WO1986001506A1 - COMPOSES DE BENZO ADh BDCINNOLINE, PROCEDE DE PREPARATION DE CES COMPOSES ET COMPOSITION MEDICINALE LES CONTENANT - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel and useful pharmaceutically useful benzo [h] cinnoline compound, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition having the compound.
- Japanese Patent Application Publication No. 1244314 discloses a 3 H-indeno-pyridazin-3-on compound having a cardiotonic effect and an antihypertensive effect. Have been.
- the inventors of the present invention have conducted eager probe measurements for the purpose of developing useful medicines, and as a result, a novel benzo [h] cinnoline compound has a strong affinity for benzodiazepine receptors, The present inventors have also found that they have an anxiolytic effect and completed the present invention. That is, the present invention has a general formula
- X and Y are hydrogen, halogen (fluorine, hydrogen, bromine, etc.), trifluoromethyl, hydroxyl group, and alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, arobinole, Isoprovinole, Butynole, Isobutyl, etc.), Alkoxy with 1 to 4 carbon atoms (Methoxy, Ethoxy, Proboxy, Butoxy, etc.), Amino, Alkanol with 2 to 4 carbon atoms (Acetamide, propionylamide, petitylamide, etc.), nitro, 'cyano, C2-4 alkanol (acetyl, propionyl, butyryl, etc.)
- Ar is a substituent such as halogen (fluorine, chlorine, bromine, etc.), trifluormethyl, hydroxyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, phenyl, I Sopro Building, Butyl
- the compound of the general formula (I) can be synthesized by, for example, the following methods 1, 2 and 3. (i) Method 1
- R represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.), and other symbols are as defined above. ]
- the reaction with the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (DI) is carried out for 5 to 20 hours in an appropriate solvent, for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or propanol. The process proceeds by heating to reflux.
- the hydrazine compound of the general formula (DI) is an acid addition salt
- the reaction is carried out in the presence of a deoxidizing agent (sodium acetate, potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, etc.).
- the ring closure reaction of the obtained compound of the general formula (IV) proceeds by heating to reflux in acetic acid for 5 to 10 hours.
- bromine in a molar amount of 1 to 1.5 times in acetic acid is added dropwise at 20 to 60.
- Examples of such a method include a method of reducing a nitro group to an amino group, a method of converting an amino group to a lower alkanoyl group, and a method of converting an amino group to a cyano group ( Zandmeier reaction, Gutterman reaction, etc.).
- the compounds of general formula (I) obtained by thus, by the Jiazepamu that Application Benefits Chiumurabe Le and Re gun de, measuring the Benzojiazebi emissions receptor avidity 1 0 - 7 ⁇ 1 0 - 3 M Is found to have a high affinity for the drug, and is useful as a neutralizing agent for over-administration of anxiolytics. Very useful. When these are used as drugs, the compounds of the present invention are also advantageous in that they do not have a sedative effect. ''
- a therapeutically effective amount of the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable additive can be administered in the form of pharmaceutical compositions such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, and suppositories.
- a pharmaceutically acceptable additive such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, and suppositories.
- the dose is usually about 5 to 500 mg per day per adult, and it can be administered once or in several divided doses.
- Formulation Examples-Compound (I) of the present invention A drug having 20 mg can be prepared according to the following formula.
- Compound (I) is pulverized with an atomizer to obtain a fine powder having an average particle size of 10 ⁇ "or less.
- Compound (I) lactose, corn starch and crystalline cellulose are kneaded. After thoroughly mixing in a kneader, a polyvinyl virido glue solution is added and the mixture is kneaded, and the kneaded mixture is granulated through a 200-mesh sieve and dried in a hot air drier at 50 ° C. After drying to 3 to 4% and passing through a 24 mesh sieve, mix talc and magnesium stearate, and use a rotary tableting machine to make a flat punch of 8 mm in diameter. Tableting with.
- the starting material 7-trifluorometyl—1,2,3,4—tetrahydro—1-oxo—2-naphthaleneacetic acid is obtained as follows.
- reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated to about half. Acidification with concentrated hydrochloric acid while cooling gives 7-trifluoromethyl-1,2,3,4—tetrahydro-1—oxo-2—naphthylideneacetic acid.
