WO1983002113A1 - Derives de propenylamine et medicaments les contenant - Google Patents

Description

明 細 誓

プロ ぺ ニ ルァ ミ ン誘導体およ びそれを含有する薬剤 技術分野およ び発明の開示 本発明は、 医薬またはその合成中間体と して有用な 一般式

A で表わされる ブロ ぺ -ルァ ミ ン誘導体またはその製薬 的に許容される 酸付加塩およ びそれを含有する薬剤に する《

上記式中、 β ¹ およ び R ²は同一ま た は異な って水素 - ア ル キ ル 、 ァ ル ケ ル 、 シ ク ロ ア ゾレ キ ソレ 、 ァ リ ー ル またはァ ラ ルキルを、 あ る いは隣接する窒素原子と と も に複素臻を形成する基を R は水素、 ノヽ ロ ゲ ン アルキ ルまたはァル コキ シ を、 A およ び： B は同一ま た は異な っ て水素、 ア ル キ ルまたはァ リ ー ルを、 Z は酸 素原子または硫黄原子 を、 Qは ア ル キ レ ン ま たは式 一（CH 2 ) _n X ¹ ( CH ₂ )_m で表わされる基（ ここで、 X ¹ は 酸素原子または硫黄原子を、 πは 0ま た は 1 3の^数を、 mは 2 〜 4 の整数を示す _ff ) を、 R *は水素、 式 _ 、 _iHR 5 で表わ さ れ る基 〔 こ こ で、 β ^δ は水素、 ァルキル、 ァルケ ニ ル 、 ア ル キ ニ ル 、 ア ル コ キ シ ァ レ キ ル 、 シ ク ロ ア ル キ ル 、 ァ リ ー ルまたはァ ラ ル キ ルを ： Β は ¾素原子、 硫黄原子、 式 - ⁶で表わ さ れる基 （ こ こで、 B ⁶は水 素、 シ ァ ノ 、 ニ ト ロ 、 ァ ソレ キ ル 、 ァ リ ー ル 、 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ルま たはァ リ 一 ル ス ル ホ ニ ル を示す。 ) また は式 - G HR ⁷ で表わ される基 （ こ こで、 R ⁷はニ ト ロ 、 5 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ルまたはァ リ 一 ル ス ル ホ ニ ル を示す

。 ：） を示す。 〕 または式 _χ2

io で表わされる基 （ ここで、 X ²は酸素原子又は硫黄原子を 、 Yはァ リ ールまたは任意の位置が 1 〜 5 倔の低級ァ ル キ ル も し く は低級ア ル コ キ シで箧換さ れ て い て も よ い ピ リ ジ ルを、 B ⁸ は水素またはアルキルを、 p は 0 ま たは 1 〜 5 の整数を示す。 ） を示す。

i s 上記定義中、 ァ リ ー ル およ びァ ラ ル キ ルは、 その芳 香核上の任意の位复にノヽ ロ ゲ ン 、 ア ル キ ル 、 ア ル コ キ シ 、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル お よ び メ チ レ ン ジ ォ キ シ 力、 ら 逢ばれる少く と も 1 個の置換基によ って置換されてい て も よい。

20 本明細書にお いて 、 ア ルキ ル と は 、 屄素数 1 〜 8 倔 の直鎖または分枝状の も の で 、 た と えば、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル 、 イ ソ プ ロ ピ ル 、 ブチ ル 、 イ ソ ブ チ ル 、 第三級ブチ ル 、 ペ ン チ ル 、 へ キ シ ル 、 ォ ク チ ルで あ り 、 ア ル ケ ニ ル と は、 炭素数 2 〜 8 値の直鎖ま た は分

26 枝状の も の で 、 た と え ば、 ビ ュ ル ー プ c ぺ ュ ノレ 、

O PI

/ IPO 8

ァ リ ル 、 ブテ ニ ル 、 へキ セ ニ ルで あ り 、 ア ル キ ニ ル と は炭素数 2 〜 8 個の も ので、 た と え ば、 ェ チ ニ ル 、 プ 口 / ル ギ ル 、 1 ー メ チ ル ー 2 — プ ロ ビニ ルであ り 、 ァ ル コ キシ 'と は炭素数 1 〜 8 個の直鎖または分枝状の も ので、 た と えば、 メ ト キ シ、 エ ト キ シ 、 プ ロ ボ キ シ 、 イ ソ プ ロ ボ キ シ 、 ブ ト キ シ、 ペ ン チ ルォ キ シ 、 へキ シ ル ォキ シ、 ォ ク チ ルォ キ シ であ り 、 シ ク ロ ァリレ キ ル と は炭素数 3 〜 7 個の も ので、 た と え ば、 シ ク ロ プ ロ ピ ル、 シ ク ロ ペ ン チ ソレ、 シ ク ロ へキ シ ソレであ り 、 ァ リ ー ルと は フ エ ニル、 ナ フ チ ルな どで あ り 、 ァ ラ ルキ ル と はベ ン ジ ル、 フ エ ネ チルな どであ り 、 アル キ レ ン と は 、 炭素数 1 〜 5 個の も ので、 た と えば、 メ チ レ ン 、 ェ チ レ ン 、 ト リ メ チ レ ン 、 プ ロ ピ レ ン 、 テ ト ラ メ チ レ ン 、 2 — メ チル ト リ メ チ レ ン、 ペ ン タ メ チ レ ン であ り 、 ハ ロ ゲ ン と は塩素、 臭素、 フ ッ素な どであ る 。 な お、 . 低級ア ルキル、 低級ア ル コ キ シ は、 それぞれ上記した ア ルキ ル、 ア ル コ キ シ の う ち 、 炭素数 :！ 〜 4 の も の を 指す。

β ¹お よ び R ²が瞬接す る窒素原子 と と も に形成す る 複素環 と して は 5 〜 1 0 員環の縮合 し ていて も よ い 脂環式複素環を示し、 さ ら に環内に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子を含有していて も よ く 、 ま た、 一つの二 重結合を有 し て いて も よ い。 こ れ ら の例 と し て 、 ピ ロ リ ジ ン 、 ピ ぺ リ ジ ン 、 へ キ サ メ チ レ ン ィ ミ ン 、 モ ル ホ リ ン 、 チ オ モ ル ホ リ ン 、 4 位に ア ル キ ル - ア ルケ ニル、 f OMPI ヽ ァ リ ー レ 、 ァ ラ レ キ ノレ 、 ァ ラ レ ケ ニ ジレ ( シ ン ナ ミ ル な ど ） で置換さ れた ピペ ラ ジ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ アゼ ピ ンな どがあげ られる。

本発明は、 一般式 (1)の化合物の互変異性体、 幾何異 性体のすべてを包含する も のであ る。

本発明の一般式（1)の化合物は、 たと えば、 次に示す 方法によ り 製造される。

製造方法 1

この方法は一般式 α)において、 が水素であ る場 合に適甩される。

①一般式

(I)

B ( ( 式式中中、、 各各記記号号はは前前記記とと 同同義義ででああるる。 ）

の化合物をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ェ チ ルな どの溶媒 中、 リ チ ウ ム塩な どの金属塩と し、 れに、 一般式

L一 Q— 0Π)

( 式中、 Q は前記と 同義であ り 、 L はハ ロ ゲ ン 、 メ チ リレ ス ル ホ ニ レ オ キ シ 、 卜 リ レ ス Λ ホ ニ レ オ キ シ 、 ァ シ ル ォ キ シ な どの反応活性残基を示す。 )

の化合物を反応さ せ、 得 ら れる一般式

O PI

( 式中、 各記号は前記と 同義であ る 。 )

の化合物を ヒ ド ラ ジ ン水和物な どで分解する か、 ま た は

②前記一股式 (B)の化合物の金烏塩と 、 一般式

L 一 Q— L (V)

( 式中、 各記号は前記と同義であ る σ )

の化合物と を、 冷却下ま たは 1 δ 0 で までの温度で反 応さ せ、 得られる一般式

( 式中、 各記号は前記と 同義であ る。 )

の化合物を、 適当な溶媒 （ 水、 ア ル コ ー ル類な ど ） 中 、 室温ない し加熱下に、 ァ ン モ ：ァ .と 反応さ せ る か ま たはへ キサ メ チ レ ン テ ト ラ ミ ン と 反応 さ せ、 次いで 酸で加水分解する方法。

出 原料である一般式（Π)の化合物は、 次に示す工程 式によ り 得られる。

工 fe Α 1

こ れは 、 一般式（D)に おいて、 A、 B がと も に水素で ある場合に適用 される 。

ΟΜΡΙ

( 式中、 各記号は前記と同義であ る 。 ）

②

HOCH 9-化合物 (H)

( 式中、 各記号は前記と 同義であ る。 ）

工程式 2

これは、 一般式（Π)において、 A 、 B の一方が水素で 、 他方がア ル キル ま たは ァ リ ール を示す場合に適用 さ れる

① A力 ίア ル キ ル ま た は ァ リ 一ル を 、 ： Β が水素を示す

OMPI ( 式中、 Aは標記の通 り であ り 、 他の記号は前記と 阆 である ₀ )

® Aが水素を、 B がア ル キ ルま たはァ リ ー ルを示す 場合 ： R³

R³

脱水 f⁴!

( 式中、 B は檫記の通 り であ り 、 他の記号は前記と 同 義であ る。 )

製造方法 2

こ の方法は一般式（I)において、 R ⁴が水素で、 Qが式 一（CH₂ pX¹ (0H₂ )_m—で表わされる基 （ こ こで X ¹ ,m

, n は前記と 同義であ る。 ）である場合に適用 さ れる。

①ー股式 „3

の化合物と 、 一般式

L² (OH₂ )_mNH₂ m

〔 式榔およ び鰣中、 L ¹ , L ²は一方が水酸基、 チ オ ー ル

基を 、 他方が反応活性残基 （ ハ ロ ゲ ン 、 メ チ ル ス ル ホ ニ ル ォ キ シ - ト リ レ ス ル ホ ニ ノレ オ キ シ 、 ァ シ ル ォ キ シ

OMPI W^IP な どを示し、 他の記号は前記と 同義であ る。 〕

の化合物と を、 塩酸、 硫酸な どの脱水剤の存在下また はナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩な どの金属塩と して反応 させるか、 または

δ ② mカ 2 の場合には 一般式

( 式中、 各記号は前記と同義である。 ）

0 の化合物とエチ レ ンィ ミ ン と を反応させる方法

—般式 δ¾の原料化合物、 た と えば、 n - 1 , L ¹ - 水酸基または反応活性残基の化合物は、 前記一般式 (II) のィ匕合 と 、 η —ブ チ ル リ チ ウ ム ー ノヾ ラ ホ ル ム ア ル デ ヒ ド 、 または酢餒ーホ ルマ リ ンな ど と を反応させるか5 ある いは一鮫式

R】

( 式中、 各記号は前記と 同義であ る。 ）

© の化合物を還元する こ と によ り 、 2 - メ チ ロ ー ル体と し、' 必要に応じてこれをハ ロ ゲン化な どによ り 反応活 性残基に導く こ とによ り 製造される。

製造方法 3

E

この方法は一般式（I)において 、 R * が式 -GNKR ⁵ ( こ⁵ こで； E , R ⁵は前記と同義であ る。 ）で表わさ れる基で

OMPI

画 wi あ る場合に遍用 さ れ、 一般式

R

R〗

A B の化合物と、 一般式

Β ^δ — W ² Oil

の化;合物と を反応さ せる方法。

式 00)およ び (¾)中、 W ¹ , W ² の一方はァ ミ ノ で、 他方 はイ ソ シ アナ ト 、 イ ソ チ オ シ ア ナ ト ま た は式一 NiiC^ 〔 こ こ で、 P は反応性残基 （ ハ ロ ゲ ン、 アル コ キ シ 、 アルキ ルチ オ な ど ） を、 V は式 = N H ^βまたは- C HR ⁷ ( こ こで、 R ^β , R ⁷は前記と同義である。 ） で表わ さ れる 基を示す。 〕 で表わされる基であ り 、 他の記号は前記 と同義である。

この反応は無溶媒、 好ま し く は溶媒中、 冷却下か ら 2 0 0 °Cまでの温度の範囲、 常圧または減圧下に行わ れる。 溶媒と しては、 た と えば、 水、 ア ル コ ー ル類 （ メ タ ノ ー ル 、 .ェ タ ノ ール 、 イ ソ プ ロ ノ ー ル な ど ） 、 エ ー テ ル類 （ ジ ェ チ ル エ ー テ ル 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど ） 、 炭化水素類 （ へ キ サ ン 、 ベ ンゼ ン 、 ト ル エ ンな ど ） 、 ケ ト ン類 （ ア セ ト ン 、 メ チ ル ェ チ ル ケ ト ン な ど ） 、 ア ミ ド 類 （ ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ル ァ セ タ ミ ド な ど ） 、 ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ サ イ ド、 第三級ァ ミ ン類 （ ピ リ ジ ン 、 ト リ ヱ チ ル ァ ミ ン な ど ） または これ ら の混合溶媒があげ ら れる 。 反応は、

