WO1984001945A1 - Derives de phenoxyaminopropanol - Google Patents

Description

明 細 害

フユノ キシァ ミ ノ プロパノ ール誘導体

技術分野および発明の開示

本発明は、 新規かつ治療上有用な、 一般式

で表わされるフヱ ノ キ シァ ミ ノ プロバノ ール誘導体およびその 塩類に闋する。

上記式中の Rは 2 — , 3 —または 4 — ピリ ジル、 2 -ピリ ミ ジル、 2 —チアゾリ ル、 又は 5 —ブロモ .— 2 - チアゾリ ルを、 R 1 , R ² はそれぞれ水素、' 低級アルキル （メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル 等） 、 シク ロアノレキクレ （シク ロへキ シ レ等） 、 ァ ラノレキノレ （ベ ンジル、 フエネチル、 3 , 4.— ジメ ト キ シフヱ ネチル、 3 — フ ヱニルプロビル等） を示すか、 また互いに結合して隣接する.窒 素原子と共にピロ リ ジ ン、 ビぺリ ジ ン等を形成する基を示す。

Aは炭素数 2〜 3個のアルキ レ ンを示す。

—般式 （ I ) の目的化合物は一般式

(式中の Υは - C H - C H 2または一 C H ( 0 Η ) - C Η 2—

·0·

H 'ή aa 11 (( HH aa l1 はハロゲンを示す。 ） を示し、 A , Rは前記と 同義である。 ）

OMPI で表わされる化合物と一般式

H Nく ( I )

ヽ R 2

(式中の R l , R ² は前記のものと同義である。 ）

で表わされるア ミ ンを反応させることにより製造される。

反応は溶媒の存在下に行う と好都合である。 溶媒としてはジ ェチルエーテル、 ジォキサン、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 メ タノ ー レ、 エタノ ー レ、 プロノヾノ ーノレ、 イ ソフ* ロ ノヾノ ークレ、 ベンゼン トルエ ン、 キシ レ ン、 水、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルス ルホキサイ ド、 ァセ トニ ト リルその他反応を阻害しない溶媒が いずれも用いられる。

Yがー C H ( O H ) - C H 2 - H a 1 である一般式 （ II ) の 化合物と一般式 （BI ) のアミ ン化合物を反応させるときには該 ァ ミ ン化合物を過剰に用いて臊酸剤としてもよ く、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウムなどの炭酸ァルカ リ 、 水酸化カ リ ウム、 水 酸化ナ ト リ ウムなどの水酸化アルカ リ 、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ビ リ ジンなどの第 3級アミ ンを膀酸剤として用いてもよい。

あるいは一般式 （ I ) の目的化合物は一般式

(式中の A , Rは前記と同義である。 ）

で表わされるフエノ ール誘導体と一般式

X - C H 2.―

： (式中の Xはアルコールの反応性誘導体、 例えばメ チルスルホ ニルォキシ、 ρ — ト リ ノレスルホニルォキシ、 ハ ώゲンなどを示

す。 R ³ はアルキル、 ァラルキルを示す。 )

で表わされるォキサゾリ ジン誘導体とを反応させ、 生成する一 般式

(式中の R , R ³ , Αは前記と同義である。 ）

で表わされる化合物を酸またはアルカ リ水にて加水分解するこ

とにより製造される。

反応は前述の適当な溶媒中、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ チラー ト、

水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムア ミ ド等でフユノ ール性水酸基

をアルカ リ金属塩にした後、 一般式 （ V ) で表わされるォキサ

ドリ ジン誘導体と反応させることにより製造される。 反応は一 般に室温でも進むが、 使用溶媒の沸点程度まで加熱しても行わ れる。

一般式 （VI ) で表わされる化合物の加水分解は塩酸、 硫酸、 矮酸等の水溶液中、 またば水酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等の水溶液中で還流加熱するこ

とにより行われる。 この場合、 メ タノ ール、 エタノ ール どの アルコール類と混合してもよい。

一般式 （ I ) の化合物は塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 璘酸など と無機酸塩を、 蓚酸、 フマール酸、 マレ イ ン酸、 酒石酸、 リ ン

一 ， ゴ酸、 o — （ p—ヒ ドロキシベンゾィ ル） 安息香酸、 0 - 〔 p

- ( 0 —ヒ ドロキシフエニル） ベンゾィ ル〕 安息香酸、 フエノ

ールフタ リ ン、 タンニン酸等と有機酸塩を形成することができ る。

—般式 （ I ) の化合物はその分子內に不斉炭素原子を舍有す る。 従ってラセ ミ体か、 場合によってはラセ ミ ジァステレオマ 一の形で存在する。 ラセミ体は常法により光学分割することが

