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WO1988008427A1 - Nucleoside derivatives and process for their preparation - Google Patents

Nucleoside derivatives and process for their preparation Download PDF

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WO1988008427A1
WO1988008427A1 PCT/JP1988/000393 JP8800393W WO8808427A1 WO 1988008427 A1 WO1988008427 A1 WO 1988008427A1 JP 8800393 W JP8800393 W JP 8800393W WO 8808427 A1 WO8808427 A1 WO 8808427A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
compound
residue
protecting group
nucleoside derivative
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1988/000393
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyoshi Kuzuhara
Masajiro Kamana
Noritsugu Yamasaki
Masahiro Nishikawa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
RIKEN
Original Assignee
RIKEN
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by RIKEN filed Critical RIKEN
Priority to DE3854780T priority Critical patent/DE3854780T2/de
Priority to EP88903391A priority patent/EP0311694B1/en
Publication of WO1988008427A1 publication Critical patent/WO1988008427A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US07/862,174 priority patent/US5476931A/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a novel intermediate useful for synthesizing various dideoxynucleoside derivatives, a method for synthesizing the same, and a novel dideoxynucleoside effective as an anti-virus agent synthesized from the intermediate. Do derivatives. '
  • lymphadenopathy-associated virus (HTL V .— Ill X LA V) by 2 ', 3'-dideoxynucieosides: Hiroaki Mitsuya and Samuel Broder Vroc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.83, PP.1911 -1915, March 1986, Medéde: f Karl Records).
  • dideoxynucleoside derivatives the one that has been put to practical use as a therapeutic agent for AIDS is azidothymidine.
  • azidothymidine has strong side effects, and the effect of suppressing the growth of ez zulus is insufficient. Therefore, research must continue to be conducted on various dideoxynucleoside derivatives.
  • the object of the present invention is to provide a novel dideoxynucleoside derivative effective as an antivirus agent.
  • Another object of the present invention is to provide a novel nucleoside derivative which is a useful intermediate for synthesizing various dideoxy nucleoside derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a simple synthetic method suitable for large-scale synthesis of the above intermediate.
  • the present invention provides a nucleic acid induction represented by the following general formula [I] Struggle on the body.
  • B has a protecting group and a purine base residue, and a protecting group (has a pyrimidine base residue or a protecting group.
  • Molymidazolyl group, R 1 and R 3 are PivO group, TsO — group, DMTrO — group or benzoyl group, and R 2 is .MsO group, ⁇ 0 — group or TsO — group It's awesome.
  • the present invention also relates to a nucleoside derivative represented by the following general formula [ ⁇ ]. -
  • ⁇ may have a protecting group, may be a purine base residue, or may be a protecting group: may be a pyrimidine base residue or may have a protecting group.
  • R 3 is a Ts [group, a MsO- group, a ⁇ 0- group, a PviO group, a benzoyl group, a hydroxyxyl group, a mercapto group, an alkylmercapto group, an arylmethylcapto group, an azido group. , Sosio Cyanato group, Norogen Gen Child or hydrogen atom, R 3 / is MsO— group, TsO— group,
  • R 3 and R 3 / are always a hydrogen atom and B is a cytosine residue that does not have a protecting group
  • R 'and R 3 ' are When both are hydroxyl groups and R 3 is not an azide group, and B is an adenine residue having no protecting group, R ′ and R 3 'Is not both a hydroxy group.
  • ⁇ ⁇ is a protective group-containing residue or a protective group-containing pyrimidine base residue or a protective group.
  • a imidazolyl group, R 1 and R 3 are a PivO— group, a TsO-MTr'O— group, a benzoyl group or a hydroxyl group,
  • R 2 is an MsO— group, a ⁇ 0— group, or a TsO— group.
  • nucleoside derivative represented by the following general formula [ ⁇ '] which is characterized in that the nucleoside derivative represented by the formula (1) is treated with a base and a reducing agent. Concerning the law. [Ir]
  • B may have a protecting group, may have a purine base residue, may have a protecting group, may have a pyrimidine base residue, or may have a protecting group. It is a imidazolyl group, R 'represents OR 4 , a protecting group or a hydrogen atom, R 3 is a hydrogen atom, and R 3 ' is a hydroxy group.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula [I "];
  • B is a purine base residue protected by a Piv— group, a pyrimidine base residue protected by a Piv— group, or an imidazolyl group protected by a Piv— group
  • R is 'And R 3 are PivO— groups
  • R 2 is an Msfl— group, ⁇ 0— group, TsO— group, hydroxyxyl group or hydrogen atom.
  • the nucleoside derivative represented by the formula (1) is characterized in that it reacts with an alkali compound, and selectively selects only the Piv— group of B in the skeleside derivative represented by the general formula [I ⁇ ] Regarding the method of desorption.
  • the salt residue ⁇ is usually bonded to the nitrogen atom in the ⁇ at the 1'-position of the carbon atom, Therefore, it may be bonded to the 1-position of the ribose (in the present specification, Ms— is a mesyl group (CH 3 S0 2 —), and Ts— is a tosyl group.
  • ⁇ — is trifluoromethanesulfone Nyl group (CP 3 S0 2 —)
  • Piv — represents a pivaloyl group [(C1I 3 ) 3 C0-]
  • DMT r — represents a 4, 4′-dimethyoxytolytyl group.
  • a purine base is a purine derivative that is closely related to the living body.
  • nucleic acids adenines and guanines contained in coenzymes, deep uric acid, pipoxanthine, xanthine, etc., which are involved in purine metabolism in the living body, and prinarkalide.
  • a substance such as a fin, theophylline, or theobromine, and the isoguanine contained in the nucleotide and the nucleotide, or the living body is subjected to special conditions. Includes methylamines that are synthesized into.
  • purine bases include the following compounds.
  • a pyrimidine base is a pyrimidine derivative that is deeply related to a living body. The following are examples of major virimidine bases.
  • Timins 2, 4 – 5 Methylpyrimidine
  • the protective group attached to the base of B and the protective group of the oxygen atom of R examples include a trityl group, a monomethyoxytyl group, a dimethyoxytyl group, a silicon derivative group, a pivaloyl group, an alkyl group, and a silyl group.
  • the present invention is shown in Table 1 as specific examples of the clasido derivative represented by the general formula [I].
  • Table 2 shows specific examples of the nucleotide derivative represented by the general formula [ ⁇ ] of the present invention.
  • a reaction for synthesizing a nucleoside derivative represented by the general formula [E ′] from a nucleoside derivative represented by the general formula [I ′] (hereinafter, [I ′] ⁇ [ ⁇ ′]
  • the base, ribose 2'-position and 5'-position are protected, and mesyl group, tosyl group or trifluoromethylsulfonyl group is selectively introduced into ribose 3'-position.
  • a mesyl group is most preferable as the functional group selectively introduced at the 3'-position of the ribose, and a rapid reaction can be obtained.
  • the nucleotide is treated by a known method to selectively react the base, the 2'-position and the 5'-position of the nucleotide. Introduce a protecting group such as a bevaloyl group into, and then introduce the above-mentioned functional group into the ribose 3'position.
  • the novel nucleotide derivative in which the functional group described above is introduced at the 3'-position of the source is used as a raw material, and [I '] ⁇ [ ⁇ ' of the present invention is used.
  • a synthetic method of the reaction can be performed.
  • a protective group such as a pivaloyl group is introduced into the nucleoside without separating the compound of [I '] used as a raw material, and a functional group of ⁇ is introduced, [I'] — [H '] Perform each step of the reaction continuously ⁇ .
  • a mixed solvent containing alcohols for example, methanol, ethanol, ethanol, propanol, water, benzen, toluene.
  • heavy water D 2 0,
  • charcoal deuterium can be used as tritium rubrel.
  • a metal alkoxide or other alkali substance as a base and a reducing agent are used as the reactants at 120 molar equivalents respectively.
  • alkoxides such as alkali metals and alkalloy metals, alkoxides such as methoxide, ethoxide, propoxide, and t-butoxide are preferred, especially magnesium.
  • Lithium It is preferable to use arcoxide such as potassium, sodium, etc. Magnesium methoxide, sodium methoxide and potassium hydroxide can be used most advantageously.
  • casey soda casey kari
  • alkaryl aluminum compound alkyl lithium compound, or the like.
  • reducing agents include hydrogenated hydride sodium (NaBH,) as a representative of hydrogenated hydrogen metal complex compounds of alkaline metal or alkaline earth metal, and hydrogenated hydrogenated sodium.
  • Aluminium hydrogen complex compounds represented by trium, hydrogenated hydrogen hydride lithium, hydrogenated hydrogen tetralkiranmonium, diborane, hydrogenated arminium lithium (L i A £ I)
  • organotin hydrides typified by tributyltin hydride, etc.
  • these deuterium and tritium laurel compounds can be used.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 20 hours, and the reaction temperature is 0 to 100. It is also preferable to carry out the reaction'in an inert gas such as nitrogen.
  • reaction examples and reaction conditions applicable to the reaction for selectively leaving only the P iv — group of B of the nucleoside derivative represented by the general formula [I "] are as follows. It ’s on the street.
  • Reactant 'A As the reactant, it is possible to use general compounds such as magnesium alkoxide, casey soda cascaly. When magnesium alkoxide or, most preferably, other alkali compound is used, only the bevaloyl group of the base is eliminated by adjusting the temperature conditions and reaction time. I have to do it.
  • reaction time is 5 to 20 hours, and the reaction temperature is 0 to 100.
  • trityl group a monomethoxytrityl group and a dimethoxy group for the hydroxyl group at the 5'-position of the ribose and the amino group of the base.
  • Various protective groups such as a trityl group, a silicon derivative group, an alkyl group, a valyl group and an acyl group can be used.
  • no protecting group is required except that it is necessary to protect the 5'-position hydroxyl group of the ribose as much as mesylation and tosylation.
  • the method of synthesizing the compound C 2 shown in Scheme 2 includes compounds such as Kazo'Kamaike, Fumihiko'Uemura, and Thomasic Acid.
  • the tosyl group can be used when the base does not have a carbonyl group involved in the sugar moiety, or when the carbonyl group of the base is blocked.
  • To block the carbonyl group of the base for example, open the keto group of the base and methylate oxygen to make it an enol type.
  • the compound C 4 a [1 — (3 — Doxy —-D — threonpent furanosyl) cytosine] is a double class, kay ⁇ tanabe, jay Fox report [Helv. Chi in. Acta], 6 L, 1 0 1 1 (1 9 7 8): There is no description of its biological activity. It
  • the compound A 1 and the compound A 4 which are the starting materials described in the scheme 1 can be prepared by a known method, for example, in the following scheme 7, the nucleoside is tosylated. It can be obtained by converting. Skim 7
  • the right (ribose 2'-position) normal sill body. (Compound A 1) and the left (ribose 3'-position) tosyl body (Compound A 4) can be easily fractionally crystallized.
  • a method for obtaining an intermediate (corresponding to compound A 6) for synthesizing a dideoxynucleoside derivative from a left tosyl compound (compound A 4) has been known [Eff 'Hanske et al. M. J. Robins (F. Hansske and MJ Robins), J. Am. Chem. Soc, 105, 6736 (1983)].
  • this method was disadvantageous because the yield of the left tosyl compound (compound A 4) as a raw material was low.
  • the synthesis method of the present invention not only the left tosyl body but also the right tosyl body can be used as a raw material.
  • the raw material used in Scheme 7 is adenosine, but instead of this adenosine, the following nucleotides are used as a specific example in the present invention. I can do it.
  • compound A 1 is reacted with dimethyoxytrichlorochloride in a solvent such as vinylidene, triethylamine, etc. at a temperature of 65 to 85 for 1 to 3 hours. You can get A 2.
  • a solvent such as vinylidene, triethylamine, etc.
  • Non-peptonic organic solvents include benzen, tonolen, hexane, chlorphozolem, dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethylformamide. , Dimethyl sulfoxide, ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetate, and the like.
  • catalysts examples include 4-dimethyl alcohol, alkali metal or alkaline earth metal alkoxides (such as sodium methoxide), and various Grignard reagents (t-butylmagnesium). Muclide etc.) is used for 0.1 to 10 molar equivalents.
  • Reactants include trityl chloride, monomethyoxytritinol chloride, dimethyoxytritinol chloride, benzinolechloride, benzyl bromide, Monomethicone Genolide, Monomethicone Nylbromide, Dimethoxybenzil chloride, Dimethoxybenzilbromide, Metoxixetoxime chloride, Benzoyl chloride, Acetyl chloride, Vino It is possible to use ⁇ roy mouth, t-butyl dimethyl silyl sol chloride, dimethyl phenyl silyl chloride, 3, 4 — dihydro-1 2 H-villan, etc. .
  • the reaction time is 10 minutes to 20 hours, the temperature is 0 to 100, and avoid moisture at atmospheric pressure.
  • compound A 2 can be reacted with mesyl chloride for 1 to 3 hours at room temperature in a solvent such as viridine or toluene, to obtain compound A 3.
  • a solvent such as viridine or toluene
  • the solvent a solvent composed mainly of viridine or toluene is used. However, it may be used by combining it with the following non-protonic organic solvent.
  • non-protonic organic solvents are: Benzen, Tosolene, Hexane, Chlorophorem, Dichlorrotan, Dichloromethan ,, N — Dimethyltilformamide, Dimethyltiloxyether, Tetora. Examples include hydrofuran, dioxane, ethyl acetate, and acetone.
  • Catalyzer-As catalyst 4-dimethylaminopyridine, alkali metal or alkaline earth metal alkoxide (such as sodium methoxide), Grignard reagent of each species (t-butylmagnesium chloride) Etc.) 0.1 — 1 0 For molar equivalent.
  • acid chlorides such as methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethylsulfonic acid, or acid anhydrides and acid imidazoles can be used. .
  • the reaction time is 10 minutes to 20 hours, and the temperature is 0 to 10 '0' c. Avoid moisture at normal pressure.
  • compound 3 is used as a reducing agent such as sodium hydrogen hydride in a mixed solvent of benzene and methanol for 3 to 7 hours at a temperature of 55 to 75'c for 5 to 7 ,
  • Compound A 6 can be obtained by reacting sodium methoxide, etc.
  • Compound A can be obtained by reacting Compound A with dimethyloxychloride in a solvent such as pyridine at room temperature for 1 to 4 hours.
  • the general reaction conditions for obtaining compound A 5 from compound A 4 are the same as the general reaction conditions for obtaining compound A 2 from compound A 1.
  • compound A 5 is used as a reducing agent in a mixed solvent of benzene and methanol for 5 to 10 minutes at a temperature of 55 to 75 for 5 to 10 minutes.
  • the compound A 6 can be obtained by reacting toxoxide, sodium methoxide and the like.
  • compound A6a can be obtained by reacting compound A6 with mesyl chloride in a solvent such as viridine at room temperature for 1 to 3 hours.
  • the general reaction conditions for obtaining the compound A 7 a are the same as those for obtaining the compound A 3 from the compound A 2.
  • the compound A 7 a is reacted with sodium azide in a solvent such as dimethylformamide or tyltylamide for 3 to 5 hours at a temperature of 100 to 120. You can get it.
  • a solvent such as dimethylformamide or tyltylamide
  • a solvent mainly containing N, N — dimethylformamide, N, N — dimethylformamide or dimethylsulfoxide is used, but the following solvents may be used in combination. be able to.
  • Suna Benzen, Tosolen, Hexane, Chlorophorem, Dik Lottan, Dikro Methane, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Ethyl Acetate, Pyridin, A Cetonitrile, methanol, ethanol, propanol, water, etc. can be added.
  • an alkali metal azide compound can be used, but it is preferable to use a sodium azide or a lithium azide.
  • reaction time is preferably 10 minutes to 20 hours, and the reaction temperature is preferably 0 to 150.
  • reaction temperature is preferably 0 to 150.
  • compound A 8 can be hydrolyzed to obtain compound A 9 by reacting compound A 8 in the presence of an acid catalyst at room temperature for 2 to 4 hours.
  • Solvents include water, methanol, ethanol, propanol, pyridin, N, N — dimethylformamide, dimethylsulfoxide benzen, toluene, hexane, chlorophorem, dichloro. It is possible to use royal dichloromethan, ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, acetonitril and the like.
  • acetic acid formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, P-toluenesulfonic acid, sulfonic acid, camphorsulfonic acid, zinc bromide, zinc chloride, acidic ion exchange resin and the like can be used.
  • the amount of catalyst is from 0.0001 mol% to a large excess.
  • the reaction time is 5 minutes to 20 hours, and the reaction temperature is -20 to 100.
  • a known method may be used to tosylate the R 3 ′ position using Ts C and Et 3 N-viridine.
  • reaction conditions similar to those for synthesizing compound AS from compound A 7a can be used.
  • a reactive agent for example, an alkaline metal compound such as an alkaline compound such as a lithium ion compound, an example of a tetraalkyl _ n —butylamine compound Lil quaternary ammonium compound is used.
  • the compound A 1 0 is reacted with a reducing agent such as tributyltin hydride at room temperature for 30 minutes to 6 hours using azobisisobutyronitrile or the light of a mercury lamp as a catalyst in a solvent such as toluene, to give a compound Combine A 1 1.
  • a reducing agent such as tributyltin hydride
  • azobisisobutyronitrile or the light of a mercury lamp as a catalyst in a solvent such as toluene
  • benzen, toluene, chlorohexane, hexane, methanol, ethanol, ethyl acetate, etc. can be used.
  • a radical generator such as azobisisobutyronitrile can be used in an amount of 0.01 to 1 molar equivalent or light (a mercury lamp is preferable).
  • Reducing agents such as hydrogenated metal hydrides such as sodium hydrogenated hydride (NaBH 4 ), and hydrogenated metal complexed compounds of alkaline metal or alkaline earth metal.
  • the reaction time is preferably 5 minutes to 24 hours, and the reaction temperature is room temperature to
  • Hydrolysis can be carried out to obtain compound A12, preferably by reacting compound A12 in the presence of an acid catalyst at room temperature for 2 to 4 hours.
  • the method and reaction conditions for synthesizing compound C 4 a from compound C 3 are the same as the method and reaction conditions for obtaining compound A 6 from compound A 3.
  • -General reaction conditions are [I '] ⁇ [ ⁇ '].
  • the compound C 4 a has a strong hygroscopic property and is difficult to handle, but it should be crystallized in the form of the vinyl chloride (C 4 b) or hydrochloride (C 4 c). You can '
  • the compound C 5 can be obtained by reacting the compound C 3 with a magnesium methoxide at a temperature of 20 to 30 at a temperature of 20 to 30 for 30 minutes to 2 hours.
  • Solvents include water, methanol, ethanol, benzen, and torue. It is possible to use hexane, hexane, ethyl acetate, tetrahydrofuran, chloroform, ether and the like.
  • an alkaline compound such as magnesium alkoxide, casca soda, casca and the like can be used.
  • Magnesium alkoxide is the most preferable, and when other alkali compound is used, only the bevaloyl group of the base is eliminated by adjusting the temperature conditions and reaction time. I have to do it.
  • the reaction time is 5 to 20 hours, and the reaction temperature is 0 to 100.
  • Compound C 5 can be obtained by reacting compound C 5 with DMTrC & in a benzine solvent by a known method to protect the base.
  • the method of synthesizing compound C 7 from compound C 6 and the reaction stirring are the same as the method of obtaining compound A 6 from compound A 3 and the reaction conditions.
  • compound C 8 a or C 8 b is added to a solvent such as viridine at room temperature for 1 to 3 hours, and mesyl chloride, tosyl ⁇ -lide, chlorthion phenyl carbonate or 1,1 non-carbonyl carbonyldiimidazole is used.
  • a solvent such as viridine
  • mesyl chloride, tosyl ⁇ -lide, chlorthion phenyl carbonate or 1,1 non-carbonyl carbonyldiimidazole is used.
  • the general reaction conditions for obtaining compound C 9 are the same as the general reaction conditions for obtaining compound A 3 from compound A 2.
  • the method and reaction conditions for synthesizing compound C 10 from compound C 9 are the same as the method and reaction conditions for synthesizing compound A 8 from compound A 7.
  • the method and reaction conditions for synthesizing compound C 11 from compound C 10 are the same as the method and reaction conditions for synthesizing compound A 9 from compound A 8.
  • compound C 9 c can be reacted with t-butoxydium at room temperature for 24 hours in t-butanol solvent to obtain compound C 12.
  • Solvents include alcohols such as methanol, ethanol, i-brono, 'nor, t-butanol, and N, N-dimethylformamide, N, N-detylformamide. De, dimethyl sulfoxide, ⁇ .,
  • the reactive agent examples include metal alkoxides such as sodium methoxide and t-oxide alkoxide, casey soda, casey kary, and hydrogenated sodium.