OMPI 必要に応じて、 触媒と して硝酸銀、 塩化第二水銀な ど の重金属塩が用い ら れ得る。

一般式 (XDの原料化合钧、 た と えば が イ ソチ.ォ' * アナ トであ る化合物は、 w¹がァミ ノであ る化合物を、 常法によ り 、 た と えば二硫化戾素、 水酸化ア ル カ リ と 反応さ せ、 次いでク ロ ル 酸ェチ ルを反応させる こ と によ り 製造さ れ、 また W¹が式- NHG<^ ( こ こで、 P , Vは前記と同義であ る。 ） で表わ される基の化合物 は、 W ¹がァミノであ る化合物を、 一般式

( 式中、 P , Vは前記と 同義であ る。 ） の化合物と、 適当な溶媒中、 室温ない し加熱下に反応 させる こ と によ り 製造される。 製造方法 4 ―

E - この方法は一般式（I)において、 が式— CNHB⁵ (E ,H^Uは前記と同義であ る。 ） で表わ さ れる基で、 Qが 式一（ GH₂ S (0H₂ )_m—（ こ こで、 n , mは前記と 同義 である。 ：） で表わ される基であ る場合に適用さ れ、 一 般式

( 式中、 L ³は水酸基またはその反応活性绶基（ハロゲン 、 メ チ ル ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 ト リ ル ス ル ホ ニ ル ォ シ IX

な ど ） を示し、 他の記号は前記と 同籙であ る。 ） の化合物と 、 ー敉式

E

HS (CH₂ )_mNH0NHR⁶ (XV)

( 式中、 各記号は前記と 同義であ る 。 ）

の化合物 とを反応させる方法。

こ の反応は塩酸、 硫酸な どの脱水剤の存在下に行う か、 ま た はチ オ ール cxy)の アル力 リ 金属塩 （ ナ ト リ ゥ ム塩、 カ リ ゥ ム塩な ど ） と して行われる。 反応は製造 方法 8 で述べたよ う な溶媒中、 冷却下から 2 0 0 ^eCま での温度で行われる。

製造方法 δ

この方法は一般式（I)において、 Β*が式

( こ こで、 各記号は前記と 同義であ る ₀ ) で表わ さ れ る基で、 Qが式一（CH₂ ^nX¹ (CH₂ )_m— （ こ こ で、 各記 号は前記と 同義であ る。 ） で表わさ れる基であ る場合 に適用 さ れ る 。

①一般式

A B の化合物と一般式

O PI z w CH 2 )ノ pnY OT)

の化合物と を反応させる方法。

上記式 0M)及び »)中、 W ³は W *が二 ト ロ ア ミ ノ 、 ハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ルチ オ、 ベ ン ジ ル チ オ な どの脱 錐基であ る場合、 式—X¹ (0H₂ )_mNH₂ ( こ こ で、 各記 号は前記と同義であ る。 ） で表わされ る基を、 W* が ァ ミ ノ であ る場合、 式 -X¹ (GH₂ )_mL* ( こ こ で、

メゝロゲン、 メチルス ル ホ -ル ォ キ シ 、 ト リ ル ス ルホ 二 ル ォ キ シ ァ シ ル ォ キ シ な どの反応活性残基を示し、 他の記号は前記と同義であ る。 ） で表わされる基を、 が式 -ΝΗ(ΟΗ₂ ( こ こで、 各記号は前記と 同 義であ る。 ） で表わされる基であ る場合、 ハ ゲン、 メ チ ル ス ル ホ ュル ォ キ シ 、 ト リ レ ス レ ホ ニ レ オ キ シ 、 ァ シ ル ォ キ シ な ど の 反応活性残基 を 、 W ^k が 式

-NH (CH₂ )_mL ⁶ ( ここで、 ； L⁵はハロゲ ン 、 メ チ ル ス ル ijt 二 レ オ キ シ 、 ト リ ルス クレホ ニ レ オ キ シ 、 ァ シ ル ォ キ シな どの反応活性残基を示す。 ） で表わさ れる基であ る場合、 水酸基、 チオ ール基を示し、 他の記号は前記 と同義であ る p

反応は、 無溶媒または好ま し く は溶媒中、 冷却下か ら 2 0 0 ^eCまでの温度の範囲で常圧または減圧下行わ れる。 溶媒と しては、 た と えば、 水、 ア ル コ ー ル穎 （ メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ール、 イ ソ ブ ロ ノ ノ ールな ど ） -

OMPI

、Ί WIPO 18 エ ー テ ル類 （ ジ ヱ チ ル エ ー テ ル、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど、 戾化水素類 （ へキ サ ン 、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ンな ど ） 、 ケ ト ン類 （ ア セ ト ン 、 メ チ ル ェ チ ル ^ ト ンな ど ） 、 ア ミ ド類 （ ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド、 ジ メ チ ル ァ セ ト ア ミ ド な ど ） 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ サ イ ド 、 第三級ァ ミ ン （ ピ リ ジ ン 、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン な ど ) 、 .または これ ら の混合溶媒があげ られる。 反応は、 必要に応じて、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸な どの脱水剤の存在下、 または、 ピ リ ジ ン 、 ト リ ヱチル ァ ミ ン な どの第三級ァ ミ ンまたは炭酸ナ ト リ ウ ム 、 水 酸化力 リ ゥ ム 、 ナ ト リ ゥ ム ア ル コ キ サ イ ド な どの ア ル 力 リ の金属塩の存在下に進行する。 ②ー般式 _

( 式中、 各記号は前記と同義であ る。 の化合物と一般式

0

K⁹ OC

、GH—（CH ₂ ) _p Y (ΧΚ)

R⁸C

( 式中、 Β ⁹はアルキ ル、 ペ ン ジ ル、 ェ二リレ を示 し、 他の記号は前記と同義であ る 。 ） の化合物と を反応さ せる方法。

反応は、 好ま し く は ア ル コ ー ル類な どの溶媒中、 金

OMPI一 ア ル コ キ サ イ ド の存在下加熱する こ に よ っ て行わ れる》

製造方法 β

この方法は、 一般式 (1)において、 R *が式

( こ こで、 各記号は前記と同義であ る。 ） で表わされ る基で、 Qがアルキ レ ン であ る場合に遒用 さ れ る 。

一般式 n】

の化合物と一般式 ) _ΡΥ

の化合物を反応させる方法。

上記式 OS)およ び （XXI)中、 L ^Eは L ⁷ が二 ト ロ ア ミ ノ 、 ハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ル チ オ 、 ベ ン ジ ル チ オ な どの 脱離基であ る揚合、 ア ミ ノ を、 がァ ミ ノである場合 、 ヽ ロ ゲ ン 、 メ チ レ ス ジレ ホ ニ レオ キ シ 、 卜 リ ル ス jレ ホ ニ ル ォ キ シ 、 ァ シ ル ォ キ シ な どの反応活性残基を 、 Q ¹ はア ル キ レ ン を示し 、 他の記号は前記 と 同義であ る 。

反応は、 製造方法 5 -①と同様に行われる。 製造方法 7

この方法は、 一股式（1)において、 が式

( こ こで、 各記号は前記と同義であ る 。 ） で表わ さ れ る基であ る化合物に遍用 さ れ、 製造方法 5 およ び 6 に よ り 得 ら れた化合物を、 好ま し く は五硫化燐と ^ ン ゼ ン、 ト ル エ ン 、 ジ ォ キサ ン 、 ピ リ ジ ン、 ジ メ チ ル ス ル ホキサイ ドな どの 媒中加熱下反応させる こ と によ り 製造され る。

本発明に よ る一般式 ωで示される化合物は、 遊離ま たは酸付加塩、 ある いは水和物と して、 医薬に供し得 る。 許容される 酸付加塩と しては、 塩酸、 硫酸、 臭化 水素酸、 リ ン 酸、 ギ酸、 酢酸、 シユ ウ 酸、 フ マ ル酸、 マ レ イ ン酸、 ク ェ ン 餒、 酒石酸、 リ ン ゴ酸、 マ ン デ ル 酸、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ト ル エ ン ス ル ホ ン餒な ど の無 機、 有機酸の塩が挙げ られる，

本発明の化合物（1)、 そ の製薬上許容され る 酸付加塩 およびその水和物は、 たと えば哺乳動物 （ 例、 ヒ ト 、 ラ ッ ト 、 マ ウ ス 、 モ ル モ ッ ト 、 ィ ヌ ） に対して胃液分 泌抑制作用、 降圧作用、 消炎作用、 鎮痛作用な どを示 し、 た と えば消化器系用薬、 循環器系用薬、 鎮痛薬、 消炎薬、 または医薬の中間体と して有用であ る。 た と えば、 ヒ スタ ミ ン jB ₂ — 受容体を遷択的に抑制する こ

OMPI と によ り 、 胃酸分泌抑制剤、 抗潢疡剤、 ヒ ス タ ミ ン が 媒体であ る ア レ ルギ ー性病治漦剤、 ヒ ス タ ミ ン に よ る 血圧下降または心拍数の増加を抑制する心臓血管系に 作用する薬剤と して有用である。

薬理実験

本発明化合物の ヒ ス タ ミ ン誘発胃酸分泌に対する効 杲をゴ ー シ ュおよ びシ ル ト の方法 （ Μ·Ν· Ghosh &

H.0. S c h i e 1 d , B r！ t .J . Pharmaco l ogy , 13 , 54.

1958 )に準じて行つ た。

体重約 2 0 0 〜 2 5 O f の雄性ラ ッ ト を 2 0時間絶 食後、 ウ レ タ ン 1. 5 f A^皮下投与で麻酔し、 気管お よび麟静脈に力二ユ レ ー シ ヨ ンを行っ た。 口から 胃内 灌流液流入用ポ リ エ チ レ ン チ ューブを噴門部まで挿入 し、 気管下で固定した。 開腹して胃を露出 し、 幽門括 約筋か ら 1 £»下方の十二指腸に小切開を加え、 灌流液 流出用ポ リ エ チ レ ン チ ューブを胃内へ挿入固定し、 切 開部を鐽合した _β 3 7 ^eC に加温した生理食塩水を 0. 7 雷 分の速度で胃内を灌流し、 1 0 分間隔で流出液を 採取し た。 塩酸ヒ ス タ ミ ン 1 ^ Z k9 を 1 時閭お き に股 静脈から投与し、 胃酸分泌を誘発さ せた。 被検化合物 は生理食塩水または希塩酸水に溶解し、 ヒ ス タ ミ ン投 与 5分前に股静脈から投与を行っ た。 灌流液中の胃酵 は自動滴定装置を用い、 5 X 10一³規定水酸化ナ ト リ ゥ ム液で pH 7.0 まで滴定して測定を行った。 4 匹の ラ ッ ト に被検化合物の 1 用量を投与し、 胃酸分泌の抑制率を

Ο ΡΙ 求めた。

被検化合物 ：

A ： N - C 2 — 〔 5 - ( 3 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ペ ェ ル ) - 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 ϊ ー メ チ ル ー 2 一 二 ト 口 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン · 3 2 フ マ ル酸塩

Β ： Ν - C 2 - C 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 ー フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 ' ί 一 メ チ レ ー 2 一 二 卜 口 一 1 · 1ー ェ テ■ ン ジ ア ミ ン · マ レ ィ ン酸塩

0 ·· Ν — 〔 2 — 〔 5 - ( 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ノレ チ 才 〕 ェ チ ル 〕 — Ν,ー メ チ レ ー 一 二 ト ロ 一 1 · 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ュ ゥ 酸塩 · 1 2 水和物

D ： Ν - C 2 — 〔.5 — （ 3 — （ 4 一 べ ン ジ ル ー 1 一 ピぺ ラ ジ 二 レ ) 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ノレ 〕 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 - メ チ ル ー 2 ニ ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン ， 2 シ ユ ウ 酸

Ε ： 5 — （ 3 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 — ！： 2 - C 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 ー 4 ( 1

Η ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

Ϊ¹ ： 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 — 〔 2 — 〔 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ - ル ） ー 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 ー 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン

2 — 〔 2 一 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ o ぺ ニ レ ) 一 2 一チ ェ エ レ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン

O PI 結 果

χο

S

0

5

OMPI 本発明の化合物を医薬と して用いる場合、 経口で も 非経口で も投与で き る が、 経口の場合、 適宜に薬理的 に許容される担体、 賦形剤、 と混合し、 散剤、 錠剤、 カ ブセ ル剤、 ト ロ ー チ 、 水剤、 シ α ッ プ剤、 顆 粒剤と して用い られる。 非経口の場合、 水溶液 も し く は非水性懸濁剤と して、 静注、 筋注、 皮下注射な どの 注射剤、 または坐剃ある いはク リ ーム状軟膏剤と して 用い られる。 経口投与の場合、 好ま し く は、 各投与単 位 1 ひ 〜 2 0 の活性成分を含有さ せ、 1 日 2 〜 4 回投与され、 1 日の用量 5 0 〜 1 2 0 0 Wが好ましい。 製剤処方例

2 錠は、 次の組成によ り 調製 さ れる _β

本発明の化合物 ' 2 5. 0 «5»

乳 糖 4 9. 5 ^

コ ー ン ス タ ーチ 3 0. 0

微結晶セ ル ロ ー ス 1 Q. 0 ^

タ ル ク 5. 0 «¾*

ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ウ ム 0. 5 «ί?

