WO1988007533A1

WO1988007533A1 - Composes de thienocinnoline et leurs applications medicinales

Info

Publication number: WO1988007533A1
Application number: PCT/JP1988/000290
Authority: WO
Inventors: Toru Nakao; Kenji Morita; Masao Hisadome; Shuzo Takehara
Original assignee: Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1987-03-25
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1988-10-06
Anticipated expiration: 1989-09-25
Also published as: DE3887417T2; EP0308515B1; EP0308515A1; US4965264A; EP0308515A4; DE3887417D1

Description

, 明細書

チエノシンノリン化合物およびその医薬用途

「技術分野」

本発明は新規かつ医薬として有用なチエノシンノリン化合物およびその医薬用途に関する。

「背景技術」

ジァゼパムに代表されるべンゾジァゼビン（ Β Ζ Ρ ) 誘導休は、古くから抗不安薬あるいは睡眼障害の治療薬として用いられている。最近の薬理学的研究等により、 Β Ζ Ρ誘導体に特異的な親和性を示す受容体が中枢神経系に存在することが判明した [Science, vol. 198, 849 (1977) 〕。以来多くの研究がなされ、 B Z P誘導体はもとより B Z P とは異なる構造を有し、かつ B Z P受容体に高い親和性を示し、 B Z P様の作用を示す化合物（B Z Pァゴニスト）、 B Z P受容体に高い親和性を示すが B Z P とは逆の薬理作用を示す化合物（ B Z P ィンバース - ァゴニスト）および B Z P受容体に高い親和性を示すにもかかわらずそれ自身何ら薬理作用を示さず、むしろァゴニストまたはィンバース . ァゴニストの作用と拮抗する作用を示す化合物（ B Z P アンタゴニスト）が研究開発されるようになった〔 Ad ance in Drug Research, vol. 14, 165 (1985) 〕 o

抗不安薬として用いられる B Z P誘導体は、抗不安作用以外に、鎮静作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用などを併せもち、ふらつき、眠気などの副作用が問題となることが多く、これら副作用の少ない選択的抗不安薬の開発を目指して非 B Z P系化合物の研究が盛んであるが、今だ満足すべきものはない。また近年、 B Z Pァゴニストによる'健忘誘発作用が知られるようになり CNature, vol. 321, 864 (1986)〕、その作用に拮抗するアンタゴニストおよび逆の作用を示すィンバース · ァゴ二ストの脳機能赋活薬としての可能性を示唆する報告がなされている (Trends in Neurosc i ences , vol. 11, 13 (1988) 〕。

ところで、米国特許第 4 6 0 2 0 1 9号明細書には強心作用、抗高血圧作用を有する 2 , 4 , 4 a , 5 —テトラヒドロー 7 — ( 1 H—イミダゾールー 1 ーィノレ）一 3 H—インデノ〔 1 , 2 — c〕ビリダジン— 3 —オンなどの化合物が、またジャーナル ' ォブ ' メデイシナル ' ケミストリ — （J. Med. Chera.) V 第 24 巻、第 8 3 0頁（ 1 9 8 1年）には免疫抑制作用などを有する 2 - ( 4 一クロ口フエニル）ベンゾチオビラノ〔 4 , 3 - c ) ビラゾール— 3 —ォンなどの化合物が開示されている。

「凳明の開示」

本発明者らは医薬として有用な非 B Z P骨格を有する B Z P ァゴニスト、ィンバース · ァゴニストまたはアンタゴニストの開発を目的とし、有効な化合物および医薬を提供すベく'銳意検討を亍なつた。

上記目的は下記する本発明によつて達成される。

即ち、第 1の発明は、一般式

Ar

( I )

(式中、 Rは水素、ハロゲンまたは低級アルキルを、 A r はァリール、ヘテロァリ一ル、または置換基としてノ、口ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ァミノ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、低^アルカノィルァミノを少なくとも 1 個，有しているァリールもしくはヘテロァリールを、 5 a位と 6位の間の結合 ^ = は単結合または二重結合を示す。）

