WO1983001570A1

WO1983001570A1 - Produit pharmaceutique et son procede de preparation

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Publication number: WO1983001570A1
Application number: PCT/DE1981/000140
Authority: WO
Inventors: Joachim Helbig; Klaus F Kopp
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1981-09-14
Filing date: 1981-10-28
Publication date: 1983-05-11
Anticipated expiration: 1984-04-28
Also published as: ATE16565T1; AU551361B2; EP0074426B1; EP0074426A1; DE3173007D1

Description

Pharmazeutisches Mittel und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung umfaßt neue Mittel und orale Darreichungsformen einer aktiven Wirksubstanz zur Behandlung von Patienten, die an einer abnormen Verteilung und Retention von Körperflüssig¬ keiten oder Retentionsprodukten leiden. Zusammen mit der Korrek tur der Flüssigkeitsverteilung des Körpers, die als Folge der Verbesserung der Nierenfunktion durch die orale Darreichungsform erzielt werden kann, kann auch eine vermehrte Ausscheidung von- retinierten harnpflichtigen Substanzen erzielt werden. Deswei- teςen ist die orale Darreichungsform der -Erfindung günstig in der prophylaktischen Behandlung von Patienten, bei denen die Ge fahr des Auftretens einer Niereninsuffizienz besteht. Die Er¬ findung ist ebenfalls geeignet zur prophylaktischen Behandlung von Patienten die zur Nierensteinbildung neigen oder zur Be¬ handlung von Patienten die bereits Nierensteine bilden. Das allgemeine gemeinsame Kennzeichen der Reihe verschiedenartiger Erkrankungen die so behandelt werden können oder der möglichen Korrekturmaßnahmen ist die Tatsache, daß eine gestörte Nieren¬ funktion oder eine Niereninsuffizienz vorliegt.

Vorausgehende Versuche die mit der vorliegenden Erfindung in Zusammenhang gebracht werden könnten, hatten bislang nicht zu der Erkenntnis geführt, welche Vorbedingungen bei einem Patien¬ ten herbeigeführt werden müssen, um den angestrebten Behandlungs erfolg zu erzielen; außerdem existieren bislang keine brauchba- ren Methoden um die erforderlichen Veränderungen im Patienten zu bewirken.

Aufgrund physiologischer Untersuchungen ist nachgewiesen, daß ein Defizit an Natriumbikarbonat im Blut und in der extrazellu- lären Flüssigkeit zu einem Zustand führen kann, der als

"azidotische Volumenexpansion" beschrieben wurde. Ein anderes physLologisches Phänomen ist die Tatsache, daß die gesunde Niere dann mehr Bikarbonat erzeugt und im Körper zurückhält, wenn ein Mangel an Flüssigkeit im Blut und Extrazellulärraum vorliegt. - 2 -

Auf diese Art und Weise wird eine gesunde Person, wenn die Körperflüssigkeit vermindert wird, in einen Zustand mäßiger AI- kalose geraten.

Die vorgenannten physiologischen Phänomene sind in der Ver¬ gangenheit bislang nicht als Möglichkeit erkannt worden, die¬ selben bei Erkrankungen und Gesundheitsstörungen, die mit Störungen der Nierenfunktion einhergehen, als therapeutische Maßnahmen anzuwenden.

So wurden z.B. - obwohl Angaben über Versuche chronische Zu¬ stände metabolischer Azidose zu neutralisieren vorhanden sind beispielsweise durch intravenöse Injektion von Natriumbikarbo natlδsungen, solche Maßnahmen im allgemeinen als Gefahr für den Patienten angesehen, insbesondere wenn der Patient an hohem Blutdruck litt, was häufig der Fall ist. Gleicherweise wird sich aufgrund der herrschenden Lehrmeinung eine Hyper- natr ämie im Gefolge einer solchen Zufuhr einstellen, die ihrerseits wieder zu unerwünschten Folgen wie hohen Blutdruck, Herzinsuffizienz und Lungenödem sowie peripheren Ödemen führen kann. Insgesamt besteht daher ein starker Vorbehalt gegen die Zufuhr von Natriumbikarbonat in der Behandlung von Erkrankun¬ gen bei denen gleichzeitig eine Nierenfunktionsstörung besteht. Demgegenüber ist nicht allgemein bekannt, daß die genannten Komplikationen tatsächlich nicht als unmittelbares Ergebnis de Vorhandenseins von Natriumbikarbonat selbst, sondern als Folge von sekundären Veränderungen im Natrium-, Kalium- und Calciu - spiegel auftreten. Dies konnte in der Vergangenheit nicht ohne weiteres erkannt werden, da die dazu notwendigen Labormethoden nicht vorhanden waren.

