WO1986006380A1 - Composes antibacteriens, utilisation et preparation - Google Patents

Description

明 細 書

抗菌性化合物，その用途およびその製造法 技術分野

本発明は、 優れた抗菌活性を有する新規な 2 -（4 -置換ァミノ - 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾリジニル）一 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸誘導体およびその製造法に関 )るものである。

背景技術

最近、 土壌より分離されたェンぺドバクタ—属およぴリゾバクタ—属 に属する新菌種より、 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活 性を示す新規抗生物質 T A N— 5 8 8 (以下「T A N— 5 8 8」と略称す る；：ともある。 ）が見い出された。

該抗生物質 T A N— 5 8 8は、 3—ォキソィソキサゾリジン環の窒素 原子に 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸が結合した、 従 来知られていない全く新しい骨格を有している。そこで、 T A N— 5 8 8 の誘導体を合成したところ、 該誘導体は優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤 として利用され得ることが見い出された。

発明の開示

本発明者らは、 その後さらに検时を加え、 3—ォキソイソキサゾリジ ン環の 5位， 5—ォキソテトラヒ ドロフラン環の 3位， 4位等に g換基を 有していてもよい 2—（4 一置換ァミノ ー 3 —ォキソ一 2 —イソキサゾ リジニル）— 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸誘導体を 化学的に製造し得る方法を見い出した。 またこの方法により得られた化 合物は優れた抗菌作用を有することを見い出し、 さらに鋭意研究した結 果、 本発明を完成した。

本発明は、 （1 )、 一般式

差換え

[式中'、 R¹はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R²はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。 R³,R⁴,R⁵,R^S, R⁷および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R⁵ あるいは R ^eと R ⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、

R ⁸， R ⁷および R ⁸は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物または その塩，

(2)、 一般式

[式中、 R は窒素を介する有機残基を示す。 R³,R⁴および Xは前記 と同意義を有する。 ]で表わされる化合物と一般式

[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R⁵,R⁸,R および R⁸は前記と同意義を有する。 ]で表わされる化合物またはその反 応性誘導体とを反応させることを特徵とする一般式

〉( R / (1 ")

一 R

^ 8

[式中、 R¹' ,R²' ，1 ³,11 ,1 ⁵,11⁶,1 ⁷ぉょぴ^1⁸は前記と同意義を 有する 。R³,R ,R⁵，R⁸,R⁷ および R⁸が同時に水素である場合を含 む。 ]で表わされる化合物の製造法，

(3)、 化合物（ΠΙ)と一般式

R²'

[式中、 Yは脱離基を示す。 R ，R⁵,R⁸,R⁷および R⁸は前記と同意 義を有する。 ]で表わされる化合物とを反応させることを特徵とする化 合物（じ）の 造法，

(4)、 一般式 5R⁸ R⁷R⁸

—尸 （

0= C00H (IT)

R²'

[式中、 R²' ，R⁵,R⁸.R⁷および R⁸は前記と同意義を有する。 ただし.

差換え R⁵,R⁸,R⁷および R⁸が同時に水素のとき、 はエトキシカルボ二 ルではない。 ]で表わされる化合物，

(5)、 化合物（R ，および

(6)、 化合物（I )またはその塩を含有する抗菌剤である。

上記式（ ΠΙ )において、 R ³および R ⁴が同時に水素である場合を含む。 上記式（ Π ) , ( IT )および（ R において、 R ⁵， R ⁸ , R ⁷および R ⁸が同時 に水素である場合を含む。

上記一般式中、 R¹あるいは R¹' で示される窒素を介する有機残基の 例としては、 たとえばァシルァミノ，炭素を介して置換されたァミノ ，ァ ルケニルァミ ノ ，チオアミ ノ ，シリルァミ ノ ，リ ン酸ァミ ノ ，式一 C 0— C 0—NH—で表わされる基などが挙げられる。

上記'ァシルァミ ノ におけるァシルとしては、 従来知られているぺニシ 'jン誘導体の 6位.ァミノ基に置換しているァシル基、 セフ Vロスポリン 誘導体の 7位ァミノ基に置換しているァシル基等が挙げられる。

該ァシルァミノ基の例としては、 たとえば式

R ¹³ - C 0 - - R¹⁴

[式中、 R¹³は水素，アルキル《' （本明細書における各基の説明中、 《· が 付された基は、 置換基を有していてもよい場合を示す。 ），アルケニル《· ， シクロアルキル※ ，ァリール ⁸⁵ ，複素環※ ，アルコキシ ⁵⁸ , ァリールォキ シ《· を、 R¹⁴は水素，アルキル《· ，ァシル《 ' を示し、 R¹³は R"と環を形

- 成している場合を含む。 ]で表わされる基，

R¹⁵-NH- CH- CO-NH- R¹⁶

[式中、 R ¹⁵は水素、 アミノ酸残基 ·^χ 、 ァミノ基の保護基または式 R ¹⁷ — (CH₂)n— C(= Ζ)— {式中、 R¹⁷は複素環 * ，アルコキシ * またはァ 差換え ミ を、 nは 0〜2の整数を、 Zは 0または Sをそれぞれ表わす。 }で表 わされる基を、 R^ieはアルキル⁵ ^ ，ァリール ，シクロアルケニルまたは 複素環《· を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基，式

R¹⁸-R^l9- CO-NH-

[式中、 R¹⁸は式 R^2Q— C— {式中、 R²。はアルキル '^χ· 、 複素環 * また

II

一 R

はァリール を、 R ²¹は水素，アルキル ⁵⁸ ,アルケニル ·^χ' ，ァリールカル ボニル※ ，シクロアルキル※ ，複素環 ⁵⁵ または式— R²²—R²³(¾中、

R²²はアルキレン · ，シクロアルキレンまたはアルケニレンを、 R²³は ァリール ' ，カルボキシ * またはそのエステルまたはモノまたはジァル キルアミ ドを、 それぞれ表わす。 ）で表わされる基を、， それぞれ表わす

}で表わされる基を、 R¹³は化学結合または式一 CO— NH— CH— (式 - R²⁴ 中、 R²⁴はアルキル · ，ァリール ' または複素環' X を表わす。 ）で表わさ れる基を、 それぞれ表わす。 ]で表わされる基，

式

R²⁵- C Η- C 0 - ΝΗ- R²⁶

[式中、 R ²⁵はァリール ³⁵ ，複素環 ^ またはシクロアルケニルを、 R^2Sは ヒ ドロキシ，カルボキシ《'，スルファモイル，スルホ，スルホォキシ，ァリ一 ル -ォキシカルボニルまたはァシルォキシ ' をそれぞれ示す。 ]で表わ される基，

式

R²⁷- R²⁸- C H'₂ - C 0 - NH- [式中、 R²⁷はアルキル · ，シァノ ，ァリール《· ，ァリールォキシ ，アル

差換え ケニレン《· または複素環'³⁵ またはァミノ · を、 R²⁸は化学結合または一

S—を、 それぞれ示す。 ]で表わされる基，

式 >Ν - C(=Z) - ΝΗ - "

[式中、 R ²⁹および R³°は、同一または異なって、 水素，アルキル《· ，ァリ ール · ，複素環《' ，シクロアルキルを、 Ζは 0または Sをそれぞれ示す。 ] で表わされる基がそれぞれ挙げられる。

また、 R¹⁸における式 R²°— C—は、式 R²°— C—で表わされるシン

II II N N

% \

0— R²¹ 0 -R²¹

異性体と式 R ²。一 C—で表わされるアンチ異性体またはそれらの混合物

II

R²¹ - 0 "

を表わす。

上記 R ¹あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての 炭素を介して置換されたァミ ノの例としては、 たとえば式

R ³¹ - N H -

[式中、 R³¹はアルキル³⁵ ，ァリール ，アルケニル または複素環 を 示す。 ]で表わされる基，

式

^R >N一

R³³

[式中、 R³²および R³³は同一または異なってアルキル * ，ァリール； アルケニル《· をそれぞれ示し、 R³²と R³³とが隣接する窒素原子と共 複素環を形成している場合を含む。 ]で表わされる基，

式 差換え R³⁴

\ ©

R ³⁵ - N - Z

R³⁶

[式中、 R³ R³⁵および R³⁶は、 同一または異なって、 アルキル⁵ ，ァ リール ·^χ· ,アルケニル ^χ· をそれぞれ示し、 R³⁴と R³⁵あるいは R³⁶と力 隣接する窒素原子と共に複素環を形成している場合を含む。 ]で表わさ れる基がそれぞれ挙げられる。

上記 R¹あるいは R¹'で示される窒素を介する有機残基の例としてのァ ルケニルァミノの例としては、 たとえば式

R³⁷

_{R 38}>C = -

[式中、 R³⁷および R³⁸は同一または異なって、 水素，アルキル ，ァリ ール※ ，シクロアルキル，アミノ · または複素環⁵⁶ を示し、 R³⁷および R³⁸が隣接する炭素原子と共にシクロアルキル《· または複素環《· を形成 している場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。

上記 R¹あるいは R¹'で示される窒素を介する有機残基の例としての チオアミ ノの例として、 たとえば式

R³⁹ - S On- Η- [式中、 R³³はアルキル《' またはァリール《' を、 nは 0ないし 2の整数を それぞれ示す。 ]で表わされる基が挙げられる。

上記 R¹あるいは R¹'で示される窒素を介する有機残基の例としての シリルァミノの例としては、 たとえば式

差換え R*。

\

R*¹- S i

Z \

R⁴² z^N一

R⁴³

[式中、 11⁴。，11⁴¹ぉょび11⁴²は、 同一または異なって、 アルキル · また はァリール^{3 i} を示し、 これらが環状基を形成している場合を含む。 R⁺³ は水素またはシリル《· を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。

上記 R¹あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての リ ン酸ァミノの例としては、 たとえば式

0

R" II

>Ρ -ΝΗ-

R⁺⁵

- [式中、 R"および R"は、同一または異なって、アルキル ·^χ· ，ァリール , アルコキシ《· またはァリールォキシ《· を示し、 R "と R'*⁵が複素環《· を 形成している場合を含む。 ]で表わされる基が挙げられる。

上記 R ¹あるいは R で示される窒素を介する有機残基の例としての 式— C 0— C 0— ΝΗ—で表わされる基の例としては、 たとえば式

R ⁴⁸ - C O- CO- Η- [式中、 R⁺⁶は水素，アルキル《· ，アルコキシ⁵⁸ ，ァリ ール※ ，ァリールォ キン ·，複素環《· ，アミノ《' を示す。 ]で表わされる基が挙げられる。

上記式中、 R¹あるいは R¹' で示される窒素を介する有機残基は、 た とえば分子量 5 0 0までのものが好ましい。

上記式中、 R²あるいは で示されるカルボキシル基から誘導され 得る基の例としては、 たとえば式

一 C 00 R⁴⁷

[式中、 R⁴⁷はアルキル ，アルケニル · ，ァリール * ，シクロアルキル， 複素環 ' またはシリル《' を示す。 ]で表わされる基，式

p + 8

- C O - Ν < _{+ 3}

[式中、 R ^{4 8}および R ⁴⁹は、 同一または異なって、 水素，アルキル ³⁵ ，ァ リール⁵⁵ ,シクロアルキル《· ，7ルケニル ·^χ· または複素環 ·^χ を示し、 R ⁴⁸ および R ⁴³が隣接する窒素原子と共に複素環 · を形成している場合を含 む、。 ]で表わされる基がそれぞれ挙げられる。

上記式中、 R ² ,あるいは R ²' で示されるカルボキシル基から誘導さ れ得る基は、 たとえば分子量が 5 0 0までのものが好ましい。

上記式中の基におけるアルキルとしては、 たとえば炭素数 1 〜 6のも のが好ましく、 その例としてはたとえばメチル，ェチル，η—プロピル，ィ ソプロピル， n—ブチル，イソプチル， sec—プチル， t一プチル， 1 ， 1 一ジ メチルプロピル，η—ペンチル，イソペンチル， η—へキシル，イソへキシル などが挙げられる。 '

該アルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， ニトロ，ァミノ（アルキル，アルケニル，シク口アルキル，ァリールを置換 基として有していてもよい。 ），スルホ，シァノ，ヒ ドロキン，カルボキシ， シクロアルキル，アルコキシ（アミノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，ハロゲン， ァリール，シク口アルキル，アルコキシを置換基として有していてもよい。 )，ァリール（ハロゲン，アルキル，アルコキシ，アルキルァミノ，ァミノ，力 ルバモイル，スルホ，アルキルスルホニル，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキ シ，ニト口，ァシルォキシ，ァラルキルォキン，スルホォキシを置換基とし て有していてもよい。 ：)，上記のァリールと同様の置換基を有していても よいァリールカルボニル，上記のァリ一ルと同様の置換基を有していて もよぃァリールォキシ，複素環（二ト口，ォキソ，ァリール，アルケニレン， ハロゲノアルキル，アルキルスルホニル，アルキル，アルコキシ，アルキル

差換え ァミノ，ァミノ，ハロゲン，力ルバモイル.ヒ ドロキシ，シァノ，カルポキシ， スルホを置換基として有していてもよい。 ），ァシル，ァシルォキシ，アル コキシカルボニル，アルコキシカルボニルォキシ，ァシルォキシーェトキ シ，ァラルキル（アルキル，アルコキシノヽロゲン，ァミノ，ヒ ドロキシ，二 トロ，シァノ，力ルバモイル，スルファモイルを置換基として有していて もよい。 ：)，ァラルキルォキシ（アシ^ォキシ，アルキル，アルコキシノヽロ ゲン，アミノ，ヒ ドロキシ，ニトロ，シァノ，力ルバ乇ィル，スルファモイル を置換基として有していてもよい。 ：)，アルキルスルホニル，アルキルス ルフィニル，ァリ一ルスルホニル，アルキルスルフィニル，アルキルチオ (シァノ，ハロゲン，カルボキシ，アルキルァミノ，ィミノ，力ルバモイルを 置換基として有していてもよい。 ）.ァリールチオ，複素環基ーチォ（シァ ノ，ヒ ドロキシ，ァミノ，アルキルァミノ，アルキルノヽロゲン，ォキソを置 換基として有していてもよい。 ：)，イミノメチルァミノ，イミノエチルァ ミノ，シリル（アルキル，ァリールを置換基として有していてもよい。 ）， アルキルォキシカルボニル，ァリ一ルカルポニル（ァシルォキシノヽロゲ ン，ァミノ，ヒ ドロキシ，アルコキシ，スルファモイルを置換基として有し ていてもよい。 ：)，フタルイミ ド，スクシンイミ ド，ジアルキルァミノ，ジ アルキルァミノカルボニル，ァリールカルボニルァミノ，式

^ ₅₂ > = < 式中、 R ^{5 1}，R ^{5 2}は、 同一または異なって、 水酸基.アミノ基を示す。 ）で示される基などが挙げられる。

上記式中の基におけるシク口アルキルあるいは環を形成しているシク 口アルキルとしては、 炭素数 3〜 8のものが好ましく、 その例としては たとえばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシ ル，シク口へプチル，シク口才クチルなどが挙げられる。

該シクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハ ロゲン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ ，カルボキシ，ォキソ などが挙げられる。

上記式中の基におけるシクロアルキレンとしては、 上記シクロアルキ ルがさらにもう一つの結合手をもつたものが挙げられる。

上記式中の基におけるァリール（aryl) ,ァリ一ルカルポニル，ァリール ォキシカルボニル，ァリールォキシまたはァリ一ルチオにおけるァリ一 ルとしては、 たとえばフヱニル，ナフチル，ビフヱニル，アンスリル，イン デニルなどが挙げられる。

該ァリール基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲン， ニトロ，シァノ，ァミノ（アルキル，アルケニル，シクロアルキル，ァリール を置換基として有していてもよい。 ），スルホ，ヒ ドロキシ，スルホォキシ， スルファモイル，アルキル（ァミノ，ハロゲン，，ヒ ドロキン，シァノを置換 - 基として有していてもよい。 ），アルコキン，ァラルキルォキシ，アルキル スルホンアミ ド，メチレンジォキシ，アルキルスルホニル，アルキルスル ホニルァミノなどが挙げられる。 また、 シクロアルキルと縮合環（例、 テトラヒ ドロナフチル，ィンダニル，ァセナフチルなど）を形成していて もよい。

上記式中の基におけるアルコキシとしては、 炭素数 1〜6のものが好 ましく、 その例としては、 たとえばメ トキシ，エトキシ，η—プロボキン， i—プロポキシ， η—ブトキシ， i一ブトキシ， t—ブトキシ， n—ペンチルォ キシ， n—へキシルォキシなどが挙げられる。

該アルコキシ基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ；スルホ，シァノ， カルボキシ，ァリール， シリル（アルキル，ァリール，ァラルキルを置換基として有していてもよ い。 ）などが挙げられる。

上記式中の基におけるアルキルチオとしては、 炭素数 1〜6のものが

≤渙え 好ましく、 その例としては、 たとえばメチルチオ，ェチルチオ. n—プロ ピルチオ， i一プロピルチオ， n—プチルチオ， i一プチルチオ， n—ペンチル チォ，η—へキシルチオなどが挙げられる。 該アルキルチオ基を有してい てもよい置換基としては、 たとえば前記のアルコキシの置換基と同様の ものが挙げられる。

上記式中の基におけるアルケニルあるいはアルケニレンとしては、 た とえば炭素数 1〜4のものが好ましく、 その例としてはたとえばメチレ ン，ビニル，ァリル（ai lyl) ,イソプロぺニル， 1一プロぺニル， 2—ブテニ ル， 1 , 3—ブタジェニル，ェチリデン，イソプロピリデン，プロぺニレン， ビニレン. 3—メチルー 3—ブテニルなどが挙げられる。

該アルケニル基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ニトロ，ァミノ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，力ルバモイ ル，スルファモイル，ァリール（ary 1)，ァシルなどが挙げられる。

上記式中の基における複素環あるいはこれらの基が形成している複素 環としては、 たとえば 1個の硫黄原子，窒素原子または酸素原子を含む 5〜 7員複素環基， 2 ~ 4個の窒素原子を含む 5〜 6員複素環基， 1〜 個の窒素原子および 1値の琉黄原子または酸素原子を含む 5〜 6員複素 環基が挙げられ、 これらの複素環基は 2個以下の窒素原子を含む 6員環 ¾ ,ベンゼン環または 1値の硫黄原子を含む 5員環基と縮合していても よい。 .

上記の複素環基の具体例としては、 たとえば、 2—ピリジル， 3—ピ リジル， 4一ピリジル，ピリ ミ ジニル，ビラジニル，ピリダジニル，ピペラ ジニル，ピラゾリル，ィミダゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，ォキサ ゾリル，ィソキサゾリル，ピリ ド [ 2 , 3— d]ピリ ミ ジル，ベンゾビラニル， 1， 8—ナフチリジル， 1 , 5—ナフチリジル， 1 , 6—ナフチリジル， 1 , 7一ナフチリジル， 2 , 7一ナフチリジル， 2 , 6一ナフチリジル，キノ リ 差換え ル，チエノ [ 2 , 3— b]ピリジル，テトラゾリル，チアジアゾリル，ォキサジ ァゾリル， トリアジニル，チェニル，ピロリル，フリル，ピロリジニル，イミ ダゾリジニル，ジチェタン，テトラヒ ドロビラニル，テトラヒ ドロフラニ ル，ベンゾチェ二ル，ピラニル，へキサヒ ドロ一 1 H —ァゼピニル，ィンド リル，イソインドリジニル，クロマニルなどが挙げられる。

該複素環基が有していてもよい置換基としては、 たとえばァミノ（ァ シルノ、ロゲン置換アルキルァシル，フヱニル，アルキルを置換基として 有していてもよい。 ），ハロゲン，ニトロ，スルホ，シァノ，ヒ ドロキシ，力 ルポキシ，ォキソ，チォキソ， C i - i Oアルキル（ァリールノヽロゲン，アミノ， ヒ ドロキシ，アルキルスルホニル，ジアルキルァミノアルキルを置換基と して有していてもよい。 ），シクロアルキル，アルコキシ（ハロゲン，ヒ ド 口キシを置換基として有していてもよい。 ），炭素数 1〜4のァシル，ァ リ一ル（ハ.口ゲン，ニトロ，ァルキル，アルコキシ，ァミノ，スルホ，ヒ ドロ キン，シァノを置換基として有していてもよい。 ），ォキソ，チォキソ，ァ ミノ酸残基ーチォ（アミノ酸残基の例と'.しては、 後述のそれらと同様の ものが挙げられる。 ：) .複素環（アルキル，アルコキシノヽロゲン，二ト口 . シァノ ，カルボキシ，ホルミル，アルキルスルホニルを置換基として有し ていてもよい。 ），式 R ^{5 3}— C H = N— [式中、 R ^{5 3}は、 複素環（アルキル， アルコキシノヽロゲン，ニトロ，シァノ，ヒ ドロキシ，カルボキシ，ホルミル， アルキルスルホニルを置換基として有していてもよい。 ）を示す。 ]で表 わされる基などが挙げられる。

上記式中、 R ^{1 +}で示されるァシルとしては、 たとえば R ^{1 3}と環状になつ てフタロイル，スクシ二ル，マレオイル，シ トラコノィル，グルタリル，ァ ジボイルなどが挙げられる。 該ァシル基が有していてもよい置換基とし ては、 たとえばハロゲン，ニトロ，ァミノ，ヒ ドロキシ，スルホ，シァノ，力 ルポキシなどが挙げられる。 差換 上記式中の基におけるァシルォキシにおけるァシルおよび R ³一^{8 10}

^{1 1}におけるァシルとしては、 たとえば炭素数 1〜 4のものが好ましく、 その例としてはたとえばホルミル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィ ソプチリルなどが挙げられ、 その置換基としてはたとえばアルキル（ァ ミノノ、ロゲン，シァノ，アルコキシ，カルボキン，ヒ ドロキシを置換基と して有していてもよい。 ）などが挙げられる。

上記式中、 R ^{1 5}で示されるアミノ酸残基としては、 たとえばグリシル， ァラニルノくリル，ロイシル，イソロイシル，セリル，スレオニル，システィ ニル，シスチル，メチォニル， —または /3—ァスパラギル， α—または y 一グルタミル，リジル，ァルギニル，フヱ二ルァラニル，フヱニルグリシル， チロシル，ヒスチジル， トリプトファニル，プロリルなどが挙げられる。 該アミノ酸残基が有していてもよい置換基としては、 たとえばハロゲ ン，ヒ ドロキシ，スルホ，カルボキシ，シァノ，アルキルァミノ，ァラルキル ォキシカルボニル，ァラルキルォキシ，グァ二ジノなどが挙げられる。 上記式中、 R ^{1 5}で示されるァミノ基の保護基としては、 たとえば^— ラクタムおよびべプチド合成の分野でこの目的に用いられるものが便宜 に探用される。 たとえばフタロイル， 4一二トロベンゾィル， 4 - t ert - ブチルベンゾィル， 4 一 t ert—ブチルベンゼンスルホニル，ベンゼンスル ホニル， トルエンスルホニル等の芳香族ァシル基，たとえばホルミル，ァ セチル，プロピオニル，モノ ク口ロアセチル，ジク口ロアセチル, トリクロ ロアセチル，メタンスルホニル，ェタンスルホニル，トリフルォロアセチ ル，マロニル，サクシ二ル等の脂肪族ァシル基，たとえば、 メ トキシカル ボニル，エトキシカルボニル， t一ブトキシカルボニル，イソプロポキシ力 ルポニル， 2 シアノエトキシカルボニル， 2 , 2 , 2—トリクロロェトキ シカルボニル，ベンジルォキシカルボニル， 4一二ト口ベンジルォキシカ ルポニル， 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル，ジフヱニルメチルォ キシカルボニル，メ トキシメチルォキンカルボニル，ァセチルメチルォキ シカルボニル，ィソボルニルォキンカルボニル，フヱニルォキシカルボ二 ル等のエステル化されたカルボキシル基，（へキサヒ ドロー 1 H—ァゼピ ンー 1一ィル）メチレン等のメチレン基， 2—アミノー 2—カルボキシェ チルスルホニル等のスルホニル基，さらに、 例えば、 トリチル， 2—ニト

'-) 口フヱニルチオ，ベンジリデン， 4一二トロべンジリデン，ジもし く は 卜 リアルキルシリル，ベンジル， 4 一二トロべンジル等のァシル基以外のァ ミノ基の保護基が挙げられる。 該保護基の選択は本発明においては特に 限定されるものではないが、 特にモノ クロロアセチル，ベンジルォキシ カルボニル， 4 —メ トキシベンジルォキシカルボニル， 4 —ニトロべンジ ルォキシカルボニルが好ましい。

上記式中、 R ^{i e 5}で表わされるシクロアルケニルとしては、 たとえ ばシクロへキセン，シクロへキサジェン，シクロへ.プテン，シクロペンテ ン，シクロォクテンなどが挙げられる。 '

上記式中の基における置換基を有していてもよいカルボキシ基におけ る置換基としては、 たとえば、 アルキル 、ロゲン，シァノ，ヒ ドロキン を置換基として有していてもよい。 ），ァリール（アルキル，アルコキシ. ハロゲン，ヒ ドロキシ，ァシルォキシ，スルホ，シァノ，スルファ乇ィルを 置換基として有していてもよい。 ：)，シリル（アルキル，ァリール，ァラル キルを置換基として有していてもよい。 ：)，複素環（ァミノ，アルキルアミ ノ，スルファモイル，力ルバモイル，ハロゲン，シァノ，ニト口を置換基と して有していてもよい。 ：)，アミノ（アルキル，ァリール，シク口アルキル， スルホまたはァラルキルを置換基として有していてもよい。 また、 該ァ ミノ基中の窒素と共に、 5〜6員複素環を形成してもよい。 ）などが挙 げられる。

