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WO1988005781A1 - Nouveaux derives d'androst-4-ene-3,17-dione et procede de preparation - Google Patents

Nouveaux derives d'androst-4-ene-3,17-dione et procede de preparation Download PDF

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WO1988005781A1
WO1988005781A1 PCT/JP1988/000114 JP8800114W WO8805781A1 WO 1988005781 A1 WO1988005781 A1 WO 1988005781A1 JP 8800114 W JP8800114 W JP 8800114W WO 8805781 A1 WO8805781 A1 WO 8805781A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substance
zion
present
dione
androst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1988/000114
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Makoto Yoshihama
Koji Tamura
Nobuo Miyata
Shoji Nakayama
Masamichi Nakakoshi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Original Assignee
Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62024594A external-priority patent/JPS63192794A/ja
Priority claimed from JP62024599A external-priority patent/JPS63192797A/ja
Priority claimed from JP62024598A external-priority patent/JPS63192796A/ja
Priority claimed from JP62024595A external-priority patent/JPS63192795A/ja
Application filed by Snow Brand Milk Products Co Ltd filed Critical Snow Brand Milk Products Co Ltd
Priority to AT88901462T priority Critical patent/ATE78825T1/de
Priority to DE8888901462T priority patent/DE3873200T2/de
Publication of WO1988005781A1 publication Critical patent/WO1988005781A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids
    • C12P33/06—Hydroxylating

Definitions

  • the present invention relates to an androsten derivative having biological activities such as human placenta-derived estrogen synthase (aromatase) inhibitory activity.
  • the compound is expected to be used in the pharmaceutical field.
  • MCF-7 human breast cancer cells
  • the present inventors use a known androgen, Androst 14-ene-3,17-dion, as a substrate, and use it as a kind of filamentous fungus.
  • a microorganism belonging to the genus Acremo-nium two kinds of novel androsten derivatives specified by the present invention can be produced.
  • the present inventors have found that one of the above-produced derivatives is reacted in the presence of a specific catalyst to obtain an androsten derivative having a similar biological activity. It has been found that what is obtained, and also the derivatives obtained by further substituting specific functional groups, have biological activity as well.
  • the androsten derivative is specified in claim 1, wherein several specific chemical names are as follows.
  • Androthone 4 1, 17-Dione 6-Propoxy 6
  • FIG. 1 to FIG. 3 relate to the first substance of the present invention
  • FIG. 1 shows its ultraviolet absorption spectrum
  • FIG. 2 shows its mass spectrum
  • FIG. 3 shows its infrared spectrum. The absorption spectra are shown.
  • Fig. 4 to Fig. 8 relate to the substance of the present invention
  • Fig. 4 shows its infrared absorption spectrum
  • Fig. 5 shows its proton nuclear magnetic resonance spectrum
  • Fig. 6 shows the 13C-nuclear magnetic resonance spectrum.
  • Fig. 7 shows the production of growth suppression for human breast cancer cells (MCF-7), and Fig. 8 shows the same effect when the product is used in combination with Xymo and Xifen. Show.
  • FIG. 9 to 15 relate to the second substance of the present invention
  • FIG. 9 shows its ultraviolet absorption spectrum
  • FIG. 10 shows its mass spectrum
  • FIG. Fig. 1 shows the infrared absorption spectrum
  • Fig. 12 shows the proton nuclear magnetic resonance spectrum
  • Fig. 13 shows the 13C-nuclear magnetic resonance spectrum.
  • MCF-7 human breast cancer cells
  • Fig. 15 shows the same result when this substance was used in combination with tamoxifen. The effect of each is shown.
  • FIG. 16 shows a fourth substance of the present invention, androst —4,3,17 —dione-16 —acetoxie 6 (3,14 ⁇ — The EI mass spectroscopy of Geol is shown, and Fig. 17 shows the same infrared absorption spectrum.
  • the present invention is to provide a novel androgen-41,3,17-dion derivative having a biological activity, which will be described in detail below with reference to Examples. explain .
  • One of the substances in the further divided fraction was found to be Androst 14 1-3, 17-Zion 1 6/3, 1 1 ⁇ -based on the physicochemical properties shown below.