1 2 0. 0

以下に実施例を挙げて本発明をよ り 一層具体的に説 明する が、 本発明は これ ら に限定さ れ る も のではない。 実施例 1

(a) 2 - ( 3 — ク 口 口 一 1 ー ブ π ぺ ニ ゾレ ) チ ォ フ ェ ン 3 1. 7 f を ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 6 0 に溶解し、 5 〜 7 °C で 5 0 % ジ メ チ ル ァ ミ ン水溶液 5 4 を加え、 1 時閬撝拌する o 反応液を水に注ぎ込み、 酢酸ヱ チ ル で抽出 し、 水洗し、 溶媒を留去後、 蒸留する と 、 沸点

8 δ〜 8 7 ^eC / 4 »» H g の 2 — ( 3 - ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 一 ブロ ぺニル ） チォ フェ ン 2 S. 4 f が得られる ₀ (b) 2 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ - ル ） チ オ フ ェ ン 1 6. 7 f を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 6 7 »?に 溶解し、 望素気流中これに n - ブチ ル リ チ ウ ム のへキ サ ン溶液 （ 1 5 % W/W ) 6 8雪 を 一 5 〜 0 'C で滴下し 、 室温で 2 時間攪拌し、 次いでパ ラ ホ ル ム ァルデ ヒ ド 8. 6 を 1. 0〜 1 5 'Cで加え、 室温で 1 時閭攙拌する 。 反応液を氷水中に注ぎ込み、 ク ο 口 ホ ル ム で抽出 し 、 溶媒を留去し、 残留油を カ ラ ム ク α マ ト （ シ リ カ ゲ ル、 グ ロ 口 ホル ム : メ タ ノ ール - 1 0 ： 1 ) で精製す る と、 融点 7 7〜 7 9 °C の 5 — ( 3 - ジメ チ ル ァ ミ ノ - 1 一ブ ロ ぺ ニル ） - 2 ー チ ォ フ ェ ン メ タ ノ 一ルカ ί得 られる。

(c) 5 （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 チ ォ フェ ンメ タ ノ ール 2 7 を ク c 口 ホ ル ム 1 8 5 ) ^に溶解 し、 3 〜 7 °C で塩化チ ォ ニ ル 2 を滴下 し、 1 時閭攪拌後、 濞縮乾固し， 得ら れた結晶にァ セ ト ンを加え、 吸引沪取し、 乾燥させる と、 2 — ク π 口 メ チル ー 5 — ( 8 ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 ， プ ロ ぺ ニ ル ) チ ォ フ ェ ン の塩酸塩が得られる 。 無水エ タ ノ ー ル 1

2 0 » に金属ナ ト リ ゥ ム 4. 4 を溶解 し、 窒素気流中 、 塩酸シ ス テ ア ξ ン 9. 5 ^ を無水エ タ ノ ー ル 8 5 に 溶解した ものを 0ノ Cで滴下し、 1· 5 時閬搔拌後、 2 - ク ロ α メ チ ル ー 5 — ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ ο ぺニ ル ） チォ フ ェ ン · 塩酸塩 1 0. 5 を ー 5 〜 0 でで 加え室温で 8 時間攙拌する。 減圧下溶媒を留去し、 水 を加え、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し、 ク α 口 ホ ル ム雇を水 洗し、 減圧下溶媒を留去し、 残留油をエ タ ノ ー ル中、 塩酸塩とする と、 融点 1 6 3 〜 1 6 6 での 2 - 〔 5 - - ( 8 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ーブロ ぺ ニ ル ） 一 2 —チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン の塩酸塩 9. 9 が得ら れる _β

上記実施例 1 およ び明細書記載の方法によ り次の化 合物が得られる

@ 2 - C 5 - ( 8 — ジ メ チ レ ア ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 、 淡茶色油 状物。

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 重ク ロ π ホ ル ム中の 3 , pp m) ： 5.9 8〜6.2 8 ( m , 4 H ) ， 3.6 9 ( s ， 2 H ), 3.0 4 ( d , 2 H ) , 2.8 6 ( t , 2 H ) , 2.6 6 ( t , 2 Η ) , 2.2 8 ( s » 6 Η ) , 1.4 8 ( s , 2 Β!ί 重水で , 消失 ）

値 ( シ リ カ ゲ ル 、 ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル ： 2 8 % ア ン モ ニ ア水： i= 4 5 ： 5 ： 2 ) ： 0. 7

© 2 - C 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ， 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 シ ユ ウ酸 塩、 融^ 1 6 0〜 1 6 3 °G ( 分解 ） ^!^

O PI

' WIPO 28

© 2 — 〔 5 - ( 8 — ピペ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 塩酸塩、 融点 1 8 8 〜 1 9 1 ^eC '

© 2 — 〔 5 - ( 8 — モ ル ホ リ ノ ー 1 - プ ロ ぺ ニ ル ） 一 δ 2 一 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2塩酸塩、 融点 1 9 0 〜 1 9 2 。C

@) 2 — 〔 5 一 〔 8 一 （ 4 ー メ チ ジレ ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ) 一 1 ー プ αぺ ニ ル 〕 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チル ァ ξ ン · 2 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 7 4 〜 1 7 8 °C ( 分解 ）

© 2 — 〔 5 — 〔 3 — （ 4 一 べ ン ジ ル ー 1 ー ピペ ラ ジ ニ ル ) 一 1 一 ブ ロ ぺ ： ル 〕 ー 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェチ ル ア ミ ン · 2 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 6 8 〜 1 6 7 ^eC ( 分解 ）

© 2 — 〔 5 — （ 8 — N — ン ジ ル ー ； N — メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ， プ ロ ぺ ュ ル ) 一 2 — チ ェ ニ ノレ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン * 2 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 6 8 〜 1 7 2 。C ( 分 解

© 2 - C 5 — ( 3 — メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一 チ ヱ 二 ル メ チ ノレ チ ォ 〕 ヱ チ ル ァ ミ ン

◎ 2 — 〔 5 — 〔 3 — （ 1 , 2 , 3 , 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル 〕 一 2 — チ ヱ ニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

© 2 - C 5 — （ 3 一 ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 - フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン © 2 — 〔 5 - ( 8 一 N ー メ チ ル ー ： N 一 フ エ ニ ル ァ ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル 〉 一 2 - チ ェ ニ ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

◎ 2 - 〔 5 - （ 8 ー ジ ァ リ レ ア ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ レ

) 一 2 — チ ェ 二 レ メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

© 4 - 〔 5 - （ 3 — ビロ リ ジ ノ 一 1 ー ブロぺニ ル ) 一 2 — チ ェ ニル 〕 プチル ァ ミ ン

◎ 3— 〔 5 - （ 8 — ジ メ チ レ ア ミ ノ ー 1 ー ブロ ぺ ェ レ

) 一 2 — チ ェ 二 ルチ オ 〕 プ ロ ピル ア ミ ン

© 2 - 5 - I 3 一 ( 4 一 m — ク ロ 口 フ エ 二 ル ー 1 一 ピペ ラ ジ ニル ） 一 1 一 プ ロ ぺ < ^ノレ 〕 一 2 一チ ェ ニ ル メ チ ルチ 才 〕 ヱ チ ル ァ ン

実施例 2

： (a)水酸化ナ ト リ ゥ ム 1 8. 2 f を水 1 6 0 s に溶解し 、 こ れ に 8 — メ チ ル ー 2 —チ ォ フ ェ ン ア ルデ ヒ ド 6 7

を エ タ ノ ー ル 2 0 .0 a に溶解した も のを加える《· こ れ に 0 〜 5 °Cでァ セ ト ア ルデ ヒ ド 5 5 を水 8 Ο ι^に

溶解し た液を 5時閭で滴下する。 滴下後、 1 時閭 0〜 5 ^eCで攪拌し、 反応液に酡酸を加え、 p Hを 7 とする 。 水を加え、 酢酸ェ チ ルで抽出 し、 有機層を飽和食塩 水で洗い、 芒硝で乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 残留 油を蒸留する と、 沸点 1 1 5 〜 1 2 5 °0 / 0. 3 Hir'の 3 一 （ 3 — メ チ ル一 2 チ ェ ニ ル ) 一 2 — プロ ぺ ：? ノレ が得 ら れ る 。

( ) 3 — （ 3 — メ チ ル ー 2 — チ ェ ニ レ ) 一 2 — プ ロぺ

( OMPI - ナ ール 2 8. 5 f をェ タ ノ ー ル中、 水素化ホ ウ素ナ ト リ ゥ ム で還元する と 、 8 — ( 8 ー メ チ ル ー 2 —チ ェ ニ ル ) 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 一 オ ー ルが得ら れる ₀

H f 値（ シ リ カ ゲル ♦ ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル = 9

9 : 1 ) : 0. 2

(c)エ ー テ ル 7 5 翥 お よ び三昊化 リ ン 1 3. 2 f を攙拌 し なが ら 、 0 。0で 8 一 ( 8 ー メ チ ル ー 2 —チ ェニ ル ） 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 - オ ール 1 8. 6 、 ピ リ ジ ン 2. 7 f およ びエ ーテ ル 4 0 の混液を滴下する 。 0。Cで 1 0 分間攪拌し、 水を加えエ ーテ ル層を分離し、 水洗す る 。 エ ーテ ル曆に 0 〜 δ °C で ピ ロ リ ジ ン 1 7. 2 f を加 え、 室温で 2 時間攪拌する 。 エ ーテ ル層を水洗し、 芒 硝で乾燥後、 攮縮 し、 カ ラ ム ク ロマ ト （ シ リ 力 ゲ ル ， ク ロ 口 ホル ム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 ) で精製する と 、 3 —メ チ ル ー 2 — （ 8 ー ビ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ェ ル ） チ ォ フ ェ ン が淡黄色油状物と し て得ら れる。

H f 値（ シ リ カゲル 》 ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ール- 5： 1

) ： 0. 3

(d) 3 ー メ チ ル ー 2 — （ 8 一 ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プロ ぺ ニ ル ） チ ォ フ ェ ン 1 0. δ f を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン

6 ひ に溶解し、 窒素気流中、 π - ブチ ル リ チ ウ ム の へキ サ ン溶液 （ 1 5 % W/W ) 3. 9 » を " 5 〜 0 。C で滴 下 し 、 2 時間攙拌す る 。 次に 、 パ ラ ホ ル ム ア ルデ ヒ ド 1. 6 f を 5 〜 1 0 ^eCで加え、 室温で 1 時間攪拌し、 氷 水中に注ぎ こ み 、 ク ロ Π ホ ル ム で抽出する 。 減圧下、 溶媒を留去し、 残留油を カ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲ ル , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル - 1 0 : 1 ) で精製し、 齚酸ェチル ー リ グ 口 イ ンで再結晶する と、 融点 9 4 〜 9 6 。C の 4 ー メ チ ル ー 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー ブ ロ ぺ エ ル ） 一 2 — チ オ フ ェ ン メ タ ノ ー ル が得られる。

(e) 4 一 メ チ ル - 5 — （ 3 — ピロ リ ジ ノ 一 1 一 プロ ぺ

- ル ） 一 2 ーチォ フ ェ ン メ タ ノ ー ル 9. 1 ^ を ク ロ π ホ ル ム 5 0 * に溶解し、 0 •Cで塩化チォエ ル 1 6- 9 f を 滴下し、 室温で 1 時間攙拌後、 濃縮乾固する と、 2 - ク ロ ロ メ チ Λ/ — 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 3 — ピ ロ ジ ノ ー 1 一プロ ぺ ： ル ) チ オ フ ェ ン の塩酸塩が得られる