上記式中の基における置換基を有していてもよいアミノにおける置換 差換え 基としては、 たとえば、 アミ ジン，イミノメチル，ィミノ（ァリール置換） メチル，グァニジルカルボニル，複素環《· （前記の複素環と同様の置換基 を有していてもよい。 ：)，イミノ（複素環置換）メチル，アルキルカルボ二 ル，ァリールカルボニル，ヒ ドロキシアルキル，アルキルなどが挙げられ る。

上記式中の基における置換基を有していてもよいシリルにおける置換 基としては、 たとえばアルキル， ァリール，ァラルキルなどが挙げられ る。

上記 R ^{1 3}と R ^{1 +}とが環状基を形成している場合の基としては、 たと えば、 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーイミダゾリジン などが挙げられる。

上記 R *° , R ⁴ は、 R ^{+ 3}と環状基を形成してもよく、 その例とし てはたとえば、 2 , 5—ジシリルァザシ-クロペンチルなどが挙げられ、 こ れらはたとえばアルキル，ァリールなどの置換基を有していてもよい。 上記置換基の説明におけるハロゲンとしては、たとえば塩素，臭素，フッ 素，ヨウ素が挙げられる。

上記置換基の説明におけるアルキルとしては、 炭素数 1〜1 0、 さら に 1〜 6，あるいは 1〜4のものが好ましく、 その例としてはたとえば、 メチル，ェチル , η—プロピル， i一プロピル，η—ブチル， i一プチル， t一ブ チル， sec—ブチル，η—ペンチル，ィソペンチル， η—へキシル，ィソへキシ ル，ヘプチル，ォクチル，ノニル，デシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのシクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 6のものが 好ましく、 その例としてはシク口プロピル，シクロブチル，シクロペンチ ル，シクロへキシルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアルコキシとしては、炭素数 1〜4のものが好ま しく、その例としてはたとえばメ トキシ，エトキシ， n—プロボキシ， iープ 差換え 口ポキシ， n—ブトキシ， i—ブトキシ， t一ブトキシなどが挙げられる。 上記置換基としてのァリールとしては、 たとえばフヱニル，ナフチル などが挙げられる。

上記置換基としての複素環としては、 前記した複素環と同様のものが 挙げられる。

上記置換基としてのァシルとしては、 炭素数 1〜 6さらに 1 ~ 4のも のが好ましく、 たとえばホルミル，ァセチル，プロピオニル，プチリル，ィ ソプチリルノくレリル，イソバレリル，ビバ口ィル，へキサノィルなどが挙 げられる。

上記置換基としてのァラルキルとしてはたとえばベンジル，フヱネチ ル，フヱニループ口ピルなどが挙げられる。

上記置換基としてのアルケニルあるいはアルケニレンとしては、 前記 したァルケニル.と同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアミノ酸残基としては、 前記した R ^{1 5}で示される アミノ酸残基と同様のものが挙げられる。

上記置換基としてのアミノ基中の窒素と共に形成している 5〜 6員複 素環としては、 たとえばピペリシジン，ピロリジン，イミダゾリジン，モ ルオリ ン，ピぺラジンなどが挙げられる。

上記各基における置換基は、 1 ~ 3個であることが好ましい。

上記式中、 Yで示される脱離基としては、 化合物（瓜）の 2位の水素と 置換し得るものであれば如何なるものでもよい。 その例としては、 たと えばハロゲン（例、 ブロム，クロル），置換基（例、 アルキル，ァリール）（ァ ルキル，ァリールとしては前記置換基と同様のものが挙げられる。 ）を有 するスルホニルォキシ（その具体例としては、 たとえば p— トルエンスル ホニルォキシ，ρ—ニトロフヱニルスルホニルォキシ，メタンスルホニル ォキン）.ジ置換ホスホリルォキシ（例、ジフヱニルホスホリルォキシ，ジ

差換え i ェチルホスホリルォキシ）などが挙げられる。

上記の Ύシル基において、式 R ^{1 3}— C O— N—で表わされるァシルァ

ミ ノ基の具体例としては、 たとえば 3—（2， 6 —ジクロロフヱニル）一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルーカルボニルァミ ノ ， 4一ェチル 一 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボニルァミ ノ ， 3—フヱニル一 5—メチルイソキサゾ一ルー 4ーィルー力ルポニルァミ ノ ， 3—（2—ク ロロフヱニル）一 5—メチルイソキサゾールー 4ーィルーカルボニルァ ミ ノ ， 3—（2—クロロー 6—フルオロフェニル）一 5—メチルイソキサ0

ゾールー 4ーィルーカルボニルァミ.ノ，ニコチニルアミ ノ ，ベンゾィルァ ミ ノ ， 4—ブロモベンゾィルァミ ノ ， 2 , 6—ジメ トキシベンゾィルァミ ノ ，ホルミルァミ ノ ，ァセチルァミ ノ ，プロピオニルァミ ノ ，プチリルァミ ノ ，イソプチリルアミ ノ ，ピパロイルァミ ノ ，メ トキシカルポニルァミ ノ ， ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ， 1一アミ ノーシクロへキシルカルボ ニルァミ ノ ， 2—ァミ ノ一シク口へキシルカルボニルァミ ノ ， 3—ェトキ シナフ トイルァミ ノ ， 2—（ 2—ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2—ェチリ デンーァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—クロ ロメチレンーァセチルァミ ノ ，フタルイミ ド，スクシンイ ミ ド， 1 , 2—シ ク口へキサンジカルボキシミ ド， 2—（卜リメチルシリル）ェトキシカル0

ボニルァミ ノ ， 2 , 2—ジメチルー 5—ォキソ一 4一フエ二ルーィ ミ ダゾ リ ジン， 4一（力ルバモイルカルボキシメチレン）一 1 , 3—ジチエタンー 2—ィルーカルボニルァミ ノなどが挙げられる。

式 R ^{1 5} - Ν Η— C H— C O— Ν Η—で表わされるァシルァミ ノ基の具

R ¹ 6 体例としては、 たとえば D—ァラニルァミ ノ ，ベンジル Ν —カルボベ

差換え ンゾキシーア一 D —グルタ ミル一 D —ァラニルァミ ノ ， D —フェニルグ リ シルー D —ァラニルァミ ノ ， N—カルボベンゾキシ一 D —ァラニルァ ミ ノ ， N—カルボベンゾキシー D —フヱニルグリ シルァミ ノ ， D —ァラニ ル一 D—フヱニルグリ シルァミ ノ ， y— D—グルタ ミル一 D—ァラニル ァミ ノ ， 2—（4 ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキ サミ ド）一 2—フェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーシク口へキシルー 2， 3一ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキサミ ド）一 2—フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（4—ェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボ キサミ ド）一 2—（4 —スルホキシフエニル）ァセチルァミ ノ ，Ν—（4— ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ二ル）— D —ァラニル ァミ ノ ， Ν—（ 4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルポニ ル）一 D —フエニルダリ シルァミ ノ ， 2—（ 2 —アミ ノー 4—チアゾリル） 一 2—（4 ーェチルー 2 , 3—ジォキソ一 1 ーピペラジノカルボキサミ ド） ァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーヒ ドロキシー 6—メチルニコチンアミ ド）一 2 —フヱ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシ一 6—メチルニコチ ンアミ ド）一 2—（4 ーヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2— { 5 , 8 ―ジヒ ドロー 2—（4—ホルミルー 1 ーピペラジニル）一 δ一ォキソピリ ド [ 2 , 3 一 d]ピリ ミ ジン一 6—カルボキサミ ド;! -ー 2 —フヱニルァセチ ルァミ ノ ， 2—（3 , 5—ジォキソー 1 , 2 , 4—ト リアジン一 6—カルボ キサミ ド）一 2—( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（3— フルフリデンァミ ノ ー 2—ォキソィ ミ ダゾリ ジン一 1一カルボキサミ ド） — 2 —フヱニルァセチルァミ ノ ， 2—（クマリ ン一 3—カルボキサミ ド） 一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーヒ ドロキン一 7—メチルー 1 , 8—ナフチリデンー 3—カルボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ， 2—（4 —ヒ ドロキシー 7—トリ フルォロメチルキノ リ ンー 3—カル ボキサミ ド）一 2—フエニルァセチルアミ ノ ，Ν— [ 2—（2—アミ ノ ー 4 差換え 一チアゾリル）ァセチル]— D —フエニルグリ シルァミ ノ ， 2— ( 6 —プロ モー 1 ーェチルー 1 , 4ージヒ ドロー 4一才キソチエノ [ 2 , 3 一 !)]ピリ ジン一 3—カルボキサミ ド）一 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 - ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ 二ルァセチルァミ ノ ， 2—（4 — II一ペンチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピ ペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 4—n— ォクチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チ ェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーシクロへキシルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2— [ 4 — ( 2 —フヱニルェチル）一 2 , 3 -ジォキソ一 1一ピペラジノカルボキ サミ ド]一 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（3 —メチルスルホニルー 2—ォキソイミ ダゾリ ジン^" 1—カルボキサミ ド）一 2 —フエ二ルァセ チルァミ ノ ， 2—（3 —フルフリデンァ -ミ ノ ー 2—ォキソィミ ダゾリ ジン 一 1 一力ルボキサミ ド）— 2— ( 4 —ヒ ドロキシフヱニル）ァセチルアミ ノ ， 2—（4ーェチルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—（4 一ベンジルォキシフヱニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4—ェ チルー 2 , 3—ジォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）一 2—（ 4 一 メ トキシフェニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（8 —ヒ ドロキシー 1 , 5—ナフ チリ ジン一 7—カルボキサミ ド）一 2 —フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2 —ホルムアミ ドアセチルァミ ノ ， 2—（2 一アミ ノー 4一チアゾリル）一 2 —ァセタ ミ ドアセチルァミ ノ ， 2 —フエ 二ルー 2—ウレイ ドァセチルァミ ノ ， 2 —フエ二ルー 2—スルホウレイ ドアミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—ゥレイ ドアセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 3 一スルファ乇ィルプロピオニルァミ ノ ， 2—アミ ノー 2—（ 1 H—イン ド 一ルー 3—ィル）ァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（3 —べンゾひ]チェ ニル）ァセチルァミ ノ ， 2—アミ ノー 2—（2—ナフチル）ァセチルァミ ノ ， D —フヱニルグリ シル， D — 2—アミ ノ ー（4 —ヒ ドロキシフエニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（ 1 , 4 —シク口へキサジェニル）ァ セチルァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（1 ーシク口へキセニル）ァセチル ァミ ノ ， D— 2—アミ ノ ー 2—（3 —クロロー 4ーヒ ドロキシフエニル） ァセチルァミ ノ ， 2—ヒ ドロキシメチルアミ ノ ー 2—フヱニルァセチル ァミ ノ ， 2—（ 1 —シク口へキセニル）一 2—（4ーェチルー 2，3—ジォ キソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ド）ァセチルアミ ノ ，N— [ 2 —（4 一 ェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボ二ル）]— D—スレオ ニルァミ ノ ， 2—グァニルカルボキサミ ドー 2—フェニルァセチルァミ ノ ， 2—（4ーェチルー 2 , 3ージォキソー 1 ーピペラジノカルボキサミ ドー 2—（ 3 , 4—ジヒ ドロキンフエニル）ァセチルァミ ノ ， 2—（ 4 一力 ルポキシー 5—イ ミ ダゾリルカルボキサミ ド）一. 2 -フヱニルァセチル ァミ ノ ， 2—アミ ノ ー 2—（3—メチルスルホンアミ ドフエニル）ァセチ ルァミ ノ などが挙げられる。

式 R ^{1 8}— R ^{1 3}— C 0— N H—で表わされるァシルァミ ノ基の具体例と しては、たとえば、 N— [ 2—（ 2 —アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—メ ト キンイ ミ ノアセチル]— D —ァラニルァミ ノ ， N— [ 2 —（2 —アミ ノ ー 4 一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセチル]一 D —フエニルダリ シル ァミ ノ ， 2 — ( 2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2— [ 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシイ ミ ノ アセタ ミ ド]ァセチルァミ ノ ， 2 一（2 —クロロアセタ ミ ドー 4一チアゾリル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセ チルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）— 2 —エトキシィ ミ ノァセチルァミ ノ ， 2 — ( 2 —アミ ノ ー 4—チアゾリル）一 2 —イソプ 口ポキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一

2 —ブトキシィ ミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル） 錢ぇ — 2—シクロプロピルメチルォキシィミ ノ ァセチルァミ ノ ， 2— (2—ァ ミ ノー 4一チアゾリル）一 2—ベンジルォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 一（2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—ァリルォキシィ ミ ノァセチルァ ミ ノ ， 2—(2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2— [(1 —メチルー 1一力 ルポキシェチル）ォキシィミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2— (2—アミ ノ ー 4一 チアゾリル）一 2— [(1 —メチルー 1ーメ トキシカルボニルェチル）ォキ シィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2—(2—アミ ノー 4一チアゾリル）一 2—力 ルポキシメチルォキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—(2—アミ ノー 4ーチ ァゾリル）一 2—カルボキシビニルォキシィ ミ ノァセチルァミ ノ .2—（2 ーァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2—カルボキシェチルォキシイミ ノ アセ チルァミ ノ ， 2— ( 2—ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシカルボ ニルェチルォキシィミ ノァセチルァミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 5—クロ口 一 4一.チアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， ·2— (2—ァ ミ ノ ー 5—ブロモ一 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ァセチルァ ミ ノ ， 2—（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—ォキシイ ミ ノ アセチル ァミ ノ ， 2—チェ二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フリル 一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2— (し 2 , 4—チアジアゾール 一 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（1，2 , 4—チ アジアゾールー 5—ィル）一 2—メ トキシィ ミ ノァセチルァミ ノ ， 2—（1 , 3 , 4—チアジアゾリル）一 2—メ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（4

—ヒ ドロキシフエニル）一 2。ーメ トキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—フエ 二ルー 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2—フヱニル一 2—ォキシ イミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— [4一（ァ一 D—グルタ ミルォキシ）フエニル] 一 2一才キシィミ ノァセチルァミ ノ 2—て4一（3—アミ ノー 3—カル ボキシプロボキシ）フエニル ]一 2—ォキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2— チェ二ルー 2—ォキシイミ ノアセチルァミ ノ ， 2—（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 差換え 4ーチアジアゾールー 3—ィル）一 2—メ トキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ，

2— (5 —アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—ェトキ シイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（5—アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾール 一 3—ィル）一 2—カルボキシメチルォキシイ ミ ノアセチルァミ ノ ， 2— (5 —アミ ノ ー 1 , 2 , 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2— [( 1 —メチ ルー 1—カルボキシェチル）ォキシィ ミ ノ ]ァセチルァミ ノ ， 2 —（ 2 —ァ ミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（2 —アミ ノ ー 2—力ルポキシ）ェチルォ キシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（2—アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 — (ジメチルァミ ドメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 —ァミ ノ — 4—チアゾリル）一 2—（3 , 4—ジァセトキシーベンゾィルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（1 — 力ルポキシーシクロプロピルォキシィミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2 — アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（ 1 一カルボキシーンクロプチ;ルォキシ- ィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —ァミ ノ 一 4一チアゾリル）一 2 — (2 一イ ミ ダゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 — (2—ァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2—（ 2 —メチルー 4一二トロー 1—イ ミ ダゾリル ェチルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2 —（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリ ル）一 2 —（3 —ピラゾリルメチルォキシィ ミ ノ）ァセチルアミ ノ ， 2 - (2 一アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2 —（ 1 H—テ トラゾールー 5—ィルーメ チルォキシィ ミ ノ）ァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル） 一 2 - (2一ォキソ一 3—ピロ リ ジニルォキシィ ミ ノ）ァセチルアミ ノ ，

2 — [2 — (2 —アミ ノ ー 2—カルボキシェチルチオ）]一 4 一チアゾリル 一 2—メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ ， 2 —（2 —チォキソー 4一チアゾ リ ジニル）一 2 —メ トキシイ ミ ノ アセチルァミ ノ などが挙げられる。 式 R²⁵— CH— C 0— NH—で表わされるァシルアミノ基の具体例と

R²⁸

換え して、 たとえば 2—フエ二ルー 2—スルホアセチルァミ ノ ， 2—ヒ ドロ キシー 2—フエ二ルァセチルァミ ノ ， 2—フエニル一 2—スルファモイ ルァセチルァミ ノ ， 2—カルボキシー 2—フヱニルァセチルァミ ノ ， 2— ( 4ーヒ ドロキシフヱニル）一 2—カルボキンァセチルァミ ノ ， 2—フエ ノキシカルボニル一 2—フヱニルァセチルァミ ノ ， 2—フヱニルー 2— ト リルォキシカルボ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 5 —ィンダニルォキシ力 ルポニル）一 2—フヱニルァ,セチルァミ ノ ， 2—ホルミルォキシー 2—フエ 二ルァセチルァミ ノ ， 2—ァラニルォキシー 2—フヱ二ルァセチルァミ ノ ， 2—カルボキシー 2—チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—（2—メチルフエ ノキシカルボニル）ー 2 —チェ二ルァセチルァミ ノ ， 2—( 2 —アミ ノ ー -

4一チアゾリル）一 2 —ヒ ドロキシァセチルァミ ノ ， 2— [ 4一（2—アミ ノー 2—カルボキシェトキシカルボキサミ ド）フエニル]一 2 —ヒ ドロキ シァセチルァミ ノなどが挙げられる。 . . . 式 R ^{2 7}— R ^{2 8}— C H ₂— C O— N H—で表わされるァシルアミノ基の 具体例としては、 たとえば、 シァノアセチルァミ ノ ，フヱニルァセチル ァミ ノ ，フエノキシァセチルァミ ノ ， トリ フルォロメチルチオァセチルァ ミ ノ ，シァノメチルチオァセチルァミ ノ ，ジフルォロメチルチオァセチル ァミ ノ ， 1 H—テ トラゾリルー 1 ーァセチルアミ ノ ，チェ二ルァセチルァ ミ ノ ， 2— ( 2 —アミ ノー 4一チアゾリル）ァセチルァミ ノ ， 4一ピリ ジル チオアセチルァミ ノ ， 2—チェ二ルチオァセチルァミ ノ ， 3 , 5—ジクロ 口一 1 , 4ージヒ ドロー 4一ォキソ -リ ジンー 1 -ァセチルァミ ノ ， ー カルボキシビニルチオァセチルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノメチルフエニル） ァセチルァミフ ， 2—クロロアセチルァミ ノ， 3—アミ ノ ブ口ピオニルァ ミ ノ ，（2—アミ ノー 2—カルボキシ）ェチルチオァセチルアミ ノ ， 4ーァ ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシプチリルァミ ノ ， 2 —カルボキシェチルチオァセ チルァミ ノ ， 2 —べンジルォキシカルボニルアミ ノ ーアセチルァミ ノ ， 3 差換え 一力ルバモイルー 3—フルォロビニルチオァセチルァミ ノ ， 2—（ 1 ーィ ソプロピルァミ ノ ー 1一イソプロピルイ ミ ノメチルチオ）ァセチルァミ ノ ， 2— [ 1一（2 —ジメチルァミ ノェチル）一 1 H—テ トラゾールー 5— ィルーチォ]ァセチルァミ ノ ， 2—（1 —メチルー 1 , 3 , 5—ト リァゾー ルー 2—ィル）ァセチルァミ ノ ， 2—（4 ーシァノー 3—ヒ ドロキシー 5

—イソチアゾリ一ルチオ）ァセチルァミ ノ などが挙げられる。

Z

2 ⁹ I)

式 > N— C— N H—で表わされる基の具体例としては、

R ^{3 0}

たとえば力ルバモイルァミ ノ ，メチルァミ ノカルボニルァミ ノ ，ェチルァ ミ ノカルボニルァミ ノ ， t一プチルァミ ノカルボニルァミ ノ ，イソブチル ァミ ノカルボニルァミ ノ ，ジメチルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 2—メチル フェニルァミ ノカルボニルァミ ノ ，フヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 3 ークロロフヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ ， 4一二トロフヱニルァミ ノ 力ルボニルァミ ノ ， 4一プロモフヱニルァミ ノカルボニルアミ ノ ，チォ力 ルバモイルアミ ノ ，メチルアミ ノチォカルポニルァミ ノ ，ェチルアミ ノチ ォカルボニルアミ ノ ，フヱニルアミ ノチォカルボニルアミ ノ ，ジメチルァ ミ ノ カルボニルァミ ノ ， 3—フルオロフヱニルァミ ノカルボニルァミ ノ などが挙げられる。

式 R ^{3 1}— N H—で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルァ ミ ノ ，ェチルアミ ノ ，ァリルアミ ノ ，シクロへキシルアミ ノ ，シクロへキシ ルメチルアミ ノ ，ベンジルアミ ノ ， 4一クロ口べンジルアミ ノ ，フエニル ァミ ノ ， 2—イ ミ ダゾリルァミ ノ ， 1 ーメチルー 2—イミ ダゾリルァミ ノ ， 2—（2 —アミ ノ ー 4一チアゾリル）一 2—メ トキシィ ミ ノ ーチオアセチ ルァミ ノ ， 1 一べンジルー 4一ピリ ジニゥムァミ ノ ， 2—ァセチルー 1一 メチルビニルァミ ノ などが挙げられる。 式^ ³ ₃ ² ₃〉N—で表わされるアルキルァミ ノ基の具体例としては、

R ³³

たとえばジメチルァミ ノ ，ジェチルァミ ノ ，ジプロピルァミ ノ ，ジベンジ ルァミ ノ ，ジシク へキンルァミ ノ ，Ν—ベンジル一 N—メチルァミ ノ ， ジァリルァミ ノ ， Ν—フヱニル一 Ν—メチルァミ ノ ，ピロリ ジニル，ピぺ リ ジニル，ピペラジニル，乇ルホリニルなどが挙げられる。

R ^{3 +}

\ Θ

式 R ^{3 5}—N—で表わされるアルキルァミ ノ基の具体例としては、 たと Z

R ^{3 6}

えばト リメチルアンモニゥム， ト リェチルアン乇ニゥム， トリベンジルァ ン乇ニゥム，ベンジルジメチルアンモニゥム，メチルピロリ ジニゥム，メ チルピぺリ ジニゥムなどが挙げられる。 式 ₃„>〇 = Ν—で表わされるアルケニルァミ ノ基の具体例として は、 たとえばジメチルアミ ノメチレンァミ ノ ， 1 ージメチルアミ ノエチ リデンァミ ノ ，へキサヒ ドロー 1 Η—ァゼピン一 1一ィルメチレンアミ ノ ， 1 一（Ν—ベンジル一 Ν—メチルァミノ）ェチリデンァミ ノ ， 4ージメ チルァミ ノべンジリデンァミ ノ ，（Ρ—二トロ）ベンジリデンァミ ノ ，ベン ジリデンァミ ノなどが挙げられる。

式 R ^{3 9}— S O n— Ν Η—で表わされるチォアミ ノ基の具体例としては、 たとえばべンゼンスルホニルァミ ノ ， 4ーメチルべンゼンスルホニルァ ミ ノ ， 4ーメ トキシベンゼンスルホ二ルァミ ノ ， 2 , 4 , 6—トリメチルべ ンゼンスルホニルァミ ノ ，ベンジルスルホニルァミ ノ ， 4ーメチルベンジ ルスルホニルァミ ノ ， ト リ フルォロメチルスルホニルァミ ノ ，フエナシル スルホニルァミ ノ ，メチルスルホニルァミ ノ ，ェチルスルホニルァミ ノ ， 4一フルォロベンゼンスルホニルァミ ノ ，ベンゼンスルフィニルァミ ノ ， 2—二トロベンゼンスルフィニルァミ ノ ， 2 , 4—ジメチルベンゼンスル フィニルアミ ノ ， 4一クロ口ベンゼンスルフィニルアミ ノ ， 4ーメ トキシ ベンゼンスルフィニルアミ ノ ，フエ二ルチオアミ ノ ， 2 , 4—ジニトロフエ 二ルチオァミ ノ ， トリ フエ二ルメチルチオァミ ノ ， 2—二トロー 4ーメ ト キシフヱ二ルチオァミ ノなどが挙げられる。 p 4.1 _ o ^

式 R⁺², >N—で表わされるシリルァミ ノ基の具体例として

R⁺³

は、 たとえばトリメチルシリルアミ ノ ， トリェチルシリルァミ ノ ， tーブ チルジメチルシリルァミ ノ ， t—ブチルジフヱニルシリルアミ ノ ，イソプ 口ピルジメチルシリルァミ ノ ， ト リ フヱニルシリルァミ ノ ， ト リ イソプロ ピルシリルアミ ノ ， ト リベンジルシリルァミ ノ ，（ト リ フヱニルメチル）ジ メチルンリルアミ ノ ， 2 , 2 , 5 , 5—テ トラメチルー 2 , 5—ジシリルァ ザシクロペンタ ンなどが挙げられる。