  • Hydride of alkaline metals such as tritium, DBN (1,5-diazabiscyclo [4,3,0] none-5), DBU (1,8 — diazabiscyclo [5,4, 0] 1-day) 7-sen), metal tetraalkylammonium, tetramethylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, lithium metal chloride, etc., at a concentration of 0.1 to 10 molar equivalents.
  • the reaction time is from 10 minutes to 24 hours, the reaction temperature is from room temperature to 140, and it is preferable to carry out the reaction under an inert gas atmosphere or a dry air flow.
  • the compound C12 can be obtained by reacting the compound C12 in a methanol solvent in a palladium solvent and a hydrogen gas etchant at room temperature for 30 minutes to 1 hour.
  • methanol ethanol, i-propanol, water or the like can be used.
  • a metal catalyst such as NO, 'radium, platinum, rhodium, ruthenium, nickel, and hydrogen gas can be used in an amount of 0.01 to 10% by weight.
  • the reaction time is 10 minutes to 24 hours, the reaction temperature is 0 to 100, and hydrogen gas is preferably used at 1 to 100 atm.
  • reaction conditions are the same as those for A 3 ⁇ A 6.
  • the general reaction conditions are those of the reaction [I ']-[ ⁇ '], which are the best modes for carrying out the invention.
  • Disulfonate (Compound A 3) (1 10 sg, 0.1 rnmol) was dissolved in a mixed solvent of benzene (1 ⁇ ⁇ ) and methanol (1 ⁇ ), and magnesium methoxide (8 &, 1 raraol) and hydrogen hydride sodium (19, 0.5 mraol) were added at room temperature. The mixture was heated for 4 hours in a stream of dry nitrogen (at 65-70), stirred and cooled to quench the excess reducing agent by adding acetone (0.5 m &). It was extracted with a ether that covered Loholm. The organic layer was washed with ammonium chloride aqueous solution and ice in that order, and dried with magnesium sulfate.
  • the organic solvent was distilled off, and the residual residue was subjected to silica gel column chromatography (developing agent: Benzen-ethyl citrate-triethylamine (9: 1: 0.1)) ⁇ Benzen-ethyl acetate triethylamine. Then, the distillate having the objective 3 ⁇ 4 was concentrated to obtain the compound A 6 (63, yield: 73%) by tannore (9: 1: 1: 0.1: 0.1))).
  • Dimethoxytrityl-protected 2 ', 3'-dideoxy compound (compound A 1 1) (65 ⁇ ⁇ , 0.07 7 mmol) was converted into chloroform (3 8 5 ⁇ ⁇ ), and zinc bromide methanol chloroform solution (ZnBr 2 , 1 41, 0, 6 2 mmoI, methanol 1 8 2 «" £, chloroform S 7 6 £) After the reaction was completed, methanol (2 mi) was added, and the chloroform was distilled off while paying attention to dryness under reduced pressure.
  • the compound A 1 2 is a known compound, and its physical properties are not known. M.J.'Robins.J. Biochemistry [MJ Robins, JR McCarthy, RKRobins, Biochem., ⁇ , 2 2 4 (1 9 6 6)].
  • the water layer obtained here was used as HP — 20 (Styrene divinyl tribenzene bolmer 50 m & made by Dowex).
  • the by-product was adsorbed through the packed column, and the target product C 4 a was eluted with water (about 1 mL).
  • activated carbon 50 mL).
  • the active impurities were separated by filtration, washed with ice, and the adsorbed organic substances were eluted with methanol.
  • We obtained the aerobellis oral body (786, -yield 8 3%. Sleo body: Erythro body 93: 7).
  • Compound C 4 a has a strong hygroscopic property and is difficult to purify, so it was crystallized in methanol as the vitric acid salt (C 4 b) or hydrochloride (C 4 c). .
  • the sample for analysis was prepared by dropping a solution of the compound C 5 in dichloromethane into n-pentane and drying the resulting precipitate.
  • the sample for separation was prepared by drying the precipitate formed by dropping the compound C 6 in dichloromethane solution and n-pentane.
  • the mono DMT r compound (compound C 7, 5 3 0 ⁇ , 1.0 mmol). 0'7 n «r, 1.2 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was cooled, and 50% viridin water was added to decompose excess reagent, followed by extraction with ether.
  • the organic layer was washed with deionized water and water in that order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Pyridine is removed by azeotropic distillation with toluene, and the residue is subjected to silica gel chromatography.
  • the filtrate and washings are combined and cooled to 5 and concentrated hydrochloric acid (9.8 m £ .ea.118 mmol) and methanol (37 m £) were added, and the resulting slaughter was filtered off using a celite and washed with methanol.
  • the filtrate and washings were combined and condensed to about 40 m £, cooled, and again added with a mixture of concentrated hydrochloric acid (2.1 m £) and methanol (1 ⁇ ⁇ £) to form an insoluble matter.
  • the filtrate and washings were concentrated, and water was removed by azeotropic distillation with ethanol three times.
  • the sample for analysis was crystallized from isopropanol.
  • the reaction mixture was ice-cooled, a small amount of water was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, extracted with chlorform eater, the organic layer was washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate, water, and magnesium sulfate. Dried The desiccant was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the amorphous substance obtained was dissolved in toluene, and concentrated under pressure several times to completely remove the remaining viridin. Dissolve this in methanol (120 m £) and add ice-cooled sodium methoxide (7.6 g, 14 0.7 mmol)-hydrogen hydride sodium (2.7 g).
  • Adenosine (5.0 g, 18.7 mmol) was suspended in anhydrous viridine (50 mi), cooled to 15 and vivaroyl chloride (7.0 mi .56.8 mmol) was added. The mixture was stirred at ⁇ 15 for 1.5 hours, and at 0 for 2 hours. Then, under ice cooling, methanesulfonyl chloride (4.3 m SL .55.6 mmol) was added dropwise, and after the addition, the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was ice-cooled again, and after adding a small amount of water and stirring for 30 minutes, the mixture was extracted with chloroform-ether, the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and water, and dried over magnesium sulfate. ..
  • the desiccant was filtered off and dried under reduced pressure to give an amorphous substance. Dissolve this in toluene and concentrate under reduced pressure several times to completely remove the remaining pyridin, then dissolve in -methanol (150 m £) and cool at 15 , Natrium methoxide (8.1 g, 150 mmol), Hydrogen hydride sodium sodium (2.5 g .66.1 mmol), at room temperature for 14 hours It was stirred.
  • the dideoxy nucleoside derivative is useful as an anti-virus agent.
  • novel nucleoside derivatives of the present invention those other than the dideoxynucleoside derivatives are useful as intermediates for synthesizing the dideoxynucleoside derivative.
  • the above-mentioned and known intermediates can be synthesized by a short-step reaction and by using an inexpensive reactant.

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Description

明 細 書
ヌ ク レォ シ ド誘導体及びその合成法
技術分野
本発明は、 各種のジデォキシヌク レォ シ ド誘導体を合成するた めに有用な、 新規な中間体及びその合成法と、 該中間体から合成 される抗ゥ ィルス剤と して有効な新規なジデォキシヌク レォシ ド 誘導体に関する。 '
背景技術
現在レ ト ロゥィ ルスのー種でぁるェィズゥィ ルス （H T L V I11) に対して有効な抗ゥィ ルス剤と して、 ジデォキシヌク レォシ ドカ 注目を集めてぃる。 これまでにァジ ドチ ミ ジン、 ジデォキシ シチ ジ ン、 ジデォキシァデノ シン等にっぃて有効性が認められてぉり、 その他のジデォキシヌ ク レォ シ ド誘導体にっぃても研究が進めら れてぃる 〔 「 2 ' , 3 ' —ジデォキシヌク レォ シ'ド類にょる、 ヒ ト Tー リ ンパ趨向性ゥィ ルス Π [型/リ ンパ節症関連ゥィ ルス
(H T L V HXL A V ) のィ ンビ ト ロ感染及び細胞変性効果阻害」 (inhibition of the in vi ro inf ect ι v lty and cy topath i c effec of human T-lymphotroph ic virus typelll /
lymphadenopathy - associated virus ( HTL V .— Ill X LA V ) by 2 ' ， 3 ' ー dideoxynucieosides： 満屋裕明及びサ ミ ュ ェル · ブローダ ー Vroc. Natl. Acad. Sci. USA Vol.83, PP.1911-1915、 1986年 3月、 メ"デ： f カルサィ ンスィ ズ） を参照〕 。
f r ， 3 —ジデォキシァデノ シ ン、 2 ' , 3 ' ージデォキシ ィ ノ シン、 2 ' , 3 ' —ジデォキシグァノ シン及び 2ノ ， 3 ' ー ジデォキシシチジンは米国バィ 才ケ ミ カル社にょって販売されて ぃる。 これらの化^物は、 2 ' ， 3 ' —ジデォキシシチジンを製 造するための慣用の方法 〔ホルヴィ ッ ッ （Horwitz)他、 ジャーナ ルォブォーガニッ クケ ミ ス ト リ ー （J. Org. Chem. ) 3 2 ( 3 ) ■ 8 1 7〜 8 1 8頁 （ 1 9 6 7年） 〕 、 又は 2 ' , 3 ' —ジデォキ シァデノ シン及び 2 ' , 3 ' —ジデォキシグァノ シンを製造する ための慣用の方法 〔ブリ スべ （Prisbe) 他、 Synth. Commun.
1985、 1 5 ( 5 ) 、 4 0 1〜 4 0 9頁〕 を用ぃて製造される。
2 ' ， 3 ' —ジデォキシィ ノ シンを抗ゥィルス剤として用ぃる ことは、 欧州特許公開第 206497号明細書に開示されてぃる。
また各種の 2 ' ， 3 ' ージデォキシヌク レォシ ド化合物及びそ の誘導体を抗ゥィルス剤として、 特にェィ ズゥィルスに対して用 ぃることは、 前述の満屋裕明等の論文及び特開昭 61- 280500号公 報に記載さ -れてぃる。
ヌク レォシ ド誘導体の中で、 特に各種のジデォキシヌク レォシ ド誘導体を合成するために有用な中閩体の合^方法にっぃては、 先にェム · ジェィ · ロビンス （M. J, Robins) 、 ナィ ラス
(Nyilas)、 チャ トノヾ■ダャ一（Cha t topadhyaya ) ヽ リ 一ス（Reese) 佐々太等の研究がぁる。 しかしこれらの合成方法は、 合成に要す る行程が長ぃ。 酸化反応を舍む繁雑な行程を伴ぅ、 大量合成に不 向きな反応剤を使用する等の理由から、 ジデォキシヌク レォシ ド 誘導体をェ業的に合成するためには十分満足しぅ るものではなか った。 これらの合成方法に関する文献を以下に示す。
1) ェム ジェィ · ロビンス等 (M. J. Robins etal) 〔J,0rg. C em. 39 -， 2564 (1974) 〕
2) ェフ ' ノ、ンスケ及びェム · ジェィ · ロビンス (F. Hansske and M. J. Robins) (Tetrahedron Lett. , 2 6 , 4295 (1985) ) 3) ェフ * ンスケ， ディ ー . マデジ及びェム · ジヱィ . ロビン 'ス (F. Hansske , D . ade j , and M.J. Robins) C Te trahedr on , 40, 125 (1984) ) 4) ェフ · ノ、ンスケ及びェム · ジェィ · ロ ビンス （F. Hansske and M. J. Robins) 〔J.. A, Chem. So" , 1 0 5 , 6 7 3 6
( 1 9 8 3 ) 〕
5) ェー · ナィ ラス及びジェィ · チャ トノヽ'ダャー （A.Nyilas and J.Chattopadhyaya) (Synthesis. , 1 9 8 6 , 1 9 6 .
6) ェィ チ · べィ ジン及びジヱィ ' チャ トパダャ一（H. Bazin and J. Chattopadhyaya) [Synthesis, 1 9 8 5 , 1 1 0 8 〕
7) ディ 一 ' ジー ' ノ ーマン及びシ一 ' ビ一 ' リ ース （D. G.
Norman and C. B. Reese) [Synthesis, 1 9 8 3 , 3 0 4〕
8) ディ ー ' ササキ， ケ * ミナモ ト及びェス ' タニザヮ
(T. Sasaki , .11 i namo to and S. Tanizawa) CJ . Org. Chem. , 38, 2896(1973))
現在ジデォキシヌク レォシ ド誘導体の中でェィ ズ治療薬として 実用化されてぃるのはァジ ドチミ ジンでぁる。 しかしァジ ドチミ ジンは強ぃ副作用を伴ぃ、 ヱィ ズゥィ ルスの增殖抑制効果も不十 分でぁる。 従って今後とも各種のジデォキシヌク レォシ ド誘導体 にっぃて研究が進められねばならなぃ。
発明の目的
本発明は、 抗ゥィ ルス剤として有効な新規なジデォキシヌク レ ォシ ド誘導体の提供を目的とするものでぁる。
また本発明は、 各種のジデォキシヌク レォシ ド誘導体を合成す るた こ有用な中間体となる新規なヌク レォ シ ド誘導体を提供す ることを目的とする ものでぁる。
更に本発明は、 上記中間体の大量合成に適した、 簡単な合成方 法を提供することを目的とするものでぁる。
発明の開示
本発明は、 下記のー般式 〔 I 〕 で表ゎされるヌク レォシ.ド誘導 体に闋する。
C I〕
Figure imgf000006_0001
(式中、 Bは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保護 基を有してぃてもょ ( ピリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有してぃ 10 てもょぃィ ミ ダゾリ ル基でぁり、 R 1 及び R3 は PivO 基、 TsO —基、 DMTrO —基又はべンゾィル基でぁり、 R2 は. MsO 基、 ΤΠ0—基又は TsO —基でぁる。 ）
また本発明は、 下記のー般式 〔 Π〕 で表ゎされるヌク レォ シ ド 誘導体に関する。 -
〔II〕
Figure imgf000006_0002
20
X式中、 Βは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保護 基 :有じでぃてもょぃピリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有してぃ てもょぃィ ミ ダゾリ ル基でぁり、 R 1 は O R 4 を示し、 R4 は保 護基又は水秦原子でぁり、
25 R3 は Ts[ 基、 MsO-—基、 ΤΠ0—基、 PviO 基、 べンゾィ ル 基、 ヒ ドロキシル基、 メ ルカプ ト基、 ァルキルメ ルカプ ト基、 ァ リ ルメ ルカプ ト基、 ァジ ド基、 ィ ソチォシァナ ト基、 ノヽ ロゲン原 子又は水素原子でぁり、 R 3/ は、 MsO—基、 TsO—基、
Pho- - 0— 基、 ヒ ドロキシル基又は水素
Figure imgf000007_0001
原子でぁり、
ただし、 R 3 と R 3/ のどちらかーっのみが常に水素原子でぁ り、 また Bが保護基を有してぃなぃシ ト シン残基でぁる場合、 R ' と R 3' が共にヒ ドロキシル基でぁること及び R 3 がァジ ド 基でぁることはなく、 さ らに Bが保護基を有してぃなぃァデニン 残基でぁる場合、 R 'と R 3' が共にヒ ドロキシル基でぁることは なぃ。 ）
更に本発明は、 下記の一般式 〔 1 ' 〕 ；
Figure imgf000007_0002
(式中、 ·Βは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保護 基を有してぃてもょぃピリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有してぃ て ょぃィ ミ ダゾリ ル基でぁり、 R 1 及び R 3 は PivO—基、 TsO ー MTr'O—基、 べンゾィ ル基又はヒ ドロキシル基でぁり、
R 2 は MsO—基、 ΤΠ0—基、 又は TsO—基でぁる。 ）
で表されるヌク レォ シ ド誘導体を、 塩基と還元剤とにょって処理 することを特徵とする、 下記のー般式 〔 Π ' 〕 で表されるヌ.ク レ ォ シ ド誘導体の合成法に関する。 〔ir 〕
Figure imgf000008_0001
(式中、 Bは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保護 基を有してぃてもょぃピリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有してぃ てもょぃィ ミ ダゾリ ル基でぁり、 R 'は O R 4を示し、 保護基又は 水素原子でぁり、 R 3は水素原子でぁり、 R 3' はヒ ドロキシル基 でぁる。 ） '
更に本発明は、 一般式 〔 I " 〕 ；
〔 〕
Figure imgf000008_0002
(式中、 Bは Piv—基で保護されたプリ ン塩基残基、 Piv—基 で保護されたピリ ミ ジン塩基残基、 又は Piv—基で保護されたィ ミ ダゾリル基でぁり、 R ' 及び R 3 は PivO—基でぁり、 R 2 は Msfl—基、 ΤΠ0—基、 TsO—基、 ヒ ドロキシル基又は水素原子で ぁ 。 )
で表ゎれるヌク レォ シ ド誘導体にァルカ リ性化合物を反応させる ことを特徵とする、 ー般式 〔 I〃 〕 で表されるスク レォ シド誘導 体の Bの Piv—基のみを選択的に脱離する方法に関する。
以下、 本発明を更に詳細に説明する。 本発明のヌ ク レォシ ド誘導体 〔 I〕 ぉょび 〔 π〕 にぉぃて、 塩 基残基 Βは通常該 Β中の窒素原子にょって リ ボース 1 ' 位に結合 するが、 炭素原子にょってリ ボース 1 ' 位に結合してぃても良ぃ ( 本明細書中で Ms—はメ シル基 （CH3S02— ) 、 Ts—は ト シル基
(H3C so2- ) 、 ΤΠ—は ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホ
Figure imgf000009_0001
ニル基 （CP3S02— ) 、 Piv —はピバロィ ル基 〔（C1I3) 3C0- 〕 、 D M T r—は 4 , 4 ' ージメ トキシ ト リチル基を示す。
またプリ ン塩基とは、 プリ ン誘導体のぅち生体に関係の深ぃも のをぃぅ。 この中には核酸、 補酵素類等に含まれるァデニン類ぉ ょびグァニン類、 生体のプリ ン代謝に関係の深ぃ尿酸、 ピポキサ ンチ ン、 キサンチ ンなど、 またプリ ンァルカ ロィ ドとょばれるカ フ ェ ィ ン、 テォ フ ィ リ ン、 テォブロ ミ ンなど、 またク ロ ト ノ シ ド とぃ ぅ ヌ ク レォ シ ド中に含まれるィ ソグァニン、 生体が特殊な条 件下にぉかれたときに合成するメ チルァ ミ ノ プリ ンなどを含む。
プリ ン塩基と しては、 具体的に次の化合物を例示することがで きる。
ァデニ ン、 1 —メ チルァデニ ン、 2 —メ チルァデニ ン、 N _ (プリ ン一 6 — ィ ルカ ルノ モィ ル） 一 L一 ト レォ ニ ン、 N
( Δ 2 ーィ ソ ぺ ンテニル） ァデニ ン、 2 —メ チルチォ一 N 6 ― (厶 2 ィ ソ ぺ ンテニル） ァデニ ン、 2 — ヒ ド ロ キ シァデニ ン、
N メ チ-ルァデニ ン、 N 5 ， N 6 ジメ チルァデニ ン、 N 6 — (cis 一 4 — ヒ ドロキシィ ソぺ ンテニル） ァデニ ン、 N 6 ―
( t rans — 4 — ヒ ド ロ キ シィ ソ ぺ ンテニル） ァデニ ン、 2 —ァ ミ ノ ァデニ ン、 グァニ ン、 1 ー メ チルグァニ ン、 N 2 —メ チルグァ ニ ン、 N 2 , N 2 — ジメ チルグァニ ン、 7 —メ チルグァニ ン、 ヒ ポキサ ンチ ン、 1 —メ チルヒポキサ ンチ ン、 キサンチ ン、 尿酸 6 ーチォプリ ン、 6 —ク ロ ロプリ ン、 2 , 6 — ジァ ミ ノ プリ ン等。 更にピリ ミジン塩基とは、 ピリ ミ ジン誘導体のぅ ち生体に関係 の深ぃものをぃぅ。 主要なビリ ミ ジン塩基としては以下のものを 例示できる。
シ ト シン 4 ーァ ミ ノ 一 2 —ォキ シピリ ミ ジ ン ゥ ラ シル 2 , 4 ー ジォキ シピリ ミ ジン
チ ミ ン 2 ， 4 ー ジォキ シ ー 5 — メ チルピ リ ミ ジン
5 ーメ チノレシ ト シン 4 一ァ ミ ノ 一 2 —ォキ シ 一 5 —メ チル ピ リ ミ ジ ン
ォキ シメ チルシ ト シ ン 4 ーァ ミ ノ ー 2 —ォキシ一 5 —ォキ シ メ チルピ リ ミ ジ ン
この他ピリ ミ ジン塩基としては、 具体的に次のょぅな化合物を 例示することができる。
3 —メ チルシ ト シ ン、 N 4 —ァセチノレシ ト シ ン、 N 4 —メ チル シ ト シン、 2 —チォ シ ト シン、 3 —メ チスレゥ ラ シル、 4 —チォゥ ラ シル、 5 — ヒ ドロキ シゥ ラ シル、 5 — ヒ ドロキ シメ チノレゥ ラ シ レ、 5 —メ トキ シゥ ラ シノレ、 5 —カゾレポ'キシメ チゾレゥ ラ シゾレ、 2 ーチォチ ミ ン、 5 —カルボキシメ チル一 2 —チォ ゥ ラ シル、 5 — (メ ：トキ シカルボニルメ チル） 一 2 —チォ ゥ ラ シル、 5 — ( N — メ チ 了 ミ ノ- メ チル） 一 2 —チォ ゥ ラ シル、 5 , 6 —ジヒ ドロ ゥ ラ シル、 5 , 6 —ジ.ヒ ドロチ ミ ン、 5 — （ブ ト レシノ メ チル） ゥ ラ シル、 S ( + ) 5 — ( 4 , 5 — ジヒ ド ロキ シぺンチル） ゥ ラ シ ル、 6 —カノレボキ シゥ ラ シルの 5 — フルォ ロ ゥ ラ シル、 5 — ョ ー ドゥ ラ シル等。
また Bの塩基に舍まれる保護基及び R , の酸素原子が有する保 護基と しては、 ト リ チル基、 モノ メ トキ シ ト リ チル基、 ジメ ト キ シ ト リ チル基、 珪素誘導体基、 ピバロ ィ ル基、 ァルキル基、 ァ シ ル基等を挙げる こ とができる。
次に本発明のヌ ク レォ シ ド誘導体及びその合成法のー例をスキ ーム 1 〜 5 に示し、 合ゎせて本発明の各種の態様を説明する。
C to
Figure imgf000012_0001
t
ス キ ー ム 1
DMTrO
Figure imgf000013_0001
DMTrO
Figure imgf000013_0002
C CO 110 ス
Figure imgf000014_0001
DO
C
C8
― CIO Cll v
PivO
Figure imgf000015_0001
C12 C13
t
CJ1
ο スキーム 3
0 、
UN入 HN入
(Τ 、Ν 0へ
110 Ί /0 1) PivC jg /Pyr. PivO Ί /0
2) MsC
Figure imgf000016_0001
0H MsO OPiv
U1 U2 、 U3
ス
110
Figure imgf000016_0002
Gl G2
G 3 C
en
スキーム 5
O '0、
HQ
Figure imgf000017_0001
A' 1 2 ' 3
N H (新規物質）
本発明 ©—般式 〔 I 〕 で表される ク レォシ ド誘導体の具体例 を第 1表に示す。
. 第 1表
Figure imgf000018_0001
本発明のー般式 〔 π〕 で表されるヌ ク レォ シ ド誘導体の具体 例を第 2表に示す。
第 2表 化合物 B Bの保護基 R 1 R3 R3 '
A 6 ァデニン残基 DMTr- DMTrO- H H0-
A 7 a rr 〃 〃 MsO-
A 7 b 〃 // 〃 〃 TsO-
A 8 〃 ,, 〃 N3- H-
A 9 -〃 なし H0- 〃 〃
A 1 0 DMTr— DMTrO- Iー 〃
C 7 〃 .. HO— H- HO-
C 8 a 〃 DMTrO -
C 8 b 〃 Piv- PivO- 〃 〃
C 9 a DMTr- DMTrO- 〃 MsO-
C 9 b 〃 〃 〃 ff
C 9 c 〃 Piv- PivO— 〃 TsO- s
II
C 9 d 〃 〃 〃 〃 PhO-C-0- o
C 9 e 〃 〃 〃 〃
Figure imgf000019_0001
U 3 ゥラシノレ残基 なし HO- rr HO-
G 3 〃 〃 〃
| 3" ァデニン残基 〃 〃 〃 ( c r ' ) -* c n ' ) の反応）
—般式 〔 I ' 〕 で表ゎされるヌク レォシ ド誘導体から、 ー般式 〔 E ' 〕 で袠されるヌク レォシ ド誘導体を合成する反応 （以下、 〔 I ' 〕 → 〔 Π ' 〕 の反応とぃぅ） は、 塩基、 リ ボース 2 ' 位及 び 5 ' 位が保護され、 リボース 3 ' 位に選択的にメ シル基、 トシ ル基又は ト リ フルォロメ タ ンスルホニル基が導入されたヌク レォ シド誘導体を、 塩基及び還元剤で処理することにょって、. ジデォ キシヌク レォシ ド.誘導体を合成するために有用な中間体を効率ょ く合成するものでぁる。 -.