で表わされるチエノシンノリン化合物を提供するものである。

また、第 2 の発明は上記一般式（ Γ) のチエノシンノリン化合物からなる医薬組成物を提供することにある。

—般式（ I ) および以下の各一般式における各記号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素などを、低級アルキルとはメチル、ェチル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソプチル、第 3級ブチルなどの炭素数 1 〜 4個のアルキルを、低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第 3級ブトキシなどの炭素数 1 〜 4個のアルコキシを、低級アルカノィルァミノとはァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ブチリルァミノ、ピノ、'ロイルァミノなどの炭素数 2 〜 5 のァノレカノイノレアミノを、ァリ一ノレとはフエニル、ナフチルなどを、ヘテロァリーノレとは 2 - , 3 —または 4 一ピリジル、 2 —または 3 —チェニル、 3 —または 4 一ビラゾリル、 1 —または 2 — イミダゾリル、 2 - , 4 一または 5 — ピリミジニル、 3 —， 4 一または 5 — ピリダジニル、 2 — , 4 _または 5 —べンズイミダゾリルなどの 5 員環、 6 員環またはこれらの縮合環であって、 1 〜 3 個（好適には 1 〜 2個）のへテロ原子（たとえば、窒素、酸素;《硫黄）を有するものを示す。

一般式（ I ) の化合物は一般'式

(式中、 Rは前記と同義である )

で表わされる化合物と、一般式

A r - Ν Η Ν Η 2 ( Π )

(式中、 A r は前記と同義である。）

で表わされるヒドラジン誘導体またはその酸付加塩とを反応させてられる一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

で表わされる化合物を閉環反応に付す方法によつて製造される。

反応は適当な溶媒、たとえばメタノ一ル、エタノール、フ'口パノールなどのアルコール系溶媒中、 5 〜 2 0時間加熱還流することにより進行し、一般式（ I ) および一般式（IV ) の化合物を生ずる。

一般式（ ΠΙ ) のヒドラジン誘導体が酸付加塩の場合、脱酸剤 (酢酸ナトリゥム、酢酸カリゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ビリジン、トリェチルァミンなど）の存在下に反応させる。

一般式（ IV ) の化合物が得られた場合には、酢酸中 5 〜 1 0 時間加熱還流することにより、一般式' （ I ) の化合物を得ることができる。

一般式（ I ) において 5 a位と 6位との間の結合が二重結合である化合物は、その結合部位が単結合である化合物に 2 0 〜 6 0 でで酢酸溶媒中、 1 〜 1. 5倍モル量の臭素を滴下する〔ジヤーナル ' ォブ ' メディシナル · ケミストリー（ J. Med. Chem. ) 第 1 4巻、 2 6 2頁（ 1 9 7 1年）〕か、またはその結合部位が単結合である化合物とナトリゥム — _m —二トロベンゼンスルホネ— ト（Bachmann法、英国特許第 1 1 6 8 2 9 1号明細書）と反応する方法によっても合成することができる。

このようにして製造される一般式（ I ) の化合物はカラムク口マトグラフィー、再結晶などの常法により単離精製することができる。

本発明における一般式（ Π ) の化合物は、文献未載の新規化合物であり、たとえば一般式

(式中、 Rは前記と同義である。）

で表わされる化合物の酸付加塩または一般式（ V ) の化合物にアセトン中、ヨウ化メチルを加え、室温で 2 〜 5時間保持することによって第 4級アンモニゥム化合物とし、これを含水メタノール中、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムを加えて 3 0'〜 5 0 'cで 4〜： L 0時間反応させて、 ^ "般式

(式中、 Rは前記と同義である。）

のシァノ体とし、次いで一般式（VI) の化合物を酢酸および濃塩酸中に加え、 5 〜 1 2時間加熱還流することにより製造することができる。

参考までに一般式（ Π ) の化合物の代表例を物理恒数とともに示す。 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロベンゾ〔 b〕チオフェン— 5 —酢酸、融点 1 1 8〜： I 2 0 で

2 —ブロモー 4 —ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸、融点 1 3 4〜 1 3 6 'c

2 —メチル一 4 一ォキソ一 4 , 5， "6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン一 5 —酢酸、融点 1 1 7〜 1 2· 2 で

