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WO1985000810A1 - Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation - Google Patents

Fused 7-membered ring compounds and process for their preparation Download PDF

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WO1985000810A1
WO1985000810A1 PCT/JP1983/000264 JP8300264W WO8500810A1 WO 1985000810 A1 WO1985000810 A1 WO 1985000810A1 JP 8300264 W JP8300264 W JP 8300264W WO 8500810 A1 WO8500810 A1 WO 8500810A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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compound
formula
hydrogen
group
amino
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1983/000264
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hirosada Sugihara
Kohei Nishikawa
Katsumi Ito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention is useful as a ttS drug.
  • the present inventors have an angiotinin conversion harmful effect, and are useful as a treatment for hypertension. 1
  • the present invention uses the formula
  • R 1, R 2 each represents hydrogen, halogen, walk O ⁇ -methylolacrylamide, Kei Kyua key or whether shows the ft «A Job, birds also properly represents Yoon methylene and rain's, R, Element, 3 ⁇ 4 «r ⁇ * A ⁇ or ⁇ 9 >>, R 4 is hydrogen, alkyl or substituted araki or quaaki, ⁇ is esterification or amidification It indicates a carboxyl group which may be added, and Otori indicates 1 or 2. And a method for producing the same.
  • halogens represented by R 1 or R 2 include, for example, fluorine, nitrogen, bromine and tri-halogen, and R 1 or R 2
  • akoxy groups to be obtained include ethoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methoki ethoxy, buisuki y, ibuki y, butoki, ibutoki, see-butoki, * rt butoki.
  • 1 and R 2 may be any one of Acrylene, such as Trimethylene, Tito, and Methylene * which Acrylene may be used.
  • examples of the quasi-radicals shown include, for example, radicals having about 1 to 4 carbon atoms, such as meth, eth, bu, y, bu, bu, y, bu and tert-bu. It is possible.
  • aki groups eg, meth, eth, bu, ⁇ , knob xt, bu, pliers, y y pliers;, bu, 7 - da ⁇ , Quai de, de de, preparative de, Chitorade, Pentade, Kisade to; iota, and these groups as a substituent, for instance hydrate key, story C i one 4) ⁇ Job ⁇ ( ⁇ , ⁇ , ⁇ , y, ⁇ ), ⁇ , ⁇ ⁇ () ⁇ (eg, ⁇ , ⁇ , ⁇ 1, ⁇ )
  • Amino Roh or di class S ((; E one 4) A key Amino ( ⁇ , methylol Amino dimethylol lambda ⁇ Amino, E Ji ⁇ amino, Burobi Amino, butyl ⁇ ⁇ Mi Bruno, methylol / U E Ji Amino) It may have a substituent such as cyclic amino (, 3 ⁇ 4, ⁇ , ⁇ P ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ ).
  • R 3 or R 4 such as penji, Bru, 3-fevebi, ⁇ —methibenzi, ⁇ —tipenzi, ⁇ —methiphenyl, P-class with 7 to 10 carbon atoms in the methane and phenethyl groups
  • 0MP1 replacement (Ci-4) acyl group and the phenic group in the phenyl group is 1 to 3 times, for example, R, Rogen (eg, fluorine, abandoned, tertiary) , CI- 4 A key group (lambda, methylcarbamoyl group, E Ji group, blanking building group, etc. butyl group), Ci one 4 A Koki group (e.g., main butoxy group, ethoxy group, blanking Boki group, Isoburo alkoxy group, Butoxy ⁇ , methylenedioxy, etc.), amino,-, or hydroxyl 4 may be substituted.
  • Rogen eg, fluorine, abandoned, tertiary
  • CI- 4 A key group lambda, methylcarbamoyl group, E Ji group, blanking building group, etc. butyl group
  • Ci one 4 A Koki group e.g., main butoxy group, ethoxy group, blanking
  • Examples of such substituted phenolic groups include 2- (4-hydroxyphenyl), 2- (4-hydroxy-) ethyl, and 2- (4-methoxyphenyl).
  • Examples of the quarky group represented by R 4 are: clob X ,, ⁇ clob ⁇ ec, schibench meth, Quinche, cyclohexene 71 meth, ⁇ clohexie, croquette, crohexie, kube:: ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 It has a degree of quake.
  • Citaloaki-class (C1 ⁇ ) aki group with a prime number of about 4 to 12, for example, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ et, bicyclo [2 ⁇ 2 ⁇ 2] octimeth, vik [3 ⁇ 43 ⁇ 41] no- ⁇ blobi! , Bitter ⁇ »[3 ⁇ 3 ⁇ 0]
  • the quake group in the croaki group is, for example, a halogen (eg,
  • Ci one 4 ⁇ key group e.g., methylcarbamoyl, etc. E Ji, Burobi, butyl ⁇
  • Ci one 4 ⁇ Koki group e.g., main Toki ⁇ , ethoxy, blanking opening key Isoburopoki, etc. butoxy
  • Amino The group V- which may be substituted with a hydroxyl group may be substituted.
  • esterified kaboki group represented by 3 ⁇ examples include methoxy carb, ethoxy carb, and broch. , Isobut J xycarbo, butoxycabo, isobutokibo; U, sec-butoki ⁇ kabo-, tart-butoxyka-; low bag (C! -4)
  • Akokika Bo group Benji capo, ⁇ - ⁇ ⁇ , ⁇ - ⁇ ⁇
  • a carboxy group amidated with an amino group of ⁇ -amino such as guri, parin, ii, isolein, threon, lysine, methyoyun, phenyalanine, tributofan, etc.
  • the power of these ⁇ -amino acids The hydrogen of the hydroxyl group is low (Ci-14) (eg, meth t, ⁇ , brobi, butyl, .ert-butyl) or pu-class (Ci- 4 ).
  • Aki eg, penji, funeti; u, hu- / wbro, hu-puchi
  • salts of 25 (I) include, but are not limited to, acid ,, Oku hydrogen Ay ⁇ , m ⁇ ⁇ A , Isoic acid, I * ⁇ inorganic acids such as drought, tartrate, quen
  • Lal 3 ⁇ 4 is c present invention compounds are exemplified with any group (I), for example Formula zone 0 one ,,
  • the one-way conditions include, for example, platinum, palladium, Raney-Keke, ⁇ ⁇ Chem and the like or a mixture of them with an optional carrier as a sensitizing agent, for example, reduction, for example, lithium hydride-adium, Arbitration by metal hydrides such as lithium borohydride, cyanoborohydride i; titanium, sodium borohydride ITC, sodium cyanoborohydride, and the likelihood by accords with metal sodium, metal magnesium, etc.
  • metal hydrides such as lithium borohydride, cyanoborohydride i; titanium, sodium borohydride ITC, sodium cyanoborohydride, and the likelihood by accords with metal sodium, metal magnesium, etc.
  • Examples include anti-reduction, digestion reduction, and reduction by enzymes using metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and enzymatic acid.
  • the above reaction is usually in water or organic soot (eg, methanol, ethanol, ethyl / ether dioxane, methyle)
  • organic soot eg, methanol, ethanol, ethyl / ether dioxane, methyle
  • the reaction is carried out in the presence of a lid, clohom, penzen, dent, toxic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide), and the anti-temperature depends on the means of reduction. For killing, about 120 to +100 t is preferable.
  • This reaction can achieve its purpose at normal pressure,
  • reaction may be performed under reduced pressure.
  • the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
  • -It can be stimulated by planting or adding triamines (eg, triethamine, M-methine; V-viridine).
  • the reaction temperature is usually from 20 to +50 C, preferably around room temperature, and is usually used as a solvent.
  • ⁇ 5 is, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile viridin, N, N-dimethiformamide, H, N-dimethy; Dimethyl sigma lysone, black form, methylene tandem, etc., may be used alone or as a mixed solvent.
  • the invention ⁇ 5 can also be expressed by the formula
  • ⁇ represents a protecting group that can be removed by hydrolysis or contact.
  • IS is water or organic solvents such as methanol, ethanol, "oxane, 'rin', vinegar, r-setone, and methylene chloride.
  • the redox reaction in this method is carried out in an organic solvent such as water or, for example, methanol, ethanol ', dioxane, titrahydro7, or any other mixed solvent thereof, for example, platinum, palladium-carbon or any other suitable solvent. Performed in the presence. This reaction is carried out under normal pressure or a pressure up to about 15 O ⁇ Zce 2 .
  • the porting medium decomposition reaction is carried out with water or, for example, methanol, ethanol,
  • reaction rate eg, sulfuric acid, hydroiodic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid, methanesulfonic acid.
  • Anti-55 proceeds by keeping the rain in a suitable solvent at a temperature in the range of about 20 to about +150.
  • a suitable solvent for example, calcium carbonate, sodium water sodium, sodium bicarbonate, viridin, trietamine, etc. are used as an agent for the purpose of anti-speed.
  • X Mojiku formula beta 5 a group represented by 0 and (R 5 'is a lower A key, Hue -. Or if ⁇ - bets showing the re) indicates, I before SL as defined above.
  • an appropriate solvent for example, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, etc. You can do it.
  • the compound (I) in R 3 is Kei ⁇ (one 4) ⁇ ⁇ key, there spare Y is ⁇ (C 1 ⁇ )
  • a Job mosquitoes ball - if a is, R 3 is hydrogen or Z and I, Can also be produced by subjecting a compound, which is a carboxylic acid, to an esterification reaction.
  • ⁇ ' ⁇ « ⁇ may be protected by a garna ⁇ -'residue, an ethyl alcohol residue, or a 3 ⁇ 4- or ⁇ -class residue, even if the boxy group is protected. Indicates an amino acid residue. Can also be produced by subjecting the compound represented by the formula
  • R 6 ′ represents * one amino acid residue, and other symbols are as defined above.
  • Compound (I) is represented by R 4 .
  • optically active 3 ⁇ 4 groups eg, Cinconin, Nkoudin, Kuehne, Quizine, ⁇ -Thi / Pendiamine, Dehydroabietic; 1 Amin
  • various types of chromatography, various chromatographic methods, and separation methods can also be separated into their various bodies.
  • the compounds of the present invention ie, the condensed 7-chain compounds represented by the formula (I) and the compounds thereof are not only animals but also mammals (eg, humans, dogs, cats, egrets, though, pets). It has an inhibitory effect on angiotin-converting enzyme and an inhibitory effect on bradykinase (kinase), and is useful, for example, as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for high i & SE disease.
  • the compound of the present invention has low lifespan, has good absorption even in air and water, and has excellent stability. Therefore, when used as the above-mentioned medicine, it can be used by itself or in a suitable pharmaceutically acceptable carrier.
  • These dosages' are preferably administered in the form of Si in an amount of about 1 to 5 west per day.
  • Bociitert-butoxycarbo is shown, DEPC is cyanoline, and other symbols are as defined above.
  • the water ring-closure reaction of the compound (XVI) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydrating condensing agent.
  • a known dehydrating condensing agent examples include dichloromethane, u-force, and bozimide.
  • the reaction force Sf is obtained in a temperature range of about 100 ° C.
  • any group such as trieti amidine can be added to the reaction solution as a catalyst.
  • compound (IV.) Can be produced.
  • Replacement (1) in the method for producing compound (V), compound (X3W) can be produced by subjecting compound (III) to an amino group-protecting reaction of an amino acid known per se. The reaction between the compound (XXW) and the compound (1) proceeds in an appropriate solvent while keeping both in the range of 3 ⁇ 4 ⁇ 20.,. '. This treatment,.
  • acid carbonates such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, and so on! ? ⁇ Chemine ⁇ Any group may coexist in the system.
  • compound (VI) In the production method of compound (VI), compound (I). (XXV) and hydrogen deuterium are used as stock materials to obtain a known stock force ( .strec3 ⁇ 4er ).
  • Compound (.YI) can be produced according to 10.
  • Compound (XXI) can also be produced by subjecting it to the same reaction as the reaction of (XII) — (X »).
  • Inorganic debris such as sulfuric acid, tartaric acid,
  • the diacid ⁇ 2 is obtained as a colorless powder.
  • the present invention (I) when used as a therapeutic agent for hypertension, it can be used in the following manner, for example:
  • the material is compressed 8 with a pressure box disintegrator to produce 1 000 kg of a disintegrant having a diameter of 7 mm and containing 1 W of a disintegrant (1) 10 W.
  • ⁇ The proposed 7-condensed compound has excellent pharmacological action.

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Abstract

Novel fused 7-membered ring compounds represented by the general formula (I), wherein R1 and R2 each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkyl or lower alkoxy or, when taken together, R1 and R2 represent tri- or tetra-methylene, R3 represents hydrogen, lower alkyl or aralkyl, R4 represents hydrogen, alkyl or optionally substituted aralkyl or cycloalkyl, Y represents optionally esterified or amidated carboxy, and m represents 1 or 2, and salts thereof. These compounds are effective in inhibiting angiotensin-converting enzyme, thus being useful as an agent for diagnosis, prophylaxis and treatment of hypertension.

Description

明 弒 書  Memorandum

纏侖 7員環化合物 » びその製造法  7-membered ring compound »and its production method

技術分野  Technical field

本 明 ttS薬として有用 4新 合 7員環化^ よびその製造法 IC 闢する。  The present invention is useful as a ttS drug.

背 *技術 Height * technology

本発明者らはァンジォチン ン変換 素 害作用を有し、高 ώ圧症治 療¾1として有用 ¾化合物を銷意探索した ϋ*果、優れ 作用を有する縮合  INDUSTRIAL APPLICABILITY The present inventors have an angiotinin conversion harmful effect, and are useful as a treatment for hypertension. 1

7員環化合物の製追に成功し、本発明を完成し 。  Successful preparation of a 7-membered ring compound and completed the present invention.

凳明の Μ示 Presentation of the explanation

本発明は式  The present invention uses the formula

( ∑ )( ∑ )

Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001

(CT2)a - Y (CT 2 ) a-Y

〔式中、 R1，R2はそれぞれ水素，ハロゲン ， ト フ ォ βメチ ，佳 級ア キ ま は ft«ア コキ を示すか、雨者が してトリもしく は尹 メチレ 示し、 R , 素 , ¾«r^*A^ たはァ 9 》 を、 R4 は水素，ァ キルまたは置換されて てもよ ァラ キ もし くは ク ア キ ァ キ を、 Ϊはエステ 化もしくはアミド化され て てもよいカ ボキ^ 基を示し、 鳳は 1ま は 2を示す。 〕で表わ される新規化合物 よびその壤、ならびにそれらの製造法を提供するも のである。 [Wherein, R 1, R 2 each represents hydrogen, halogen, walk O β-methylolacrylamide, Kei Kyua key or whether shows the ft «A Job, birds also properly represents Yoon methylene and rain's, R, Element, ¾ «r ^ * A ^ or α 9 >>, R 4 is hydrogen, alkyl or substituted araki or quaaki, Ϊ is esterification or amidification It indicates a carboxyl group which may be added, and Otori indicates 1 or 2. And a method for producing the same.