- 7-trifluorometyl—1, 2, 3, 3, 4—tetrahydro—1-—oxo-1-2—naphthylideneacetic acid obtained here is dissolved in acetic acid, and water and zinc powder are dissolved. Add. After heating and stirring at 60 ° C for 1 hour in a water bath, the reaction solution is filtered. The filtrate is concentrated, and the residue is acidified with dilute hydrochloric acid to obtain the starting compound, 7-trifluoromethyl 1,1,2,3,4 —tetrahydro 1 —oxo 1-2 —naphthalene Acetic acid is obtained. '
- the starting material 7-nitro 1, 2, 3, 4-tetrahydro 1-oxo-2-naphthaleneacetic acid is obtained as follows.
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Description
明 細 書 ベンゾ 〔 h 〕 シ ンノ リ ン化合物、 その製造法及び医薬組成物
技術分野
本発明は、 新規かつ医薬として有用なベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン化合物、 その製造法および当該化合物を舍有する医薬組成物 に関する。
従来の技術
ジャ ーナル ' ォブ · メ デ ィ シナル · ケ ミ ス ト リ 一 （ J . Med . Chem . ) 第 1 4巻第 2 6 2頁 （ 1 9 7 1年） には、 . 2 —置換べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン— 3 ( 2 H ) —オ ン化合物が開示されて いる。 こ の文献にはそれら'の化合物について鎮痛作用、 降'圧作 用、 抗炎症作用ならびに中枢神経系に対する作用などを検討し たところ、 いずれめ化合物にも顕著な生物学的活性がみられな かった、 と報告されている。
また、 ョ一 口 ツバ特許出願公開第 1 2 4 3 1 4号明細書には 強心作用および抗高血圧症作用を有する 3 H —ィ ンデノ 一ピリ ダジ ン — 3 —オ ン化合物が開.示されている。
発明の開示
本発明者らは、 有用な医薬を開発することを目的とし、 鋭意 検針を行った結果、 新規なベ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン化合物が、 ベンゾジァゼピン受容体に強い親和性を有し、 また抗不安作用 を有することを見出して本発明を完成した。 すなわち、 本発明 は一般式
で表わされるベ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン化合物に関する。
式中、 X , Yはそれぞれ水素、 ハロゲン （フ ッ素、 堪素、 臭 素など） 、 ト リ フルォロメ チル、 水酸基、 炭素数 1 〜 4偭のァ ルキル （メ チル、 ェチル、 ァロ ビノレ、 イ ソプロ ビノレ、 ブチノレ、 イ ソブチルなど） 、 炭素数 1 〜 4値のアルコキ シ （メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 ブ トキシなど） 、 ァ ミ ノ、 炭素数 2 〜 4.偭のアルカノ ィ ルア ミ ド （ァセタ ミ ド、 プロ ピオニルア ミ ド、 プチ リ ルア ミ ドなど） 、 ニ ト ロ、' シァノ 、 炭素数 2 〜 4個のァ ルカ ノ ィ ル （ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチ リ ルなど） を示し、 A r は置換基と してハ ロゲン （フ ッ素、 塩素、 臭素など） 、 ト リ フルォロメ チル、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル （メ チ ル、 ェチル、 フ '口 ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチルな ど） 、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ （メ トキ シ、 エ トキシ、 プ ロボキシ、 ブ トキシなど） 、 ァ ミ ノ 、 炭素数 2 〜 4個のアル力 ノ ィ ルア ミ ド （ァセタ ミ ド、 プロ ピオニルア ミ ド、 プチ リ ルァ ミ ドなど） 、 ニ ト ロ、 シァノ を少な く とも 1 個有していてもよ いフユニルまたはピリ ジルを示す。 点線で示した結.合部位は単 結合あるいは二重結合を示す。
本発明において一般式 （ I ) の化合物は、 たとえば以下に示 す方法 1 、 2 および 3 により合成する こ とができる。
(i)方法 1
一般式
〔式中、 Rは水素または炭素数 1 〜 4個のアルキル （メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチルなど） を示し、 他の各記号は前記と同義である。 〕
で表わされる化合物と、 一般式
A r N H N H 2 ( 1 )
(式中、 A r は前記と同義である。 ）
で表わされるヒ ドラジン化合物またはその酸付加塩 （塩酸塩な ど） と'を反応させて得られる一般式
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） .