Versuche metabolische Azidosen - sei es auch nur teilweise - beispielsweise durch Zufuhr von Natriumbikarbonat zu neutrali¬ sieren, wurden daher im allgemeinen aus den oben genannten Grü den vermieden, ganz besonders auch aufgrund der Tatsache, daß - ύ -

irrtümlicherweise angenommen wurde, daß die Beladung mit Bi¬ karbonat die Nierenfunktion sogar vermindere.

In direktem Gegensatz zu praktisch allen Indikationen der Vergangenheit wurde nunmehr erfindungsgemäß gefunden, daß die Zufuhr einer alkalisch wirkenden Substanz, insbesondere einer solchen, die Natrium- und Bikarbonat-Ionen freizusetzen in der Lage ist, und zwar in einem Maße, um eine Erhöhung des Plasambikärbonatspiegels des Patienten zu bewikren, in eine großen Zahl von Fällen in einer außerordentlich wirksamen Wei¬ se therapeutisch oder prophylaktisch bei einer großen Vielzahl von Erkrankungen Verwendung finden kann, die mit einer abnor¬ men Verteilung und Retention von Körperflüssigkeiten einherge¬ hen, wie es im Rahmen einer gestörten Nierenfunktioή der Fall ist.

Weiterhin wurde gefunden, daß es möglich ist, akute Nierenver¬ sagen durch prophylaktische und orale Zufuhr von Natriumbi¬ karbonat in einer speziellen pharmazeutische Zubereitung abzu- wenden, beispielsweise bei vorheriger Gabe vor eingreifenden medizinischen oder chirurgischen Behandlungen oder auch unmittel bar nach schweren Intoxikationen. Beispielsweise gehören dazu Nierentransplantationsempfänger und Spender, präoperative Vor¬ bereitungen von Patienten mit verschiedenen Graden von Nieren- Insuffizienz, die durch Diabetes, Alter oder Schwangerschaft bedingt sein können.

Im Bezug auf die verabreichende Dosierung hat es sich gezeigt, daß ein sogenannter Plasmabasenexzeß hergestellt werden muß. Die dieser Überlegung zugrundeliegende Beobachtung ist die Tatsache, daß bei der Behandlung des akuten Nierenversagens der Zeitpunkt, an dem eine reichliche Urinausscheidung wieder einsetzt, fast gleichzeitig an die Erreichung eines Urin-pH-Wertes im neutralen oder alkalischen Bereich gebunden ist, woraus sich auf die Aus- Scheidung überschüssigen Bikarbonats im Urin schließen läßt.

Q?.'?I Es ist bekannt, daß Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen charakteristischerweise unabhängig vom Typ der Erkrankung eine Erhöhung von Retentionsprodukten wie Wasserstoffionen, Natrium, Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure aufweisen, welche normalerweise durch die Nieren ausgeschieden werden. Wenn diese Substanzen einen gewissen Blutspiegel erreichen, tritt das Bild der Urämie ein, welches lebensbedrohlich ist und welches letztendlich nur mit Hilfe einer künstlichen Niere behandelt werden kann. Auf¬ grund der erhöhten Konzentration von Wasserstoffionen, welche mit der Erhöhung der harnpflichtigen Substanzen einhergeht, resul¬ tiert eine Übersäurung oder eine metabolische Azidose. Aus die¬ sem Grund zeigen Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffi¬ zienz charakteristischerweise eine deutliche Hyperazidität, die zumindest auch zum Teil als Ursache verschiedener anderer Ge- sundheitsstörungen erkannt worden ist, so z.B. Veränderungen des Knochen- und des Mineralhaushalts.