リ ボース 3 ' 位に選択的に導入される官能基としてはメ シル基 が最も好ましく 、 迅速な反応を得ることができる。 リ ボース 3 ' 位に上記の官能基を選択的に導入するためには—、 まずヌクレォシ ドを公知の方法にょって処理して塩基、 リ ボ—ス 2 ' 位及び 5 ' 位に選択的にビバロィル基等の保護基を導入し、 その後上記の官 能基をリボース 3 ' 位に導入すればょぃ。 こぅ してリ ボ-ス 3 ' 位に上.記の官能基を導入した新規なヌク レォシ ド誘導体を原料と して用ぃるこ とにょり、 本発明の 〔 I ' 〕 → 〔 Ε ' 〕 反応の合成 法を行ぅ ことができる。 ここで原料となる 〔 I ' 〕 の化合物を单 離する ことな く 、 ヌク レォシ ドにピバロィ ル基等の保護基を導入 し、 φ記の官能基を導入し、 〔 I ' 〕 — 〔 H ' 〕 反応を行ぅ各ェ 程を ¾続的に ϋ施してもょぃ。
C έ ' 〕 - [ Π ' ) 反応にぉぃて適用することのできる反応例 反び反応条件は、 次の通りでぁる。 ' i ) 反応例
化合物 A 3→ A 6
A 5→ A 6
C 3 -» C 4 a ' C 6 C 7
U 2 U 3
G 2 G 3
" A ' 2 →→ AA ' 3
) 反応条件
ィ ） 溶媒
溶媒と してはァルコ ール類を舍む混合溶媒を用ぃる こ とが好 ま し く 、 例ぇばメ タノ ール、 ェタノ ール、 プロパノ ール、 水、 べンゼン、 ト ノレェ ン、 へキサン、 ク ロ ロホゾレム、 ジク ロ ロェタ ン、 N , N — ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド、 ェーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァ セ トニ ト リ ル等を用ぃる こ とができる。 また、 重水 （ D 2〇、
T 2 0 ) ゃァルコ ール類の重水素ぁるぃは ト リ チゥムラべル体 を用ぃる こ とができる。
ロ） 反応剤 .
反応剤と しては、 塩基と して金属ァルコ シ ド又はその他の ァルカ リ性物質と、 還元剤とをそれぞれ 1 2 0 モル当量用ぃ る。
金属ァルコキシ ドと しては、 ァルカ リ金属、 ァルカ リ土類金 属等の、 メ トキ シ ド、 ェ トキシ ド、 プロポキシ ド、 t 一ブ トキ シ 等のァルコキシ ドが好ま し く 、 特にマグネ シゥム、 リチゥ ム、 :カ リ ケム、 ナ ト リ ゥム等のァルコキシ ドを用ぃる こ とが好 ま しぃ。 マグネ シゥムメ ト キ シ ド、 ナ ト リ ゥムメ トキ シ ドぉょ び水酸化カ リ ゥムは最も有利に用ぃる こ とができ る。
その他のァルカ リ性物質としては、 カセィ ソ ーダ、 カセィ カ リ 、 ァルキルァルミ ニゥム化合物、 ァルキルリ チゥム化合物等 を用ぃる こ とが好ま しぃ。 還元剤としては、 水素化ホゥ素ナ ト ゥム ( NaBH , ) を代 表とするァルカ リ金属又ばァルカ リ土類金属の水素化ホゥ素金 属錯化合物ゃ、 シァン化水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム、 シァン化水 素化ホゥ素リチゥム、 水素化ホゥ素テ トラァルキルァンモニゥ ム、 ジボラ ン、 水素化ァルミニゥムリ チゥム （ L i A £ I ) を代 表とするァルミニゥム水素錯化合物、 水素化 ト リ ブチルスズを 代表とする有機スズ水素化物等を用ぃるこ.とが好ましぃ。 また これらの重水素、 ト リ チゥムラべル化合物を用ぃることができ る。
ハ） その他の条件
反応時間は 5分間〜 2 0時間が好まし く、 反応温度は 0〜 1 0 0 ででぁる。 また窒素等の不活性ガス中で反応'を行ぅ こと が好ましぃ。
( 〔 I " 〕 の P i v—基のみを選択的に脱離する反応）
ー般式 〔 I "〕 で表されるヌク レォシ ド誘導体の Bの P i v—基 のみを選択的に脱離する反応にぉぃて、 適用することのできる反 応例及び反応条件は、 次の通りでぁる。
i ) 反応例
C 3 - C 5
ϋ ) 反応条件
：ィ） 溶 媒 —
媒と Lてば水、 メ タノ ール、 ェタノ ール、 べンゼン、 トル ェン、 へキサン、 酢酸ェチノレ、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ク ロ ロホ ルム及びェーテル等を用ぃることができる。
π ) 反応剤 ' 反応剤としては、 マグネシゥムァルコキシ ド、 カセィ ソーダ カセィ カ リ等のァルカ リ性化合物ー般を用ぃることができる。 マグネシゥムァルコキシ ドか最も好ま し く 、 その他のァルカ リ 性化合物を用ぃる場合には、 温度条件ゃ反応時間を調整するこ とにょって、 塩基のビバロィル基のみが脱離されるょぅにしな ければならなぃ。
ハ） その他の反応条件
反応時間は 5 〜 2 0時間、 反応温度は 0 〜 1 0 0 でで る。 (スキームの各ェ程にぉける反応）
スキーム 1 〜 5 に例示した各反応ェ程にぉける好ま しぃ反応条 件及び許容しぅ るー般的反応条件は、 以下の通りでぁる。
スキーム 1 に示された各ェ程にぉぃては、 リ ボース 5 ' 位のヒ ド ロキシル基及び塩基のァ ミノ基に対して ト リ チル基、 モノ メ トキ シ ト リ チル基、ジメ トキシ ト リ チル基、珪素誘導体基、 ァルキル基、 バロィル基、 ァシル基等の'各種の保護基を用ぃることができる。 ただし、 メ シル化及び ト シル化ェ程にぉぃてリ ボースの 5 ' 位の ヒ ドロキシル基を保護することが必要とされる他は保護基はぁっ てもな く ても良ぃ。 また、 ヌク レォ シ ド誘導体の有機溶媒に対す る溶解性を高める上で、 リ ボース 5 ' 位のヒ ドロキシル基又は塩 基のァ ミノ基のどちらかー方が保護されてぃることが好ま しぃ。
スキーム 2に示された化合物 C 2 の合成方法にっぃては、 カズ ォ ' カマィ ケ、 フ ミ ヒコ ' ゥェムラ、 シュ ンィ チ · ィ シ ド等の
「塩 (匕ァシル.にょる レジォセ レクテ ィ ブァシレーシ ョ ンを含む 2 ' 及び ' —テ ト ラ ヒ ドロピラニールリ ボヌ ク レォ シ ド誘導体の簡 単な合成法及びリ ボヌク レォチ ドォ リ ゴマー類の合成」
〔 Simple synthetic procedure for 2 ' ― and ― 3 ― te tra - hydropyranyl ribonucleoside derivatives in olving
regioselective acy 1 a t i on with ac 1 chlorides, and synthesis of ribonucleotide oligomers" Nucleic Acid Research . Symposium Series al6s 1985 〕 または 「ヌク レォシ ドとヌク レォ チ ド」 〔Nuclesides & Nucleotides, _6_v 699, 1987 〕 を参照され たぃ。 化合物 C 1を保護化して化合物 C 3を合成するには、 スキ ーム 2 に示すょぅにビバロィル基を用ぃて塩基のァ ミノ基、 リ ボ ース 5 ' 位及びリボース 2 ' 位を一度に保讒化することが好まし ぃが、 反 ife条件を調整することにょり、 ァセチル基及びべンゾィ ル基をピバロィル基の ゎりに用ぃることもできる。 更にはスキ ーム 6に示すェ程にょり、 化合物 C 1から化合物 C 8 aを合成す るこ.ともできる。
スキーム 2の C 4 aゃ C 7を合成するェ程では、 塩基にカルボ ニル基がぁ-るため 2 ' — トシル体を用ぃる A 3— A 6型の反応
(スキーム 1') を行ぅ ことは難しぃ。 塩基に糖部位へ関与するカ ルボニル基がなぃ場合か、 ぁるぃは塩基のカルボニル基をブロ ッ クすれば、 ト シル基を用ぃる ことができる。 塩基のカルボニル基 をブロックするには、 例ぇば塩基のケ ト基を開ぃて酸素をメチル 化し、 ェノール型とする方法がぁる。
化合物 C 4 a 〔 1 — ( 3 —デォキシ— - D —ス レォーぺン ト フラノ シル） シ トシン〕 はダブリ ュ ー . ク ラィ ス、 ケィ · ェィ . ヮタナべ、 ジェィ ' ジ.ェィ · フォ ッ クスの報告 〔へルべチカ · ヒ ミカ · ァクタ （Helv. Chi in. Acta) 、 6 L、 1 0 1 1 ( 1 9 7 8 ) ： にそ^存 及 生物活性が記載されてぃる。
化 物 C 1' 1 ( 2 ' —ァジ ド— 2 ' , 3 ' —ジデォキシシチジ ン） にっぃては、 シュ ンジ ' ィ ズタ、 シゲル ' キムラ、 ケンジ . タケヌキ及びミネォ ' サネョシ等の報告 〔ニュ ーク レィ ックァシ ドリ サーチ ' シンポジゥムシリ ーズ（Neucleic Acid Reserch, Symp, .ser.) α17,1986 年第 154 頁〕 に、 その存在 ¾び生物活性 が記載されてぃる。 HO
Figure imgf000025_0001
1)化合物 A 1 、 A の合成
まずスキ―ム 1 に記載された出発物質でぁる化合物 A 1及び化 合物 A 4は、 公知の方法にょり、 例ぇば次のスキ—ム 7のェ程で ヌク レォシ ドを ト シル化することにょって得られる。 スキ一ム 7
Figure imgf000026_0001
こ こ で右 （リ ボース 2 ' 位） 卜 シル体 .（化合物 A 1 ) と左 （ リ ボース 3 ' 位） ト シル体 （化合物 A 4 ) とは容易に分別結晶する ことができる。 従来、 左 ト シル体 （化合物 A 4 ) からジデォキシ ヌ ク レォ シ ド誘導体を合成するための中間体 （化合物 A 6 に相当 する） を得る方法が知られてぃた 〔ェフ ' ハンスケ及びェム ' ジ ェ · ロ ビンス (F. Hansske and M. J. Robins) , J. Am. Chem. Soc, 1 0 5、 6736 (1983)] 。 しかるに該方法は、 原料となる左 ト シル体 （化合物 A 4 ) の収量が少なぃことから不利な方法でぁ ったとぃぇる。 これに対して本発明の合成方法は左 ト シル体に加 ぇて右 ト シル体も原料として使用することができる。
スキーム 7にぉぃて用ぃられる原料はァデノ シンでぁるが、 こ の他ァデノ シ ンの代ゎりに本発明にぉぃては具体例として次のょ ぅ なヌ ク レォ シ ドを用ぃる こ とができ る。
1.一 メ チルァデノ シ ン、 2 — メ チルァデノ シ ン、 N 6 — メ チル ァデノ シ ン、 N 6 , N " ー ジメ チルァデノ シ ン、 2 — ヒ ド ロ キ シ ァデノ シ ン、 N— 〔 （ 9 一 一 D — リ ボフ ラ ノ シルプリ ン 一 6 — ィ ノレ） カルバモィ ル〕 一 L — ト レォニ ン、 N— 〔 （ 9 ー 一 D — リ ボフ ラノ シルプリ ン 一 6 — ィ ル） 一 N — メ チルカルパモ ィ ル〕 ト レオニ ン、 N — 〔 （ 9 一 一 D — リ ボフ ラ ノ シルー 2 — メ チル チォプリ ンー 6 — ィ ノレ） カノレノ 'モィ ノレ〕 ト レォニ ン、 N 6 - (厶 2 — ィ Vぺ ンテニル） ァデノ シ ン、 2 — メ チルチォ 一 N 6 ― ( Δ 2 ― ィ ンテニル） ァデノ シ ン、 N 6 - (cis 一 4 — ヒ ド ロ キ シ ィ ソ ぺンテニル） ァデノ シ ン、 2 — メ チルチォ 一 N 6 — (cis ー 4 - ヒ ド ロ キ シィ ソ ぺ ンテニル） ァデノ シ ン、 ゼァ ト シ ン、 シチ ジ ン、 2 —チォ シチジ ン、 3 — メ チルシチジ ン、 N 4 — ァセチル シチジ ン、 5 —メ チノレシチジ ン、 グァノ シ ン、 1 ー メ チノレグァノ シ ン、 N 2 — メ チルグァノ シ ン、 N 2 , N 2 — ジメ チノレグァ ノ シ ン、 N 2 , N 2 ージメ チルグァノ シン、 7 —メ チルグァノ シン、 N 2 , N 2 , 7 — ト リ メ チルグァノ シン、 ヮィ ォシン、 ヮィプ ト シ ン、 ぺルォキシヮィ ブ ト シン、 Qヌク レォシ ド、 Q *ヌク レォシ ド （ CIヌク レォシ ドのシク ロぺンテンの 5位のヒ ドロキシノレ基の 5 水素原子の代ゎりに
Figure imgf000028_0001
が付ぃたもの） 、 ィ ノ シン、 1 ーメ チルィ ノ シン、 キサン ト シン ゥ リ ジン、 3 —メチルゥ リ ジン、 5 —メ チルゥ リ ジン、 5 —メ チ ルー 2 —チォゥ リ ジン、 4 ーチォゥ リ ジン、 5 —カルボキシメ チ 15 ルゥ リ ジン、 5 —カルボキシメ チル— 2 —チォゥ リ ジン、 5 — (カルボキシメ チルァ ミノ メ チル） ゥ リ ジン、 5 — (カルボキシ メ チルァ ミ ノ メ チル） 一 2 —チォゥ リ ジン、 5 — (メ トキシカノレ ボニゾレメ チゾレ） ゥ リ ジン、 5 — (メ トキシカルボニルメ チル） ー
2 —チォゥ リ ジン、 5 — (メ チ -ルァ ミ ノ メ チル〉 一 2 —チォゥ リ 20 ジン、 3 — （ 3 ーァ ミノ ー 3 —カノレボキシブロ ビル） ゥ リ ジン、 5 —ヒ ドロキシゥ リ ジン、 5 —メ トキシゥ リ ジン、 ゥ リ ジン一 5 ーォ シ酢酸メチルェステル、 5 —ヒ ドロキシメ チルゥ リ ジン、 ジヒ ドロゥ リ ジン、 5 —メチル一 5 , 6 —ジヒ ドロゥ リ ジン、 プ ソィ ドゥ リ ジン、 1 一メ チル一 3 — （ 3 —ァ ミ ノ ー 3 —カルボキ 25 シプロ ピル） プソィ ドゥ リ ジン、 ォロチジン、 スボンゴゥ リ ジン スボンゴチミ ジン等。 ー 2 ί—
2) 化合物 A 1 →化合物 A 2
好ま しく は化合物 A 1 に ビ リ ジ ン、 ト リ ヱチルァ ミ ン等の溶媒 中、 6 5 〜 8 5 で の温度で 1 〜 3 時間ジメ ト キ シ ト リ チルク ロ リ ドを反応させて化合物 A 2を得ることができる。
こ こで化合物 A 1 から化合物 A 2を得るためのー般的反応条件 は次の通りでぁる。
ィ） 溶 媒
溶媒としてはビリ ジンまたは ト リ ェチルァ ミ ンを主体とする溶 媒を用ぃる。 ただしこれに次のょぅな非プロ ト ン性有機溶剤を組 み合ゎせて用ぃてもょぃ。 非プ口 ト ン性有機'溶剤としては、 べン ゼン、 ト ノレェ ン、 へキサ ン、 ク ロ ロ ホゾレム、 ジク ロ ロェタ ン、 ジ ク ロ ロ メ タ ン、 N , N—ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホ キシ ド、 ェ一テル、 テ ト ラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 酢酸ェチ ル、 ァセ ト ニ ト リ ル等が挙げられる。
ただし、 ピラ ン使用時は中性溶媒を用ぃる。
ロ） 触 媒
触媒としては 4 - ジメ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ン、 ァルカ リ 金属又は ァルカ リ 土類金属ァルコ キ シ ド （ナ ト リ ゥ ムメ ト キ シ ド等） 、 各種グリ ニャール試薬 （ t 一ブチルマグネシゥ ムク ロ リ ド等） 等 を 0. 1 〜 1 0 モル当量用ぃる。
ただし、 ビラ ン使用時には酸触媒としてべ ンゼ ンスルホン酸、 トル ンスルホン酸、 カ ンファ —スルホン酸、 塩酸、 硫酸及び強 酸性ィォン交換樹脂などを使用する。
ハ） 反応剤
反応剤と しては、 ト リ チルク ロ リ ド、 モノ メ ト キ シ ト リ チノレ ク ロ リ ド、 ジメ ト キ シ ト リ チノレク ロ リ ド、 べ ンジノレク ロ リ ド、 べ ン ジルブロ ミ ド、 モノ メ ト キ シべ ン ジノレク ロ リ ド、 モノ メ トキ シべ ンジルブロ ミ ド、 ジメ トキシべンジルク ロ リ ド、 ジメ トキシべン ジルブロ ミ ド、 ーメ トキシェ トキシメ チルク ロ リ ド、 メ 卜キシ メ チゾレク 口 リ ド、 べンゾィルク ロ リ ド、 ァセチルク ロ リ ド、 ビノヾ ロィルク 口 リ ド、 t ーブチルジメ チルシリ ゾレク ロ リ ド、 ジメ チル フヱニルシリ ルク ロ リ ド、 3， 4 —ジヒ ドロ 一 2 H -ビラ ン等を 用ぃる。.