上 ¾¾ ( 1 )に闥し、 R1 ある は R2 で示されるハロゲンとしては たとえばフッ素 · ¾素，臭素， 3ゥ素 どがあげられ、 R1 ある は R2 As shown in (1) above, halogens represented by R 1 or R 2 include, for example, fluorine, nitrogen, bromine and tri-halogen, and R 1 or R 2

-換え 一 OMP1 一 . ^される ア^コキ 基としては とえばメトキ エトキ ，ブ is i キ y， ィ ブ ボキ y ,ブトキ ，ィ ブトキ ， see—ブトキ , *rtーブトキ ど 炭素数 1〜4程度のア コキ 基があげられる。 ま 、 1 よび R2 は、 «者が してア キレン栅を潘成してもよ く、 ト リメチレン， チト，メチレン *どのア キレン栅があげられる · R1 , R2ある は R3 で示される倕級ァ キ 基としてはたとえばメ チ ，ェチ , ブ ビ ， ィ yブ ビ ，ブチ ·ィ yブチ , see一 プ 、 tert—ブチ どの炭素数 1〜4程度のァ キ 基があげられ る。 -Change OMP1. Examples of the akoxy groups to be obtained include ethoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methoki ethoxy, buisuki y, ibuki y, butoki, ibutoki, see-butoki, * rt butoki. Can be In addition, 1 and R 2 may be any one of Acrylene, such as Trimethylene, Tito, and Methylene * which Acrylene may be used. R 1 , R 2 or R 3 Examples of the quasi-radicals shown include, for example, radicals having about 1 to 4 carbon atoms, such as meth, eth, bu, y, bu, bu, y, bu and tert-bu. It is possible.

R4 で示されるア キ 基としては、直鎖状もしくは分 状の炭素数As the radical represented by R 4 , a linear or branched carbon number

1〜1 6程度のア キ 基（例、 メチ ，ェチ ，ブ口ビ; ·ィ、ノブ xt ビ , ブチ ,ペンチ ， ィ yペンチ; ,へキ ，へ 7*チ; w オタ > ,ノ- ，ダ ^ , ケ デ ， ドデ , ト デ ，チトラデ ，ペンタデ ，へキサデ ; ι があげられ、 これらの基は置換分と して、 たとえぱヒド キ ，话 C i一 4 )ァ コキ^ (拥、 メトキ ，ェトキ y ,ブロボキ y，ブトキ ） ，メ 力ブト ，话耰（ )ァ キ チ才（例、 メチ チオ，ェチ チオ， プ ビ 1チ才，プチ ^チ )Approximately 1 to 16 aki groups (eg, meth, eth, bu, ィ, knob xt, bu, pliers, y y pliers;, bu, 7 - da ^, Quai de, de de, preparative de, Chitorade, Pentade, Kisade to; iota, and these groups as a substituent, for instance hydrate key, story C i one 4) § Job ^ (拥, キ, ェ, y, ト), 力, 话 耰 () ァ (eg, チ, ェ, ビ 1, ^)

，ァミノ ノもしくはジ S級（（；ェ一 4 )ア キ ァミノ（锊、 メチ ァミノ ，ジメチ Λ ^ァミノ ，ェチ^アミノ ， ブロビ ァミノ ，ブチ^ァミ ノ ，メチ/ Uェチ ァミノ ） ，環状ァミノ （ 、 ¾ ホリノ ， ビぺリジノ , 1ービ Pリジ - ）などの置換基を有して てもよ 。 , Amino Roh or di class S ((; E one 4) A key Amino (锊, methylol Amino dimethylol lambda ^ Amino, E Ji ^ amino, Burobi Amino, butyl ^ § Mi Bruno, methylol / U E Ji Amino) It may have a substituent such as cyclic amino (, ¾, ノ, ぺ P ー 1 ジ 1 リ).

R3 ま は R4 で示されるァ， キ 基としては とえばペンジ ， プエネチ ， 3—フエ- ブ口ビ 基， 《—メチ〃ベンジ 基 , 《—ェ チ ペンジ 基， 《—メチ フエネチ 基， ーメチ wフエネチ 基， ーェチ フエネチ 基まどの炭素数 7〜1 0程 Λのプェ- ®級 Examples of R 3 or R 4 , such as penji, puneti, 3-fevebi, 《—methibenzi, 《—tipenzi, 《—methiphenyl, P-class with 7 to 10 carbon atoms in the methane and phenethyl groups

0MP1 差換 ( Ci-4 )ア キ 基があげられ、該フエ-^級ァ キ 基における フエ- 基は 1な し 3倒のたとえばノ、ロゲン（例、 フッ素， ¾棄，奥 素， 3ゥ素） ， Ci—4ア キ 基（Λ、 メチ 基，ェチ 基，ブ ビル 基，ブチ 基 ど） ， Ci一 4ア コキ 基（例、 メ トキシ基，エトキ 基，ブ ボキ 基，イソブロ キシ基，ブトキ ^基，メチレンジォキ 基まど） ，ァミノ基， -ト口基ある は水黢基 4どによって置換されて てもよい。かかる置換フエ- 抵殺ア キ 基の倒としては、たとえ ば 2一（ 4一ク 口フヱ- )ェチ 基 , 2—（ 4ーヒドロキ フエ- ）ヱチ 基， 2一（ 4ーメ トキシフエ- ）ヱチル基， 2—（ 3 , 4 ージメ トキ フヱ-; u )ェチ; 基， 2—（ 3 , 4 , 5—ト リメ トキ フ ェェ 〉ェチ 基， 2一（ 3 , 4—メチレンジ才キ フエ- )ェチ 基， 2—（ P—ト 9 〉ェチ 基， 3 , 4—ジメ トキ ベン 基， 3 ' 4 ^ ' ίί ;::3 4:·, S リメ トキ ベンジ 基， 4一ェチ ベンジ 基， 4一クロ口ペンジ 基まどがあげられる。 R4 で示される ク アルキ ァ〃キ 基としてはたとえば クロブ Xビ ヱチ , ^クロブチ ェチ , シク ベンチ メチ , ク ぺ ンチ ェチ , シクロへキ 71メチ , ^クロへキシ ェチ , クロ キ^ プロビ , ク Τϊへキシ ブチ ， ク ベ:^チ ヱチ · ク 才クチ ェチ ¾どの戾素数 3〜8程度の ク ア キ 部分を有 する戾素数 4〜12程度のシタロア キ 級（ C1→ )ァ キ 基、 とえばノ Λ^ =·〃ェチ ， ビシクロ〔 2·2·2〕ォクチ メチ ， ビ ク 〔 ¾¾1 〕ノ-^ブロビ ! ，ビ タ ι»〔 3·3·0 〕ォクチ ブチ 0MP1 replacement (Ci-4) acyl group, and the phenic group in the phenyl group is 1 to 3 times, for example, R, Rogen (eg, fluorine, abandoned, tertiary) , CI- 4 A key group (lambda, methylcarbamoyl group, E Ji group, blanking building group, etc. butyl group), Ci one 4 A Koki group (e.g., main butoxy group, ethoxy group, blanking Boki group, Isoburo alkoxy group, Butoxy ^, methylenedioxy, etc.), amino,-, or hydroxyl 4 may be substituted. Examples of such substituted phenolic groups include 2- (4-hydroxyphenyl), 2- (4-hydroxy-) ethyl, and 2- (4-methoxyphenyl). -) ヱ tyl group, 2— (3,4 dimethyoxy-; u) eti; group, 2— (3,4,5—trimethyoxy >> ethy group, 21- (3,4) —Methylenedialkyl group), 2- (P-9) group, 3,4-dimethybenbene, 3'4 ^ 'ίί; :: 3 4: ·, S Limetkibene Group, 41-benzene group, and 41-pent pendant group, etc. Examples of the quarky group represented by R 4 are: clob X ,, ^ clob チ ec, schibench meth, Quinche, cyclohexene 71 meth, ^ clohexie, croquette, crohexie, kube:: チ · ク 才 ¾ ¾ It has a degree of quake. Citaloaki-class (C1 → ) aki group with a prime number of about 4 to 12, for example, Λ ^ = · 〃et, bicyclo [2 · 2 · 2] octimeth, vik [¾¾1] no- ^ blobi! , Bitter ι »[3 · 3 · 0]

*どのビ yクロ低級ア キル基、 たとえばァダマンチ ェチ どのト 9 クロ儳級アルキ 基などがあげられる。 該 クロア キ ア キ 基における ク ア キ ァ キ 基はたとえばハロゲン（例、 フプ  * Any lower alkyl group such as adamanche, for example, a lower alkyl group. The quake group in the croaki group is, for example, a halogen (eg,

f P! 差換え ' - . < ,¾素？^素） ， Ci一 4ァ キ 基（例、 メチ ，ェチ ， ブロビ ,ブチ〃など） ， Ci一 4ァ コキ 基（例、 メ トキ^ , エトキシ ， ブ口 キ イソブロポキ ，ブトキ など） ，ァミノ基， -ト σ基ある V¾ は水酸基 ¾どによって置換されて てもよ 。 f P! Replacement '-. , ¾? ^ Element), Ci one 4 § key group (e.g., methylcarbamoyl, etc. E Ji, Burobi, butyl 〃), Ci one 4 § Koki group (e.g., main Toki ^, ethoxy, blanking opening key Isoburopoki, etc. butoxy), Amino The group V- which may be substituted with a hydroxyl group may be substituted.

3Γで示されるエステ 化されたカ ボキ 基としてはたとえばメ ト キシカ ボ , ェトキ ^カ ボ = ， ブロホ。キシカ ボ-；! ， イソブ J キシカルボ- , ブトキシカ ボ二 ， イソブトキ カ ボ-; U , sec—ブトキ ^カ ボ- ， tart—ブトキシカ ボ-； ^などの低袋 ( C!-4 )ア コキ カ ボ- 基 ,ベンジ ォキ カ ポ- ， Λ一 フエネチ ォキ カ ボ- ， β一フエネチ 才キ 力/ Uボ , フエ Examples of the esterified kaboki group represented by 3Γ include methoxy carb, ethoxy carb, and broch. , Isobut J xycarbo, butoxycabo, isobutokibo; U, sec-butoki ^ kabo-, tart-butoxyka-; low bag (C! -4) Akokika Bo group, Benji capo, Λ- フ ネ, β- フ ネ

- ブ 13ビ 1ォキシカ ボ- ， フエ二 ブチ ォキ カ ボエ tど のフエ-；!/佳毅（ d一 4 )ァ コキシカ ボ- 基があげられ、 アミ ド 化 ^^ ^ ^^しそはたとぇばグリ ，パリ ン， ィ ，イソロイ ン ， スレオ-ン ， リ ジン ， メチォユン ， フエ二 ァラ ニン， トリブトファンなどの β—ァミノ黢のァミノ基でァミド化された カ ボ- 基があげられ、 これらの β—アミノ酸の力 ボキ 基の水 素 ®子は低級（ Ci一 4 )ァ キ （例、 メチ t ，ヱチ ， ブロビ ， ブ チ ，. ert—ブチ )あるいはプェ 铎級（ Ci一 4 )ア キ （例、 ペンジ ，フエネチ; u , フエ-/ wブロ ，フエ-〃ブチ ）で置換さ れていてもよ 。 / 13 13-ら れ-----------------------------!-! For example, a carboxy group amidated with an amino group of β-amino, such as guri, parin, ii, isolein, threon, lysine, methyoyun, phenyalanine, tributofan, etc. The power of these β-amino acids The hydrogen of the hydroxyl group is low (Ci-14) (eg, meth t, ヱ, brobi, butyl, .ert-butyl) or pu-class (Ci- 4 ). 1-4 ) Aki (eg, penji, funeti; u, hu- / wbro, hu-puchi) may be substituted.

本発明化合物を 下に具体的に開示すると  The compounds of the present invention are specifically disclosed below.

3 ( S )—〔 1一エトキシカ ボ- 一 3一フエ- 口ビ 〕ァミノ 一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5—テトラヒ ド ー 1 , 5—ペンゾォキサ ゼビン一 5—醉黢およびそのペンジ^エスチ 、  3 (S) — [11-ethoxy-bo-3-1-fu-buchi] amino-41-oxo-2,3,4,5-tetrahydrido-1,5-pentazoxazevin-5-drunk and its pendants ^ Est,

3 ( S )—〔 1一エトキシカ ボ二 ー 3ーシク へキ ブ σビ 〕 差換え 1 アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒ ドロー 1 , 5一ペンゾ ォキサゼビン一 5—酵黢 よびそのペンヅルエス尹 、 3 (S) — [1-ethoxy carbonyl 3-six sigma-bi] Replacement 1 Amino-4oxo-1,2,3,4,5—Chitrahi draw 1,5—Penzoxazebine-5—Enzyme and its enzyme

3 ( S )ー〔 1一エトキシカルボ-〃一 3—（ Ρ— ト リ ）ブロビ 〕 アミノー 4一才キソー 2 ， 3 , 4 , 5—チト，ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾ 5 才キサゼビン一 5—齚酸およびそのペンジ エステ 、  3 (S)-[11-ethoxycarbo-3- (3-tri) brovi] Amino-4 1-year-old xo 2,3,4,5-tito, Hydro 1,5-Penzo 5-year-old 5-year-old xazebine 1-5 — 齚 acids and their pendiesters,

3 ( 3 )ー〔 1一イソブトキシカ ボ- — 3一フエ- ブロビ 〕ァ ミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 ， 5—チトラヒ ドロー 1 , 5—べンゾ才 キサゼビン一 5—酵酸およびそのべンジルエステ 、  3 (3)-[1-Isobutoxycarbo-—3-Fu-blovi] aminnow 4-year-old xo 2,3,4,5-titrahi draw 1,5-benzo-aged xazebine-5-enzymic acid and its Benjil Esthe,

7—クロロー 3 ( S )ー〔 1一エ トキ^カルボ- ー 3—フェ-ルブロ 10 ビ/ u〕アミノー 4一才キソー 2 ， 3 ， 4 , 5—テトヲヒ ドロー 1 ， 5— ペンゾ才キサゼビン一 5—酵酸およびそのべンジ エス于 、  7-Chloro-3 (S)-[1-Ethylcarbo-3--3-Ferbro 10-bi / u] amino-4 One-year-old 2,3-, 4,5-Tetohydro draw 1,5-Penzo-year-old xazebine 5—Enzyme and its acid

3 ( 3 )—〔 1 ーヱトキシカ ボ- w— 3—フヱ- ブロビ； w〕ァ ミノ ' " ' キ ^ : : チ+ , 5 3 (3) - [1 Wetokishika ball - w- 3- off We - Burobi; w] § Mino '''key ^:: Ji +, 5

一ペンゾ才キサゼビン一 5—酢酸およびそのペンジ エステ 、  1-pentazoxazebine-5-acetic acid and its pendiester,

15 3 ( S )—〔 1一エトキシカ ボ- — 3—フエ- ブロビ 〕ァミノ  15 3 (S) — [11-ethoxy-bo-—3-fue-blovi] amino

一 7—メチ 一 4一ォキソ一 2 ， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—

Figure imgf000007_0001
1 7—meth 4 1 oxo 1 2, 3, 4, 5 — tetrahydro 1, 5 —
Figure imgf000007_0001

一 4一ォキソ一 7—ト リ フ 才ロメチ ー 2 , 3 , 4 , 5—テトヲヒ ド ""' 20一 ο '二 1 , 5—べ：シゾォキ ゼ 'ビ ニ 5—酵黢 よびそめベンジ : tステ  1 4 10 1 7-trif romance 2, 3, 4, 5-tetrahide "" '20 1 ο '2 1, 5-ve: schizoxen' Vini 5-Enzyme and benji: t station

W、  W,

3 ( 3 )—〔 1ーヱトキシカ ボ- 一 3—フエ 口ビ i 〕ァミ ノ 一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5 , 8 ， 9一へキサヒ ドロー 7 H—イ ンデ ノ 〔 5 , 6— D〕〔 l ， 5 〕ォキサゼビン一 5—酴酸およびそのペンジ 25 ルエステ _  3 (3) — [1-D-toxica-bo-3-1-fu-e-bi-i] amino-14-oxo-2,3,3,4,5,8,9,1-hexahidraw 7H-indeno [5 , 6—D] [l, 5] oxazebine-5- 酴 acid and its pens 25 Lueste _