で表わされる化合物を閉環反応に付すこ とにより得られる。 一般式 （ II ) の化合物および一般式 （ DI ) の化合物との反応 は適当な溶媒、 たとえばメ タノ ール、 エタノ ール、 プロパノ ー ルなどのアルコ ール系溶媒中、 5 〜 2 0時間加熱還流すること により進行する。 一般式 （ DI ) のヒ ドラジン化合物が酸付加塩
の場合、 脱酸剤 （酢酸ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ゥムなど） の存在下に反 応させる。
得られた一般式 （IV) の化合物の閉環反応は酢酸中 5 〜 1 0 時間加熱還流する こ とにより進行する。
(2)方法 2
' 一般式 （ I ) において点線で示した結合部位が二重結合であ る場合は、 その結合部位が単結合である化合物に酢酸溶媒中臭 素を滴下するこ とにより 〔ジャーナル · ォブ · メ ディ シナル · ケ ミス ト リ ー （J. Med. Chem. ) 第 1 4巻第 2 6 2頁 1 9 7 1 年〕 、 またはナ ト リ ウム— m—ニ ト ロベンゼンスルホネー ト （ Bachnvann法、 英国特許第 1,168, 291号明細書） と反応すること により合成することができる。 好適には、 一般式
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
の化合物に、 酢酸中 1 〜 1, 5倍モル量の臭素を 2 0 〜 6 0 でで 滴下する。 '
(3)方法 3
上記方法 1 または 2 により得られた化合物の基 X , Yまたは 基 A Γ の置換基を、 通常の有機化学的手法によって他の基に変
換する。
そのよう な方法と しては、 たとえばニ ト ロ基をァ ミ ノ基に還 元する方法、 ア ミ ノ基を低級アルカノ ィ ル化する方法またはァ ミ ノ 基をシァノ基に変換する方法 （ザン ドマイ ヤー反応、 ガッ ターマ ン反応など） が挙げられる。
かく して得られる一般式 （ I ) の化合物は、 ト リ チウムラべ ルしたジァゼパムをリ ガ ン ドと して、 ベンゾジァゼビ ン受容体 結合力を測定する と 1 0 — 7 〜 1 0 — 3 Mの高い親和性を有する こ とが見出され、 抗不安薬の過剰投与に対する中和剤と して有用 であり、 また抗ペンチ レ ンテ ト'ラゾール活性を示すものもある こ とから抗不安薬と しても有用である。 これらを薬剤と して用 いる場，合には、 本発明化合物は鎮静作用を持たない点でも有利 である。 ' '
次にベンゾジァゼビ ン受容体に対する置換能について示す。 実験方法 ：
ョ 一 口 ビア ン · ジ ャ ーナノレ ' ォブ ' フ ァ ーマコ ロ ジー （Euro pean J. Pharmacol. ) 第 5 1 巻第 1 2 9 頁 （ 1 9 7 8年） およ びラ イ フ · サイ エ ンス （Life Science) 第 2 0巻第 1 2 0 1 頁 ( 1 9 7 7年） の方法に準じて特異的べンゾジァゼピン受容体 結合力試験を行った。 すなわち、 9 〜 1 0週令のウィ スター系 雄性ラ ッ 卜 の大脳皮質から得られた粗シナプス膜を PH 7. 4 の ト リ ス -塩酸緩衝液に懸濁し、 数種類の濃度の被検薬物と ト リ チ ゥム化ジァゼバム （最終濃度 2 riM) を 4 てで 2 0分'間ィ ンキ ュ ペー ト した。 その後、 この懸濁液をホワ ッ トマ ン G Fノ Bダラ スフ ア イ ノ ー フ ィ ルタ ーで濾過し、 フ ィ ルタ ー上の ト リ チウ ム
化ジァゼバムの放射活'性を液体シンチレーショ ン法で測定した 特異的結合量は総結合量から過剰量 （ 1. 0 X 1 0 ^ M) の非放 射性ジァゼバムの存在下で得られた値を差し引いた値を用いた 以上の試験法により、 親和力は本発明化合物が ト リ チウム化 ジァゼバムをその結合部位から置換する能力によつて評価され るものであり、 K i 値で表わされる。 試験結果を第 1表に示す 第 1表
急性毒性試験
マウスに実施例 1 3 の化合物を経口および腹腔内投与したと ころ、 1 0 0 0 mg/kgの経口投与および 2 5 O mgZkgの腹腔内 投与で何ら死亡例はみられなかった。
本発明化合物を医薬として用いる場合には、 治療上有効な量 の本発明化合物と医薬上許容される添加剤 （賦形剤、 担体、 希
釈剤など） と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒、 散剤、 シロ ッ ブ剤、 注射剤、 坐剤などの医薬組成物の形態で投与できる。 投 与量は例えば轻ロ投与の場合通常成人 1 日当り 5 〜 5 0 0 mg程 度であり、 これを 1回または数回に分けて投与することができ 製剤処方例 - 本発明の化合物 （ I ) 2 0 mgを舍有する锭剤は次の処方によ り調製することができる。
化合物 ( I ) 2 0. 0 mg 乳糖 6 8. 5 mg ト ウ モ ロ コ シデ ンプン 3 0. 0 mg 結晶セルロ ース 2 0. 0 mg . ポリ ビニルビ口 リ ドン K — 3 0 2, 0 mg タ 'ルク 4. 0 mg ステア リ ン酸マグネ シウ ム 0. 5 mg
1 4 5. 0 mg 化合物 （ I ) をア トマイザ一により粉砕し、 平均粒子径 1 0 ■ "以下の微粉とする。 化合物 （ I ) 、 乳糖、 ト ウモロコ シデン プンおよび結晶セルロ ースを練合機中で十分に混合したのち、 ボリ ビニルビロ リ ド ン糊液を加えて練合する。 練合物を 2 0 0 メ ッ シュの篩を通して造粒し、 5 0 での熱風乾燥機中で水分 3 〜 4 %となるまで乾燥し、 2 4メ ッ シュの篩を通したのち、 タ ルクおよびステア リ ン酸マグネ シウ ムを混合し、 ロータ リ 一式 打錠機により、 直径 8 «の平面杵を用いて打錠する。