無水エ タ ノ ール 3 0 miに金属ナ ト リ ウ ム 1. 5 f を溶 解し、 窒素気流中、 塩酸シ ス テ ア ϊ ン 3. 2 f を無水ェ タ ノ ール 8 0 に溶解した も の を 0 ^eCで滴下し、 1. 5 時間攙拌後、 2 - ク ο ₀ メ チ レ ー 4 ー メ チ ル ー 5 - ( 3 — ピ ロ リ ジノ ー 1 ー プ 口 ぺ ニ ル ） チォ フ ェ ン塩酸塩 4 f を - 5 〜 0 ^eCで加え 、 室温で 8 時間攪拌する。 減 圧下、 溶媒を留去し、 水を加え、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出 し、 水^し、 減圧下溶媒を留去する と 、 淡黄色油状の 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — ( 3 — ピロ リ ジ ノ ー ： I 一プロ ぺ - ル ) 一 2 — チェニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ア ミ ン カ 得られる。

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル ( 重 ク ロ ロ ホ jレ ム で の 3 , pm ) ： 6.5 6 ( s , 1 H ) , 6.5 5 ( d , l H ) ,

5.9 4 ( m , l H ) _t 3.7 8 ( s _t 2H ) , 3.2 2 ( d ,

O PI 2H ) , 2.82 ( t , 2H ) , 2.64〜2.44 ( m , 6 Η ) , 2.18 ( 8 , 8H ) . 1.92 ( s _f 2H i 重水で消失 ） · 1.92〜； L70 (m , 4Η )

上記実施例 2 およ び明細鲁記載の方法によ り 次の化 合物が得られる。

◎ 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 8 ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー プ ロ ぺ ニ ノレ ) 一 2 — フ リ レ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ ノレ ア ミ ン 、 淡黄色油状物

核磁気共鳴ス ペ ク ト ル （ 重ク ロ 口 ホ ル ム中での 3 , ppm )： 6.30 ( d ， IH ) 6.0 & ( m , 1 H ) , 5.96 ( s , 1H ) , 8.68 ( s » 2H ) , 3.22 ( d , 2H ) , 2.84 ( t 2 Η ) , 2.7 δ〜2.15 (m , 6Η ) , 2.02 ( s , 3Η), 1.95〜 1.56 (m , 6Η \ 重水で 2 Η消失 ）

@ 2 — 〔 3 —メ チ ル ー 5 — ( 8 一 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー プ 口 ぺ - ル ) ~ 2 — チ ェ ュ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 、 淡茶色油状物

核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル （ 重ク ロ 口 ホ ル ム中での 3 , p p m )： 6.58 ( s , 1 H ) , 6.52 ( d , 1 H ) , 6.02 ( m , IH ) , 3.78 ( s , 2Η ) · 3.20 ( d , 2Η ) , 2.84 ( t , 2Η ) , 2.68^-2.40 ( m , 6 Η ) , 2.13 ( s , 3 Η )

, 1.92〜1·64 (m , 6Η { 重水で 2 Η消失

◎ 2 — 〔 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 4 ー メ 卜 キ シ 一 2 —チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

© 2 — 〔 4 ー ブ ロ モ ー 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー プ n ぺ ニ ル ） 一 2 — チ エ - ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 実施例 8

(a) 2 - ( 1 一 フ エ 二ル ー 8 — ピ o リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニル ） チ ォ フ ェ ン 4 1. 8 f を無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 2 0 0 « に溶解し、 窒素気流中 η - ブチ ル リ チ ウ ム のへキサ ン溶液 （ 1 5 ^ W/W ) 1 1 9 を - 5 〜 0 でで滴下し、 室温で 1 時藺攙拌する。 次いで、 バ ラ ホ ル ム アルデ ヒ ド 4， 9 を 1 0 〜 1 5 。Cで加え室温で 1 時間攙拌する。 反応液を水水中に注ぎ込み、 ク ロ ロ ホ ルム で抽出 し、 溶媒を留去し、 残留油を カ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲル , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 エ タ ノ ール中シユウ酸塩と する と、 融 点 1 4 2 〜 1 4 4 ¾ の 5 — （ 1 一 フ エ 二 ル ー .8 — ピロ

•J ジ ノ 一 1 一ブ ロ ぺ 二 レ ） 一 2 — チ 才 フ ェ ン メ タ ノ ー ル * シユウ酸塩力 s得られる。

(b) 5 - ( 1 一フ エ 二 ル ー 8 — ピ α リ ジ ノ ー 1 一プ ロ ぺ - ル ） 一 2 — チ ォ フ ェ ン メ タ ノ ー Λ 2 2 を ク ロ 口 ホ ル ム 1 0 0 mlに溶解し 、 一 5 〜 ： 1 0 ^eCで塩化チ ォ ニ ル 2 0 *?を滴下し、 室温で 1 時間攙拌後、 濃縮乾固す る と、 2 ク ロ ロ メ チ ル ー 5 — ( 1 一 フ エ 二 ル ー 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） チ ォ フ ェ ン · 塩酸塩が 得られる 。

無水エ タ ノ ール 1 7 0 Wに金属ナ ト リ ゥ ム 7. 6 f を 溶解し、 窒素気流中、 塩酸シ ス テ ア ミ ン 1 6. 6 f を無 水エ タ ノ ー ル 1 5 0 a に溶解 した も のを 0 °Cで滴下し、 1. δ時間攪拌後、 2 - ク ロ ロ メ チ ル - 5 - （ 1 一 フ エ ュル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プロぺ ニ ル ） チ 才 フ ェ ン '· 塩酸塩 2 6 f を - 5 〜 0 ^eCで加え室温で 8 時間攞拌 する。 減圧下溶媒を留去し、 水を加え、 ク ロ 口 ホ ル ム で抽出する 。 ク ロ 口 ホ ル ム層を水洗し、 減圧下溶媒を 留去し、 残留油をメ タ ノ ー ル中'シユウ 酸塩とする と 、 融点 1 7 2 〜 1 7 4 （ 分解 ） の 2 - 〔 5 - （ 1 - フ ヱ -ル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ 工 -ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ア ミ ン ， シ ユ ウ酸塩力 ί得 ら れ る。 .

実施例 4

(a) 2 —メ チ ル ー 3 — （ 2 —チ ェ ル ） 一 2 —プ ロ ぺ ナール 5 0 f をェ タ ノ ー ル 8 0 0 * に溶解し水素化ホ ゥ素ナ ト リ ゥ ム 3.7 を加え、 1 時閭攪拌する ， 反応 液を濃綰し 、 水水を加え、 油状物を酢酸.ェ チ ルで抽出 し、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去し、 残留油を石油エ ー テ ルか ら再結晶する と 、 融点 4 8 〜 5 0 で の 2 - メ チ ル ー 8 — ( 2 一チ ェ ニ レ ) 一 2 — プ ロ ペ ン 一 1 ー ォ ー ルが得られる。

(b) 2 ー メ チ ル ー 3 一 （ 2 —チ ェ ニ ル ） 一 2 — プロ ぺ ン ー 1 一オ ー ル 4 2· 5 f お よ び ピ リ ジ ン 2 6. 2 を ク ロ ロ ホ ル ム 2 8 0 » に溶解し、 塩化チ ォ ニ ル 3 9 を ' 氷冷下加え、 室温で 1 時間攪拌後、 反応液を水洗し、 乾燥後、 減圧下溶媒を留去する。 残留油を ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 8 0 « ^に溶解し、 ピ ロ リ ジ ン 3 9. 2 ^ を加 80

え 、 室 で 2 時閬攛拌後、 氷水中に注ぎ こ み 、 酢酸ェ チ ルで抽出する。 抽出液を水洗、 乾燥後、 蒸留する と 、 沸点 1 0 8 〜 1 0 5 *C / 0. 1 JSgの 2 - （ 2 - メ チ ル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ - ル ) チォ フ ェ ン力 s 5 得られる。 その後、 実施例 8 と同様に処理する と融点 2 0 7〜 2 0 9 'C の 2 — 〔 5 — （ 2 — メ チ ル ー 3 — ビ α リ ジ ノ 一 1 一ブロぺニ レ ) 一 2 — チ ェ二 レ メ チ ジレ チ ォ 〕 ェチ ル ァ ミ ン · シユウ酸塩が得ら れる _β

上記実施例 8 およ び 4 な ら びに明細書記載の方法に ltt よ り 次の化合物が得られる。

© 2 — 〔 5 — ( 2 — フ エ 二 ル ー 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ α ぺ - レ ) 一 2 — チ ェ 二 レ メ チリレ チ ォ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 シユウ酸塩、 融点 1 7 6 〜 ： 1 7 9 で （ 分解 ） © 2 — 〔 5 — （ 8 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ — 2 — メ チ ル ー 1

15 一ブ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 8 6〜： 1 8 9 ^eC ( 分解 ） © 2 — 〔 5 一 ( 3 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 メ チ ル ， 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ ュ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 シ ユ ウ 酸塩、 融点 1 7 5〜 1 7 7 ^eC ( 分解 ）

20 © 2 — 〔 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ， 1 一 フ エ 二 ル ー

1 一プ ロ ぺ ニ ソレ ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ア ミ ン * 2 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 7 7〜 1 7 9。C (分解） © 2 — 〔 5 ( 1 一 フ エ 二 ル ー 3'— ピ ペ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 ， チ ェ ニ レ メ チ ゾレ チ ォ 〕 ヱ チ ル ァ ξ

25 ン · 2 シユウ酸塩、 融点 1 7 2 〜 ： L 7 8 'C ( 分解 ） 81

© 2 — 〔 5 — （ 8 — も ル ホ リ ノ 一 1 一 フ エ 二 ル ー ブ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン · 2 シ ュゥ酸塩、 融点 1 7 9 〜 1 8 0 。C ( 分解 )

◎ 2 — 〔 5 — （ 2 — メ チ ル ー 8 - ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一ブ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ソレ ア ミ ン

◎ 2 — 〔 5 — 〔 1 一 （ ρ — メ ト キ シ フ ェ 二 ル ） 一 8 - ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ エ ル 〕 一 2 — チ ェ 二 クレ メ チ ル チ 才 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

© 4 一 C 5 一 （ 1 一 （ P ー メ チ ル ブ ェ ニ ル ) - 3 - ( 4 ー チ ル ー 1 一ビぺ ラ ジ -ル ） 一 1 一 ブ π ぺ ェ ル 〕 一 2 — チ ェ - ル 〕 ブ チ ル ァ ミ ン

® 2 - C 5 - ( 3 ー ジ ァ リ ル ア ミ ノ ー 1 一 フ エ ル ― 1 一ブ ロ ぺ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ ェ チ ル ァ ミ ン

◎ 8 — 〔 5 一 （ 2 —メ チ ル— 3 - ( 1 , 2 , 8 , 6 - テ ト ラ ヒ ド o ピ リ ジ シ ー 1 一ィ ル ) ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル チ オ 〕 ブ ロ ビ レ ア ミ ン

© 2 一 〔 5 一 （ 2 ， メ チ ル 8 « メ チ ル ァ ミ ノ ー 1 ー プ α ぺ ニ ル ） 一 2 一 フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン @ 2 〔 5 — （ 1 一 フ エ 二 ル 3 ， ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ 二 レ メ ト キ シ 〕 ヱ ル ア ミ ン 実施例 5

2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 8 、 1 ー メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー メ チ ル チ オ 一 2 — 二 ト ロ ェ テ ン 5 9 82

およ びエ タ ノ ー ル 8 0 «Zを 4 時閭還流し、 減圧下、 濃 縮乾固し、 こ れをカ ラ ム ク 口 マ ト （ シ リ カ ゲ ル ， ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル - 1 0 ： 1 ) で精製し、 ェ タ ノ 一ル中 シユウ酸塩と し、 エ タ ノ ー ル一水か ら再結晶す る と、 融点 9 9 〜 1 0 2 *Cの Ν —メ チ ル ー ] Τ一 〔 2 — 〔 5 — （ & ー ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一ブロ ぺニ ル ） 一 2 —チ ェ ·=■ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 一 - ト 口 一 1 , 1一 ェ テ ン ジ ァ ミ · シユウ酸塩 · 1Z2水和物が得られる。

実施例 6 '