Aus der Erfahrung in der Behandlung, Prophylaxe und Verhütung des akuten Nierenversagens wurden die Möglichkeiten aus einer zumindest teilweisen Neutralisierung der metabolichen Azidose weiteren Nutzen zu ziehen, trotz zahlloser früherer Versuche weiterhin untersucht. Die Zufuhr von alkälisierenden Substanzen in der Absicht die metabolische Azidose zu neutralisieren, wur¬ den beispielsweise durch intravenöse Injektionen von Natriumbi- karbonatlösungen versucht; K.E. Tho a in "Med. Klin. "71 (1976), 124 bis 127.

Weiterhin wurde die orale Zufuhr von Hexakalium-hexanatrium- penta-citrat-hydrat-Komplex oder eines kaliumfreien Hexacalcium- hexanatrium-heptacitrat-hydrat-Komplex in "Diagnostik" J_ (1977) 569 bis 572, beschrieben. Die intravenöse Injektion ist jedoch für die Therapie der chronischen Niereninsuffizienz keine praktikable Behandlungsform und die beschriebene orale Zufuhr weist eine Reihe erheblicher Nachteile auf, insofern als grös- sere Mengen dieser Ko plexsalze mit großen Flüssigkeitsmengen

OM?I eingenommen werden müssen, welches häufig Blähungen, Übel¬ keit, Diarrhöe und Erbrechen hervorruft. Darüber hinaus wer¬ den diese Komplexsalze teilweise in unverdauter d.h. nicht resorbierbarer Form wieder ausgeschieden. Demnach ist es sehr schwierig oder auch unmöglich den erforderlichen Bikar¬ bonatspiegel der durch Verstoffwechslung dieser Komplexsalze erzeugt werden muß, zu erzielen, um eine metabolische Azidose zu korrigieren.

Allgemein bekannt ist ebenfalls seit Jahren der Gebrauch von Natriumbikarbonat zur Behandlung einer Magenübersäuerung, wo¬ bei jedoch ebenfalls Blähungen und Übelkeit und möglicherweise Erbrechen entstehen können. Die angeführte Zufuhr beruht im Grunde auf der Behandlung der Hyperazidität des Magens und wird im allgemeinen in Form einzelner unregelmä iger Dosen gebraucht. Der Versuch, mit Hilfe von Natriumbikarbonat eine metabolische Azidose zu neutralisieren kann daher nur zu einem unzureichenden Erfolg führen, da relativ große Men¬ gen von Bikarbonat erforderlich wären um den Plasmabikarbonat- spiegel ausreichend hoch anzuheben, um einen adäquaten korri¬ gierenden Einfluß auf die metablische Azidose auszuüben. An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, daß die zur Korrektur einer metablischen Azidose benötigten Mengen von Natriumbi¬ karbonat zu der Bildung von erheblichen Mengen von Natrium- chlorid (Kochsalz) im Magen führen würden, des weiteren kommt es zu zusätzlichen Steigerungen der Salzsäureausschüt- tung im Magen und auf diese Weise sogar zu einer weiteren Ver¬ mehrung der entstehenden Natriumchloridmengen. Patienten mit Niereninsuffizienz weisen meistens eine Hypertonie auf und ver¬ mehrte Zufuhr von Natriumchlorid, welches einen blutdruckstei¬ gernden Effekt hat ist daher außerordentlich nachteilig, da die Hypteronie eine große Gefahr für die Lebenserwartung des Patienten darstellt.

' Die allgemeine derzeit herrschende Lehrmeinung vertritt daher den Standpunkt, daß der Versuch, die metabolische Azidose bei . chronischen Nierenversagen zur neutralisieren, zu so vielen Nachteilen führt, daß diese die möglichen Vorteile die er- reicht werden könne, weitaus überwiegen-. Eine Reihe von Grün¬ den sind aufgeführt und es besteht daher ein genereller Vorbe¬ halt gegenüber der Verabreichung von Natriumbikarbonat. Ein zusätzliches Beispiel neben der Erzeugung einer Hypertonie ist die Auffassung, daß ein vermehrter Natriumbestand im Körper zu Ödemen führt.