できる。 また、 ラセミ ジァステレオマーは必要に応じて、 たと えば分別結晶により相互に分離することができ、 さらにそれぞ れを光学異性体に分割することもできる。

本発明化合物'は、 交感神経系の ^ I -受容体に著しく選択的 な遮断作用を有することから、 心臟選択的な β一遮断薬として 有用であり、 他の遮断薬にみられる気管支喘息誘癸や末稍循瓚 障害などの副作用が少ない。 このような作用は、 例えば、 麻酔 ラッ トに -受容体刺激剤であるィ ソプロテレノ ールを処置す ることによって生ずる心拍数增加と血圧低下に対して、 本発明 化合物が血圧低下抑制作用より もはるかに低用量で心拍数増加 を抑制することによって明らかにされている。

本発明化合物は -遮断薬として、 臨床的に高血圧症、 不整 脈あるいは狭心症などの虚血性心疾患に対して有効である。 例 えば、 本究明化合物は自然癸症高血圧ラ ッ ト （ S H R ) の髙血 圧を改善する作用やモルモッ トにおいてゥヮバイ ン （大量投与 すると心臓毒である） による不整脈の癸現を抑制する作用を有 している。

本発明化合物にみられるさらなる特徴は、 経口的に投与した 場合、 作用の発現が緩徐でありかつ持続が县いことである。 こ のことから、 例えば、 本発明化合物を高血圧症に適用する場合、

O PI

1PO ^> 他剤でみられるような急激な血圧低下による立ち く らみなどの 副作用が回避できるとともに 1 ョの投与回数が少な く てすむこ とから患者の食担を軽減することができる。

一般式 （ I ) で表わされる本癸明化合物は、 適当かつ常用の 製薬上許容されるキヤリ ァとの医薬製剤の形で経口的または非 経口的に投与できる。

医薬製剤は錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 注射剤等の常 用の形をとり うる。

化合物 （ I ) は、 経口投与の場合、 通常 1 5 〜 1 0 O ntgを 1

日 1 回投与されるが、 年齢、 体重、 および Z又は処置すべき病 伏の重篤度ゃ治癍に対する反応により変わり う る。

以下の実施例により本癸明を一層具体的に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

4 - ( 2 , 3 —エポキシプロボキシ） — 1 — 〔 2 — ( 2 —ビ

リ ジルォキシ） エ ト キシ〕 ベンゼン 5. 7 gをメ タ ノ ール 3 5 m 1

に溶かし、 ィ ソプロビルァ ミ ン 5 m lを加えて 5時間加熱還流す

る。 反応液を減圧下に濃縮して得られる油伏物をシリ 力ゲル力 ラムク ロマ トグラフィ 一に付し精製すると、 1 — ί p— C 2 - ( 2 - ピ リ ジルォキ シ） エ ト キシ〕 フ エノ キシ 一 3—イ ソプ

口ビルア ミ ノ - 2 —プロバノ ールの油状物 2. 3 gが得られる。

この油伏物をィ ソプロバノ一ル中、 マレイ ン酸塩とし、 これ

をさらにイ ソプロバノ ールから再結晶すると、 融点 1 2 3 〜 1

2 5 で の 1 一 f p — 〔 2 — （ 2—ピリ ジルォキシ） エ ト キ シ〕

フエノキシ } 一 3—イ ソプロビルア ミ ノ ー 2—プロノヽ'ノ ール · マレイ ン酸塩 1. 9 gが得られる。

'' 実施例 2

3 —ブロモー 1 一 〔 2 — （ 5 —ブロモー 2 —チアゾリルォキ シ） エ トキシ〕 フエノ キシ一 2 —プロバノ ール 9· 1 g、 イ ソプ

口ビルアミ ン 1 0 a lおよびァセ トニ ト リル 3 0，1の混液を 8時 間加熱還流する。 反応終了後、 反応液を減圧潘縮して得られる 油状物をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに付し精製する と、 1 一 — 〔 2 — （ 5 —ブロモー 2 —チアゾリルォキシ） エ トキシ〕 フヱノ キシ } 一 3 -イ ソプロ ビルア ミ ノ ー 2 —プロ

バノ一ルの油伏物 3. 2 gが得られる。 この油状物をクロロホル ムに溶かした後、 乾燥塩酸ガスを氷冷下に通入することにより

塩酸塩として結晶化させ、 これをイ ソプロパノ ールより再結晶

させると融点 1 4 5 〜 ： L 4 8 での 1 — p — 〔 2 — （ 5 —ブ口 モー 2 -チアゾリルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ } 一 3 —ィ ソブロビルアミ ノ 一 2 —プロパノ ール塩酸塩 2. 2 gが得られる, 実施例 3