なお、一般式（ II ) の化合物のエステルの一部についての製造は、 S . Kuko 1 j a らによって、ジャーナル . ォブ · メディシナル ' ケミストリー（J. Med. Chem.) . 第 2 8卷、 1 9 8 6頁（ 1 9 8 5年）に報告されている。

本発明の一般式（ I ) の化合物は B Z P受容体に対して 1 0 - 〜 1 0 — ⁹モルの高い親和性を示し、ビククリン、ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を有する , また、電撃痙攣ショックにより誘発される健忘を抑制する作用を示す。

さらには、白血球貪食能亢進作用、マクロファージ貪食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作用も有する。

以下に本発明化合物の薬理作用を実験方法と共に示す。

実験例 1 ベンゾジァゼピンに対する置換能

特異的べンゾジァゼビン受容体結合力試験をライフ · サイェンス（Life Science) 第 2 0卷、 2 1 0 1 頁（ 1 9 7 7年）に記載の方法に準じて行なった。

9〜 1 0週令のウィスター系雄性ラッ卜の大脳皮質より粗シナプトソーム画分を分離し、 1 2 0 m M塩化ナトリウムおよび 5 m M塩化力リゥムを含む 50m M トリス -塩酸緩衝液（PH 7. 4 ) に懸濁して実験に用いた。

次にシナブトソ —ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化ジァゼパム（最終濃度 2 n M ) を加え、 0 'Cで 2 0 分間インキュベートした。その後この懸濁液をホワットマン（ Whatman) G F Bグラスファイノーフイノレターで濾過し、上記緩衝液でフィルタ一を洗った後、フィルタ一上に残った放射能活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。

特異的結合量は、総結合量から 1 0 — ^fcMの非放射性ジァゼパムの存在下で得られた結合量を差し引いた値とした。

以上の試験法により、本発明化合物のベンゾジァゼピン受容体に対する結合力は、トリチウム化ジァゼバムをその結合部位から置換する能力によって評価されるものであり、 K i 値（ n M ) で表わされる。

第 1 表に試験結果を示す。

〔以下余白〕 · 第，試験化合物' Β Ζ Ρ受容体結合力

(実施例番号） K i ( η Μ)

3 2 8 0

4 3.0

5 1 8

6 1 2

7 6 0

9 1 2

1 0 7

1 1 L 5

1 4 5. 1

2 4 1 0 実験例 2 抗ビククひン作用

ライフ ' サイエンス（Life Science) 第 2 1巻、 1 7 7 9頁 ( 1 9 7 7年）の方法に準じて抗ビククリン作用試験を行なった < 体重 2 0 〜 2 8 gの雄性 d d Yマウスを 1群？〜 1 4匹として使用した。試験化合物を経口投与して 1時間後に、（ + ) ビククリン 0. 6 nigZkgを静脈内投与し、 5分以内の強直性伸展痙攣の発現の有無を調べ、 5 0 %有効濃度（E D ₅。値）を求めたところ、実施例 6 、 1 0および 2 4の化合物の E D ₅₀値は 5 0 〜 1 0 0 であった。実験例 3 実験的健忘に対す作用

実験はサィコファノレマコ口ジァ (Psychopharmacologia) 36 巻、第 5 9頁（ 1 9 7 4年）に記載の Sara らの方法に準じて行なった。

体重 2 3 〜 2 6 gの雄性 d d Yマウスを 1群 2 0匹として使用し、実験装置としては明箱と暗箱とからなるステップスルー (step-through) 式受動的回避行動訓練箱を用いた。獲得試行として、動物を明箱に入れ、暗箱に入った直後にフットショッ. ク（foot shock) を与えた。実験的健忘は獲得試行の直後に電撃痙攣ショック〔 E C S〕を負荷することにより惹起させた。試験試行として、獲得試行の 3時間後に動物を明箱に入れ、暗箱に入るまでの時間（反応潜時）を最高 6 0 0秒まで測定したなお、試験化合物は E C S食荷直後に腹腔内（i.p.) に投与した。

効果の評価には、 E C S負荷により惹起される、反応潜時の短縮に対する拮抗作用を調べた。対照群に比較して有意に拮抗作用を示す最小の有効量（M E D ) として求め、結果を第 2表にまとめた。