0

R" II

式 >P—NH—で表わされる基の具体例としては、 たとえば

R⁴⁵

ジメチルリ ン酸ァミ ノ ，ジェチルリ ン酸ァミ ノ ，ジフヱ二ルリ ン酸ァミ ノ ， ジべンジルリ ン酸ァミ ノ ，ジー 4ークロロフヱニルリ ン酸ァミ ノ などが 挙げられる。

式 R ^s— C 0— C 0— NH—で表わされる基の具体例としては、 たと えばメ トキシォキサリルァミ ノ ，ェトキシォキサリルァミ ノ ，フヱノキシ ォキサリルァミ ノ ，ベンジルォキサリルァミ ノ ，メチルォキサリルァミ ノ ， ェチルォキサリルァミ ノ ，ォキサモイルァミ ノ ，ベンジルァミ ノォキサリ ルアミ ノ ，チェニルォキサリルアミ ノ ， 2—ァミ ノ一 4一チアゾリルーォ キサリルァミ ノ ，ェチルァミ ノォキサリルァミ ノなどが挙げられる。

式一 C 00 R⁴⁷で表わされる基の具体例としては、 たとえばメチルェ

差換え ステル，ェチルエステル. n—プロピルエステル，イソプロピルエステル， t 一ブチルエステル， tーァミルエステル，ベンジルエステル， 4一ブロモベ ンジルエステル， 4一二ト口べンジルエステル， 2—二ト口べンジルエス テル， 3， 5ージニト口べンジルエステル， 4ーメ トキシベンジルエステ ル，ベンズヒ ドリルエステル，フエナシルエステル， 4—プロモーフェナ シルエステル，フヱニルエステル， 4一二トロフエニルエステル，メ トキ シメチルエステル，メ トキシェトキシメチルエステル，ェトキシメチルェ ステル，ベンジルォキシメチルエステル，ァセ トキシメチルエステル，ピ バロィルォキシメチルエステル， 2—メチルスルホニルェチルエステル， 2— ト リメチルシリルェチルエステル，メチルチオメチルエステル， ト リ チルエステル， 2 , 2 , 2— ト リ クロ口ェチルエステル， 2—ョ一 ドエチル エステル，シクロへキシルエステル，シクロペンチルエステル，ァリルェ ステル，シンナミルエステル， 4一ピコリルエステル， 2—テトラヒ ドロ ピラニルエステル， 2—テトラヒ ドロフラニルエステル， ト リメチルシリ ルエステル， tーブチルジメチルシリルエステル， tーブチルジフヱニルシ リルエステル，ァセチルメチルエステル， 4一二トロべンゾィルメチルェ ステル， 4—メ シルベンゾィルメチルエステル，フタルイ ミ ドメチルエス テル.プロピオニルォキシメチルエステル， 1 , 1 ージメチルプロピルェ ステル, 3ーメチルー 3—ブテニルエステル，サクシンイミ ドメチルエス テル， 3 , 5—ジー t一プチルー 4ーヒ ドロキシベンジルエステル，メ シル メチルエステル,ベンゼンスルホニルメチルエステル，フエ二ルチオメチ ルエステル，ィミ ノメチルアミ ノエチルエステル， 1一イ ミ ノエチルアミ ノェチルエステル，ジメチルァミ ノェチルエステル，ピリ ジンー 1 ーォキ シ ドー 2—メチルエステル，メチルスルフィニルメチルエステル，ビス一 ( ーメ トキシフニニル）メチルエステル， 2—シァノ ー し 1 ージメチル ェチルエステル， t一ブチルォキシカルボニルメチルエステル，ベンゾィ

差換え ルアミ ノメチルエステル， 1 ーァセ トキシェチルエステル， 1一イソプチ リルォキシェチルエステル， 1 ーェトキシカルボニルォキシェチルエス テル，フタライ ドエステル， 4一 t—ブチルベンジルエステル， 5—インダ ニルエステル， 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ルメチルエステル， 5— t一プチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン 一 4一ィルメチルエステルなどが挙げられる。

p + 8

式一 C O— Nく— ，₃で表わされる基の具体例としては、 たとえばジ メチルアミ ド，ジェチルアミ ド，ジプロピルアミ ド，ジベンジルアミ ド，ジ シクロへキシルアミ ド， Ν—ベン.ジルー Ν—メチルアミ ド，ジァリルアミ ド， Ν—フエニル一 Ν—メチルアミ ド，ピロリ ジンアミ ド，ピペリ ジンァ ミ ド，ピペラジンアミ ド，モルホリ ンァミ ド，カルボキシメチルァミ ド， 1 ルポキシェチルァミ ドなどが挙げられる。

上記式中、 R ³および R ⁴で示される有機残基としては、 たとえば炭素 原子において結合する有機残基が挙げられる。 .

該炭素原子において結合する有機残基の例としては、 たとえばアルキ ル※ ， シクロアルキル， アルケニル * ，ァリ ール《· ，ァシル，シァノ また はエステル化あるいはァミ ド化されていてもよいカルボキシルが好まし い。

上記式中、 R ⁵ , R ^e , R ⁷および R ⁸で示される有機残基としては、 炭素 原子において結合する有機残基；酸素原子，窒素原子もしくは硫黄原子を 介して結合する有機残基；またはハロゲンが挙げられる。

上記炭素原子を介して桔合する有機残基としては、たとえばアルキル · シクロアルキル，アルケニル ，ァリ ール * ，ァシル，シァノ ，力ルバモイ ル，複素環《· ，またはエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカル ボキシルが好ましい。

差換え 上記酸素原子を介して結合する有機残基としては、 式- 0 - R ⁹ [式中、

R ³は水素，アルキル，ァリール，ァシル，力ルバモイルを示す。 ]で表わさ れる基，またはォキソ基が好ましい。

上記窒素原子を介して結合する有機残基としては、 たとえば式

— N < , , [式中、 R ¹。および R ^{1 1}は、同一または異なつて、水素，アルキ ル，ァリール，ァシルを示す。 ]で表わされる基が好ましい。

上記硫黄原子を介して結合する有機残基としては、 式一 S ( Ο )η- R ^{1 2} [式中、 R ^{1 2}は水素，アルキル※ ，ァリ—ル※ ，複素環※ ，またはアミ ノ ※ を、 ηは 0 , 1または 2を示す。 ]で表わされる基が好ましい。

上記 R ³一⁸におけるアルキル基に置換していてもよい基としては、 た とえばヒ ドロキシ，ァシルォキシ，カルパ乇ィルォキシ，ァミ ,ジアルキ ルァミノ，ァシルァミノ，アルキルチオ，複素環チォ，カルボキシ，アルコ キシカル-ボニル，力ルバモイル，シァノ，アジド，ァリール，ハロゲンなど が挙げられる。

上記 R ^{3 _8}におけるァリ—ル基に置換していてもよい基としては、 た とえばハロゲン，アルコキシ，アルキルなどが挙げられる。

上記 R ³—⁸におけるアルケニルに置換していてもよい基としては、 た とえばァリールなどが挙げられる。

上記 R ⁵一⁸における複素環に置換していてもよい基としては、 たとえ ばアルキルなどが挙げられる。

上記 R ^{1 2}におけるァミノに置換していてもよい基としては、 たとえば 乇ノアルキル，ジアルキル，乇ノアリールなどが挙げられる。

上記 R ³一⁸におけるエステル化されていてもよいカルボキシルの例と しては、 たとえばカルボキシ，ア^キルォキシ力ルボニルなどが挙げら れる。

^換え - 1 ί

5 上記 R ³一⁸におけるアミ ド化されていてもよいカルボキシルの例とし ては、 たとえば式

p 4- 8

- C O - N < _{R + 9}, _c [式中、 R ⁴⁸ および は、同一または異なって、 水素.アルキルを示

0

し、 隣接する窒 原子と共に複素環を形成していてもよい。 ]で表わさ れる基が挙げられる。

上記のアルキル（基の中のアルキルの場合を含む。 ）としては、 たとえ ば炭素数 1〜 6のものが好ましい。

上記のシクロアルキルとしては、 炭素数 3〜 6のものが好ましい。

10

上記のアルケニルとしては、 炭素数 1〜4のものが好ましい。 上記ァシル（基の中のァシルの場合を含む。 ）としては、 炭素数 1 ~ 6 のもの，ァリールカルボニルが好ましい。

上記のアルコキシ（基の中のアルコキシの場合を含む。 ）と.しては、 炭 素数 1 ~ 6のものが好ましい。

上記炭素数 1 ~ 6のアルキル.炭素数 3〜 6のシク口アルキル，炭素数 1 〜 4のァルケニル，炭素数 1〜 6のァシル，炭素数 1〜 6のアルコキシ， ァリ -ル，複素環（隣接する窒素原子と共に形成している場合を除く。 ） およびハロゲンの具体例としては、 前記した R ¹等で示されるそれらと 同様のものが挙げられる。

20

上記隣接する窒素原子と共に形成している複素環としては、 たとえば 5〜 6員環のものが好ましく、 その具体例としては、 たとえばピロリル, ピ口リジニル，ピペリジニル，ピペラジニルなどが挙げられる。

上記の R ³および R ⁺で示される基の好ましい例としては、 たとえばメ チル，ェチル，イソプロピル，ビニール，ァリル（al ly 1) ,シクロプロピル，

25

シクロペンチル，シク口へキシル，フヱニル，パラクロルフヱニル，パラメ

差換え トキシフヱニル，ァセチル，プロピオニル，ベンゾィル，メ トキシカルボ二 ル，ェトキシカルボニル，力ルバモイル，ジメチルァミ ノカルボニル，シァ ノ ，カルボキシル，ヒ ドロキシメチル，ァセ トキシメチル，力ルバモイルォ キシメチル，クロロメチル，メヂルチオメチル， 1 ーメチルー 1 H— 5— テトラゾリルチオメチル，アジ ドメチル，ァセタ ミ ドメチル，シァノメチ ル，メ トキシカルボニルメチル，ヒ ドロキシェチル，ァセトキシヒ ドロキ シェチル，力ルバモイルォキシェチル，クロロェチル，メチルチオェチル， 1 ーメチル一 5 —テ トラゾリルチオェチル，シァノエチル，ァセタ ミ ドエ チル，スチリル，フヱネチルなどが挙げられる。

上記の R ⁵ , R ^S , R ⁷および R ⁸で示される基の好ましい例としては、 た とえばメチル，ェチル，シクロプロピル，シク口ペンチル，シク口へキジル， ビニール，ァリル，フヱニル，パラクロルフヱニル，パラメ トキシフヱニル， ァセチル，プロピオニル，ベンゾィル，シァノ ，力ルバモイル，メ トキシカ ルポニル，エトキシカルボニル，ジメチルァミ ノカルボニル，ァセ トキシ メチル，メチルチオメチル，ァセタ ミ ドメチル，ヒ ドロキン，メ トキシ，ェ トキシ .ァセ トキシ，フヱニルォキシ，ベンゾィルォキシ，力ルバモイルォ キシ，メチルァミ ノ ，ジメチルァミ ノ ，フヱニルァミ ノ ，ァセチルァミ ノ ， メチルチオ，ェチルチオ， 2 —ァセタ ミ ドエチルチオ， 2— N . N—ジメチ ルアミ ノエチルチオ， 2 —アミ ノエチルチオ， 2 —ヒ ドロキシェチルチオ， カルボキシメチルチオ，メ トキシカルボニルメ トキチォ，力ルバモイルメ チルチオ，フヱニルチオ， 3—ピリダジニルチオ， 2—ピリ ミ ジニルチオ， 4一ピリ ジルチオ， 1 ーメチルー 1 H— 5—テトラゾリルチオ，ベンジル チォ， 4 —ピリ ジルメチルチオ，スルファモイル，フエニルァミ ノスルホ ニル，クロ口，ブロモなどが挙げられる。

本発明の目的化合物（1 ' )は、 化合物（ΠΙ )と化合物（E )またはその反 応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。 本反応は、 化合物（Π )と化合物（noとを溶媒中で、 縮合剤あるいはルイス酸の存在 下に反応させるか、 または化合物（Π )の反応性誘導体と化合物（IE )とを 溶媒中で反応させることにより行なわれる。

ここで用いられる縮合剤としては、 具体的にはたとえば、 Ν , Ν' — ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド（D C C ) , D C Cに Ν—ヒ ドロキシス クシンイ ミ ドあるいは 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾールを添加したも の； Ν—ェチルー N ' — [ 3—(ジメチルァミ ノ）プロピル]カルボジィ ミ ド；カルボ二ルジィ ミ ダゾール； Ν—ェチルー 5 —イソキサゾリ ゥムー 3 ' —スルホン酸塩； 2 —ェチルー 7 —ヒ ドロキンべンズィソキサゾリ ゥム ト リフルォロホウ素塩； 1 ーェトキシカルボ二ルー 2 —エトキン一

1 , 2 —ジヒ ドロキシキノ リ ン； 2 , 2 —ジピリ ジルジスルフィ ドと ト リ フヱニルホスフィ ンの組み合わせ；四塩化炭素と ト リフヱニルホスフィ ンの組み合わせ；たとえばヨウ化 2 —クロロー 1 —メチル—ピリ ジニゥ ム， 2 —フルオロー 1 —メチルーピリ ジニゥム トンレー トなどの 2 —ノヽ ロゲノ ピリ ジニゥム塩，たとえば 2 —クロ口一 1 —メチルピリ ミ ジニゥ ムフルォロサルフヱ— トなどのピリ ミ ジニゥム塩， 2 —クロロー 3 —ェ チルーベンゾキサゾリ ゥムテ トラフルォロボ—レー ト， 2 —フルオロー 3 —メチル—ベンゾチアゾリ ゥムフルォロサルフェー トなどのァザァレ ンのォニゥム塩類 [アンゲバンテ ·へミ 一 · インタ—ナショナル 'エディ i 3 (A ngewandte C hemie, I nternat ional E dit ion , 1 8 ,

7 0 7 ( 1 9 7 9 )参照]などが挙げられる。

本反応で用いられるルイス酸としては、 たとえば三フッ化ホウ素エー テラー ト，塩化亜鉛，四塩化スズ，塩化アルミ二ゥム，四塩化チタン，三塩 化ホウ素などが挙げられる。

化合物（Π )の反応性誘導体としては、 ペプチド合成の際の C端活性化 法で用いられる反応性誘導体を適用することができる。 ここで用いられ 差換え る反応性誘導体は、 とくに単離せずに溶媒中で調製し、 そのまま縮合反 応に使用することも出来る。 ここで用いられるカルボン酸の反応性誘導 体の具体例としては、 酸クロリ ド,酸ブロ ミ ドなどの酸ハライ ド；酸アジ ド；炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物，たとえば酢酸，ピバル 酸，吉草酸，イソ吉草酸，トリクロル酢酸等の脂肪族カルボン酸とからな る混合酸無水物，たとえばジフヱ二ルリ ン酸，ジェチルリ ン酸等のリ ン酸， 硫酸等の酸とからなる混合酸無水物，たとえば安息香酸等からなる混合 酸無水物，対称型酸無水物；たとえばピラゾ—ル，イミダゾール， 4 一置換 ィ ミ ダゾ—ル，ジメチルピラゾール，ベンゾト リァゾ一ル，チアゾリ ジン — 2—チオン等の環内の窒素にァシル基が結合したアミ ド化合物；たと えば 4 —ニ トロフヱニル， 2 , 4 —ジニトロフヱニル， トリ クロ口フエ二 ル，ペンタクロロフエニル，ペンタフルオロフェニル，シァノメチル，Ν— ヒ ドロキシサクシンイ ミ ド'， Ν—ヒ ドロキジフタルイ ミ ド等との活性ェ ステル；たとえば 2―ピリ ジルチオ—ル， 2—ベンズチアゾリルチオール 等の複素環チオ-ル等との活性チォエステル等が挙げられる。

本反応は化合物（I )に対し、 当量あるいは小過剰の化合物（Π )と当量 あるいは過剰量の縮合剤あるいは触媒量のルイス酸と、 あるいは当量あ るいは小過剰の化合物（H )の反応性誘導体とを溶媒中で反応させること により行なわれる。 溶媒としては反応に影響を及ぼさないものであれば 何らさしつかえないが、 たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テ トラ ヒ ドロフラン，ジォキサン，ジェチルエーテル，舴酸ェチル，ベンゼン， ト ルェン，η—へキサン，ァセトニトリル，ジメチルホルムアミ ドなどの通常 の溶媒が用いられる。

本反応において塩基の存在下実施してもよい場合（たとえば、 縮合剤 としてヨウ化 2 —クロロー 1 一メチルピリ ジニゥム， 2 , 2 ' —ジピリ ジ ルジスルフィ ド— ト リフヱニルホスフィ ン，四塩化炭素一 トリ フヱニル

差換え ホスフィ ンなどを使用する場合など）もあり、 ここにおいて用いられる 塩基としては、 たとえばトリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ン， 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a] ピリ ミ ジン一 2 —オンなどが挙げられ、 なかでも 3 ， 4ージヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2—a]ピリ ミ ジン一 2 —オンが好適である。

また、 たとえば塩化銀，四フヅ化ホゥ素酸銀，過塩素酸銀などの存在下 に反応させてもよい場合（たとえば、 2 , 2 '—ジピリジルジスルフィ ド 一 トリフヱニルホスフィ ンを縮合剤として用いる場合）もある。

反応温度は、 反応が進行するかぎりとくに限定されないが、 通常約 一 5 0 °Cないし 1 5 0 ° (：、 好ましくは約一 1 0。Cないし 1 0 0。(：で行な われる。 反応時間は用いられる原料，試薬，溶媒の種類，反応温度などに より異なるが、 通常 ¾ 5分間ないし 3 0時間程度である。 なおルイス酸 を触媒'として縮合する際、 反応系内にたとえばモレキュラーシ—ブスな どの脱水剤を共存させる場合もある。

化合物（ 1 ' )は、 化合物（ΠΙ )と化合物（E とを反応させることによつ ても製造することができる。 本反応は、 化合物（ΠΙ )と化合物（ROとを溶 媒中塩基の存在下に反応させることにより実施される。 塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミ ン， トリプロピルァミ ン， トリ—η—プチルァ ミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン. トリエチレンジアミ ン（D A B C 0 ) , 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]— 7 —ゥンデセン（D B U ) , N—メ チルホルホリ ン， Nーメチルビペリ ジン， N—メチルピロリ ジン， 3 , 4— ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 ， 2— a]ピリ ミ ジン一 2 —オン， 4 一ジメチ ルァミ ノ ピリ ジン，ピリ ジン，ルチジン，ァ 一コ リ ジンなどの有機ァミ ン 類、 たとえばリチウム，ナ ト リ ウム，カ リ ウム，セシウムなどのアルカリ 金属、 たとえばマグネシウム，カルシウムなどのアルカリ土類金属ある いはこれらの水素化物，水酸化物，炭酸塩あるいはアルコラ一ト類などが

差換え 用いられる。 溶媒としては、 たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テ トラヒ ドロフラン，ジォキサン，ベンゼン， トルエン，ァセ トニト リル，ジ メチルァセトアミ ド，ジメチルホルムアミ ドなどの通常の溶媒が用いら れる。 また、 前記の塩基のなかで液体のものは溶媒を兼ねて使用するこ ともできる。 本反応において、 化合物（I )に対し化合物（ROおよび塩基 は通常約当量用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもで きる。 反応温度は、 通常約— 2 0 °Cないし 1 0 0 °Cで行なわれ、 反応時 間は、 通常約 5分間ないし 3 0時間である。

かく して得られる化合物（ Iつが保護基を有する場合には、 必要に応 じてその保護基を除去することができる。 該保護基を除去する方法とし ては、 その保護基の種類に応じて、 酸による方法、 塩基による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 還元による方法等の常用の方法を適宜選択して行 な.うことができる。 ここで酸による方法の場合には、 保護基の種類その 他の条件によって異なるカ 、 酸として例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸等の無 機酸、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 プロピオン酸等の有機酸の他、 酸性イオン交換樹脂等が使用される。 塩基による方法の場合には、 保護 基の種類その他の条件によって異なるが、 塩基として例えばナトリウム， 力リ ゥム等のアル力リ金属もしく はカルシウム，マグネシゥム等のアル カリ土類金属の水酸化物、 炭酸塩等の無機塩基、 金属アルコキサイ ド類、 有機アミ ン類、 第四アンモニゥム塩等の有機塩基の他、 塩基性イオン交 換樹脂等が使用される。 上記酸または塩基による方法の場合において溶 媒を使用する場合には親水性有機溶媒、 水または混合溶媒が使用される ことが多い。

還元による方法による場合には、 保護基の種類その他の条件により異 なるが、 例えばスズ、 亜鉛等の金属あるいは二塩化クロム，舴酸クロム 等の金属化合物と、 詐酸，プロピオン酸、 塩酸等の有機および無機酸等

¾渙ん の酸を使用する方法、 接触還 用金属触媒の存在下に還元する方法等が 用いられ、 ここで接触還元による方法で使用される触媒としては、 例え ば白金線，白金海綿，白金黒，酸化白金，コロイ ド白金等の白金触媒、 パラ ジゥム海綿，パラジゥム黒，酸化パラジウムノくラジゥム硫酸パリ ウム，パ ラジゥム炭酸バリ ウム，パラジゥム炭素，パラジウムシリカゲル，コロイ ドパラジゥム等のパラジゥム触媒、 還元ニッケル，酸化ニッケル，ラネー ニッケル，漆原二':/ケル等が挙げられる。 また金属と酸による還元方法 の場合においては鉄，クロム等の金属と塩酸等の無機酸またはギ酸，酢酸， プロピオン酸等の有機酸が使用される。 還元による方法は通常溶媒中で 行なわれ、 例えば接触還元による方法においてはメタノール，エタノー ル，プロピルアルコール，ィソプロピルアルコール等のアルコール類、 酢 酸ェチル等が繁用される。 また金属と酸による方法においては水，ァセ トン等が繁用されるが酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用するこ ともできる。

酸による方法、 塩基による方法、 還元による方法における反応温度は、 通常冷却下ないし加温程度で行なわれる。

また、 化合物（ ）において、 R ⁵あるいは R ⁶と R ⁷あるいは R ⁸とが 化学锆合を形成している場合の化合物が得られた場合には、 該化合物（2 , 5 —ジヒ ドロー 5—ォキソ— 2 —フランカルボン酸誘導体）は、 必要に 応じて、 二重锆合を水素添加することもできる。 該水素添加としては、 たとえば上記した保護基の脱離に用いられる還元方法と同様の方法を採 用することができる。 なお、 該還元反応を行なうことによって、 二重結 合の水素添加と保護基の脱離とを同時に行なうこともできる。

さらに、 化合物（Iつにおいて R ¹がアミノ基である化合物（1 'つは、 化合物（ Iつを上記の脱保護基化反応と同様の反応に付す.ことにより製 造することができる。

差換え また、 化合物（Iつにおいて R ¹がアミノ基である化合物（I 'つは、 た とえばァシル化，ゥレイ ド化（チォゥレイ ド化），アルキル化，アルケニル 化，チォ化.シリル化，リン酸化などの反応に付すことによって、 R ¹がァ ミノ基以外の窒素を介する有機残基である化合物（Iつに変換すること もできる。 次に、 該反応について詳述する。

ァシル化

ァミノ基のァシル化は溶媒中で、 原料化合物と、 基 R ¹中のァシル基 を含むァシル化剤、 たとえばカルボン酸の反応性誘導体とを反応させる ことにより行なうことができる。 カルボン酸の反応性誘導体としては、 たとえば酸ハライ ，酸無水物，アミ ド化合物，活性エステル，活性チォェ ステル等が用いられ、 このような反応性誘導体を具体的に述べると次の とおりである。

1 ) 酸ハライ ド: ' ·

ここで酸ハライ ドとしては、 たとえば酸クロリ ド，酸ブロミ ド等が用 いら lる。

2 ) 酸無水物：

ここで酸無水物としては、 たとえばモノアルキル炭酸混合酸無水物， 脂肪族カルボン酸（たとえば、 酢酸、 ピバル酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 トリクロル砟酸等）からなる混合酸無水物、 芳香族カルボン酸（たとえば、 安息香酸等）からなる混合酸無水物、 対称型酸無水物等が用いられる。 3 ) アミ ド化合物：

ここでアミ ド化合物としては、 たとえばピラゾール，イミダゾ一ル ·, 4 一置換ィミダゾール，ジメチルピラゾール，ベンゾトリァゾール等の環内 の窒素にァシル基が結合した化合物が用いられる。

4 ) 活性エステル：

ここで活性エステルとしては、 たとえばメチルエステル，ェチルエス H" テル，メ トキシメチルエステル，プロパルギルエステル， 4一二トロフエ ニルエステル， 2 , 4—ジニトロフヱニルエステル， トリ クロロフヱニル エステル，ペンタクロロフヱニルエステル，メ シルフヱニルエステル等の エステルの他、 1 ーヒ ドロキシ一 1 H— 2 —ピリ ドン， N—ヒ ドロキン サクシンイミ ド，Ν—ヒ ドロキシフタルイミ ド等とのエステル等が用い られる。