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明は
これらにより何ら限定される ものでもない。
実施例 1
7 —ク ロル一 1 , 2 > 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 一ォキソ 一 2 —ナフタ レン酢酸 1 2 gおよびフエニルヒ ドラジン 8. 1 gを エタノ ール 1 5 O ml中に加え、 1 4時間加熱還流する。 次いで ェタノ 一ルを滅圧下に留去し、 残留物に酢酸 1 0 O mlを加えて 7時間加熱還流する。 酢酸を留去後、 ク ロ口ホルムで抽出、 水 洗し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した後、 ク ロ口ホルムを留 ますると結晶が得られる。 圻岀した結晶を濾取し、 アルコ ール から再結晶すると、 無色プリ ズム晶である 9 一 ク ロル— 2 —フ ェニルー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ.ン— 3 ( 2 H) —オ ン 1 1. 1 gが得られる。 融点 120〜： 122 で "
実施例 2 ·
9 —ク ロル一 2 —フヱニノレー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン— 3 ( 2 H ) —オン 5 gを酢酸 150 ml中に加え、 室温で攪拌しながら臭素 3. 9 の酢酸溶液 1 0 mi を約半分滴下する。 水浴で 5 0 でまで加温した後、 残りを滴下 する。 5 0 で で 2時間加熱攪拌後、 折出した結晶を濾取、 水洗 し、 ェタノ ールから再結晶すると黄色鱗片状晶である 9 一ク ロ ルー 2 —フエニル一 5 , 6 —ジヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン — 3 ( 2 H ) 一オン 2. 7 gが得られる。 融点 1 8 4 〜 1 8 6 で 実施例 3
1 , 2 , 3 ， 4 一テ—ト ラ ヒ ド口 一 1 一ォキソ 一 2 —ナフチ リ デン酢酸 5 g とフヱニルヒ ドラジン 3 gをエタノ ール 1 0 0 ml
中に加え 1 0時間還流する。 折出する結晶を濾取し、 ェタノ — ルで洗った後、 全量を酢酸 5 O m lに溶かし、 8時間加熱還流す る。 酢酸を留去後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で水洗する。 無水硫酸マグネシゥ 'ムで乾燥後、 溶 媒を留去し、 残渣にェタノ ールを加えて折出する結晶を濾取し、 これをエタノ ールから再結晶する と、 淡黄色針状晶である 2 - フヱニルー 5 , 6 —ジヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン 1. 4 gが得られる。 融点 1 5 5 〜 1 5 7 'c
実施例 4
7 — ト リ フノレオロメ チルー 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキソ 一 2 —ナフタ レン酢酸およびフエニルヒ ドラジンを エタノ ール中 加え、 1 0時間加熱還流後、 ェタノ—ール.を留去 し残留物に酢酸を加えて 7時間加熱還 する。 酢酸を留去後、 ク ロ ホルムで抽出し、 水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 する。 ク ロ 口ホルムを留去する と、 2 —フエ二ルー 9 — ト リ フ ルォロメ チルー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ンが得られる。
こ こで、 原料物質である 7 — ト リ フルォロメ チル— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 ーォキソ — 2 —ナフタ レン酢酸は次 のようにして得られる。
メ タ過ヨウ素酸ナ ト リ ウム （N a I 0 4 ) を水に溶解し、 攪 拌しながら少量の濃硫酸を加える。 混合物を氷浴で冷却しなが ら 1 2 〜 2 4 で位で水に溶解した酒石酸を、 1 2 〜 3 0 で滴 下する。 室温で 3 0分間撹拌後、 7 — ト リ フルォロメ チルー ーテ ト ラロ ンを加える。 さ らに水酸化ナ ト リ ウム水溶液を 3 0
で以下で滴下し、 最後にヱタノ —ルを加える。 反応混合物を室 温で 1 5時間攪拌後、 さ らに 5 0〜 6 0 で 4時間加温する。
反応液を濾過し、 濾液を約半分位まで濃縮する。 冷却しながら 濃塩酸にて酸性にすると 7 — ト リ フルォ口メ チル— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1 —ォキソ — 2 —ナフチリ デン酢酸が得ら れる。
さ らに、 こ こで得られた 7 — ト リ フルォロメ チル— 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ — 1——ォキソ 一 2 —ナフチリデン酢酸を 酢酸に溶解し、 水と亜鉛粉末を加える。 水浴にて 6 0 でで 1時 間加熱攪拌後、 反応液を濾過する。 濾液を濃縮し、 残留物を希 塩酸で酸性にすると、 原料化合物となる 7 - ト リ フルォロメ チ ノレ 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキソ 一 2 —ナフタ レ ン酢酸が得られる。 '
実施例 5