2 ~ 〔 5 一 （ 8 ー ジ メ チ ル ァ ノ ー 1 一 ブ ロ ぺ ル

) 一 2 一 フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 4· 8 、 1 ー メ チ レ ア ミ ノ 一 1 一メ チ レ チ ォ 一 2 —二 ト ロ 工 テ ン

3.8 f およ びエ タ ノ ー ル 5 0 を 5 時間還流し、 滅圧 下濃縮し、 残 g油を カ ラ ム ク 口 マ ト （ シ リ カ ゲ ル ， ク ロ ロ ホ jレ ム ： メ タ ノ ー Λ - 1 0 ： 1 ) で精製し， エ タ ノ ール中マ レ イ ン酸塩とする と融点 1 0 1 〜 1 0 3. 5 •C ( 分解 ） の N — メ チ ル - 〔 2 - C 5 - ( 3 - ジ メ チ レ ァ ミ ノ - 1 一ブロ ぺ二 レ ) 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ ォ 〕 エ チ ル 〕 一 2 - ^ ト ロ 一 1 , 1ーェテ ン ジ ァ ミ ン

· マレ イ ン酸塩が得られる。

実施例 7

2 — 〔 5 — （ 8 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 —チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 4. 5 9 、 1 ー メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー メ チ ル チ オ 一 2 — 二 ト ロ ェ テ ン 2. 9 9 _% エ タ ノ ー ル 3 5 I ^およ び水 3. 5 を 6 0 〜

OMPI 88

6 5 ^eCで 5 時間携拌す る 。 反応液を減圧下、 漉,縮乾固 し、 残留油をメ タ ノ ー ル中 フ マ ル酸塩と す る と 、 融点 1 8 7. 5 〜 ： 1 3 8. 5 'C ( 分解 ） の N - 〔 2 - 〔 δ - ( 3 — ジ メ チ ル ァ t ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 —チ ェ 二 δ ル メ チ ノレ チ ォ 〕 ヱ チ ジレ 〕 一 N'ー メ チ ル ー 2 一 二 卜 ロ ー

1 , Iー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · 8 / 2フ マル酸塩 6. 1 ^ 力 5得ら れ る 。

実施例 8

(a) 2 一 〔 5 一 （ δ — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 1 1 9

、 シ ァ ノ ジ チ ォ イ ミ ド炭酸ジ メ チ ル 7. 5 ^ を エ タ ノ ー ル 9 0 »?に溶解し、. 室温で 3 時間攙拌する。 反応液を 減圧下、 濃縮乾固し、 イ ソ プ ロ ピ ルエ ー テ ル - ヱ タ ノ ー ルか ら再結晶する と、 融点 8 9 〜 9 3 XJの Ν - シ ァ ノ ー 1 一 〔 2 — 〔 δ 一 （ 8 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ 口 ぺ - ル ) 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 S ー メ チ ル イ ソ チ ォ尿素 1 1. 5 カ 得ら れる。

(b) Ν 一 シ ァ ノ 一 N'一 〔 2 - 5 （ 3 —ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 チ ヱ ュ ノレ メ チ クレ チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 — S ー メ チ ル イ ソ チ ォ尿素 3. 5 9 エ タ ノ ー ル 1 O B お よ び 2 9 % メ チ ル ア ミ ン を含有する ェ タ ノ ー ル · 2 0 is を室温で 4 時間撩^する ό 反応液を濃縮乾 固 し、 エ タ ノ ー ル中 シ ユ ウ酸塩 と する と 、 融点 1 2 5 〜 ： 1 2 7 。C ( 分解 ） の Ν ， シ ァ ノ ， Ν' 〔 2 - 〔 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ， 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 —チ ェ 84

二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン · シ ユ ウ酸塩 8. 6 f が得られる。

実施例 9

2 〔 5 - ( 8 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ πぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 Jレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 2. δ 9、 ァ リ ル イ ソ チ オ シ ア ナ ー ト 1, 1 お よ び ァ セ ト ニ ト リ ル 1 を室温で 5 時間攪拌する。 反応液を減圧下、 濃縮乾固し、 残留油を メ タ ノ 一ル中シユウ 酸塩とする と、 融点 1 8 8〜 ； 1 4 0 ¾ ( 分解 ） の Ν - ァ リ ル 一 N' 一 〔 2 — 〔 5 - C 3 —ジ メ チ レ ァ ミ ノ 一 1 一ブ ロ ぺ 二 ル ） 一 2 一チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 チ ォ尿素 · シユウ酸塩 2.6 が得られる _β

上記実施例 5〜 9 およ び明細書記載の方法によ り次 の化合物が得られる。

一 〔 2 — 〔 5 一 （ 8 一 モ ル ホ リ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ソレ 〕 一 N'ー メ チ ル ー 2 — 二 ト ロ ， 1 , 1， ェ テ ン ジ ア ミ ン · シ ユ ウ 酸塩

、 融点 1 1 0〜 ： L i a 'c ( 分解 ）

ベ ン ジ ル N'— 〔 2 一 〔 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ ー 1 ブ ロ ぺ ニ ル ) 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェチ ル 〕 チ ォ尿素 · シ ユ ウ酸塩、 融点 1 0 2〜 1 0 5 ^eC ( 分解 ） ，

©N — メ チ ル ー N'， 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ピペ リ ジ ノ ー 1 ー プ π ぺ ニ ル ) 一 . 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ 1 , 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ酸塩、 85

融点 1 2 2 ^eC ( 分解 ）

◎ シ ク ロ へキ シ ル ー N'— 〔 2 — 〔 δ — ( 8 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ノレ ) 一 2 — チ ェ 二 レ メ チ ル チォ 〕 ェチ ル 〕 尿素 · シ ユ ウ酸塩、 融点 1 2 9〜 1 3 1 'C ( 分解 ） '

© Ν — メ チ ル ー 一 〔 2 — 〔 5 — 〔 3 — （ 4 一 メ チ ル 一 1 一 ビぺ.ラ ジ ル ) 一 1 一 ブ ロ ぺ - ル 〕 一 2 — チ ェ -ル メ チ ゾレチ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン · 2 シ ュ ゥ酸塩、 融点 1 δ 0 〜 1 8 3 ^eC ( 分解 ）

® N ~ C 2 — 〔 5 — （ 8 一 ； N 一 べ ン ジル ー N 一 メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一 ブ ロ ぺ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ノレ 〕 一； N,—メ'チ ノレ 一 2 — 二 ト ロ 一 1， 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ酸塩 融点 1 2 7〜 1 3 0 'C (分解） © N ~ C 2 - C 5 - C 8 一 （ 4 一ペ ン ジ ル ー 1 ー ピぺ ラ ジ ュ レ ) 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ レ 〕 一 2 — チ ェ 二 リレ メ チ ソレ チォ 〕 ェ チクレ 〕 一 ； — メ チ ル ー 2 一 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ン · 2 シ ュ ゥ酸塩、 融点 1 7 2 〜 1 7 5 ^eC ( 分解 ）

◎ N — 〔 2 — 〔 5 〔 3 — （ 4 ー メ チ ル 1 ピペ ラ ジニ ル ) 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル 〕 2 — チ ェ ニ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 — フ エ ニ ル尿素 ， シ ユ ウ酸塩、 融点 1 9 3〜 ： 1 9 6 ¾ ( 分解 ）

©N — 〔 2 — 〔 5 — 〔 3 — ( 4 一 m — ク ロ 口 フ エ ニ ル 一 1 一 ピペ ラ ジ - ル ） 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル 〕 一 2 一

一 OMPI 86

ニ クレ メ チ ,レ チ 才 〕 ェ チ レ 〕 一 N'ー メ チ ジレ ー 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン · シ ユ ウ酸塩、 融点 1 6 8〜

I 6 4 Ό ( 分解 ）

® N - m - ト リ フ ルォ ロ メ チ ル フ エ 二 ル ー N'一 〔 2 一 〔 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 ブ ロ ぺ - ル ） 一 2 —チ ェ ニ ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1， 1ー ェ テ ン.ジ ァ ミ ン · マ レ イ ン.酸塩、 融点 1 4 7〜 1 4 8で ( 分解 ）

— メ チ ル ー N'— 〔 2 — 〔 5 — 〔 3 — （ 1 , 2, 3 , 6 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 一イ レ ) 一 1 ー ブ π ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン · シ ユ ウ酸塩、 点 1 4 0

〜 1 4 8 'C ( 分解 ）

©N —イ ソ ブ チ ル ー IT一 （： 2 - C 5 — （ 3 — ビ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ュ ル ) 一 2 一チ エ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ソレ 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1一ヱ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ 酸塩 ， 1水和物、 融点 1 3 8〜 1 4 0 ^eC ( 分解 ）

秦 ブ ロ パ ル ギル一 IT 〔 2 一 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 《 2 — チ ェ 二 Λ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ノレ 〕 一 2 一 二 ト 口 - 1 , 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ュ ゥ酸塩、 融点 1 4 7〜 1 5 0 で （ 分解 ）

◎ N — ァ リ ル 一 N'一 ！： 2 - C 5 ( 3 - ピ ロ リ ジ ノ ー

1 一 プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 ， チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 - 2 一二 ト ロ 一 1 , 1ーェテ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ酸塩 、 融点 1 4 1 〜 ： 1 4 3 ^eC ( 分解 ）

O PI WIPO" 87

(g) N - C 2 ~ C 5 - ( 8 — ジ メ チ メレ ア ミ ノ ー 1 ー ブ ロ ぺ ニ ジレ ) 一 2 一チ ェ 二 ソレ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ レ 〕 一 W一 プ ロ / ル ギ ル 一 2 — 二 卜 口 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · マ レ イ ン酸塩、 融点 1 1 1 〜 1 1 8 ^eC ( 分解 ）

s © N 一 m — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ 二 ル ー IT一 〔 2 一 〔 5 — （ 3 ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ 口 ぺ ニ ル ） 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ノレノー 2 — 二 ト 口 一 1 , 1一 ェテ ン.ジ ァ ミ ン · マ レ イ ン酸塩、 融点 1 1 3 〜 1 1 5 'C ( 分解 ）

0 ◎ N — ェチ ル ー ； N'— 〔 2 - C 5 - ( 3 一 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ 酸塩 、 融点 1 3 4〜 1 8 6 ¾ ( 分解 ）

©11 — プ ロ ピ ル ー ；^'ー 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ s 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 » 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ酸 塩、 融点 1 3 6 〜 1 8 8 ^eC ( 分解 ）

© N ベ ン ジ ル ー N'— 〔 2 - C 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 I 一プ ロ ぺ ル ) 一 · 2·一チ ェ 二 ジレ メ チ ル チ ' ォ 〕 ェ チ0 ル 〕 — 2 ニ ト ロ 一 1 , 1 ェ テ ン ジ ア ミ ン · マ レ イ ン 酸 ¾、 融点 1 2 3〜 1 2 6 。C ( 分解 ）

. © N C 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 1 一 プ ロ ぺ ニ

ル ) 一 2 一チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル 〕 一 — p - メ ト キ シ フ エ 二 ル ー 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミS ン

ΟΙνίΡΙ 88

◎ N —メ チ ル ー N'— 〔 2 - C 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー ブ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 一 フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ レ 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

©N ー メ チ ル ー N'一 〔 2 一 〔 5 — （ 3 一 N —メ チ ル ー N — フ エ ニ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ 口 ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ レ 〕 一 2 - ·=· ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

@ N - C 2 — 〔 5 — （ 8 — ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ノ 一 1 一プロ ぺ - レ ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 ； ー メ チル ー 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

© Ν —メ チ ル ー ] Τ一 〔 4 - 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ レ ） 一 2 — チ ェ 二 レ 〕 ブチ ル 〕 一 2 - 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェテ ン ジ ァ ミ ン

©N — 〔 2 — 〔 5 — （ 8 — ジ ェ チ ル ア ミ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ニル ) 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 N'— ニ ト α グ ァ ュ ジ ン

® ' — ジ メ チ ル ー N "—！： 2 一 〔 5 — （ 3 — ジメ チル ア ミ ノ 一 1 ーブロぺ -ソレ ) 一 2 —チェニル メ チノレチォ 〕 ェチ メレ 〕'グァニジン

—〔 2 —〔 5 — （ 8 — ジメ チルア ミ ノ ー 1 一プロ ぺニル

) 一 2 —チエ ^"ルメチルチ オ 〕 ェチル 〕 一 ： 一 フ エ ニ ル グ - ァ ニ ジ ン

◎ N — メ チ ル ー N'— （： 2 - C 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一プ ロ ぺ 二 ル ) 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェチル〕 一 2 — メ タ ン ス フレ ホ ニ ル ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