ニ） その他の条件
. 反応時間は 1 0分間〜 2 0時間、 温度は 0 〜 1 0 0 てでぁり、 常圧で湿気をさけて行ぅ。
3) 化合物 A 2→化合物 A 3
. 好まし く は化合物 A 2 にビリ ジン、 ト リ ェチルァ ミ ン等の溶媒 中、 室温で 1 〜 3時間メ シルク ロ リ ドを反応させ、 化合物 A 3を 得ることができる。
ここで化合物 A 2から化合物 A 3を得るためのー般的反応条件 は次の通りでぁる。
ィ ） 溶 媒
溶媒としてはビリ ジンまたは ト リ ェチルァ ミ ンを主体とする溶 媒を用ぃる。 ただしこれに次のょぅな非プロ ト ン性有機溶剤を組 み合ゎせて用ぃてもょぃ。 非プロ トン性有機溶剤としては、 ，べン ゼン、 ト ゾレェン、 へキサン、 ク ロロホゾレム、 ジク ロ ロェタ ン、 ジ ク ロロメ タ ン、 , N —ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルズルホ キシ ェーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 酢酸ェチ ル、 ァセ トニ ト リ ル等が挙げられる。
口） 触 媒 - 触媒としては 4 —ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジン、 ァルカ リ金属又は ァルカ リ土類金属ァルコキシ ド （ナ ト リ ゥムメ トキシ ド等） 、 各 種グリ ニャール試薬 （ t —ブチルマグネ シゥムク ロ リ ド等） 等を 0. 1 — 1 0 モル当量用ぃる。
ハ） 反応剤
反応剤としては、 メ タ ンスルホ ン酸、 ト ルェ ンスルホ ン酸、 ト リ フルォロメ タ ンスルホ ン酸などの酸ク ロ リ ド又は酸無水物ぉょ び酸ィ ミダゾリ ド等を用ぃることができる。
ニ） その他の条件
反応時間は 1 0分間〜 2 0時間、 温度は 0 〜 1 0 '0 'cでぁり、 常圧で湿気をさけて行ぅ。
) 化合物 A 3→化合物 A 6
好まし く は化合物 3 にべンゼン—メ タノ ール混合溶媒中で水素 化ホゥ素ナ ト リ ゥム等を還元剤として 3 〜 7時間、 5 5 〜 7 5 'c の温度でマグネシゥムメ トキシ ド、 ナ ト リ ゥムメ トキシ ド等を反 応させることにょり化合物 A 6を得ることができる。
. —般的反応条件は 〔 I ' 〕 → 〔 II ' 〕 の反応条件でぁる。
5 ) 化合物 A 4—化合物 A 5
好ま し く は化合物 A にピリ ジン等の溶媒中室温で 1 〜 4時間 ジメ トキシ ト リ チルク ロ リ ドを反応させ、 化合物 A 5を得るこ と ができる。
ここで化合物 A 4から化合物 A 5を得るためのー般的反応条件 は化合物 A 1 から化合物 A 2を得るためのー般的反応条件と同ー でぁる。
6 ) 合物ん 5→化合物 A 6
好ま し く は化合物 A 5 にべンゼ ン —メ タノ ール混合溶媒中で水 素化ホゥ素ナ ト リ ゥム等を還元剤として 5 〜10分間、 5 5 〜 7 5 での温度でマグネシゥムメ トキシ ド、 ナ ト リ ゥムメ トキシ ド等を 反応させることにょり化合物 A 6を得ることができる。
ー般的反応条件は 〔 I ' 〕 → 〔 Π ' 〕 の反応条件でぁる。 7 ) 化合物 A 6→化合物 A 7 a
好ま しく は化合物 A 6にビリ ジン等の溶媒中室温で 1 〜 3時間 メ シルク ロ リ ドを反応させる ことにょり化合物 A 7 aを得る こと ができる。
ここで化合物 A 7 aを得るェ程のー般的反応条件は、 化合物 A 2から化合物 A 3を得るためのー般的反応条件と同ーでぁる。
8 ) 化合物 A 7 a→化合物 A 8
好まし く は化合物 A 7 a にジメチルホルムァ ミ ド、 ジェチルホ ルムァ ミ ド等の溶媒中 1 0 0 〜 1 2 0 での温度で 3 〜 5時間ァジ 化ナ ト リ ゥムを反応させることにょり得られる。
化合物 A -7 aから化合物 A 8を得るためのー般的反応条件は次 の通りでぁる。
ィ》 溶 媒
溶媒としては N , N —ジメ チルホルムァ ミ ド、 N , N —ジェチ ルホルムァ ミ ド又はジメ チルスルホキシ ドを主体とする溶媒を用 ぃるが、 次のょぅな溶剤を組み合ゎせて用ぃることができる。 す なゎち、 べンゼン、 ト ゾレェ ン、 へキサン、 ク ロロホ レム、 ジク 口 ロェタ ン、 ジク ロ口メ タ ン、 ェーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジ ォキサン、 酢酸ェチル、 ピリ ジン、 ァセ トニ ト リ ル、 メ タノ 一ル ェタノ ール、 プロパノ ール、 水等を添加することができる。
o >!反応剤
反 剤としてはァルカ リ金属ァジ ド化合物を用ぃることができ るが、 ァジ化ナ ト リ ゥム又はァジ化リ チゥムを用ぃることが好ま しぃ。
ハ） その他の条件 - 反応時間ば 1 0分間〜 2 0時間、 反応温度は 0 〜 1 5 0 でが好 ましぃ。 9 ) 化合物 A 8→化合物 A 9
好ま し く は化合物 A 8を酸触媒存在下室温で 2 〜 4時間反応さ せることにょり、 加水分解を行って化合物 A 9を得ることができ る。
化合物 A 8から化合物 A 9を得るためのー般的反応条件は次の 通りでぁる。
ィ） 溶 媒
溶媒としては水、 メ タノ ール、 ェタノ ール、 プロバノ ール、 ピ リ ジン、 N , N —ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド べンゼン、 ト クレェ ン、 へキサン、 ク ロ ロホノレム、 ジク ロ ロェタ ン ジク ロ ロメ タ ン、 ェーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リ ル等を用ぃる こ とができる。
ロ） 触 媒
触媒としては酢酸、 ギ酸、 塩酸、 硫酸、 P — トルェ ンスルホ ン 酸、 スルホン酸、 カ ンファ ースルホン酸、 臭化亜鉛、 塩化亜鉛、 酸性ィォン交換樹脂等を用ぃる ことができる。 触媒量は 0. 0 0 1 モル％〜大過剰でぁる。
ハ） その他の条件
反応時間は 5分間〜 2 0時間、 反応温度は - 2 0 〜 1 0 0 でで 行ラ。
1 0 ) 化合物 A 6―化合物 A 7 b
化合物 A 6から、 化合物 A 7 bを得るには、 例ぇば公知の方法 にょり、 Ts C 及び E t 3 N -ビリ ジンを用ぃて R 3 ' 位を ト シル化す ればょぃ。
1 1 ) 化合物 A 7 b→化合物 A 1 0
化合物 A 7 aから化合物 A Sを合成する場合と同ーの反応条件 を用ぃることができる。 ただし反応剤と しては、 ァジ ド化合物の 代ゎりに、 例ぇばョゥ化ナ トリ ゥムゃョゥ化リ チゥム等のァルカ リ金属ョー ド化合物ゃ、 例ぇばョゥ化テ トラ _ n —ブチルァンモ ニゥムのょぅ なァルキルまたはァリ ル第 4級ァンモニゥムョ - ド 化合物を用ぃる。
1 2 ) 化会物 A 1 0—化合物 A 1 1
好ましく は化合物 A 1 0 に トルェ ン等の溶媒中でァゾビスィ ソ ブチロニ ト リル又は水銀灯の光を触媒として、 室温で 3 0分〜 6 時間、 水素化ト リブチルスズ等の還元剤を反応させて、 化合物 A 1 1を合成する。
化合物 A 1 0から化合物 A 1 1を得るためのー般的反応条件は 次の通りでぁる。
ィ） 溶 媒
溶媒としては、 べンゼン、 トルェン、 ク ロへキサン、 へキサ ン、 メタノール、 ェタノ ール、 酢酸ェチル等を用ぃることができ る。
ロ） 触 媒
触媒としてはァゾビスィ ソブチロニ ト リル等のラジカル発生剤 を 0. 0 1 〜 1 モル当量又は光 （水銀灯が好ましぃ。 ） 等を用ぃる ことができる。
ハ 還元剤
還元剤 —ては、 水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム (NaBH 4 ) を代表とす るァ カリ金属又はァルカリ土類金属の水素化ホゥ素金属錯化合 物ゃ、 シァン化水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム、 シァン化水素化ホゥ素 -リ チゥム、 水素化ホゥ素テ ト ラァルキルァ ンモニゥム-、 ジボラ ン 水素化ァルミニゥムリチゥム ( L i A ί Η4 ) を代表とするァルミニ ゥム水素 If化合物、 氷素化 ト リ ブチルスズを代表とする有機スズ 水素化物等を用ぃ.ることが好ましぃ。 またこれらの重水素、 ト リ チゥムラべル化合物を用ぃることができる。 使用量は 1 〜10モル 当量が好ま しぃ。
ニ） その他の反応条件
反応時間は 5分間〜 2 4時間が好ま し く 、 反応温度は室温〜
1 2 0 でが好ま しぃ。 また溶媒は脱気し、 不活性ガスの気流中で 反応を行ぅ ことが好ま しぃ。
1 3 ) 化合物 A 1 '1 —化合物 A 1 2
好ま し く は化合物 A 1 1 を酸触媒存在下室温で 2 〜 4時間反応 させることにょり、 加水分解を行って化合物 A 1 2を得ることが できる。
化合物 A 1 1から化合物 A 1 2を得るためのー般的反応条件は、 化合物 A 8から化合物 A 9を得るための反応条件と同様でぁる。 1 4 ) 化合物 C 3—化合物 C 4 a 、 C 4 b . C 4c
化合物 C 3から化合物 C 4 aを合成する方法及び反応条件は、 化合物 A 3から化合物 A 6を得る方法及び反応条件と同ーでぁる。 ー般的反応条件は 〔 I ' 〕 → 〔 Π ' 〕 の反応条件でぁる。
また化合物 C 4 a は強ぃ吸湿性を有し、 取扱ぃが困難だが、 メ タノ ール中でビク リ ン酸塩 （ C 4 b ) 又は塩酸塩 （ C 4 c ) とし て結晶化させることができる。 '
1 5 ) 化合物 C 3→化合物 C 5
好ま し く は化合物 C 3にメタノ ールーべンゼン溶媒中で 2 0 〜 3 0 温度で 3 0分〜 2時間、 マグネシゥムメ トキシ ドを反応 させることにょり、 化合物 C 5を得ることができる。
こ こで化合物 C 3から化合物 C 5を得るためのー般的反応条件 は次の通りである。
ィ） 溶 媒
溶媒としては水、 メ タノ ール、 ェタノ ール、 べンゼン、 トルェ ン、 へキサン、 酢酸ェチル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ク ロロホルム 及びェーテル等を用ぃることができる。
ロ) 反応剤
反応剤としては、 マグネシゥムァルコキシ ド、—カセィ ソーダ、 カセィカ 等のァルカリ性化合物ー般を用ぃることができる。 マ グネシゥ厶ァルコキシ ドか最も好ましく、 その他のァルカ リ性化 合物を用ぃる場合には、 温度条件ゃ反応時間を調螯することにょ って、 塩基のビバロィル基のみが脱離されるょぅにしなければな らなぃ。
ハ） その他の反応条件
反応時間は 5 〜 2 0時間、 反応温度は 0 〜 1 0 0 ででぁる。
1 6 ) 化合物 C 5—化合物 C 6
化合物 C 5に公知の方法にょってビ ΰ ジン溶媒中で DMTrC &を 反応させ、 塩基を保護することにょり化合物 C 6 を得る ことがで ^る。
1 7 ) 化合物 C 6→化合物 C 7
化合物 C 6から化合物 C 7を合成する方法及び反応条拌は、 化 合物 A 3から化合物 A 6を得る方法及び反応条件と同ーでぁる。
—般的反応条件は、 〔 I ' 〕 → 〔 Π ' 〕 の反応条件でぁる。
1 8 ) 化合物 C 4 aまたは C 7→化合物 e 8
化合物 ζ -4 _ 3または C 7に公知の方法にょってビリ ジン溶媒中 で Dii iC 又は Pi vC を反応させ、 塩基及びリボース 5 ' 位を 保護する ことにょり化合物 C 8 a又は C 8 bを得ることができる , 1 9 ) 化合物 C 8→化合物 C 9
好ましく は化合物 C 8 a又は C 8 bにビリ ジン等の溶媒中室温 で 1 〜 3時間、 メ シルク ロ リ ド、 ト シルク σ リ ド、 ク ロルチォノ 炭酸フヱニル又は 1 , 1ノ ーチォカルボニルジィ ミダゾールを反 応させる こ とにょり化合物 C 9 a 〜 C 9 e を得る こ とができる。 ここで化合物 C 9を得るェ程のー般的反応条件は、 化合物 A 2 から化合物 A 3を得るためのー般的反応条件と同ーでぁる。
2 0 ) 化合物 C 9→化合物 C 1 0
化合物 C 9から化合物 C 1 0を合成する方法及び反応条件は、 化合物 A 7から化合物 A 8を合成する方法及び反応条件と同ーで ぁる。
2 1 ) 化合物 C 1 0→化合物 C 1 1
化合物 C 1 0から化合物 C 1 1 を合成する方法及び反応条件は 化合物 A 8から化合物 A 9を合成する方法及び反応条件と同ーで ぁる。
2 2 ) 化合物 C 9 c→化合物 C 1 2
好ま し く は化合物 C 9 c に t —ブタノ ール溶媒中で、 2 4時間 室温にて t -ブ トキシカ リ ゥムを反応させ、 化合物 C 1 2を得る こ とができる。
化合物 C 9 cから化合物 C 1 2を得るためのー般的反応条件は 次の通りでぁる。
ィ） 溶媒
溶媒としては、 メ タノ ール、 ェタノ ール、 i —ブロノ、'ノ ール、 t —ブタノ ール等のァルコ ール類及び N , N —ジメ チルホルムァ ミ ド、： N , N — ジェチルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ドの ί.ν 、 "
単ー：^：は混合溶媒を用ぃることが好ましぃ。 べンゼン、 酢酸ェチ ル、 へキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン等も用ぃる こ と ができる。 - ロ） 反応剤
反応剤としては、 ナ ト リ ゥムメ トキシ ドゃ t ーブ トキ シカ リ ゥ ム等の金属ァルコキシ ド、 カセィ ソ ーダ、 カセィ カ リ 、 水素化ナ トリ ゥム等のァルカリ金属の水素化物、 D B N ( 1 , 5 -ジァザ ビシク ロ 〔 4 , 3 , 0〕 ーノ ネ ン一 5 ) 、 D B U ( 1 , 8 —ジァ ザビシク ロ 〔 5 , 4 , 0〕 一ゥ ンデー 7 —セン） 、 蔸化テ トラメ チルァンモニゥム、 弗化テ ト ラブチルァ ンモニゥム、 リ チゥムジ ェチルァ ミ ド等の金属ァルキルァ ミ ドを、 0. ひ 1 〜 1 0 モル当量 甩ぃる。
ハ) その他の反応条件
反応時間は 1 0分〜 2 4時間、 反応温度は室温〜 1 4 0 でで、 不活性ガス雰囲気又は乾燥気流下で行ぅ ことが好ましぃ。
2 3 ) 化合物 C 1 2→化合物 C 1 3
好ましく は化合物 C 1 2をメ タノ ール溶媒中パラジゥ厶及び水 素ガス蝕媒中で 30分〜 1時間室温にて反応させ、 化合物 C 1 3を 得ることができる。
化合物 1 2から化合物 C 1 3を得るためのー般的反応条件は 次の通りでぁる。
ィ） 溶媒
溶媒としてば、 メ タノ ール、 ェタノ ール、 i —プロ ノヽ 'ノ ール、 水等を用ぃることができる。
ロ） 触媒
触媒としては、 ノ、 'ラジゥム、 白金、 ロジゥム、 ルテニゥム、 ニ ッケル等の金属触媒と、 水素ガスを 0. 0 1重量％〜 1 0重量％用 ぃる とができる。
ハ） その他の反応条件
反応時間ば 1 0分〜 2 4時間、 反応温度は 0 〜 1 0 0 でで、 水 素ガスを 1気圧〜 1 0 0気圧で用ぃる こ とが好ましぃ。
2 4 ) 化合物 U 2— U 3、 G 2— G 3、 A ' 2→A ' 3
これらの好ましぃ反応条件は A 3→ A 6 の反応条件と同一でぁ り、 ー般的反応条件は、 〔 I ' 〕 - 〔 Π ' 〕 の反応の条件でぁる 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例及び実施例をもって、 本発明を更に説明する。 参考例 1
Ν6, 05 ' —ビス— （ 4 , 4 ' ージメ トキシ ト リ チル） 一 2 ' — 0 — ト シルァデノ シン （化合物 A 2 ) の合成
無水ビリ ジン （ 5 0 m ί ) 中へ 2 ' — ◦ — ト シルァデノ シン (化合物 A 1 ) ( .21 g、 10 mmol ) と 4 , 4 ' 一ジメ トキシ ト リ チルク ロ リ ド （ 7.45 g、 2 2 mmol) とを加ぇ、 室温で 2 0時間 攪拌した。 氷冷後、 5 0 %ビリ ジン水を加ぇ、 ク ロロホルムで抽 出し、 有機層を重ソゥ水、 水の順に洗ぃ硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 ク ロ ロホルムを留去後、 ビリ ジンを トルェ ン共沸下に除き 残查をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開剤 ： トルェ ン ー酢酸ェチルー ト リ ェチルァ ミ ン （ 9 ： 1 : 0. 1 ) → トノレェ ンー 酢酸ェチル— ト リ ェチルァ ミ ン—メ タノ ール （ 9 ： 1 ： 0. 1 ： 0. 2 ) ) にかけ、 目的物を舍む留分を合せて濃縮し化合物 A 2 ( 7. 7 4 g、 収率 7 5 %) を得た。
化合物 A 2 の物理的性質
性 状 粉末状 （ァモルファ ス）
元素分折
: . C H N S
計 値 ( % ) 69.05 5.40 6.83 3.13
(C59H55N5010Sと して）
実測値 （％) 68.94 5.39 6.74 3.21 比旋光度 〔 α〕 = - 3 9. 2 ( c = 0. 5 CHC & 3)
Me 0 H
U V ' スぺク ト ゾレ 2 7 4 nm ( ε 26, 100) I Rスぺク ト ゾレ
(KBr) 3 4 5 0 1 5 1 0 1 0 3 5 5 8 3
2 9 6 0 1 2 5 3 8 2 8 5 5 3 1 6 0 8 1 1 7 8 7 0 5 cm"1
l H— NM Rスぺク トル
CDC & z 、 δ
2.29 ( 3H, s, C-CH3 ) 4.65 C 1Η, m， H-3 '
3.31 ( lH'ddi H-5 ' ) 5.73 ( lfl, t, H-2 '
3.44 ( ,dd, H-5 " ) 6.07 ( 1H, d, H-l '
3.77 (12H, s, 0-CH3 ) 7.73 ( 1H, s, H-2
4.19 ( ΪΗ, ra, H-4 ' ) 7.81 ( 1H, s, H-8
実施例 1