5 ) 活性チォエステル：

ここで活性チォエステルとしては、 たとえば 2—ピリジルチオール，

2—べンズチアゾリルチオール等の複素環チオール等とのチォエステル 等が用いられる。

以上のような各種反応性誘導体は、 カルボン酸の種類によって適宜選 択される。 - 本反応において塩基の存在下実施される場合があり、 用いられる塩基 としては、 たとえば脂肪族第三ァミ ン（たとえばトリメチルァミ ン， トリ ェチルァミ ン，トリプロピルアミ ン， トリー η—プチルァミ ンなど）、 Ν - メチルビペリ ジン， Ν—メチルピロ リ ジン，シクロへキシルジメチルアミ ン， Ν—メチルモルホリ ンなどの第三ァミ ン，たとえばジ― η—ブチルァ ミ ン，ジイソプチルァミ ン，ジシク口へキシルァミ ンなどのジアルキルァ ミ ン，たとえばピリ ジン，ルチジン，アーコリ ジンなどの芳香族ァミ ン，た とえばリチウム，ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属，たとえば力 ルンゥム，マグネシゥムなどのアルカリ土類金属等の水酸化物または炭 酸塩などが用いられる。

本方法においては、 化合物（I〃）（化合物（I ' )において R ¹ -アミノ の化合物）に対してカルボン酸の反応性誘導体を通常約当量用いるが、 反応に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 塩基を用いる場合 塩基の使用量は、 用いられる原料化合物（I〃）、 カルボン酸の反応性誘

差換 導体の種類、 他の反応条件によって異なるが、 化合物（じつに対して通 常約当量ないし 3 0当量、 好ましくは約当量ないし 1 0当量である。 本 反応は、 通常溶媒中で行なわれる。 該溶媒としては、 たとえばジォキサ ン，テ トラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，プ ロピレンォキシド，ブチレンォキシドなどのエーテル類、 たとえば詐酸 ェチ)ル，ギ酸ェチルなどのエステル類、 たとえばク口口ホルム，ジクロロ メタ ン， 1 , 2—ジクロロェタン， 1 , 1， 1一ト リ クロルェタンなどのハ ロゲン化炭化水素類、 たとえばベンゼン， トルエン， n—へキサンなどの 炭化水素類、 たとえば N， N—ジメチルホルムアミ ド， N , N -ジメチル ァセ トアミ ドなどのアミ ド類、 たとえばァセトニト リルなどの二ト リル 類など通常の有機溶媒が単独または混合して用いられる。 また、 前述の 塩基のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することもできる。 反応温度 は、 反応が進行するかぎり特に限定されないが、 通常約一 5 0 °Cないし 1 5 0て好ましくは約一 3 0 °Cないし 8 0てで行なわれる。 用いられる 原科、 塩基、 反応温度、 溶媒の種類により異なるが、 通常数十分間から 数十時間で反応は終了するが、 ときに数十日間を要することもある。 ゥレイ ド化（チォゥレイド化）

ァミ ノ基のウレィ ド基あるいはチォゥレイ ド基への変換反応は溶媒 の存在下、 原料化合物に、 上記式 ₃。> Ν— C (= Z )—基 (式中、

R ²³ , R ^{3 Q}および Zは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む置 換イソシァネートあるいは置換イソチオシァネートを反応させることに よって行なわれる。 該置換イソシァネートとしては、 たとえば、 メチル ィソシァネー ト，ェチルイソシァネー ト，フェニルイソシァネー ト，p—ブ ロモフエ二ルイソシァネー トなどが、 置換ィソチオシァネー トとしては、 たとえば、 メチルイソチオシァネー ト，フエ二ルイソチオシァネー トな どが用いられる。 本反応においては、 化合物（1 )に対して置換イソシ ァネートあるいは置換イソチオシァネートを通常約当量用いるが、 反応 に支障のないかぎり過剰に用いることもできる。 用いられる溶媒として は、 たとえばテトラヒ ドロフラン，ジェチルエーテル，舴酸ェチル，ク口 口ホルム，ジクロロメタン， トルエンなどが用いられる。 反応温度は約一

2 0 °Cから 5 0 °C付近、 反応時間は通常約 1 ' 0分間から 5時間程度であ る。

アルキル化

化合物（1 ' ' )のアミノ基に、 炭素を介して結合する基を結合させる反 応は、 以下に、 アルキル化として説明する。

化合物（ 1 'つのアルキル化は、 化合物（ 1 'つに、 基 R ¹の該窒素に炭 素を介して結合する基を含むアルキル化剤を作用させることにより製造 することができる。 アルキル化剤としては、 例えばプロピルクロリ ド， ブチルクロリ ド，ベンジルクロリ ド，プチルブロミ ド，ベンジルブロミ ド， ァリルブロミ ド，ヨウ化メチル，ヨウ化工チル，ヨウ化プロピル等のハロ ゲン化アルキル化合物、 例えばジメチル硫酸，ジェチル硫酸等のジアル キル硫酸化合物、 例えばメチルメシレート，ェチルメシレート，メチルト シレート，ェチルトシレート等の置換スルホン酸エステル化合物，ジハロ ゲン化アルキル化合物（例、 1 , 5—ジクロルぺンタン. 1 , 4ージクロル ブタン等）等が用いられる。 本反応は通常溶媒中で行なわれ、 使用され る溶媒としては、 水、 メタノール，エタノール，ベンジルアルコール，ベ ンゼン， N， ―ジメチルホルムアミ ド，テトラヒ ドロフラン，ァセトニト • リル等があげられる。 本反応の温度は約 2 0 °Cないし 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 3 0分間から 5 0時間である。 本反応は反応条件，例えば 化合物（1 'つとアルキル化剤とのモル比を変えることにより、 第二アミ ン化合物，第三アミ ン化合物あるいは第四アミ ン化合物を選択的に製造 することができる。 また段階的に反応を行なうことにより、 窒素に異な る置換基を導入することも可能である。 アルキル以外の炭素を介して結 合する基を導入する反応も、 上記と同様に行なうことができる。

又、 該アルキル化は、 化合物（I 'つとカルボニル化合物とを還元剤の 存在下で結合させて行なうことも出来る。 本反応で用いられる還元剤と しては、 水素化アルミ二ゥムリチウム，水素化シァノホウ素ナトリゥム， 水素化ホウ素ナトリウム，ナトリウム，ナトリゥムアマルガム，亜鉛と酸 との組み合わせ等があげられる。 またパラジウム，白金，ロジウム等を触 媒とする接触還元によっても行なわれる。

ァミノ基を R ^{3 1}— N H— (ィミノ基置換アルキルァミノ基，アルキルィ ミノ基置換アルキルァミノあるいは置換グァニジノ基）で表わされる化 合物に変換する反応：

ァミノ基のィミノ基置換アルキルアミノ基、 アルキルィミノ基置換ァ ' ルキルアミノ基への変換反応は、 ジォキサン，テトラヒ ドロフラン， N， N—ジメチルホルムアミ ド，クロ口ホルム，アセトン，ァセトニトリル，水 などの溶媒中、 たとえば、 イミ ドエス ル類と反応させることによって 行なわれる。 適当なイミ ドエステル類としては、 たとえば、 メチルホル ムィミデ一ト，ェチルホルムィミデ一ト，ベンジルホルムィミデート，メ チルァセトイミデート ,ェチルァセトイミデート，メチルフエ二ルァセト イミデート，ェチル N—メチルホルムイミデート，メチル N—ェチル ホルムィミデート，メチル N —イソプロピルホルムィミデートなどが 用いられる。 反応温度は 0 °Cから 2 5て付近、 反応時間は通常 1時間か ら 6時間程度である。 ァミノ基のグァニジノ基への変換反応は、 水， N , N—ジメチルホルムアミ ド，へキサメチレンホスホロアミ ドなどの溶媒 中、 たとえば、 0 —アルキルまたは、 0 —ァリールプソイ ド尿素、 また は、 S—アルキルまたは、 S —ァリールプソイ ドチォ尿素類と反応させ

差換え ることによって行なわれる。 上記プソイ ド尿素類としては、 0—メチル プソイ ド尿素、 S —メチルプソイ ド尿素、 0— 2 , 4—ジクロ口フエ二 ルプソィ ド尿素、 0— N , N— ト リメチルプソィ ド尿素など、 上記プソ ィ ドチォ尿素類としては、 S—p—二トロフヱニルプソィ ドチォ尿素な どが用いられる。 反応温度は 0 °Cから 4 0 °C付近、 反応時間は通常 1時 間から 2 4時間程度である。

アルケニル化（ィミノ化）

化合物（ I のアルケニル化（ィミノ化）は、 化合物（じっとカルボ二 ル化合物との脱水縮合により行なうことが出来る。 本反応は無溶媒でも 進行するが、 溶媒中で行なうことも出来る。 酸あるいは塩基を触媒とし て使用することもある。 また化合物（ I 'つとカルボニル化合物とを脱水 剤の存在下あるいはディーンスターク'のような脱水装置を用い加熟還流 して製造することも出来る。 本反応で使用される溶媒としては、 例えば ベンゼン， トルエン，ジク Dロメタン，ェタノール等であり、 反応温度は 約 0 °C ら 2 0 0 °Cであり、 反応時間は約 1時間から 2 0時間である。 触媒として用いられる酸としては、 例えばベンゼンスルホン酸，メタン スルホン酸，硫酸，三フッ化ホウ素，塩化亜鉛等があり、 塩基としては水 酸化力リゥム，炭酸ナトリゥムなどがあげられる。 本反応で用いられる 脱水剤としては、 モレキュラーシーブ，シリカゲル，無水硫酸マグネシゥ ム，無水硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

チォ化

化合物（じ'）のチォ化反応は、通常、化合物（じ'）と、式 R ^{3 9}— S O n— (式中、 R ^{3 3}および nは前記と同意義を有する。 ）で表わされる基を含む ハロゲン化チォ化合物（例、 ハロゲン化スルホニル，ハロゲン化スルフィ 二ルノヽロゲン化スルフヱニル）とを塩基の存在下に溶媒中で反応させる ことにより行なわれる。 本反応で用いられる溶媒としては、 例えば水， アセトン，ジォキサン， Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド，ベンせン，テトラ ヒ ドロフラン，ジクロロメタン，あるいはこれらの混合溶媒などが挙げら れる。 塩基としては、 ピリジン，ピコリン， トリェチルァミ ン，ジイソプ 口ピルェチルァミ ン，Ν—メチルモルホリンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナトリゥム，水酸化力リゥム，炭酸ナトリゥム，炭酸水素ナトリウ ム，炭酸力リゥムなどの無機塩基が用いられる。 本反応は通常化合物 (じ'）に対しハロゲン化チォ化合物を約 1当量，塩基を約 1当量ないし 1 0当量使用し、 反応温度は約

差一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間 は 1 5分間ないし 1 0時間である。

本反応はハロゲン化チォ化合物のかわりにチォ酸無水物（例、 トルェ ンスルホン酸無水物， トリフルォ口メタンスルホン酸無水物など）を用い ても行なわれる。 また例えば、 N—スルホ二ルー N—メチルピロリジニ ゥム， N—スルホ二ルイミダゾリ ドあるいは N—スルホ二ルー 1 H— 1， 2 , 4—トリァゾリ ドなどのチォ化試薬と反応させることによつても行 なうことができる。

シリル化

化合物（ '）のシリル化反応は、 通常、 化合物（じっと、

式 R ^{4 1}— S i—あるいは R " (式中、 R ⁴°一 ^{+ 3}は前記と同意義を有する。 ） R ^{+ 2}

で表わされる基を含有するハロゲン化シリル化合物（例、 シリルクロリ ド化合物，シリルプロミ ド化合物）とを塩基の存在下に反応させることに より行なうことができる。 該塩基としては、 たとえばピリジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン， N—メチルモルホ リ ンなどの有機塩基が挙げられる。 反応は溶媒中で行なうのが好ましく、 該溶媒としてはたとえばァセトン，ジォキサン, -Ν , Ν—ジメチルホルム

PL アミ ド，ベンゼン，テトラヒ ドロフラン.ジクロロメタンなどが挙げられ る。 反応温度は約一 2 0 °Cないし溶媒の沸点まで、 あるいは約一 2 0 °C ないし 8 0てであり、 反応時間は約 1 5分間ないし 2 0時間である。

リ ン酸化

化合物（1 '' )のリ ン酸化反応は、 通常化合物（1 '')と約当量の

0

式 〉P—（式中、 R ^{4 +} . R ^{+ 5}は前記と同意義を有する。 ）で表わさ れる基を含有するリ ン酸クロリ ド（例えばジメチルリ ン酸クロリ ド，ジェ チルリ ン酸クロリ ド，ジフエニルリ ン酸クロリ ド，ジベンジルリ ン酸クロ リ ドなど）とを約当量ないし過剰量の塩基と溶媒中で反応させることに より行なわれる。 塩基としてはピリジン，ピコリ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの有機塩基あるいは、 水酸化ナ ト リ ウム，水 酸化力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，炭酸ナトリゥムなどの無機塩基など が用いられる。 溶媒としてはたとえば水，ァセトン，ァセトニトリル，ジ ォキサン， N , N—ジメチルホルムアミ ド，テトラヒ ドロフラン，ジクロロ メタンなど、 あるいはこれらの混合溶媒が用いられる。 反応温度は約 一 2 0 °Cないし 8 0 °Cであり、 反応時間は 1 5分間ないし 1 5時間であ る。

また、 化合物（ΠΟにおいて R ¹'がァミノ基である化合物（ΠΓ ' )をたと えばァシル化，ゥレイ ド化（チォゥレイ ド化），アルキル化，アルケニル化， チォ化，シリル化，リン酸化などの反応に付すことによって、 R がァミ ノ基以外の窒素を介する有機残基である化合物（ΕΤ)に変換することも できる。 これらの反応は、 上記の化合物（I 化合物（ I ' )への反応 と同様に行なうことができる。

化合物（Ι ) , (ΠΙ)において Xがメ トキシである化合物は、 化合物（ ）.

差換え (IE)において Xが水素である化合物をメ トキシ化反応に付すことによつ ても製造できる。

メ トキシ化

上記のメ トキシ化は、 ぺニシリン，セファロスポリンの分野で行なわ れている、 6位あるいは 7位のメ トキシ化法を適用することができる。 ぺニシリンあるいはセファロスポリ ンのメ トキシ化については、 たとえ ば E. M. Gordon, R. B. S ykesらケミストリー . アンド《バイオ口 ジ一 ·ォブ 'ベ一ターラクタム♦ アンティ ビォテイクス（Chemistry and Biology of 3— Lactam Antibiotics) vol. 1 , . 199(1982), Academic P ressに詳しく述べられており、 （ 1 )ジァゾ中間体，（2)ァ シルイ ミ ン中間体，（3)ケテンィ ミ ンおよび関連ィミ ン中間体，（4)キノ ィ ドィ ミ ン中間体，（5)スルフェンィ ミ ン中間体，（6)ェンイミ ン中間体、 等を経由する方法が記載されている。 これらのいずれの方法によっても、 目的化合物を製造することが可能であるが代表的なメ トキシ化の例とし て、 ァシルイミ ン中間体を経由する方法について詳しく説明する。

メ トキシ化反応は、 原料化合物をメタノールの存在下，メタノールの アルカ リ金属塩とハロゲン化剤とを作用させることにより行なわれる。 メタノールのアル力リ金属塩としては、 リチウムメ トキシ ド，ナトリウ ムメ トキシド，カリウムメ トキシ ド等が用いられる。 またハロゲン化剤 · としては、 例えば t—プチルピポク口リ ド， N—クロルスクシンイミ ド， N—プロモスクシンイミ ド， N—クロルァセトアミ ド， N—プロモアセト アミ ド， N—クロルベンゼンスルホンアミ ド，塩素，臭素などが用いられ る。 本反応は溶媒中で行なわれ、 溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフ ラン，ジォキサン，ジクロロメタン，クロ口ホルム，ァセトニトリル，メタ ノール， N，N—ジメチルホルムアミ ド等が使用される。 本反応は原料化 合物を前記溶媒に溶解または懸蜀し、 これにメタノールのアル力リ金属， メタノールおよびハロゲン化剤を加え反応させる。 この際原料化合物に 対してメタノールは 1当量以上、 メタノールのアル力リ金属塩は約 1 な いし 3 . 5当量，ハロゲン化剤は約 1ないし 2当量加えて反応させるこ とが好ましい。 反応は約一 8 0 °Cないし 3 0 °Cで進行し、 反応系内を酸 性にすることにより反応が停止される。 反応停止のための適当な酸とし ては、 例えばギ酸，酢酸， トリクロル酢酸等が用いられる。 反応終了後、 過剰のハロゲン化剤は、 例えばチォ硫酸ナトリウム，亜リ ン酸のトリァ ルキルエステル等の還元剤で処理することにより除去される。

化合物（Iつ，（ΠΟにおいて Xがホルミルァミ ノである化合物は、 化合 物（Iつ，（M )において Xが水素である化合物をホルミルァミノ化反応に 付すことによつても製造できる。 ·

ホルミルアミノ {匕

ホルミルアミノ化は、 原料化合物として .

[式中、 R ¹ " は窒素を介する有機残基における窒素以外の部分を、 R ²一⁸は前記と同意義を有する。 R proは、 保護基を示す。 ]で表わされ るィミ ン体とし、 これにホルムアミ ドの親核性誘導体を作用させること により行なわれる。 R proで表わされる保護基としては、 前記したアミ ノ基の保護基と同様のものが挙げられる。 ホルムアミ ドの親核性誘導体 としては、 たとえば N—シリル， N—スタニルおよぴ N—ホスホリルホ ルムアミ ド誘導体があげられ、 なかでも好適なものは、 Ν , Ν—ビス（ト リメチルシリル）ホルムアミ ドである。 該ホルミルアミ ド化反応は通常、 溶媒中で、 窒素，アルゴン等の不活性雰囲気下で行なわれ、 反応温度は 差換え 約一 1 0 0 °Cないし一 2 0 °Cであり、 好ましくは約一 8 0。(：ないし 一 5 0てである。 反応時間は約 1 0分間ないし 8時間であり、 好ましく は約 1 5分間ないし 2時間である。 使用される溶媒としては好適には非 プロ トン系溶媒であればよく、 例えばテトラヒ ドロフラン， Ν,Ν—ジメ チルホルムアミ ド，へキサメチルホスホルアミ ドまたはジォキサンであ る。 反応に引き続き、 酸あるいは塩基による加水分解、 もしくは水銀， 銀，タリゥムあるいは飼のような金属イオンと処理することによりホル ミルアミ ド基を生成することができる。 なお原料化合物であるイミ ン体 の製造は前記メ トキシ化の Ε . M. Gordonらの文献に記載の方法と同 様の方法で製造することができる。

化合物（1 ),(じ），（]1),.(]1'),(]7)にぉける1 ²,1 ²',1 ²〃がカルボ キシル基から誘導される基である化合物は、 該基がカルボキシル基であ る原料化合物をたとえばカルボン酸のエステル化，カルボン酸のアミ ド 化反応に付すことにより行なうことができる。

カルボン酸のエステル化

カルボン酸のエステル化は、 たとえば次の方法により行なわれる。

1 ) 原料化合物をジァゾアルカン、 例えば、 ジァゾメタン，フヱニルジ ァゾメタン，ジフエニルジァゾメタンなど、 と溶媒、 例えばテトラヒ ド 口フラン，ジォキサン，酢酸ェチル，ァセトニトリルなど、 の中で、 約 0 °Cないし還流温度で約 2分間から 2時間反応させる。

2) 原料化合物のアルカリ金属塩を活性化アルキルハライ ド、 例えば、 ヨウ化メチル，ベンジルブロミ ド， p—ニトロ一べンジルブロミ ド， m—フ エノキシベンジルブロミ ド，ρ— t—ブチルベンジルブロミ ド，ビバロイル ォキシメチルクロリ ド，などと反応させる。 適当な反応条件は、 溶媒、 例えば、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド， —ジメチルァセトアミ ド またはへキサメチルホスホルアミ ドなどを使用し、 約 0°Cないし 6 0。C

差 i¾え で、 約 2分間から 4時間反応させる。 この反応液中にトリェチルァミ ン なども共存させても反応の進行には差しつかえない。

3 ) 原料化合物をアルコール、 例えば、 メタノール，エタノール，ベン ジルアルコールなどと反応させる。 この反応は、 カルポジイミ ド縮合剤、 例えば、 D C Cなどの存在下で行なわれる。 約 0 °Cないし還流温度で、 約 1 5分間ないし 1 8時間行ない、 溶媒としてはクロ口ホルム，ジク ロメタン，ジクロロェタンなどが用いられる。

4 ) 原料化合物を酸クロリ ド、 たとえば、 クロ口炭酸ェチル，クロ口炭 酸べンジルなどと反応させて得られた原料化合物の酸無水物をアルコ一 ル、 例えば、 3 )に挙げたものと、 3 )に記載の反応条件下で反応させる。 この無水物は原料化合物を酸クロリ ドと、 溶媒、 例えば、 テ トラヒ ドロ フラン，ジクロロメタン，などの中で 2 5。Cないし還流温度で、 約 1 5分 間ないし 1 0時間反応さ辻ることにより得られる。

δ ) 原料化合物をシリル化剤たとえばトリメチルシリルクロリ ド， t一 プチルージメチルシリルクロリ ドと トリエチルァミ ンなどとの共存化、 溶媒たとえばジクロロメタン，クロ口ホルム，テトラヒ ドロフランなどの 中で約 0 °Cないし還流温度で約 i 5分間ないし 1 6時間反応させる。 カルボン酸のアミ ド化

カルボン酸のアミ ド化は、 原料化合物を酸クロリ ド、 たとえば、 クロ 口炭酸ェチル，クロ口炭酸べンジルまたは酸無水物、 たとえば無水舴酸， 無水トリフルォロ詐酸などで原料化合物の酸無水物を合成し、 ァンモニ ァ又は選んだァミ ン、 例えば、 前記のアルキル一，ジアルキル一，ァラル キル一又は複素環ァミ ン剤とを反応させることにより行なわれる。

上記反応は溶媒たとえばジクロロメタン，テトラヒ ドロフラン， N， N ージメチルホルムアミ ドなどの中で約 0。Cないし還流温度で約 1 5分間 ないし 1 6時間反応させることにより行なわれる。 差換え また、 上記式（じ）において R ¹がァミノ基である化合物（じつは、 化 合物（ Iつにおいて R ¹がァミノ以外の窒素を介する有機残基である化合 物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことによっても製造 できる。

さらに、 化合物（ I ')において R ²がカルボキシル基である化合物は、 化合物（ Iつにおいて R ²がカルボキシル基から誘導され得る基である化 合物を、 前記した脱保護化反応と同様の反応を行なうことによつても製 造できる。

かく して得られる目的化合物（1 ')は、 自体公知の手段たとえば濃縮， 液性変換，耘溶，溶媒抽出，凍結乾燥,結晶化，再結晶，分留，クロマトグラ フィ一などにより単離精製することができる。

目的化合物（ I は基本骨格中に 2値以上の不斉炭素があるため理論 上 4種類以上の立体異性体が存在するがそれらの各異性体，およびそれ らの混合物も本発明に含まれる。 また R ¹および R ²で示される基に不斉 炭素を有する場合も同様に立体異性体を生ずるが、 それらの各異性体， およびそれらの混合物も本発明に含まれる。 前記の反応でこれらの異性 体が混在して生成する場合には必要に応じて、 それぞれの異性体を種々 のクロマ トグラフィー，再結晶等の常法により単離することができる。 本発明の化合物（Iつは、 塩基と作用して塩を形成することがあり得 る。 該塩基としてはたとえばナトリウム，カリウム，リチウム，カルシゥ ム，マグネシゥム，アンモニアなどの無機塩基，たとえばピリジン，コリジ ン，トリェチルァミ ン，トリエタノールァミ ンなどの有機塩基などが挙げ られる。

本発明の化合物（Iつが遊離形で得られた場合にこれを常套手段を用 いて塩を形成させてもよく、 また、 塩として得られたものを常套手段を 用いて遊離形としてもよい。 - 差換え また化合物（Iつは分子内塩を形成する場合もあり、 その場合も本発 明に含まれる。

化合物（ I ')の立体異性体はそれぞれ単独で、 あるいは混合物のいず れの状態でも医薬として使用することができる。

化合物（Π ) , (ΠΟおよび（ )は、 化合物（じ）を製造するための原料化 合物として有用である。

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物（ROは、 たと えば次の方法により製造することができる。 なお、 式中の R ²' , R ⁵-⁸お よび Yは、 前記と同意義を有する。

化合物（!!）→化合物

本工程は化合物（π )を化合物（iy)に変換する工程である。 本反応は通 常溶媒中あるいは無溶媒で活性化剤と反応させることにより実施される。 ここで用いられる活性化剤としては、 たとえばチォニルクロリ ド，チォ 二ルブロ ミ ド，スルフリルク口リ ド，ォキシ塩化リ ン，ォキザリルク口リ ド，塩素，臭素あるいは四塩化炭素と トリフヱニルホスフィ ンのなどのハ ロゲン化剤、 たとえば無水 P— トルエンスルホン酸，無水 p—二トロベン ゼンスルホン酸，無水 2 , 4 , 6 — ト リイソプロピルフヱニルスルホン酸， 無水メタ ンスルホン酸，ρ— トルエンスルホニルク口リ ド，ρ—ク口口ベン ゼンスルホニルクロリ ドなどのスルホニル化剤、 たとえばジフヱ二ルリ ン酸クロリ ド，シメチルリ ン酸クロリ ド，ジェチルリ ン酸クロリ ドなどの ホスホリル化剤などが挙げられる。 本反応は化合物（D )に対し、 約当量 から過剰量の前記の活性化剤とを溶媒中あるいは無溶媒で反応させるこ とにより実施される。 また反応に支障のない限り、 たとえば、 トリェチ ルァミ ン，ジイソプロピルェチルァミ ン，ピリ ジン， 4 一ジメチルァミ ノ ピリジンなどの塩基を使用する場合もある。 溶媒としては、 ジクロロメ タン，クロ口ホルム，四塩化炭素， 1 , 2—ジクロロェタン， Ν , Ν—ジメチ