9 —ク ロ ロ ー 2 — （ 4 —ニ ト ロフエニル） — 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロベンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン をエタノ ール、 水の混合液に加え、 室温で攪拌しながら鉄粉を 加える。 混合物を水浴で 6 0 ¾まで加熱攪拌しながら濃塩酸を 滴下する。 同温で反応液をさ らに加熱攪拌した後、 濾過し、 濾 液を濃縮する。 残留物に水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えてアル . カ リ性とした後、 ク ロ 口ホルムで抽出する。 水洗後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 ク ロ口ホル厶を留去すると、 2 — ( 4 —ア ミ ノ ラヱニル） 一 9 —ク ロ 口 一 4 , , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン— 3 ( 2 H ) —オ ンが得られる。 実施例 6
2 —（4ーァ ミ ノ フ エ ニル） 一 9 一 ク ロ 口 一 4 , 4 a , 5 , 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ ベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 (2 H ) —オ ンを無 水酢酸中に加え、 8時間加熱還流する。 無水酢酸を留去後、 ク ロロホルムで抽出し、 水洗する。 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥 し、 ク ロ口ホルムを留去すると 2 — ( 4 —ァセタ ミ ドフ エ ニル） —• 9 — ク ロ ロ ー 4 , 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) —オ ンが得られる。
実施例 Ί
2 — （ 4 ーァ ミ ノ フ エニル） 一 9 一 ク ロ ロ ー 4 , 4 a , 5 , 6 ーテ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ン を、 氷浴で冷却した濃塩酸と水の混合液へ加え、 次いで亜硝酸 ナ ト リ ウム水溶液を滴下する。 混合液を氷冷下に 3 0分間攪拌 し、 その後炭酸ナ ト リ ウムで中和する。 この溶液を、 あらかじ め調整したシァン化第一銅とシア ン化力 リ ウムの溶液へ攪拌し ながら滴下する。 混合物を 3 0分間氷冷下攪拌し、 室温に一夜 放置して折出する結晶を濾取すると、 9 一クロロ ー 2 —（4ーシ ァノ フ エ ニル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 -テ ト ラ ヒ ド ロべンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オンが得られる。
実施例 8
7 — ニ ト ロ 一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド 口 一 1 —ォキソ 一 2 —ナ フタ レ ン酢酸およびフ エニルヒ ドラ ジ ンをェタ ノ ール中 に加え、 1 0時間加熱還流後、 エタノ ールを留去し残留物に酢 酸を加えて 8時間加熱還流する。 酢酸を留去後、 ク ロ口ホルム で抽出し、 水洗する。 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 ク ロ口 ホルムを留去すると 9 —ニ ト ロ 一 2 — フ ヱ ニルー 4 , 4 a , 5 ,
6 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一オ ン が得られる。
ここで、 原料物質である 7 —ニ ト ロ一 1 , 2 , 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキソ — 2 —ナフタ レン酢酸は次のよう にして 得られる。
比重 1.50の硝酸を ドライ アイ ス—メ タノ ールで冷却し、 —10 〜一 1 5 でで 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 1 一ォキソ一 2 -ナフタレン酢酸を加える。 反応液を 0 で以下で 4 0分間攪拌 後、 反応液を氷中へ注ぐ。 折出した結晶を濾過すると 7 —二 ト ロー 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 1 —ォキソ 一 2 —ナ'フタ レン酢酸が得られる。
実施例 9 .，
9 -ニ ト ロ 一 2 —フヱニルー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ンをエタノ ール、 水の混合液に加え、 室温で攪拌しながら鉄粉を加える。 混合液 を水浴で 5 0 でまで加熱攬拌しながら濃塩酸を注意深く滴下す る。 反応液をさらに 8 0 'Cで加熱攪拌した後、 濾液を濃縮する。 残留物に水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加えてアル力 リ性とした後、 ク ロロホルムで抽岀する。 水洗後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 ク ロ 口ホルムを留まする と 9 —ァ ミ ノ — 2 —フヱニル— 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オンが得られる。
実施例 1 0 - - ノ
