WO1987006130A1 - Comprimes a matrice - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to extended-type matrix tablets which comprise one or more active ingredients and one or more buffer substances.
- matrix tablets prepared by mixing the active principle with waxes, water-insoluble materials, such as hydrophobic polymers, or polymers forming gels then compression of the mixture.
- microcapsules obtained by coating particles of active ingredient, for example, with ethylcellulose or acrylic polymers.
- acid drugs mention may be made of diclofenac, antibiotics (for example penicillins, cephalosporins).
- the present invention applies more particularly to basic drugs.
- the buffer substances used according to the present invention are physiologically acceptable compounds. It is possible in particular to use citric acid, tartic acid, boric acid or their salts, primary, secondary or tertiary phosphates (for example sodium or potassium phosphates), amino acids, such as glycine, or their salts, ammonium chloride, potassium chloride, sodium acetate or a mixture of these compounds. These compounds can also be used in the form of hydrates.
- the matrix tablets of the present invention can be prepared according to the conventional method by mixing the active ingredient and the buffer substances in the constituent of the matrix and then compressing the mixture.
- excipients such as lactose, sucrose, mannitol, starches and lubricants such as magnesium stearate.
- the constituents of the matrix can be chosen, for example, from waxes (caraauba wax, beeswax, lanolin, hydrogenated soybean oil, hydrogenated castor oil, hydrogenated beef tallow, higher alcohols, paraffins) (for example, ethylcellulose), gel-forming polymers (for example, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, polysaccharides, agar, collagen).
- the buffer content is the amount that maintains the buffer for the duration of the drug release from the tablets.
- the ratio of the amount of buffer substances to the amount of active ingredient in the tablets depends on the diffusion rates of these two types of constituents.
- the desired result is obtained by using 1 to 10 parts by weight (preferably 1 to 5 parts by weight) of substances. buffer for 1 part by weight of active ingredient.
- the amount of the constituents of the matrix is not very precise. It can be determined, for example, based on the amounts and properties of the buffer substances and drugs used or the desired release time.
- tablets were prepared, having the following composition, for one tablet:
- metoclopramide base 15.6 mg citric acid, monohydrate 26 mg
- metoclopramide base 15.6 mg disodium phosphate, anhydrous 26 mg
- metoclopramide base 15.6 mg paraffin 130 mg lactose 104 mg magnesium stearate 10.4 mg
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Abstract
Comprimés à matrice contenant un ou plusieurs principes actifs, une ou plusieurs substances tampon et éventuellement des excipients pharmacologiquement acceptables et des lubrifiants. Ces comprimés permettent une libération prolongée du principe actif, indépendante du pH du milieu dissolvant.
Description
COMPRIMES A MATRICE
La présente invention concerne des comprimés de type matrice, à diffusion prolongée, qui comprennent un ou plusieurs principes actifs et une ou plusieurs substances tampon.
Au cours des recherches pour la mise au point de médicaments à libération prolongée, on a déjà étudié des comprimés à matrice, préparés par mélange du principe actif avec des cires, des matériaux insolubles dans l'eau, tels les polymères hydrophobes, ou des polymères formant des gels puis compression du mélange.
On a égalemant étudié des microcapsules, obtenues par enrobage de particules de principe actif, par exemple, par l'éthylcellulose ou les polymères acryliques.
Cependant, bien que l'effet de libération prolongée soit obtenu avec les comprimés à matrice de type classique, la vitesse de dissolution du médicament dépend de sa solubilité dans les liquides digestifs ce qui pose un problème dans le cas d'un médicament basique puisque sa vitesse de dissolution augmente dans le liquide gastrique mais diminue dans le liquide intestinal.
De plus, la cinétique de dissolution du médicament à partir de médicaments à matrice étant d'ordre 1, la quantité dissoute décroît avec le temps.
Dans l'intestin qui est une importante zone d'absorption des médicaments, la dissolution des comprimés à matrice est donc considérablement réduite, en particulier dans le cas des médicaments basiques, ce qui peut diminuer la durée d'action du médicament.
D'autre part, dans le cas d'un médicament acide, la vitesse de dissolution diminue dans le liquide gastrique alors qu'elle augmente dans le liquide intestinal.
Un médicament acide étant difficilement dissous dans l'estomac, il peut donc arriver que son effet tarde à se manifester, en particulier dans le cas où il est absorbé après un repas et reste longtemps dans l'estomac.
On a donc cherché une solution aux problèmes décrits ci-dessus, ce qui conduit à la découverte des comprimés à matrice de la présente invention.
On a trouvé que, dans les comprimés à matrice contenant une substance tampon, cette substance bien que facilement dissoute, était retenue pendant longtemps dans les pores de la matrice, assurant ainsi un pH constant dans les pores.
On en a donc déduit qu'il était possible de dissoudre un médicament de façon continue et indépendante du pH du liquide digestif et aussi que l'on pouvait faire varier à volonté la vitesse de dissolution du médicament, en modifiant la composition du milieu tampon.
A titre d'exemples de médicaments basiques qui peuvent être utilisés selon la présente invention, on peut citer le métoclopramidë, le sulpiride, le metoprolol, le tiapride, la zotepine, la cibenzoline, la cimetidine, la clnnarizlne, l' ephedrlne, l'atropine, la pyridoxlne et la codéine.
A titre d'exemples de médicaments acides, on peut citer le diclofenac, les antibiotiques (par exemple pénicillines, cephalosporines).
La présente invention s'applique plus particulièrement aux médicaments basiques.