Das Ziel und Inhalt der vorliegenden Erfindung ist die Schaf¬ fung einer brauchbaren Möglichkeit zur Erzielung erhöhter Plasma- bikarbonatspiegel ohne die Notwendigkeit der intravenösen Zu- fuhr (wie es^"bei Akutbehandlungen notwendig ist) wobei Kompli¬ kationen der oben genannten Natur vermieden werden.. Insgesamt wurde gefunden, daß eine Erhöhung des Plasmabikarbonatspiegels von außerordentlichem Nutzen ist trotz des allgemein herrschen¬ den Vorurteils gegen ein solches Verfahren. Tatsächlich hat das Auffinden einer brauchbaren Möglichekit zur Erhöhung des

Plasmabikarbonatspiegels überhaupt den außerordentlichen Nutzen bei den verschiedenartigsten Formen von Erkrankungen erkennbar gemacht, darin eingeschlossen praktisch jegliche Form einer abno men Flüssigkeitsretention im Körper. Beispielsweise können älte- e Personen mit möglicherweise gestörter Nierenfunktion Erschei¬ nungen zeigen wie Wassersucht, periphere Ödeme, Krampfadern und ähnliche Beschwerden. Solche- Patienten haben vielfach außerorden lich günstig auf die Behandlung mit -der pharmazeutisch oralen Darreichungsform der vorliegenden Erfindung angesprochen. Ins- besondere sind daher die vorliegenden Untersuchungen und die daraus resultierende pharmazeutische Zubereitung geeignet zur Behandlung einer abnormen Verteilung und Resorption von Körper- flüssigkeiten im Gefolge einer gestörten Nierenfunktion. Somit wurde gefunden, daß eine Erhöhung des Plasmabikarbonat¬ spiegels, der ausreichend ist um zumindest teilweise eine meta¬ bolische Azidose bei Patienten mit Niereninsuffizienz zu kompen sieren, außerordentliche und überraschende nützliche Wirkungen hat. Demnach wurde gefunden, daß eine ausreichende Korrektur der metabolischen Azidose bei solchen Patienten vielfach die Urinproduktion außerordentlich zu steigern vermag und in ähn¬ licher Weise die Elimination von Retentionsprodukten vermehrt. Diese Wirkung ist in manchen Fällen so deutlich, daß Patienten die in absehbarer Zeit ein Dialyseverfahren benötigen würden, entweder dieser Behandlungsform überhaupt nicht bedürfen oder daß diese Behandlung wesentlich zeitlich hinausgeschoben wer¬ den kann. Augenscheinlich induziert die Erhöhung des Plasmabi- karbonatspiegels und die damit verbundene Korrektur der etabo- lischen Azidose eine alkalotische Volumenkonzentration in der Weise, wie sie anfangs dieser Ausführungen diskutiert worden ist. Es kann angenommen werden, daß aufgrund dieses Mechanis¬ mus verbleibende Anteile von funktionierendem Nierengewebe ih¬ re Funktion, d.h. die Urinausscheidung erhöhen, in manchen Fällen in einem Ausmaße für Patienten, selbst für Dialyse¬ patienten, um in einem adäquaten metabolischem Wasser- und Säure-Basenhaushalt zu verbleiben. Darüber hinaus kann der Zustand, der durch Bikarbonat induzierten alkalotischen Volu¬ menkontraktion den Effekt des blutdrucksenkenden Effektes haben, welches insofern eine überraschende Feststellung dar¬ stellt, als sämtliche derzeit verfügbare Angaben darauf hinaus¬ laufen, daß die Zufuhr, von Natriumbikarbonat zu dem umgekehr¬ ten Ergebnis, d.h_* der Blutdruckerhöhung führen soll.