換え 2 _ -I

0 - 5 -52-

1 ルホルムアミ ド，Ν,Ν—ジメチルァセトアミ ド，ァセトニトリル，テトラ ヒ ド フラン，ベンゼン， トルエンなどが用いられる。 反応温度は、 通常 約— 20°Cないし 1 00°C程度であり、 反応時間は、 約 30分間ない し 50時間程度である。

5 化合物（¾)→化合物 ）:

本工程は、 式

10

で表わされる化合物をハロゲン化剤と反応させ化合物（ ) (ここでは一 般式（ROにおいて、 R^sと R⁸とが化学結合を形成している場合を、 Yは ハロゲンを示す場合について説明する ）を製造する工程である。 原料 化合物（VI)において、 R =メチル， R ⁵= R ⁶ =水素の場合は既知（日本 特公昭 35 - 903 1号公報参照）であるが、 それ以外の化合物もこの 文献に記載の方法に準じて製造することができる。 本反応は化合物（1) に対し、 当量ないし小過剰のハロゲン化剤と溶媒中で反応させることに より実施される。 ハロゲン化剤としては、 塩素，臭素などが好適である。 溶媒としてはクロ口ホルム，四塩化炭素，ジクロロメタン， 1 , 2—ジクロ

20 ロェタン，ベンゼン，ァセトニトリルなどが用いられる。 反応温度は約 0 てないし 80°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 1 0時間程度 でめる。 "

本発明方法において原料化合物として用いられる化合物（Π)は、 たと えば次の方法により製造することができる。 なお、 式中の R²',R⁵一⁸は、 前記と同意義を有する。

化合物（V)→化合物（II): 差換え 本工程は、 式

で表わされる化合物の 2つあるカルボキシル基のうち 1位のカルボキシ ル基のみを選択的にエステル化し、 ハーフエステル体である化合物（ί ) を製造する工程である。 本反応は化合物（V )を溶媒中で、 当量の塩基の 存在下、 約当量ないし小過剰のエステル化剤と反応させることにより行 なわれる。 ここで用いられるエステル化剤としては、 'たとえばヨウ化メ チル，ベンジルブ口 ミ ド， ρ—ニトロべンジルブロ ミ ド， 01—フヱノキンべ ' ンジルプロ ミ ド，ρ—t—ブチルベンジルブロ ミ ド-,ジフエ二ルメチルブロ ミ ド，ビバロイルォキシメチルクロリ ドなどのハライ ド類，たとえば硫酸 ジメチル，硫酸ジェチルなどの硫酸ジアルキル類などが挙げられる。 塩 基としては、 たとえば、 ジイソプロピルアミ ン，ジシクロへキシルアミ ン，シク口へキシルイソプロピルァミ ン， ト リェチルァミ ン， ト リプロピ ルアミ ン， ト リ 一 n—ブチルアミ ン，ジイソプロピルェチルアミ ン， D A B C O , D B U . N—メチルモルホリ ン， N—メチルピぺリ ジン， N—メチ ルピロリ ジン， 3 , 4 —ジヒ ドロ一 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン 一 2 —オン， 4 —ジメチルァミ ノ ピリ ジン，ピリ ジン，ルチジン， y —コリ ジンなどの有機ァミ ン類，たとえばリチウム，ナ ト リ ウム，カリ ウム，せシ ゥムなどのアルカリ金属との水素化物，水酸化物，炭酸塩などが用いられ る。 ，

溶媒としては、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド，Ν , Ν—ジメチルァセ トアミ ド，へキサメチルホスホルアミ ド，ジメチルスルホキシ ド，ジクロ

差換え ロメタン，ァセトニトリル，テトラヒ ドロフランなどが用いられる。 反応 温度は、 通常約ー 20てないし 1 00°C程度であり、 反応時間は、 約 5 分間ないし 30時間程度である。

化合物（V)→化合物（¾)→化合物（¾')→化合物（H):

本工程は、 化合物（V)にべンジルカルバメー トを反応させ、 式

で表わされる化合物（W)を製造し、' 次いでこれをエステル化反応に付す ことにより、 式

）

で表わされる化合物 or)に変換した後、 酸処理することにより、 化合 物（E)を製造する工程である。

本反応は化合物（V)に対し、 ベンジルカルバメ一 トを約当量ないし小 過剰用い、 通常無溶媒で滅圧下に加熱して脱水縮合することにより行な われる。 减圧度は約 Q.li Hgないし 5 OiMHg程度である。 反応温度は、 通常約 50°Cないし 1 20°C程度であり、 反応時間は、 約 30分間ない し 20時間程度である。 化合物（1)はついでエステル化反応に付し、 化 合物（1')に変換する。 エステル化反応は前記の化合物（V)→化合物（H) のエステル化と同様の条件を適用することにより実施される。 さらにた

差換え とえばジァゾメタンなどのようなジァゾアルカン類と、 あるいはたとえ ばメタノール，エタノール，ベンジルアルコールなどと、 たとえば D C C などのカルボジィミ ド縮合剤の存在下にエステル化を行なう場合もある。 エステル化の方法は適宜目的とするエステルにより選択されるが、 ここ で用いられるエステルは次反応で酸を使用するために比铰的酸に安定な ものが選ばれる。 化合物（VT)は酸処理することにより化合物（Π)へ変 換される。 ここで用いられる酸としては、 たとえば塩酸，硫酸，臭化水素 酸，過塩素酸，過ヨウ素酸，ギ酸，酢酸，トリフルォロ酢酸，Ρ-トルエンス ルホン酸などが単独あるいは組み合わせて用いられる。 それらの中で臭 化水素酸 -酢酸を組み合わせたものが好適である。 反応温度は約 0てな いし 5 0°C程度であり、 反応時間は約 1 5分間ないし 5時間程度である。 化合物（V)→化合物（VM)—化合物（Π): > - 本工程は化合物（V)にハロゲノ炭酸エステルを反応させ式

R R⁶ R^{7 8}

O COOH ai)

C0— R²'

で表わされる化合物（vi)に導き、ついで脱炭酸することにより化合物（D) を製造する工程である。 2—ォキソダルタル酸（化合物（V)において R⁵ = R⁸ = R⁷ = R⁸ = Hの化合物）とクロロ炭酸ェチルとを反応させ、 つい で脱炭酸して 2—ォキソダルタル酸の 1 —ェチルエステルを合成した例 は文献上既知である。 [J . M. Domagala. ，テトラへドロン · レター ズ （Tetrahedron Letters) 2 1巻， 4 9 9 7頁， 1 9 80年]。 本反応 は化合物（V)を溶媒中で塩基の存在下に、 ハロゲノ炭酸エステルと反応

差換え させ、 ついで脱炭酸することにより化合物（I )を製造する。 ハロゲノ炭 酸エステルの具体例として、 たとえば、 クロ口炭酸メチル，クロ口炭酸 ェチル，クロ口炭酸ベンジル，クロ口炭酸一 2 , 2 , 2— トリクロ口ェチル などが挙げられる。 ここで用いられる塩基および溶媒としては化合物 (RO→化合物（じ)の工程における製造法で記載したものなどが挙げら れる。 $反応は化合物（V)に対して約当量の塩基ならびに約当量のハロ ゲノ炭酸エステルが使用される。 反応温度は通常約一 3 0 °Cないし 6 0 °Cであり、 反応時間は約 1分間ないし 2時間程度である。 化合物（VI)は とくに単離する必要がなく、 前記反応条件で脱炭酸反応も引き続き進行 し、 化合物（H )を一挙に得ることができる。

化合物（V)—化合物（DO→化合物（1

本工程は化合物（V )に脱水剤を作用させ。 酸無水物である式

で表わされる化合物（DOを製造し、 ついでアルコールを反応させ、 化合 物（π )を製造する工程である。 本反応で用いられる脱水剤としては、 た とえばォキシ塩化リ ン，チォニルク口リ ド，クロロスルホン酸などのハロ ゲン化合物、 たとえば無水酢酸，無水トリフルォロ酢酸などの低級脂肪 酸の酸無水物、 たとえばァセチルクロリ ドなどの酸ハライ ド、 たとえば

Ν , Ν '—カルボ二ルジィミダゾール， Ν— トリフルォロアセチルイミダ ゾ―ルなどのイミダゾ—ル誘導^^、 D C Cなどが挙げられる。 上記の酸 ハライ ドを使用する時は、 たとえばピリジン，トリエチルァミ ンなどの 有機塩基を併用する場合もある。 本反応は化合物（V )に対し、 約当量な

纖ぇ

'一-^ いし過剰量の脱水剤を使用し、 溶媒中で行なうか、 あるいは脱水剤が液 体の場合は溶媒を兼ねて行なわれる。 溶媒としては、 たとえば、 ジクロ ロメタン，ベンゼン， トルエン，ァセ トニト リルなどが用いられる。 反応 温度は、 通常約 0°Cないし 1 0 0°C程度であり、 反応時間は約 1 5分間 から 3 0時間程度である。 ついで化合物（EGと約当量ないし過剰量のァ ルコールを反応させると、 化合物（Π)が得られる。 アルコールの具体例 として、 たとえばメチルアルコール，ェチルアルコール，ベンジルアルコ —ル， p—二トロべンジルアルコール， t一ブチルアルコールなどが挙げら れる。 この反応では、 たとえば硫酸，ρ— トルエンスルホン酸，塩化亜鉛. 酢酸ナ ト リウム，ピリ ジン， 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン， 4一ピロ リ ジ ノ ピリジン， トリエチルァミ ン，炭化カルシウムなどの触媒を用いる場合 もある。 反応温度は、 約 0°Cないし 1 0 0°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 4日間程度である。 ' '

化合物（V)—化合物（X)→化合物（XI)→化合物 OH)—化合物（Π):

本工程は化合物（V)をジエステル化して式

R⁵R^f R⁷ R⁸

\厶

0^ C00R^E (X)

50

C00R

で表わされる化合物（X)を製造し、 ついで 1位のエステル基のみを選択 的に加水分解し、 式

R^{5 6} R^{7 8}

O C00R⁵。 （ ₎

、、C00H

差換 で表わされる化合物（XI)に変換後、 1位のカルボキシル基に 5位のエス テル基と異なるエステル基を導入し、 式

R⁵R⁸ R⁷ R⁸

C00R 5 0

( )

、R²'

で表わされる化合物（M)を得、 最後に 5位のエステル基のみを選択的に カルボキシル基に変換し、 化合物（E )を製造する工程である。 上記式 (Χ) , (ΧΟ , (Μ)における R ^{5 Q}としては、 たとえばメチル，ェチルなどの ァルキル基たとえばベンジル， p—ブロムべンジル， p—二トロべンジルな どのァラルキル基などが挙げられる。

化合物（V)→化合物（X)の反応は、 さきに化合物（V)→化合物（I )の 製造法で記載した方法において、 エステル化剤および塩基を化合物（V) に対し、 それぞれ約 2当量ないし過剰量使用することにより行なわれる _c 化合物（X)→化合物（XI)の加水分解は、 通常、 たとえばリチウム，ナト リゥム，カリゥム，セシウムなどのアル力リ金属の水酸化物，炭酸塩，アル コラー トなどの塩基により溶媒中で行なわれる。 溶媒としては、 水，メ タノ一ル，エタノール，テトラヒ ドロフラン，ジメチルスルホキシドなど が単独にあるいは混合溶媒として用いられる。 本加水分解反応は、 化合 物（X)に対して約当量の塩基を用いて行なわれる。 反応温度は、 通常約 0てないし 8 0 °C程度であり、 反応時間は、 約 1 0分間ないし 2 0時間 程度である。 化合物（xo→化合物 αυのエステル化反応は、 さきに化合 物（V )"化合物（H )の製造法で記載した方法に準じて製造することがで きる。 さらに化合物（XI)を酸触媒存在下イソブテンと反応させ t—プチ ルエステルを製造する場合もある。 化合物（X1I)→化合物（I )の変換反応 纖ぇ は、 1位のエステル基が塩基に対して安定であり、 5位のエステル基が 安定でない場合（たとえば、 R²' = t—プチル， R⁵° =メチルなどの場合） は、 前記の化合物（X)→化合物（XI)のアル力リ加水分解の方法を適用す る-ことにより達成される。 また 1位のエステル基が還元条件に安定であ り、 5位のエステル基が安定でない場合（たとえば、 R =t—プチル， R⁵°=:ベンジルなどの場合）は、 還元による方法により選択的にハーフ エステル体 [化合物（Π)]が得られる。 還元方法としては、 たとえばパラ ジゥム炭素，パラジウム黒，パラジウム炭酸バリ ゥム，酸化白金，白金黒， ラネーニツゲルなどの金属触媒を用いる触媒還元による方法、 たとえば 亜鉛，鉄，クロルなどの金属と、 たとえば塩酸，ギ酸，酢酸などの酸による 還元方法などが適用される。 還元による方法は通常溶媒中で行なわれ、 たとえば水，メタノール，ェタノ—ル，酢酸ェチル，ァセトンあるいは上記 の酸などが用いられる。 反応温度は通常約 0 °Cないし 60°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 20時間である。

化合物（xm)→化合物（xiy)→化合物（XV)—化合物（XYI)→化合物

( )→化合物（Π):

本工程は、 式

で表わされる化合物（ΧΠΙ)をエステル化し、 式

で表わされる化合物（XIV)に導いた後、 加水分解反応に付して、 式 5R⁶ R^{7 8}

H0- "ゝ C00H

R 2^

で表わされる化合物（XV)を得、 これを再びエステル化して、 式

で表わされる化合物（XYI)に変換し、さらに水酸基を酸化して化合物（¾) (前出）とし、 これを前記した化合物（¾)→化合物（Π)の反応に付し、 化 合物（Π)を製造することができる。

原料化合物（ 1)にぉぃて11⁵=11⁶ = 1 ⁷ = 11³=«：でぁる化合物は文 献既知であり、 ダルタミ ン酸から容易に合成することができる [M.

Taniguchi ef al. ，テトラへドロン（T etrahedron) , 3 0 , 3 5 4 7 (1 9 74)参照]。 R⁵〜R⁸に置換基のある化合物も、 この方法に準じ て合成することができる。 化合物（ΧΠΟ→化合物（X Oのエステル化は、 さきに化合物（V )—化合物（ H )の製造法で記載した方法と同様にして製 、

^ 造される。 さらに化合物（ΧΠΙ)をたとえばイソブテンなどのアルゲンと、 たとえば硫酸，三フッ化ホウ素などを触媒として付加させ、 t一アルキル エステルを製造する場合もあり、 本反応は通常溶媒中で行なわれる。 溶 媒としては、 ジクロロメタ ン，クロ口ホルム，ジォキサン，ジェチルエー テル，テトラヒ ドロフラン，ベンゼンなどが用いられ、 過剰量のイソブテ ンを導入後、 密封し、 約 0°Cないし 5 0°Cで、 約 5時間ないし数日間程 度反応させことにより実施される。 化合物（xiy)→化合物（XV)のアル 力リによる加水分解は、 さきの化合物（X)→化合物（XI)の製造法で記載 した方法が適用できる。 なお、 本反応を行なうためには化合物（XIY)の エステル基がアル力リに対して比较的安定なもの（たとえば R² =t—ブ チルォキシカルボニル）を選択する必要がある。 化合物（XV)→化合物（X YI)のエステル化は、 前記の化合物（νπ)→化合物（ΥΠつの方法に準じて実 施される。 化合物（XYI)→.化合物（XI)の酸化反応は、 化合物（XYOを溶 媒中で、 酸化剤と処理することにより行なわれる。 酸化剤としては、 た とえば過マンガン酸力リ ゥム，二酸化マンガン，ジメチルスルホキシ ド（D MS O)-D C C,DMS O-無水酉乍酸， D M S 0—ォキザリルクロリ ド， D M S 0 -五酸化リ ンなどが用いられる。 溶媒としては、 ジクロロメタ ン，クロ口ホルム，ァセ トニト リル，酢酸ェチル，ベンゼン， トルエン， D M S 0 , N , N—ジメチルホルムアミ ド，アセ トン.エーテルなどが用いられ る。 本反応は通常化合物（XVI)に対し約当量ないし過剰量の酸化剤を使 用する。 反応温度は約— 8 0°Cないし 6 0°C程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 3 0時間である。

本究明に用いられる原料化合物である化合物（V)は、 既に報告されて いる種々の方法によって製造することができる。 たとえば以下に挙げる 文献によって、 化合物自体が公知であるか、 またはこれらの文献に記載 の方法に準じて化合物（V)を得ることができる。

差換え (1 ). オーガニッ ク ' シンセシス（Organic S ynthesis) , Collective vol. 3_.5 1 0 (1 9 5 5 )

(2 ). M. E . E . B laise et al . ,ブレテン · デュ · ラ · ソシェテ • シミ ク · デュ ♦ フランス 13 ulletin de la Societe C himique de F ranee), i, 4 5 8 ( 1 9 1 1 )

(3) . W. H. Perkin et al. ，ジャーナル · ォブ · ザ · ケミ カル · ソサエティ （ J ournal of the Chemical S ociety) 7 9 , 7 2 9 (1 9 0 1 )

(4) . J . C . B ardhan,ジャ—ナル · ォブ ' ケミカル ' ソサエティ ， 1 9 2 8 , 2 5 9 1

(5 ). W. N . Haworth et al. ，ジャーナル · ォブ · ザ · ケミ カル · ソサエティ ， 1 0 5 , 1 34 2 (1 9 1 4) '

(6). F . C . Hartman,バイオケミス ト リ —（B iochemistry) , 8 9 4 (1 9 8 1 )

(7). G . Hesse et al. ，アナ一レン · デァ ' へミ ー（Annalen der Chetnie), 6 9 7 , 6 2 ( 1 9 6 6 )

化合物 （V) は、 たとえば次反応式などに従って製造することができ る。

(XVI) (XVI) (XIX)

R⁵R^e R⁷ R⁸

_

0 、'C00H

NC00H

(V)

なお、 上記式中、 R²',R⁵一⁸は前記と同意義を有する。

化合物（XVI)—化合物（XIX)の変換はいわゆる Claisen縮合としてよく 知られている反応であり、 化合物（X )と化合物（XVI)を溶媒中塩基の 存在下に縮合させる工程である。 本反応に用いられる塩基'としては、 た とえばリチウム，ナ ト リ ウム，カリ ウムなどのアルカリ金属、 たとえばマ グネシゥム，カルシウムなどのアルカリ土類金属，あるいはこれらの水素 化物，アルコラ— ト，アミ ド，アルキル金属など、 あるいは第四級アン乇 二ゥム塩（たとえば水酸化テトラ—n—プチルアンモニゥムなど）などが 挙げられる。 溶媒としてはメタノ ール，エタノ ールなどのアルコール類（ァ ルコラー トを用いる場合には、 エステルのアルコキシル基と同一のアル コール），エーテル，テ トラヒ ドロフラン，ジォキサン， N , N—ジメチルホ ルムァミ ド， 1 , 2—ジメ トキシエタ ン，ジクロロメタ ン，ベンゼン， トル ェンなどが用いられる。

反応温度は、 通常約 0°Cないし 80°C程度であり、 反応時間は、 約 1 0分間ないし 1 0時間程度である。

化合物（X O→化合物（V)の変換は酸，アル力リあるいは還元的処理

差換え を行なうことにより化合物（V)を製造する工程である。 本反応は前記の たとえば化合物（x)→化合物（a)あるいは化合物 ι)→化合物（π)の製 造法に H準じて実施することができる。

本発明に用いられる一方の原料化合物である化合物（m)は、 公知の種 々の方法により製造することができる。 たとえばつぎに掲げる文献など により、 化合物自体が公知であるか、 またはそれらに記載の方法に準じ て化合物（noを得ることができる。

( 1 ). P 1. A . P 1 at titer et al. ，ヘルべティカ ·キミ力 · ァクタ

(Helvetica Chimica Acta)4 0 , 1 53 1 (1 9 5 7)

(2 ). C . H. Stammer et al. ，ジャーナル 'ォブ · ジ · アメ リカ ン ·ケミカル * ソサエティ ( J ournal of the American Chemical Society) 7 9 , 3 23 6 ( 1 9 5 7 )

(3). C. H. Stammer et al. ,ジャーナル ·ォブ- 'メディ シナル

*ケミストリー（J ournal of Medicinal Chemistry) 2 1 , 7 0 9 (1 9 7 8 ) )

化合物（1 ) (X = Hの場合）はたとえば次反応式に従つて製造することが できる。

(XX) (XXI)

H₂N

CXXI) cm) [式中の記号は前記と同意義を有する。 ]

化合物（XX)→化合物（X I)のエステル化は一般によく用いられる各種 の公知のエステル化により達成することができる。 たとえば前記のエス テル化の製造法に準じて製造することができる。 なかでもアルコール中 チォニルクロリ ドで処理する方法などが好適に用いられる。 この際アミ ノ基は塩酸塩などとして塩を形成することもあるが反応には何ら支障は ない。 化合物（XXI)—化合物（XXDはヒ ドロキシル基を脱離基 Yに変換 する工程である。 ヒ ドロキシル基を脱離基 Yに変換する方法は、 たとえ ば前記の化合物（Π)—化合物（R の製造法に準じた方法により製造する ことができる。 化合物（XXII)→化合物（ΧΧΙΠ)→化合物（XXR は化合 物（XXI)に塩基の存在下ヒ ドロキシルァミ ンを反応させ、 化合物

(ΧΧΠΙ)を製造する工程である。 この反応の際化合物（XX ΠΙ)を単離す ることもできる力^ とくに単離せず一挙に化合物（xxjy)へ変換するこ とも可能である。 本反応は通常水を溶媒として行なわれ、 化合物（XXI) に対して約当量ないし過剰量の塩基の存在下に約当量ないし小過剰のヒ ドロキシルアミ ンを反応させることにより実施される。 塩基としては、 たとえばリチウム，ナトリウム，カリウム，セシウムなどのアルカリ金属、 たとえばマグネシゥム，カルシウムなどのアル力リ土類金属などの水酸 化物，炭酸塩などが用いられる。 反応温度は通常— 2 0°Cないし 6 0°C 程度であり、 反応時間は約 1 0分間ないし 1 0時間程度である。

化合物（xxiy)は単離、 精製することなしに次反応工程に使用すること もできる。

化合物（xxiy)→化合物（m)は化合物（XXB のアミノ基を窒素を介す る有機残基に変換し化合物（ΠΙ)を製造する工程である。 本反応は前記の 化合物（I )において R¹のアミノ基を窒素を介する有機残基に変換する 方法と同様にして実施することができる。

差換え かく して得られる各中間体化合物は、 自体公知の手段たとえば濃縮. 液性変換，転溶，溶媒抽出，凍結乾燥，結晶化，再結晶，分留，クロマトダラ フィ 一などにより単離することができる。

上記のようにして得られる化合物（Iつは医薬として有用であり、 た とえばある種のグラム陽性菌，グラム陰性蘭に対して抗菌力を有する。 化合物（I のなかで代表的な化合物の各種微生物に対する抗菌スぺク トルは次表 1に示すとおりである。

表 1

最小生育阻止濃度

( gZml

化合物（2 5 )^

スタフイ ロ コ ヅカス · オーレウス

F D A 2 0 9 P 6. 25

エッ シェリ ヒァ · コリ

N I H J J C - 2 3. 13

クレブシェ一ラ · ニューモニエ

D T 3. 13

シュ— ドモナス * エアルギノ 一サ

I F 0 3 4 5 5 > 100

^ 培地： T rypt icase soy. agar

接種菌量： 1 0 ⁸ C F U /ml

^ 化合物（2 5 )は、 後述の実施例 2 5で製造された化合物（2 5 )を示 す。

化合物（I の毒性は低い。

このように、 本発明の化合物（ I つまたはその塩は、 ある種のグラム 陽性菌，グラム陰性菌に対し抗菌力を示すので、 細菌による感染をひき ^ L おこされた哺乳動物（例、 マウス，ラツ ト，犬，豚，牛，人など）の細菌感染 症 （例、 呼吸器感染症，尿路感染症，化膿性疾患，胆道感染症，腸内感染症， 産婦人科感染症，外科感染症など）の治療に細菌感染症治療剤あるいは抗 菌剤として用いることができる。

化合物（じ）の 1 日投与量は、 化合物（じ）として約 2〜 1 0 O mg/K g、 さらに好ましくは約 5〜4 O mg/ K gとなる量である。

化合物（ Iつを投与するには、 化合物（ Iつまたはその薬理学的に許容 され得る塩を常套手段によって、 適宜の薬理的に許容され得る担体，賦 形剤，希釈剤と混合し、 たとえば錠剤，顆粒剤，カプセル剤，ドロップ剤な どの剤型にして経口的に投与することができ、 または常套手段によって たとえば注射剤に成型し、 常套手段によって製造された滅菌性担体中に 配合し非経口的に投与することができる。

上記経口製剤、 例えば錠剤を製造する際には、 結合剤（例、 t ドロキ シプロピルセルロース，ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース，マクロゴ —ルなど），崩壊剤（例、 デンプン，カルボキシメチルセルロースカルシゥ ムなど），陚形剤（例、 乳糖，デンプンなど），滑沢剤（例、 ステアリ ン酸マ グネシゥム，タルクなど）などを適宜配合することができる。