〔以下余白-〕

第 2 表試験化合物抗アムネジァ作用

(実施例蕃号） M E D ( mg- / ke^ , ip)

3 0. 1

4 0. 5

5 0. 2 5

7 < 0. 5

9 0. 5

1 0. 2 5 実験例 4 白血球貪食能に対する作用

スト -ッセル（Stossel) らの方法（：ジャ一ナル · ォブ · クリニカスレ · ィン.べスティゲーション (Journal of Clinical- Investigation) 第 5 I巻、 6 1 5頁、 1 9 7 2年〕に準じて行なつた。

I C Rマウス（体重 3 0 〜 3 5 g ) にグリコーゲンを腹腔内投与し、 3時間後に腹水白血球を採取し、 5 x l 0 ⁶ lIZm£の白班球懸濁液を諷製し、この懸濁液 2 0 0 /^に試験化合物を加え、さらに 1 0 0 《のマウス血清および 1 0 0 《のイースト死菌（ 1 x 1 0 ⁸ 個/ " m ) を加え、 3 7 でで 2 0分間インキュべーションした。次いで反応液中の約 2 0 0個の白血球を顕微鏡 (倍率 X 4 0 0 ) 下で観察し、 1倔以上のイースト死菌を貪食した白血球数を計数した。対照の白血球の貪食率に対し、試験化合物 0. 1 μ Μ添加時の相対的割合を求めたところ、実施例 1. および 9 の化合物はそれぞれ 1 6 0 %、 1 5 8 %の貪食能亢進作用を示した。

実験例 5 マクロファージの貪食能に対する作

カゼィン · ナトリウムをラット腹腔内に投与し、 3〜 4 日後に腹腔内からマクロファージを採取した。貪食能を実験例 4 と同様に 0. 1 Μ添加時の相対的割合として求めたところ、実施例 2、 8 および 1 0 の化合物はそれぞれ 1 4 6 1 6 7 %、

1 4 8 %の亢進作用を示した。

実験例 6 感染防御作用

5週令の雄性 I C Rマウス（体重 2 3〜 2 7 g ) にシクロホスフアマィド 2 0 0 / kgを腹腔内投与し、 4 日後に E. coli 0-111 株の 1 X 1 0— ⁸ C F Uをマウスの皮下に接種した（コント口 -ル群）。同様に薬物投与群にはシクロホスファマィド投与翌日より 3 日間試験化合物 3 kgを経口投与した。 E.coli 接種 7 日後のコントロール群に対する薬物投与群の生存率を比較したところ、実施例 2、 8および 1 1 の化合物は有意な生存率増強を示した。

以上の実験を含む種々め薬理学的研究から明らかなように、本発明の一般式（ I ) の化合物は、 B Z P受容体に対して高い親和性を有しており、ビククリン、ペンチレンテトラゾールなどの化学的痙攣誘発剤に対する拮抗作用を示す反面、筋弛緩作用などの体性機能に対する影響が少ないことから、抗不安薬として有用である。あるいは、電撃痙攣ショックにより誘発される健忘を抑制する作用を有することから、健忘症治療薬、脳機 , 能赋活薬、抗痴呆薬等として有用である。また、ジァゼバムなど既存抗不安薬の過量投与あるいは中毒に対する中和剤としても有用である。さらには、白血球貪食能亢進作用、マクロファ- ージ貪食能亢進作用および感染防御作用などの薬理作用を有することから生体防御能亢進剤としても有用である。

本発明の一般式（ I ) の化合物を医薬として用いる場合にば、治療上有効量.の化合物と薬理学上許容される適宜の賦形剤、担体、：希釈剤などの添加剤と混合し、錠剤、カプセル斉 iJ、顆粒、シロップ剤、注射剤、坐剤または散剤などの形態で投与できる。投与量は、たとえば経口投与の場合、通常成人 1 日当り 5 〜 5 0 0 呢程度であり、これを 1回または数 HIに分けて投与することができる。