Das erfindungsgemäße Vorgehen der o.g. Störungen besteht daher in der Erhöhung der Plasmabikarbonatspiegel durch orale Verabreichung der oralen Zubereitungen der vorliegenden Erfin¬ dung. Insbesondere, obwohl andere alkalisch wirkende Substan¬ zen in der Methode der vorliegenden Erfindung Anwendung finden könnten, ist die alkalisch wirkende Substanz derart beschaffen, daß sie Bikarbonationen erzeugt oder abgibt. Die Abgabe von Bikarbonationen und deren Verfügbarkeit um verminderte extra¬ zelluläre Bikarbonatreserven bei metabolischer Azidose wieder aufzufüllen wird hiermit als der Schlüsselmechanismus betrach- tet.

Vorzugsweise wird genügend alkalisch wirkende Substanz bei einem Patienten zugeführt, um einen Plasmabasenexzeß zu er¬ reichen, derselbe kann beispielsweise sehr leicht durch die Be- Stimmung des frischen Urin-pH-Wertes des Patienten kontrolliert werden. Beispielsweise stellen frische Patienten-Urin-pH-Werte im neutralen oder alkalischen Bereich ein einfaches Mittel dar, um eine ausreichende Alkalisierung des Patienten zu bestätigen.

Das Verfahren, das es ermöglicht einen hohen Alkalosegrad auf oralem Weg zu erreichen, wobei ein erhöhter Plasmabikarbonat¬ spiegel aufrechterhalten wird, ist von ganzbesonderer Bedeu¬ tung und war nicht naheliegend, insofern, als es sowohl einen völlig verschiedenen therapeutischen Weg, wie oben beschrieben, beschreitet, und gleichzeitig eine besondere pharmazeutische orale Darreichungsform beinhaltet.

Die alkalisierende Substanz wird sehr leicht resorbiert und dies geschieht überraschenderweise ohne die Vielzahl der schwie rigen Komplikationen, die im voraus schon in Verbindung mit der Zufuhr von alkalisierend wirkenden Substanzen aufgeführt wurden, die in der Vergangenheit Anwendung fanden. Spezifischerweise ist die alkalisierend wirkende Substanz eine solche, die in der Lage ist, Bikarbonationen zu bilden oder abzugeben, sie wird als pharmazeutische orale Zubereitungsform^' verabreicht, mit der spezifischen Eigenschaft, alkalisch wirkende Substanzen in einem alkalischen Milieu,wie dem Dünndarm, freizusetzen, ins besondere an den physiologischen Resorptionsorten. Auf diese We se können bedeutend höhere Mengen resorbiert werden, vorallem i_m Vergleich mit den Resorptionsmengen im Anschluß an die Frei-

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C..Ϊ7J _ setzung einer alkalisch wirkenden Substanz in dem sauren Milieu des Magens. .^"Dementsprechend sind niedrigere Dosierungen mög¬ lich um die gewünschte Erhöhung des Plasmabikarbonatspiegels zu erzeugen. Erfindungsgemäß würde ein Behälter mit der pharma- zeutisch-oralen Darreichungsform der Erfindung auch Angaben dar¬ über enthalten, daß die Inhaltsstoffe geeignet sind zur Anwen¬ dung in Prophylaxe und Therapie abnormer Flüssigkeitsverteilun- gen und Retentionen von Körperflüssigkeiten und Retentionspro- dukten bei Lebewesen der Säugetierklasse. Einnahmeanweisungen werden vorzugsweise sich auf spezifische Mengen der pharamkolo- gischen Zubereitung beziehen, die von einem Säuger oral aufge¬ nommen werden müssen, um eine Wirkung auf die Verteilung oder Retention von Körperflüssigkeiten und Retentionsprodukten zu entfalten. Die spezifizierten Mengen sind allgemein dadurch gekennzeichnet, daß sie ausreichend sind, um einen frischen

Urin-pH-Wert im neutralen bis alkalischen Bereich, d.h. einen pH von zumindest 6,5 vorzugsweise in einem pH-Bereich zwischen 6,8 und 8 herzustellen und zu erhalten.