差換え 0MP1 1 3 ( S ) エトキシカ ボ-〃メチ ァミノー 4 ォキソ 2 , 3 ^ 4 ， 5ーテトラビ ド ー 1 , 5 ^ 5ンゾォキサゼビン 5 酢酸およびそ のペンジ エステ 、 Replacement 0MP1 1 3 (S) ethoxycarbodimethamine 4 oxo 2,3 ^ 4,5-tetravidide 1,5 ^ 5 zoxoxazebine 5-acetic acid and its pentaester

3 ( S 〉 一〔 1 ペンジ ォキ カ ボ- 一 3 フエ- ^ *13ビ 〕 5 アミノー 4 ォキソ 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒ ドロー 1 , 5 ペンゾ ォキサゼビン 5— 綾およびそのペンジ ヱスチ A\ 3 (S) 1 [1 Penzokikabo 1-3 Hue ^ * 13 bi] 5 Amino-4 oxo 2, 3, 4, 5 — Chitrahi draw 1, 5 Penzoxazebine 5 — Aya and its pendent A \

3 ( 3 )—〔 1ーェトキ^カ ボ-/ u— 4 メチ ペンチ 〕ァミノー  3 (3) — [1 ト キ カ カ-u u — u u u u u u ミ ミ

4 ォキ、ノー 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒドロー 1 5 ペンゾォキサゼ ビン 5—醉教: ^よびそのペンヅ エステ 、 4 o, no 2, 3, 4, 5 —Titrahydro-1 5 penzoxazebine 5 — Drunken religion:

10 3 ( 3 》ー〔 1ーェトキシカ > ホ ·- ノ - 〕ァミノー 4 ォキソ 2  10 3 (3)-[1-ethoxyxa> ho-no-] aminnow 4 oxo 2

， 3 , 4 ， 5—テトヲヒ ドロー 1 , 5 ：ンゾォキサゼビン 5— 酸 よびそのペンジ エステ 、 , 3,4,5—Tetrohydr 1, 5: nzoxazebine 5-acid and its pendiester,

3 Π ) ζ 1 土 キ 力） ^ ー 3 フエ- テロビ 〕ァミノ 4 ォキソ 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—ぺンゾ才キサ 15 ゼビン 5—ィ H ァセチ 一： L フエ-ルァラニン よびその  3)) ζ 1 soil power) ^ ー 3 fuero terobi] amino 4 oxo 2, 3, 4, 5-tetrahydro 1, 5 ぺ ゾ キ サ 15 15 ビ ン bin 5 H H aceti 1: L fueralanin And its

tert ブチルエステ 、  tert butyl ester,

3 ( S )—〔 1ーェトキ カ ボ- 3—フエ- ブロピ 〕ァミノ ·- .、 ? ？:^ ム ；^ - :、 、 3 (S) — [1-etoke carb-3-hue-bropi] amino-., ?? : ^ Mu; ^-:,,

4 ォキソ 2 ,.3 , 4 , 5—チトラヒト ·ロー 1 , 5 ペンゾォキサ ゼビン 5—ブロビオン酸、  4 oxo 2, .3, 4, 5—Chitrahit-law 1, 5 Penzoxa zevin 5-brobionic acid,

20 3 ( 3 ) - Ϊーェト ^ ） ボ- 3—フエ- プロビ 〕ァミノ 4 ォキソ 2 , 3 , 4 ， 5 , 7 , 8 , 9 , 1 0—ォクタヒ ドロナフ ト〔 2 , 3 to〕〔 1 , 5〕ォキサゼビン 5—酔黢およびそのペンジ エステ Λ ¾どの化 があげられる。  20 3 (3)-Get ^) b-3-hue-provo] amino 4 oxo 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-octahidronaft [2, 3 to] [1, 5] Oxazebine 5—Drunk and its pendiester.

25 化 ( I )の塩としては、 たとえば 酸¾ ,奥化水素靉渲， mヒ^ Aひ 差換 '' ' - ,礒酸壎， I*黢 ¾どの無機酸 、 たとえば醉黢壤，滔石酸 ¾，クェン Examples of the salts of 25 (I) include, but are not limited to, acid ,, Oku hydrogen Ay 渲, m ヒ ^ A , Isoic acid, I * 黢 inorganic acids such as drought, tartrate, quen

酸 ¾ , フマー 黢 ，マレイン酸植， ト エンス ホン酸壎 ' メタンス ホン酸 どの有機酸壤、 たとえばナト ゥム壎，力 リ ゥム壤， 力 シゥム壇， ア ミニウム どの金属 ¾、 たとえばト リェチ ァミ ン¾ , グァ-ジン ¾ ,ァン ユウム ， ヒ ドラジン ， キニーネ: ¾， ^ンコ  Oxygen, fumaric acid, maleic acid plant, toluene sulphonic acid, methane sulphonic acid, organic acids such as sodium, limestone, limestone, aminium, metal, eg, trietia Min, Gua Jin, Hwang Yuum, Hydrazine, Quinine: ¾, ^ Nko

-ン ¾¾どの 基との壎 どの薬理学的に許容されラる¾があげられる c 本発明化合物（ I )はたとえば式 ゾ 0一、, - down ¾¾壎any pharmacologically acceptable Lal ¾ is c present invention compounds are exemplified with any group (I), for example Formula zone 0 one ,,

( I )  (I)

R2 0  R2 0

(CH2)a-Y (CH 2 ) a -Y

〔式中、.各記号は前記 ^ 〕で表わされる化合物と式 (躉）[Wherein each symbol is a compound represented by the above ^] and a compound represented by the formula (躉)

Figure imgf000009_0001
〔式中、 ， は前記と同意義。 〕で表わされる化合物を遠元的条件 下に痢合反応させることによって製造することができる。
Figure imgf000009_0001
[Wherein, and are as defined above. Can be produced by subjecting the compound represented by the formula

該: |1元的条件としてはたとえば白金、 パラジウム、 ラネー-ッケ 、 ΡΤ ^ケム ど 金属やそれらと任意の担体との混合物を敏媒 'とする 還元、たとえば水素化リチウムア ミ -ゥム ，水素化ホウ素リチウム ， シァノ水素化ホウ素 i;チウム ，水素化ホウ素ナト ITク ， シァソ水素化 ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による逮元、金属ナト リ ウム ， 金属マグネシウムなどとア コー 類による鼋尤、鉄，亜鉛などの金属 と塩酸，酵酸などの酸による遠无、 ¾解還元、逮元酵素による還元 ど の反 f ^件をあげることができる。上記反応は通常水または有機溶煤 (例、 メタノー ， エタノー ，ェチ/ エーテ · ジォキサン ， メチレ 差換え ンク口 リ ド ,ク ロホ ム ,ペンぜン ， ト ヱン，醉酸，ジメチ ホ ムア ミ ド， ジメチ ァセ トア ミ ド ）の存在下に行われ、 反 温度は還元 手段によって異まるが一殺には一 2 0 〜 + 1 0 0 t程度が好ましい。 本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、 都合によって加圧The one-way conditions include, for example, platinum, palladium, Raney-Keke, ΡΤ ^ Chem and the like or a mixture of them with an optional carrier as a sensitizing agent, for example, reduction, for example, lithium hydride-adium, Arbitration by metal hydrides such as lithium borohydride, cyanoborohydride i; titanium, sodium borohydride ITC, sodium cyanoborohydride, and the likelihood by accords with metal sodium, metal magnesium, etc. Examples include anti-reduction, digestion reduction, and reduction by enzymes using metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and enzymatic acid. The above reaction is usually in water or organic soot (eg, methanol, ethanol, ethyl / ether dioxane, methyle) The reaction is carried out in the presence of a lid, clohom, penzen, dent, toxic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide), and the anti-temperature depends on the means of reduction. For killing, about 120 to +100 t is preferable. This reaction can achieve its purpose at normal pressure,

5 ある は滅圧下に反応を行 つてもよ 。 Alternatively, the reaction may be performed under reduced pressure.

また、本発明化合物 ( I )はたとえば式  In addition, the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula

( W )(W)

Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001

10  Ten

〔式中、各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物を锐水閉環反 ¾ 付すことによっても製造することができる。 該稅水 ¾環反応とし" は '： 先 ¾^ ^ドに けるケ ：ド裙合形成反 j£によって行 う とができる。す¾わちジ クロへキシ V 力 ボジィミ ド， Ν ， IT一力 15 ボ- ジィ ミダゾー , ジフエ- リ ン竣ァジド ， シァノ リ ン ジェチ . 〃¾どのペプチド形成試薬を举独で用 るか、 もしくは、 通常の無機酸 (洌、塩酸，硫酸，硝靉，臭化水素酸 )を加えて化合物（ 1? )のァミノ . . …基-をプロ ト 化じ、次 で、 とえば 2 ， 4 , 5—トリク^口フエノー [Wherein the symbols are as defined above. Can also be produced by subjecting the compound represented by the formula The water ring reaction can be carried out by the following formula: ': ¾ ¾ ド ド ： ド ド ド ジ ジ ジ ¾ ジ ジ ジ ジ ジ ジ ジ IT IT IT IT IT 15 body midazo, diphenylene completed azide, cyanoline jet. 〃¾ Which peptide-forming reagent should be used on its own, or by using ordinary inorganic acids (such as kiyoshi, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitrate, etc.) Hydrobromic acid) is added to convert the amino group of compound (1?) To a proto-group, and then, for example, 2,4,5-tric ^ mouth phenol

, ペンタクロロフヱノー ， ペンタプ ォロフヱノー , 2 — -トロ , Pentachlorophenol, Pentaphenol, 2 — -Toro

S 7 一 または 4一-トロフ ノ一 ¾どのフエノー 類または N— ヒ ドロキ スク $ ンィ ミ ド , 1 ーヒ ドロキシぺンズト リアゾー >Λ , N - ヒドロキシビペリ ジン ¾どの Ν —ヒ ドロキシ化合物をジシクロへキ^ 力/ 1ボジイミド どの觖媒の存在下に縮合させ、活性なエステ 体に変 換した後、環化させることによって行なうことができる。 環化反応は、S7- or 4-1-trophone phenols or N-hydroxybenzoimide, 1-hydroxybenzodiazole> リ, N-hydroxybiperidine Hexaforce / 1-bodiimide This can be carried out by condensing in the presence of any solvent, converting to an active ester, and then cyclizing. The cyclization reaction is

2S 化合物 ( W )をそのままある は化合物 ( W )の活性化されたエステ〃 え に変換するいずれの場合も、好ましくは有機塩基，たとえば四級アンモ 2S Compound (W) as it is or activated ester of compound (W) In each case, an organic base, such as a quaternary ammonium salt, is preferred.

-ゥム植または三鼓ァミン類（例、 トリェチ ァミ ン ， M—メチ; Vビぺ リ ジン）の添加によって促逸させることができる。 反応瘙度は通常一 20 〜+ 5 0 Cであ 、好ましくは室温付近であ 、通常用いる溶媒として -It can be stimulated by planting or adding triamines (eg, triethamine, M-methine; V-viridine). The reaction temperature is usually from 20 to +50 C, preferably around room temperature, and is usually used as a solvent.

5 はたとえばジォキサン ， テトラヒドロフラン ， ァセトニト リ · ビリジ ン ， N , N—ジメチ ホ ムァ ミ ド ， H , N—ジメチ; ァセ トアミ ド， ジメチ 1ス ホキシド ， ！ίーメチ ビ σリ ドン ， クロ 口ホルム ，壇化メ チレンなどがあげられ、 単独もしくは混合溶媒として用 てもよい。 本発明化^ 5はまた、 たとえば式 5 is, for example, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile viridin, N, N-dimethiformamide, H, N-dimethy; Dimethyl sigma lysone, black form, methylene tandem, etc., may be used alone or as a mixed solvent. The invention ^ 5 can also be expressed by the formula

Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001

〔式中、 Ζは加水分解ある は接触遠元によつて脱離しうる保護基を示 (In the formula, Ζ represents a protecting group that can be removed by hydrolysis or contact.

15 し、他の記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物を加水分 ある は ¾« lt 反応に付すことによって製造することもできる。 （ V )にお いて Zで示される加水分解によって脱離し得る保護基としてはあらゆる 15 and other symbols are as defined above. Can be produced by subjecting the compound represented by the formula In (V), any protecting group capable of leaving by hydrolysis represented by Z

, 種類のァ 基やト ηチル基が角 られるが、 と わけべンジ 才キ、ン 力 /1ボ： ϋ ， tert—ブトキ ^カルボ-〃， トリフ ォロアセチ ， ト リ , . - -20 .» ど^ 的瑷 '反 ¾；条袢卞 ' ¾反 0 合，有利'で る : 示 される接触逮元によって脱離し得る保護基としてはたとえばペンジ ， " ジフヱ- メチ ， ベンジ 才キシ力 ボ- などがあげられる。 本方 , But the type of § group and a door η methyl group is the corner, and Wakebe Nji Saiki, down force / 1 ball:.. Ϋ, tert- butoxy ^ carboxymethyl -〃, triflate Oroasechi, door Li, - - 20 »袢 瑷 反 反 条 条 条 条 条 条 条 条 条 条 条 条: 袢 ¾ ¾ ¾ ¾ ¾: ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ 条: Etc.

.法に^る 水分解反 iSは水またはたとえ メタイ一 ，エタノー ， " ォキサン ， ' リ ^ン ，酢载， rセ 'ト ン，塩化メチレン ¾どの有機溶 IS is water or organic solvents such as methanol, ethanol, "oxane, 'rin', vinegar, r-setone, and methylene chloride.

25 あるいはそれらの混合溶媒中で行 ¾われ、 反応速度促進のため酸（例、 差渙ぇ ΟΛ' ΡΙ 25 or a mixed solvent of them to increase the reaction rate (eg,

0 i 壤黢，具化水素酸，沃化水素黢，ププ化水素酸， ¾鷇，メタンス ホン 0 i soil, hydrous acid, hydroiodide, hydrofluoric acid, ¾ 鷇, methanesulfone

黢， p—ト 》エンス ホン綾， ト プ ォロ酢黢）あるいは壌基（例、 水酸化ナト リウム ，水酸化力リウム ，戾 カリウム ，炭酸水素ナトリウ ふ，酢酸ナト リウム ， トリェチ ァミン）を添加して行 うこともでき  黢, p-to >> Add Enshon Aya, Topovinegar 黢) or a loquat (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium acetate, triethylamine) You can also do

5 る。 上記反 は通常一 2 0〜+ 1 5 0 C程度の魔囲で行 *われる。 また  5 The above reaction is usually carried out in a magic circle of about 120 to +150 C. Also

本方法に ける接 還元反応は水ま はたとえばメタノ一 ， エタノー Λ' , ジォキサン ， チトラヒドロ 7，ン¾どの有機溶媒ある はそれらの 混合港 «中、たとえば白金，パラジウム-炭素まどの適当 ¾ Hの存在 下に行われる。本反応は常圧または 1 5 O ^Zce2程度までの圧力下、 The redox reaction in this method is carried out in an organic solvent such as water or, for example, methanol, ethanol ', dioxane, titrahydro7, or any other mixed solvent thereof, for example, platinum, palladium-carbon or any other suitable solvent. Performed in the presence. This reaction is carried out under normal pressure or a pressure up to about 15 O ^ Zce 2 .