実施例 9で得られた 9 —ァ ミ ノ — 2 —フエ二ルー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラヒ ドロベンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一
オ ンに、 実施例 7 と同様の反応を付すこ とにより、 9 一 シァノ — 2 — フ エニル一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オンが得られ、 また実施例 6 と同様 の反応を付すこ とによ り 、 9 —ァセタ ミ ド ー 2 — フ ヱ ニル— 4 , 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 (2 H ) 一オ ンが得られる。
上記実施例と同様にして、 以下の化合物が得られる。
実施例 1 1
9 一メ チル— 2 — ( 4 — メ チ フ エニル） — 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド'口 べンゾ 〔 h 〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 7 7 〜 1 7 8 で
実施例 1 2 '
2 - ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 9 —メ チル一 4 ,. 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h 〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 4 3 〜 1 4 5 で
実施例 1 3
2 — ( 4 — メ ト キ シフヱ ニル） 一 9 一メ チル一 4 , 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロべンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 4 6 〜 1 4 9 で
実施例 1 4
9 —メ トキシー 2 — （ 4 —メ チノレフエ二ル） 一 4 , 4 a , 5 ， 6 —テ ト ラ ヒ ド 口 べンゾ 〔 h 〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 3 7 〜 1 3 9 で
実施例 1 5
9 — ク ロ 口 一 2 — ( 4 — メ チノレフ エ 二ノレ） 一 5 , 6 — ジ ヒ ド
口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 8 4〜 1 8 6 て
実施例 1 6
9 一 ク ロ 口 — 2 — ( 4 — メ チルフヱニル） — 4 , 4 a , 5 , 6 -テ ト ラ ヒ ド ロ ベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 3 5 〜 1 3 8 で - 実施例 1 7
9 - ク ロ ロ ー 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 5 , 6 — ジヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 2 0 5 〜 2 0 7 -c
実施例 1 8 .
9 — ク ロ ロ ー 2 — ( 4 —二 ト ロ フ ヱニル） 一 5 , 6 — ジヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H) 一'オ ン、 融点 2 5 8 〜 2 5 9 °c '
実施例 1 9 '
2 — （ 4 — ク ロ 口 フ エニル） 一 9 一 フルォ ロ 一 5 , 6 — ジ ヒ ドロべ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) ―オ ン、 融点 1 7 6 〜 1 7 9 で
実施例 2 0
2 - ( 4 一 ク ロ 口 フ エニル） — 9 一 フルオ ロ ー 4 , 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 5 8 〜 1 6 0 で
実施例 2 1
2 — ( 3 — ト リ フルォ ロ メチノレフ ヱニル） 一 5 , 6 — ジヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 2 0 〜
1 2 3 -c
実施例 2 2
2 - ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 5 , 6 — ジヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 5 6 〜 1 5 9 。c
実施例 2 3
8 — ク ロ 口 一 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ル） 一 5 , 6 — ジ ヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シ ン-ノ リ ン— 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 2 0 1 〜 2 0 3 'c
実施例 2 4
8 — ク ロ 口 一 2 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エ 二ノレ） - , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 . ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 7 5 〜 1 7 7 で .