Die pharmazeutische orale Darreichungsfor ist erfindungsge¬ mäß ein Mittel um den Plas abikarbonatspiegel eines der Säu¬ gerspezies angehörenden Lebewesens anzuheben und der dadurch gleichzeitig prophylaktische und therapeutische Effekte in dem¬ selben zu bewirken in der Lage ist. Die angestrebten therapeu- tischen Effekte sind spezifischerweise verknüpft mit der Be¬ handlung von Zuständen, die gekennzeichnet sind durch eine ab¬ norme Retention von Kδrperflüssigkeiten oder Retentionsproduk¬ ten. Die pharmazeutische orale Zubereitungsform der Erfindung is ganz besonders dadurch charakterisiert, daß sie im wesentlichen frei ist von den unerwünschten Nebenwirkungen, die bekanntlich den üblichen oralen Darreichungsformen von gastrointestinalen Präparationen, die Bikarbonat freisetzen, anhaften. Die wirksa¬ me Darreichungsform die in der erfindungsgemäßen Zubereitung an¬ gewandt wird, hat im wesentlichenmaße die Voraussetzung, daß sie Bikarbonationen nur im Darm einer Behandlungsperson freisetzt oder bildet, ohne daß die Möglichkeit der Reaktion im Magen¬ saft des Betreffenden gegeben ist. Zusätzlich zu der. beste¬ henden Zubereitungsform sei hinzugefügt, daß weitere orale Zu¬ bereitungsformen hergestellt werden können und auch beabsich- tigt sind.

Die Nutzanwendung aus der Erhöhung des Plasma- oder Blutbi¬ karbonatspiegels entsprechen dem erfindungsgemäßen Vorgehen und können beispielsweise mit einer Wirksubstanz erzielt wer- den, mit Hilfe derer Bikarbonationen im Anschluß an die Reak¬ tion mit Darmsekreten gebildet oder freigesetzt werden, z.B. im Gefolge einer Reaktion mit Enzymendie in Darmsekreten ent¬ halten sind. Enzyme sind im allgemeinen besonderspH-abhängig und die Wirksubstanz zur Freisetzung oder Bildung von Bikar- bonationen kann gegen die Reaktion mit Magensaft dadurch ge¬ schützt werden, als sie mitEnzymen gekoppelt wird, welche aus¬ schließlich in der Umgebung des Darmes wirksam werden.

Weitere orale erfindungsgemäße Zubereitungsformen , d.h. orale Darreichungsformen, die ausschließlich resorbierbares Bikarbo¬ nat im Darm bilden oder freisetzen, können Karbonat, z.B. Natriumkarbonat,enthal.ten. Vorausgesetzt, daß Stellen einer zu hohen Alkalinität, welche zu einer Irritation und Schädigung der Dünndarmwand führen können, vermieden werden, wird die Karbonationenfreisetzung im Dünndarm zur Bildung von zwei Bi¬ karbonationen durch chemische Reaktion mit Wasser und Reaktion der freiwerdenden Hydroxylionen mit dem vorhandenen Kohlen¬ dioxid führen. Eine Vielzahl von Methoden sind bekannt, um das Auftreten einer zu hohen Alkalinität als Folge der Karbonat- lonenfreisetzung zu vermeiden. Ein theoretisch relativ einfaches Verfahren, das aber sorgfältige Kontroll- und spezialisierte Produktio stechniken voraussetzt, ist die Herstellung von Zu¬ bereitungsformen mit kontrolliert langsamer Freisetzung, wo¬ durch höhere Konzentrationen vermieden werden und wodurch die notwendige Verteilung und Reaktionsmöglichkeit zur Bikarbonat- bildunσ gegeben ist. Ein anderes einfacheres Verfahren besteht darin, höhere Kar¬ bonatkonzentrationen dadurch zu vermeiden, daß kleinere Men¬ gen von Karbonat verdünnend zu einer Substanz gegeben werden, die ein anderes Anion freisetzt, das nicht in dem selben Maße alkalisch wirkt. Mit Rücksicht auf die Notwendigkeit relativ hohe Bikarbonatkonzentrationen in vielen der Anwendungsberei¬ che der oralen Zubereitungsform der vorgenannten Erfindung zu erhalten, ist die vorzugsweise zur Freisetzung anderer Anionen geeignete Substanz ein Bikarbonat. Demgemäß sind Gemische aus Karbonat und Bikarbonat mit oder ohne Verzögerungseffekt, wel¬ che Karbonat- und Bikarbonationen im Darm einer Person frei¬ setzen, geeignete Quellen von Bikarbonationen, die gegebenen¬ falls Vorteile gegenüber der alleinigen Verwendung von Bikar¬ bonat dadurch aufzeigen, daß die Mengen von Karbonat und Bi- karbonat die gebraucht werden, um eine bestimmte Zahl von