OMPI

W0PO 89

©N 一 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ー N'一 メ チ ル 一 N" 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 —チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン

© N —ベ ン ゼ ン ス ル ホ 二 ル ー N'ー メ チ ル ー 〔 2 一 5 〔 5 一 （ 3 一 ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ ニ レ メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ レ 〕 グ ァ ェ ジ ン

◎ N — 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 ブ ロ ぺ 二 ル > 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ レ 〕 - 2 一ペ ン ゼ ン ス ル ホ ニ レ ー I , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

to © N — メ チ ル 一 Ν' - 〔 3 一 〔 5 — （ 3 ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ル ) 2 フ リ レチ ォ 〕 プ ロ ピ ル 〕 一 2 · " ニ ト ロ 一 1 , 1— ェ テ ン ジ ァ ミ ン

© Ν一べ ン ジ ル 一 - C 2 一 〔 5 一 （ 8 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ -ル ) 一 2 — チ エ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ 6 レ 〕 "- 2 一 二 ト ロ 一 1 , 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン

© Ν 一 メ チ ル 一 N' 〔 2 " 〔 5 — （ 3 — ピ 口 リ ジ ノ ， 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 2 チ ェ ニ ル メ ト キ シ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 ·—-― 卜 ·一 1.1 ·， ェ テ■ ン ジ ァ ' ミ ン

◎ Ν — （： 2 — 〔 5 - ( 3 — ピ 口 リ ジ ノ ー 1 ·ー プ α ぺ ニ0 ル ） 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン ©Ν 一 〔 2 き 〔 5 一 （ 3 ー ジ ァ リ ル ア ミ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 Ν, - メ チ ル ー 2 一 二 ト ロ 一 1 , 1 -工 テ ン ジ ァ ミ ン

© Ν — メ チ ル ー N'— 〔 2 〔 5 -— （ 3 チ オ モ ル ホ リ5 ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 ， チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ

OMPI チ ル 一 2 — 二 ト ロ ー 1 · 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

◎ N メ チ ル ー N'— 〔 2 — 〔 5 — 〔 3 — （ 4 一 シ ン ナ ミ ル 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレ ) 一 1 ー プ π ぺ ニ ジレ 〕 一 2 — チ ェ レ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 - ― ト ロ ー 1 , 1一 ェ テ ン ジ ァ ミ ン

◎ メ チ ル ー IT一 （： 2 — 〔 2 - C 5 - （ 3 - ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ - レ ) 一 2 — チ ェ ニ ル 〕 ヱ チ ル チ オ j ェ チ ル ， 一 2 : 卜 口 · 1 1.一-ェ テ ン ジ ア ミ ン

- 2 - C 5 - 〔 3 — （ 4 ー ァ リ ル一 1 一 ピ ペ ラ ジ ニ レ ) 一 1 一ブ ロ ぺ 二 レ 〕 一 2 爾チ ェ ニ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 — メ チ ル ー 2 一 二 卜 α — ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

©N — （ 2 — メ ト キ シ ェ チ ル ） - Ν'一-〔 2 - C 5 - ( 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 ブ ロ ぺ - ル ） 一 2 一チェ エ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ -ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー ー ェ チ ン ジ ァ ミ ン

©Ν ー メ チル ー N'— 〔 2 — 〔 5 一 （ 3 ー メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ リレ 〕 一 2 一 二 卜 ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

実施例 1 0

2 — 〔 3 — メ チ ル ー 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 —フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ア ミ ン 4 9 _% 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー メ チ ル チ オ 一 2 — 二 ト ロ ェテ ン 2. 6 f お よ びエ タ ノ ー ル 4 0 を 5時間還流し 、 婊圧下濃縮し、 残留油をカ ラ ム ク π マ ト （ シ リ カ

OMPI ル ， ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル - 1 0 ： 1 ) で精製 し 、 メ タ ノ ー ル中シユ ウ 酸塩と する と 、 融点 1 3 9 〜 1

4 0. 5 ^eCの N —メ チ ル ー ； N'— 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — - ト ロ ー 1， 1 ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン ， シ ユウ酸塩が得られる n

実施例 Γ t

2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ー ブ o ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル ア ミ ン 3.9 9 - 1 一メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー メ チ ル チ オ 一 2 —二 ト ロ ェ テ ン 2. 3 お よ びエ タ ノ ー ル 4 0 駕 を 5 時間還 流する。 減圧下準縮し、 ク ロ 口ホ ル ム を加え水洗し、 ク 口 口 ホ ル ム層を芒硝で乾燥後濃縮し、 残留油を 力 ラ ム グ ロ マ ト ( シ リ カ ゲ レ , ク ロ ロ ホ ソレ ム ： メ タ ノ ー ル = 1 0 ： 1 ) で精製 し、 メ タ ノ ー ル中フ マ ル酸塩と す る と、 融点 1 0 0〜 1 0 8 で （ 分解 ） の N - メ チ ル ー Ν'- 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ α ぺ ニ ル ) 一 2 一チ エ - ル メ チ jレ チ ォ 〕 ェ チ ル 〕

- 2 一 二 ト 口 一 1 , 1一 ェ テ ン ジ ァ ミ ン · 3/2フ マル酸 塩が得 ら れる。

上記実施例 1 0 およ び 1 1 、 な ら びに明細書記載の 方法によ り 次の化合物が得られる 。

◎ N - メ チ ル ー N'— 〔 2 - C 3 — メ チ ル ー 5 — （ 3 一 ピ ύ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ル チ 才 Ί ェ チ レ Ί 2 二 ト ロ ' ー 1 1 " ェ テ ン ジ ァ ミ ン • シ ュゥ 酸塩、 融点 1 2 9 〜 1 8 1 'C ( 分解 ）

◎ N - 〔 2 - 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 （ 8 — ジ メ チ ル ァ ノ ー 1 ー ブ π ぺニ ル ) 一 2 一チ ェ 二 ル チ ル チ オ ヱ チ ル 〕 一 2 -二 ト ロ 一 1 , 1 ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

© N - メ チ ル ー - 〔 2 - C 4 ー メ チ ル ー 5 - （ 8 - ピペ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一 フ リ ル メ チ ル チ ォ〕ェチ ル 〕 チ ォ尿素 '

◎ N - ァ リ ル ー N'— 〔 2 - 〔 4 ー メ 卜 キ シ ー 5 — C 3 - C 4 一メ チ ル一 1 ー ビペ ラ ジ ニ ル ) 一 1 一 プ ロぺ二 リレ 〕 一 チ ェ - ル メ チ jレチ 才 〕 ェ チ ノレ 〕 チ ォ尿素

◎ N - ( Ρ - ク 口 α ベ ン ジ クレ ) 一 N'一 〔 2 - 〔 3 一メ ト キ シ 一 5 — （： 3 - ( 1 ， 2 , 3 , 6 -テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ' ジ ン ー I 一 ィ ル ） 一 1 ーブ ο ぺ ニ ル 〕 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ルチ ォ 〕 ヱ チ ル 〕尿素

© N - ( m - 卜 リ フ ル ォ ロ メ チ Jレ フ ェ ニ ル ） 一 N' - 〔

2 - 〔 4 ー メ チ レ ー 5 — ( 3 メ チ ル ァ ミ ノ 一 一プ

13 ぺ ュ ル ） 一 2 一チ ェ ル メ チ ル チ 才 ェ チ ル 一 2 一 二 |v σ — 1 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン

◎ N - C 2 - C 4 一ブ ロ モ 一 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 ーブ cr ぺ ·=· ノレ ) 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル

〕 一 iTー プ α ル ギ jレ ー 2 一 二 ト ロ 一 1 . 1 ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

— シ ァ ノ 一 N,— メ チ ル ー ： — 〔 2 C 4 メ チ ル 一 5 — ( 3 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ル ） 2 ー フ リ ル メ チ ル チ オ Ί ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン 48

@ N — 〔 2 — 〔 4 ー ブ ロ モ ー 5 — （ 3 - ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 Ν' r — ジ メ チ ル グ ァ 二 ジ ン

© N - C 8 - C 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 4 ー メ チ ル ー 2 — チ ェ ニ ルチ ォ 〕 プ ロ ピリレ 〕 グ ァ ニ ジ ン

© N - C 2 - C 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ジレ ) 一 Z 一チ ェ ニ ル メ チ ジレ チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 N 一 二 ト ロ グ ァ ュ ジ ン

© N — メ タ ン ス ル ホ 二 ル ー N'一メ チ yレ一 N"— 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — ( 8 — 乇 ル ホ リ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一チ ェ 二 ノレ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン @ N — 〔 2 — 〔 4 ー ブ 口 モ ー 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー プ π ぺ ニ ル ) 一 2 — フ リ ル メ チ レチ ォ 〕 ェ チ ル 〕 ~ ー メ チ ル ー 2 一 メ タ ン ス jレ ホ ニ ソレ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

© N - C 2 〔 4 ー ブ 口 モ ー 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 1 一 プ ロ ぺ 二 レ ) 一 2 ー フ ' リ レ メ チ レ チ ォ 〕 ェ 'チ ル 〕 一 ー メ チ ソレ ー 2 一ベ ン ゼ ン ス ル ホ 二 ル ー 1 , 1 - ェテ' ン ジァ I ン

© N — メ チ ル ー N' 〔 4 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 ( 8 — ピ ロ リ ジ ノ 《 1 一 プ ロ ぺ ル ） 一 2 — チ ェ ニ ル 〕 ブチ ノレ J ， 2 — 二 卜 口 1， 1 ェ テ ン ジ ァ ミ ン

— メ チ ル ー N'— ！： 2 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — ( 3 - ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー プ π ぺ ル ） 一 2 — チ ェ ニ ル メ ト キ シ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン

実施例 1 2 、

2 — 〔 5 — （ 2 — メ チ ル ー 3 — ビロ リ ジ ノ ー 1 ー ブ n ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン

9 、 1 一 メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー メ チ ル チ オ 一 2 — 二 ト σ ヱ テ ン 5.4 お よ び ェ タ ノ ール 8 Ο β を 4時間還流 し、 減圧下濃縮し、 ク o n ホ ル ム を加え、 水洗する。

グ n o ホ ル ム層を乾燥後、 濃縮 して得られた茶色油状 物を カ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲ ル , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ール - 1 5 ： 1 ) で精製する と 、 N - 〔 2 - C 5 一 （ 2 — メ チ ル ー 8 — ピ ο リ ジ ノ ー 1 一 プロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 ー メ チ ル ー

2 一 二 ト ロ 一 1, 1ー ェ テ ン ジ ァ ξ ン の淡黄色油状物が 得られる _β これをエ タ ノ ール中シユウ 酸塩とする と、 融点 1 4 5〜 1 4 8 °G ( 分解 ） の シ ユ ウ 酸塩が得られ る。

上記実施例 1 2 および明細書記載の方法によ り 、 次

の化合物が得られる。

©N — メ チ ル ー IT一 （： 2 — 〔 5 — （ 1 メ チ ル ー 3 — ビ ロ リ ジ ノ 1 ーブ口 ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ル チ ォ 〕 ヱ チ ル 〕 ， 2 一 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

* シュゥ 酸塩， 融点 1 3 9〜 1 4 1 で （ 分解 ）

©N — 〔 2 — 〔 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 2 — メ チ メレ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル j 一 2 一 二 ト ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ

/ O PI > 酸塩、 融点 1 6 5 〜 ； I 6 7 ^eC ( 分解 ）

◎ N — メ チ ル ー N'— （： 2 - C 5 — （ 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 ー メ チ レ ー 1 一プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 — チ ェ 二 レ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 一エ ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · 8/2 シユウ酸塩、 融点 1 5 2〜 1 5 4 'C (分解）

◎ N ー メ チ ル ー ： 一 〔 2 - C 5 - ( 2 一 フ エ 二 ル ー 8 一ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ - レ ) 一 2 — チ ェ ニ レ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · フ マル酸塩 * 1 水和物、 融点 1 0 2〜 1 0 5 で ( 分解 )

© N — メ チ ル ー ； 一 〔 2 — 〔 5 — （ 1 一 フ エ 二 ル ー 3 ー ビ ロ リ ジ ノ- 一 1 一プ ロ ぺ ニ ノレ ) 一 2 一チ ェ ニ ノレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — - ト ロ ー 1， 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン シ ユ ウ酸塩 · 1 水和物、 融点 1 2 2 〜 1 2 $ °C ( 分解 ）