  • diol the second substance of the present invention
  • the other fraction is eluted after the former, for example, the fraction eluted at 45 min. 1--3,17-dione 16 / 3,14 ⁇ -diol (third substance of the present invention) was identified.
  • the second substance of the present invention a new substance
  • Diol is represented by the following chemical structural formula ( ⁇ ).
  • This substance is specified by having the following physicochemical properties.
  • Androthone 14-one 13 and 17-dione-6 ⁇ , 14 ⁇ -diol lOOmg obtained as above and 4.8 r a The solution was dissolved in a mouth film, 60 mg of active manganese dioxide was added to this solution, and the reaction was carried out at room temperature for several hours. After the reaction, manganese dioxide was removed from the reaction mixture, and the mixture was washed for + minutes. Then, the solvent was removed in a rotary evaporator overnight to obtain a crude purified fraction.
  • a solvent for example, pyridin.
  • the ether in this mixture was removed with anhydrous sodium sulfate, dehydrated, and concentrated.
  • the target compound having the introduced xylalponyl group is obtained at about 9 ⁇ %.
  • R is CCH 3 , CCH 2 CH 3.
  • the androsten derivative of the present invention obtained as described above has the biological activity of inhibiting the activity of human placenta-derived estrogen synthase (aromatase). It is expected to be used in the medical field, especially as an anticancer drug. We have therefore tested the activity of the substances according to the invention.
  • Test substance aromatase activity inhibition rate Chemical name (claims) (Ei mole / min / mg) (%)
  • the second and third substances (claims 3 and 4 respectively) of the present invention have been found to have a growth inhibitory effect on human breast cancer cells MCF-7 (in vitro). Yes.
  • the test results are shown below.
  • FIG. 7 the second substance of the present invention
  • FIG. 14 the third substance of the present invention
