イ ンデニルメ チル、 1 — ( 5 —ベンゾィ ノレ一 2 —チェ二 ル） ェチル、 1 一 （ 2 —フ エニルベンゾチアゾーノレ— 5 —ィ ノレ） ェチノレ、 1 一 （ 4 ー シク ロへキ シノレフエ 二ノレ） ェチノレ、 1 一
( - ( 2 — ピ リ ジルァ ミ ノ ） フ エニル〕 ェチルなどが挙げら れる。
一般式 （ I ) の化合物の製薬上許容しうる塩としては、 塩酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸、 硝酸などの無機酸との塩、 または、 マ レイ ン酸、 フマール酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 コハク酸、 ク ェ ン酸、 酢酸、 乳酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ノ、 ·ラ トルエ ンスルホ ン 酸、 バモ酸などの有機酸との塩があげられる。
また、 本発明の化合物中、 不斉炭素を有する場合にはその光 学活性体、 そのジァステレオ異性体またはそれらの混合物も本 発明は包舍する。 さ らに、 位置異性体をも包舍する。 - 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば、 次の方法によ り製造することができる。
〔以下余白〕 一般式
Figure imgf000010_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
で表わされるアルコール誘導体と一般式
R - C 0 0 Η ( I )
(式中、 Rは前記と同義である。 ）
で表わされるカルボン酸またはその誘導体 （酸ハライ ド、 酸無 水物、 混合酸無水物など） とを反応させることによって製造す ることができる。
なお、 一般式 （ m ) の R— C 0 0 Hで表わされる化合物には イブプロフェ ン、 イ ン ドメタシ ン、 フゾレゾレビプロフ ェ ン、 フエ ノ プロフェン、 ビルプロフヱン、 メ チアジン酸、 ブラノブロフ ェ ン、 力 Jレプロフヱン、 ナプロキセン、 ジク ロフエナ ック、 ァ ルク ロフエナ ック、 ケ トブロフヱ ン、 ト レメ チン、 フェ ンブフ ェ ン、 スリ ンダック、 チアプロフェ ン、 タゼプロフェン、 へキ サプロフェ ン、 2— ( 4 - ( 2 —ピリ ジルァ ミノ ） フエニル） プロビオン酸 （ A D— 1 4 9 1 )-などの抗炎症活性を有する力 ルポン酸化合物が舍まれる。
反応は適当な溶媒 （ピリ ジ ン、 ジメ チルァニリ ン、 ベンゼン トルエン、 キシレン、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ク ロ 口ホルム、 塩化メ チレンもしく はその混合溶媒） 中、 脱酸剤と して有機塩基 （ ト リ エチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ジメ チルァニリ ンなど） あるいは無機塩基 （炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウムなど） の存在下、 0 てから溶媒の還流温度下に 1 時間から 2 4時間で 進行する。 "
このよう にして得られた一般式 （ I ) の化合物は再結晶、 ク 口マ トグラフィ ーなど、 それ自体公知の方法により、 反応混合 物から分離、 精製するこ とができる。
—般式 （ I ) の化合物は常法により無機酸または有機酸と処 理することにより、 前記した製薬上許容されう る塩にすること ができる。
—般式 （ I ) の好ま しい化合物としては、
◎ 4 — ( 2 —ク ロ ロフヱニル） 一 2 — ( 1 — ( 4 -メ トキシべ ンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 ,
2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 2 — （ 1 一 （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 —ク ロ 口フエ二ノレ） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4，
3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 —メ トキシフエニル） 一 9 -メ チル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 2 — ( 1 — （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） Λ«™
88/09792
1 0 ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2—メ チルフエニル） 一 9 ーメチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 3 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 ,
3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン .
◎ 2 — ( 1 - ( 4一ク ロ 口べンゾィル） ォキシ） ェチ jレー 4一 ( 2 -メ チルフエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2
— f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4〕 ジ ァゼビン
© 2 — （ 1 — ( 4一ク ロ口べンゾィ ル） ォキシ） ェチノレー 4 — ( 2—ク ロ口フエニル） 'ー 9 ーメチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジ ァゼビン
© 2 — ( 1 — ( 2 —フエニルプロ ピオニル） ォキシ） ェチルー
4 - ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - ί 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 2— （ 1 一シンナモイルォキシ） ェチルー 4一 （ 2—ク ロ 口 フエニル） 一 9—メチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 - ( 2—ク ロ 口フエニル） ー 2 — （ 1 一 ト リデカノ ィルォ キシ） ェチルー 9 -メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9一メ チル一 2 — ( 1 - ( 4 -ーォクチノレォキシベンゾィ ？レ） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ t 3 , 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン ◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チル一 2 — ( 1 - ( 一 （ 4 —フエニルブチルォキシ） ベンゾィ ル） ォキシ） ェチル 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 ,
3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
◎ 2 — （ 1 ーァセ トキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエ ル） — 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
© 2 — （ 1 一べンゾイ ノレオキシ） ェチゾレー 4 一 （ 2 —ク ロ ロフ ェニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 ,
4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 — ( 1 — ピノ、' ロイ ルォキシ） ェチルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 43 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
などが挙げられる。
かく して得られる本発明の一般式 （ I ) の化合物およびその 製薬上許容されう る塩は P A F拮抗作用を有し、 P A F拮抗剤 として有用である。 治療しうる疾病としては各種の炎症性疾患、 ァ レルギ一性疾患、 アナフ ィ ラキシーショ ッ ク、 心筋系の病気、 喘息、 肺浮腫または成人性呼吸器疾患など、 P A Fが関与する と考えられる各種疾患があげられる。 特に、 ァ シル残基にシク ロォキシゲネース阻害型の酸性抗炎症剤の構造を有するものは 生体内で代謝的にこれが生成することが期待でき、 純粋な P A F拮抗活性だけでは治療力価の不十分な P A F誘発以外の炎症 モデルに対しても有用である。
次に、 本発明化合物の薬理作用を示す。 すなわち、 家兎血小板の P A F誘発による凝集に対する拮抗 作用を in vitroで検計し、 本発明化合物の P A F拮抗作用'を測 定した。 - 実験例 1 ゥサギ血小板凝集抑制作用 （試験管内試験）
ゥサギから 1 / 1 0量の 3.8 %クェン酸ナ ト リ ウム溶液を加 えた血液を採取し、 2 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板 に富んだ血漿 （以下、 P R Pという。 ） を調製した。 さ に、 1 0 0 0 X gで 1 0分間遠心分離し、 血小板の乏しい血漿 （以 下、 P P Pという。 ） を調製した。
凝集能の測定はジャーナル ' ォブ · フ イ ジォ口ジィ ー （ J. Physiology) 第 1 6 8巻、 1 7 8頁 （ 1 9 6 3年） に記載のボ ーン （BORN, G. V. R.) の混濁測定法にしたがって、 6チャ ン ネル - N K Kへマ ト レーサー 1 ( P AT— 6 A) で測定した。
P R Pおよび P P Pで 0〜 1 0 0 %の光透過を調節した。 1000 r P mで攪拌しながら、 P R P (L 3 ^に試験化合物溶液または 溶媒 3 u £を加え、 3 7 'Cで 2分間保持したのち、 合成血小板 活性化因子 3 £を最終濃度が 1.8 X 1 0 - 7Mになるように加 え、 5分間光透過度を記録した。
試験化合物による血小板凝集の抑制率は、 下記式のように、 試験化合物存在下と非存在下での最大光透過度により求めた。
試験化合物存在下での最大凝集
抑制％ = X100 試験化合物非存在下での最大凝集 」
この抑制％と用量との曲線から、 I C50値 （ sノ^、 5 0 %抑制濃度） を求め、 結果を第 1表にまとめた。
〔余白〕 第 1表
Figure imgf000015_0001
表中、 ェチゾラムとは 6 — （ 0 —ク ロ口フエニル） 一 8 —ェ チル一 1 —メ チルー 4 H— s — ト リ ァゾロ 〔 3 , 4 — c 〕 チェ ノ 〔 2 , 3 — e 〕 〔 1 ， 4 〕 ジァゼピンの一般名である。
以上の実験例から、 本発明化合物は P A F拮抗活性を有し、 活性は対照と して用いたェチゾラムより も強力である。
実験例 2 急性毒性試験
本発明化合物の急性毒性を 6匹の雄性マウスを用いて検討し た。 試験化合物を経口投与して 5 日間観察したところ、 1000 ノ kgの投与量で何ら死亡例はみられなかった。
本発明の化合物 （ I ) またはその製薬上許容しう る塩は、 そ の治療上の有効量と賦形剤、 増量剤、 希釈剤、 溶解補助剤など の医薬用添加剤とを適宜混合し、 錠剤、 丸剤、 散剤、 カプセル 剤、 顆粒剤、 液剤、 吸入剤、 坐剤、 経皮吸収剤または注射剤と して経口的または非経口的に安全に投与することができる。 投 与量は選択する化合物、 疾病の重症度、 年齢などにより異なる が、 通常成人 1 日当たり 0. 1〜 1 0 0 mgを 1回または数 Iに分 けて投与することができる。
以下実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、 本発明は 何らこれらに限定されるものではない。
実施例 1
4 - ( 2—ク ロ口フエニル） 一 2— （ 1ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3— a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 2 gをビリ ジ ン 2 0 fflfiに溶解し、 4ーメ トキシベンゾイ ルク 口 ライ ド 1. 1 g を加え、 氷冷下に 2時間攪拌を行う。 減圧濃縮後、 残留物を酢 酸ェチル 1 0 0 ^に溶解し、 5 %炭^水素ナ ト リ ウム水および 食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ力ゲルク ロマ トグラフィ一に 付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 2 ) で溶出する。 目的画分を滅圧濃縮し、 酢酸ェチルー へキサンか ら晶出させると、 融点 1 6 7〜 1 7 0 ΐの結晶として 4一 （ 2 一ク ロ 口フエニル） 一 2— （ 1一 （ 4ーメ トキシベンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 9一メ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2— f 〕
〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4〕 ジァゼビ ン 0· 4 gが得られる。
実施例 2
4一 （ 2—ク ロ口フエニル） 一 2— ( 1—ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 メ チルー 6 H—チエノ Γ 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 4 gをビリ ジ ン 4 0 に溶解し、 氷冷下、 2 — ( 4 —イ ソプチルフヱニル） プロピオニルク ロライ ド 3 gを加え、 2時間反応を行う一。 反応 後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 4 0 に溶解す.る。 5 % 炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシ.リ 力ゲルク ロマ トグラフ ィ一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール
( 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮 すると、 融点 6 0〜6 5 ΐの無晶形粉末として 2 — ( 1 — （ 2 一 （ 4 —イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキ シ） ェチル — 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 Η—チエノ
〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 ,
4 〕 ジァゼビン 3 gが得られる。
実施例 3
2 — ( 1 —ヒ ドロキ シ） ェチルー 4 — ( 2 —メ トキシフエ二 ル） ー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 8 gをピリ ジン 1 0 に溶解し、 氷冷下、 2 — （ 4 一イ ソプチルフヱニル） プロピオユルク 口ライ ド 0. 6 gを加え、 2. 5時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物をク ロ 口ホルム 2 0 に溶解する。
5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物を シリ カゲルク ロマ トグラフ ィ一 付し、 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 2 ) で溶出する。 目的画分を減圧 濃縮する と、 無晶形粉末の 2 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —イ ソブチル フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル一 4 — ( 2 —メ トキ シフエニル） 一 9 -メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , '2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビ 0。 49 " gが得られる。
実施例 4
2 — ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —メ チ Jレフェ二ル） — 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リアゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1· 3 gをビリ ジ ン 1 6 に溶解し、 氷冷下、 2 — （ 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオ.ユルク 口ライ ド 0.9 5 gを加え、 2時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物をクロロホルム 5 0 に溶解する。
5 %炭酸水素ナ ト リウム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物を シリ カゲルク ロマ トグラフィ一に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧 濃縮する と、 無晶形粉末の 2 — ( 1 - ( 2 — （ 4 一イ ソブチル フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4一 （ 2—メ チル フヱニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , -4 ] ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1.3 gが得られる。
実施例 5
2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチル一 4一 （ 2 —メ チルフエ二ル） — 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1. 1 gをビリ ジ ン 1 4 に溶解し、 氷冷下、 4一ク ロ口べンゾイ ルク 口ライ ド 0. 6 3 gを加え、 2. 5時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残 留物をク ロ口ホルム 5 0 m£に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 J藻する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ ー に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0.'; 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 無晶形粉末の 2 —-
( 1 — ( 4 一ク ロ口べンゾィノレ ） ォキシ） ェチル一 4 — ( 2 — メ チルフエニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f )
〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 0. 5 gが得られる。
実施例 6
4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 — ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f J 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 5 0 meに溶解し、 氷冷下、 4 —ク ロ口べンゾイルク 口ライ ド 2. 2 gを加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物 を酢酸ェチル 5 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水お よび食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別 後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラフィ 一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ーノレ （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロピルェ テ ルから晶出させると、 融点 1 7 7 〜 1 8 0 ての結晶として 2 — ( 1 — ( 4 —ク ロ口べンゾィル） ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 — ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピ ン 0.5 3 gが得られる。