〔実施例〕

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

実施例 1

4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸 3. 7 gおよびフエニルヒドラジン 1. 9 m をブタノ —ル 5 0 m に溶解し、外温 9 0 〜 1 0 0 でにて 3時間攪拌後、溶媒を留去する。残查をカラムクロマトグラフィーにて精製後、得られた粗結晶をエタノ一ルから再結晶すると、融点 1 1 7 〜 1 1 9 での 8 —フエ二ルー 4 > 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一へキサヒドロチエノ〔2 , 3 — h〕シンノリンー 7 —オン 1. 2 gが得られる。

実施例 2 実施例 1 で用いたフユニルヒドラジンの代わりに、 4 —クロロフヱニルヒドラジンを用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 6 9 〜 1 Ί 1 'cの 8 — ( 4 — クロ口フエニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリンー 7 —オンが得られる。

実施例 3

実施例 1 で用いたフヱニルヒドラジンの代わりに、 2 — ヒドラジノピリジンを用いて同様の方法による反応および処理を行なうと、融点 1 3 5 〜 1 3 6 での 8 — ( 2 — ピリジル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オンが得られる。

実施例 4

実施例 1 で用いた 4 —ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸の代わりに、 2 —ブロモ一 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロベンゾ〔 b〕チオフユン - 5 —酢酸を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 3 1 〜 1 3 3 での 2 —プロモー 8 — フエ二ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 一 h〕シンノリン— 7 —オンが得られる。

実施例 5

実施例 1 で用いた 4 _ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒド口べンソ" ( b ) チォフェン一 5 —酢酸の代わりに、 2 —メチル一 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 ， 7 —テトラヒドロベンソ" 〔 b〕チオフユン - 5 -酢酸を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 0 6 〜 1 0 8 'cの 2 —メチノレー 8 —フエ二ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 ^キサヒドロチエノ〔 2， ' 3

- ) シンノリン一 7 —オンが得られる。 .

実施例 6 >

実施例 1 で用いた 4 ーォ,キソ一 4 , 5 ， 6 , 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸の代わりに、 2 —ブロモ一 4 —ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン一 5 —酢酸を用い、さらに、フユニルヒドラジンの代わりに、 4 ークロロフヱニルヒドラジンを用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 1 5 〜 1 1 7 'cの 2 — ブロモ一 8 — ( 4 — クロ口フエニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一 ^ "キサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリンー了一オンが得られる。

実施例 7

実施例 1で用いた 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸の代わりに、 2 —ブロモ _ 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン一 5 —酢酸を用い、さらに、フエニルヒドラジンの代わりに、 — ヒドラジノピリジンを用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 3 8 〜 1 4 1 での 2 —ブロモ一 8 — （ 2 —ピリジル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリンー 7 —オンが得られる実施例 8

4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 — テトラヒドロベンゾ〔 b 〕チォフェン— 5 —酢酸 3. 0 gおよび 4 —メチルフエニルヒドラジン ' 塩酸塩 2. 5 gをブタノール 5 0 m£に溶解し、酢酸ナトリウ 1. 3 gを加え、 2時間加熱還流する。溶媒を留去し、水を加え、クロ口ホルムにて抽出後、水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、得られた粗結晶をカラムクロマトグラフィ一にて精製後、ェタノールから再結晶すると、融点 1 5 7〜 1 6 0 'cの 8 — ( 4—メチルフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - ) シンノリン— 7 —オン 2.3 gが得られる。

実施例 9

実施例 8で用いた 4 -メチルフヱニルヒドラジン · 塩酸塩の代わりに、 4 —メトキシフエ二ルヒドラジン ' 塩酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 9 0〜

1 9 2 'Cの 8 — （ 4ーメトキシフエ二ル） — 4 , 5 , 5 a', 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 — ォンが得られる。

実施例 1 0

実施例 8で用いた 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6， 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チオフヱンー 5 —酢酸の代わりに、 2 —ブロモ — 4 —ォキソ — 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チオフユン - 5 -酢酸を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 4 2〜 1 4 4での 2 —ブロモ — 8 — ( 4 — メチルフエニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリン — 7 — オンが得られる。