Les substances tampon utilisées selon la présente invention sont des composés physiologiquement acceptables. On peut utiliser en particulier l'acide citrique, l'acide tartique, l'acide borique ou leurs sels, les phosphates primaire, secondaire ou tertiaire (par exemple phosphates de sodium ou de potassium), les acides aminés, comme la glycine, ou leurs sels, le chlorure d'ammonium, le chlorure de potassium, l'acétate de sodium ou un mélange de ces composés. On peut également utilisé ces composés sous forme d'hydrates.
Les comprimés à matrice de la présente invention peuvent être préparés selon le procédé classique en mélangeant le principe actif et les substances tampon dans le constituant de la matrice puis en comprimant le mélange.
On peut également utiliser des excipients tels que lactose, sucrose, mannitol, amidons et des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium.
Les constituants de la matrice peuvent être choisis par exemple, parmi les cires (cire de caraauba, cire d'abeille, lanoline, huile de soja hydrogénée, huile de ricin hydrogénée, suif de boeuf hydrogéné, alcools supérieurs, paraffines), les polymères hydrophobes (par exemple, l'éthylcellulose), les polymères formant des gels (par exemple, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, polysaccarides, agar, collagène).
Pour préparer les comprimés de l'invention, on peut également faire fondre une cire constituant la matrice ou dissoudre un polymère dans un solvant approprié, ajouter le principe actif, les substance tampon et éventuellement des excipients, malaxer, sécher et tamiser pour obtenir des particules, puis ajouter un lubrifiant et comprimer le mélange.
La teneur en substances tampon correspond à la quantité qui permet de maintenir l'effet tampon pendant toute le durée de libération du médicament à partir des comprimés.
De plus, le rapport de la quantité de substances tampon à la quantité de principe actif dans les comprimés dépend des vitesses de diffusion de ces deux types de constituants.
On peut donc déterminer la quantité de substance tampon nécessaire d'après la quantité de principe actif et ses propriétés mais en général, on obtient le résultat désiré en utilisant 1 à 10 parties en poids (de préférence 1 à 5 parties en poids) de substances tampon pour 1 partie en poids de principe actif.
La quantité des constituants de la matrice n'est pas très précise. Elle peut être déterminée par exemple, d'après les quantités et les propriétés des substances tampon et des médicaments utilisés ou du temps de libération souhaité.
On choisit en général une quantité correspondant à 20-80 %, de préférence 40-60 % , du poids du comprimé.
Selon la méthode décrite précédemment, on a préparé des comprimés ayant la composition suivantes, pour un comprimé :
Exemple 1 :
metoclopramide base 15,6 mg acide citrique, monohydrate 26 mg
(substance tampon) paraffine 130 mg lactose 78 mg stéarate de magnésium 10,4 mg
260 mg
Exemple 2 :
metoclopramide, base 15,6 mg acide citrique, monohydrate 13 mg
(substance tampon) phosphate disodique, anhydre 13 mg
(substance tampon) paraffine 130 mg lactose 78 mg stéarate de magnésium 10,4 mg
260 mg
Exemple 3 :
metoclopramide base 15,6 mg phosphate disodique, anhydre 26 mg
(substance tampon) phosphate dipotasslque, anhydre 26 mg
(substance tampon) paraffine 130 mg lactose 52 mg stéarate de magnésium 10,4 mg
260 mg
Composition de référence
metoclopramide base 15,6 mg paraffine 130 mg lactose 104 mg stéarate de magnésium 10,4 mg
260 mg
La vitsse de libération du principe actif dans des liquides gastrique et intestinal artificiels a été étudiée selon la méthode décrite dans la pharmacopée japonaise, 10eme édition (méthode Paddle) .
- Essai de dissolution 1 : conditions : 900 ml de liquide (pH - 1,2), 37°C, 100 r.p.m.
- Essai de dissolution 2 : conditions : 900 ml de liquide (pH = 6,8), 37ºC, 100 r.p.m.
Par ces méthodes, on a étudié la vitesse de dissolution des comprimés suivants :
A : comprimé de l'exemple 1.
B : comprimé de l'exemple 2.
C : comprimé de l'exemple 3.
D : comprimé de référence.
Les résultats suivants ont été obtenus :
D'après les résultats obtenus, il apparaît que l'on obtient, avec les comprimés à matrice de la présente invention, une libération prolongée du principe actif qui est indépendante du pH du milieu de dissolution contrairement à la libération à partir de comprimés ne contenant pas de substance tampon (essai de dissolution D) . Il apparaît également que l'on peut contrôler la vitesse de libération du principe actif en changeant la nature et/ou les proportions des substances tampon.
Claims
REVENDICATIONS
1) Comprimés à matrice, permettant une libération prolongée du médicament, caractérisés en ce qu'ils contiennent un ou plusieurs principes actifs et une ou plusieurs substances tampon.
2) Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le principe actif est un composé basique.
3) Comprimés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le principe actif est le metoclopramide base.
4) Comprimés selon les revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent 1 à 10 parties en poids de substances tampon par partie en poids de principe actif.
5) Procédé de préparation de comprimés selon les revendications 1 à 4, qui consiste à mélanger le principe actif, les substances tampon, le constituant de la matrice et éventuellement des excipients pharmacologiquement acceptables puis à comprimer le mélange.
6) Procédé de préparation de comprimés selon les revendications 1 à 4, qui consiste à faire fondre ou à dissoudre le constituant de la matrice, à ajouter le principe actif, les substances tampon et éventuellement des excipients pharmacologiquement acceptables, à malaxer le mélange, à sécher et tamiser pour obtenir des particules, puis à mélanger avec un lubrifiant et enfin à comprimer le mélange.
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