実施例 7
4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 3.6 gをピリ ジン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 2 —フエニルプロピオユルク 口 ライ ド 2 gを加え、 2時閬攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残 留物を酢酸ェチル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム 水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油伏の残留物をシリ カゲルクロマ トダラ— フィ一に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （100 ： 1〜 100 : 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 6 7〜 7 5 •Cの無晶形粉末として 2 — ( 1 - ( 2 —フ ニルプロピオニル） ォキシ） ェチノレー 4一 （ 2—ク ロ口フエ二 レ） 一 9 ーメ チノレー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0.5 gが得られる。
実施例 8
4 - ( 2 —ク ロ フエニル） 一 2 — ( 1 -ヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 —メ チル一 6 Η—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 3 ジァゼビン 3.6 gをピリ ジン 5 0 miに溶解し、 氷冷下、 シンナモイルク口ライ ド 2 gを 加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェ チル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム氷および食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧 濃縮し、 油状の残留物をシリ 力ゲルク 口マ トグラフィ一に付し、 ク ロ 口ホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1 〜 1 0 0 ： 3 ) で溶出 する。 目的画分を減圧濃縮し、 酢酸ヱチルから晶出させると、 融点 1 2 2 〜 1 2 5 ての結晶として 2 — ( 1 —シンナモ ルォ キシ） ェチルー 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 3 — a 〕 .〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 4 gが得られる。
実施例 9
4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 —ヒ ドロキ シ） ェチ ルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — ί 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 ( 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 ト リ デカノ イ ルク 口 ライ ド 2. 2 g を加え、 2時間攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸 ェチル 5 0 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食 塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減 '圧濃縮し、 油状の残留物をシリ カゲルク 口マ トグラフ ィ一に付 し、 ク ロ ロホノレム一メ タノ ーノレ （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0 ： 3 ) で 溶出する。 目的画分を減圧濃縮し、 イ ソプロピルエーテルから 晶出させると、 融点 7 8 〜 7 9 'Cの結晶として 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 - ( 1 — ト リ デカノ ィ ルォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 5 gが得られる。 実施例 1 0
4 — ( 2 —ク ロ ロフ ^ニル） 一 2 — ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ル一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 9 gをピリ ジン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 4 —ォクチルォキシベンゾィ ル ク ロライ ド 0.6 gを加え、 2時間攪拌す ¾。 減圧濃縮後、 残留 物を酢酸ヱチル 5 0 ^に溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウ 水お よび食塩永で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 瀘別 後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィ —に付し、 ク ロ口ホルム一メ タノール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 5 6〜 6 1 'Cの無晶形粉末として 4 一 （ 2—ク ロ ロフヱニル） 一 9 —メ チ ルー 2 — ( 1 — （ 4 —ォクチルォキシベンゾィ ノレ） ォキシ） ェ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 1 gが得られる。
実施例 1 1
4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） ー 2— （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 9 gをピリ ジン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 4一 （ 4一フエ二ルブチルォキ シ） ベンゾイ ルク 口ライ ド 0.7 gを加え、 2時間攪拌する。 反 応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 5 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 油状の残留物をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ーに付し、 ク ロ口ホルム一メ タノー- ル （ 1 0 0 : 1〜 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画分を減圧濃 縮すると、 融点 8 0〜 9 0 ての無晶形粉末として 4 — ( 2 —ク ロロフエニル） 一 9 一メ チル一 2 — （ 1 — ( 4 - ( 4 —フエ二 ルブチルォキシ） ベンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1 , 2， 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 0. 3 gが得られる。