5 0 %油性水素化ナ ト リ ウム 0. 6 6 g、 ジメ チルホルムア ミ ド 2 5 m l懇潘液に、 氷冷下、 攙拌しながら、 p — 〔 2 — ( 4 - ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フエノ ール 3. 5 gを舍むジメ チル ホルムア ミ ド 1 5 m l溶液を滴下する。 滴下後 3 0分そのまま氷 冷下に攙拌を続け、 次いでこれに、 N -第三級プチル - 2 -フ ェ ニノレー 5 —ノヽ ·ラ ト リ ノレスルホニルォキシメ チノレー 1 , 3 —ォ

キサゾリ ジン 8. 7 gを舍むジメ チルホルムアミ ド 2 5 m l溶液を 滴下する。 滴下後、 6 0 でにて 5時間加熱攪拌する。 反応後反 応液を水に注入し、 酢酸ェチルで抽出する。 酢酸ェチル層を水 洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去すると油伏 物 2. 1 gが得られる。 この油伏物を 2規定塩酸 1 0 0 » 1に溶か して 1時間加熱還流する。 冷却後、 反応液を炭酸力リ ウムでァ

^0 :- ； — ^ ¾ ルカ リ性にする。 遊離してく る油状物を酢酸ェチルで抽出して

水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下に濃縮

して得られる油状物をシリ 力ゲルカ ラムク ロマ トグラフ ィ 一に

付し精製すると、 1 一 ί P — 〔 2 - ( 4 — ピリ ジルォキシ） ェ

トキシ〕 フエノ キシ } - 3 —第三級ブチルア ミ ノ 一 2 —プロバ ノ ール 1. 2 gが得られる。 これをイ ソプロノヽ 'ノ ール中、 マレイ

ン酸塩とし、 さらにイ ソプロパノ ールから再結晶すると、 融点

1 3 3 〜 ： I 3 5 ¾ (分解） の 1 — { p — 〔 2 — （ 4一ピリ ジル ォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ ） — 3 —第三級ブチルァ ミ ノ - 2 —プロバノ ール ' マレイ ン酸塩 0. 9 5 gが得られる。

上記実施例に準じて、 たとえば次の化合物が製造される》

(1) 1 - / - 〔 2 — （ 4—ビリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フヱ ノ キシ j— 3 —イ ソプロビルァ ミ ノ — 2 —プロバノ ール ' フマ

一ル酸塩 · 1 Z 2水和物、 融 * 1 5 8〜 1 5 9 で

(2) 1 - ρ - 〔 2 — （ 3 - ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フエ ノ キシ } — 3 —イ ソフ 'ロ ビノレア ミ ノ ー 2 —プロノヾノ ール ' マレ

ィ ン酸塩、 融点 1 4 5 〜 ： I 4 7 で

(3) 1 一 I ρ — 〔 2 — （ 2 —ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ 一 3 —イ ソプロ ビルア ミ ノ ー 2 —プロノヽ ·ノ ール '

塩酸塩、 融点 1 1 9 〜 1 2 0 ¾

(4) 1 - I ρ - 〔 2 — （ 2 — ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ 3 — 〔 2 - ( 3 , 4 —ジメ トキシフヱニル） ェ チル〕 ア ミ ノ ー 2 —プロパノ ール ' 塩酸塩、 融点 1 6 2〜 1 6

3 で

'

(5) 1 - { ρ - 〔 2 - ( 2 —ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ } — 3 — （ 3 —フエニルプロ ビル） ア ミ ノ ー 2 —プ

ロバノ ール ' 塩酸塩、 融点 1 5 2〜 1 5 3 ¾

ΟΜΡΙ

W1PO ,Λ^ δ

(6) 1 — ί ρ - C 2 - ( 2 —チアゾリルォキシ） エ トキシ〕 フ エノ キシ } 一 3 —イ ソプロ ビルア ミ ノ 一 2 —プロバノ ール ' マ レィ ン酸塩、 融点 1 0 9〜 ： I 1 1 で

(7) 1 一 I p - C 2 - ( 2 — ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フヱ ノ キシ } 一 3 —ビペリ ジノ ー 2 —プロバノ ール、 融点 7 9〜 8 0 で

本穽明を上述の明細害およびそれに包含される実施例で充分 に説明したが、 本発明の精神と範囲に反することなく種々に変 更、 修飾することができるものである。

__Ο ΡΙ

、 ⁰

Claims

請求の範囲

1.一般式

(式中、 Rは 2 — , 3 —または 4一ピリ ジル、 2 -ビリ ミ ジル 2 一チアゾリルまたは 5 —プロモー 2 —チアゾリルを示す。

R 1 , R ² はそれぞれ水素、 低級アルキル、 シク ロアルキル、 ァラルキルを示すか、 または R l , R 2 とが互いに結合して隣 接する窒素原子と共にピロ リ ジン、 ビペリ ジンを形成する基を 示す。 Αは炭素数 2 〜 3傭のアルキ レ ンを示す。 ）