実施例 1 1

実施例 8で用いた 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6， 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸の代わりに、 2 —ブロモ — 4 一ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔. b〕チォフェン一 5 —酢酸を用い、さらに、 4 —メチルフエニルヒドラジン · 塩酸塩の代わりに、 4 —メトキシフエニルヒドラジン

• 塩酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 5 5 〜 1 5 6 での 2 —ブロモ— 8 — （ 4 ーメトキシフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチェノ〔 2 ,

3 — ίι〕シンノリンー 7 —オンが得られる。

実施例 1 2

実施例 8 で用いた 4 —ォキソ— 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒド口べンゾ〔 b〕チォフェン— 5 —酢酸の代わりに、 2 —メチル一 4 —ォキソ一 4 , 5 , 6 , 7 —テトラヒドロべンゾ〔 b〕チォフェン一 5 -酢酸を用い、さらに、 4 —メチルフエ二ルヒドラジン · 塩酸塩の代わりに、 4 —クロロフヱニルヒドラジン ' 塩酸塩を用いて同様の方法により反応および処理を行なうと、融点 1 3 7 〜 1 3 9 'cの 2 —メチル— 8 — （ 4 —クロ口フエ二ル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , T, 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリンー - 7 —オンが得られる。

上記実施例と同様にして次の化合物が得られる。

実施例 1 3 -

2 —メチルー 8 — ( 2 —ピリジル）一 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 ~ ^キサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリン一 7 —オン、融点 1 4 3 〜 1 4 5 で

実施例 1 4

2 —メチル— 8 — （ 4 —メトキシフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シ.ンノリン一 7 —オン、融点 1 3 3 〜 1 3 5 'c

実施例 1 5

8 - ( 4 —ニトロフエニル）一 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 - へキサヒドロチエノ〔 2， 3 — h〕シンノリンー 7 —オン ,実施例 1 6

8 一（ 3 — トリフルォロメチノレフェニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 ， 3 - h ) シンノリンー 7 —オン

実施例 1 Ί

8 - ( 4 ーァミノフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリン一 7 —オン実施例 1 8

8 — （ 4 ーァセチルァミノフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 ,

7 , 8 — へキサヒドロチェノ〔 2 , 3 - h ) シンノリンー 7 — 才ン

実施例 1 9

8 - ( 4 ーヒドロキシブェニル） — 4 , 5 , 5 a , 6 ， 7 ,

8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 ——ォン点 2 6 8 〜 2 6 9 'C

実施例 2 0

2 — メチル一 8 — ( 3 — メチノレフエル）一 4 , 5 , 5 a 6 , 7 , 8 — へキサドロチエノ〔 2 , 3 - h ] シンノリン 7 -オン ·

実施例 2 1

2 — メチルー 8 ( 4 一二トロフエ二ノレ）一 4 , 5 ， 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン

実施例 2 2

2 —メチノレ一 8 — （ 4 —ァセチルァミノフエノレ）一 4 , 5：

5 a 6， 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン

実施例 2 3

2 —メチゾレー 8 — ( 4 —ヒドロキシフエ二ノレ）一 4 , 5 , 5 a , 6 , Ί , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン

実施例 2 4

2 — メチルー 8 — ( 4 —メチルフエニル）一 4 , 5 ， 5 a ,

6 , τ , 8 —へキサヒドロチェノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン、融点 1 2 0 〜 1 2 2 で

実施例 2 5

8 — （ 3 —メトキシフヱニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , Ί , 8 — へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリンー 7 —オン、融点 1 3 5 〜 I 3 7 で

実施例 2 6—

8 - ( 2 —メトキシフエ二ル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 一 ^ ^キサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ] シンノリン一 7 —オン、融点 1 4 8 〜 1 5 0 で

実施例 2 7

8 -' ( 4 , 6 — ジメチルー 2 — ピリミジニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , & —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリン - 7 —オン、融点 2 3 0 〜 2 3 2 'c ,

実施例 2 8

8 -. ( 6 —クロロー 3 — ピリダジニノレ） — 4， 5 , 5 a , 6 , 7 , · 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - ,) シンノリンー 7 — ォン、融点 2 6 3 〜 2 6 4 で（分解）