10 常 し + 1 5 0わの温度で行われるが、一殺に常温常圧で充分反 ¾  10 Normally, it is performed at a temperature of 150 ° C.

は逾 る。  Excites.

- 本発明化合物（ I )はまた、たとえば式  -The compounds of the invention (I) can also

Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001

〔式中、各記号は前記と同意翁。 〕で表わされる化合物にお て、 シァ[In the formula, each symbol is as defined above. In the compound represented by

：- : ... .ノ基を加溶《分解することによつても製造することができる a :-: .... It can also be produced by dissolving «

上記加港媒分解反応は水またはたとえばメタノー ， エタノー ， ジ The porting medium decomposition reaction is carried out with water or, for example, methanol, ethanol,

' 20 ^ザ ビリジ 黢 Γァセ トン ， 化メチレッ¾どの有機溶媒あ '20 ^ The bilge diacetone, methylated organic solvent

るいはそれらの混合溶媒中で行まわれ、反応速度促遒のため黢（例、 ¾ 酸，奥化水素酸，沃化水素酸，フッ化水素酸，硓酸，メタンス ホン酸  Or in a mixed solvent thereof to increase the reaction rate (eg, sulfuric acid, hydroiodic acid, hydroiodic acid, hydrofluoric acid, hydrofluoric acid, methanesulfonic acid).

, p—ト エンス; 1ホン酸， ト リフ ォロ酢靉）ある は 基（钢、水

Figure imgf000012_0002
リ W, k酸化力リウム ，炭羧カ》)ゥム，炭酸水素ナト リウム, p-toens; monosulfonic acid, trifluoroacetic acid Ay) or base (钢, water
Figure imgf000012_0002
Re, W, k oxide, charcoal >>) sodium, sodium hydrogen carbonate

25 ，齚酸ナトリウム ， ト リエチ ァミン）を添加して行 う ともできる 25, sodium sulfate, triethamine)

" ·* 反応は通常一 20〜+ 150 C¾ の濾囲で行るわれる < "· * The reaction is usually carried out with a 20- + 150 C¾

化合物（ I )はまた化合物（ ϊ〉 式  Compound (I) is also a compound (ϊ)

R4- CHC00R3 R 4 -CHC00R 3

I ( Μ )  I (Μ)

冒  Blasphemy

〔式中、 R3 および は前記と同意義、 冒はハロゲンもしくは式 [Wherein, R 3 and are the same as defined above;

R5S02-0- で表わされる基（ R5 は 級ア キ ， フエ- または P 一トリ 示す。 )を示す- 〕で表わされる化合物を反 させることに よって製造することもできる。 反 55は適当な溶媒中雨者を一 20〜+ 1 50わ程^の温度範囲に保つことによって進行する。 この 、反 ^速 度^ ϋの目的で晚叆剤としてたとえば炭酸カ リ ウム ，水駿化ナト リウム ,炭酸水素ナト リ ウム ， ビリ ジン， ト リエチ ァ ミン どの ¾耋を反応It can also be produced by inverting a compound represented by the group represented by R 5 S0 2 -0- (R 5 represents a class of aki, fu, or P). Anti-55 proceeds by keeping the rain in a suitable solvent at a temperature in the range of about 20 to about +150. For example, calcium carbonate, sodium water sodium, sodium bicarbonate, viridin, trietamine, etc. are used as an agent for the purpose of anti-speed.

' 系中に共存させる'こと'もで'きる。： You can also 'co-exist' in the system. :

^^ · ^ ^ ^^^ : ^ .

Figure imgf000013_0001
^^ · ^ ^ ^^^: ^.
Figure imgf000013_0001

〔式 ^各記奢は前記と同意 ¾。 〕で表わさ る化合物に式 [Formula ^ Each religion agrees with the above. The compound represented by the formula

. -(CH2)m-Y (K) .-(CH 2 ) m -Y (K)

X もじくは式 Β5，さ 0 で表わされる基 ( R5' は低級ア キ ， フエ- または Ρ—ト リ を示す。 ）を示し、 ϊは前 記と同意義。 〕で表わされる化合物を反 SKさせることによって製造する こともできる。 反応は適当 ¾溶媒中、 謌者を一 20〜+1 50わ程度の 温度 に保つことに' i そ遒 W 。 との^、 えば炭 ¾ リウム ,水酸化ナト リ ウム ，水素化ナト リウム ¾どの壤基を反応系に共存させ 差換ん て行 うことができる。 X Mojiku formula beta 5, a group represented by 0 and (R 5 'is a lower A key, Hue -. Or if Ρ- bets showing the re) indicates, I before SL as defined above. Can be produced by subjecting the compound represented by the formula The reaction should be carried out in an appropriate solvent at a temperature of about 20 to 150 ° C in the solvent. For example, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydride, etc. You can do it.

化^ S I )に て ϋ3 が水素、 あるいは Ζ よび ϊがカ ボキシ である壜合は R3 が话殺（ )ァ キ 、 ある は Z よび ϊ が话縵 ( C!_4 )ア コキ カ ボ- であるエステ 化合物を加水分 解反 ISあるいは说敲反応に付すことによって、 また R3 がべンジ 、あ る ¾i±/および Ϊがべンジ ォキシカ ボェ ^であるべンジ エステ 化^^の揍 元によつても化合物（ I )を製造することができる。 また、 化合物（ I )において R3 が佳级（ 一 4 )ァ〃キ 、 ある よび Yが倕後（ C 1→ )ア コキ カ ボ- である場合は、 R3 が水素、 あるいは Zおよび ϊが力 ボキシルである化合物をエステ 化 反応に付すことによつても製造することができる。In the case where SI 3 is hydrogen or Ζ and カ are carboxy in R 1, R 3 is killed (), or Z and よ び are 话 (C! _4) -By subjecting the esthetic compound to a hydrolysis reaction IS or an elaboration reaction, it is also possible to obtain a benzoate ester in which R 3 is benzene, a certain ¾i ± / and Ϊ is a benzyloxyboe ^化合物 Compound (I) can also be produced by the method. Further, the compound (I) in R 3 is Kei级(one 4) § 〃 key, there spare Y is倕後(C 1 →) A Job mosquitoes ball - if a is, R 3 is hydrogen or Z and I, Can also be produced by subjecting a compound, which is a carboxylic acid, to an esterification reaction.

• ' 化 ( I )に て Ύがエステ 化ある はァミド化され • In '(I), Ύ is converted into esthetic or amid

^  ^

Figure imgf000014_0001
式中、 記: は前記 ίΛ¾義'。 ·〕 ¾される化合物に
Figure imgf000014_0001
In the formula, the symbol: represents the aforementioned ίΛ¾ definition. ·] に For the compound

R6 一 H ( a )R 6 one H (a)

'式 Φ' ΙΙ«·は 峩ナ^ -' 残基， エ ル低幾ア コー 残基また は ®¾ア キルあるいはフエ- 儳級ア キ で方 ボキシ 基が保護 されて てもよ β—アミノ酸残基を示す。 〕で表わされる化合物を縮 合反応させる とによっても製造することができる。  'Formula Φ' は «· may be protected by a garna ^-'residue, an ethyl alcohol residue, or a ¾- or 儳 -class residue, even if the boxy group is protected. Indicates an amino acid residue. Can also be produced by subjecting the compound represented by the formula

' さらに、上記翁合^ 得られる 5¾ え

Figure imgf000015_0001
'In addition, the above-mentioned Okai ^ 5
Figure imgf000015_0001

5 〔式中、各記号は前記と同意義。 〕で表わされる化合物をたとえば加水 分解反応，説離反応，揍触逮元反応に付すことによ 、式 。 3 5 wherein each symbol is as defined above. By subjecting the compound represented by the formula (1) to, for example, a hydrolysis reaction, a perseveration reaction, and a 揍 揍 reaction. Three

I I： -， HCHC00R0 II:-, HCHC00R 0

( Γ)  (Γ)

R2 . に υ ：、  R2.

CGS2)M - CO. - R CGS 2 ) M- CO.- R

10  Ten

〔式中、 R6'は *一アミノ酸残基を示し、 他の記号は前記と同 義。 〕[In the formula, R 6 ′ represents * one amino acid residue, and other symbols are as defined above. ]

' · で表おされる化^ ¾を得ること'もできる。'· You can get ^ ^ represented by'.

.: ^ 纖 ^ ^食 翻 .ぱ 常  .: ^ Fiber ^ ^ Transliteration.

. 分離精豳手^.、 i tえば抽出 .， mm ,中和，泸逷，..再锆晶， .ラムクロ  Separation and purification ^., If it is extracted., Mm, neutralized, 泸 逷, .. recrystallized,.

15 マトグラフィー ，薄層クロマトグラフィーなどの手段を用いることによ . つて单 41することができる β 15 Mato chromatography, by the the use of means such as thin layer chromatography. Can be connexion单41 beta

.化合物（ I )は. R4 で表わされる.置換基の有無などによって少 *くとCompound (I) is represented by R 4 .

： ：飞 2個の. ^ *が^在 :し 'る。 とれら i の 性体およびこ ら浪' のいずれも当然本発明の範囲に包含 れるものであ ?、所望にょ '· れらめ糞 体を儸前に製遣する；どと'もできる <» た 'とえば原料化合物 :: 飞 There are two. ^ * ^: Of course, both the sex of Torora i and the swords are included in the scope of the present invention. »For example, raw material compounds

( π ) , (w) , ( V ) , ( I )および（ w )のそれぞれ単一の異性体 を用いて上記の反応を行 *うことによ！?、 化合 ( I )の単一の光学具 性体を得る とができるし、 また生成物が二種類.以上の異性体混合物の. By performing the above reaction using each single isomer of (π), (w), (V), (I) and (w)! A single optical form of compound (I) can be obtained, and there are two types of products.

' . ' 合にぽこれを通常の分離方法、 えば光学活性酸 ( 力ンプア一 If this is the case, use the usual separation method, for example, an optically active acid (

ス ホン黢，酒石酸，ジペンゾィ 酒石酸など）、光学活性 ¾基（例、 シンコニン ， ンコュジン ， キューネ ，キ二ジン , α チ /ペンジ ァミン ，デヒドロアビエチ； 1 ァ ミ ン¾ど）との鏖を生成させる方法や、 各種のクロマトグラフィー，分刖再翁晶 *どの分離手段によって、それ ぞれの萬性体に分離することもできる。 黢, tartaric acid, dipenzotartaric acid, etc.), optically active ¾ groups (eg, Cinconin, Nkoudin, Kuehne, Quizine, α-Thi / Pendiamine, Dehydroabietic; 1 Amin) and various types of chromatography, various chromatographic methods, and separation methods. Can also be separated into their various bodies.

末発明化合物す わち式（ I )で示される縮合 7晟璣化合物およびそ の ¾は、動物と わけ哺乳動物（例、 ヒ ト ， ィヌ ， ネコ ， ゥサギ ， モッ ト ，ヲット ）に对してアンジォチン ン変換酵素抑制作用、 ブラジ キ -ン分解酵素（ キ -ナーゼ）抑制作用 どを示し、 たとえば高 i&SE症 -. の診新、予防ま は治療剤として有用である。本発明化合物は低壽性で 逢ロ投孚でも吸収がよく、安定性にもすぐれているので、上記の医薬と して用 る場合、それ自体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、 ¾ The compounds of the present invention, ie, the condensed 7-chain compounds represented by the formula (I) and the compounds thereof are not only animals but also mammals (eg, humans, dogs, cats, egrets, mots, pets). It has an inhibitory effect on angiotin-converting enzyme and an inhibitory effect on bradykinase (kinase), and is useful, for example, as a diagnostic, preventive or therapeutic agent for high i & SE disease. The compound of the present invention has low lifespan, has good absorption even in air and water, and has excellent stability. Therefore, when used as the above-mentioned medicine, it can be used by itself or in a suitable pharmaceutically acceptable carrier.

·":港剤、希^剤と混合し 粉末、 穎粒、錠剤、 ガブセ 剤、注射剤などの· ": Mixed with port agents, diluents, powders, granules, tablets, gabse, injections, etc.

. 経 i的 安 ^*c 与することができる。 ^ * C can be given.

； ^M M ^ . t^-^-トによ て.も異なるが、 たとえば高 ώ 症の治療の目的で成人息者に投与する場合、 ^ロ搜与では通常 1回 羹約 0.02〜 20 と わけ約 α 2〜 2 程度が、静注投与で ^ MM ^. T ^-^-異 な る 異 な る 異 な る 異 な る 異 な る が が た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば た と え ば. This means that about α2 to 2

； は 1回量約 α.ο 02〜 2^ζ^と^わけ約 ao 2〜o.2«? 裎度が; 1 dose about α.ο 02〜2 ^ ζ ^ and ^ about ao 2〜o.2 «?

' 好ましく .これらの廄用量'を Si状に ¾じて 1日^ 1〜 5西程度投与する のが望ましい。 'Preferably. These dosages' are preferably administered in the form of Si in an amount of about 1 to 5 west per day.

; · ' 、¾| め康^化-き物 ( π ) , ( IV) , ( V ) , ( I )および（ ）は たとえば次の反 で示される方法によって容易に製造することができ る 0 · ', ¾ | め め (π), (IV), (V), (I) and () can be easily produced, for example, by the following method 0

差換八 GMPI S3 Exchange 8 GMPI S3

Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001

一 SI 8df/XDd 0T800/S8 OAi

Figure imgf000018_0001
One SI 8df / XDd 0T800 / S8 OAi
Figure imgf000018_0001

： . :.

5  Five

！ 、 ， s - -NNiHCHCOOR3 D ! ,, S - -NNiHCHCOOR 3 D

R' 、 § HΛ 0  R ', § HΛ 0

DEPC DEPC

(xa)  (xa)

Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002

_b記反]^式中、 Bociitert—ブトキシカ ボ- を、 D E P Cはシァ ノリン ジェ ¾示し、他の記号は前記と同意義である。 In the formula, Bociitert-butoxycarbo is shown, DEPC is cyanoline, and other symbols are as defined above.

."-·.- ,  . "-· .-,

20 ΐ記反 で される化合物 (I ) 製造法につ て、 さらに詳しく 説明すると、化^ (XH)を原料化^として、 N , —ジメチ ホ ムアミドまどの撞性溶媒中で 2当量の水素化ナトリウムで 理したのち， 化合物 を反 JSさせることによ 化合物 (XV)を得る。  20 The production method of the compound (I) obtained by the reaction described above will be described in more detail. Assuming that the compound (XH) is used as a starting material ^, two equivalents of hydrogen in an N, —dimethylmethamide or other contradictory solvent are used. The compound (XV) is obtained by treating the compound with anti-JS after treatment with sodium chloride.

(XV)→ (XVI)の は-卜 基 ミノ^ 元反応であ 、 ¾ (XV) → (XVI) is the amino group reaction of the amino group.

25 の公知の^方法を用 ることができる。 す *わち還元方法としては 1 たとえばパラジウム -炭素，藏酸パリゥムを担体とするパラジウム ，サ 25 known ^ methods can be used. * In other words, 1 For example, palladium supported on palladium-carbon,

. ： プアイティドパ， ケム ，白金 *ど ¾： 镞とする接 ϋ還元，ある は 亜鉛，スズ，壌化第一スズ，鉄などによる金属と酸あるいはア 力リに : Puitidopa, Chem, Platinum * etc .: Contact reduction with あ る, or metal and acid or iron by zinc, tin, stannous stannate, iron, etc.

' , .: る蘧 ど . 1 ^¾れ 合^ (XVI). Q化合',.: 蘧.. 1 ^ ¾ れ 合 ^ (XVI).