実施例 1 2 ―
4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ノレ一 9 —メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン 1 gをビリ ジ ン 2 0 i に溶解し、 氷冷下、 無水酢酸 1 を加え、 一晩攪拌す る。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ヱチル 3 0 に溶解す る。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 滅圧濃縮し、 油状の残留 物をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ 一に付し、 ク ロ 口ホルムーメ タノール （ 1 0 0 ： 1 〜 ： 1 0 0 : 3 ) で溶出する。 目的画分を 減圧濃縮すると、 融点 1 6 8〜 1 7 5 ての塩酸塩として 2 — ( 1 ーァセ トキシ） ェチルー 4 _ ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 —メ チルー 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ア ゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 0. 9 gが得られる。 実施例 1 3
4 - ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 - ( 1 —ヒ ドロキシ） ェチ ル一 9 —メ チル一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 1 gをビリ ジ ン 2 0 に溶解し、 氷冷下、 ベンゾイ ルク 口ライ 0. 4 gを加 え、 一晩攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 3 0 に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮 し、 油状の残留物をシリ カゲルク ロマ トグラフィーに付し、 ク ロロホルム一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜 ： L 0 0 ： 3 ) で溶出す る。 目的画分を減圧濃縮すると、 融点 1 8 0〜 1 9 3 'C (分解） の塩酸塩として 2 — ( 1 —べンゾィルォキシ） ェチル一 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 } ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼピン 0.4 gが得られる。
実施例 1 4
4 - ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 2 — （ 1 ーヒ ドロキシ） ェチ ルー 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン 3 gをビリ ジ ン 3 0 に溶解し、 氷冷下、 ビバ口イルク 口 ライ ド 1 gを加ぇ、 —晩攪拌する。 反応後、 減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチル 3 0 ^に溶解する。 5 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水および食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリ カゲルクロマ トグラフィーに付し、 ク ロ口ホルム 一メ タノ ール （ 1 0 0 ： 1〜： L 0 0 ： 3 ) で溶出する。 目的面 分を減圧濃縮し、 リ グロイ ンー酢酸ェチルから晶出ざせると、 融点 1 4 8〜 1 5 1 *Cの結晶として 4 — ( 2 —クロ口フエニル） — 9 —メ チル一 2 — （ 1 -ピノヾロイ ルォキシ） ェチル一 6 H— チエノ 〔 3 , 2 — ί 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン 1. 1 gが得られる。
上記実施例と同様にして以下の化合物が製造される。
◎ 4 一 （ 2 —クロ口フエ二 レ） 一 9 —メ チル一 2 —ペンタデ カノ ィ ルォキシ一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] Γ 1 , 4 〕 ジァゼビン、 淡黄色ガラ ス状固体
◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口 フエ ニル） 一 9 —メ チル一 2 — ( 1 -
( 2 - ( 4 —フエノ キシフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 — （ 1 一
( 2 — （ 2 フエニルベンゾチアゾ一ルー 5 —ィ ル） プロ ピオ ニル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — ( 1 - ( 2 — （ 2 —フルオロー 4 ービフエ二リ ル） プロ ピオニル） ォ キシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 ， 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 一 （ 2 -ク ロ 口フエニル） 一 2 — ( 1 - ( 2 — ( 6 —メ トキシナフタ レン一 2 —ィ ル） プロ ピオニル） ォキシ） メ チル 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ アゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
◎ 2 — ( 1 — ( 2 — ( 4 —シク ロへキシルフェニル） プロ ビ ォニル） ォキシ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） ー 9 一 メ チルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾ 口 〔 4 , 3 - a 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 4 — ( 2 —ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 9 —メ チルー 2 — ( 1 —
( 2 — （ 4 一 .（ 2 —ピリ ジルァ ミ ノ ） フエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン ◎ 2 — ( 1 — ( 2 - ( 3 —ベンゾィルフエニル） プロ ピオ二 ゾレ） ォキ シ） ェチルー 4 — ( 2'—ク ロ口フエニル） 一 9 ーメ チ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リ ア '口
〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン.
◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 6——ク ロ口一 9 H—力ルバゾールー 2 —ィ ル） プロ ピオニル） ォキシ） プロ ピゾレー 4 — ( 2—ク ロ口 フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン
◎ 2 — ( 1 - ( 2 — ( 5 H - 〔 1 〕 ペンゾビラノ 〔 2 , 3 - b〕 ビリ ジン一 7 —ィル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 ― ( 2—ク ロ 口フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 ) ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a 1 〔 1 , 4〕 ジァゼビン
◎ 2 — ( 1 - ( 1 - ( 4 一ク ロ Gベンゾィル） 一 5 —メ トキ シ一 2 —メ チルイ ン ドールー 3 —ァセチル） ォキシ） ェチルー 4一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 3 ジァゼビン
次に、 本発明化合物を薬剤として用いる場合の製剤処方例を あげる。
製剤例 1 錠剤
本発明化合物を 1部、 乳糖 3 0部、 結晶セルロース 4 0部お よびコーンスターチ 5部とをよ く混和したのち、 コーンスター チ 2部で製した結合剤とよ く練合した。 この練合物を 1 6メ ッ シュで篩過し、 オーブン中、 5 0 'Cで乾燥後、 2 4メ ッシュで 篩過した。 こ こに得た練合粉体とコーンスターチ 1 0部、 結晶 セルロース 1 3部およびタルク 9部とをよ く混合した後、 圧搾 打錠し、 1錠あたり重量 1 1 0 mgの錠剤を得た。 - 製剤例 2 1 %散剤
本発明化合物を 1部と乳糖 9 0部をよ く混和し、 適当量 ©メ チルセルロースより製した結合剤とよ く練合する。 これを 1 - 6 メ ッ シュで篩過し、 オーブン中、 5 0 てで乾燥する。 乾燥顆粒 末を 3 2 メ ッ シュで圧篩過し、 適量のシリ コ ンジォキシ ドとよ く混和して 1 %散剤を得た。
本発明を上述の明細書およびそれに包含される実施例で十分 に説明したが、 これらは本発明の精神と範囲に反することな く 種々に変更、 修飾する こ とができる。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000028_0001
〔式中、 Α Γ はピリ ジル、 フヱニル、 または同一または異なつ て 1〜 3個の置換基を有するフユニルを （ここで、 置換基とば ノ\ロゲン、 炭素数 1 〜 4個のアルキルまたは炭素数 1〜 4価の アルコキシを示す。 ） 、 R 1 、 R 3 は同一または異なって水素 または炭素数 1〜 4個のアルキルを、 R 2 は水素、 炭素数 1〜 4個のァルキルまたは ト リ フルォ口メ チルを、 Rは炭素数 1〜 1 8個の直鎮または分技鎮状のアルキル、 炭素数 2〜 1 8個の 直鎮または分技鎖状のアルケニル、 ァリール、 同一または異な つて 1〜 3個の置換基を有するァリール （ここで、 置換基とば ハロゲン、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキル、 炭素数 1〜 8 個のアルコキシ、 またはァラルキルォキシを示す。 ） 、 ァラル キル、 芳香環上あるいはアルキル鎮上に同一または異なつて少 な く とも 1個の置換基を有するァラルキル 〔ここで、 芳香環上 の置換基とはハロゲン、 水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキル、 炭素数 1〜 8個のアルコキシ、 ァラルキルォキシ、 シク ロアル キル、 炭素数 2〜 4偭のァルケニルォキシ、 ァシル、 フエニル. ビリ ジル、 フヱノ キシ、 置換基を 1〜 3個有していてもよいフ ヱニルァ ミ ノ （ここで、 置換基とはハロゲン、 炭素数 1〜 4個 のアルキルまたは炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） また は舍窒素複素環基を、 アルキル鎖上の置換基とはォキソまたは 炭素数 1 〜 4個のアルキルを示す。 〕 、 複素環と縮合し-こァラ ルキル （こ こで、 ァ リール、 複素環およびアルキル鎖は置換基 で置換されていてもよい） 、 ァラルケニル、 芳香環上に 一ま たは異なって 1 〜 3個の置換基を有するァラルケニル （ここ-で、 芳香環上の置換基とは水酸基、 炭素数 1〜 4個のアルキルまた は炭素数 1 〜 4個のアルコキシを示す。 ） 、 ヘテロァリールァ ルキル （こ こで、 ヘテロァ リー およびアルキル鎖は置換基で 置換されていてもよい） または置換基を有していてもよいィ ン デュルアルキルを示す。 〕
で表わされるエステル置換チェノ ト リアゾロジァゼピン化合物 またはその製薬上許容されう る塩。
2. 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 2 — （ 1 一 （ 4 —メ トキシ ベンゾィノレ） ォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 2 — （ 1 一 （ 2 — ( 4 —イ ソブチルフエニル） プ 口 ピオニル） ォキシ） ェチゾレー 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） ― 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 - 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 2 — ( 1 — （ 2 - ( 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチル - 4 - ( 2 —メ トキシフエ二ル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 ,· 2 - f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン， 2 — （ 1 一 （ 2 — （ 4 一イ ソブチルフエニル） プロ ピオニル） ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —メ チルフエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ アゾロ 〔 4 , 3 - a-3 〔 1 , 4〕 ジァゼビン， 2 — ( 1 —