N 6', 〇 5 ' — ビス 一 （ 4 , 4 ' ー ジメ ト キ シ ト リ チル） ー 9 — - ( 3 — 0——メ シルー 2 — 0 - ト シルー ^ — D— リ ボフラノ シル） ァデニ ン （化合物 A 3 ) の合成
モノ トシル体 （化合物 A 2 ) ( 9* 5 0 g、 9. 3 mmol) の無水ビ リ ジン （ 4 0 m £ ) 溶液に、 室温でメ シルク ロリ ド （ 1. 4 5 m & 1 8. 6 mmol) を加ぇ、 1時間摸拌後、 冷却し 5 0 %ビひジン水を 加ぇて過剰のメ シルクロリ ドを分解した。 反応液をェーテルで抽 出し、 ェーテル層を水、 重ソゥ水、 水の順に洗ぃ、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 ェーテルを除去後、 ビリジンを トルェ ンと滅圧 下に 沸させし除さ、 をンリ -カケノレカ フムクロマ トク'ラフィ ー 〔展開剤 ： べンゼン—酢酸ェチル— ト リ ェチルァ ミ ン （ 9 5 : 5 t 1 ) —べンゼン一酢酸ェチルー ト リ ェチルァ ミ ン—メ タ ノ ー ル （ 9 5 ： 5 ： 1 ： 1 ) 〕 にかけ目的とする生成物を舍む留分を 合せて濃縮し、 化合物 A3を 8. 3 5 g (収率 8 1 ¾) 得た。 ー部を ジク ロルメ タ ンに溶し、 ぺンタ ン中へ滴下して分圻用の試料を調 製した。
化合物 A 3 の物理的性質
性 状 粉末状 （ァモルフ ァ ス）
元素分析
C H N S
計算値 （％) 66.36 5.91 5.95 5.45
、し 60H57N5O12 Z • C5Hl 2 として）
実測値 （％) 66.26 6.01 5.80 5.41
比旋光度 〔 o D = 一 3 4. 1 ° ( c = 0. 6 、 CHC & z)
M e 0 H
U V · スぺク トル ^ ma 2 7 3 nm ( ε 27,900) I Rスぺク トル
( Br)
3 4 4 0 1 7 0 1 1 8 0 7 0 5
2 9 8 0 1 3 7 0 1 0 7 0 6 7 0
1 6 1 0 1 3 0 0 1 0 3 4 5 8 0
1 5 1 0 1 2 5 5 8 3 0 5 5 3 cm ' Η — N M Rスぺク トル
CDC ί 3 、 5
2.28 ( 3Η, s, Ts-CHs ) 4.45 ( 1H， q, H-4
3. 1 ( 3H, s, Ms-CH3) 5.44 ( lH,dd， H-3
3. ί5 C'lH.dd, H- 5 ' ) 5.89 ( lH'dd, H-2
3.54 ( 1H, dd, H-5〃 ) 6.08 ( 1H, d, H-l 3.78 (12H, s, 0-CH3 ) 7.69 ( 1H, s, H-2
7.78 ( 1H, s, H-8 実施例 2
N6, 05 ' —ビスー （ 4 , 4 ' ージメ トキシ ト リチル） 一 9 ー ( 3 —デォキシ一 一 D - ト レォ -ぺン トフラノ シル） ァデニン (化合物 A 6 ) の合成
方法 1 化合物 A 3から
ジスルホネー ト （化合物 A 3 ) ( 1 1 0 sg、 0. 1 rnmol) をべン ゼン （ 1 ηΐ β ) とメタノ ール （ 1 ηι ) を混合溶媒に溶かし、 これにマグネシゥムメ トキシ ド （ 8 & 、 1 raraol) と水素化ホゥ 素ナ トリ ゥム （ 1 9 、 0. 5 mraol) とを室温で加ぇた。 混合物を 4時間、 乾燥窒素気流中で加熱 （ 6 5 - 7 0 で） 攙拌後冷却して ァセ ト ン （ 0. 5 m& ) を加ぇ過剰の還元剤を失活させ少量のク ロ ロホルムを舍むェーテルで抽出した。 有機層を塩化ァンモニゥム 水溶液、 氷の順で洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 有機溶媒 を留去し、 残查をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー 〔展開剤 ： べンゼンー酔酸ェチル - ト リェチルァ ミ ン （ 9 ： 1 ： 0. 1 ) → べンゼンー酢酸ェチルー ト リ ェチルァ ミ ン一メ タノ ーノレ （ 9 ： 1 ： 0. 1 ： 0. 1 ) ) にかけ目的 ¾を舍む留出分を濃縮し化合物 A 6 ( 6 3啄、 収率 7 3 %) を得た。
方法 2 化合物 A 5から
方法 1 と同様にしてモノ トシル体 （化合物 A 5 ) ( 1 0 2 mg、 0. 1 mmol) をマグネシゥムメ トキシ ド （ l mmoi) —水素化ホゥ素 ナ ト ¾¾ゥム ( 0. 5 mmol) と 6 5 でで 7分間処理し、 カ ラムク ロマ トグラフィ ーにかけて化合物 A 6 ( 8 5 、 収率 9 9 %) を得 た。
化合物 A 6の物理的性質
性 状 粉末扰 （ァモルファス） 元素分折
C Η Ν
計算値 （％) 72.66 5.79 8.15
(C52H49 507 0.2Η20と して）
実測値 （％) 72.84 6.08 7.87
22
比旋光度 〔 α = + 9. 2 ( c = 0. 9 CHC £ 3)
Me 0 Η
υ ν · スぺク トル i ma 2 7 4 nm ( e 30,000)
I Rスぺク トル
(KBr)
3 4 4 0 1 5 1 0 1 0 3 7 7 0 5
2 9 7 0 1 2 5 4 8 3 0 5 8 5
1 6 1 0 1 1 8 0 cm ' H— N M Rスぺク トル
CDC £ 3 、 δ
2.15 ( 1H， m, H-3 ' 2.47 ( 1H, m, H-3〃 )
3.19 ( lH.dd, H-5 ' 4.53 ( 2H, br.s, H-2 ' 及び OH)
3.56 ( 1H, dd, H-5 " 6.06 ( 1H, d, H-l ' )
3.78 (12H, s, 0-CH3 8.02 ( 1H, s, H-2 )
4.34 ( 1H, m, H-4 ' 8.24 ( 1H, s, H-8 )
実施例 3
N 6 5": - 5ノ 一ビス一 （ 4 4 ' ージメ トキシ ト リ チル） 一 9 一 ( 3 —デォキシ一 2 - 0 —メ シル一 9 — 0 — ト レォ -ぺン ト フラ ノ シル） ァデニン （化合物 A 7 ) の合成
N 05 ' —ビス一 （ 4 , 4 ' —ジメ トキシ ト リ チル） 一 9 一 ( 3 —デォキシ - ー D — ト レォ—ぺン ト フラノ シル） ァデニン (化合物 A 6 ) ( 5 4 4 . 0. 6 4 ramol) の無水ビリ ジン（ 4 m ） 溶液を氷水で冷却し、 メ タ ンスルホニルク n リ ド （ 0. 2 m & . 2. 6 mmol) を加ぇた後、 室温で 5時間攪拌した。 再び冷却して 50 %ビリ ジン水を加ぇ、 過剰の試薬を分解した後、 ク ロロホルムで 希釈した。 有機層を水、 重ソゥ水、 水の順で洗ぃ、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 有機溶媒を減圧下に除去し、 残查をシリカゲ ルカラムク ロマ トグラフィ ー 〔展開剤 ： ク ロ口ホルム—メ タノ ー ルー トリ ェチルァミ ン （ 9 9 ： 1 ： 1 ) 〕 にかけメ シル体 （化合 物 A 7 ) 5 5 6 ¾ (収率 9 3 %) を得た。 分圻用試料はー部をジ ク ロルメタンに溶かし、 ぺンタン中へ滴下して沈でんさせたもの を用ぃた。
化合物 A 7の物理的性質
性 状 粉末状 （ァモルファス）
元素分折 '
C H N S
計算値 （％) 68.93 6.08 7.11 3.26
(C53H51Ns09S · 0.7( 51112として）
実測値 （％) 68.89 6.11 6.94 3.32 比旋光度 . 〔 〕 D = + 8. 2 。 .（ c = 0. 9、 CHC I 3)
U V · スぺク トル ス max 2 7 4 nra ( ε 29,400)
I Rスぺク ト スレ
(KBr ;: 3 4.2 0 1 5 0 5 1 7 3 7 5 0
2 9 5 0 1 3 6 7 0 3 0 7 0 0
1 6 0 0 1 2 5 0 o 8 2 44 o 5 a 8 u 0 cm
J H— N M Rスぺク ト ゾレ
CDC 、 δ
2.47 ( 1H, m, H-3 r ) 3.7 及び 3,79 (12H， s, 0- CH3) 2.62 ( 1H, m, H-3 " ) 4.34 ( 1H, m, H-4 '
2.52 ( 3H, s, C-CHs) 5.32 ( 1H, m, H-2 '
3.38 ( 1H, dd,H-5 ' ) 6.34 ( 1H, d, H-l '
3.44 ( 1H, dd, H-5 " ) 8.00 ( 1H, s， H-2
8.02 ( 1H, s, H-8
実施例 4
N 6, O 5 ' — ビス ( 4 ' ー ジメ ト キ シ ト リ チル） 一 9 一 ( 3 —デォキ シ ー 2 — 0 — 卜 シル一 ^ — D — ト レォ —ぺ ン ト フ ラ ノ シル） ァデニ ン （化合物 A 7 b ) の合成
デォキシ体 （化合物 A 6 ) ( 4 5 7 、 0. 5 3 mmol) を無水ビ リ ジ ン （ 3 ·ηι £ ) に溶かし、 ト ルェ ンスルホニルク ロ リ ド （ 1.00 g、 5. 3 mmol) を加ぇて、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を冷 却し 5 0 %ビリ.ジ ン水を加ぇた後ク ロロホ o 5ルムで抽出した。 有機 層を水、 重ソゥ水、 水の順に洗ぃ、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した, ク ロロホルムを留去後、 ビリ ジンを ト ルェン共沸して除ぞき、 残 査をシ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー 〔展開剤 ： ト ルェ ン ー 酢酸ェチルー ト リ ェチルァ ミ ン （ 9 5 ： 5 ： 1 ) 〕 にかけ、 目的 物を舍む留分を合せて濃縮し ト シル体 （化合物 A 7 b ) 2 4 1
(収率 4 5 %) を得た。
化合物 A 7 bの物理的性質
性 状 粉末状 （ァモルフ ァ ス）
T L R f --= 0. 7 0 (シ リ カゲル ： ク ロ ロホルム—酢酸ェチル ーメ タノ ール （ .8 ： 2 ； 0. 2 ) )
I R スぺク ト ル
(KBr )
Figure imgf000045_0001
1 6 0 0 1 2 4 6 8 2 2 5 5 0 cm
1 5 0 3 1 1 7 2
! H— NM Rスぺク トル
CDC £ a . <5
2.44 ( 1H, m, H-3 ' ) 3.77及び 3.8Q(12H,s,0-CH3)
2.56 ( 1H, m, H-3 * ) 4.24 ( 1H, m, H-4 '
2,15 ( 3H, s, C - CH3) 4.88 ( 1H, m, H-2 '
3.32 ( 1H, dd,H-5 ' ) 6.03 ( 1H, d, H-l '
3.41 ( 1H, dd,H-5 " ) 7.80 ( 1H, s, H-2
7.95 ( lH: s, H-8
実施例 5
N 6, 05 ' —ビス— （ 4 4 ' —ジメ トキシ ト リ チル） 一 9 — ( 2 — ( R ) ーァジ ド一 2 , 3 —ジデォキシ一 一 Dーグリ セロ ーぺン トフラノ シル） ァデニン （化合物 A 8 ) の合成
N , N—ジメ チルホルムァ ミ ド （ 1 2. m ） に 3 ' —デォキシ ー 2 ' — 0—メ シル体 （化合物 A 7 ) · ( 5 2 3 mg、 0.5 6 mmol)
b
を溶解させ、 これにァジ化ナト リ ゥム f 1.0 9 g . 1 6.8 mmol) を加ぇて 1 0 5 — 1 1 0 でで 5時間攪拌した。 反応 を冷却し、 少量のクロロホルムを含むェーテルで抽出して数回水洗後、 硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 有機溶媒を'减圧下に除去し、 残査をシ リ カ ルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開剤 ： ク ロ ロホルムー酢 酸ェチルー ト リ ェチルァ ミ ン （ 9 7 ： 3 ： 1 ) 3 にかけてァジ ド 体 （化合物 A 8 ) 3 8 2 （収率 7 8 を得た。
化合物 A 8の物理的性質
性 扰 粉末状 （ァモルファス） 元素分析
C H N
計算値 （％) 70.18 5.55 12.59
(C52H N8-06 0.5H20として）
実測値 （％) 70.26 5.53 12.45
20
比旋光度 ( or ) = - 3 7. 5 ( c = 0, 4 、 CHC & z)
M e 0 H
υ ν · スぺク ト ノレ /1 „ 2 7 4 nm ( ε 28, 900)
I R スぺク ト ル
(KBr) 3 4 2 0 1 6 0 0 1 1 7 3 7 0 0
2 9 5 0 1 5 0 5 1 0 3 0 5 8 0 2 1 1 0 (N3) 1 2 4 8 8 2 3 cm' 1
ニ N M Rスぺク ト ル
CDC 、 δ
2.13 ( 1H, ddd, H-3 ' 4.53 ( 1H, m， H-4 ' )
2.41 ( 1H, m, H-3 " 4.82 ( 1H, m, H- 2 ' )
3.33 ( 1H, dd, H-5 ' 5.98 ( 1H, d, H-l ' )
3.41 ( 1H, dd, H-5 〃 7.94 ( 1H, s, H-2 )
3.77 (12H, s, 0-CH3 8.03 ( 1H, s, H-8 )
実施 6
9 （ 2 —ァジ ドー 2 3 ー ジデォキ シ 一 ー D グ リ セ 口 ぺン フ ラメ シル） ァデニ ン （化合物 A 9 ) の合成
DMTr保護した 2 ' —ァジ ド体 （化合物 A 8 ) ( 1 8 2 、 0.21 mmol) と 8 0 %酢酸 （ 6. 8 m & ) の混合物を室温で 4時間攪拌し た。 酢酸を トルェンーヱタノ ール混合溶媒を用ぃて共沸させて除 去 （減圧下） し、 残查に少量のェタノ 一ルを加ぇると遊離の 2 ' -ァジ ド体 （化合物 A 9 ) が結晶として折出した （ 2 6 、 収率 4 3 %) 。 結晶を除ぃた母液を濃縮し、 残查をシリ カゲルカラム ク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開剤 ： ク ロ ロホルム ーメ タノ ール （ 9 5 ： 5 ) ) にかけ、 目的物を舍む留出分を合せて濃縮し化合物 A 9 ( 1 9 、 ¾率 3 2 % ; 計 7 5 % ) を得た。
化合物 A 9 の物理的性質
性 伏 無色锫晶
融 点 2 0 3 — 2 0 4で (dec.)
元素分圻
C H N
計寘値 （％) 43.47 4.38 40.56
(Cl oH12N802として）
実測値 （％) 43.47 4.38 40.60
2 Z
比旋光度 〔 α〕 = - 6 6.0 ( c = 0.6、 D M F )
Me 0 H
U V · スぺク トル m: 2 5 8 ηπτ ( ε 15,000)
I Rスぺク トノレ cm一 1
Figure imgf000048_0001
1 H— N M Rスぺク トル
D M S O - d 6. 5
2.14 ( 1H, m， H-3 ' ) 4.85 ( 1H, m, H-2 ' ) 2.46 ( 1H, m, H-3 " ) 5.25 ( 1H, t, OH )
3.54 ( 1H, m, H-5 ' ) 6.01 ( 1H, d, H-l ' )
3.72 ( 1H, m, H-5 " ) 7.36 ( 2H, br.s, NH2 )
4.32 ( 1H, m, H-4 ' ) 8.16 ( 1H, s, H-2 )
8.40 ( 1H, s, H-8 )
実施例
N 6 , 05 ' — ビス （ 4 , 4 ' —ジメ ト キ シ ト リ チル） 一 9 ー （ 2 ( R ) ー ョ ー ド ー 2 , 3 — ジデォキ シ ー ー D—グリ セ ロ ーぺ ン ト フ ラノ シル） ァデニ ン （化合物 A 1 0 ) の合成
2 ' — ト シル体 （化合物 A 7 b ) ( 1 6 0 、 0. 1 6 mmol) を N , N—ジメ チルホルムァ ミ ド （ 1 m ) に溶かし、 これにョゥ 化リチゥム （ 2 1 2 、 1. 6 0 mniol) を加ぇて 1 0 5 — 1 1 0 *c で 5時間攪拌した。 反応液を冷却し、 少量のク ロ ロホルムを舍む ェーテルで抽出して数回水洗後、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 濾液を '减圧濃縮して得られた残渣をシリ カゲル ク ロ マ トグラフ ィ ー （シ リ カゲル 1 0 g、 溶出溶媒、 ト ルェ ン ： 酢酸ェチル ： ト リ ェチルァ ミ ン = 3 0 ： 1 ： 0, 3 ) 次ぃで調製的 T L C (シ リ カゲル 200 X 2 0 0 2 «、 展開溶媒、 べンゼ ン ： 酢酸ェチル ： メ タノ ーノレ ： ト リ ェチルァ ミ ン = 9 ： 1 ： 0. 1 5 ： 0. 1 \ で分離精製し、 2 ' — ョー ド体 （化合物 A 1 0 ) 8 0 (収率 5 2 %) を得た。 分折用試料はョー ド体のジク ロロメ タ ン '溶液を n -ぺンタ ン中へ滴下し、 生じた沈でんをろ取、 乾燥して 調製した。 ·■
化合物 A 1 0 の物理的性質
性 状 粉末状 （ァモルフ ァ ス） 元素分圻
H
計算値
(C52H4.sN506 I · 0,3CSH12として） 65.07 5.27 7.09
実測値 64.95 5.18 6.81
I Rスぺク トル （KBr)
3445 1604 1465 1174 703
295"5 1583 1294 1031 584
2870 1507 1250 826 cm"1
' Η— N M Rスぺク トル（ δ ppm 、 from T S)CDC I 3
2.35(lH,m, H-3 ' ) 4.99 (1H, dt, H-2 ' )
2.58(lH,m, H-3 " ) 6. 2(^,(1, H-l ' )
3.39(1H, dd, H-5 ' ) 6.77〜6.86， 7.15〜7.4'1
3.45C1H, dd, H-5 " ) (27H, m, arom, -NH)
3.7-7, 3.78及び 3.79 7.90 (1HJ S JH-2)
i(12H, s, -O e) 8.03(lH> S)H-8)
i
4.66 (IH.m, H-4 ) .
実施例 8 .