5 物 (XVI)への税水閉環反応は通常公知の脱水縮合剤の存在下に有利に行 うことができる このよう ¾说^合剤としてはたとえばジ クロへ キシ/ u力/ ボジィ ミド，カ ボ- »/ジィ ミダゾ一 , ^ァノ リ ン ジェ チ *どがあげられる。 溶媒としては、たとえばジォキサン，壎化メチ レ ， ア^ =；ト. ,. » .ジメチ ムア ミ .ド ，テト ヒ ド , 10 フラ . ¾どが用 られ、 ¾常一 1 .0〜 + .1. 0 0 C程度の温度範囲で反応 力 Sf われる。 この蔡反応を有利に逸行させる目的で、 トリェチ アミ シゃビリ ン どの壎基を触媒として反応液中に添加することもできる。 : 蘭 麵 ^ ：The water ring-closure reaction of the compound (XVI) can be advantageously carried out usually in the presence of a known dehydrating condensing agent. Examples of such a mixing agent include dichloromethane, u-force, and bozimide. Cabo »/ Jimi Midazo I, ^ Ano Rinje * As the solvent, for example, dioxane, methyl chloride, a ^ =;,... Dimethyl amide, tetrahydrofuran, 10 phr, etc. are usually used, usually 1.0 to +. The reaction force Sf is obtained in a temperature range of about 100 ° C. For the purpose of favorably escaping the Cai reaction, any group such as trieti amidine can be added to the reaction solution as a catalyst. : Orchid 麵 ^:

' ' 翁化 'ナ リ 'ゥ ，' 鑀 * ΪΓゥ ¾どめ脱壎蓟の存在下 N , IT—ヅメ '' Okina 'Nari' ゥ, '鑀 * 下 In the presence of ΪΓ ゥ ¾

15 チ ! /ホルムァミ ド ， ジメチ ス ホキシド ， ァセ 卜- ト リル ¾どの溶媒 中で一 1 0〜+ 1 0 0 程度の it度癱囲で餹合させて製造することがで きる。.次 で、 . , ( a ).の反応は酢酸ェチ どの溶媒.中で 化 水 を- 1 o。〜 + b ό 温度 囲で処理し、 '化 ½. ( Ϊ )を 製造す と が きる。  It can be manufactured by combining in a solvent of any of 15 15! / Formamide, dimethyl sulfoxide, acetate-tolyl with an it degree of about 110 to +100. Next, the reaction of, (a) is carried out in a solvent such as ethyl acetate in which the water is -1 o. ~ + B 処理 Temperature range to produce '化 (化).

20 ' ま 化^ '(:ίτΤの製遒法に いて、' （XV) の反応は 20 'Make ^' ( : In the production of ίτΤ, the reaction of '(XV) is

(xa)→( π )の反応と同様な s応によって遒めることができる。 化合 物（XK)と（IE )をシァノ水素化ホウ素ナトリ ウムなどの金属水素化合 物の存在下で繽合させて化合^ (XX)を製造し、化合物 (XX)を通常の It can be run by the same s response as the reaction of (xa) → (π). Compound (XK) and (IE) are combined in the presence of a metal hydride such as sodium cyanoborohydride to produce compound ^ (XX), and compound (XX) is converted to a normal compound

··· -:·?· ···-: ·? ·

=■ト口基 yミノ基 遺元反 <次 でア キ 化反 に付すことに = ■ 口 口 基 ymino group

25 ょ 、化合物（ IV.)を製造することができる。 差換え 1 化合物 ( V )の製造法にお て、化合物 (X3W) は化合物（ Ϊ )に自 体公知 アミノ酸のアミノ基保鍵反応を付すことによって製造すること ができる。 化合物 (XXW) と（ ¾1 )の反 は適当 溶媒中、両者 ¾~20 .,. ' ひ .程^?の ais癱囲に保 とに iつて進行する。 この療、.反Alternatively, compound (IV.) Can be produced. Replacement (1) In the method for producing compound (V), compound (X3W) can be produced by subjecting compound (III) to an amino group-protecting reaction of an amino acid known per se. The reaction between the compound (XXW) and the compound (1) proceeds in an appropriate solvent while keeping both in the range of ¾ ~ 20.,. '. This treatment,.

5 速度低邋の目的で锐酸剤としてたとえば炭酸方リウム ，水酸化ナトリ ゥム ，炭酸水素ナト リ ウム ， ビリジン ， ト！？ヱチ ァミン¾どの 基を 反 系中に共存させてもよ 。 5 For the purpose of speed reduction, acid carbonates such as potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, pyridine, and so on! ? {Chemine} Any group may coexist in the system.

化合物 ( VI )の製造法に ては化合 ¾ (I ) . (XXV) および ァ イ έ水素を.庫料化合物と-して、公知のス ト ク力- ( .strec¾er )反^In the production method of compound (VI), compound (I). (XXV) and hydrogen deuterium are used as stock materials to obtain a known stock force ( .strec¾er ).

10 に準じて化合物（.YI )を製造することができる。 Compound (.YI) can be produced according to 10.

化合物 ( M )の製造法に いて、 （XVI)→ (xs)の反 ¾は（xa)―

Figure imgf000020_0001
In the production method of compound (M), the reaction of (XVI) → (xs) is (xa)
Figure imgf000020_0001

"" "· t ^ i^ («)？：勰瘥する-ことができる また化 （ w )は、 "" "· T ^ i ^ («) ?: 勰 瘥 to-can also be (w)

15 化合物 (XXI)を（ X¥I〉—（X»)の反応と同镲¾反応に付すこと よ^製 造することもできる。 15 Compound (XXI) can also be produced by subjecting it to the same reaction as the reaction of (XII) — (X »).

. '上記の化合物.（ I.)およびその中間体の製造法に いて、反応に用い  'In the above process for producing compound (I.) and its intermediates,

"'-· る ifk合物は反 に支障の' 、たとえば壤黢 ，臭化水素羧壤，硫 "'-· Ifk compounds are adversely affected, eg soil, hydrogen bromide, sulfur

. . , ^ i¾ど 無機讒氇、たとえば酴酸壎，酒石酸境，ク ., ^ i, etc. Inorganic debris such as sulfuric acid, tartaric acid,

···'·· '^0 シ¾¾ ;プ ' - 鑀氇 ィ'ン酸骞， ト エ ズ ホン酸 ¾ ,メタ ンス ホン^ どの有機黢壌、 7¾：とえばナト リ ゥム ¾， カ リ ウム ， カ シウム ¾ ,ア ミ -ゥム どの金属: g、たとえばトリヱチルァミ ン壤 , グァ -ジン境， アン ¾-ゥム ¾ , ヒ ドラジン: ¾ , キューネ , V··························································· ど の 黢 黢 ど の 黢 ど の 黢 黢 黢 ど の 黢 黢 黢 黢Lithium, Casium, Amin-Pium Which metal: g, for example, Tritylamine, Gua-jin, An-Pedium, Hydrazine: ¾, Kuehne, V

. ··· . · コ-ン¾¾どの漥基と 0塩まどの ^で用 られ も ···································

2S 発明を実施する めの最良の形艤 差 え 1 參考例 1 2S Best form fitting to practice the invention 1 Reference example 1

,..：..-； βο*水素化ナト. ウム.（油性) i αι ί , H—ジメチ ホルム アミド 20 に趣灣させ、 0 Cで窒^流中かきまぜながら Boo— L , ..: ..-; βο * Sodium hydride (oil) i αι ί, H-Dimethyformamide 20, and mix at 0 C in a nitrogen stream while mixing Boo—L

，,

Figure imgf000021_0001
ド W溶 ¾を禪下す ίδο.
Figure imgf000021_0001
ド δο.

5 水素の発生が止むまで 0わでかきまぜた後、 ο—プ オ - トロベンゼ ン 1 9 fを滴下する。 室温で 4時 かきまぜた後、希褸黢を含む氷水中 'に加え群^エ ルで抽出する。 有機層を水洗、乾燥^滅 '圧下に溶媒を曾 ' 去し、得られる残留物をシリカゲ カラムクロマトグラフィー （へキサ ： シー^駿工チ v- l ： 1 )で精舞し、 0— ( o—-トロフエ二 ).一 5 Stir with 0 until hydrogen generation stops, and then add 19 f of ο-puo-trovenzene. After stirring at room temperature for 4 o'clock, add it to the ice water containing the rags and extract with a group of eggs. The organic layer is washed with water and dried. The solvent is removed under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (Hexa: C-Shunji v-l: 1) to obtain 0— ( o --- Trofueni)

. 10 ......BocL—; teリ ン 無色油状物 20: ¾得る。 .  10 ...... BocL—; teline Colorless oil 20: Obtain. .

參考例 2  Reference Example 2

Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002

15 を減圧 縮し、 得られる残留^を齚黢ェチ から再锗晶すると 0—（ o  15 is reduced under reduced pressure, and the obtained residual ^ is recrystallized from

ーァミノフエ- ）一 Boc— Lーセリンの無色铕晶 23 を得る。 融点 90， 9 1 C  -Aminofue-) to obtain colorless crystals 23 of Boc-L-serine. 90, 91 C

···.'. ¾素分柝値 . · 3.14Η221ί2.05. として：.. ...， .... ··· '¾ oxygen partial柝値 · 3. 14 Η 22 1ί 2 .0 5 as:.... .. ..., ....

計算馥 : C 56. 75 ； Η 6· 80 ϊ Μ 9. 45  Calculation: C 56.75; Η 6.80 ϊ 45 9.45

:;"'v ·· '·' "·'·2δΤ :· ' ·'····'·■ ：' "C¾: 5'6. %8： ¾ & 82 ； N 9； 43 . '- · " :; "'V··' · '"·' · 2δΤ:. · '·' ···· '· ■:'"C ¾: 5'6% 8: ¾ &82; N 9; 43 '. -· "

参考例 3  Reference example 3

参考例 2で得た 0— （ o—ァミノフエ- )一 Boc- Lーセ リ ン  0- (o-amino-)-Boc-L-serine obtained in Reference Example 2

2 L4 ί ¾N , N—ジメチ ホ ムアミド 1 2 に溶解し、 氷冷下か 2 L4 ί ¾N, N-Dimethyformamide Dissolve in 12 and cool under ice

" 'きまぜ がら、 3テノリン酸^; ル i iF¾¾rする ό ϊ ά分間^き '"'Mix, 3 tenolic acid ^; i iF¾¾r to ό ϊ ά minutes

25 混ぜ 後トリエチ ァミ ン 7 を滴下する。 室温で 1時間かきまぜた後 差換え 永水中に加え、析出物を^取し、水洗、 乾燥後酴酸ヱチ 一^ "キサンか ら再結晶し、 3 ( 3 )一: tert-ブチ 才キ カルポ-/ κァミノー 2 · 3 , 4 , 5ーテトラヒ ドロー 1 , 5一^ ンゾォキサゼビン一 4一才ンの無 . 色板.状晶ュ 2.3 を得る。 202 ~ 203 t 25 After mixing, add triethamine 7 dropwise. After stirring at room temperature for 1 hour, replace Add to permanent water, remove the precipitate, wash with water, dry and recrystallize from carboxylic acid. 3 (3) -1: tert-butyl carbamine / κ aminow 2, 3, 4,5-Tetrahydrido 1,5,5-benzoquinazebine A 41-year-old, non-colored plate 2.3 is obtained 202 ~ 203 t

5 〔α〕2 0 — 1 95。 （ c - 0ι9 , メタノー 中） 5 [α] 20 — 1 95. (C-0ι9, in Methanow)

元素分折镇 C14H18N2O4 として Elemental analysis C 14 H 18 N 2 O 4

計 J!C值: C 60.42 ί H 6. 52 ； M 10. 07  Total J! C 值: C 60.42 ί H 6.52; M 10. 07

実測镇： C 60. 69 ； Η 6. 71 ； Ν 9. 99  Actual measurement: C 60.69; Η6.71; Ν9.99

夢考^- 4- -; . - - Dreaming ^-4--;.--

10 . .3 ( S ) tert—ブチノレオキシカ ボ -ルァミノー 2 , 3 , 4 , 5— チトヲヒ ドロー 1 , 5—ペンゾ才キサゼビン一 4一オン 1 2·3 を N , ； H—ジメチ ホ ムア ミ ド 1 50*^に洛解し、 クロ 酢^ペンジ^エス10.3 (S) tert-Butinoleoxycarborum-laminon 2,3,4,5—Tito draw 1,5—Penzo-aged xazebine 1-4one 1 2 · 3 N,; H-Dimethiformamide 1 50 * ^, black vinegar ^ penge ^ es

::: . び 化カ リケ ί fを加え ；.: ¾、: ¾ ' ·ϊ.5ϋ ^ま る。 反 ίβ¾を水水—に加え、析出 を 取し; ::: the beauty Kaka Riquet ί f added;:.. ¾ ,: ¾ ' · ϊ.5ϋ ^ or Ru. Add anti-β to water and water to remove precipitate;

15 水洗，乾 酵諉ェチ 一^ ^キサンから再碚晶し、 3 ( S )— tert-ブ チ 才キ カルボ- uアミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾ才キサゼビン一 5—酷 ペンジルエステ《 の無 色プリ.:ズム晶 1 L 7 9を禽'る。； ^点 1 22 - 1 24 t 15 Washed, dried and fermented. Re-crystallized from xan, 3 (S) -tert-butyl-carbo-u-amino-4, oxo-1,2,3,4,5, tetrahydrau 1,5 —Penzo-aged Xazebine-1 5—Crazy Penzil Este ; ^ Point 1 22-1 24 t

一 180 ° ( o =* 1 ,メタンール中）  One 180 ° (o = * 1, in methaneol)

'ΕΟ' ':充素分 ¾f¾T Ό ^ϊ2.σ^ どして 'ΕΟ'' : Fill ¾f¾T Ό ^ ϊ 2 .σ ^

計算値： C 64. 78 ； Η 6. 14 ； Ν 6. 57  Calculated value: C 64.78; Η6.14; Ν6.57

実測篋-: C 64. 65 ； Η 6. 21 ； 6. 69  Surveying: C 64.65; 656.21; 6.69

参考例 5  Reference example 5

3 S )— tert—ブチ； ^才 シカ ボ ア ノー 4一ォキソ一 2 , 3 S) — tert-butyl; ^^^^^^^^^^^^

25 3 , 4 ， 5—テトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾォキサゼビン一 5—醉翁 25 3, 4, 5—Tetrahydro 1, 5—Penoxoxazebine 5—Drunk

差換え 1 ペンジ エステ 7· 6？に ¾化水素ー齚羧ェチ 溶液（ 5 Ν ) 30»を Replacement 1 Penji Esthe 7 ・ 6? Add Hydrogen Hydrogen Solution (5 Ν) 30 »

.. .加え、室温で 3時間放置する。. 反応液 滅圧機綰し、残留物を醉該ヱ f 〃とエーテ の混液から結晶化させると、 3 ( S )—ア ミノ ー 4一才キ ソ τ 2 , 3.， 4 .5.—テト ヲ ド P r: 1. , 5 —ペン 才キサゼビン一 5 5 —酢酸 ペンヅ エステ '壎鲮壤 6·2？が無色の粉末晶として得られ る。 融点 1 69— 1 72 Add and leave at room temperature for 3 hours. When the reaction solution was decompressed and the residue was crystallized from a mixture of fructose and ether, 3 (S) -amino-4 1-year-old oxo τ2, 3., 4.5.— Tet Pr: 1., 5—Pen Aged Xazebine 1 5 5—Acetate Are obtained as colorless powder crystals. Melting point 1 69— 1 72

元素分析値 C18Hia 204.HCi として As Elemental analysis C 18 H ia 2 0 4 .HCi

計寘镇： C 59. 59 ； H 5. 28 ； N 7. 72  Total: C 59.59; H 5.28; N 7.72

ノ .実測 ： C：59. 09 ； H 5. 12 ； N 7. 55  No. Actual measurement: C: 59.09; H 5.12; N 7.55

10 〔a.〕2D4 — 2.02。 （ c β α 6 , .メタノール.中） . 実擁 1 [. A] 10 2 D 4 - 2.02. ( C β α 6, in methanol).