実施例 2 9

8 — ( 4 — メトキシ — 2 — ビリミジニル） — 4 , 5 , 5 a ,

6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリンー

7 —オン

実施例 3 0

実施例 2 4 で得られた 2 — メチル— 8 — ( 4 — メチルフエ二ル） — 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチェノ〔 2 , 3 - h ) シンノリンー 7 —オン 1. 6 gを酢酸 5 O miに溶解し、室温にて攪拌下、臭素 0. 2 を加える。さらに、 8 0 〜 9 0 でにて 3 0分間攪拌後、溶媒を留去し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製後、ィソプロビルアルコールから再結晶すると、融点 1 6 0 〜 1 6 2 'cの 2 —メチルー

8 - ( 4 ーメチルフヱニル） — 4 , 5 ， 7 , 8 —テトラ.ヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン 0. 8 gが得られる。実施例 3 1 製剤処方例

本発明一般式（ I ) の化合物 1 0 を舍有する錠剤は、以下の処方により調製される。

一般式（ I ) の化合物 1 0. 0 呢

乳糖 5 8. 5

とうもろこしでんぶん 2 5. O mg 結晶セルロース 2 0. 0

ポ】）ビ二ルビ口リドン一 3 0 2. 0

タゾレク ' 4. 0

ステアリン酸マグネシウム 0. 5

1 2 0. 0 , 一般式（ I ) の化合物をアトマイザ一で粉砕し、平均粒子径が 1 0 以下の微粉末にし、これと、乳糖、とうもろこしでんぶんおよび結晶セルロースを練合機中で十分に混合し、ポリビ二ルビ口リドン糊液を用いて練合する。練合物を 2 0 0 メッシュの篩に通し、 5 0 'cで乾燥し、さらに 2 4 メッシュの篩に通す。タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し直径 8 の杵を用いて重量 1 2 0. 0 呢の錠剤を得る。この锭剤は必要により糖衣またはフィルムコート処理することができる。

本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適切かつ十分に説明したが、それらは本発明の精神および範囲を逸脱することなく変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1 . 一般式

(式中、 Rは水素、ハロゲンまたは低級アルキルを、 A r はァリール、ヘテロァリール、または置換基としてハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ァミノ、ヒドロキシ、トリフルォロメチル、低級アルカノィルァミノを少なくとも 1個有しているァリールもしくはへテロァリールを、 5 a位と 6位との間の結合 ^ は単結合または二重結合を示す。）で表わされるチエノシンノリン化合物。

2 . 8 — （ 2 — ビリジノレ）一 4 , 5 , 5 a , 6 ， 7 , 8 ^キサヒドロチエノ〔 2 > 3 — h〕シンノリンー 7 —オン、 2 — ブ口モー 8 — フエ二ルー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h シンノリン一 7 —オン一、 2 — メチルー 8 — フエニノレー 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチェノ〔 2 , 3 - h シンノリンー 7 —オン、 2 —ブロモー 8 — ( 4 一クロロフヱニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリンー 7 — オン、 2 — プロモー 8 _ ( 2 — ピリジル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 — へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ) シンノリン一 7 —オン、 8 — ( 4 ーメトキシフエ二ノレ） '一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 «キサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン、 2·—ブ口モー 8 — ( 4 —メチノレフエニル）一 -4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , .

8 'キサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン、

2 —ブロモ一 8 — ( 4 — メトキシフエ二ル）一 4 , 5 , 5 a ,

6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h ] シンノリンー

7 —オン、 2 -メチル一 8 — （ 4 ーメトキシフエ二ル）一 4 , 5 , 5 a , 6 , 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 — h〕シンノリン一 7 —オン、 2 —メチルー 8 — ( 4 —メチルフエニル）一 4 , 5 , 5 a , 6 . 7 , 8 —へキサヒドロチエノ〔 2 , 3 - h〕シンノリンー 7 —オンからなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物と医薬用添加剤とからなる医薬組成物.。

4. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として舍有してなる抗不安薬。

5. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として含有してなる健忘症治療薬、脳機能賦活薬または抗痴呆薬。

6. 請求の範囲第 1 または 2項記載の化合物を有効成分として含有してなる生体防御能亢進剤。