  • the second substance of the present invention (androth-141-3.1-17-dione-16 / 3, 11 ⁇ -diol), Claims Claim 3. ) Includes relatively weak androgenic activities Has been approved.

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Description

明 細 書
新規な ア ン ド ロ ス 卜 — 4 一 ェ ン ー 3 , 1 7 — ジオ ン誘導体お よ びそ の製造方法
技 術 分 野
本発 明 は 、 ヒ 卜 胎盤由来エ ス 卜 ロ ジ ェ ン 合成酵素 ( ァ ロ マテース ） 阻害活性等の生物学的活性を有する ア ン ド ロ ス テ ン誘導体に関す る 発明であ り 、 こ のィヒ合 物は医薬分野での利用が期待さ れる 。
ま た本発明の誘導体の一部の も の について は、 ヒ 卜 乳癌細胞 （ MCF-7)に対す る生育抑制活性 も見出 さ れて い る の で こ れ に 関す る 医薬 と し て の利用 も 期待 さ れ る 。
背 景 技 術
従来、 種々 の ア ン ド ロ ステ ン誘導体がすで に得 られ てお り 、 その多 く が種々 の生物学的活性を有す る こ と も知 られて い る 。 しか し本発明の ア ン ド ロ ス テ ン誘導 体は新規な化合物であ り 、 当然そ の生物学的活性 も未 知の こ と であ っ た。
発 明 の 開 示
本発明者等は、 公知の ア ン ド ロ ジェ ン であ る ア ン ド ロ ス 卜 一 4 — ェン ー 3 , 1 7 — ジオ ン を基質 と し 、 こ れ に 糸状菌の 1 種で あ る ァ ク レ モ二 ゥ ム属 （Acremo - nium) に属す る微生物を作用 さ せる と 本発明 で特定す る 2 種の新規なア ン ド ロ ステ ン誘導体を産生す る こ と を見出 し た。 さ ら に、 本発明者 ら は、 上記で産生され た誘導体の 1 種について、 特定な触媒の存在下で反応 させて類似の生物学的活性を有す る ア ン ド ロ ステ ン誘 導体が得 られる こ と 、 お よびその も のの特定の官能基 を更に置換し て得た誘導体も 同様に生物学的活性を持 つ こ と を見出 し た。
本発..明に.ァ ン ド ロ ス テ ン誘導体は、 請求の範囲第 1 項で特定さ れる が、 こ の う ち の数種の具体的な化学名 は次の通 り である 。
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 ， 6 , 1 7 — 卜 リ オ ン 一 1 4 α — ォール （請求の範囲第 2 項に記載の本発明 の第 1 物質）
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 , 1 7 — ジオ ン 一 6 /3 1 1 α — ジ ォ一ル' （請求の範囲第 3 項に記載の本発明 の第 2 物質）
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一工 ン 一 3 , 1 7 — ジ オ ン 一 6 /3 1 4 α — ジ 才ール （請求の範囲第 4項に記載の本発明 の第 3 物質）
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 ー ェ ン 一 3 , 1 7 — ジオ ン 一 6 — ァセ ト キシ ー 6 β , 1 4 α — ジォール （請求の範囲第 5 項に記載の本発明の第 4物質）
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 , 1 7 — ジ オ ン 一 6 — プロ ポキ シ一 6 |3 , 1 4 α — ジ ォール （請求の範囲第 6 項に記載の本発明の第 5 物質） ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン 一 3 , 1 7 ジ オ ン 一 6 — イ ソ ブチ ロ キ シ ー 6 )3 , 1 4 α — ジォ ル （請求の範 囲第 7 項に記載の本発明の第 6 物質）
ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 , 1 7 ジ オ ン 6 一 ト リ メ チルァセ 卜 キ シ ー 6 |8 , 1 4 α — ジオール （ 求の範囲第 8 項に記載の本発明の第 7 物質）
図面の簡単な説明
第 1 図か ら第 3 図ま では本発明の第 1 物質に関 し、 第 1 図はその紫外部吸収スペク ト ルを、 第 2 図は ΕΙマ ススペク ト ルを、 第 3 図は赤外吸収スペク ト ルをそれ ぞれ示す。