また、 非経口製剤、 たとえば注射剤を製造する際には、 等張化剤（例、 ブドウ糖， D —ソルビトール， D —マンニトール，塩化ナトリゥムなど）， 防腐剤（例、 ベンジルアルコール，クロロブタノール，パラォキシ安息香 酸メチル，パラォキシ安息香酸プロピルなど），緩衝剤（例、 リ ン酸塩緩衝 液，酢酸ナトリゥム緩衝液など）などを適宜配合することができる。

発明を実施するための最良の形態

次に参考例および実施例をもってさらに詳細に本発明の内容を説明す るが、 これによつて本発明が限定されるものではない。

用いられる樹脂のうち、 略号で示されるものは、 以下に示すとおりの ものである。

HF— 2 0 :ダイヤイオン HP— 2 0 (三菱化成工業株式会社製，日本） XAD— 2 :アンパ一ライ ト X AD— 2 (口一ム ' アン ド ' ハ一ス社製, 米国）

差換え 参考冽 1

(4 S .5 R)— 4—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 5—メチルー 3—イソキサゾリ ジノ ンの製造：

水酸化ナトリゥム 1.8gの水溶液 4¾£を食塩—氷浴で冷却し、 ヒ ドロキ シルァミ ン塩酸塩 1.04gおよびヘルべティ力 . キミ 力 . ァクタ（Helvetica Chimica Acta), 4 Q , 1 5 3 1 ( 1 9 5 7 )に記載の方法により 得た（2 S .3 S)— 2—アミノ ー 3—クロロ酪酸メチルエステル塩酸塩 1.88gを加え 3 0分間攪拌した。 ついで氷冷下 1.5時間、 水浴中（3 0 °C) で 1.5時間攪拌後、 氷冷下でテ トラヒ ドロフラン 1 0 、 水 5¾fi、 カル ポベンゾキシクロリ ド 2.1½ώのテ トラヒ ドロフラン 5 溶液を順次加え 3 0分間攪拌した。 この間炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて ΡΗ7.0に 保った。 反応液に酢酸ェチル 3 0¾βを加えて ΡΗ3.0とし、 有機層を分取 し、 農縮した。.残留物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸ナトリウム 1.6gの水 溶液 3 0 ( 2回に分けて）で抽出し、 水層を 5 N塩酸で PH2.5に調整し、 酢酸ェチルで抽出した（2回）。 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 乾燥（Mg S O₊)し、 ついで減圧下濃縮した。 残留物にェ—テルを加え、 折出した 锆晶をろ取し、 題記化合物 1.16gを得た。

融点： 1 4 1 一 1 4 3°C

I R ^ max cm^-1:3300, 1710, 1695, 1680, 1545, 1330, 1250

NMR (90MHz, C D C l₃-d_e - DMS 0)5 : 1.19(3H, d',' J = 5Hz) , 4.5 5.0(2H,m), 5.11(2H,s), 6.14(lH,d, J = 7Hz) , 7.34(5H, s)

元素分折値： C ₁₂H_{1 +} N₂C

計算値 C.57.59; H.5.64; .11.19

実測値 C ,57.67; H.5.52; N.10.94

参考例 2

差換え (4 S , 5 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 5—メチル一

3—イソキサゾリジノ ンの製造：

Lーァロスレオニン 5.09gをジクロロメタン 3 0¾£に懸阖し、 氷冷攪 拌下に五塩化リ ン 6.56gを少量ずつ加え、 室温で 2時間反応した。 溶媒 を減圧下留去し、 折出した結晶をろ取し詐酸ェチルで洗净すると（2 S ,

3 R)— 2—アミノー 3—クロ口賂酸メチルエステル塩酸塩 5.6gが得ら れた。 ついで本品を用いて参考例 1の方法と同様に反応処理を行なうこ とにより、 題記化合物 1.86gを無色結晶として得た。

融点： 1 2 7— 1 2 8 °C

I ^ ^ m ?ax?^Γ cm"¹: 1735, 1695, 1540, 1295, 1250, 1055

NMR (90MHz, C D C 1₃)<5 : 1.46(3H, d, J = 5Hz) , 4.0 - 4.6(2H,m) ,

5.11(2H,s)₎5.75(lH₍bs)₎7.34(5H,s),8.8(lH,bs)

'元素分圻値： C _l2H₁₄N₂0,

計算値 C.57.59; H.5.64; N.11.19

実測値 C ,57.58; H.5.55; N.10.90

参考例 3

( 4 R )— 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ンの製造：

(4 R)— 4—アミノー 3—イソキサゾリジノ ン 1.02gのテトラヒ ドロ フラン 1 5; ^と水〖 5¾βの溶液に、 氷冷、 攪拌下炭酸水素ナト リ ウム 1.25gとべンジルォキシカルボニルクロリ ド 1.60¾ を加え、 1時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 水層を分取した。 酢酸ェチル層を 5 %炭酸ナトリウム水で抽出し 。 水層を合わせ、 昨酸ェチルで洗浄した _c 水層を 1 N塩酸で pH 3— 4に調整し、 詐酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗し、 乾燥（Na₂S C )後溶媒を留去すると題記化合物 1.80gが無色 結晶として得られた。

融点： 1 3 3 - 1 3 4 °C

I R

¹: 3325, 1700, 1550, 1310, 1280

NMR (90MHz, CD Cl₃+DMS O-d_e)<5 : 4.03(lH,m),4.67(2H,ni), 5.10(2H,s)₎6.0(lH₎b),7.33(5H,s)

参考例 4

( 4 S )— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ンの製造：

参考例 3の（4 R)- 4—ベンジルォキンカルボニルァミノー 3—イソ キサゾリジノ ンの製造法に準じて、 （4 R)— 4ーァミノ一 3—イソキサ ゾリ ジノ ンの代わりに（4 S)— 4ーァミノ一 3—ィソキサゾリジノ ンを いて反応を行ない題記化合物を無色結晶として得た。

融点： 1 3 5— 1 3 6.5 °C。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは参考 例 3で得た化合物のそれらと一致した。

参考例 5

(4 S)— 4—(4—二トロベンジルォキンカルボニルァミノ）ー 3—ィ ソキサゾリジノ ンの製造：

参考例 3の（4 R)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 3—イソ キサゾリ ジノ ンの製造法に準じて、 （4 R)— 4—ァミノ一 3—イソキサ ゾリジノ ンの代わりに（ 4 S )— 4—アミノー 3—イソキサゾリ ジノ ンを 用い、 ベンジルォキシカルボニルクロリ ドの代わりに 4一二トロべンジ ルォキシカルボニルクロリ ドを用いて反応を行ない題記化合物を無色桔 日日 し す ₀

融点： 1 6 0— 1 6 C

差換え I Rリ ^^⁰¹ cm^-1 : 3280, 1705, 1550, 1520, 1350, 1275, 1100

NMR(90MHz, C D C1₃+DMS 0 -d₆)<5： 4.07(1Ή. dd, J = 11, 15Hz) , 4.65(2H,m)_>5.21(2H₍s),6.6(lH₍b)₎7.53(2H,d,J = 9Hz),8.21(2H,d,J = 9Hz)

元素分折値： C uHuNsOs

計算値 C, 46.98; H.3.94; N.14.94

実測値 C， 47.20; H.3.89; N.14.93

実施例 1

1 一（4一二トロベンジル）一水素一 2—ォキソグルタレ— ト [化合物 (1 )]の製造：

(a) 2—ォキソグルタル酸 2.93gのジメチルホルムアミ ド 2 0¾£溶液にジ シクロへキシルァミ ン 3.63gを加え 5 0てに加温した。 ついで 4—二ト 口べンジルブロミ ド 4.75gを加え、 7 0°Cで 1 5分間攪拌した。 冷後酢 酸ェチル 1 0 0; ^を加え圻出した锆晶をろ去し、 き乍酸ェチルで洗浄した。 ろ液および洗液を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄後、乾璨（M g S C ) した。 溶媒を減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロ マトグラフィ一に付し、 へキサン：酢酸ェチル：蚱酸（5 0 : 5 0 : 1：)で溶 出すると、 題記化合物（1)5.2gが結晶として得られた。

融点： 1 0 0 - 1 0 2 °C

I R ^ max?^Γ cm^-1 : 1735, 1707, 1530, 1345, 1275, 1085

NMR (90MHz, CD Cl₃ + d_e—DMS 0)S : 2.5- 2.8(2H,m) , 2.9

3.3(2H,ni),5.40(2H_<s)₎7.62(2H,d,J = 9Hz),8.28(2H₍d₍J = 9Hz) 元素分圻値： C ^HuNO

計算値 C ,51.25; H.3.94; N.4.98

実測値 C ,51.17; H.3.92; N.4.96 (b)

00、 2—ォキソグルタル酸 2.93gのジメチルホルムアミ ド 2 0 溶液に、 トリエチルアミ ン 2.79¾£ついで 4一二ト口ベンジルブ口ミ ド 4.53gを加 え室温で 5時間攪拌した。 反応液を氷水中に注加し、 詐酸ェチルで抽出 (2回）した。 ついで実施例 1 (a)と同様に処理すると、 題記化合物（1 ) 3.6gが結晶として得られた。

(c)、 2一ォキソグルタル酸モノチトリゥム塩 3.3Sgのジメチルホルムァ ミ ド 3 0¾£懸蜀液に 4—ニト口べンジルプロミ ド 4.53gを加え、 5 0 °C 〜 6 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を氷水中に注加し、 ί乍酸ェチルで抽 出（2回）した。 ついで実施例 1 (a)と同様に処理すると、 題記化合物（1 ) 3.92gが結晶として得られた。

実施例 2

(4 S , 5 R)- 2 -(4—ベンジルォキシカルボニルァミノ ー 5—メチ ル— 3—ォキソ― 2—イソキサゾリジニル）— 5—ォキソ一 2—テトラ ヒ ドロフランカルボン酸 4—ニト口ベンジルエステル [化合物（2 )]の 製造：

参考例 1で得た（4 S , 5 R)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ - 5ーメチル— 3—イソキサゾリ ジノ ン 1 2 5mgと実施例 1で得た化合 物（1 ) 1 δ 5 gとをジクロロメタン 5¾£に溶解し、 N , N' —ジシクロ へキシルカルポジイミ ド（D C C) l 1 4 mgを加えて室温で 3 0分間攪拌 した。 折出した結晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄後、 ろ液および洗 液を合わせて減圧下濃縮した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムク口 マトグラフィ—に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると 題記化合物（2) 1 8 5 mgが無色泡状物として得られた。

¹ R ^ miv^at cm一¹: 3325, 1805, 1770(肩）， 1730, 1530, 1350, 1050

NMR(90MHz, CD Cl₃)<5： 1.17, 1.23(each 1.5H, d, J = 6Hz) , 2.3-

え 3.3(4H,m)_>4.6-5.1(2H₎m),5.10(2H,s)_>5.37(2H,s),5.48(lH,d, J = 5Hz),7.33(5H,s)₎7.51,8.20(each 2H,d, J=9Hz)

実施例 3

(4 S , 5 R)- 2 - [4 - (2一チェニルァセタ ミ ド）ー 5—メチルー 3 —ォキソ一 2—イソキサゾリジニル]一 5一才キソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナト リ ゥム塩 [化合物（3)]の製造：

実施例 2で得た化合物（2) 1 8 5mgを酢酸ェチル 5¾aと水 5¾£の混液 に溶解し、 5%パラジウム一炭素 2 0 Omgを加え、 水素気流中室温で 5 0分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液および洗液を合わせ水層 を取り、 テトラヒドロフラン 5¾£を加え氷冷攪拌下 2—チェニルき乍酸ク ロリ ド 67 μίと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、 ΡΗ7.0付近に保 ち 3 0分間反応した。 ついで減圧下にテトラヒ ドロフランを留去し、 得 られた水溶液を舴酸ェチルで洗浄後、 水層を X AD— 2カラムで精製し た。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物（3)8 7 mgを淡黄色 粉末として得た。

I R ^ ?? ^Γ

ΠΙα cm^-1 : 1775, 1720, 1655, 1380, 1195

NMR (90MHz. CD Cl₃ + d₆-DMS 0)<5： 1.08(3H,d, J= 6Hz) , 2.2

-3.3(4H,m),3.76(2H₍s),4.4-5.0(2H,ni)₍6.8-7.4(3H_Im),8.81,8.85

(each 0.5H,d, J = 8Hz)

元素分折値： C ₁₅H₁₅N₂Na0₇S

計算値 C.44.12; H.4.20; N ,6.86

実測値 C, 44.35; H.4.23; N.6.82

実施例 4

(4 S .5 R)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—ァミノ一 4一チアゾリル） — 2— (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]一 5—メチル一 3—ォキソ一 2—

差換え イソキサゾリ ジニル }一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン 酸ナトリ ゥム〔化合物（4)]の製造：

実施例 2で得た化合物（2 ) 2 5 7 mgを詐酸ェチル 5 ^と水 5¾βの混液 に溶解し、 5 %パラジウム一炭素 2 5 Omgを加え、 水素気流中室温で 4 5分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗し、 ろ液および洗液を合わせ水層 を取り、 テ トラヒ ドロフラン 1 0¾£を加え、 氷冷攪拌下に（Z)— 2—ク ロロァセタ ミ ドー 4一チアゾリルー 2—メ トキシィ ミ ノ酢酸クロリ ド塩 酸塩 2 1 7 mgおよび炭酸水素ナト リ ウム水溶液を加えて、 PH7.0付 近に保ち 3 0分間反応した。 ついで N—メチルジチォカルバミ ン酸ナト リウム 1 6 5mgを加え室温で 4 5分間攪拌した。 减圧下にテトラヒ ド 口フランを留去し、 濃縮液を詐酸ェチルで洗浄後、 XAD— 2カラムで 精製した。 水で溶出される画分を凍锆乾燥し、 題記化合物（4) 1 4 9mg を黄色粉末として得た。 .

I R ^ m ?ax?^Γ cm"¹: 1775, 1720, 1660, 1535, 1380, 1040

N MR (90MHz. CD Cl₃ + d₈-DMS 0)5： 1.21(3H,d, J = 6Hz) , 2.2

-3.3(4H_>m),3.86(3H₍s),4.5-5.1(2H,m)₎6.72(lH,s)₍7.07(2H,s),

9.02,9.19(each 0.5H,d, J = 8Hz)

元素分析値： C ₁₅H₁₈N₅Na0₈S · 1.5H₂0

計算値 C ,37.82 ; H.4.02; N.14.70

実測値 C ,38.01; H.4.07; N.14.76

実施例 5

(4 S .5 S)— 2— (4—ベンジルォキンカルボニルアミ ノ ー 5—メチ ルー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラ ヒ ドロフランカルボン酸 4—ニトロベンジルエステル [化合物（5 )]の 製造：

差換え 参考例 2で得た（ 4 S , 5 S )— 4—べンジルォキシカルボニルァミノ 一 5—メチルー 3—イソキサゾリジノ ン 3 76 mgと実施例 1で得た化合 物（1 )4 64mgとを用い、 実施例 2の方法と同様に反応処理すると題記 化合物（5 ) 5 93 mgが無色泡状物として得られた。 I R u ^^at cm^-1 : 3350, 1805. 1760(肩）， 1730, 1530, 1350, 1185,

1055

NMR(90MHz, C D C 1₃)5： 1.38, 1. 2(each 1.5H, d, J = 5Hz) , 2.2 - 3.3(4H,m), 4.0-4.7(2H,m),5.07(2H,s),5.32(2H,s)_I5.57(lH,d_>J = 7Hz),7.31(5H,s),7.47, 7.50(each lH.d, J = 11Hz) , 8.16(2H,d, J = 11Hz)

実施 6 *

(4 S , 5 S)- 2 - [4 -(2一チェニルァセタミ ド）一 5—メチルー 3 一ォキソ― 2—イソキサゾリジニル]一 5一ォキソ一 2—テトラヒ ドロ フランカルボン酸ナトリゥム塩 [化合物（6)]の製造：

実施例 5で得た化合物（5 ) 2 6 5 mgを用いて実施例 3の方法と同様に 反応、後処理すると題記化合物（6) 1 6 2 mgが無色粉末として得られた。

^{1 R} maf ^{Γ οπ1}"^1:1780· 1730, 1655, 1380 , 1200

NMR (90MHz, CD Cl₃ + d_e-DMS O)(5 : L 28(3H,d, J = 6Hz) , 2.2 -3.3(4H,m),3.73₎3.75(each lH,s),4.0-4.8(2H_>m),6.8-7.3(3H,m),

8.77(lH.d,J = 8Hz)

実施例 7

(4 S , 5 S)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—アミノー 4—チアゾリル） — 2— (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]— 5—メチル一 3—ォキソ一 2— イソキサゾリジニル }一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン 酸ナトリウム塩 [化合物（7)]の製造： - 実施例 5で得た化合物（5 ) 2 5 7 mgを用いて、 実施例 4の方法と同様 に反応、 後処理すると題記化合物（7) 1 4 9mgが淡黄色粉末として得ら れた。

I R ^ ? ^ ^Γ cm^-1: 1785, 1730, 1655, 1530, 1380, 1200, 1035

max

NMR (90MHz. CD Cl₃-d₆-DMS O)(5 : 1.36(3H, d, J = 6Hz) , 2.1 - 3.3(4H,(n),3.87(3H,s),4.1-4.9(2H,m),6.89,6.92(each O.oH.s), 7.13(2H,s),9.06,9.08(each 0.5H, d, J = 8Hz)

実施例 8

(4 R)— 2—（4一ベンジルォキンカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二トロべンジルエステル [化合物（8)]の製造：

(a)、 実施例 1で得た化合物（1 ) 8 5 mgおよび 1 ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール（H 0 B T ) 4 ί mgのジクロロメタン 3 ¾fi溶液に D C C 6 2 mg を加えて室温で 3 0分間攪拌した。 そこへジャーナル 'ォブ ' メディ シ ナゾレ · ケミ ス ト リ 一 ( J ournal of Medicinal C hemistry) , 1 3 , 1 0 1 3 ( 1 9 7 0 )に記載の方法で得た（4 R)- 4—ベンジルォキシカ ルポニルァミノ ー 3—ィソキサゾリジノ ン 6 0 mgを加えて室温で 3 0分 間攪拌した。 圻出した不溶物をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄し、 ろ液 および洗液を合わせ濃縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥（Na₂S 0₊)した。溶 媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一に付し、 n—へキサン：酢酸ェチル（1 '· 1 )で溶出すると題記化合物（8) 9 6 mgが無色泡状物として得られた。

I R ^^at cm'^SSSO, 1805, 1760(肩）.1730, 1530 , 1350, 1270,

1245, 1185, 1055

渙ぇ NMR (90MHz. CD C 1₃)5 : 2.3- 3.4(4H.m) , 4.0 - 4.4(1Η,ηι) , .4- 5.1(2H_>m),5.11(2H₎s),5.36(2H,s)₎5.53,5.59(each 0.5H, d, J = 6Hz) , 7.33(5H,s),7.50,7.52(eac lH.d, J = 9Hz) , 8.18(2H, d, J = 9Hz) マススペク トル m/e:4 9 9 (M⁺ )

(b)、 化合物（1 ) 8 5 mgおよび（4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニル ァミノ一 3—イソキサゾリジノ ン 6 0 tngのジクロロメタン 2 溶液に —クロロー 1 —メチルピリジニゥムィォダイ ド 7 7 mgおよびトリェチル ァミ ン 8 を加え室温で 4 0分間攪拌した。 减圧下濃縮し、 残留物 を詐酸ェチルに溶解し実施例 8 (a)と同様に後処理を行なうと、 題記化 合物 （8)3 1 mgが得られた。

実施例 9

(4 S)- 2 -(4—ベンジルォキシカルボニルァミノ ー 3—ォキソ一 2 イソキサゾリジニル）— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二ト口べンジルエステル [化合物（9)]の製造：

(a), 参考例 4で得た（4 S)— 4—ベンジルォキシカルボニルアミノ一 3—イソキサゾリジノン 2 3 6 mgと実施例 1で得た化合物（ 1 ) 3 6 5 mg をジクロロメタン 2 0¾£に溶解し、 D C C 2 7 Omgを加えて室温で 1 4 時間攪拌した。 折出した結晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄した。 ろ 液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリゥム水，水で洗浄，乾燥（Na₂S O'J 後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ フィ一に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1 )で溶出すると題記化合 物（9 ) 2 9 7 mgが無色泡状物として得られた。

I R ^ !iv^at cm^-1 : 3350, 1800,1770- 1700 , 1520, 1340, 1260, 1230, 1180, 1050

NMR (90MHz, CD C 1₃)<5 : 2.3- 3.3(4H, m) , 4.1(1H, m) , 4.5- .8(2H, m)_>5.11(2H₍s)₎5.3(lH,b),5.37(2H,s)₍7.35(5H₎s),7.53(2H₎d_> J=

9Hz),8.23(2H,d, J = 9Hz)

マススペク トル m/e:4 9 9 (M⁺ )

00、 化合物（1 ) 2 8 2 mgのジクロロメタン 1 0 at溶液を食塩一氷浴で 冷却し、 トリェチルァミ ン 1 4 0 およびクロ口炭酸ェチル 9 6 を 加えた。 1 0分間後に（4 S)- 4—ベンジルォキシカルボニルァミノ — 3一イソキサゾリ ジノ ン 1 1 9 mgを加えて氷冷下で 1時間ついで室温で 1時間攪拌した。 减圧下に溶媒を留去後、 残留物を 乍酸ェチルで抽出し、 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 (MgS 0₊)後、溶媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィ

—に付し、 1 , 2—ジクロロェタン：胙酸ェチル （9.· 1 )ついで n—へキ サン：詐酸ェチル （1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（9)7 3mgが得られ た。 ' . .

(c) 化合物（1 ) 1 5 5 mgおよび（ 4 S )— 4—べンジルォキシカルボ二 ルァミノー 3—イソキサゾリジノ ン 1 1 9 mgのジクロロメタン 5 ¾12溶液 に三フ、ソ化ホウ素エーテラ— ト（4 7 %エーテル溶液） 2滴とモレキュラ —シーブス（3 A) 2 gを加えて室温で 2日間放置した。 モレキュラーシ -ブスを除き、 反応液を冷炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 乾燥 (MgS Ojした。 溶媒を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲル薄層クロマト プレー トにより精製した [1 , 2—ジクロ口エタン：詐酸ェチル（5： 1 )で 展開]。 題記化合物（9)12.5mgが得られた。

実施例 1 0

1 ーメチルー水素— 2—ォキソグルタレー ト [化合物（1 0)]の製造： ジャーナル 'ォブ ·ォ一ガニック 'ケミストリ ー（ J ournal of Organic C hemistry) 8 7 8 ( 1 9 4 1 )に記載の方法により得た

2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロ

差換え フランカルボン酸 27.93gのジメチルホルムアミ ド 1 0 0¾ι2溶液に、 氷冷 攪拌下水素化ナトリゥム 4.Qg(6 0 %油性）を加え、 ついでヨウ化メチル 28.4gを加え室温で 4時間反応した。 ヨウ化メチル 14.2gを追加しさらに 3時間攪拌した。 反応液を水に注加し酢酸ェチルで抽出した。 有機層は 炭酸水素ナトリウム，飽和食塩水で順次洗浄後、 乾燥（MgS C )した。 溶媒を留去し、 圻出した锆晶をろ取し、 ェ—テルで洗-净すると 2—ベン ジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカ ルボン酸メチルエステル 27.25gが無色锆晶として得られた。

融点 1 3 4— 1 34.5。C。 I R ^ max?^rcm^_1: 3295, 1780, 1758, 1700, 1540, 1308, 1196, 1049 本品 10. Ogに 3 0%臭化水素酢酸溶,液 2 0¾ι2を加え 3 0分間攪拌した。 反応混合物を氷冷下 n -へキサン：エーテル（9 : 1 ) 5 0 0 ¾β(2回）で 2 回洗浄（デカンテーション）後、 残渣に水を加え詐酸ェチルで油出（4回） した。 有機層を飽和食塩水で洗^後、 乾燥（MgS Ojし、 溶媒を留去し た。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 n 一へキサン：酢酸ェチル（1 : 1 )で溶出すると題記化合物（1 0)2.95gが 無色結晶として得られた。

融点： 54.5— 5 5.0 °C

I R υ ^^cm^-1: 3430, 1750, 1735, 1710, 1275, 1255, 1225, 1080

N MR (隠 Hz, CD Cl₃)<5 : 2.60 - 3.27(4H, m) , 3.88(3H, s) , 8.20(1H, bs)

元素分折値： C_eH₈0₅

計算値 C ,45.01; H.5.04

実測値 C，44.92; H, 4.92

実施例 1 1

え 1 ー（4一二ト口ベンジル）一水素— 2—ォキソグルタレー ト [化合物 (1 )]の製造:

2—べンジルォキシカルボニルァミノ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸 8 3 8 mgのジメチルホルムアミ ド 5 ¾β溶液に氷冷攛 拌下、 水素化ナトリウム 1 2 0mg(6 0 %油性）を加え、 ついで 4一二ト 口ベンジルブ口ミ ド 64 8 mgを加え、 室温で 2.5時間攪拌した。 応液 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥（MgS 0₊)し、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：酢 酸ェチル（ 1 ： 1 )で溶出すると 2—ベンジルォキシカルボニルァミノ— 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 4—ニトロべンジル エステル 6 8 7 mgが無色結晶として得られた。