実施例 2 5 ' -
8 — ク ロ 口 ·一 2 — フ エニノレー 5 , 6 — ジヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 2 2〜 1 2 4 °c 実施例 2 6
8 — ク ロ 口 一 2 — フ エ ニノレー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 2 5 〜 1 2 7 -c
実施例 2 7
9 — ク ロ ロ ー 2 — ( 4 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 , 4 a , 5 ,
6 —テ ト ラ ヒ .ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 7 7 〜 1 7 9 で■
実施例 2 8
9 一 ク ロ ロ ー 2 — （ 4 ー フノレオロ フヱ ニル） 一 5 , 6 — ジ ヒ
ドロべンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン — 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 7 4 〜 1 Ί Ί 'C
実施例 2 9
9 一 ク ロ ロ ー 2 — （ 4 ー フゾレオ 口 フ エ 二ノレ） — 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 5 2 〜 1 5 3
実施例 3 0
9 — フルオ ロ ー 2 — フ エ二ルー 5 , 6 — ジヒ ドロべンゾ 〔 h〕 シ ンソ リ ン— 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 8 0 〜 1 8 1 。c
実施例 3 1
9 — フルオ ロ ー 2 ー フ ヱニル— 4 , 4 a 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 .( 2 H ) オ ン、 融点 1 5 9 〜 1 6 0 で
実施例 3 2
9 — ク ロ ロ ー 2 — ( 2 — ピリ ジル） 一 4 4 a 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) ォ ン、 融点 1 5 5 〜 1 5 7 'C
実施例 3 3
8 — ク ロ 口 — 2 — ( 4 —メ チルフ ヱ ニル） 一 4 4 a ,' 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 2 0 〜 1 2 2
実施例 3 4
8 — ク ロ ロ ー 2 — ( 4 —メ チルフ エニル） 一 5 , 6 — ジヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 0 3 〜 1 0 7 -c
実施例 3 5
2 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エ ニル） 一 9 —メ チルー 5 , 6 — ジヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 2 0 6 〜 2 0 7 -c
実施例 3 6
9 — メ チル一 2 — フ ヱ ニルー 5 , 6 — ジヒ ド ロ べ ンゾ 〔 〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 7 3 〜 1 7 5 で
実施例 3 T
9 ー メ チノレー 2 — フ エ 二ルー 4 , 4 a , 5， 6 — テ ト ラ ヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 3 4〜 1 3 5 て
実施例 3 8 .
9 —メ チルー 2 — ( 4 — メ チノレフ エ ニル） -" 5 , 6 — ジヒ ド 口べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン — 3 ( 2 Η') 一オ ン、 融点 1 9 0 〜 1 9 1 -c
実施例 3 9
2 — ( 3 —メ ト キ シフ ヱニル） 一 9 ーメ チルー 4， 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド口 べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一オ ン、 融点 1 6 0 〜 1 6 2 で
実施例 4 0
2 — （ 6 —ク ロ ロ ー 2 — ピ リ ジル） 一 9 一 メ チル一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一 ォ ン、 融点 1 7 5 〜 1 7 7
実施例 4 1
2 — ( 4 — ク ロ ロ フ ヱニル） 一 9 ーメ ト キ シ一 4 , 4 a , 5 ,
6 —テ ト ラ ヒ ド nベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) —オ ン、 融点 1 3 0 〜 1 3 2 'c
実施例 4 2
9 ー メ ト キ シ 」 2 — （ 4 — メ トキ シフ エ二ル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) 一 オ ン、 融点 1 0 7 〜 1 0 9 で
実施例 4 3
8 , 9 ー ジク ロ ロ ー 2 —（4—メ ドキ シフ エ ニ ル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) - 'オ ン
実施例 44
9 一 フルォ ロ 一 2 — （ 4 —メ チルフ エニル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ 一 3 ( 2 H ) 一オ ン 実施例 4 5
2 — ' （ 4 ー フノレオ ロ フ ェニル） — 9 ー メ ト キ シ ー 4 , 4 a ,
5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一 オ ン
実施例 4 6
2 — (4—ク ロ 口 フ エ ニル） 一 8 , 9 — ジメ ト キ シ一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一 オ ン
実施例 4 7
8 —メ ト キ シ 一 2 — ( 4 — メ チルフエ 二ル） — 4 , 4 a , 5 ,
6 —テ ト ラ ヒ ドロ べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) 一オ ン 実施例 4 8
9 — ヒ ドロ キ シ 一 2 — ( 4 —メ チルフ エ ニル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ベ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) 一 ォ ン
実施例 4 9
2 — ( 4 —ク ロ 口 フ エ 二ノレ） 一 8 — ヒ ド ロ キ シ ー 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト .ラ ヒ ド ロ べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一 才 ン
実施例 5 0
8 , 9 — ジ ヒ ド ロ キ シ 一 2 —（4—メ チルフ エ ニル） — 4 , 4a,
5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) —ォ ン.