第 4 図か ら第 8 図ま では本発明の第. 物質に関 し、 第 4 図はその赤外吸収スぺク 卜 ルを、 第 5 図はプロ 卜 ン核磁気共鳴スペク ト ルを、 第 6 図は 13C-核磁気共鳴 スぺク ト ルをそれぞれ示す。
第 7 図はその ヒ 卜 乳癌細胞 （ MCF-7)に対す る生育抑言 制作用 を、 第 8 図は、 その物 と 夕 モ、キ シ フ ン を併用 し た場合の同 じ く 作用 を示す。
第 9 図 か ら 第 1 5 図 ま で は本発明 の第 2 物質 に 関 し 、 第 9 図はその紫外部吸収スペク ト ルを、 第 1 0 図 は ΕΙマス スぺク ト ルを、 第 1 1 図は赤外吸収スぺ ク 卜 ルを、 第 1 2 図はプロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ルを、 第 1 3 図 は 13C-核磁気共鳴ス ぺ ク ト ルを そ れぞれ示 す。 . 第 1 4 図は こ の物質の ヒ 卜 乳癌細胞 （ MCF-7) に対す る生育抑制作用 を、 第 1 5 図は同 じ く こ の物 と タ モキ シ フ ェ ン を併用 し た場合についての作用をそれぞれ示 す。
第 1 6 図 は本発明 の第 4 物質であ る ア ン ド ロ ス 卜 — 4 一ェ ン ー 3 ， 1 7 — ジ オ ン 一 6 — ァ セ ト キ シ ー 6 (3 , 1 4 α — ジ オ ールの EIマ ス ス ぺ ク 卜 ノレを示 し 、 第 1 7 図は同 じ く 赤外吸収スぺク ト ルを示す。
発明 を実施する ための最良の形態
本発明は生物学的活性を有す る新規な ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン — 3 , 1 7 — ジオ ン誘導体の提供であ り 、 以下に詳 し く 実施例を示 し て説明する 。
徼生物の培養と基質の微生物に よ る変換
糸状菌の 1 種であ る ア ク レモニゥ ム ♦ ス ト リ ク タ ム (Acr emon i umu s t r i c t um) NN 106 (寄託番号 F E R M P-9143) を表 1 に示 し た組成の培地 10 Om JG に接種 し 、 50 Om ·β容 三角 フ ラ ス コ 中で 24°Cの温度に 4 8 時間、 振盪 し なが ら （ロ ータ リ ー式振盪培養機使用 ） 培養を行っ た。
表 1 (培地組成）
Figure imgf000007_0001
な お こ の菌は工業技術院微生物工業技術研究所 に微 ェ研菌寄第 9143号 （FERM P-9143) と し て 昭和 62年 1 月 21日 に寄託 さ れて い る 。
培養終了後、 基質 と し て の ア ン ド ロ ス ト 一 4 ー ェ ン 一 3 , 1 7 — ジ オ ン を予め基質濃度が 50mg/m と な る よ う に ジ メ チ ノレホ ルム ア ミ ド で溶解 し た液 2 m を 上記 培養 フ ラ ス コ 中 の 培養液 に 添加 し 、 さ ら に 24〜 28時 間 、 上記 と 同様の条件で反応を行 っ た 。 反応終了後、 濾過 （又は遠心分離で も よ い） に よ り 培養液中か ら固形分及び菌体成分を除去 し 、 得られた 上澄か らその 1/3 量の酢酸ェチルで 3 回抽出 を行い、 抽出成分か ら ロ ータ リ ーエバポ レータ一に よ り 溶媒成 分を除去 し た。
得られた粗精製画分を ク ロ 口 ホルム （又はメ タ ノ ー ルで も よい） で溶解し、 シ リ カ ゲルカ ラ ム （直径 2 Ontm X 30mm) 及び溶出溶媒 （ ク ロ 口 ホル厶 ： メ タ ノ ール = 98: 2) を用 い、 高速液体ク ロ マ 卜 グラ フ ィ 一 、（セ ン シ ユ ー科学社製） に よ っ て更に画分を分割 し た。
更に分割さ れた画分の う ちの一つの物質は後に示し た理化学的性質か ら ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 , 1 7 — ジオ ン 一 6 /3 , 1 1 α — ジォール （本発明の第 2 物質） であ る と 、 又別の画分で前者よ り 後一例えば 23分に たい して 45分一 に溶出する画分についてはア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン — 3 , 1 7 — ジオ ン 一 6 /3 , 1 4 α ー ジオール （本発明の第 3 物質） であ る と 同定され た。
本発明の第 2 物質であ る新規物質 、 ア ン ド ロ ス 卜 一