融点： 1 2.7— 1 2 7.5°C

I ^R ^

Ι ^Π ?^Γ^^-1·· 3310, 1780, 1759, 1728, 1520, 1345, 1185, 1042 本品 2.07gを用い実施例 1 0の方法と同様に反応処理を行なうと題記 化合物（1 )l.Ugが得られた。 本品は実施例 1で得た化合物（1 )と融点， I Rおよび NMRスぺク トルが完全に一致した。

実施例 1 2

( 4 R )— 2—（ 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸メチルエステル [化合物（1 2)]の製造：

(a)、 （ 4 R )— 4—ベンジルォキンカルボニルアミノー 3—イソキサゾ リジノ ン 7 4 mg,実施例 1 0で得た化合物（ 1 0)5 0 mg, 2—クロロー 1 —メチルピリジニゥムィォダイ ド 9 6 mgおよびジヒ ドロピリ ドピリ ミ ド ン 103.5mgをジクロロメタン 8ω2に溶解し、 窒素気流中室温で 1 5時間

差換え 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え折出した不溶物をろ去し、 ろ液を 濃縮乾固した。 残留物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィー に付し、 n—へキサン一酢酸ェチル（1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（1 2) 40.1mgが得られた。 I R

^T cm"¹: 3375, 1805, 1740, 1525

NMROOMHz, CD Cl₃)(5： 2.20- 3.40C4H, m) , 3.75(3H, s) , 4.15(1H, m),4.75(2H,m)₍5.13(2H,s),5.45(lH,bd),7.34(5H₍s)

(b)、 ト リ フエニルホスフィ ン 8 2 mgおよび 2 , 2 '—ジピリ ジルジスル フイ ド 7 0 mgのジクロロメタン 8 ^溶液を窒素気流中室温で 5分間攪拌 後塩化銀 2 9 0 gおよび 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピ リ ミ ジン— 2—オン 1 54 mgを加え 5分間攪拌した。 ついで（4 R)- 4 —ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン 74 mgお よび化合物（1 0) 5 Omgを加え室温で 7.5時間攪拌した。 反応終了後実 施例 1 2 (a)の方法と同様に後処理を行なうと題記化合物（1 2)69.6mg が得られた。

(c)、 (4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—イソキサゾ リ ジノ ン 7 4 mg，化合物（1 0) 5 0 mg, 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—ピリ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン一 2—オン 5 0 mgおよびトリ フエニルホスフィ ン 9 Omgのァセトニトリル 8 溶液を窒素気流中室温で攪拌した。 ついで 四塩化炭素 1 0 0 / )2を加え 6時間攪拌した。 実施例 i 2 (a)の方法と同 様に後処理すると題記化合物（1 2)4 6mgが得られた。

(d)、 (4 R)- 4—ベンジルォキンカルボニルァミ ノ — 3—イソキサゾ リジノ ン 7 4 mg，化合物（ 1 0) 5 0 mgおよび 3 , 4—ジヒ ドロ— 2 H—ピ リ ド [ 1 , 2— a]ピリ ミ ジン一 2—オン 5 2 mgのジクロロメタン 1 0 ^溶 液を窒素気流中室温で攪拌しながらジフエ二ルリン酸アジド 8 0 を 加え 2 0時間反応した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いる カラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン： S乍酸ェチル（1： 1 )で 溶出すると題記化合物（1 2)3 Omgが得られた。

(e)、 (4 R)— 一ベンジルォキンカルボニルァミ ノ 一 3—ィソキサゾ リ ジノ ン 74 mg,化合物（1 0) 5 0 mgおょぴ 1 一エトキンカルボ二ルー 2—エトキシー 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン 9 4 mgのジクロロメタ ン 8¾£ を窒素気流中で 1 8時間攪拌した。 前記（d)と同様に後処理すると題記 化合物（1 2) 1 1 1 mgが得られた。

実施例 1 3

2—クロ口一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸メチル エステル [化合物（1 3)]の製造：

(a)、 実施例 1 0で得た化合物（1 0) 8 'Omg, トリフヱニルホスフィ ン 1 3 1 mgおよび H塩化炭素 5 ¾fiの混合物を窒素気流中で 4時間加熱還流 した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルを用いるフラッ シュクロマト グラフィ一に付し、 n—へキサンー舴酸ェチル（1 : 2)で溶出すると題記 化合物（1 3)4 6 mgが無色結晶として得られた。

融点： 5 0.5 - 5 1 .(TC

I R ^ cm"¹ : 1820, 1750 , 1175, 1160, 1100, 1075

III α Λ

Ν MR (90MHz, CD Cl₃)5： 2.40 - 3.23(4H, m) , 3.90(3H, s) 元素分圻値： C_eH₇C10 ₊

計箅値 C ,40.36; H.3.95

実測値 C ,40.35; H .3.94

(b)、 化合物（1 0)1. Ogのジクロロメタン 1 0¾£溶液にチォニルクロリ ド 9 1 1 およびジメチルホルムアミ ド 1滴を加え室温で 1 5時間攙 拌した。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルを用いるフラッ シュクロ

羞換え マトグラフィ一に付し、 n—へキサンー詐酸ェチル（1 : 2)で溶出すると 題記化合物（1 3 ) 9 8 5 mgが得られた。

実施例 1

(4 R)— 2 -( 一べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソー 2—イソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカル ボン酸メチルエステル [化合物（1 2)]の製造：

(4 R)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—ィソキサゾリ ジ ノ ン 23 6 mgのジメチルホルムアミ ド 溶液に炭酸セシウム 3 2 6 mg を加え、 室温で 2 0分間攪拌した。 ついで実施例 1 3で得た化合物 (1 3)1 7 9 mgを加え 2時間攙拌した。 反応液に希食塩水を加え詐酸ェ チ)レで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄し、 乾燥（Na₂S O )後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ —に付し、 n—へキサン 詐酸ェチル（1： 1)で溶出すると題記化合物 (1 2) 1 0 1 mgが得られた。'本品は実施例 1 2で得た化合物（1 2)と I Rおよび NMRスぺク トルが完全に一致した。

実施例 1 5

2—クロ口一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 4一 ニトロべンジルエステル [化合物（ 1 5)]の製造：

実施例 1で得た化合物（1 )0.40gの 1 , 2—ジクロ口エタン 1 6¾£溶液 にチォニルクロリ ド 0.88 を加え 1 0時間加熟還流した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へ キサン一詐酸ェチル（ 3： 1 )で溶出すると題記化合物（1 5)0.36gが無色 油状物として得られた。 ·

I R V ^®^at cm"¹: 1815, 1760, 1520 , 1340, 1160, 1080 NMR(90MHz, CD Cl₃)5： 2.8(4H,m)₍5.43(2H,s)₎7.60(2H,d₍ J =

A- 9Hz),8.30(2H,d_I J = 9Hz)

マススぺク トル m/e: 3 0 1 , 2 9 9 (M+ )

実施例 1 6

(4 R)— 2 -( 一べンジルォキシカルボニルァミノー 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4一二ト口べンジルエステル [化合物（8 )]の製造：

(4 R)- 一ベンジルォキンカルボニルァミノ一 3—イソキサゾリジ ノ ン 6 0 mgをジクロ口メタン 4 ¾βに溶解し、 氷冷下ジイソプロピルェチ ルアミ ン 0.08 ^と実施例 1 5で得た化合物（1 5) 9 Omgのジクロ口メタ ン 溶液を加えた。 氷冷下 1 5分間攪拌後、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を水洗後、 乾璨（Na₂S O₊)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付し、 n—へキサン：詐酸ェ チル（ 1 ： 1 )で溶出すると凰記化合物（ 8)7 1 mgが無色泡伏物として得 られた。 本品は実施例 8で得た化合物（8 )と I Rおよび NMRスぺク ト ルが一致した。』

実施例 1 7

(4 R)— 2— {4— [(Z)— 2— (2—ァミ ノ 一 4—チアゾリル）一 2— (メ トキシィ ミ ノ）ァセタミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル } 一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化 合物（1 7)]の製造：

実施例 8で得た化合物（8) 2 2 Omgを酢酸ェチル 5 ^と PH7.Qりん酸 緩衝液 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 2 2 Omgを加え、 水素気^中，氷冷下 9 0分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン を加え、 氷 冷，攪拌下に炭酸水素ナトリウム 1 1 Omgおよび（Z) - 2 -クロロアセ タ ミ ドー 4—チアゾリルー 2—メ トキシィ ミ ノ酢酸クロリ ド塩酸塩

差換え 1 9 5mgを加えた。 反応液を 3 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバ ミ ン酸ナトリウム 1 1 Omgを加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 減圧下に テトラヒ ドロフランを留去し、 濃縮液を酢酸ェチルで洗浄後、 HP— 2 0カラ で精製した。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (1 7) 1 0 7mgを白色粉末として得た。

Γ R Λ ma？x cm—¹: 1775, 1720, 1650, 1530, 1380, 1190, 1035

MRC90MHz,D₂O)(5： 2.6- 3.5(4H₎m),4.23(3H₎s)₎4.6(lH,m), 5.0

(lH,m)5.4(iH.m),7.28(lH₍s)

元素分折値： C ₁₄H"N₅Na0eS · 1.5H₂0

計算値 C,36.37; H.3.71; N.15.15

実測値 C ,36.29 ; H.3.58; N.15.04

実施例 1 8

(4 S)- 2 -( 一'ベンジルォキ カルボニルァミノ一 3—ォキソ― 2一イソキサゾリジニル）一 5—ォキソー 2—テトラヒ ドロフランカル ボン酸 4—ニトロべンジルエステル [化合物（9)]の製造：

参考例 4で得た（4 S)— 4—ベンジルォキシカルボニルァミノイソキ サゾリジノン 1 1 8 mgをジクロロメタン に溶解し、 氷冷，攪拌下ト リェチルァミン Q.U と実施例 1で得た化合物（1 ) 1 6 Omgのジクロ口 メタン 溶液を加えた。反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 水洗，乾燥 (Na₂S 0₄)し、溶媒を留去した。 残留物をシリ力ゲルを用いるカラムク 口マトグラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチル（1： 1 )で溶出すると 題記化合物 1 3 5 mgが無色泡状物として得られた。 本品の I Rおよび N MRスぺク トルは実施例 9で得た化合物（ 9 )のそれらと一致した。

実施例 1 9

(4 S)— 2— {4一 [(Z)— 2— (2—ァミノ一 4—チアゾリル）一 2—

餓え (メ トキシィミノ）ァセタミ ド]一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリジニル } — 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリウム塩 [化 合物（1 9)]の製造：

実施例 9で得た化合物（9) 1 2 5mgを詐酸ェチル 6 ^と PH7.0りん酸 緩衝液 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 2 5 mgを加え、 水 素気流中、 氷冷下 1時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗液 を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン 4¾2を加え、 氷冷， 攪拌下に炭酸水素ナトリ ウム 6 3 mgと（Z)— 2—クロロアセタミ ドー 4 —チアゾリルー 2—メ トキシィミノ酢酸クロリ ド塩酸塩 1 0 2mgを加え た。 反応液を 2 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバミ ン酸ナトリウ ム 5 7mgを加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 減圧下に トラヒ ドロフラ ンを留去し、 濃縮液を 乍酸ェチルで洗浄後、 HP - 2 0カラムで精製し た。 '水で溶出される @分を凍锆乾燥し、 題記化合物（1 9)7 Omgを白色 粉末として得た。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは実施例 1 7で得 た（4 R)型の化合物（1 7)のそれらと一致した。

元素分折値： C_{1 +} H"N₅Na0₈S · 1.5H₂0

計算値 C ,36.37 ; H.3.71; N.15.15

実測値 C ,36.59; H.3.85; .15.31

実施例 2 0

1 一ベンジルー水素- 2 -ォキソグルタレー ト [化合物（2 0：)]の製造：

2—ォキソダルタル酸 2.92gを無水ジメチルホルムアミ ド 2 Q に溶 解し、 ジンクロへキシルァミ ン 3.63gとべンジルブロミ ド 2.61a£を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え忻出した結晶をろ去 した。 ろ液を水洗後、 乾燥（Na₂S 0₄)し、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン一酢酸 ェチルー 乍酸（5 0 : 5 0 : 1 )で溶出すると題記化合物（2 0 )3.20gが無 換え - 1

5

-88-

1 色結晶として得られた。 エーテル一へキサンから再結晶すると無色プリ ズム晶が得られた。 融点： 5 1 — 5 2。C

I R V cm"¹ : 1740, 1705, 1270, 1090, 1040

NMR (90MHz, CD C 1₃)<5： 2.67(2H, t , J= 6Hz) , 2.97(2H,m) , 5.26(2H,

5

s),7.35(5H,s),8.9(lH,b)

元素分圻値： C₁₂H₁₂¾₅

計算値 C,61,01; H.5.12

実測値 C,61.02; H,5.12

実施例 2 1

10

1 一（4一二ト口ベンジル）—水素一 4ーメチルー 2—ォキソ一グルタ レー ト [化合物（2 1 )]の製造： .

4—メチル— 2—ォキソグルタル酸 0.74gを無水ジメチルホルムアミ ド 6¾£に溶解し、 ジシク口へキシルァミ ン 0.93¾£と 4一二ト口べンジル ブロミ ド l.Ogを加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液に詐酸ェチルを 加え圻出した結晶をろ去した。 ろ液を水洗，乾燥（NazS 0₊)後、 溶媒を 留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ一に付 し、 n—へキサン—舴酸ェチル（1 ： 1→ 1 : 3)で溶出すると題記化合物 (2 1 )0.66gが淡黄色油状物として得られた。 _nn I R cm^-1 : 1780- 1700, 1520, 1345, 1220, 1170

20 max

NMR (90MHz, CD Cl₃)5 : 1.32(3H, d, J = 6Hz) , 2.2 - 3.3(3H, m) ,

5.38C2H,s),6.0(lH,b)₎7.55(2H,d,J = 9Hz),8.22(2H,d,J = 9Hz) 実施例 2 2

2—クロロー 4—メチルー 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカル 25 ボン酸 4—ニトロべンジルエステル [化合物（2 2)]の製造：

実施例 2 1で得た化合物（2 1 )0.13gの 1 , 2—ジクロロエタン 5 ^の

/ 溶液にチォニルクロリ ド を加えて 9 0分間加熱還流した。 溶媒を 留去し残留物をシリ力ゲルを用いるカラムクロマトグラフィ—に付し、 へキサン—詐酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記化合物（2 2 )0.11gが無 色油状物として得られた。 I Rジ^。 ^atcm一¹ : 1810, 1755, 1600, 1520, 1345, 1165, 1070, 1010

Π1α

MR (90MHz, C D C 1₃)<5： 1.35(1.5H,d, J = 6Hz) , 1.47(1.5H,d, J = 6 Hz),2.3-3.5(3H,tn),5.42(2H,s),7.59(2H,d, J = 9Hz),8.25(2H,d, J = 9 Hz)

実施例 2 3

( 4 S )— 2 — ( 4 —べンジルォキシカルボニルアミノー 3 —すキソー 2 —イソキサゾリジニル）一 4ーメチルー 5 —ォキソ一 2—テトラヒ ド 口フランカルボン酸 4 一二ト口べンジルエステル [化合物（2 3 )]の製 造：

参考例 4で得た（4 S)- 一べンジルォキシカルボニルァミノ— 3 — ィソキサゾリジノ ン 1 1 8 mgと実施例 2 1で得た化合物（ 2 1 ) 1 5 0 mg を 1 , 2 —ジクロロェタン 4¾£に溶解し、 D C C 1 6 0 mgを加えて 9 0 分間室温で攪拌した。 圻出した锆晶をろ去し、 ジクロロメタンで洗浄し た。 ろ液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリウム水，水で洗^,乾燥 （Na₂ S O₊)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し、 n—へキサンー詐酸ェチル（3 ： 2 )で溶出すると題 記化合物（2 3 ) 1 5 2 mgが無色油状物として得られた。

^{1 R} ^ M®^atcm^-1 : 1795, 1760 - 1700, 1520, 1450, 1345, 1260, 1180,

III

1080, 1010

NMR (90MHz, C D C 1₃) 5： 1.27(3H, d, J = 6Hz) , 2.0 (1H, m) .2.7 - 3.5 (2H,m),4.1(lH,m),4.7(2H,m),5.10(2H,s)，5.35(2H,s),7.33(5H,.s),

差換え 7.55(2H_>d,J = 9Hz),8.22(2H,d,J = 9Hz)

マススぺク トル mZe: δ 1 3 (Μ⁺ )

実施例 2 4

化合物（2 3)の製造：

参考例 4で得た（4 S)- 4—ベンジルォキシカルボニルアミノ— 3— イソキサゾリジノ ン 5 5mgをジクロロメタン 4¾fiに溶解し、 氷冷，攛拌 下トリエチルアミ ン と実施例 2 2で得た化合物（2 2 ) 8 0 mgのジ クロロメタン 1.5¾£溶液を加えた。 反応液を室温で 1時間攪拌後、 水洗， 乾燥（Na₂S O₊)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いる力 ラムクロマトグラフィーに付し、 n—へキサン一き乍酸ェチル（3： 2)で溶 出すると題記化合物（2 3 ) 7 8mgが無色油状物として得られた。 本品の I Rおよび NMRスぺク トルは実施例 2 3で得た化合物（2 3)のそれら と一致した。

実施例 2 5

(4 S)— 2—（4—ベンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3—ォキソ一

2一イソキサゾリ ジニル）一 4ーメチル一 5—ォキソ一 2.—テ トラヒ ド 口フランカルボン酸 ナト リウム塩 [化合物（2 5)]の製造：

実施例 2 3で得た化合物（2 3 ) 2 2 5 mgを詐酸ェチル 5¾ώと PH7.0り ん酸緩衝液 7.5¾βに溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 2 2 5 mgを加え、 水素気流中、 氷冷下 7 5分間攪拌した。 触媒をろ去し水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層にテトラヒ ドロフラン 5¾ を加え、 氷 冷，攛拌下に炭酸水素ナト リ ウム 1 1 0 mgおよび（Z)— 2—クロロアセ タミ ドー 4一チアゾリルー 2—メ トキシィミノ酢酸クロリ ド塩酸塩 1 8 Omgを加えた。 反応液を 3 0分間攪拌後、 N—メチルジチォ力ルバ ミ ン酸ナト リ ウム 1 0 Omgを加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 婊圧下に テトラヒ ドロフランを留去し、 濃縮液を詐酸ェチルで洗浄後、 HP— 差換え 2 0カラムで精製した。 水で溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (2 5 ) 1 0 6 mgを白色粉末として た。

¹ R ^ ?ο^ ^Γ cm"¹: 1775, 1720 , 1660, 1530, 1380, 1200, 1030 NMR(90MHz,D₂O)(5： 1.4(3H,m) , 2.3(1H, m) , 2.9 - 3.7(3H, m) , 4.12

(3H,s),4.5(lH,m),4.9-5.5(2H₎ni),7.i7(lH_>s)

元素分折値： C ₁₅H_ieN₅Na0₈S · H₂0

計算値 C ,38.55; H.3.88; N.14.98

実測値 C ,38.56; H.3.89; N.14.66

実施例 2 6

2 —プロモー 2 , 5 —ジヒ ドロ一 5 —ォキソ一 2 —フランカルボン酸 メチルエステル [化合物（2 6 )]の製造：

5—ァセトキシ一 2—フランカルボン酸 メチルエステル 1 8 4 mgを ジクロロメタン 4 に溶解し、 臭素 を含むジクロロメタ ン 溶液徐々に加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 溶媒および副生し たァセチルブロミ ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 6 ) 2 2 Omgが 淡黄色油状物として得られた。

^{1 R} ^ ilv^at cm一¹: 1805, 1780, 1435, 1265, 1210, 1105, 880

NMR (90MHz, CD C1₃)S : 3.88(3H, s) , 6.27(lH,d, J = 6Hz) , 7.82 (iH,d,J = 6Hz)

実施例 2 7

2 —クロ口一 2 , 5 —ジヒ ドロー 5 —ォキソ τ 2 —フランカルボン酸 メチルエステル [化合物（2 7 )]の製造：

5—ァセ トキシー 2—フランカルボン酸 メチルエステル 1 8 4mgを ジクロロメタン 4»ώに溶解し、 塩素含有四塩化炭素（2モル）溶液 を加え、 室温で 3 0分間攪抨した。 溶媒および副生したァセチルクロリ

差換え ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 7 ) 1 7 6 mgが無色油状物として 得られた。

I R V m ilajx^at cm^-1: 1810, 1760, 1440, 1270, 1210, 1100, 880

NMR (90MHz. CD C1₃)S : 3.90(3H, s) , 6.13(lH,d, J = 6Hz) , 7.60(1H, d, J = 6Hz)

実施例 2 8

2—クロロー 2 , 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン酸 ベンジルエステル [化合物（2 8)]の製造：

2—フランカルボン酸 1 0.lgを酢酸 5 と無水酢酸 1 0&£混液に 溶解し、 内温を 7 °Cに保ち、 攪拌下、 塩素ガス 4.55gを通じた。 室温で 4 0時間静置後、 溶媒を留去し、 さらに浴温 1 7 O°C,0.05mmHgで留出 する画分を除いた。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィ 一に付し、 へキサン一酢酸ェチル（6： 1 )で溶出すると 5—ァセトキジ 一 2—フランカルボン酸べンジルエステル 2.6gが無色油状物として得ら れた。

I R i,tv^at cnT^l O, 1700, 1520, 1480, 1300, 1205, 1140, 1020

NMR (90MHz, CD C 1₃)5 : 2.28(3H, s) , 5.30(2H, s) , 6.07(1H, d, J =

3Hz) , 7.19 (1H , d, J = 3Hz)， 7.37 (5H, s)

マススペク トル m/e: 2 6 0 (M⁺ )

本品 2 6 Omgをジクロ口メタン 4 ¾£に溶解し、 塩素含有四塩化炭素（2 モル）溶液 を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 溶媒および副生した ァセチルクロリ ドを減圧下に留去すると題記化合物（2 8 ) 2 5 Omgが無 色油状物として得られた。 I R ^ ilv^at cm"¹: 1810, 1760, 1260, 1210, 1100, 1060, 880

差換え NMR (90MHz, C D C1₃)S : 5.30(2H, s) , 6.27(1H, d, J = 6Hz) , 7.40

(5H,s),7.58(lH,d₍J = 6Hz)

実施例 2 9

(4 R)— 2—（4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソキサゾリ ジニル）一 2 , 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フラン カルボン酸 メチルエステル [化合物（2 9 )]の製造：

( 4 R )— 4—べンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—イソキサゾリ ジ ノ ン 24 0 mgをジクロロメタン 2 5¾£に溶解し、 氷冷，攪拌下ト リェチ ルアミ ン 0.25¾ と実施例 2 6で得た化合物（2 6 ) 2 2 0 mgのジクロ口 メタン 2 溶液を加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 反応液を水 洗，乾燥（Na₂S 0₊)し溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いる力 ラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン：舴酸ェチル（2： 1→ 1 ： 1 )で溶出すると題記化合物（2 9) 1 5 Omgが淡黄色油状物として得ら れた。 '

I R ^^^1

Iti a A ^_1:3350, 1810, 1770 - 1710, 1530, 1260, 1080, 1040,

960, 900

NMR (90MHz, CD Cl₃)5 : 3.85(3H, s) , 4.2(1H, m) , 4.8(2H, m) , 5.11

(2H,s),5.4(lH,b),6.32(lH,d_> J = 6Hz),7.35(5H_Js),7.60(lH,dJ = 6Hz) マススペク トル m/e: 3 7 6 (M+ )

実施例 3 0

(4 R)- 2 -(4 -フエ二ルァセチルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル）一 2， 5—ジヒ ドロー 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸 メチルエステル [化合物（3 0)]の製造：

(a)、 （ 4 R )— 4—フヱニルァセチルァミ ノ 一 3—イソキサゾリ ジノ ン 1 1 Omgをジクロロメタン 8¾£に懸阖し、 氷冷，攪拌下トリェチルアミ ン 0.1½ώと実施例 2 7で得た化合物（ 2 7 ) 1 0 6 gのジクロロメタ ン

2^溶液を加えた。 反応液を室温で 4 0分間攪拌後、 水洗，乾燥（Na₂ S C )し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ一に付し、 へキサン：鲊酸ェチル（2 : 3)で溶出すると題記化 合物（3 0 ) 7 8 mgが無色油伏物として得られた。

1 R ¹:3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1260, 1080, 1040,

900

NMR (90MHz, CD Cl₃)<5： 3.59(2H, s) , 3.83(3H, s) , 4.1(1H. m) , 4.8 (2H,m)₎6.5(lH,b)_>6.30(lH,d)₎7.30(5H,s),7.53(0.5H_>d, J = 6Hz), 7.60(0.5H,d, J = 6Hz),

マススペク トル m/e: 3 6 0 (M⁺ )

(b)、 （ 4 R )— 4一フエニルァセチルアミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン

2 2 0 mgを無水ジメチルホルムアミ ド 3¾βに溶解し、 氷冷，攪拌下水素 化ナトリゥム（5 0 %鉱油） 6 0 mgと実施例 2 6で得た化合物（2 6) 2 2 0 mgの無水ジメチルホルムアミ ド 0.5¾β溶液を加えた。 反応液を 6 0分間氷冷下攪拌した後、 酢酸ェチルと水の混液中に注加した。 酢酸 ェチル層を分取し、 水洗，乾燥（Na₂S 0₊)後、 溶媒を留去した。 残留物 をシリカゲルを用いるカラムク口マ トグラフィ 一に付し、 へキサン一酢 酸ェチル（2： 1→2 : 3)で溶出すると題記化合物（3 0 ) 3 2 mgが無色油 状物として得られた。