·.. . ,· 参考例.5で得た 3 ( S )—アミノー 4一ォキヅ一 2 , 3 , 4 ,{ 5—テ ············ 3 (S) -amino-4 obtained in Reference Example 5. 2, 3, 4, 4

： ^ ^ ^^ ' ^ ち ベ, '' : ^ ^ ^^ '^ Chibe,' '

"；：：：'： :：.'： 黢^ : :を , .. ：^ :^ 潘群: 、'^^ナ f'y " ム 4 '. : "; ::: ':::.': 黢 ^ :: ,, ..: ^: ^ Ban Group:, '^^ Na f'y"M4' . :

丄 5 ，薪镟 α35 ? ,ェチ 2一才キソー 4一フエ二ルブチレート 4.59  丄 5, firewood 镟 α35?, Etchi 2 1 year old Kiso 4 1 fenyl butyrate 4.59

, モレキュラーシーブ 4 A 1 0 を加える。 この混液を室 ί!で 30分間 . . かきまぜた後、 ァノ水素化ホウ素ナト リウム 0， 34 のヱタノール , Add molecular sieve 4 A 10. This mixture was stirred in a chamber for 30 minutes. After stirring, sodium borohydride 0,34 in ethanol

- '-·..'·. ..·.· - .30 溶 ' ぜ^ 'ら で^卞す^ a. に ア 水 -'-...'.....- .. 30 Dissolved in the water ^ a.

.. fヒホ 素ナト リ.ゥム 1. のェタノ.了 30»溶液を 1 間で斶下した .. f ヒ ト ゥ ゥ 1. 1. 1. 1. 30 »» »» »

：'' Γ'20';"· ·"'"後、'"反 J¾¾を減圧留去じ、' '残留物に氷 Iひ 0 Wと齚羧 チ' 20 0 を 加えて振]?まぜる。 ^過して不溶物を除き、醉酸ェチ 層を無水硫駿マ: " Γ '20'; After " · "'", distill off "" anti-J¾¾ under reduced pressure and add' I ice 0 W and チ '20 0 to the residue and shake. . To remove insolubles and remove the drench layer from anhydrous sulfuric acid.

' グネ ゥムで乾燥し、減圧留去する。残留物にェチ エーテル 5 と しゅう酸 1 fを加えて、 よく摄 i?混ぜた後、 石坤ェ一テ 3 0 を加'Dry with gum and evaporate under reduced pressure. Add ether ether 5 and oxalic acid 1 f to the residue, mix well, then add

'·"'' えて 1夜放 ¾。'煩斜'し 溶液^分を徐き、 '沈澱部分に水 5 ό » ^と §'· "' 'And release it overnight ¾. 煩 煩 斜' し し 溶液 溶液 煩 溶液 煩 煩 溶液 煩 5 5 5 5 5 5 5 沈

25 酸ヱチ 30 Q »を加え、 さらに過剰の炭酸水素ナト リ ウムを加えて中 25 Add acid 30 Q »and add excess sodium bicarbonate

Si換え l 和する。 酢酸ヱチ 曆を無水 ¾黢マグネシウムで乾燥し、減圧 S去する と油伏 «Iが得られる *本 Sを 9カゲ カラムクロマトグラフィー（へ キサン：酵酸ェチ 5 ： 1 2 ： 1 )で分離精製すると、 まず 3 (S〉 . ... 〔 1 ( R ) エト ^カ ボ- 3 フエ- ブ-ビ A アミノー 5 4 ォキソ 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒドロー 1 , 5 ペンゾォキサゼ ビン 5— Ml ペンジルエスチ^油状物として得られる。 本 Sを石 油エーテ 10 0» とエーチ 2 の混液に溶解し、壎化水素 酔酸 ヱチ 溶液（ 5 » ) を加えると、 壎酸壌 ( 9 fが無色粉末として得 られる。 Si replacement l Sum up. Dry the acetate with anhydrous magnesium and remove it under reduced pressure to obtain oily oil I. * This S is subjected to 9-kage column chromatography (hexane: enzymatic acid ethyl 5: 12: 1). Separation and purification yielded 3 (S)... [1 (R) eth ^ cabo-3 phen-bi-A-amino-54-oxo-2,3,4,5-titrahydro-1,5 pentazoxazebine 5- Ml is obtained as an oily substance. This S is dissolved in a mixture of petroleum ether 100 and ether 2 and a hydrogen peroxide solution (5 ») is added to obtain sulfuric acid (9 f Obtained as a colorless powder.

10 元素分析籤 C30H32N206'HC1 として 10 Elemental analysis C 30 H 32 N 2 0 6 'HC1

計算懷： C 65. 15 H 6. 01 ； K 5. 07  Calculation: C 65.15 H 6.01; K 5.07

： · 実.港值： . C 64. 65 ； H 6. 17 ； N 4. 94  : Actual port: C 64.65; H 6.17; N 4.94

^ .,' f ,>^ ·二' へ  ^., 'f,> ^

''■； *；".. .?： ^.^j o^ t %x.z' ' ) - l ( s ) -ェトキ カ ボ二 ー  '' ■; *; "...?: ^. ^ J o ^ t% x.z '')-l (s)-

15 3 フエ- ブ》ビ ）アミノー 4 ォキソ 2 , 3 4 , 5—テトラ ヒ ドロー 1 , 5 ペンゾォキサゼビン 5 礫酸 ペンジ エステ が 無色.油状物とし.て得られる。 本品も ¾酸 に導くと無色粉末 L3 ίと ¾ ■' ' -' ·'· ·.·る。 '- .  15 3) F) Bi) Amino-4 oxo 2,3,4,5-tetrahydro 1,5 benzoxazebine 5 Pendiester pelate is obtained as a colorless oily substance. This product also leads to colorless powder L3 に and ¾ ■ ''-'·' · · · · ·. '-.

..%¾^ fS C30H32S206-HCi として ..% ¾ ^ fS C 30 H 3 as 2S2 0 6-HCi

: !¾tar:H 5..ί5 V H 01 i S 5. 07  :! ¾tar: H 5..ί5 V H 01 i S 5.07

実測 «： C 64. 97 ； H 6. 18 ； N 4. 99  Measurement «: C 64.97; H 6.18; N 4.99

0〕 一 62·4。 （ ο « 0ι5 メタノー 中）  0] 1 62.4. (Ο «0ι5 in Methanow)

実旛 2  Actual 2

• '"'"'·'

Figure imgf000024_0001
で得た 3· '( S ) 〔 1 ( R >ーェトキ カ ¥ュ ー 3 フ • '"'"'·'
Figure imgf000024_0001
3 '(S) (1 (R))

25 ェ ^ブロビ 〕ァミノー 4 ォキソ 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒドロ 差換え 0MPI l 一 1 , 5一"" <ンゾォキサゼビン一 5—酢酸 ペンジ エスチ ' ¾酸¾ (X 7 をエタノ， 10 に溶解し、 1 *パラジウム一炭素（ 50 *含水 ) Q.5 f を触 Siとして常温、常圧で接鰊還元反 行 4う。 水素 の吸収が停止し 点" e敏煤: 去し 液を滅圧 ¾f去する β残留物《c 石油エーチ を加えると 3 ( S )—〔 1 ( R 〉一エトキシカ ボ-ルー 3ープェ =■ ブロビ; i 〕ァミノー 4一 キソー 2 ， 3 , 4 , 5—チト， ヒ ドロー 1 , 5—ペンゾオキ^ゼビン一 5—齚黢 '壎酸瘇 0L53 が無 色の粉末として得られる。 25 ェ ^ Bobi] Aminnow 4 oxo 2,3,4,5—Titrahydro Replacement 0MPI l 1,5,1 ""<Noxoxazebine-15-pentadiacetic acid acetic acid (dissolve X 7 in ethano, 10; 1 * palladium-carbon (50 * water-containing) Q.5 f as contact Si at room temperature The hydrogen absorption stops at normal pressure 4. The point where the absorption of hydrogen stops and "points to e: soot: liquid is decompressed ¾f β residue to be removed cc When petroleum H is added, 3 (S) — [1 (R) -Ethoxyka-boru 3 Pou = ■ Brovi; i] Amino 4-Ixo 2,3,4,5-Cyto, Hydro 1, 5—Penzoox ^ Zebin-I 5— 齚 黢 '壎 acid 瘇 0L53 Obtained as a colorless powder.

元素 析 ¼: <323Η25Ϊί2θ6·Ησ:|··Η2θ として . Elemental analysis: <3 23 Η25Ϊί2θ6ΗΗσ: |

. . 計算植： C 57.44 ； Η 6. 08 .； Μ 5. 83  . Calculation plant: C 57.44; 6.08 .; Μ5.83

実 ¾值： C 57. 39 ； Η 5· 97 ； Μ 5· 74  Practice: C 57.39; Η5 · 97; Μ5 · 74

C«0¾4 -Γ 98L 6 （ 0 » 0·6 ,メタノー 中） C «0¾ 4 -Γ 98L 6 (0» 0 · 6, in Methanow)

；· ^ ^' ^y^ 'i^'s 千ドゃ カ ボ= a—フ エ- Vブロビ 〕ァミノ一 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—チト，ヒドロ -1 , 5一ペンゾォキサゼビン一 5—醉羧 ベンジルエステ · ¾酸¾ を実旗 2と.同様にして接敏還元すると、 3 ( S )—〔 1 ( S ); ^ ^ '^ Y ^' i ^ 's Thousand Dobos = a-Fue-V-Brobi] amino-1 4-year-old xo 2,3,4,5-tito, hydro-1,5 pen Zoxazebine 1-5—drunk benzyl ester and acetic acid was converted to 3 (S) — [1 (S)

,，ェ.トキ カ ボ； ， 3一フ ； ズロビ 〕ァミんー 4 -才キ y —,,., ト, 一, 一, 一, ロ, ロ, 4,-

2 , 3 , 4 , 5 - トラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾォキサゼビン一 5—酢 酸 黢 '0： が ^Τβの粉末^して得ら it¾0 . 2,3,4,5-Trahi Draw 1,5-Penzoxazebine-5-Acetate 黢 '0: is obtained by ^ ^ β powder ^ 0 .

元素分析笛 C23H25N206'HC1'¾H20 として As elemental analysis whistle C 23 H 25 N 2 0 6 'HC1'¾H 2 0

計算笛： C 58. 54 ； H 5.98 ； N 5. 94  Calculation whistle: C 58.54; H 5.98; N 5.94

実灑植 71 Real Swamp planting 71

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

実旄锊 4  Real shawl 锊 4

差換え じ Replacement

_0V.PI " 1. 実 ¾倒 2 た 3 ( S )—〔 1 ( R )—エトキシ力 ボ - ー 3—フ ェ s ブ ビ; 1 〕アミノー 4一才キソー 2 · 3 , 4 , 5—テトラヒドロ 一 1 · 5一^ 5ンゾォキサゼビン一 5—酷饅' ¾靉 0115 をエタノー . Af lMi 1 N本酸化ナトリゥム水溶液 4 Wの溽液に溶解し、室彘で 2時_0V.PI " 1. Actually defeated 2 3 (S) — [1 (R) —Ethoxy power 3-3-Fesbubi; 1] Amino 4 One year old xo 2,3,4,5—Tetrahydro 1 1 5 ^^ 5 zonzoxazebine 1-5—cruel bun '¾Ay 0115 is dissolved in ethanol. Af lMi 1 N aqueous sodium oxide solution 4 W

5 間放匿した後、 1 N壎酸を加えて弱酸性にする。析出した粉末を^取し， 乾燥後エタノー 1 に溶解し、不潯物を炉去する。 液を減圧乾渙 すると 3 ( S )—〔 1 ( R )—力 ボキシ一 3ーフヱ- ブ口ビ/» 〕ァ ミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チトラヒ ドロー 1 , 5—ペンゾォ キ.サゼ^ 一 5·—齚^ αο 3 »か ·無色粉末として得られる。 After leaving for 5 minutes, add 1 N acid to make it weakly acidic. The precipitated powder is collected, dried, dissolved in ethanol 1, and the residue is removed from the furnace. When the solution is decompressed and dried, 3 (S)-[1 (R)-force box 3-tube-/]] minnow 4-1, 2, 3, 4, 5-Chitrahi draw 1, 5-Penzoサ ゼ 一 一 5 · — 齚 ^ αο 3 »or · obtained as a colorless powder.

ュ 0......元素分析使： 02ι 22ίί20δ·3Ζ2320 として 0 0 ...... Elemental analysis: 0 2 ι 22 ίί 20 δ · 3 Ζ 23 20

計算嫿： C 59. 29 ； Η 5.92 ？ Ν 6.59  Calculation 嫿: C 59. 29; Η 5.92? Ν 6.59

実灑條： C 59.63 H 5. 64 ； N 6. 73  Jitsujojo: C 59.63 H 5.64; N 6.73

·'--' ^-^^?'^.^^2^^^：^¾^^^：^ ；.-3 '7 ^'·*^— 'ノ： -- -': - -- - - ：■·;' ：■ V：' \：；.：-；, ' ； - - "；：/； · '-' ^-^^ ? '^. ^^ 2 ^^^: ^ ¾ ^^^: ^; .- 3' 7 ^ '· * ^ —'No:--':-- --: ■ ·; ': ■ V:'\:;.:-;,';--";:/;

15 '実施例 3で得た 3 ( S )—〔 1 ( S )—エトキシカ ボ- ー 3—フ ェ-ルブロビ 〕アミノー 4一ォキソ一 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロ 一 1 , 5—ペンゾォキサゼビン一 5— ^酸.壤羧壤 0.1 6 を実施例 4 ノ ¾接に: 'して 水分解し、傅られ; ¾：裙晶 ¾エタノー から再結晶すると -- 3.(.S )—〔 1 ( S 〉一力 ボキシ一 3—フエニルブ-ビ 〕アミノー  15 '3 (S)-[1 (S) -ethoxycarb-3-phenylphenol] amino-4oxo-1,2,3,4,5, tetrahydro-11,5-pen obtained in Example 3 Zoxazebine-1 5— ^ Acid. Soil 0.16 Example 4: Indirectly hydrolyze and dissolve; ¾: Skirt crystal 再 Recrystallized from ethanol-3. (. S) — [1 (S) One-strength boxy-3-phenylphenyl-amino] amino

' 20 1 ォキツ ^ 3 ； 4 , 5 ヂ ラヒド 1 , 5一ぺ ゾオキサゼ ビン一 5—酔羧 αι が無色プ ズム晶として得られる。 '201 1 ^ 3 ; 4,5 5 1,5 ぺ oxoxazebine 1 5-羧 α 羧 is obtained as a colorless prism.