4 一ェ ン 一 3 , 1 7 — ジオ ン 一 6 /3 . 1 1 α — ジォ一 ルは次の化学構造式 （ Π ) で示される 。
(Π)
Figure imgf000008_0001
そ し て こ の物質は下記の理化学的性質を有す る こ と に よ り 特定さ れる 。
① 外 観 白色粉末
② 分 子 量 318
③ 分 子 式 C 1 9H2 604
④ 融 点 278 〜 279 eC
比旋光度 [ α ] D=+34°
( C - 0. 1 ,メ タ ノ ール）
EIマススぺク ト ル ra/z = 318
⑦ 赤外吸収マススぺク ト ル (KBr 法） 第 4 図参照
3450, 3400, 2950. 1730, 1640 cm - 1。 プ ロ ト ン核磁気共鳴ス ペ ク ト ル 第 5 図参照
⑨ 13C-核磁気共鳴スペク ト ル 第 6 図参照 ⑪ 溶 解 性 エ タ ノ ール、 メ タ ノ ール/ 酢酸ェ チ ル 、 ク ロ 口 ホ ル ム に 可溶、 水、 へキサン に難溶。 ま た本発明の第 3 物質であ る 新規物質、 ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 , 1 7 — ジ オ ン 一 6 |3 , 1 4 α — ジ オールは次の化学構造式 （ m ) で示さ れる 。
Figure imgf000009_0001
OH こ の物質は下記の理化学的性質を有する と に よ り 特定される 。
① 外 白色粉末
② 分 子溶 318
媒性
③ 分 子 式 C l 9ひ 2 β θ 4
ハ、、 ク 256 〜 257 °C 比旋光度 [ α ] = +104。
( C = 0. 1 ,メ タ ノ ール）
⑥ 紫外部吸収スぺク 卜ル 極大吸収 236 nm
(中性、 メ タ ノ ール中） 、 第 9 図参照
⑦ EIマ ス スペ ク ト ル m/z = 318
第 1 0 図参照
③ 赤外線吸収スペク ト ル (KBr 法） 第 1 1 図参照
3460, 2960, 1748, 1682 , 1650 c m - 1。 プロ 卜 ン核磁気共鳴スペク ト ル 第 1 2 図参照
⑩ 13C-核磁気共鳴スペク ト ル 第 1 3 図参照 ⑪ RF値 0. 13 (展開 ロ ロ ホ ノレム ： メ タ ノ ール = 9： 1 )
⑫ エ タ ノ ール、 メ タ ノ ール、 酢酸ェチル、 ク ロ 口 ホ ルム に 可溶、 水、 へキサ ン に不溶。 ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 _ 6 ,— 1 7 一-卜 リ 才 ン 一 1 4 α — オ ール （ 本発明 の第 1 物質 ） の取得
上記で す で に得 ら れた ア ン ド ロ ス 卜 一 4 ー ェ ン 一 3 , 1 7 — ジ オ ン 一 6 β , 1 4 α — ジ オ ール l OOmg を 4.8 ra の ク ロ 口 ホ ルム に溶解 し 、 こ の溶液に 活性二酸化 マ ン ガ ン 60 Omg を加 え て 、 数時間 、 室温で反応を行つ た 。 反 応 後 、 反応混合物 よ り 二酸化 マ ン ガ ン を 除丟 し 、 +分洗浄 し た後、 ロ ー タ リ ーエバポ レ ー 夕 一で溶 媒 を除去 し て粗精製画分 を得 た 。
こ の画分 を少量の ク ロ ロ ホ ノレム （ ま た は メ タ ノ ール で も よ レ、 ） で溶解 し 、 シ リ カ ゲルカ ラ ム （ 直径 20 mm X 30mm) 及び溶出溶液 （ ク ロ 口 ホ ルム ： メ タ ノ ール = 98 : 2) を用 い 、 高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ セ ン シ ュ 一科学社製 ） で ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 , 6 . 1 7 — 卜 リ オ ン 一 1 4 α — 才 一ゾレ を 溶 出 し 、 分取 し た 。
収量 40mg。
こ の物質は下記の化学構造式 （ IV ) を有 し
Figure imgf000011_0001
下記 の 理 化学 的 性質 を有 す る こ と に よ り 特定 し 得 る ① 外 観 白色粉末
② 分 子 量 316
分 子 式 C 1 9Η2 4 θ 4
④ 紫外部吸収スぺク ト ル 添付の第 1 図参照
E Iマ ス ス ぺ ク ト ル m/ z = ύ 16
第 2 図参照
赤外線吸収スぺク ト ル 3520, 3410, 2970,
(KBr 法） 1735, 1690, 1675,
1605cm - 1
第 3 図参照
⑦ RF値 0.43