実施例 5 1 ,
9 —ァセチノレー 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 4 , 4 a , ·5 ,
6 — テ ト ラ ヒ ドロべ ンソ' 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) .—ォ.ン 実施例 5 2
9 — ア ミ ノ ー 2 — ( 4 — ヒ ドロキ シフエ ニル） 一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) 一 ォ ン
本発明を上述の明細書および包含される実施例で十分に説明 したが、 本発明の精神と範囲に反することな く種々に変更、 修 飾することができる。
Claims
請求の範囲
Ar
(式中、 X， Υはそれぞれ水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロメ チ ル、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のァ ルコ キ シ、 ァ ミノ-、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィ ルア ミ ド、 二 トロ、 シァノ、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィルを示し、 A r は 置換基と してハロゲン、 ト リ フルォ ロメ チル、 水酸基、 炭素数
1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコ キ シ、 ァ ミ ノ 、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィ ルアミ ド、 ニ ト ロ、 シァノを少な く とも 1個有していてもよいフエニルまたはピリ ジルを示す。 点線で示した結合部位は単結合あるいは二重結合を示す。 ） で表わされるベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン化合物。
2 . 2 — （ 4 — メ ト キ シフ エ ニル） 一 9 — メ チル— 4 , 4 a
5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一 オ ンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
3 . 9 —ク ロ口 — 2 — （ 4 —メ チノレフ エニル） 一 4 , 4 a ,
5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド ロ ベンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン一 3 ( 2 H ) ― オ ンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
4. 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ二ル） 一 9 ー フノレオ ロ ー 5 , 6 — ジ ヒ ド ロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ンー 3 ( 2 H ) 一オ ンである請 求の範囲第 1項記載の化合物。
5 . 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニル） 一 9 — フルオ ロ ー 4 , 4 a ,
5 , 6 —テ ト ラ ヒ ド 口 べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン ー 3 ( 2 H ) ― オ ンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
6 . 9 ー フノレオ ロ ー 2 — フ エ ニル一 5 , 6 — ジ ヒ ドロ べ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン — 3 ( 2 H ) —オ ンである請求の範囲第 1項 記載の化合物。
7 . 2 — （ 4 一 ク ロ 口 フ エ 二ル） 一 9 —メ ト キ シ 一 4 , 4 a , 5 , 6 —テ ト ラ ヒ ドロ べンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) - オ ンである請求の範囲第 1項記載の化合物。
8 . 9 ーメ ト キ シ ー 2 — （ 4 ーメ ト キ シフ ヱ ニル） 一 4 , 4a, 5 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロべ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン 一 3 ( 2 H ) 一 オンである請求の範 ffl第 1項記載の化合物。
9. 一般式
AT
で表わされる化合物と、 一般式
A r N H N H 2
で表わされる化合物またはその酸付加塩とを反応させ、 得られ る一般式
2
2
(2) 点線で示した結合部位が二重結合である場合は、 その結 合部位が単結合である化合物、 すなわち一般式
で表わされる化合物に臭素を滴下するか、 またはナ ト リ ウム — m—二 トロベンゼンスルホネー トと反応させることを特徴とす る前記一般式で表わされるベ ンゾ 〔 h〕 シ ンノ リ ン化合物の製
造方法。
上記式中、 X , Yはそれぞれ水素、 ハロゲン、 ト リ フルォロ メ チル、 水酸基、 炭素数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個 のアルコキシ、 ァ ミノ、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィ ルア ミ ド、 ニ ト ロ、 シァノ 、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィルを示し、 A r は置換基としてハロゲン、 ト リ フルォロメ チル、 水酸基、 炭素 数 1 〜 4個のアルキル、 炭素数 1 〜 4個のアルコキシ、 ァ ミ ノ、 炭素数 2 〜 4個のアルカノ ィ ルア ミ ド、 ニ ト ロ、 シァノを少な く とも 1個有していてもよいフ ヱ ニルまたはピ リ ジルを、 Rは 水素または炭素数 1 〜 4個のアルキルを示す。 .点線で示した部 位は単結合あるいは二重結合を示す。
1 0 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と医 薬上許容される添加剤とからなる医薬組成物。
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| US4849421A (en) * | 1987-03-02 | 1989-07-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Anti-anxiety benzothiepino(5,4-c]pyridazines |
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