融点 1 2 7- I 30 t  Melting point 1 2 7- I 30 t

元素分龍 C2iH22N206.H20 として As elemental dragon C 2 iH 22 N 2 0 6 .H 2 0

-:-：; - "~ Γ. -C -60, 57 'fi · 5.81 5 K 6. 73 -- : -: ; -"~ Γ. -C -60, 57 'fi · 5.81 5 K 6.73-

2S 突激镇： C 60.44 ； H 5. 69 ； N 6. 68 差^' 1 〔β〕¾5 — 86·5。 （ c應 014 , メタノー 中） 2S sudden 镇: C 60.44; H 5.69; N 6.68 difference ^ ' 1 [β] ¾ 5 - 86 · 5. (C 014, in Ménoux)

実誠 6  Sincerity 6

実 ¾例 1と.同様にして 3 ( S )一アミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—チト ヒ ド 一 1 ， 5—ペンゾォ サゼビン一 5—酢黢 ペンジ/^ 5 エス · ¾酸 ¾ L 5 とェチ 4ーシクロへキシ ー 2—； *"キソブ チレ一ト 2· 63 -の逮元ア キ 化反応を行 い、生成物をシリ力ゲ カヲムクロマト ラフィー（へキサン ：鲊黢ェチ 5 ： 1〜4 ： 1 ) で精製すると、 第 1圉分として 3 ( S )—〔 1 ( R )—ヱトキシカ ボ - 3」シクロへキシ >デロビ 〕アミノー 4ー キソー 2 , 3 , 4 • 10 .". ,. έ一^！: '，ヒドロー I , 5—ペンゾォ^ ゼビン一 5— 教 ペンヅ エステ ！ (Χ4 -が無色油状物として得られる。  In the same manner as in Example 1, 3 (S) -amino-4,1-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5-benzo-sazebin-5-vinegar / Penzi / ^ 5-S-¾-acid 5 L 5 and ethyl 4-cyclohexyl-2-; * "Achievement of an alkylation reaction of 2-butyl-2-63- was carried out, and the product was converted to a chromatographic chromatograph (hexane: hexane). When purified by 5: 1 to 4: 1), 3 (S) — [1 (R) — {toxicabo-3 ”cyclohexyl> delobi] amino-4-oxo2,3,4 10. ".,. Έ 一 ^ !: '、 Hydro I, 5-Penzo ^ Zebin 1 5-Kyo Pen ヅ Esthetics! (Χ4-is obtained as a colorless oil.

.. 素分析镇 C30H38li206 として.. Elementary analysis as C 30 H 38 li 2 06

-: - -

Figure imgf000027_0001
-:--
Figure imgf000027_0001

""'実襴俥;. '： 69 0: ；·； H- 7. 27 ；； N 5; 57 - 15 〔β〕¾4 - 1 10° ( c = 1 ， メタノ一； t中） ""'.Real襴俥;': 69 0:; · ; H- 7. 27 ;; N 5; 57 - 15 [β] ¾ 4 - 1 10 ° (c = 1, methanol one; in t)

第 2鹵分として 3 ( 3 )—〔 1 ( S )—ェ トキシカ ボ- 一 3—シ クロへキ Λブ口 fci 〕ァ ミノ一 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 , 5—テト，  As the second part, 3 (3) — [1 (S) —ethoxycarbonyl-1-3-cyclohexene fci] amino-4,1-oxo-1,2,3,4,5-tetra,

： ' '·'. ···' . '"··· ,'. . . ..： .:. シ .5.一 ^叆. ' ':^ジ エスデ '' : '' · · · · · · '.' "· · ·, '...::.

. 4 ？ 色油状物^ μ 得..ら^る o ：. Four ? Color oil ^ μ obtained .. o o:

. . ¾素 '使.,.. c ' Η 2 として.….: へ...… .. ¾ element 'use., .. c' as Η 2. ... to .: ... ...

計算嫿： C 68. 94 ； H 7. 33 ； M 5. 36  Calculation II: C 68.94; H7.33; M5.36

実測値： C 69. 08 ； H 7. 34 ； U 5. 60  Found: C 69.08; H 7.34; U 5.60

〔β〕¾4 一 125° l , メタノー 中） [Β] ¾ 4 one 125 ° l, in methanol)

. · -s^^S^ · t ·- -； ·.'...-. · " · -S ^^ S ^ · t ·--; · .'...-. · "

25 実施例 6 -Ci#7 3 ( S )—〔 ί ( R ) —ェ トキシカ ボ- 一 3— 差換え 1 クロへキ y/uブ nビ 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 ， 5—テトラ ヒ ドロー 1 , 5—^？ンゾォキサゼビン一 5— ft酸 ベンジ エステ α35 fを実 it例 2と同様にして 10 *パラジウム一炭素を敏蝶として25 Example 6 -Ci # 7 3 (S) — [ί (R) —Ethoxykabo 3—Replacement 1 Black hex y / u n]] amino-4 One-year-old xo 2,3,4,5-tetrahydro 1,5— ^? Benzoxazebine 5-fft acid benzi este α35 f was converted to 10 * palladium-carbon as a sensitive butterfly in the same manner as in example 2.

. 接 ϋ½ る。 得られた油状 をエーチ に溶解し、壤化水素一酵酸ェContact. The obtained oil is dissolved in H and the hydrogenated enzyme is added.

5 チ 液（ 5 Η ) (X 5 Wを滴下すると、 3 ( S )—〔 1 ( R )—ェトキ シカ ボ = ー 3ー クロへキシ プロビ 〕ァミノー 4一 キソー 2 ， 3 , 4 , 5—チトヲヒドロー 1 ， 5一ペンゾォキサゼビン一 5—醉酸 * 麵 0.18 9が無色粉末として得られる。 5 H solution (5 5) (X 5W is dropped, and 3 (S)-[1 (R) -ethoxycarbo--3-3-chlorohexipropyl] amino-4 4-oxo2,3,4,5- Cytodihydro-1,5-pentazoxazebine-15-drip acid * 0.189 is obtained as a colorless powder.

元素 柝 « C23H32N2O6.HC:L として Elemental Kiseki «C 23 H 32 N 2 O 6. As HC: L

. 10 ' .計 ¾値: C 58. 91 ？ H 7. 09 ； K 5. 97  . 10 '. Total reading: C 58. 91? H 7.09; K 5.97

実满値： C 58. 89 ； H 7. 23 ； K 5. 82  Actual values: C 58.89; H7.23; K5.82

- 134 ° ( c - a 5 ， メタノ一 中） -134 ° (c-a 5, in methanol)

.-ノー- - トキシ力 ホ 3—

Figure imgf000028_0001
.-No--Toxic force E 3—
Figure imgf000028_0001

15 クロへキシ ブ口ビ 〕アミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラ ヒ ドロー 1 , 5一べンゾ才キサゼビン一 5ー ベンジルエステ α359を実維例 2と同様にして接敏還元する。 得られた油状^にエー .... テ ¾：; (fcえると.3 ( S ) - 1 ( S ) ーェトキ カ ボ- 一 3—シク 口 キ ¾ ブ口ビ u〕ァミ 一 4ーォキヅ一 2 , 3 , 4 , 5—テトラ - 20 '·.:ド : Ί 5 ベジ'ゾォキサゼビン 5—酵 ta 31 が無色プリズム  15 Clohexib) Amino-4 1-year-old xo2,3,4,5-tetrahydro 1,5,1-benzozoxazebine-5-benzylester α-359 as in Actual Example 2 To reduce. The resulting oily ^^ .... テ:; (fc erata.3 (S) -1 (S) ト キ 3 3 — — — 3 口 口 口〕〕〕) 1, 2,3,4,5—Tetra-20 '·.: D: Ί5 Vege'zoxazebine 5—Yeast ta 31 is a colorless prism

晶として析出する。融点 1 3 5— 1 3 9む  It precipitates as crystals. Melting point 1 3 5— 1 3 9

元素分析燎 C23H32M206'½320 として Elemental analysis C 2 3H 32 M 2 0 6 '½3 2 0

計算僮： C 62. 57 ； Η 7. 53 ； Η 6. 34  Calculator: C 62.57; Η7.53; Η6.34

： ； :突禪鍵： C 62； 73 Η 7. 38 ； Η 6.30  : Key: C62; 73 Η 7.38 Η 30 6.30

25 — 128。 （ C =» 0L5 ,メタノ一 中） 謹え 1 実施^ 9 25 — 128. (C = »0L5, in methano) 1 Implementation ^ 9

実施例 3で得た 3 ( 3 )—〔 1 ( a )—エトキ カ ボ- 一 3—フ ェ - ブロビ 〕ァミノー 4一才キソ一 2 ， 3 , 4 , 5—テトラヒ ドロ 一 1 , 5—ペンゾ才キサゼビン- 5—醉羧'壎駿褸 ( 3 9 ¾：» ， If ージ 5 メチ ホ ムア ミ ド 1 に溶解し、 フエ- ァラユン ter—ブチ; エスチ α3 を加える。 水冷下でシァノリン酸ジェチ αι 3 の if 3 (3) — [1 (a) —ethoxycarb-3-Fe-brobi] amino obtained in Example 3 4 1-year-old oxo-1,2,3,4,5—tetrahydro1-1,5— Penzo-aged xazebine-5—Dragon 羧 '壎 褸 褸 (39 9: », dissolve in 55-methylmethamide 1) and add エ -ararayun ter-butyl; est α3. Cyanolic acid under water cooling Jech αι 3 if

, N—ヅメチ^ホ ムアミ ド溶液を滴下し、 1 0分間かきまぜる。 つづ いて氷冷下でトリェチ〃ァ ミ ン 0.1 4 fの Ν , Μ—ジメチ ホルムァミ . ド溶液 し' 30·分簡かきまぜる。 反 液に酴鲮ェ ル 2 0ひ を加 10 え、水.5 nl.t 0.1 N壤黢 50Μ6( 2回） ， （XI 化ナトリ ム水 溶液 水 5 の躓で洗浄する。酢酸ェチ 層を無水硫綾マグネ, Add N- ヅ methyl amide solution and stir for 10 minutes. Then, under ice-cooling, add triethylamine 0.14 f in ミ, ジ -dimethylformamide solution and stir briefly for 30 minutes. Pressure 10 give a酴鲮E le 2 0 Fei counterclockwise liquid, water .5 nl. T 0.1 N壤黢50Myu6 (2 times), washed with躓of (XI of sodium beam Water Solution Water 5. Acetic E Chi layer Anhydrous Sulfur Magne

3 ゥ Αで乾燥した後、滅圧留去すると、.3 ( S )—〔 1 ( S )—ヱトキ3 After drying with ゥ 滅, decompressing and distilling off gave .3 (S) — [1 (S) —

: '. ' ;^ ^ ^ ..〕:. 4 キ. 2.. ,· : '.'; ^ ^ ^ ..] :. 4 ki. 2 ..,

..'.；. ， 」·'.， έ: .5 テ.トラ ：ド：ロ Ϊ ·, :5—ペンゾォ サゼヒ *ン一！ 5.—ィ N .. '.;., "·'., Έ: .5 Tetra: de: bΪ:,: 5—Penzo Sazehi 5.—N

15 ァセチ 一 L一プェ ァラニン tert—ブチ エステル a 4 カ無色 油状物として得られる。  15 Acetyl-L-phenylalanine tert-butyl ester a4 A colorless oily substance is obtained.

I R (赤外磙吸収スぺク ト ） V cuf1： 3 350 ( N H ) , ■： -. ..1 :730 ( ^ステ Λ * ί.68 d , 1690 (アミ h* ) IR (infrared absorption spectrum) V cuf 1 : 3350 (NH), ■:-. .. 1: 730 (^ step * ί.68 d, 1690 (ami h *)

.,.·.: .:実 6例 1..0  ., ...:.: Actual 6 examples 1..0

, .,？, , .. :.- - -; - '実綱 n ^3T :S:.') Ό.ΓΤ:;η:)': .ヱ.'ドキシカ ボ = 一' 3 、' ' ヱ二 ブロビ 〕ァミノー 4一才キソー 2 , 3 ， 4 , 5—テトラヒ ドロ - 1 , 5一ペンゾォキサゼピン一 5—ィ/ ^一 Ν—ァセチルー L一フエ二 〃ァラ-ン tert—ブチ エステ a 4 を 化水素一酔酸ェチル溶液,.,? ,, ..: .- - -; - 'real rope n ^ 3T: S :.') Ό.ΓΤ:;: '..: We' η) Dokishika ball = one '3,''We two Burobi] Aminaud 4 One year old KISO 2, 3, 4, 5-Tetrahydro-1,5-Penzoxazepine-1-/ ^-1-acetyl-L-fu-2-tert-buty est a 4 Ethyl hydride solution

• : .:. t.5 し i で 4時 放饞する。' :反応 滅圧留 ^し、 •:.:. T.5 then release i at 4 o'clock. ' : Reaction decompression distillation ^

25 残留物にエーテ 50»/を え、瘛和炭黢水素ナ リゥム水溶液 7 差換え Λ. WIrO 、 で 2回抽出する a水層をエーチ 50· ^で抽出し 後、 1 If壤羧で中和 し、醉黢ェチ 1 0 ο«ίで抽出する。 酔饞ェチ 屬を無水疏黢マグネ ゥムで ¾ϋした後、滅圧留去し、得られた油抆 をエーチ 1 に溶 解する。 この溶液に ¾化水素一酢酸ェチ 溶液（ 5 Η ) α 5 Wを加える と、 3 ( 3 )—〔1 ( S )—エトキ カ ボ-; t一 3一フエ- ブ口ビ 〕ア ミノー 4一才キソー 2 , 3 , 4 , 5—テトラヒ ド σ— 1 ， 5—べ ンゾォキサゼビン一 5ーィルー Ν—ァセチ 一 L一フエ ァラニン ' 25 Add 50% of ether to the residue, and replace the aqueous solution of Nippon Carbide and Hydrogen Natrium 7 Replace Λ. WIrO, Extract twice with a. Extract the aqueous layer with 50 チ, then neutralize with 1 If soil, and extract with 100 黢. After the drunken genus is exposed to anhydrous magnesium, it is decompressed and distilled, and the obtained oil is dissolved in H1. To this solution was added a hydrogen peroxide monoacetate solution (5Η) α5W to obtain 3 (3)-[1 (S) -ethoxycarbone; 4 1-year-old xo 2,3,4,5-tetrahydro sigma-1,5-benzoxazebine-5-ylu ァ aceti L-ferranin '

¾酸 α 2 が無色粉末として得られる。 The diacid α 2 is obtained as a colorless powder.

〔《〕 一 53· 5 ° ( c = αδ , メタノー 中）  [<<] 1 53.5 ° (c = αδ, in Ménault)

无素分 S5. C32H35If307.ECl として No element S5. C 32 H 35 If 3 0 7 .ECl

計算俄： C 63. 00 ； H 5. 95 ； H 6. 89  Calculation: C 63.00; H 5.95; H 6.89

実澳笹： C 62.75 ； H 93 ； H 6. 84  Mio Osa: C 62.75; H 93; H 6.84

調-, ; Key- ,;

-. 本発明 合 （ I ).を と ^高血圧症治療剤として使用する場合、 i とえば次のよう ¾笾方によつて用 ることができる。  -. When the present invention (I) is used as a therapeutic agent for hypertension, it can be used in the following manner, for example:

1. 绽 剤  1. 剤 agent

(1) 3 ( S )—〔 1 ( S )—ェトキシカ ボ-ルー 3—フェ- ブロ -·::·'-.- '： 〕ケミ 4一ォキ 一 2 ， 3 , 4 , 5—チトラヒ ドロ— 1  (1) 3 (S) — [1 (S) —ethoxyxylol-both 3-febro-:: '-.-':] Chem 4 1, 2, 3, 4, 5—Chitrahi Drawer 1

, 5—べンゾォキサゼビン一 5—酢鷇塩黢鏖 10 , 5—Benzoxazebine 5—vinegar 鷇 salt 黢 ba 10

(2) ^ ^ - - :一'八 . ： - · ■ · , . 90 9 ·(2) ^ ^-- : 1'8.:-· · ·,. 90 9 ·

(3) トウモロコシ鐵粉 29 f(3) Maize iron powder 29 f

(4) ステアリ ン酸マグネ ウム 1 (4) Magnesium stearate 1

1000錠 1 30 ? 1000 tablets 1 30?