実施例 3 1

(4 R)— 2— (4—フェニルァセチルァミ ノ ー 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリ ジニル）一 5—ォキソ— 2—テ トラヒ ドロカルボン酸 メチル エステル [化合物（3 1 )]の製造：

実施例 3 0で得た化合物（3 0)3 Omgをテトラヒ ドロフラン 3¾ に溶

2 ί

5

1 解し、 1 0 %パラジウム一炭素 3 Omgを加え水素気流中，室温で 3 0分 間攪拌した。 触媒をろ去し、 テトラヒ ドロフランで洗浄後、 ろ液と洗液 を合わせ、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ トグラフィ—に付し、 へキサン—酢酸ェチル（2 : 3)で溶出すると題記

5 化合物（3 1 )24mgが無色油状物として得られた。

1 R V m iia®x^atcm^_1： 3300, 1800, 1750, 1660, 1530, 1270, 1190, 1050

. NMROOMHz, C D C 1₃)(5： 2.3-3.3(4H,m)₎3.57(2H,s),3.82(L5H, s)_>3.84(1.5H,s)_>4.1(lH₍-m),4.8(2H₎m),6.2(0.5H_>b),6.4(0.5H₎b), 7.30(5H,s)

10

マススペク トル m/e: 3 6 2 (M⁺ )

実施例 3 2

(4 R)— 2—（4—フエ二ルァセチルァミ ノ 3—ォキソ一 2—イソ- キサゾリ ジニル）一 ·2 , 5—ジヒ ドロ一 5—ォキソ一 2—フランカルボン 酸 ベンジルエステル [化合物（3 2 )]の製造：

(4 R)— 4—フエニルァセチルアミ ノ ー 3—イソキサゾリ ジノ ン

2 2 0 mgを無水ジメチルホルムアミ ド 3; ^に溶解し、 氷冷，攪拌下水素 化ナトリゥム（5 0 %鉱油） 6 Omgを 1 0分間攪拌した。 次いで反応液を - 1 0°Cに冷却し、 攪拌下実施例 2 8で得た化合物（2 8 ) 2 5 Omgの無 水ジメチルホルムアミ ド 0.7 ^溶液を加えた。 反応液を同温度で 4 5分

20

間攪拌した後、 S乍酸ェチルと水の混液中に注加した。 酢酸ェチル層を分 取し、 水洗，乾燥（Na₂S 0₊)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル を用いるカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン一酢酸ェチル (2： 1 )で溶出すると題記化合物（3 2 ) 8 7 mgが無色泡状物として得ら れた。

I R III！ αΛ ¹¹¹""¹^³⁰⁰' 1800, 1760, 1660, 1530, 1260, 1080, 1035, 900

NMR (90 MHz, CD Cl₃)<5： 3.59(2H, s) , 4.0(lH,m) , 5.8(2H, ni) , 5.25 (lH₎s),5.27(lH₎s),6.1(lH,b)₍6.27(lH,d₎J = 6Hz),7.3(10H₎s)₎7.50 (0.5H,d, J = 6Hz),7.57(0.5H,d, J = 6Hz)

マススペク トル m/e: 43 6 (M⁺ )

実施例 3 3

(4 R)— 2—（4—フェニルァセチルァミノー 3—ォキソ一 2—イソ キサゾリジニル）一 5一ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 ナトリゥム塩 [化合物（3 3)]の製造：

実施例 3 2で得た化合物（3 2 ) 6 8 mgを酢酸ェチル 5¾£と PH7.0りん 酸緩衝液 5 混液に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 7 Omgを加え、 水 素気流中氷冷下 2時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗液を- 合わせ水層を分取した。 水層を濃縮し、 濃縮液を HP— 2 0カラムで精 製した。 5 %エタノールで溶出される画分を凍結乾燥し、 題記化合物 (3 3)4 1 mgを白色粉末として得た。

I R ^rcm"^l:3400, 1775, 1720, 1650, 1530, 1370, 1185, 1110, 1020, 965, 900

NMR(90MHz,D₂O)<5： 2.5- 3.5(4H, i) , 3.83(2H, s) , 4.3- 5.3(3H, m),7.53(5H,s)

実施例 3 4

1 -(4—二トロベンジル）—水素一 2—才キソ— 3—フェニルチオグ ルタレート [化合物（3 4)]の製造：

3一プロモー 2—ォキソグルタル酸 2.25gのジクロロメタン 4 懸 阖液に氷冷，攪拌下チオフヱノ—ル 1.0.¾£を加え、 次いでトリェチルァミ ン 4.15a を加えた。 反応液を室温で 4 5分間攪拌後、 溶媒を留去し、 残

差渙ぇ 留物を §乍酸ェチルと 1 N—塩酸に分配した。 詐酸ェチル層を分取し、 水 洗，乾燥（Na₂S 0₊)後、 溶媒を留去すると 2—ォキソ一 3—フヱニルチ ォグルタル酸 2.28gが淡黄色油状物として得られた。

I R V ^^^at ci^-1: 3000(b), 1720, 1470, 1440, 1400, 1280, 1200

N MR (90MHz, C D C 1₃)<5： 2.87(2H, d, J = 8Hz) , .73(1H, t , J = 8Hz) , 7.40(5H，s),9.4(2H,b)

本品 2.28gのジメチルホルムアミ ド 1 8 溶液に氷冷，攪拌下ジシクロ へキシルアミ ン 1.4¾ώと 4—ニトロべンジルブロミ ド 1.56¾£を加えた。 反応液を室温で 1 5時間攪拌し、 酢酸ェチルで希釈した。 折出した結晶 をろ去し、 ろ液を水洗，乾燥（Na₂S 0₊)後、 溶媒を留去した。 残留物を シリカゲルを用いるカラムクロマトグ'ラフィ一に付し、 へキサン一酢酸 ェチル（1 : 2— 1 ： 3)で溶出すると題記化合物（3 4 )2.25gが無色結晶 として得られた。 エーテル—べキサンから再锆晶すると無色プリズム晶 が得られた。 融点 1 1 9— 1 2 0 °C

I Rレ ^^⁰¹ cm"¹: 1745, 1730, 1700, 1520, 1440, 1350, 1280

N MR (90MHz' CD Cl₃)<5： 2.85(2H,d, J = 8Hz) , 4.7(1H, m) , 5. 3(2H, s).6.7(lH.b),7.35(5H,s),7.60(2H₍d, J = 9Hz)

元素分忻値： C ₁₈H₁₅N0₇S

計算値 C .55.52; H ,3.88; .3.60

実測値 C，55.49; H.3.90; ,3.50

実施例 3 5

2—クロロー 3—フヱ二ルチオ一 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフラ ンカルボン酸 4一二トロべンジルエステル [化合物（3 5 )]の製造： 実施例 3 4で得た化合物（3 4) 1 5 mgの 1 , 2—ジクロロェタ ン 4 溶液にチォニルク口リ.ド 0.30 ^を加えて 4時間加熱還流した。 溶媒を

. ' 差換え 留去し、 残留物をフロリジルを用いるカラムクロマトグラフィーに付し た。 へキサン一酢酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記化合物（3 5) 1 1 6 mgが無色油状物として得られた。

I R ^ i miax^at cm^-1: 1825, 1770, 1525, 1350, 1290, 1090

NMR (90MHz, CD C1₃)S : 2.71(lH,dd, J = 3, 18Hz) , 3.37(lH,dd, J = 8,18Hz),4.27(lH,dd,J = 3_>8Hz),7.35(5H₎m)_>7.57(2H_>d₎ J = 9Hz),8.23 (2H,d,J = 9Hz)

マススペク トル m/e: 4 0 7 , 40 9 (M⁺ )

実施例 3 6

(4 S)- 2 -( 一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—ォキソ― 2—イソキサゾリジニル）一 5—ォキソ— 3—フエ二ルチオ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸 4—ニト口べンジルエステル [化合物（36)] の製造：

(4 S)— 4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—イソキサゾリジ ノ ン 1 7 7 mgと実施例 34で得た化合物（34 ) 3 8 0 mgをジクロロメタ ン 7. に溶解し、 D C C 2 1 Omgを加えて室温で 1時間攪拌した。 折 出した锆晶をろ去し、 ジクロ σメタンで洗^した。 ろ液と洗液を合わせ、 炭酸水素ナトリゥム水，水で洗浄，乾燥（Na₂S 0₄)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトダラフィ—に付し、 へキサ ンー酢酸ェチル（5 :3)で溶出すると題記化合物（3 6 ) 1 8 5 mgが無色 油状物として得られた。

I

3350, 1810, 1760, 1730, 1525, 1350, 1250, 1055

NMR(90mMHz, C D C 1₃) <5 : 2.5- 3. (2H,m) , 4.1(1H, m) , 4. - 5.0 (3H_>tn),5.10(2H_>s),5.3(lH,b)₎5.35(2H,s)_>7.33(5H_>s)₎7.5(7H₎ni), 8.2(2H₍m) 実施例 3 7

化合物（3 6)の製造：

(4 S)- 一ベンジルォキシカルボニルァミ ノ ー 3—ィソキサゾリ ジ ノ ン 4 8mgをジクロ口メタン 3 に溶解し、 氷冷，攛拌下ト リェチルァ ミ ン 0.055 ^と実施例 3 5で得た化合物（3 5) 1 1 0 mgのジクロ口メタ ン 2 溶液を加えた。 反応液を室温で 3 0分間攪拌後、 水洗，乾燥 (Na₂S O₊)し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルを用いるカラム クロマ トグラフィ —に付し、 へキサン一酢酸ェチル（5： 3)で溶出する と題記化合物（3 6 ) 2 8 mgが無色油状物として得られた。 本品の I Rお よび NMRスぺク トルは実施例 3 6で得た化合物（3 6)のそれらと一致 しノ

実施例 3 8

(4 S )- 2 - (4—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ 一 3—ォキソ一 2—ィソキサゾリ ジニル）一 5—ォキソ一 3—フヱ二ルチオ一 2—テト ラヒ ドロフランカルボン酸 ナ ト リ ウム塩 [化合物（3 8 )]の製造： 実施例 3 6で得た化合物（3 6) 7 Omgを g乍酸ェチル 2¾lZと PH7.0りん 酸緩衝液 3¾£混液に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 1 4 0 mgを加えて 水素気流中室温で 2.5時間攪拌した。 触媒をろ去し、 水洗後、 ろ液と洗 液を合わせ水層を分取した。 水層を濃縮後、 濃縮液を HP— 2 0カラム で精製した。 3 0 %エタノールで溶出される画分を凍結乾燥し題記化合 物 （3 8)2 Omgを白色粉末として得た。

I R ^ m^ ¹"

ΙΙΙαΛ cm^-1: 1780, 1710, 1650, 1500, 1380, 1240 MR(90mMHz,D₂O)(5： 2.7- 3.5(2H,m) , 3.7- 5.3(4H,m) , 5.20(2H, s),7.5(10H,b)

実施例 3 9

差換え 1— (4—ニト口ベンジル）—水素— 3—ェチルチオ— 2—ォキソダル タレー ト [化合物（3 9)]の製造：

3—ブロ乇一 2—ォキソグルタル酸 1.00gのジクロロメタン 2 0¾£懸 凝液に氷冷，攪拌下エタンチオール を加え、 次いでトリェチルァ ミ ン 1.83¾£を加えた。 反応液を室温で 3時間攪拌後、 溶媒を留去し、 残 留物を舴酸ェチルと 1 N—塩酸に分配した。 酢酸ェチル層を分取し、 水 洗，乾燥（Na₂S C )後、 溶媒を留去すると 3—ェチルチオ— 2—ォキソ ダルタル酸 0.82gが淡黄色油状物として得られた。

I R ^ ilv^at

ΠΙαΛ cm^-1: 3000(b), 1720, 1400, 1250

NMR(90mMHz, CD C )<5 : 1.23(3H, t , J = 8Hz) , 2.55(2H, q, J = 8Hz) , 3.0(2H,b),4.4(lH,b),8.9(2H,b)

本品 0.82gのジメチルホルムアミ ド 8 ^溶液に氷冷，攪拌下ジシク口へ キシルァミ ン 0.65¾βと 4一二トロベンジルブ口ミ ド Q.'70gを加えた。 反 応液を室温で 3時間攪拌し、 詐酸ェチルで希釈した。 折出した結晶をろ 去し、 ろ液を水洗，乾燥（Na₂S 0₄)後、 溶媒を留去した。 残留物をシリ 力ゲルを用いるカラムク口マトグラフィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチ ル（3： 2)および酢酸ェチルで溶出すると題記化合物（3 9)0.61gが無色 結晶として得られた。 ィソプロピルエーテルから再結晶するど無色プリ ズム晶が得られた。 融点 1 0 0— 1 0 1 °C

I R V

III αΛ cm^-1: 1745, 1720, 1700, 1530, 1350, 1255

NMR(90mMHz, C D Cl₃)<5 : 1, 18(3H, t , J = 8Hz) , 2.48(2H, q, J = 8Hz) , 2.95(2H₎m)_>4.3(lH_>b)₎5.41(2H₎s),7.0(lH,b)_>7.57(2H,d₎J = 9Hz), 8.25(2H,d, J = 9Hz)

元素分圻値： C _{1 +} H₁₅N0₇S

計算値 C ,49.26; H.4.43; N.4.10 実測値 C,49.32; H.4.33; J.99

実施例 4 0

2—クロロー 3—ェチルチオ一 5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフラン カルボン酸 4—ニト口べンジルエステル [化合物（4 0：)]の製造： 実施例 3 9で得た化合物（3 9) 1 7 Omgの し 2—ジクロロェタ ン 4 溶液にチォニルクロリ ド を加えて 3.5時間加熱還流した。 溶媒 を留去し、 残留物をフロリジルを用いるカラムクロマトグラフィ—に付 した。 へキサンおよびへキサン—胙酸ェチル（3： 1 )で溶出すると題記 化合物（4 0 ) 7 9 mgが無色油状物として得られた。

I R 1820, 1770, 1610, 1530

， 1355, 1290, 1145, 1090

NMR(90mMHz„CD C1₃)S： 1.15(3H, t , J = 7Hz) , 2.7(3H， m) , 3.37(1H, dd, ] = 9,18Ηζ)₍3.95(1Η,ά(1, J = 4,9Hz),5.43(2H,s)₎7.60(2H,d_> J = 9Hz),8.25(2H,d,J = 9Hz) .

マススペク トル m/e: 3 5 9 , 3 6 1 (M⁺ )

実施例 4 1

1 —t一プチルー水素一 2—ォキソグルタレ— ト [化合物（4 1 )]の製 造：

5—ォキソ一 2—テトラヒ ドロフランカルボン酸 5. Ogのジクロ口メタ ン 1 0 0¾β溶液に一 6 0°Cで濃硫酸 0.3¾£を加え、 次いで過剰のイソブ テン（約 5 0¾£)を加えた。 反応混合液を密拴して室温で一夜静置後、 冷 却した炭酸水素ナトリゥム水中に注加し、 ジクロロメタン層を分取した ₍ ジクロロメタン層を水洗，乾燥（Na₂S 0₊)後、 濃縮すると 5—ォキソ一 2—テ トラヒ ドロフランカルボン酸 t一ブチルエステルが無色油状物 として得られた。 ·

^{I R at cm}'^{1 ; 1760}

差換え N RC60MHZ, CD Cl₃)5： 1.50(9H, s) , 2.4(4H, m) ,4.8(1H, tn) 本品を無水メタノ —ル 5 0¾£に溶解し、 氷冷，攪拌下ナトリウム メ チラ一 ト 1 0 Omgを加えた。 反応液を氷冷下 3時間攪拌後、 濃縮し、 詐 酸ェチルと塩化アンモニゥム水中に注加した。 S乍酸ェチル層を分取し、 乾燥（Na₂S 0j後、 溶媒を留去すると 1一 t一プチルー 5—メチル— 2 —ヒ ドロキシグルタレ一 ト 8.2gが無色結晶として得られた。 へキサンか ら再結晶すると無色プリズム晶が得られた。 融点 3 6— 3 7て

: 3450, 1735, 1260, 1230, 1160, 1110

NMR(90mMHz, C D C1₃)S : 1.47(9H, s) , 1.7 - 2.6(4H,m) , 2.87(lH₍d,

J = 5Hz)_>3.63(3H,s)₍4.1(lH₍m)

元素分忻値： C_1QH₁₈0₅

計算値 C ,55.03; H.8.31

実測値 C ,54.60; Ή,8.35

ォキザリルク口リ ド 0.39¾£のジクロロメタン 1 2 溶液に窒素雰囲気 下，ー 7 0 °Cでジメチルスルホキシ ド のジクロ口メタン 4 /^溶液 を攪拌下加えた。 次いで上記で得た 1—t一プチルー 5—メチルー 2— ヒ ドロキシグルタレー ト 0.95gのジクロロメタン 溶液を加え一 7 0 てで 1 5分間攪拌後、 トリェチルァミ ン 3. を加えた。 反応液を

一 40て迄昇温させた後、 氷水中に注加し、 ジクロロメタンで抽出液を 水，希詐酸，水で順次洗浄後、 乾燥（Na₂S O₊)し、 溶媒を留去した。 残 留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキサン —舴酸ェチル（5： 1 )で溶出すると 1— t—プチルー 5—メチルー 2—才 キソグルタレ— ト 0.60gが淡黄色油状物として得られた。

I R V ^ ^at cm^-1: 1730, 1370, 1295, 1260, 1200, 1160, 1080

NMR(90mMHz. C D Cl₃)5 : 1.57 (9H, s) , 2.63(2H, t , J = 6Hz) ,3.10 差換え (2H,s, J = 6Hz),3.69(3H,s)

本品 1 0 8 mgをテ トラヒ ドロフラン 1 ¾ώと水 1 afiに溶解し、 氷冷.攪 拌下 1 N -水酸化ナトリウム を加えた。 反応液を氷冷下、 4 5分 間攪拌後、 水および詐酸ェチルの混液に注加した。 水層を分取し、 1 N —塩酸を加えて PH 4に調整後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を食塩 水で洗浄後、 乾燥（Na₂S O )し、 溶媒を留去した。 残留物をシリカゲ ルを用いるカラムク口マ トグラフィ —に付し、 へキサン一酢酸ェチル（3 ： 2→ 1 ： 2)で溶出すると題記化合物（4 1 )2 6 mgが無色油状物として 得られた。

I R ^ ίΐν³¹ cm"¹: 1740, 1370, 1300, 1255, 1160, 1080

max

x' MR (90MHz, CD Cl₃)<5 : 1.53(9H, m) , 2.75(4H, b)

実施例 4 2

1 —ジフヱニルメチル—水素一2—ォキソグルタ レー ト [化合物（42)] の製造：

2—ォキソグルタル酸 2.93g,ジフヱニルメチルブ口 ミ ド 4.75gおよび ジシク口へキシルァミ ン 3.63gを用いて実施例 1 (a)と同様の方法により 題記化合物（4 2)3.2gを結晶として得た。

融点： 1 0 7° — 1 0 9 °C

I R ^ ma?x ^Γ cm"¹： 1730, 1710

N R (60MHz, C D C 1₃)5： 2.58- 3.17(4H, m) , 6.99(1H, s) , 7.31 -

7.54(1 OH，m)

元素分析値： C _l8H_lsO 5

計算値 C ,69.22; H.5.16

実測 ί直 C ,69.30; H.5.18

実施例 4 3 . 下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。

実施例 4で得られた化合物（4) 3 0 Omg

コーン · スターチ 5 0 mg

ラク トース 2 8 mg

ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg

マグネシウム · ステアレー ト 2 mg

4 0 0 mg

. (1錠あたり）

成人一人あたり一日 4〜8綻を-毎一 食後（一日 3回）服用する。

実施例 44 え

下記の成分を用いて、 常套手段により錠剤を製造する。

実施例 2 5で得られた化合物（2 5 ) 3 0 Omg

コーン * スターチ 5 0 mg . ラク トース 2 8 mg

ヒ ドロキシプロピルセルロース L 2 0 mg

マグネシウム · ステアレー ト 2ing

4 0 0 mg

(1錠あたり）

成人一人あたり一日 4〜 8錠を毎食後（一日 3回）服用する。

産業上の利用可能性

化合物（I )またはその塩は、 優れた抗菌作用を有し、 抗菌剤あるいは 細菌感染症治療剤として利用される。

Claims

請 求 の 範 囲

-般式

[式中、 R¹はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R²はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。 R³，R ⁺ ,R⁵，R⁸， R⁷および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R ⁵あるいは R ⁸と R⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含 む'。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、 R³,R⁺, R ⁵， R ⁶， R ⁷および R ⁸は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物ま' たはその塩。

2. R³または（および） が、 水素または炭素原子において結合する有 機残基である請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. R⁵.R^S,R⁷または（および） R⁸が、 水素または炭素原子において結 合する有機残基；酸素原子，窒素原子または硫黄原子を介して結合する有 機残基；またはハロゲンである請求の範囲第 1項記載の化合物。

4. 炭素原子において锆合する有機残基が置換基を有していてもよいァ ルキル，シクロアルキル，置換基を有していてもよいアルケニル，置換基 を有していてもよいァリール， アンル， シァノ，またはエステル化ある いはァミ ド化されていてもよいカルボキシルである請求の範囲第 2項記 載の化合物。

5. 炭素原子において結合する有機残基が、 置換基を有していてもよい アルキル，シク口アルキル，置換基を有していてもよいアルケニル，置換 差換え 基を有していてもよいァリール，ァシル，シァノ，力ルバモイル，置換基を 有していてもよい複素環，またはエステル化もしくはアミ ド化されてい てもよいカルボキシルである請求の範囲第 3項記載の化合物。

6. 酸素原子を介して結合する有機残基が、 式- 0— R⁹ [式中、 R³は 水素，アルキル，ァリ ール，ァシル，力ルバ乇ィルを示す。 ]で表わされる 基，またはォキソ基である請求の範囲第 3項記載の化合物。

7. 窒素原子を介して結合する有機残基が、 式ー^く^" [式中、 R^1Q および R ¹¹は、 同一または異なって、 水素，アルキル，ァリール，ァシル を示す。 ]で表わされる基である請求の範囲第 3項記載の化合物。

8. 硫黄原子を介して結合する有機残基が、 式一 S (0)n - R¹² [式中、 R ¹²は水素，置換基を有していてもよいアルキル，置換基を有していても よいァリール，置換基を有していてもよい複素環，または置換基を有して いてもよいアミノを、 nは 0 , 1または 2を示す。 ]で表わされる基であ る請求の範囲第 3項記載の化合物。

9. 一般式

[式中、 R¹' は窒素を介する有機残基を示す。 R³および R は、 同一ま たは異なって、 水素または有機残基を示す。 Xは水素，メ トキシまたは ホルミルアミノを示す。 ]で表わされる化合物と一般式 一

- , 1 107-

5

R⁵R⁸ R⁷R⁸

O COOH

[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R⁵,R⁶,R⁷ および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R⁵あ るいは R ⁶と Ρ あるいは R⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 ] で表わされる化合物またはその反応性誘導体とを反応させることを特徵

10 とする一般式

[式中、 R¹' ,R²' ,1 ³,1 ⁴,11⁵,1 ⁶,1 ⁷ぉょぴ1 ⁸は前記と同意義を 有する。 R³,R⁺,R⁵,R⁶,R⁷ および R⁸が同時に水素である場合を含 む。 ]で表わされる化合物の製造法，

1 0. 一般式

20

25 [式中、 ま窒素を介する有機残基を示す。 R³および R⁺は、 同一ま たは異なって、 水素または有機残基を示す。 Xは水素，メ トキシまたは

差換え ホルミルアミノを示す。 ]で表わされる化合物と一般式

[式中、 Γ1²Ίまカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R⁵,R⁸,R⁷ および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R⁵あ るいは R ⁶と R ⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 Yは脱離基を示す。 ]で表わされる化合物とを反応させるこどを特徵と する一般式

[式中、 R¹',!!²' ,11³,1 ,1 ⁵,11⁸,11⁷ぉょび1 ⁸は前記と同意義を有 する。 R³,R⁺,R⁵，R⁸,R⁷ぉょぴR⁸が同時に水素でぁる場合を含む。 ] で表わされる化合物の製造法。 "

1 1 · 一般式

[式中、 はカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R⁵,R

差換え R⁷および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R⁵ あるいは R⁸と R ⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 ただし、 R⁵,R^e，R⁷および R⁸が同時に水素のとき、 R²'' はエトキン カルボニルではない。 ]で表わされる化合物。

1 2. 一般式

[式中、 ϋ²Ίまカルボキシル基から誘導され得る基を示す。 R⁵,R^S,R⁷ および R ⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R ⁵あ るいは R ⁶と R⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 Yは脱離基 示す。 ]で表わされる化合物。 . ' - 1 3. 一般式

[式中、 R¹はァミノ基または窒素を介する有機残基を示す。 R²はカル ボキシル基またはそれから誘導され得る基を示す。1 ³,11 ⁺，11⁵，1 ⁶，1¾⁷ および R⁸は、 同一または異なって、 水素または有機残基を示し、 R⁵あ るいは R⁶と R⁷あるいは R ⁸とが化学結合を形成している場合を含む。 Xは水素，メ トキシまたはホルミルアミノを示す。 ただし、 R³,R⁴,R⁵ R^S,R⁷および R⁸は同時に水素ではない。 ]で表わされる化合物または その塩を含有する抗菌剤。 差換え