(展開溶媒 ： ク ロ ロ ホ ノレム ： メ タ ノ ーゾレ' -9： 1) .溶 解 性 エ タ ノ ール、 メ タ ノ ール、 酢酸ェチ ル、 ク ロ 口 ホ ルム に 可溶、 水、 へキサ ン に不溶。
6 位置換体の取得
ア ン ド 口 ス ト 一 4 一ェ ン 一 3 , 17— ジ オ ン 一 6 /3 , 1 4 α — ジオールを溶媒、 例え ば ピ リ ジン に溶解し、 その溶液に無水酢酸、 プロ ピオ ン酸無水物、 イ ソ酪酸 無水物も し く は ト リ メ チル酢酸無水物を加え、 室温下 で数時間良 く 攪拌し た後、 水を加えて得 られる水溶液 をエーテルで振 と う し、 次いで こ の混合液中のエーテ ルを無水硫酸ナ ト リ ウ ムで除去し て脱水 し た後、 濃縮 す る と文頭に記載 し た化合物の 6 位にそれぞれアルコ キ シカ ルポニル基が導入さ れた 目 的化合物が約 9 δ %で 得 られる 。
こ れ ら の化合物は、 下記一般式 （ V ) で示さ れる化 学構造式を有す る 新規物質であ る ア ン ド ロ ス 卜 — 4 一 ェ ン — 3 , 1 7 — ジ オ ン — 6 0 , 1 4 σ — ジ オ ールの 誘導体であ り 、
Figure imgf000013_0001
0 0 0
ϊ I I
[ た だ し 、 式中 R は CCH3 , CCH2CH3 . CCH (CH3) 2 , 0
C C ( C Η 3 ) 3 を表わす ] /' それ ら物質の理化学的性質を示す 表 2 の と お り で あ る 。
fr - r¾ 0 <—
ea 第 2 表
NO. 融 点 EIマス 赤外吸収
舰 好量 好式 (°C) スペクトル スペクトル 溶 解 性
(KBr法）
0 m/z 360 エタノーノレ， メタノーノレ、 醉酸ェ
1 1 白色粉末 360 · • C21H28O5 241〜243 第 16図参照 第 17図参照 チル、 クロ口ホルムに可溶、水、
CCHa へキサン、石油エーテルに不溶
0
2 同上 374 022Π3θ0δ 245 m/z 374 同 上
3 同上 388 θ23Π32θδ 270 m z 388 同 上
0
4 1 同上 402 C24H34O5 280 m/z 402 同 上
CC(CH3)3
産業上の利用可能性
ヒ 卜 胎盤由来エ ス 卜 口 ジ ェ ン合成酵素阻害活性
上記に よ っ て得 られる 本発明の ア ン ド ロ ステ ン誘導 体は、 ヒ 卜 胎盤由来エ ス 卜 ロ ジェン合成酵素 （ ァ ロ マ テース ） 阻害活性作用の生物学的活性を有す る ので、 医療分野での利用 、 特に制癌剤 と し て開発が期待され る 。 そ こ でわれわれは、 本発明の物質につ いて その活 性を試験 し た。
測定方法 ：
E. A. Thompsonの方法 [ ジ ャ ーナル ォブ ノ ィ ォ ロ ジ カ ゾレケ ミ ス 卜 リ イ (J. Biol. Chem. , 2_£9 5364〜 5372, 1974) に準 じ 、 ヒ 卜 胎盤よ り ァ ロ マテ一ス を抽出、 精 製 し [ 1 /3 , 2 13 - 3 Η ] ア ン ド ロ ス テ ン ジオ ン を基 質 と し た 酵 素活性 '測定 に お け る 被験物質 （ 濃度 20 μ Μ)の阻害作用 を測定 し た。
結果は第 3 表の通 り であ っ た。
第 被 .験 物 質 ァロマテ一ス活性 阻害率 化 学 名 (請求の範囲の記載項） (Ei mole/min/mg) (%)
( 無 添 加 ） 19.70 0 アンド Πス卜 4-1ン -3 , 6， 17 -トリオン- 14 cc -才-ル (第 2項) 1.87 90.5 アンド Πスト- 4-工ン -3，17-ジオン- 6/8 , Ua ' オ-ル (第 3項） 13.51 31.4 アンド Πスト- 4-1ン- 3, 17-ジオン- 6/3 , ct- オ-ル (第 4^) 12.46 3B.8 アンド【1スト- 4-ェン -3, 17- オン- 6 -ァぉトキシ -6i8 , 普ル (節 5项) 17.09 13.2 ァント' Uスト- 4-1ン -3, 17-ジオン -6-' ポキシ -Bi8 , a-ジォ-ル ( e 16.82 H.6 アント 'αスト- 4- - 3, 17-ジオン- 6-イリブチ Βキシ -6/3 , 14 t-ジオ-ル (第 7項） 16.63 15.6 アンド Bス卜 4-1ン -3, 17-ジオン- 6-トリ チ Λァセトキシ- 6 β , 14α-シ'ォ-; 1» (第 8項） 15.43 21.6
ヒ 卜 乳ガ ン細胞に対す る 増殖抑制作用
本発明の第 2 物質 と 第 3 物質 （ それぞれ請求の範囲 第 3 項 と 第 4 項） について は ヒ 卜 乳ガ ン細胞 MCF-7 (in vitro)に対す る 増殖抑制作用が見出 さ れて い る 。 以下 その試験結果を示す。