で表わされるフエノ キシァ ミ ノ プロパノ ール誘導体またはその 塩類。

2. 1 — I p - 〔 2 — （ 2 — ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フエ ノ キシ } 一 3 ー ィ ソプロ ビルァ ミ ノ 一 2 —ブロノヽ 'ノ ールである 請求の範囲第 1項記載の化合物。

3. 1 一 ί ρ — 〔 2 — （ 5 —ブロモー 2 —チアゾリ ノレォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ } - 3 —イ ソプロ ビルア ミ ノ — 2 —プロ バノ ールである請求の範囲第 1項記載の化合物。

4. 1 — \ P - 〔 2 — （ 4一ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フヱ ノ キシ } ― 3 —第三級プチルァ ミ ノ 一 2 —プロバノ ールである 請求の範囲第 1項記載の化合物。

5. 1 一 { p - 〔 2 — （ 4一ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フエ ノ キシ } 一 3 —イ ソプロ ビルア ミ ノ ー 2 —プロバノ ールである 請求の範囲第 1項記載の化合物。

6. 1 — \ P - 〔 2 — （ 3 - ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フエ ノ キシ }一 3 ーィ ソプロビルア ミ ノ 一 2 —プロバノ ールである 請求の範囲第 1項記載の化合物。

7. 1 - { p — 〔 2 — （ 2 -ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ } - 3 一イ ソプロ ビルア ミ ノ 一 2 —プロパノ ールで ある請求の範囲第 1項記載の化合物。

8. 1 一 { ρ - 〔 2 — （ 2 —ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ j 一 3 — 〔 2 — （ 3 , 4 —ジメ トキシフエ二ル） ェ チル〕 アミ ノ ー 2 —プロバノ ールである書青求の範囲第 1項記載 の化合物。

9. 1 一 I p — 〔 2 — ( 2 —ピリ ミ ジニルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ }一 3 - ( 3 —フエニルプロビル） ア ミ ノ ー 2 —プ ロバノ ールである請求の範囲第 1項記載の化合物。

1 0. 1 — ί ρ - 〔 2 — （ 2 —チアゾリルォキシ） エ トキシ〕 フエノ キシ } 一 3—イ ソプロ ビルア ミ ノ 一 2 —ブロバノ ールで ある i青求の範囲第 1項記載の化合物。

1 1. 1 一 ί p — 〔 2 — （ 2 — ピリ ジルォキシ） エ トキシ〕 フ ヱノ キシ } - 3 -ビペリ ジノ - 2 —プロバノ ールである請求の 範囲第 1項記載の化合物。

1 2. 一般式

(式中、 Rは 2 —， 3 —または 4一ピリ ジル、 2 —ピリ ミ ジル 2 —チアゾリルまたは 5 —プロモー 2—チアゾリルを示す。 R 1 , R ² はそれぞれ水素、 低級アルキル、 シク ロアルキル、 ァラルキルを示すか、 または R ¹ , R ² とが互いに結合して隣 接する窒素原子と共にピロ リ ジ ン、 ビぺリ ジンを形成する基を 示す。 Aは炭素数 2〜 3個のアルキ レ ンを示す。 ）

で表わされるフヱノ キシアミ ノ ブロバノ ール誘導体またばその 塩類を製造するにあたり、

(1)一般式

R一 0 — A 0 C H 2— Y ( Π )

(式中の Υは - C - C H 2または一 C H ( O H ) - C H 2

、0

H a 1 ( H a 1 はハロゲンを示す。 ） を示し、 A , Rは前記と 同義である。 ）

で表わされる化合物と一般式

(式中の R i , R ² は前記のものと同義である。 ）

で表わされるア ミ ンを反応させるか、 または

(2)—般式

(式中の A , Rは前記と同義である。 ）

で表わされるフ ヱノ ール誘導体と一般式 X - C H 2

(式中の Xはアルコ ールの反応性誘導体を、 R ³ はアルキル ァ ラルキルを示す。 ）

で表わされるォキサゾリ ジン誘導体とを反応させ、 生成する

H5C 3^

R— 0— A— 0- -0— C H 2一

(式中の R , R ^J , Aは前記と同義である。 ）

H

で表わされる化合物を加水分藓することを特徴とする、 R 2前記

3 一 般式 （ I ) の化合物の製造方法。

1 3. 治療上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と製薬 上許容されるキヤリァとからなる医薬組成物。

C'

、