N6, 0s ' —ビス （ 4 , 4 ' 一ジメ トキシ ト リ チル） ·一 9 一 （ 2 3 — _ジデォキシ一 一 Dーグリ セローぺン トフラノ シル） ァデニ ン （化合物- .A l l ) の合成
2 — ョー ド体 （化合物 A 1 0 ) ( 2 1 7 ng、 0. 2 2 ol) を ぁらかじめ脱気した トルェ ン （ 5 m& ) に溶かし、 窒素雰囲気下 水素 匕ト リブチルスズ （ 9 1 ， 0. 3 4 mmol) 、 a , α: ' —ァ ゾビスィ ソブチロニ ト リ ル （ 5 、 0. 0 3 mmol) を加ぇ、 8 0 で で 2 0分镜拌した。 冷却後反応液を缄圧濃縮し、 残渣をシリ カゲ ルク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル I 5 g、 溶出溶媒、 トノレェン ： 醉酸ェチル ： ト リ ェチルァ ミ ン = 5 0 ： 1 : 0. 5 ) で精製し、 無色の油状物と してジデ才キシ体 （化合物 A 1 1 ) 1 5 6 ing (収 率 8 3 %) を得た。
化合物 A 1 1 の物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
元素分折 計算値
(C5 2 H 4,N506 - 0.85H20 として） 73.02 5.97 8.19
実測値 73.32 6.05 7.89
I Rスぺク ト ル （KBr) cm_ 1
3445 1605 1297 1073 705
2980 1507 1250 1032 585
2860 1463 1170 826
— N M Rスぺク ト ノレ（CDC £ 3) 6
2.05C2H, m, H-3 ' ) 6.27(1H, dd, H-l ' )
2.49(2H， m, H-2 ' ) 6.76~6.72(8H, each, d, aroni H) 3.32(2H, d, H-5 ' ) 6.88C1H, s, -NH-)
3.76(12H, s, -OMe) 7.18〜7.43(18H，m, arom)
4.33(1H, m, H-4 ' ) 7.94(lH) S,H-2)
, _ . . 8.04(lH, s, H-8) '
参考 ·2
9 - ( 2 , 3 — ジデォキ シ - ;9 — D — グ リ セ ロ ー ぺ ン ト フ ラ ノ シル） —ァデニ ン （ジデォキ シァデノ シ ン） （化合物 A 1 2 ) の 合成
ジメ トキシ ト リ チルで保護した 2 ' , 3 ' —ジデォキシ体 （化 合物 A 1 1 ) ( 6 5 π¥、 0. 0 7 7 mmol ) をク ロ ロ ホルム （ 3 8 5 β ί ) に溶かし、 これに臭化亜鉛メ タノ ールーク ロロホルム溶液 (ZnBr2、 1 4 1 、 0, 6 2 mmoI、 メ タノ ール 1 8 2 «" £ 、 ク ロ ロ ホルム S 7 6 £ ) を加ぇ室温で約 4時間攪拌した。 反応終了後 メ タノ ール （ 2 m i ) を加ぇ、 減圧下乾固しなぃょぅに注意しな がらク ロロホルムを留去した。 残ったメ タノ ール溶液に水を加ぇ 折出した ト リチルァルコ ールの沈殿^濾去し、 濾液を H P - 2 0 カ ラム ( 1 0 1 3 0 «·) (溶出溶媒、 水— 3 0 %メ タ ノ ール） に通じた。 百的物を舍む画分を減圧濃縮し、 残渣を Dowex 1 -X2
(OH" 型、 溶岀溶媒、 メ タノ ール） で精製、 次ぃでェタノ ールで 再結晶を行ぃ目的のジデォキシァデノ シ ン （化合物 A 1 2 ) を無 色結晶として得た。 収量 8
( 4 4 % ) 。
化合物 A 1 2 は公知化合物でぁり、 その物理的性質にっぃては. ェム · ジェ ィ ' ロ ビンス · ジェ ィ ♦ ァール ' マ ッ カ ー シー · ァー ル ' ケー · 口 ビンス等のバィ ォケ ミ ス ト リ ー 〔M.J. Robins, J.R. McCarthy, R.K.Robins, Biochem. , 丄， 2 2 4 ( 1 9 6 6 ) 〕 に 記載されてぃる。
化合物 A 1 2の物理的性質
融 点 1 8 5〜 1 8 6 で
l H — N M Rスぺク トル（D20) 6 from DSS
2.04(lH,ra,. H-3 f ) 4.36(lH,m, H-4 ' )
2*2^(lH,m， H-3 " ) 6.29 (1H, dd, H-l ' )
2.52(lH,m, H-2ノ ） 8.18(lHj S ) H-2)
2.57(lH,m, H-2 " ) 8.30C1H, s, H-8)
3.66(lH,dd, H-5 ' )
3.82C1H, dd, H-5 " ) 荬施例 9
N 4 , 02 ' , 05 ' — ト リ ス ピノ 'ロ ィ ルー 3 ' 0 —メ タ ンスノレホ ニルシチジン （化合物 C 3 ) の合成
氷冷下、 シチジン （ 9. 7 2 g、 4 0 mmol) のビリ ジン （ 1 4 0 m ) 溶液にビバロィルク ロ リ ド （ 1 9. 8 m & . 1 6 0 mmol) を 一度に加ぇ、 室温下で 9 0分間かきまぜた。 さ らに氷冷下で、 メ タ ンスルホニルク ロ リ ド （ 1 8. 6 m 、 2 4 0 mmol) を加ぇ、 室 温で 1時間攪拌した。 冷却して 5 0 %ビリ ジン水溶液を加ぇ、 過 剰の試薬を分解した後、 ェーテルで抽出した。 有機層を重ソゥ水 ぉょび飽和食塩水で洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し-たのち、 残存する ビリ ジンを トルェン共沸して除き、 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー （展開剤 ： べンゼン ー酢酸ェチル （ 2 ： 1 ) ) に付し、 百的の 3 ' ーメ シル体 （化合 物 C 3 ) 1 8. 3 g (収率 8 0 %) を得た。 分折用試料は化合物 C3 のジク ロ ロメ タ ン溶液を n —ぺンタ ン中へ滴下して生じた沈殿を 乾燥して調製した。
化合物 C 3 の物理的性質
性 状 ァモルファ ス
元素分折 †箕値 .
(¾H39 30, oS · 0.2H20として） 52.02 6.88 7.28 5.55 実測値 51.93 6.80 7.21 5.55
23
比旋光度 〔 a 〕 D + 4 1. 0 ( c = 0. 3 、 C HC )
I Rスぺク トル （KBr) cm— 1
3450 2705 1632 1315 1142 530
3380 1736 1557 1280 975 3000 1720 1483 1180 928
2960 1670 1370 1140 845
1 H— N M Rスぺク トル（CDC £ 3) δ
1.26(9H,s,C(CH3) 3) 5.30C1H, t, H-3 ' )
1.27(9H,ssC(CH3)3) 5.49(lH,dd， H-2 ' )
1.29(9H,s,C(CH3)3 6.01( ,d， H-l ' )
3.07(3H) S J S02CH3) 7.47(lH,d, H-5)
4.44(2Hsd, H-5 ' ,H-5〃） 7.82(lH，d, H-6)
4.52(111, m, H-4 ' ) 8.19(lH,brs, NH)
参考例 3
1 — ( 3 —デォキシ一 ー D ー ト レォーぺン ト フ ラノ ^ル） シ ト シン （化合物 C4a,C4b,C4c)の合成 '
化合物 C 3 ( 2. 4 1 g、 4. 2 0 ntraol) をべンゼン （ 4 m £ ) と メタノ ール （ 4 m £ ) の混合溶媒にとかしたのち、 室温でマグネ シゥムメ トキシ ド U. Γ 9 g、 1 3. 8 mmol) ぉょび水素化ホゥ素 ナ ト リ ゥム （ 3 2 1 、 8. 4 9 mmol) を加ぇ、 1 0時間撹拌した, 冷却してァセ ト ン （ 2 m i ) を加ぇ過剰の試薬を分解した後、 塩 化ァンモニゥム水溶液を加ぇ、 折出した沈殿物を濾別した。 濾液 は酢酸ェチルを加ぇ分液し、 酢酸ェチル層をさらに 2面水洗した, ここで得られた水層を H P — 2 0 (ダゥェックス社製 スチレン ジビ三ルべ ゼンボリ マー 5 0 m & ) を充塡したカ ラムを通し、 副生成物を ¾着させ、 目的物 C 4 a は水 （約 1 ί } で溶出させた, さらにこの水溶液に活性炭素 （ 5 0 m ί . 和光純薬、 カ ラムク ロ マ ト用） を加ぇ 2 ひ分かきまぜた。 活性荧素を濾别し、 氷洗後、 吸着した有機物をメ タノ ールで溶出させることにょり 目的の 3 ' —デォキシ体 C 4 aぉょびそのェピマ一でぁるェリ ス口体 （786 、 -収率 8 3 % . ス レォ体 ： ェリ スロ体 = 9 3 ： 7 ) を得た。 化 合物 C 4 a は強ぃ吸湿性を有し精製が困難なためメ タノ ール中で ビク リ ン酸塩 （ C 4 b ) または塩酸塩 （ C 4 c ) と して結晶化さ せた。
化合物 C 4 a の物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
I Rスぺク ト ノレ （KBr) cm- 1
3380 1490 1123
2960 1395 1063
1647 1289 786
1605 1200 600
1 H — N M Rスぺク トル（DMSO- ） δ
1.74(1H, ddd, H-3 ' ) 5.67(lH,d, H-5)
2.27(1H, ddd, H-3 " )' 5.88(1H, d, H-l ' )
3.55(lH,m, H-5 ' ) 7.68(lH,d, H-6)
3.99〜4.04(1H, m, H-4 ' ) 6.9 〜 7.1 (2H , brs , NH 2)
4.24〜4.29(lH,m， H-2 ' )
5.08C1H, m, OH)
5.18(1H, d， OH)
化合物 C 4 bの物理的性質
融 点 2 0 8 — 2 0 9 ¾ (dec.)
I Rスぺク. トル （KBr) cm— 1
3600:· 1695 1550 1120 820
3350 1675 1335 1082 790
3130 1610 1315 1035 740
2980 1575 1265 910 710
623 1 H — N M Rスぺク トル（DMS0-d6) δ
1.75(lH> m> H-3 ' ) 6.05(Hi,d, H-5)
2.26(lH)m) H-3 " ) 8.13(lH,d, H-6)
3*60(2H,m, H-5 ' , 5 " ) 8.59 (2H5 s , arom)
4.08C1H, ra, H-4 ' ) 9.45(1H, brs, N + -H)
4.40(lHsm, H-2 ' )
5.19(lH,d, H-l ' )
化合物 C 4 cの物理的性質
融 点 1 8 3. 5 — 1 8 4. 5 で
元素分析
計箕値
C 1 9 ΗΊ 3 N 304 HC £ として
C H N C &
41.00 5.35 15.94 13.45
実測値 1.10 5.38 15.90 13.55
比旋光度 〔 a〕 D + 1 5 1 ( c = 0. 5 H 20 )
I Rスぺク トル （KBr) cm- 1
3460 1700 1382 1072 780
3240 1675 1284 982 700
3040 1635 1118 930 609
275Q 1540 1092 810 590
、* --- ―
実施倒 0
02 ' , 05 ' — ビス ビノ x、ロィル一 3 - 0 —メタ ンスルホニルシ チジン （化合物 C 5 ) の合成
化合物 C 3 ( 6 6 7 flg 1. 1 6 mmol) をべンゼン （ 1 m ί ) と メタノ ール （ 1 m £ )の混合溶媒に溶かした後、 この溶液にマグネ シゥムメ トキシ ド （ 1 5 0 i¾r、 1. 7 4 mmol) を加ぇ、 室温で 3 0 分攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し、 飽和塩化ァ ンモニゥ ム水溶液を加ぇ、 少量のク ロ ロホルムを舍むヱーテルで抽出した 有機層を飽和食塩水で 2度洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ — (展開剤、 ク ロ ロホルム—メ タノ ール （ 5 0 ： 1 ) にかけ化合物 C 5 ( 4 9 5 w、 収率 8 7 %) を得た。
分折用試料は化合物 C 5 のジク ロ ロ メ タ ン溶液を n —ぺンタ ン 中へ滴下して生じた沈殿を乾燥して調製した。
化合物 C 5 の物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
元素分析 -
C H N S
計算値
(C2 OH31N309Sと して） 49.07 6.38 8.58 6.55
実測値 48.95 6.34 8.49 6.50
比旋 度 〔 "〕 D + 1. 8 。 （ c = 0. 3 、 C E C £ 3 )
I R スぺク トル （KBr)cnT1
3370 1650 1180 930
3000 1484 1145 790
2960 1369 1040 532
1736 1285. 975
H — ϊ^Μ R スぺク トル（CDC £ 3) δ
1.24(9H, S l C(CH3) 3) 5.72(lH, d, H-l ' )
1.26(9H,s, C(CH3) 3) 5.87(lH, d, H-5)
3.08(3H, s, S0zCH3) 7.38(lH, d, H-6)
4.47 - 4.35 C3H, m, H-4 H-5 ' , H-5 " )
5.40C1H, t, H-3 ' ) 5.49(1H, dd, H-2 ' )
実施例 1 1
N4 - ( 4. 4 ' —ジメ トキシ ト リ チル） ー 02 ' , 05 ' —ビスビ パロィ ルー 3 ' — 0—メタンスルホニルシ トシン （化合物 C 6 ) の合成
化合物 C 5 ( 8 2 5 1. 6 9 mmol) の無水ビリ ジン溶液 （ 4 m i ) に 4 , 4 ' —ジメ トキシ ト リ チルクロ リ ド （ 6 8 5 、 2. 0 2 mmol) を加ぇ、 室温で 3時間攪拌した。 冷却して 5 0 %ビ リ ジン水溶液を加ぇ、 過剰の試薬を分解した後、 少量のク ロロホ ルムを舍むェーテルで抽出した。 有機層を重ソゥ水で洗ぃ、 硫酸 マグネシゥムで乾燥した。 有機溶媒を留去したのち、 残存するビ リ ジンを トル iン共沸して除き、 残渣をシリカゲルク ロマ トグラ フィ ー （展開剤 ： クロロホルムー酢酸ェチル- ト リ ェチルァ ミ ン ( 8 0 : 2 0 : 1 ) ) に付し目的の化合物 C 6 1. 2 8 0 g (収 率 9 6 %) を得た e
分圻用試料は化合物 C 6 のジクロロメ タ ン溶液と n —ぺンタ ン 中へ滴下して生じた沈殿を乾燥して調製した。
化合物 C 6の物理的性質
性 状 ァモルファ ス
元素分折
- C H N S
計膽 - - (C^-!H^^NsOx tS ， 0.5H20として）
' 61.49 6.29 5.25 4.00
実測値 61.61 6.21 5.25 3.97 比旋光度' 〔 or〕 D + 4. 0 ° ( c = 0. 5 、 C HC jg 3 ) I Rスぺク ト ル （KBr) cm- 1
3430 1662 1497 1180 779
2990 1653 1365 1144 702
2950 1635 1280 1032 587
1735 1506 1256 829 525
H — N M Rスぺク トル （ C D C £ 3 ) δ
1.14(9H, s, C(CH3)3) 5.32C1H, br t, H-3 ' )
1.26(9H,! s, C(CH3) 3) 5.53C1H, dd, H-2 ' )
3.05(3H, s， S-CH3) 5.73(1H, d, H-l ' )
3.80(3H, s, 0-CH3) 6.82(5H, brd)
4.32-4.42(3H, m) 7.08- 7.33(10H, m)
5.05C1H, d, H-5)
実施例 1 2
N4 - ( 4 , 4 ' ージメ ト キ シ ト リ チル） 一 1 一 （ 3 —デォキシ ー ー D — ト レォ 一 ぺン ト フ ラ ノ シル） シ ト シ ン （化合物 C 7 ) の合成
化合物 C 6 ( 5 0 ηκ、 0. 0 6 3 mmol) をべンゼ ン （ 0. 5 m & ) とメ タノ ール （ 0. 5 m ί ) の混合溶媒にとかしたのち、 室温で、 マグネシゥムメ トキシ ド （ 2 7 、 0. 3 1 3 mmol ) ぉょび水素化 ホゥ素ナ ト リ ゥム （ 1 2 、 0.3 1 7 mmol) を加ぇ、 1 0時間攪 拌した。 冷却してァセ ト ン （ 0. 1 m ) を加ぇ、 過剰の試薬を分 解した；後、' 5-0 %ビリ ジン水溶液ぉょび少量のク ロロ ホルムを舍 むェーテルを加ぇ抽出した。 有機層を重ソゥ水で洗ぃ、 硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 有機溶媒を留去したのち、 残存する ピリ ジ ンを トルェン共沸して除き、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグ ラフ ィ ー （展開剤 ： ク ロロホルム ーメ タノ ール一 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1 0 0 ： 2 ： 1 ) ) に付し、 目的の 3 ' —デォキシ体 C 7 と そのェビマーでぁるェリ スロ体をぁゎせて 3 0 mg (収率 9 0 %、 スレォ体 ： ェリスロ体 = 9 3 ： 7 ) を得た。
本化合物はェビマーの分離が函難なため、 そのまま原料として 次の反応に用ぃた。
実施例 1 3 -
N4— （ 4 , 4 ' —ジメ トキシ ト リチル） ー 1 — ( 3 —デォキシ ー 一 D — ト レォ 一ぺン ト フ ラノ シル） シ ト シン （化合物 C 7 ) の合成
実施例 1 3 と同様にして化合物 C 6 ( 2 3 6 w、 0* 2 9 8 mmol) , マグネシゥムメ トキシ ド 1 2 9 ¾ ( 1. 4 9 4 mmol) を用ぃ、 さら に水素化ホゥ素ナ ト リ ゥムのかゎりに水素化ホゥ素テ トラ— η — ブチルァ ンモニゥム 3 8 3 （ 1. 4 8 8 mmol) を用ぃて反応を行 なった。 この場合目的の 3 ' —デォキシ体 C 7 とその立体異性体 でぁるェリ スロ体をぁゎせて 1 4 2 （収率 9 0 %、 ス レォ体 ： ェリ スロ体 = 9 3 : 7 ) を得た。 分圻用弒料はシリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフ ィ ー （展開荊 ： ク ロ ロホルム 一メ タノ ールー ト リ ェチルァ ミ ン （ 9 5 ： 5 ： 1 ) を用ぃて調製した。
化合物 C 7の物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
比旋考度 〔or〕 D + 2 7. 0 。 （ c = 0. 6、 C HC £ 3 )
Γ Rスぺク トノレ （KBr) cm" 1 - 3 0Θ- 1250 830
2950 1180 782
1635 1115 702
1505 1030 585
— NM Rスぺク トル（CDC & ζ) δ
2.02C1H, m, Η-3 ' ) 4.28 (1H, ra, Η-4 ' ) 2.39(1H, m, H-3 " ) 4.57 (1H, m, H-2 ' )
3.63C1H, dd, H-5 ' ) 5.07 (1H, d, H-5)
3.79ぉょび 3.80(6H, each,s, 0CH3)
5.90(lH,d,H-l ' )
3.88 (1H, dd, H-5 " ) 6.80-6.85, 7.12-7.30 (m, arora)
7.57(lH,d,H-6)
実施例 1 4
N 4 ， 05 ' —ビス （4,4 ' —ジメ トキシ ト リ チル） 一 1 — ( 3 —デォキシ一 一 D— ト レォ ？ン ト フラノ シル） シ ト シン （化 合物 C 8 a ) の合成
モノ D M T r体 （化合物 C 7 , 5 3 0 ^, 1. 0 mmol ). を無水 ビリ ジン （ 5 m ί ) に溶かし、 これに 4 , 4 ' —ジメ トキシ ト リ チ ルク ロ リ ド （ 4 0' 7 n«r, 1. 2 mmol ) を加ぇて室温で 2時間攪拌 した。 反応液を冷却し 5 0 %ビリ ジン水を加ぇて過剰の試薬を分 解後ェーテルで抽出した。 有機層を重ソゥ水、 水の順で洗ぃ無水 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 減圧下で、 濃縮した。 ピリ ジンを ト ルェ ン共沸して除去し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー
(展開剤 ： べンゼンー酢酸ェチル— ト リ ェチルァ .ミ'ンーメ タノ ー ル （ 5 0 ： 5 0 ： 1 ： 1 ) ) にかけ、 目的物を舍む留出分を合せ て濃縮し、 ビス— D M T r体 （化合物 C 8 a ) 5 9 4 H« (収率 71 %) を得た。
化合物 C 8 a の物理的性質
性 状 ァモルファス
元素分折
C H N
計箕値 73.45 6.16 5.04
(C5.H51N 308 と して） 実測値 73.20 6.46 4.79
25
比旋光度 〔 α〕 D + 1Τ.Γ (c = l.l , CHC i 3)
T L C Rf = 0.53 (シリ カゲル ； CHC 3 -MeOH (9： D)
M e O H
U Vスぺク トル 281 nm ( ε 17,400)
I Rスぺク トル（KBr) cm
3420 1643 1180 702
2960 1510 1034 584
2850 1252 830
1 Η— Ν Μ Rスぺク トル（CDC！ ί ζ) δ
2.04C1H, ra, Η-3 ' ) 4.15C1H, m, Η-4
2.20(1H, ra, H-3 " ) 4.68C1H, m, H-2
3.28C1H, dd, H-5 ' ) 4.82C1H, d, H-5 )
3.41C1H, dd, H-5 " ) 5.98C1H, d, H-l ' )
3.73, 3.74ぉょび3*.75 6.72-7.34(m,arom.)
(12H, each s, 0-CH3) 7.90(1H5 d, H-6) .