試験方法 ：
直径 2cm の シ ャ ー レ に lm 当 り 、 牛胎児血清 5 %を 含むイ ーグル最少必須培地を添加 し 、 予め 同培地で培 養 し た ヒ 卜 乳癌細胞 （MCF- 7) を 1 X 104 接種 し た。 こ れを 37° (：、 5¾C02 雰囲気下に 2 日 間培養を行つ た後、 被験物質を含む培地 と 交換 し 、 以降 2 日毎に 同様に被 験物質を含む培地 と 交換 し た。 こ の間経時的に 卜 リ ブ シ ン処理を行い、 顕微鏡下で細胞数を計数 し 、 その生 育を測定 し た。 ，
/
結果 は 第 7 図 （ 本発 の第 2 物質 ） 及び第 1 4 図 (本発明の第 3 物質） に示す と う り であ る 。
ま た、 市販の制癌剤タ モキ シ フ ェ ン （商品名 、 ノ ル バテ ッ ク ス ） と の併用効果を同様に試験 し 、 その効果 を認め た。 結果は同様に第 8 図 と 第 1 5 図に示す と お り であ る 。
ア ン ド ロ ジェ ン活性 本発明の第 2 物質 （ ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 . 1 7 — ジオ ン 一 6 /3 , 1 1 α — ジオール、 請求の範囲 第 3 項） に は、 比較的弱いなが ら も ア ン ド ロ ジェ ン活 が認め ら れて い る 。
規則第 1 3 規則の 2 の寄託ざれ た微生物への言及 寄託機関 ： 通商産業省工業技術院微生物工業
技術研究所
あ て 名 ： 日 本国茨城県つ く ば市東 1 丁 目 1 番 3 号 受託番号及び寄託 し た 日 付 ：
1. 微ェ研菌寄第 9143 号 昭和 62年 1月 21日

Claims

請 求 の 範 囲
1. —般式 （ I ) で示さ れる新規なア ン ド ロ ス 卜 4 ェ ン ー 3 . 1 7 — ジ オ ン誘導体。
Figure imgf000019_0001
( 但 し 、 X は = 0 又 は a H j3 0R、 Y は 2 H 又 は a OH |3 H 、 Z は H又は a OHであ り R は - H -C0CH3 -COCH2CH3 -COCH (CH 3) 2 又は - COC (CH3) 3を示す）
2. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 . 6 , 1 7 — 卜 リ オ ン ー 1 4 a — ォ 一 ノレ。
3. ア ン ド ロ ス ト — 4 一 ェ ン 一 3 , 1 7 — ジ オ ン 一
6 β , 1 1 a — ジ オ ー ル。
4. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン 一 3 , 1 7 — ジ オ ン 一
6 /3 , 1 4 a — ジ オ ー ル。
5. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 . 1 7 — ジ オ ン 一
6 — ァ セ 卜 キ シ 一 6 /3 , 1 4 a — ジ オ ー ル 。
6. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 — ェ ン ー 3 , 1 7 — ジ オ ン 一
6 — プ ロ ポ キ シ 一 6 β , 1 ·： a — ジ オ ー ル 。
7. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 , 1 7 — ジ オ ン 一
6 — イ ソ ブ チ ロ キ シ ー 6 /3 , 1 4 a — ジ オ ー ル 。
8. ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一 ェ ン ー 3 , 1 7 — ジ オ ン 一 6 — 卜 リ メ チノレア セ 卜 キ シ ー 6 /3 , 1 4 α — ジ ォー ル。
9. ァ ク レ モニ ゥ ム 属 （Acremonium)に属す る 微生物 を、 ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 , 1 7 — ジオ ン に 接触させる こ と を特徴と する一般式 （VI ) で示され る ア ン ド ロ ス 卜 一 4 一ェ ン ー 3 , 1 7 — ジオ ン誘導 体の製造方法。
Figure imgf000020_0001
(但 し 、 Y お よび Z はそれぞれ H又は 0 Hであ る 。 ）
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