( 4—ク ロ口べンゾィ ル》 ォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —メチル フエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H -チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4 ) ジァゼビン， 2 - ( 1 - ( 4 一ク ロ口べンゾィル） ォキシ） ェチルー 4 — ( 2 -ク ロロフエニル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f )
〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビ ン， 2 — ( 1 - ( 2—フエニルプロ ピオニル） ォキシ） ェチル 一 4 — ( 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ
〔 3 , 2 - f 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 - a 〕 〔 1 , 4 ) ジァゼビン， 2 — （ 1—シンナモイルォキシ） ェチルー 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 一メ チル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4， 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —ク ロ口フエニル） 一 2 — （ 1 一 ト リデ カノ ィ ルォキシ） ェチルー 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3， 2 一 f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジ ァゼビン， 4 — ( 2 —ク ロ口フエニル） 一 9 ーメ チルー 2 —
( 1 一 （ 4ーォクチルォキシべンゾィ ル） ォキシ） ェチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ) 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —ク ロ 口フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — （ 1 — ( 4一 （ 4 —フエ二ルブチルォキシ） ベンゾィル） ォキシ） ェチル一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕
〔 1 , 2 , 4 ) ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピ ン， 2 — ( 1 —ァセ トキシ） ェチルー 4— ( 2 —ク ロ口フエ二 ル） 一 9 ーメ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ] 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a ] 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン， 2 — （ 1 一 ベンゾィルォキ シ） ェチル一 4 一 （ 2 —ク ロ 口 フ エ二ル - 9 —メ チルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 1 ， 2 , 4 〕 ト リ ァ ゾロ 〔 4 , 3 — a 〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼビン， 4 一 （ 2 —グロ口 フエニル） 一 9 —メ チルー 2 — （ 1 — ビバロ イ ルォキ シ） ェチ ルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 1 , 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ 〔 4 , 3 - a 〔 1 , 4 〕 ジァゼピンから選ばれる請求の範囲 第 1項記載の化合物またはその製薬上許容されう る塩。
3. 請求の範囲第 1 または 2項に記載の化合物またはその製薬 上許容されう る塩を有効成分として舍有することを特徴とする 血小板活性化因子により惹起される各種疾患の治療薬。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5480881A (en) * 1990-06-01 1996-01-02 Korth; Ruth Treatment of disease with paf-acether antagonists and procedure determining their efficacy
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06187623A (ja) * 1992-12-15 1994-07-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録再生装置
JPH06222718A (ja) * 1993-01-27 1994-08-12 Sekisui Chem Co Ltd 装飾用粘着シートの貼り付け方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3778559D1 (de) * 1986-01-21 1992-06-04 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06187623A (ja) * 1992-12-15 1994-07-08 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録再生装置
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