ー メ チ ル ー N'一 〔 2 一 〔 5 一 ( 1 一 フ ヱ ニ ル ー 3 ー ビぺ リ ジ ノ 一 1 « プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 2 - '~ ト ロ ~ 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン * シ ユ ウ酸塩 ， 1/2水和物、 融点 1 0 2〜 1 0 5 ^eC ( 分解 ）

©N 一 〔 2 - 5 — （ 3 — N 一 べ ン ジ ル ー N 一 メ チ ル ア ミ. ノ' 一 1. 一 フ エ 二. レ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ jレ ) 一 2 — チ 'ェ ニ ソレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 N'ー メ チ ノレ ー 2 一 二 卜 口

1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン · シ ユ ウ 酸塩、 点 1 4 0 〜 1 4 2 で ( 分解 ）

OMPI © N ー メ チ ル ー N'— （： 2 — 〔 5 — （ 2 — メ チ ル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ 口 ぺ - ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1 ー ェ テ ン ジ ア ミ ジ

- シ ァ ノ 一 N'— 〔 2 — 〔 5 — （ 8 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 2 — メ チ ソレ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 ， チ ェ ニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 N"—メ チ ル グ ァ ニ ジ ン

◎ N — 〔 2 — 〔 5—— 〔 1 一 （ p — メ ト キ シ フ エ ニ ル ） 一 8 — ビ ロ リ ジ ノ 一 1 一ブ ロ ぺ ニ ル 〕 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 iTー メ チ ル ー 2 — 二 ト

― ェ テ ン ジ ァ ン

◎ N ー メ チ ル ー ； N'— 〔 4 一 〔 5 一 〔 1 一 （ p —メ チ ル フ ェ ュ ル ) 一 3 — （ 4 ー メ チ ル ー 1 ー ピ ペ ラ ジ ニ ル ） ー ブ Π ぺ ニ ル 〕 一 2 ~ チ ェ ニ ル 〕 ブチ ル 〕 一 2 — tr "― ， , - 1 I ——ェ テ ン ジ ァ ミ ン

： ト

◎ N 一 〔 2 - 〔 5 — （ 3 一 ジ ァ リ クレ ア ミ ノ 1 一 フ エ 二 ル 一 1 一プ ロ ぺ ニ ソレ ) 2 ー フ リ jレ メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル W — ( m — ト リ フ ジレ オ ロ メ チ レ フ エ 二 《レ ) 一

2 一 卜 α ― 1 » 1 — 工 テ ン ジ ァ ミ ン

◎ N ( m ク ロ 口 フ エ ニ ル ） 一 〔 2 — 〔 5 — （ 3 —モ ル ホ リ ノ 一 1 "^ フ エ 二 レ ー 1 ， プ ロ ぺ ニ ソレ ) "

2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル 〕 2 ， 二 ト ロ 一： I , ェ テ ン ジ ァ ミ ン

© N ー ァ リ ル 一 Ν' " 〔 3 — 〔 5 — 〔 2 — メ チ ル ー 3 一 ( 1 , 2 , 3 , 6—テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） ― 1 ー ブロ ぺ ニ ル 〕 一 2 — チ. ェ ニ ル チ オ Ί プ π ピ ル 〕 チ ォ

Γ ΟΜΠ 尿素

◎ N , Ν'一 ジ メ チ ル ー Ν"一 〔 2 — 〔 5 - ( 2 — メ チ ル 一 8 — メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ Ί ェ チ ル 〕 グ ァ - ジ ン

@ Ν - C 2 — 〔 5 - ( 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 2 —、ダチ ル ー 1 ー ブ c ぺ - ル ) 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ノレ チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 ； — ブ ロ ノ レ ギ ル 一 2 —二 ト 口 一 1 ， 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン

◎ Ν —メ チ ル ー Ν — 〔 2 一 〔 5 一 ( 2 —メ チ ル ー 3 一 ピ 口 リ ジ ノ 一 1 ー プ η ぺ ル ) 一 2 — チ ェ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 尿素

© Ν — 〔 2 - C 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 2 — メ チ ル ー 1 ー ブ ロ ぺ ニ レ ) — 2 ー フ リ ル メ チ レチ ォ 〕 ェ チ ル 〕 グ ァ ニ ジ ン

© Ν — 〔 2 — 〔 5 （ 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 メ チ ル ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一チ ェ ニ ノレ メ チ ル チ オ ェ チ ル 〕 一 N'一 二 ト ロ グァ ニ ジ ン

◎ Ν 一 C 2 — C 5 一 （ & ー ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 フ ェ 二ル ー 1 一プ ロ ぺ ニ ノレ ) 一 2 一チ ェ - ル メ チ ル チ 才 〕 ェチ ル 〕 一 1> ， メ タ ン ス ル ホ 二 レ 一 Ν"—メ チ ル グ ァ 二 ジ ン

@ Ν — メ チ ル ー N'一 〔 2 一 〔 5 - ( 2 — メ チ ル ー 3 二 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 2 — フ リ ル y チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — メ タ ン ス メレ ホ ニ ル ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ン

OMPI 蘭 © N ー メ チ ル ー N'~ C 2 — 〔 5 一 （ 1 ー メ チ ル ー 8 —' ピ o リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 —チェニ ル メ チ ル チ ォ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 一ベ ン ゼ ン ス クレ ホ ニ レ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ァ ミ ン s (§) N ー メ チ ル ー _Ν,— 〔 Ε - C 5 - ( 1 一 フ エ ニ ル 3

一 ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一プロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ヱ 二 ル メ ト キ シ 〕 ェ チ レ 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1一ヱ テ ン ジ ア ミ ン © N —べ ン ジ ル 一 Ν' - 〔 2 — 〔 5 — （ 2 — メ チ ル ー

一 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブロぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ α ル チオ 〕 ェ チ ル 〕 チォ尿素

実施例 1 3

2 - （ 5 - （ 8 — ピロ リ ジ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ - レ ) 一

2 一チ ェ ニ ル メ チ ル チ オ ） ェ チ ル ア ミ ン 5 ^ お よ び 2 一： ト. α ア ミ 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( S 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン 4. 4 をェ タ ノ ー ル 5 0 に加 え， これを 2 0 時間還流する。 減圧下ェ ノ ー ルを留 去し残暂油をク 口 口 ホ ル ム に溶解し、 水洗し、 芒硝で 乾燥後、 ク σ 口ホ ル ムを減圧下留去し、 酢酸ェ チ ルか ら再結晶する と、 融点 1 1 4〜 1 1 8 。Cの 5 - （ 3 -0 ピ リ ジ ル メ チ ル ) - 2 - C 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ π リ ジ

ノ 一 1 ー プ π ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン力 得られさ。 実施例 1

2 — （ 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジ ノ 一ブ

· Π·ぺ ニ レ ) 一 2 一 フ リ ル メ チ ルチ オ ） ェ チ ル ァ ミ ン 3.、

O PI

、 W!PT" _¾t 5 f およ び 2 一 - ト ロ ア ミ ノ ー δ — （ 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン 3. を ヱ タ ノ 一 ル 5 0 に加え、 2 4 時間還流する 。 減圧下エ タ ノ ー ルを留去し、 残留油を ク ロ 口 ホ ル ム に溶解し、 水洗し 、 芒硝で乾燥する 、 ク o π ホ ル ム を減圧下留去し、 残 留油を カ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲ ル , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ ダ ノ ー ル - 1 0 ： 1 ) で精製し、 酢酸ェチル ー イ ソ プロ ビル エ ーテ ルか ら再結晶する と 、 融点 1 2 9 〜 1

3 2 ^eC の 2 — 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 3 — ビ ロ リ ジ ノ - 1 一 プロぺ ニ メレ ） 一 2 — フ リ レ メ チ レチォ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ビ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン力 s得られる。

実施例 1 δ ·

2 ~ 〔 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 I 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 —チ エ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ン 5. 9 ぉ よ び 2 — メ チ ル チ オ 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一

4 ( 1 Η ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン 5. 4 f を イ ソ ア ミ ル ァ ル コ ール中で 3 0 時間還流する。 減圧下溶媒を留去し、 残 留油を カ ラ ム ク ロ マ ト （ シ リ カ ゲ ル , ク ロ 口 ホ ル ム ： メ タ ノ ー ル =r 1 ひ ： 1 ) で精製し、 メ タ ノ ー ル中塩酸 塩とする と 、 融点 2 1 9 〜 2 2 2 ( 分解 ） の 2 - 〔 2 — 〔 5 — （ 3 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ヱ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — (

3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン ， 8塩酸塩が得られる 。 上記実施例 1 8 〜 1 5 およ び明細窨記載の方法によ り 次の化合物が得られる。

◎ 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 τ· 〔 2 — 〔 5 — ぐ 8 — ピ リ ジ ノ ー 1 ー ブ ロ ぺ ニ レ ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 7 4〜 7 8 'C

© 5 — （ ρ — フ ルォロ ベ ン ジ ル ） 一 2 一 〔 2 — 〔 5 一 ( 3 一 ピ ロ リ ジ ノ ^ 1 一ブロぺニ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 Η ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 9 0 〜 9 4 ^eG

© 2 — 〔 2 — 〔 5 — （.2 — メ チ ル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン 、 翻点 1 1 9 〜 1 2 2 。C

© 2 — 〔 2 — 〔 5 一 （ 2 — メ チ ル ー 3 ー ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 ーブロぺ ニ ル ） 一 2 一チ ェ二 jレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ レ メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一-ピ リ I ジ ノ ン · 3 塩酸塩、 融点 2 2 &〜 2 8 0 ¾ ( 分解 ）

© 2 — 〔 2 一 〔 5 一 （ 1 ー メ チ ル ー 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 ー プ α ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 ( 3 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η ) - ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 1 3 2 〜 ： L 3 6 ¾

® 2 - Γ 2 - C 5 — （ 2 — フ エ 二 ル ー 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ レ ） 一 2 — チ ェ 二 レ メ チ レ チ ォ 〕 ェ チ

O PI ル ァ ミ ノ 〕 一 5 一 （ 8 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H

) 一 ピ ') Γジ ノ ン 、 融点 1 2 8 〜 1 2 6 ^CC

◎ 2 — 〔 2 — 〔 5 — （ 1 一 フ エ - ル ー 8 一 ピ ロ リ ジ ノ

一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ

B ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 8 ー ビ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H

) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン ♦ 8 シ ユ ウ酸塩、 融点 1 3 δ 〜 1 8

8 ¾ ( 分解 ）

© 2 — 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一 フ エ 二ソレ ー I 一プ ロ ぺ - ル ) 一 2 一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 工 チル ァ ミ ノ 〕 一 5 （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 (

1 g ) — ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 1 2 5 〜 1 2 7 で

® 2 - C 2 一 〔 5 - ( 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー フ ェ 二 ル ー 1 一プ ロ ぺ - ル ) 一 2 ー フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チル ァ ミ ノ 〕 一 5 — ( 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1

H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン * 3 塩酸塩、 融点 2 0 8〜 2 1 0 で ( 分解 ） '

◎ 5 一 （ p 一 フ ルォ ロ ベ ン ジ ル ） 一 2 — 〔 2 — 〔 5 —

( & ー ジ メ チ ル ァ ミ ノ - 1 一フ エ 二 ル ー 1 — プロ ぺ ニ ル ） 一 2 —チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ξ ノ 〕 一 4

( 1 & ) — ピ リ ミ ジ ノ ン * 2塩酸塩、 融点 1 6 9 〜 1

7 ひ 'C

© 2 — 〔 2 — 〔 5 - ( 3 — モ ル ホ リ ノ ー 1 一 フ エ - ル

一 1 ー プ π ぺ ニ ジレ ) 一 2' — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η

) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 1 1 1 〜 1 1 2 °C

OMPI WIPO ^ ν © 2 — 〔 2 — 〔 5 - ( 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 フ エ エ ル ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — ( 8 , 4- メ チ レ ン ジ 才 キ シ ベ ン ジ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン · 2塩酸塩、 融点 1 5 9 〜 ： 1 6 2 ^eC

© 2 一 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — N 一 べ ン ジ ル ー ： N 一 メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一 フ エ 二 ル ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 ー 5 — ( 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) - ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 8 8〜 9 0 *C

◎ 2 — 〔 2 — 〔 5 — （ 1 一 フ エ - ル ー 3 ー ビ ペ リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ソレチ ォ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 ー 5 一 （ 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ Ϊ ジ ノ ン * 3塩酸塩 · 2水和物、 融点 1 0 7 〜 1 0 9 *C