実施例 1 5
N4 , 05 ' -ビスビバロィ ルー 1 — ( 3 —デォキ シ一 ^ — D— ト レォーぺン トフラノ シル）. シ ト シン （化合物 C 8 b ) の合成 実施例 1 0.で得られたジォール体 （化合物 C 4 a ： 1 8 0 0. 7 9 9 mraol ) を無水ビリ ジン （ 2 m & ) に溶かし、 これにピ バロィ ルク リ ド （ 2 3 0 £ , 1.8 7 mmol ) を加ぇて室温で 6時間攪拌した。 反応液を冷却し、 水を加ぇて過剰の試薬.を分解 した後、 少量のク ロロホルムを含むェーテルで抽岀した。 有機層 を重ソゥ水、 飽和食塩水の順で洗ぃ、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 減圧下で濃縮した。 ビリ ジンを トルェン共沸して除去し、 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー （展開荊、 ク ロ.ロホ ルム —メ タノ ール（ 5 0 ： 1 ) ) に付し、 目的のビス —ピバロィ ル化物 （化合物 C 8 b ) 2 5 0 ¾ (収率 7 9 %) を得た。 この際 そのェビマーでぁるェリ スロ体が 2 5 (収率 8 %) 得られるが スレォ体及びェリ スロ体はシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー にょり分離精製することが可能でぁる。 分圻用試料は化合物 C 8b
__, ，， *，
のジク ロロメタ ン溶液を n ぺンタ ン中へ m Fして生じた沈殿を 乾燥して調製した。
化合物 C 8 bの物理的性質
性 状 無色結晶
融 点 1 5 0 - 1 5 1 -c
元素分折
計算値 {¾) C19H2906N3として
C H N
57.71 7.39 10.63
実測値 57.64 7.34 10.58
比旋光度 ( or ) D = + 1 3 4 ° ( c = 0. 5、 C H C 3 )
I Rス ぺク ト ル（KBr) cm" 1
3450 1648 1395 1128 920
3000 1618 . 1310 1100 803
2900 ― 1558 1278 1035 625
1716 1485 1157 1015
H—Φί M Rス ぺク ト ゾレ（CDC £ 3) δ
1.26C9H, s, C(CH3) 3) 4.52C1H, dd, Η-δ " )
1.29C9H, s, C(CH3)3) 4.88(1H, ddd, H-2 ' )
1.8~2.1(lH.brs, OH) 5.97 1H, d, H-l ' )
1.95(lH,ddd, H-3 ' ) 7.46(1H, d, H-5 )
2.43C1H, ddd, H-3 " ) 8.10(1H, d, H-6 ) 4.21C1H, dd, S-5 ' ) 8.20C1H, brs, NH)
4.42-4.45C1H, m, H-4 ' ) .
荬施例 1 6
N4 , O5 ' —ビス （4, 4 ' ージメ トキシ ト リ チル） 一 1 一 （ 3 —デォキシー 2 - 0—メ シル一 一 D - ト レォ -ぺン トフラノ シ ル） シ ト シン （化合 C 9 a ) の合成
化合物 C 8 a ( 4 7 0 0. 5 6 mmol ) の無水ビリ ジン溶液 ( 3 m & ) に、 室温でメ タ ンスルホニルク ロ リ ド （ 0. 1 3 2 m S. 1. 7 mmol ) を加ぇ 4. 5時間攪拌した。 冷却して氷水を加ぇ、 過 剰の試薬を分解した後、 少量のクロロホルムを舍むェ―テルで抽 出した。 有機層を水、 重ソゥ水、 水の順で洗ぃ、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 有機溶媒を留去後、 残存する ビリ ジンを トルェン 共沸して除ぞき、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (展開剤 ： べンゼンー酢酸ェチル一 ト リ ェチルァ ミ ン—メタノ ー ル （ 5 0 ： 5 0 ： 1 ： 3 ) ) にかけ、 メ シル体 （化合物 C 9 a ) 4 0 6 (収率 7 9 %) を得た。 分圻用試料ば、 このメ シル体の ジクロロメ タン溶液を、 n —ぺンタン中へ滴下して生じた沈でん を乾燥して調製した。
化合物 C 9 a の物理的性質
性 状 ァモルファス
元素分折 . '
、-:
f¾i " - C H N S
計箕値 69.56 6.66 4.27 3.26
(C52H53N30l oS'CsHI 2 として）
実測値 69.43 6.69 4.14 3.27
25
比旋光度 C a ) D - +27,6· (c = 1.0 , CHC & 3)
T L C Rf = 0.58 シリ カゲル（CHC £ 3 -MeOHO ： 1) ) U Vスぺク トノレ ¾ max 276 nm ( ε 19,400)
I Rスぺク トル（KBr) cm" 1
3450 1660 1177 827 530
2970 1510 1032 705
2860 1250 906 587
' H — N M Rスぺク トル（CDC & 3) δ
2.28(lH,ddd, H-3 ' ) 4.17(1H, m, H-4 ' )
2.49(lH,ddd, H-3 " ) 5.3K1H, q, H-2 ' )
2.88(3H, s， S-CH3) 4.96(1H， d， H-5 )
3.30 (2H, brs, H-5 ' , 5 " ) 6.11 (1H, d, H-l ' )
3.74, 3.75, 3.76ぉょび 6.75-7.36(m, arom.)
3.77(12H,ea'ch s,0-CH3) 7.56C1H, d, H-6) .
実施例 1 7
N4 , 05 ' —ビス , 4 ' —ジズ トキシ ト リ チル） ー 1 — ( 3 —デォキシ一 2 — 0 — ト シルー 一 D — ト レォーぺン ト フラノ シ ル） シ ト シ ン （化合物 C 9 b ) の合成
化合物 C 8 a ( 2 5 0 ng, 0. 3 0 mnio 1 ) を無水テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン （ 2 m £ ) +に溶カ、し t —ブチルマグネシゥムク ロ ラィ ド T H F溶液 （ 1. 7 M , 3 6 0 ^ ^ . 0. 6 1 mmo ) 、 次ぃで p — トルェンスルホニルク ロ ラィ ド （ 1 Ί 2 w, 0. 9 0 mmol) を加ぇ 室温で 2 2時間攪拌した。 反応液を 2 %炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液中 生ぎ、 ，トルェ ンで抽出、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水で洗浄し硫酸マグネシゥムで乾燥した。 硫酸マグネ.シゥムを濾 去し、 濾液を減圧濃縮し、 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー ( 1 0 g、 溶出溶媒、 ク ロロホルム ： メ タノ ール ： ト リ ェチノレァ ミ ン 5 0 ： 1 ： 0. 5 ) で分離、 精製し 2 ' — ト シル体 （化合物 C 9 b ) 2 9 0 m (収率 9 7 % ) を無色ガラス状物質として得た, 化合物 C 9 bの物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
I Rスぺク トル（KBr) cm-
3430 1652 1172 825
2960 1505 1030 699
2860 1245 895 580
H - N M Rスぺク トル （ δ ppm from TMS.CDC & 3)
2.17C1H, m, H-3 ' ) 4.92C1H, m, H- 2 ' )
2.4K1H, m, H-3 〃 ) 5.00(1H, d, H-5 )
2.44C3H, s, -Ts) 6.00(111, d, H-l ' )
3.25C2H, m, H-5 ) 6.76-7.38
3.77, 3.75, 3.74 C31H, m, arom, -NH)
(12H, erch s, -OMe) 7.55C1H, d, H-6)
4.14C1H, m, H-4 ' )
実施例 1 8
N4 , O5 ' — ビス ビノ ロ ィ ルー 1 — ( 3 —デォキ シ一 2 — 0 — ト シル一 一 D — ト レォーぺン ト フ ラノ シル) シ ト シ ン （化合物 C 9 c ) の合成
化合物 C 8 b ( 1. 6 8 4 g , 4. 2 8 mmol ) を乾燥テ ト ラ ヒ ド ロフラン （ 1 5 £ ) にとかした後、 氷冷下で水素化ナ ト リ ゥム (純度 6 0 ， 2 5 7 6. 9 2 mmol ) を加ぇ 1 5分閩鬣拌し た。 らに ρ~— トルェ ンスルホニルク ロ リ ド （ 1. 6 3 g , 8. 3 9 mmol ) を加ぇた後、 室温で 3時間攬拌した。 氷水を加ぇて反応 を停止し、 少量のク ロロホルムを舍むェーテルで抽出した。 有機 層を重ソゥ水、 っづぃて飽和食塩水で洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで 乾燥した。 有機溶媒を留去したのち、 残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー （展開剤 ： ク ロ ロホルム一メ タノ 一ル （ 1 0 0 ： 1 ) ) に付し、 目的の ト シル体 C 9 cを 1. 7 3 g (収率 7 4 得た。
化合物 C 9 c の物理的性質
性 状 無色結晶
融 点 1 7 5 — 1 7 6
元素分析
計算値 （％)
C H N S：
C26H35N308S として 56 .82 6.42 7.65 5.83
実測値 56 .78 6 COn.48 7.55 5.70
比旋光度 〔《〕 D + 1 0 9 * (c = 0. 6 , C H C ^
I Rスぺク トル（KBr) cm" 1
3450 1733 1626 ' 1312 902
3000 1718 1558 1180 814
2950 1673 1486 1026 663
' Η — N M Rスぺク トル（CDC & 3) 6
1.23(9H, s, C(CH3)3) 5 .24(lH,ddd, H-2 ' )
1.3K9H, s， C(CH3) 3) 5 H-l ' )
2.26C1H, ddd, H-3 ' ) 7 .25~7.6(4H, m , arom)
2,42(3H, s, ArMe) 7 H-5 )
2 58(lH,d.dd, H-3 " ) 7 .87(1H, d, H-6 )
4/22(lH,， dd, H-5 ' )
4.35〜4.43(2H, m, H-5 " , H-4 ' )
実施例 1 9
N 4 , 05 ' —ビス ピバロ ィ ノレ一 1 一 （ 3 —デォキ シ一 2 — 一 フ ェ ノ キ シチォカルボニルー - D - ト レォ ー ぺ ン ト フ ラ ノ シル） シ ト シ ン （化合物 C 9 d ) の合成 化合物 C 8 b ( 1 0 0 ng, 0. 2 5 mmol 》 をァセ トニ ト リル ( 2 m £ ) に溶かし、 Ν,Ν —ジメ チルァ ミ ノ ビリ ジン （ 8 0 ιΐ¥, 0. 6 6 mmol ) 、 ク ロルチォノ炭酸フェニル （ 4 0 , 0.3 3 mmol) を加ぇ室温で 2 0時間攪拌した。 反応液に水を加ぇク ロ π ホルムで抽出、 有機層を水、 飽和荧酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 水 で洗浄し、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥荊を濾去して濾液 を減圧濃縮し、 残渣を T L C ( 2 0 0 x 2 0 0 x 2 η、 展開溶媒 ク ロ ロホルムーメ タノ ール = 9 ： 1 ) で分離精製し、 化合物 C9d 7 3 (収率 5 3 % ) を無色ガラス状物質として得た。
化合物 C 9 dの物理的性質
性 状 ァモルファス
• I Rスぺク トル フィルム状
3420 1638 1270
3000 1557 1205
1732 1488 1125
1715 1398 799
1671 1310 735 '
! H— NM Rスぺク ト レ δ ρρπι (CDC H 3)
1.26C9H, s, piv) 6.03C1H, m, H-2 )
1.30C9H, s, piv) 6.28C1H, d, H-l )
2.29C1H, m,. H-3 6.98C1H, d, H-5)
2.7 1^ H-3 7.24〜7.48(5H, m, Ph)
4.35C2H, m, H-5 7.98(1H, d, H-6)
4.48C1H, m, H-4 8.13(111, bs, amide )
実施例 2 0
N4 , 05 ' —ビスピノヾロィ ル一 1 — ( 3 —デォ-キシー 2 — 0 - ィ ミダゾィ ルチォカルボニル一 一 D — ト レォ一ぺン トフラノ シ ル） シ ト シン （化合物 C 9 e ) の合成
化合物 C 8 b ( 8 0 0. 2 0 mmo】 ） と 1, 1 チォカルボ ニルジィ ミダゾール （ 5 0 0. 2 8 mmol ) とをァセ トニ ト リ ル （ 1 m £ ) に溶かし、 室温で 2 0時間攪拌した。 有機溶媒を留 去したのち残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （展開剤 ： ク ロロホルム—メ タノ ール （ 5 0 ： 1 ) )に付し、 目的の化合物 C 9 eを 8 3 (収率 8 1 得た。
化合物 C 9 e の物理的性質
性 状 ァモルファ ス
1 H N M Rスぺク トル（CDC 3) 5
1.21 (9H, ¾, C (CH3) 3) 6.20(1H, d H-l ' )
1.28 (9H, s, C (CH3) 3) 6.25 (1H, m, H-2 ' )
2.19 (1H, ddd, H-3 ' ) 7.01, 7.41 (2H, each, m, Inidazoyl) 2.83 (1H, ddd, H-3 " ) 7.55 C1H, d, H-5)
4.14 (1H, dd, H-5 ' ) 8.10 (1H, brs, NH)
4.47-4.53 8.12 (1H, d, H-6)
(2H, nt, H-4 ' H-5 " ) 8.12 (1H, s, Imidazoyl)
実施例 2 1
N4 , 05 ' —ビス （4, 4 — ジメ トキシ ト リ チル） ー 1 — 〔 ( 2 R_) ー 2 —ァジ ドー 2， 3 — ジデォキシー 一 D ーグリ セロ ーぺン トフラノ シル〕 シ ト シン （化合物 C 1 0 ) の合成
N , N ¾7ジメチルホルムァ ミ ド （ 4 m & ) に 3 ' ーデォキ シ一 2 — 0 —メ シル体 （化合物 C 9 a ) ( 2 8 1 mg , 0. 3 2 mmol ) を 溶解させ、 これにァジ化ナ ト リ ゥム （ 1 0 2 ， 1. 5 8 mm 0-1 ) を加ぇて 1 1 5 — 1 2 0 'Cで 4時間攪拌した。 反応液を冷却し、 ェーチルで抽出して数回水洗後、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 ェ一テルを留去し、 残渣をシリ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー （展開 剤 ： べンゼン一酵酸ェチルー ト ェェチルァ ミ ンーメ タ ノ 一ル （50 ： 5 0 ： 1 ： 0. 2 ) ) にかけァジ ド体 （化合物 C 1 0 ) 2 5 1 (収率 9 3 %) を得た。
化合物で 1 0 の物理的性質
性 状 ァモルフ ァ ス
元素分折
C H N
計箕値 71.31 5.87 9,79
(C51H5oN607 として）
実測値 71.11 5.86 9.52
比旋光度 〔 〕 D = -31.0· (c = 0.9 CHC & 3)
T L C Rf =0.66 シ リ カゲル（ べンゼン- 酢酸ェチルー
メ タノ ール （ 1 ： 1 ： 0. 1 )
K Gひ） {
U Vスぺク トル 281 nm ( e 19， 900)
max
I Rスぺク ト ノレ（KBr) on" 1
3430 2IIOCN3) 1248 1033 585
2980 1655 1175 825
2850 1505 1102 702
1 H — N M Rスぺク トル（CDC & 3) δ
1.77C1H, dd, H^3 ' ) 4.27C1H, d, H-2 ' )
2.0|ilH m, H-3 " ) 4.72(1H, d, H-5)
3.30C1H, dd, H- 5 ' ) 5.89(lH,br s,H-l ' )
3.5.4C1H, dd, H-5 〃 ) 6.7 - 7.3 ( m , arom . )
—3.73ぉょび 3.74 7.84C1H, d, H-6) .
(12H, each s, CH3)
4.35C1H, m, H-4 ' ) 参考例 4
1 - 〔 ( 2 R_) — 2 —ァジ ド一 2 , 3 —ジデォキシー 一 D — リ セロ—ぺン トフラノ シル〕 シ ト シ ン （化合物 C 1 1 ) の合成
D M T r保護した 2 ' ーァジ ド体 （化合物 C 10) ( 1 7 1 、 0. 2 0 mniol ) と 8 0 %酢酸 （ 3 m £ ) の混合物を 5 0 — 5 5 て で 7 5分間攪拌した。 酢酸を トルェ ン -ェタノ ール混合溶媒を用 ぃて減圧、 -共沸下に除去し、 残渣に少量のジク ロロメ タ ンを加ぇ ると遊離の 2 ' —ァジ ド体 （化合物 C 1 1 ) が結晶として折出し た （ 4 2 ， 収率 8 4 % ) 。 ィ ソプロピルァルコ—ルから再結晶 させて分析用サンプルを得た。
化合物 C 1 1 の物理的性質
性 状 1 7 1 — 1 7 2 'c (dec.)
元素分折
C H N
計算値 42.55 4.84 33.08
(C,H12N 603 0.1H20 として）
実測値 42.48 4.75 33,02
比旋光度 〔 "〕 D = -42.6° (c = 0.3 DMF)
M e 0 H
U Vスぺク ト ル Ϊ 271 nm ( e 8, 900)
I Rスぺク ト ノレ（KBr) cm
*'»
348 ：： 213.0 (N3) 1620 1105 70δ
3300 1680 1500 970 595
3100 1656 1290 853
2970 1639 1250 780
Η — Ν Μ Rスぺク ト ノレ（DMSO- d6) δ
1.81 (1H, ddd, H-3 ' ) 5.1 C1H, t, OH) 2.00 C1H, ddd, H-3 " ) 5.70C1H, d, H-5)
3.56C1H, ddd, E-5 ' ) 5.72C1H, d, H-l ' )
3.78C1H, ddd, H-5 " ) 7.14(2H,br d,NH2)
4.20C1H, m, H-4 ' ) 7.96C1H, d, H-6).
4.32(1H5 br d, H-2 r )
参考例 5
1 — ( 2 , 3 —ジデォキシ ^ ー D グリ セ ロ ；ン 卜 — 2 - ェノ フラノ シル） シ トシン （化合物 C 2 ) の合成
方法
トシル体 C 9 c ( 8 4 nsr , 0. 1 5 3 mmol) のメ タノ ール（2m ί ) 溶液に、 2 5重量％ナ ト リゥムメ トキシ ド―メタノ ール溶液
( 1 7 5 £ ) を加ぇ、 加熱還流下 2 4時間攪拌した。 冷却後、 鉋和塩化ァンモニゥム水溶液を加ぇ、 反応を停止し、 副生成物を 酢酸ェチルで抽出し、 除去した。 ここで得られた水層に活性炭素
(和光製、 グロマトグラフィー用 1 0 m £ ) ) を加ぇ、 有機物 を吸着させ、 水洗後、 メタノ ールで溶出することにょり 目的の不 飽和化合物 C 1 2 ( 2.5 、 収率 7. 8 %) を得た。
方法 2
トシル体 C 9 c ( 5 3 ， 0. 0 9 7 mmol) と tert—ブ トキシ カ リ ゥム （ 5 4 ， 0.4 8 nimal) を ter t—ブチルァルコ ーノレ （ 1 m £に溶解し、 S 0 "Cで 3 0分間攪拌した。 反応液を飽和塩化ァ ンモ ¾7ム水 _溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和 食塩水洗後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し、 っづぃて溶媒を減圧暂 去した。 残查に飽和ァンモニゥム—メタノ ール （ 1 m ) を加ぇ 室温で 2 4時間攪拌した。 メ タノ ールをげん圧留去し、 残査をシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラフィ 一で精製するこ とにょり 目的の 不飽和化合物 C 1 2が (収率 7 9 %) 得られた。 方法 3
方法 2 に於ぃて ter t -ブ トキシカ リ ゥムを用ぃるかぶり に水素 化ナ ト リ ゥム （油性、 純度 6 0 %、 1 9 ， 0. 4 8 mmol) を用ぃ た他は方法 2 と同様の操作を行なった。 この場合、 目的の不飽和 化合物が 1 0 (収率 4 9 ¾) 得られた。
化合物 C 1 2の物理的性質
' H — N M R スぺク トル（DMS0- d6) <5
3.57(2H,m, H-5 ' ,Η-5 " ) 6.89 (1H, m, Η- 1 ' )
4.76(lH,m, H-4 ' ) 7.14(2H, brd NH2 )
4.95 (1H, t, OH ) 7.68 (1H, d, H-6)
5.70(lH,d;H-5)
5.87(lH,m,H-3 ' )
6,33(lH,m,H-2 ' )
参考例 6
1 — ( 2 ' , 3 ' —ジデォキシ— ^ ー D —グリ セ ロ ーぺン ト フ ラノ シル） シ ト シン 〔ジデォキ シシチジン〕 （化合物 C 1 3 ) の 合成
Horwi tz (ホルヴィ ッ ッ） らの方法 〔J.P.Horwitz, J. Chua, M. Noel , and J.T. Dona 11 i , J . Org . Chem . , 3 2 , 8 1 7 ( 1 9 6 7 )〕 を参考にして還元反応を行った。 不飽和化合物 C 1 2 ( 5 0 n«, 0. 2 3： 9 mmol) と 5 %パラジゥムー炭素 （ 1 0 呢） をメ タノ ール ( 3 ¾ ) ;中^ 水素雰囲気化で 1時間攪拌した。 不溶物を濾別し た後、 溶媒を減圧留去して得られる残查をシ.リ カゲルカ ラムク ロ マ ト グラフ ィ ー （展開剤 ： ク ロ ロホルム ーメ タノ ール （ 8 ： 2 )) で精製する こ とにょり 、 目的のジデォキ シシチジン 1 3 が 3 6 (収率 7 1 %) 得られた。 化合物 C 1 3 の物理的性質