·· ^tMl) , (2) よび: 1 7 ¾X3)を混和し、 T f 0成分 (3)から怍つたぺ一 ストとともに穎粒化レ、 この穎 に 5 *の成^ (3)と成》{4)を加え、 混合^ TMl), (2) and: 17 ¾X 3 ), and granulated with a list obtained from the T f 0 component (3). Tosei >> {4) and mix

' ' . ..- .- . - · . で . ' ' . ..- .- . - · . so .

/ 物を圧箱锭剤機で圧8して綻剤 1鏡当 成分 (1) 1 0 Wを含有する直径 7 «の綻剤 1 000僳を製造する。 / The material is compressed 8 with a pressure box disintegrator to produce 1 000 kg of a disintegrant having a diameter of 7 mm and containing 1 W of a disintegrant (1) 10 W.

2. カブセ 剤  2. Kabuse agent

(1) 3 (3 )一 1 ( S )—ェトキシ力； ボ- 一 3—シクロへキシ (1) 3 (3) -11 (S) -ethoxy power; bo-3-cyclohexyl

5 ブ ビ 〕ァミノー 4一ォキソ一 2 , 3 , 4 ， 5—テ トヲヒ ド 5 bubi] ami no 4 oxo 2, 3, 4, 5 — tetrahedral

- 1 . 5一ペンゾォキサゼビン一 5ー錚黢 0 f -1.5 Penzoxazebine 5-黢 0 f

(2) ¾ 糖 ' ' ' 1 35 9(2) Sugar '' '1 35 9

(3) セ ロース镦玢末 70 ί(3) Cellose powder 70 镦 玢

(4) ステアリ ン酸マグネ ^ウム 5 タ (4) Magnesium stearate

10 1000カブセル 2 2 0 9  10 1000 capsules 2 2 0 9

全成分を し、ゼラチンカブセ 3号 1 000儷に充填し、 カブセ 1儀当 成分 (1)1 を含有するカブセ 剤を製造する。  All the ingredients are mixed and filled into Gelatin Kabuse No. 3 (1,000 liters) to produce Kabuse preparations containing Kabuse 1 component (1) 1.

.':,' ·: 本発明:^: っ 提^される.縮合 7冓環 合物 は優 た薬理作用. ':,' ·: The present invention: ^: The proposed 7-condensed compound has excellent pharmacological action.

15 を有し、医薬 Sとして有用である。 : ·， ' .， It is useful as medicine S. : ·, '.,

25 差換え 25 Replacement

Claims

請 求 の 範 囲  The scope of the claims 式 COOR3
Figure imgf000032_0001
Formula COOR 3
Figure imgf000032_0001
 〔式中、 Ri ,Rおはそれぞれ、水素，ハロゲン， ト リフ ォ メチ ， 泜級ァ キ または逸級ア ユキシを示すか、脔者が連繪してトリもし くはチトラメ:チレンを示し、 R3 は水素，低毅ァ キ またはァヲ キ 10 ^¾Γ R4 素， Ύ キ ま 7tは置換されて てもよいァラ キ も しくはシクロア キ ア キ を、 I "はエステ 化もしくはアミ ド化さ れていて よ カ ボキ^ル基を示し、 aは 1または 2を示す。 〕で表[In the formula, Ri and R each represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, quaternary aki, or exquisite auxiy, or the person shows a series of tri or chitrame: R 3 is hydrogen, low carbon or carbon 10 ^ ¾Γ R 4 element, carbon or 7t is araki or cycloaki which may be substituted, and I ”is esterification or amino acid. Represents a carboxy group, and a represents 1 or 2.] ' お '..:' : ' -— - : 'Oh' ..: ' : ' -----: ' , 2· . 'R1, ^2がともに水素、 R3.が水素ま.たは返级ァ キル、 R4 が 15 ラ キ またはシクロア キ ア キ 、 aが 1である請求の ¾通第 1 ', 2 ·.' R 1 , ^ 2 are both hydrogen, R 3 is hydrogen or return alkyl, R 4 is 15 lakis or cycloaki, and a is 1 First 項記載の化合物。  Item. a R4 がシクロア キ ア キ である諝求の瘢囲第 2項記載の化合compound of a R 4 is Shikuroa key諝求of瘢囲second term, wherein the A key -' . '： -物 -' . ': -object . 4(a) . 式  4 (a). Expression ( I )
Figure imgf000032_0002
(I)
Figure imgf000032_0002
 £ΐ-式—中 :、各記号は請求 範囲第 ί項と树 義。 〕で表わされる化合 と£ I- formula - Medium: each symbol is claims the ί term and树defined. And the compound represented by 25 式 25 expressions 差換え 〕で表わされる たは Replacement Or
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
 ；い': 〔式中、各.記 は請求の範¾ .1項と.同意義。、 .〕で表わされる化合物を 10. 晩水 環 応 付 ことによ まえは、 ' ; '' [Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1.1. ,.). (c) 式  Equation (c)
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
 水分解あるいは痠敏逮元反応に付すことによ 、 または、  By subjecting them to water splitting or arrest reaction, or — ::.:· .:」.·」. :.· .：. ''：,；'  — ::.:..: ". ·".: ...:. '':,; '
Figure imgf000033_0003
Figure imgf000033_0003
 〔式中、各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 〕で表わされる化合物を 加溶媒分解反応に付すことによ 、 または  [Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. By subjecting the compound represented by the formula ' 't^ ( y ¾： '； - '- · - ' " ： ' '' t ^ (y ¾: ';-'-·-'":' 5  Five ' ' . · ' :''盡換え〜' . · … へ : ' ' '·· ·· ' - '·'■ ' .- 1 R4— CHCOOR? · ':''Renewal~'. · To…: '''···'-'·' ■ '.- 1 R 4 — CHCOOR? I  I 冒  Blasphemy 〔式中、 および R4 は請求の範囲第 1項と同意義、 wはハロゲンも しくは式 . R.&S02— 0—で表わされる基（ R5 は低殺ア キ ， フエ- 5 または p—トリ を示す。 ）を示す。 〕で表わされる化合物を反応さ せることによ 、 または Wherein and R 4 ranges paragraph 1 as defined above claims, w halogens also properly formula R. & S0 2 -. The group (R 5 represented by 0-low Hi key, Hue - 5 Or p-bird. By reacting the compound represented by the formula (f) 式  Equation (f)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
 〔式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義。 〕で表わされる化合 と  [Wherein the symbols have the same meanings as in claim 1]. And the compound represented by . . .
Figure imgf000034_0002
...
Figure imgf000034_0002
 ς式中、 Xはハ'ログ もしく.は式 R5*S02-0- で表わされる基（ S。 In the formula, X is a halog or. is a group represented by the formula R 5 * S0 2 -0- (S. 15 は低級ア キ ， フエニルまたは ϊ>一トリ を示す。 ：）を示し、 Υは請 求の範囲第 1項と同意義。 〕で表わされる化合物を反^させることによ i>、 または  15 represents lower aki, phenyl or ϊ> 一. :), and Υ has the same meaning as in item 1 of the scope of the request. By reacting the compound represented by i>, or ....·':: '-g) 3、が水 *、.. ^いは Zおよび Ϊが力 ボキシ である請求の癒 ：.. 囲.第' 1¾記載の化令物を得るため、 R3 が低級ア キ 、 ある は Zお 20 " - よび Yが 級テ コ''キヅ力 ボ- である請求の範囲第 1項記載の化合 .... · '::' -g) 3 , but water *, .. ^ or Z and お よ び are power boxes. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a lower-rank or Z or 20 "-and Y is a class lever. ^のェスチ 化合物を加水分解反応または説離反応に付すことによ]?、 または  ^ By subjecting the compound to hydrolysis or perturbation]], or (h) R3 が水素、 ある は Zおよび Ϊが力 ボキ である謂求の範
Figure imgf000034_0003
がべンジ 、 ある は zおよび(h) R 3 is hydrogen, or the so-called demand category where Z and Ϊ are force
Figure imgf000034_0003
Is venge, is is z and 25 Ϊが ンジ 才キ 方 ボニ である請求の範囲第 1 Claim 1 in which 25% is the age 、.. ·.-,,...·- ·· ·- · - - · -·■ ·■ · '· '··· · '  , .. · .- ,, ... ·-· · · ·--· · · · · · · · · · · · ' i i
Figure imgf000034_0004
ベンジ ヱスチ 化合物を接蝕^することによ i?、 または、
Figure imgf000034_0004
By contacting the benzene compound, or (i) R3 が @：級ァ キ 、 あるいは/および Ϊが低級ア コキシ力 ボ- である請求の範 S第 1項記載の化合物を得るため、 R3 が水素 あるいは/ よび Yが力 キ^ である請求の範囲第 1項記戴の化合(i) In order to obtain the compound according to claim S, wherein R 3 is @: class キ, and / or Ϊ is a lower alkoxy group, R 3 is hydrogen and / or Y is group ^ Is a compound of claim 1 5 物をエステ 化反応に付すことによ 、 または、 By subjecting the substance to an aesthetic reaction, or (j) Γがエステ 化ある はアミド化された力 ボキ である請求 の範¾第 1項記戴の^合物を得るため、 Yがカ ボキシルである請求の 範囲第 1項記載の化合物と式  (j) A compound according to claim 1 wherein Y is carboxyl in order to obtain the compound according to claim 1 wherein Γ is an esterified or amidated force. Expression · ·- . . .. R6 - Η..·· · · · · · · · R 6 -Η .. 10 〔式中、 R° は低級ァ コー 殘基， フエニル低級ア コー 残基また  10 [In the formula, R ° is a lower alcohol residue, phenyl lower alcohol residue or は低級プ キ あるいはフエ- 低級ァ キ でカ ボキシ 基が保護 れて てもよ . β—アミノ酸残基を示す。 .〕で表わされる化合物を翁 ' '： : ^ ' e^^f ^ほ : :· ' ' ·. ^ Represents a β-amino acid residue, even if the carboxy group is protected by lower phenyl or lower phenyl. .] Okina the compound represented by the '':: ^ 'e ^^ f ^ ho:: -''- ^. - '.- '式 ： ' . ；'■ ■ - ■ '. ' ' - - .-  -'.-' expression: '.;' ■ ■-■ '.' '--.-
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
 . 〔式中、, R6 tt« -ァミノ^残摹を.示レ、他 Q記号は請求の範囲第 1項[Wherein, R 6 tt «-amino ^ residue. "ar ^同 ο '!Πおさ 化 ^を得るために ¾：''·''-' - "ar ^ same ο '! Π to get ^^' ':' '·' '-'-
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
 25 〔式中、 R6 は前記と同意義、他の記号は請求の範囲第 1項と同意義 < 差換え ' ' で表わされる化合 を：》水分解反応，説慮反 ある は接 »還元反 に ^ とによ 、 よび 25 wherein R 6 is as defined above, and the other symbols are as defined in claim 1. The compound represented by is represented by the following formulas: >> Water splitting reaction {1) 所望にょ 、得られる讅求の範通第 1項記載の化合 ¾を に変換 する とによる、  (1) If desired, by converting the compound described in paragraph 1 of the scope of the obtained request into 請求の範囲第 1項記載の化合 またはその の製造法 β The compound according to claim 1 or a method for producing the compound β 5. R1 , R2がともに水素、 が水素または低級ァ キ 、 R4 がァ ヲ キ ま は ク ア^キ ア キ 、 aが 1である請求の範囲第 4 項記載の製造法。 5. The production method according to claim 4 , wherein R 1 and R 2 are both hydrogen, is hydrogen or lower aki, R 4 is aki or quaki, and a is 1. 6. R4 がシク ア キ アルキ である蕭求の »囲第 5項記載の製造6. The manufacture according to Xiaoyu, in which R 4 is Shikiaki ：ノ. 法。 : No. Law. 差換え Replacement
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IL72523A IL72523A (en) 1983-08-12 1984-07-27 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
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US06/637,620 US4548932A (en) 1983-08-12 1984-08-03 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
ZA846075A ZA846075B (en) 1983-08-12 1984-08-06 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
DE19843474959 DE3474959D1 (en) 1983-08-12 1984-08-09
GR80074A GR80074B (en) 1983-08-12 1984-08-09 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
AT84305428T ATE38383T1 (en) 1983-08-12 1984-08-09 CONDENSED SEVEN-MEMBERED RING COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION AND USE.
EP84305428A EP0135349B1 (en) 1983-08-12 1984-08-09 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
NO843196A NO163487C (en) 1983-08-12 1984-08-09 ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC EFFECTIVE 1,5-BENZOCSAZEPINES.
AU31761/84A AU570710B2 (en) 1983-08-12 1984-08-09 4-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepine derivatives
ES84535078A ES8700664A1 (en) 1983-08-12 1984-08-10 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use.
HU843058A HU195650B (en) 1983-08-12 1984-08-10 Process for producing benzoxazepines and pharmaceuticals comprising such compounds
PT79057A PT79057A (en) 1983-08-12 1984-08-10 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use
PH31093A PH21929A (en) 1983-08-12 1984-08-10 3-aminobenzoxazepine derivatives
CA000460698A CA1247611A (en) 1983-08-12 1984-08-10 1,5-benzoxazepine derivatives
FI843177A FI82464C (en) 1983-08-12 1984-08-10 Process for the preparation of benzoxazepine derivatives with pharmaceutical mills
NZ209187A NZ209187A (en) 1983-08-12 1984-08-10 Benzoxazepine derivatives and pharmaceutical compositions
JP59168690A JPS6069073A (en) 1983-08-12 1984-08-10 Condensed seven-membered ring compound and preventing and treating agent for hypertension containing the same
KR1019840004826A KR910007968B1 (en) 1983-08-12 1984-08-11 Process for preparing condensed 7 membered ring compound
US06/691,005 US4638000A (en) 1983-08-12 1985-01-14 Condensed seven-membered ring compounds, their production and use
US06/759,342 US4591458A (en) 1983-08-12 1985-07-26 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
SU853940048A SU1563593A3 (en) 1983-08-12 1985-08-19 Method of producing condensed seven-membered cyclic compounds or their salts
ES554956A ES8800182A1 (en) 1983-08-12 1986-05-14 Condensed seven-membered ring compounds and their production and use.
SU864027932A SU1459613A3 (en) 1983-08-12 1986-08-12 Method of producing derivatives of 2, 3, 4, 5-tetrahydro-1, 5-benzoxazepin-4-on or hydrochlorides thereof
ES557709A ES8801907A1 (en) 1983-08-12 1987-09-01 A METHOD FOR PRODUCING 1,5-BENZOXAZEPINE DERIVATIVES

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
JPS57136581A (en) * 1981-02-18 1982-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341519A (en) * 1965-04-28 1967-09-12 Squibb & Sons Inc Novel benzoxazines, benzothiazines, benzoxazepins and benzothiazepins
JPS57136581A (en) * 1981-02-18 1982-08-23 Nippon Kayaku Co Ltd Preparation of 1,5-benzothiazepin derivative

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists

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