© 2 - 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 2 — メ チ ル ー 3 — ビロ リ ジ ノ 一 1 ー ブロ ぺ ニ ノレ ） 一 2 — チ ェ ニ ル メ チ ル チ ォ 〕 ヱ チ ル ァ ミ ノ 一 5 — ( 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） - 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 1 8 6 〜 ： L 3 8 で ® 2 - C 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 一 ブ 口 ぺ 二 ソレ ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ソレ ァ ミ ノ 〕 一 5 一 （ 3 — ビ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン 、 融点 1 8 9〜 1 4 2 'C ( 分解 ）

© 5 - ( 6 — メ チ ル ー 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 —て 2 — 〔 5 — （ 3 — ビロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 58

一チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ヱ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン

© 5 — （ 6 — メ チ ル ー 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 - 〔

2 一 〔 4 ー メ チ ル ー δ — （ 8 — ビ α リ ジ ノ ー 一 プ ロ ぺ エ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ξ ノ 〕 一 4 ( 1 Η ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 〔 2 一 〔 5 一 （ 3 — ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 ー フ リ ゾレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ジレ ア ミ ノ 〕 一 5 - ( 6 ー メ チ ル ー 8 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η ) ~ ビ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 — （： 2 — 〔 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 一チ ェ 二 レ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ゾレ ア

一 δ — （ 6 — メ チ ル ー 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 ( 1 Η ) ー ビ リ ？ ジ ノ ン

© 2 — 〔 2 - 〔 4 ー メ ト キ シ ー 5 — 〔 3 — （ 4 ー メ チ クレ ー 1 ー ピ ペ ラ ジ - レ ) 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ソレ 〕 一 2 - チ ェ ニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 一 （ 4 一 ピ リ ジ ル メ チ ル ） ~ 4 ( 1 Η ) — ビ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 — 〔 2 — 〔 3 — メ ト キ シ ー 5 — 〔 8 — （ 1 , 2 , 3 , 6 ~ テ ト ラ ヒ ド ロ ビ リ ジ ン 一 1 ィ ル ） 一 1 一ブ π ぺ ル 〕 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 - 5 — （ 2 ピ リ ジ ル メ チ ル ） 4 ( 1 Η ) ピ リ ミ ジ ノ ン

© 2 - C 2 〔 8 — メ チ ル 一 5 ( 3 — ピ ロ リ ジ ノ 1 ー ブ α ぺ ル ）一 2 チ ェ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ

OMPI ミ ノ ：) 一 5 — （ 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

© 2 - 〔 2 — 〔 5 — （ 8 — ジ ァ リ ル ア ミ ノ ー 1 一プ ロ ぺ エ ル ) 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — フ エ エ ル ー 4 ( 1 H ) .— ピ リ ミ ジ ノ ン

、② 5 一 ( p — メ チ ル ペ ン ジ ル ） 一 2 一 〔 2 — 〔 5 - ( 3 一 N ー メ チ リレ ー N ー フ ヱ ニ ジレ ア ミ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 —チ ェ - ル メ チ ル チ オ 〕 ェチ ル ァ ミ ノ 〕 ー 4 ( 1 H ) ー ピ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 — 〔 2 — 〔 5 — （ 3 ジ メ チ ル ァ ミ ノ 一 1 ー プ c ぺ ニ ル ) 一 2 — フ リ レ メ チ ジレ チ ォ 〕 ェ チ レ ア ミ ノ 〕 一 5 一 ( 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ン チ ォ ン

◎ 2 - 〔 2 — 〔 4 ー ブ ロ モ ー 5 — （ 8 — ピ ロ リ ジ ノ ー 1 - プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一チ ェ ニ レ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ピ リ ジ ル ） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 - 〔 2 — 〔 3 — ブ ロ モ ー 5 — ( 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー ブ ロ ぺ エ ル ） 一 2 — チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ 、チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 ( 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1

H ) - ビ リ I ジ ノ ン

◎ 5 - ( 3 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 2 — 〔 4 〔 5 — （ 3 - ピ 口 リ ジ ノ 一 1 一プ ロ ぺ ニ レ ) 一 2 — チ ェ 二 リレ メ チ ル チ ォ 〕 ブチ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン © 2 - C 2 — 〔 5 — （ 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 一 フ リ ル メ ト キ シ 〕 ヱ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 一 （ 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 H ) 一 ピ リ ミ ジ ノ ン

◎ 2 — 〔 2 — 〔 δ — （ 8 — ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 一 フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ レ ア ミ ノ 〕 一 6 — メ チ ル ー 5 — （ 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η ) 一 ピ リ ξ ジ ノ ン

◎ 5 - ( 8 , 4- ジ メ ト キ シ ベ ン ジ ル ） 一 2 — (： 2 — 〔 5 — 〔 1 一 （ ρ — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） 一 8 — ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ 口 ぺ ニ ジレ 〕 一 2 — チ ェ ノレ メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( I Η ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

© 5 — （ ρ — ク ロ ル べ ン ジ ル ） 一 2 — 〔 8 一 〔 5 — 〔 8 — ジ メ チ ノレ ア ミ ノ 一 1 一 ( ρ ー メ チ レ フ エ - レ ) 一 1 ー プ α ぺ ニ ル 〕 一 2 一チ ェ 二 ルチ オ 〕 ブ 口 ピ ソレ ア ξ ノ 〕 一 4 ( i n ) — ピ リ ξ ジ ノ ン

◎ 2 〔 2 - C 5 — （ 3 ， ジ メ チ ル ア ミ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 ー フ リ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ア ミ ノ 〕 一 5 — （ 6 — メ ト キ シ ー 3 — ビ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

© 2 - C 2 — 〔 5 - ( 3 -— ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 チ ェ 二 ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — ( 5 » 6 - ジ メ チ ル 8 — ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 4 ( 1 Η ) — ピ リ ミ ジ ノ ン

― ' 本発明を上述の明細書およ びそれ に包含さ れ る実施

(、 ΟΜΠ WIPO 例で十分に説明 したが、 本発明の精神と範囲に反する こ と な く 種々 に変更、 傪飾する こ とがで き る も のであ る。

Claims

請 求 の 範 囲

1· 一般 λ

R⁸

で表わさ れる プ α ぺ ニ ルア ミ ン誘導体またはその製薬.

的に許容される酸付加塩。

上記式中、 E ¹およ び H ².は同一または 異 な って水素 、 ア ルキジレ 、 ァ ル ケ ニ ル 、 シ グ ロ ァ ルキル 、 ァ リ ー ル またはァ ラルキルを、 ある いは隣接する窒素原子と と も に複素環を形成する基を、 R ³ は水素、 ハ ロ ゲ ン 、 ァ -ルキ ル またはア ル ユキ シ を、 Aお よ び； Bは 同一ま た

は異な って水素、 ア ル キ ルまたはァ リ ー ルを、 Z は酸 素原子ま たは硫黄原子を、 Qはアルキ レ ン または式 一（OH₂ ^nX¹ (C!H₂ )_m -で表わ さ れる基 （ こ こで、 X¹ は酸素 ^:原子ま たは硫黄原子を、 n は 0 ま た は 1 〜 3 の

整数を、 m は 2 〜 の整数を示す。 ） を、 H⁴ は水素、 式—！; _HR 5 で表わされる基 〔 こ こで、 H⁵ は水素、 ァ ル キ ル 、 ァ ル ケ - ル、 ア ル キ ニ ル 、 ア ル コ キ シ ア ル キ

ル 、 シ ク 口 ァ ソレ キ ル 、 ァ リ ー ル ま た は ァ ラ ル キ ル を 、

E は酸素原子、 硫黄原子、 式-; NR^eで表わさ れる基 （

こ こで、 E ^β は水素、 シァノ、 ニ ト ロ 、 ア ル キ ル 、 ァ リ ール 、 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル ま たは ァ リ 一ル ス ル ホ ニ ノレ を示す。 ） また fま式 - 0HR⁷で表わ さ れる基 （ こ こで

、 H ⁷はニ ト ロ 、 ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル ま た は ァ リ 一ル ス

OMPI . ル ホ ニ ル を示す。 〉 を示す または式

s で表わされる基 （ こ こで、 X ²は酸素原子または硫 ¾原. 子を、 Yはァ リ ールまたは任意の位置が 1 〜 δ個の低 級ア ル キ ル も し く は低級ア ル コ キ シ で置換されていて も よい ピ リ ジ ルを、 ： a ⁸は水素また はアルキルを、 Ρ は

0 または 1 〜 5 の整数を示す。 ） を示す ά

ιο 上記定義中、 ァ リ ールおよびァ ラ ル キ ル は、 その芳 香核上の任意の位置にノ、 ロ ゲ ン 、 ア ル キ ル 、 ァル コ キ シ 、 ト リ フ ルォ ロ メ チ ルおよ びメ チ レ ン ジォキ シから 選ばれる少く と も 1個の ¾換基によ つて置換されてい て もよい。

15 2. Ν —メ チ ル ー IT一 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ピ ロ リ ジノ 一 1 ー ブロ ぺ 二 レ ） 一 一チ ェニリレ メ チ レ チ ォ 〕 ヱ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ 一 1 , 1 'ーェ テ ン ジ ァ ミ ンまたはその 製薬上許容される酸 加塩である請求の範囲第 1 項記 載の化合物 _β

20 3· 5 ( 8 —ピ リ ジ ル メ チ ル ） 一 2 一 〔 2 — 〔 5 - ( 3 — ビ ロ リ ジノ 一 1 プ ロ ぺ ニクレ ） 一 2 —チ ェ ニ ル メ チ ル チ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 4 ( 1 H ) — ピ り ミ ジ ノ ン またはその製薬上許容される酸付加塩であ る請求 の範囲第 1 項記載の化合物。

25 4. N — メ チ ル ー 一 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 一 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ ロ ぺ ュ ル ） 一 2 — チ ェ ニ リレ メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 ト ロ ー 1 , 1 ー ェ テ ン ジ ア ミ

ンまたはその製薬上許容さ れる 酸付加塩であ る請求の 範囲第 1 項記載の化合物。

5. 2 — 〔 2 — 〔 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ア ミ ノ ー 1 ー プ

π ぺ ニ レ ） 一 2 一 チ ェ エ ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル ァ ミ ノ 〕 一 5 — （ 3 — ピ リ ジルメチル） 一 4 ( 1 H ) — ピ リ ミ ジ ノ ン また はその製薬上許容される 酸付加塩であ る請 求の範囲第 1 項記載の化合物。

10 6. 2 — 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル 一 5 — （ 一 ピ ロ リ ジ ノ

一 1 ーブ ο ぺ ニ レ ) 一 2 — フ リ レ メ チ レ チ 才 〕 ェ チ レ ァ ミ ノ 〕 一 5 —- ( 3 — ピ リ ジ ルメチル〕 一 4 ( 1 H ) - ピ リ ミ ジ ノ ン またはその製薬上許容さ れる酸付加塩で ある請求の範囲第 1 項記載の化合物 ₀

I S 7. ー メ チル ー N'一 〔 2 — 〔 4 ー メ チ ル ー 5 一 （ 3

一 ピロ リ ジ ノ 一 1 ー ブ α ぺ ニ レ ) 一 2 ー フ リ レ メ チ ソレ チォ 〕 ェチ ル 〕 一 2 一 二 ト 口 一 1 , 1 ェ テ ン ジ ア ミ ン

または .その製薬上許容される酸付加塩であ る請求の範 囲第 1 項記載の化合物。

0 8. Ν — メ チ ル ー 一 〔 2 - 〔 5 - ( 2 — メ チ ル ー 8

一 ピ ロ リ ジ ノ 一 1 一 プ ロ ぺ ニ ル ) 一 2 一 チ ェ 二 ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ レ 〕 一 2 — 二 卜 口 一 1 , 1 ー ェ テ ン ジ ァ ミ

ン またはその製薬上許容さ れる 鲮付加塩であ る請求の 範囲第 1 項記載の化合物。

5 9. Ν — メ チ ル ー N'一 ！: 2 - C 5 — （ 3 — ジ メ チ ル ァ

O PI - ミ ノ ー 1 一 ブ ロ ぺ ニ ル ） 一 2 — フ リ ル メ チ ルチ オ 〕 ェ チ ル 〕 一 2 — 二 卜 ロ ー 1 , 1ー ェ テ ン ジ ア ミ ン ま た は そ の製薬上許容される 酸せ加塩であ る請求の範囲第 1 項 記載の化合物。

1 0. 請求の範囲第 1 項記載の化合物と製薬上許容さ れ る賦形剤と を含有する 医薬組成物。

OMPI 画