1 H— N M Rスぺク トル（DMS0-d6) δ .
1.72 - 1.89 (3H,m,H-2 ' ,Η-3 ' ,Η-3 " )
2.21— 2.30(lH,m ,Η-2 " )
3.54(lH,m, H-5 ' 》 7.10(2H,brd NH2 )
3.68(lH,m ,H-5 " ) 7.92(1H5 d, H-6)
4.01(lH,m, H-4 ' )
5.05C1H, t.OH) - 5.72(lH,d,H-5)
5.93 (lH,dd，H-l ' )
実施例 2 2
1 — ( 3 —デォキシー ー D— ト レォ一ぺン トフラノ シル) ゥ ラシル （化合物 U 3 ) の合成
ゥ リ ジン （ 7.3 2 g、 3 0 mmol) の無水ピリ ジン溶液 （ 1 0 0 m i ) に 5 ででビバロィ ルク ロ リ ド （ 9. 0 8 g、 7 5 mmol) を加 ぇた後室温で 3 0分間攬拌した。 これを 5 'Cに冷却しメ シルク ロ リ ド （ 1 3. 8 g、 1 2 0 mmol) を加ぇ 室温で 1時間攪拌した。 再たび冷却して反応を 5 0 %ビリ ジン水で停止させ、 生成物をク ロ ロホルムを舍んだェーテルで抽出した。 抽出液を水、 炭酸水素 ナ ト リ ゥム液、 水の順で洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 有 機溶媒を除去しピリ ジンば トルェン共沸で除ぃた。 残渣をメ タノ —ル 0 0 πι & ) に溶かし 5 でに冷却して攪拌下に水酸化カ リ ゥム （ 6.7 2 g、 1 2 0 mmol) のメ タノ ール溶液 （ 8 0 m £. ) を 加ぇ、 直ちに水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム （ 2.2 8 g、 6 0 mmol) を 添加した。 反応液を室温で 2 4時間攪拌後不溶性の結晶をセ ラィ トを用ぃて濾別し、 メタノ 一ルで洗った。
濾液と洗液とを合せ 5 でに冷却して濃塩酸 （9. 8 m £ . ea.118 mmol) とメ タノ ール （ 3 7 m £ )の混合物を加ぇ、 生じた沈殺をセ ラィ トを用ぃて濾別しメタノ ールで洗った。 濾液と洗液を合せて 約 4 0 m £に漶縮し冷却して、 再び濃塩酸（2. 1 m £ )とメ タノ ール ( 1 Ο πι £ )の混合物を加ぇ生じた不溶物を濾別しメ タノ —ルで洗 った。 濾液と洗液を濃縮し、 水分をェタノ ールと 3回共沸して除 去した。 残渣をクロロホルム—メタノ ール （ 9 9 ： 1 ) で調製し たシリ カゲルカ ラムク ロマ トにかけ、 同溶媒 （ 9 7 ： 3 → 9 ： 1 ) で溶出し目的物 （化合物 U 3 ) ( 3. 8 2 g、 5 6 % ) を得た。
分折用試料はィ ソプロパノ ールから結晶化させた。
化合物 U 3 の物理的性質
融 '"、 1 4 6 - 1 7 "C
元素分折
- C H N
計算値 47.37 5.30 12.28
(C9Hi2Nz05 と して）
実測値 47.18 5.26 12.38 比旋光度 〔 α〕 。 = + 9 7. 7 。 （ c = l. 1 4、 D M F )
U Vスぺク ト クレ max 2 6 3 nm ( e ' 1 0 3 0 0 )
I Rスぺク ト ノレ （ KBr) cm" 1
3 4 3 0 . 3 2 7 0 、 2 9 6 0、 1 6 2 0、 1 4 5 2、
1 4 6 、 4 0 7、 1 2 7 8、 1 1 9 7、 1 1 2 2、
1 0 6 5、 1 0 3 2、 9 9 2、 9 2 1 、 8 7 7、 8 1 0 、
7 5 3、 7 1 8、 6 9 5、 6 3 3、 5 7 2、 5 4 0
' H - N M Rスぺク トル （ D M S O — d 6 ) δ
11.18 ( 1H, bs, H-3 ) 4.33 ( 1H, m， H-2 ' )
7.74 ( 1H, d, H-6 ) 4.00 ( 1H, m, H-4 ' ) 5.87 ( 1H, d, H-1 ' ) 3.60 ( 1H, dd, H-5 ' )
5.55 ( 1H, dd, H-5 ) 3.55 ( 1H, dd, H-5 " )
5.35 ( 1H, bs, 0H-2 ) 2.24 ( 1H, m, H-3 ' )
5.05 " ( 1H, bs, 0H-5 ' ) 1.75 ( 1H, m, H-3 " )
実施例 2 3
9 - ( 3 —デォキシー ー D ト レォ一ぺン トフラノ シル） グ ァニン （化合物 G 3 ) の合成
グァノ シ ン （ 5. 0 g、 1 7. 7 mmol) を無氷ビリ ジン （ 5 0 m £ ) にけん濁し、 氷冷下塩化ビバロィ ル （ 9. 8 m £、 7 9. 6 mmol) を加 ぇ、 室温で 4 5分攪拌した。 再び氷冷して、 塩化メ タ ンスルホニ ル （ 4. 1 m a . 5 3. 0 mmol) を滴下して加ぇ、 滴下後 0 'Cで 1時 間、 室温で更に 3時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 少量の水を加 3 0分攪拌した後、 ク ロロホルムーェーテルで抽出、 有機層を飽 和炭酸水素ナ ト リ ゥム、 水で順次洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥 した。 乾燥剤 ^濾去し、 濾液を減圧濃縮して得られたァモルファ ス状物質を トルェンに溶かし、 ^圧濃縮する操作を数回行ぃ残存 するビリ ジンを完全に除ぃた。 これをメタノ ール （ 1 2 0 m £ ) に溶かし、氷冷下ナ ト リ ゥムメ トキシ ド （ 7. 6 g、 1 4 0.7 mmol) - 水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム ( 2. 7 g . 7 1. mmol) を加ぇ、 室温で 1時間、 更に 5 0 でで 5時間攆拌した。 反応液を氷冷して少量の ァセ ドンを加ぇ、 遏剰の Na B H 4 を分解した後、 メ タノ ール
( 1 Oif m £ ) を加ぇ半量まで滅圧濃縮する操作を 2回行ぃ、 副 生するホゥ酸メ チルを除ぃた。 再び氷冷して、 濃塩酸を徐々に加 ぇて中和し、 水を加ぇて減圧乾固した。 ァルコール分を完全に除 ぃた残渣を水 （約 1 5 Q m I ) にけん濁し、 H P — 2 0 (DIAI0 三菱 成製） カラム上 （ 6 0 0 m 、 水で平衡） に注ぃだ。 カラ ムに水を流し （約 1. 5 £ ) 無機塩を溶出させた後、 -5 %メ タノ ー ル -水で流した。 目的物 （化合物 G 3 ) が溶出され始めたところ で、 5 %メ タノ ール一 0. 1 Mァンモニァ水で流し、 化合物 G 3を 完全に溶出させた。 化合物 G 3を舍む画分を、 減圧乾固し、 熱メ タノ ールから再結晶を行ぃ無色結晶 1. 3 1 g ( 2 7. 8 %) を得た 再結晶母液は減圧乾固し再び H P — 2 0 カ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー ( 3 0 0 m i ) 以下の操作を行ぃ、 化合物 G 3 0. 5 5 g ( 1 1. 6 を得た。
収量計 1. 8 6 g ( 3 9 ¾ ) 。
化合物 G 3 の物理的性質
融 点 > 2 6 5 で （ 2 3 5 'c で半融）
元素分折 -
C
計算値 44.05 5.03 25.69
(Cl oH1 3N504.'0.3H20 として）
実測値 43.86 4.85 25.49
Z 0
比旋光度 〔 o ) = + 8. 7 ( c = 1. 1 0、 D M F )
M e 0 H
U V スぺク ト ル i max 2 5 3 nm ( e 1 4 8 0 0 )
I Rスぺク トノレ （ KBr) cm" '
3 4 5 0、 3 1 9 0、 2 9 5 0、 2 7 6 0、 1 0 9 5、
1 6 '4 2 1 6 0 5 、 1 5 3 9 、 1 4 8 6、 1 4 0 6 、
1 3 1、 1 3 6 2、 1 3 2 7 、 1 1 7 7 、 1 0 6 9、
1 0 4 5.. 7 8 2、 6 8 5 、 6 4 0
1 H - N M R ( D M S 0 - d 6 ) δ
10.82 ( 1H, bs, NH-1 ) 4.42 ( 1H, m, H-2 ' )
7.83 ( 1H, s, H-8 ) 4.03 ( 1H, m, H-4 ' )
6.64 ( 2H, s, NH2-2 ) 3.61 ( 1H, w, H-5 ' ) 5.86 ( 1H, d, H-l ' ) 3.54 ( 1H, m, H-5 " )
5.39 ( 1H, fad, OE-2 ) 2.28 ( 1H, m, H-3 ' )
5.06 ( 1H, bt， OH-5 ' ) 1.96 ( 1H, m, H-3〃 )
実施例 2 4
9 — ( 3 -デォキシ一 ー D ースレォーぺン ト フラノ シル） ァ チ*ニン （化合物 A ' 3 ) の合成
ァデノ シン （ 5. 0 g、 1 8. 7 mmol) を無水ビリ ジン （ 5 0 m i ) に ん濁し、 1 5 でに冷却して、 塩化ビバロィ ル （ 7. 0 m i . 5 6. 8 mmol) を加ぇ、 ー 1 5 でで 1. 5時間、 更に 0 でで 2時間攪 拌した。 次ぃで氷冷下、 塩化メ タ ンスルホニル （ 4. 3 m SL . 55.6 mmol) を滴下して加ぇ、 滴下後室温で 3時間攪拌した。 反応液を 再び氷冷し、 少量の水を加ぇ 3 0分攪拌した後、 ク ロロホルム― ェーテルで抽出、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水溶液、 水で 順次洗ぃ、 硫酸マグネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾去し、 減圧 乾固して、 ァモルファス状物質を得た。 これを トルェンに溶かし、 減圧濃縮する操作を数回行ぃ、 残存するピリ ジンを完全に除ぃた 後、 -メ タノ ール （ 1 5 0 m £ ) に溶かし、 1 5 でに冷却して、 ナ ト ひ ゥムメ トキシ ド （ 8. 1 g、 1 5 0 mmol) 、 水素化ホゥ素ナ ト リ ゥム （ 2. 5 g . 6 6. 1 mmol) を加ぇ、 室温で、 1 4時間攪拌 した。 更に 5 0 :Cに加温して、 3時閤攪拌した後、 反応液を氷冷 し少量のァセ ト ンを加ぇ、 過剰の NaB H 4 を-分解し、 次ぃで濃塩 酸を徐 に加ぇて中和した。 ェタノ ールを加ぇて減圧濃縮し、 水 分を完全に除ぃた後、 ク ロロホルム—メタノ ルにけ -ん濁してカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル 2 5 0 g、 ク ロ ロホルムー メタノ ール - 8 : 1 〜 5 ： 1 ) で精製した。 目的物化合物 A ' 3 を舍む面分を減圧濃縮し、 得られた油状物を、 ェタノ ール -ェー テルから結晶化した。 収量 2.'7 g (.5 7 %) 生成物の物性は報告 * されてぃるデータとー致した。
* R.Mengel and H.Wiedner, Chem. Ber,, 109, 1395 (1976) A . N i 1 ass and J.Chattopadhyaya, Synthesis, 1986 196 化合物 A ' 3 の物理的性質
融 点 1 9 0 — 1 9 2 で
元素分折
C H N
計算値 47. 47 5. 26 27. 68
(Cl oH13N503 - 0.1H20 として）
実測値 47. 36 5 , 22 27. 67
Z 0
比旋光度 〔 "〕 - 2 4. 3 ( c - 1. 0 8 、 D M F )
U Vスぺク ト ノレ l max 2 5 9 nm ( ε 1 4 2 0 0 >
I Rスぺク トル （ K Br) cnr 1
3 3 7 0 、 3 2 3 0 1 6 8 0 、 1 6 7 2 、 1 6 1 1 s
1 5 7 5 、 1 4 9 0 、 1 4 2 8 、 1 3 8 5 、 1 3 4 1 、
1 3 1 6 1 2 2 0 、 1 1 1 5 、 1 1 0 5 、 1 0 9 3 、 1 0 5 6 、 9 9 9、 7 9 9 、 7 2 1 、 6 5 2 、 5 9 0
' H — N M Rスぺク トル （ D M S O — d 6 ) δ
8.30 ( 1H, s， H-8 ) 4.51 ( 1H, m, H-2 ' ff.14 ( 1H, s, H-2 ) 4. 09 ( 1 H-, m, H-4 '
7¾24 I 2H, bs, NH2 ) 3.66 ( 1H, m, H-5 '
6.15 ( 1H, d, H-l ' ) 3. 58 ( 1 H , m, H-5 "
5.42 ( 1H, d, 0H-2 ' ) 2.29 ( 1H, m, H-3 '
5.17 ( 1H, t, 0H-5 ' ) 2.02 ( 1H, m, H-3 " 産業上の利用可能性
本発明の新規なヌク レォシ ド誘導体の中で、 ジデォキシヌク レ ォシ ド誘導体は抗ゥ ィルス剤として有用でぁる。
また本発明の新規なヌク レォシド誘導体の中で、 ジデォキシヌ ク レォシ ド誘導体以外のものは、 ジデォキシヌク レォシ ド誘導体 を合成するための中間体として有用でぁる。
更に本発明の合成法にょれば、 上記の及び公知の中間体を、 短 ぃ段階 反応で、 安価な反応剤を用ぃる ことにょり合成する こと ができる。

Claims

請 求 の 範 囲
(1) 下記のー般式 〔 I 〕 で表ゎされるヌ ク レォシ ド誘導体
C I 〕
Figure imgf000081_0001
(式中、 Bは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保 護基を有してぃてもょぃビリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有し てぃてもょぃィ ミダゾリル基でぁり、 R 1 及び R 3 は P i νθ -基 TsO ー基、 DMTrO —基又はべンゾィ ル基でぁり、 R は MsO— 基、 ΤΠ0 -基、 TsO —基でぁる。 ）
(2) Bが保護基を有してぃてもょぃァデニン残基でぁる請求の範 囲第（1) 項記載のヌク レォシ ド誘零体。
(3) Bが保護基を有してぃてもょぃ《ァニン残基でぁる請求の範 囲第（1) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(4) Bが保護基を有してぃてもょぃゥラ シル残基でぁる請求の範 囲第（1) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(5) Bが保護基を有してぃてもょぃシ ト シン残基でぁる請求の範 囲第（1) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(6) R が Mさ 0—基でぁり、 R 1 及び R 3 が Pi νθ—基でぁる請求 の範囲第（1) 〜（5) 項のぃずれか 1 項記載のヌク レォシ ド誘導 体。
(7) R 1 カヽ' DMTrO—基でぁり、 R 2 が MsO—基でぁり、 R 3 カく
TsO-基でぁる請求の範囲（1) 〜（5) 項のぃずれか 1項記載の ヌ ク レォシ ド誘導体。
(8) 下記のー般式 〔 E〕 で表ゎされるヌク レォシ ド誘導体
〔 Π〕
Figure imgf000082_0001
(式中、 Bは保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保護 基を有してぃてもょぃビリ ミジン塩基残基又は保護基を有して ぃてもょぃィ ミダゾリル基でぁり、 R 1 は O R4 を示し、 R4 は保護基又は水素原子でぁり、
R 3 は TsO—基、 MsO—基、 TflO—基、 ' PivO—基、 べンゾィ ル基、 ヒ ドロキシル基、 メ ノレカフ' ト基、 ァノレキルメ ルカプ ト基 ァ リルメ ルカプ ト基、 ァジド基、 ィ ソチォシァナ ト基、 ノヽロゲ ン原子又は水素原子でぁり、 R 3 ' は、 MsO -基、 TsO—基、
S N -=r\ S
II \ II
PhO-C-0— ¾ N—C— 0—基、 ヒ ドロキシル基又ば水
=/
素原子でぁり、
ただし、 R 3と R 3 ' のどちらかーっのみが常に水素原子でぁ り、：'また Bが保護基を有してぃなぃシ ト シン残基でぁる場合、
R l¾i R3；が共にヒ ドロキシル基でぁること及び R 3 がァジ ド基でぁること.はなく 、 さらに Bが保護基を有してぃなぃァデ ニン残基でぁる場合、 R 1と R 3 ' が共にヒ ドロキシル基でぁる ことはなぃ。 ） "
(9) Bが保護基を有してぃてもょぃァデニン残基でぁる請求の範
. 囲第（8) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(10) Bが保護基を有してぃてもょぃグァニン残基でぁる請求の 範囲第（8) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(11) Bが保護基を有してぃてもょぃゥ ラ シル残基でぁる請求の 範囲第（8) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(12) Bが保護基を有してぃてもょぃシ ト シン残基でぁる請求の 範囲第（8) 項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(13) R 3 が水素原子でぁり、 R 3 ' がヒ ドロキシル基でぁる請 求の範囲第（8) 〜（12)項のぃずれか 1 項記載のヌク レォシ ド誘 導体。
'10
(14) R 3 がァジ ド基でぁり、 R 3 ' が水素原子でぁる請求の範 囲第（8) 〜（12)項のぃずれか 1項記載のヌク レォシ ド誘導体。
(15) R がハロゲン原子でぁり、 R 3 ' が水素原子でぁる請求 の範囲第（8) 〜（12)項のぃずれか 1項記載のヌク レォシ ド誘導 体。
15
(16) 下記めー般式 〔 I ' 〕 ；
Figure imgf000083_0001
式中、 は保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、. 保 護基を有してぃてもょぃビリ ミ ジン塩基残基又は保護基を有し てぃてもょぃィ ミ ダゾリル基でぁり、 R 1 及び R 3 は PivO -基 5 TsO ー基、 DMTrO—基、 べンゾィ ル基又はヒ ドロキ シル基であ り、
R 2 は MsO—基、 Tf 10—基又は TsO—基でぁる。 ） で表されるヌク レォシ ド誘導体を 塩基と還元剤とにょって処 理することを特徴とする、 下記の '般式 〔 II ' 〕 で表されるヌ ク レォシ ド誘導体の合成法。
Figure imgf000084_0001
(式中、 Bば保護基を有してぃてもょぃプリ ン塩基残基、 保 護基を有してぃてもょぃビリ ミジン塩基残基又ば保護基を有し てぃてもょぃィ ミダゾリル基でぁり、 R 1 は O R 4 を示し R 4 は保護基又は水素原子でぁり、 R 3は水素原子でぁり、 R 3 ' は ヒ ドロキシル基でぁる。 ）
(17) 塩基が金属ァルコキシ ドでぁる請求の範囲第（16)項記載の 合成法。
(18) 金属ァルコキシ ドがァルカ リ金属又はァルカ リ土類金属の ァルコキシ下でぁる請求の範囲第（17)項記載の合成法。
(19) 金属ァルコキシ ドがマグネシゥムメ トキシ ド-でぁる請求の 範囲第（18)項記載の合成法。
(20) 還元剤がァルカ リ金属又ばァルカリ土類金属の水素化ホゥ 素 属 化合物でぁる請求の範囲第（17)項記載の合成法。
(21) 水素化ホゥ素金属鐯化合物が水素化ホゥ素ナ ト リ ゥムでぁ る請求の範囲第（20)項記載の合成法。
(22) 式 〔 I 〃 〕 ；
〔 I 〃 〕
Figure imgf000085_0001
(式中、 Bは Piv—基で保護されたプリ ン塩基残基、 Piv—基 -で保護されたビリ ミ ジン塩基残基、 又は Piv-基で保護された ィ ミダゾリル基でぁり、 R 1 及び R 3 は PivO—基でぁり、 R 2 は MsO—基、 Tf 10—基、 TsO -基、 ヒ ドロキ シル基又は水素原 子でぁる。 - )
で表ゎれるヌク レォ シ ド誘導体にァルカ リ性化合物を反応させ る こ とを特徴とする、 ー般式 〔 Π 〃 〕 で表されるヌ ク レォシ ド 誘導体の Bの Piv-基のみを選択的に脱離する方法。
(23) ァルカ リ性化合物が、 マグネ シゥムァルコキシ ドでぁる請 ,求の範囲第（22)項記載の合成法。
C ) マグネシゥムァルコキシ ドがマグネシゥムメ トキ シ ドでぁ る請求の範囲第（23)項記載の合成法。
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