Äquivalenten von Bikarbonationen freizusetzen insgesamt niedri¬ ger ist, als die Menge von ^"Bikarbonat alleine um dieselbe vorgegebene Menge von Bikarbonationenäquivalente zu bilden oder freizusetzen.

Gewichtsverhältnis von Karbonat:

Bikarbonat in oraler erfindungsgemäßer Zubereitungsform, be¬ stehend aus vorgenannten Substanzen, d.h. bikarbonatfreisetzen- den Substanzen, kann im Verhältnis von 1:10 bis 10:1 gegeben sein. Um das Risiko einer zu hohen Alkalinität zu vermeiden, die eventuell wandschädigend im Dünndarm wirken könnte, sollte der Anteil von Karbonat im allgemeinen 50 Gew.- oder weniger der Gasamtmenge der bikarbonatfreisetzenden Substanzen betragen, die in der oralen erfindungsgemäßen Zubereitunsform enthalten sind. Beispielhaft angegebene orale Zubereitungsformen der vor¬ liegenden Erfindung, die 50 Gew.-% von Natriu bikarbonat und 50 Gew.-% von Natriumbikarbonat als natrium- und bikarbonatfrei¬ setzende Substanzen enthalten, können insgesamt von 230 mg bis 1000 mg der alkalisch wirkenden Substanz enthalten mit dem Zie- le der Bildung oder Freisetzung der gleichen Zahl von Bikar- bonationenäquivalenten wie 500- bis 1500 mg von Natriumbikar¬ bonat allein. Die Verminderung der Gesamtmenge der alkalisch wirkenden Substanz zur Freisetzung von Bikarbonationen im Dünndarm kann insofern Vorzüge aufweisen, als,- wie schon erwähnt,- relativ große Mengen der alkalisch wirkenden Sub¬ stanz bei vielen Anwendungsformen und Therapien zugeführt werden müssen, bei denen die Gabe der erfindungsgemäßen Zube¬ reitung beabsichtigt ist_*

Beispielhafte erfindungsgemäße orale Anwendungsformen, die zu Therapiezwecken der Erfindung geeignet sind, können folgende Bestandteile enthalten:

KernZusammensetzungen

1) Bikarbonat bildende oder freisetzende Substanz 200 bis 1000

2) Adjuvantien 20 bis 200

3) Kaliumzusatz 0 bis 100 4) Magnesiumzusatz 0 bis 500

5) Calciumzusatz 0 bis 200

6} Andersartige Wirkstoffe 0 bis 200

7) Spurenelemente und Verbindungen 0 bis 10

8) Farbstoffe und Trägerstoffe 0 bis 100

Die Kernzusammensetzung sollte eine Konsistenz haben, die die H stellung einer widerstandsfähigen Tablette, Dragee, Granulat od Kapsel erlaubt. Diese Ausführung sollte vorzugsweise temperatur stabil sein, auch bei Temperaturen oberhalb der Kδrpertempera- tur von Warmblütern und vorzugsweise oberhalb von 50°C. Die

Herstellung der Darreichungsform sollte bei definierten Tempe¬ ratur- und Feuchtigkeitsbedingungen erfolgen.

Einebeispielhaf e Zusammensetzung der Umhüllung, die geeignet ist um beispielsweise eine Tablette zu beschichten, enthält die folgenden wesentlichen Bestandteile:

Celluloseacetatphthalat

Aσrylharz

Eine beispielhafte Zusammensetzung der Umhüllung, die zur Beschichtung einer Kapsel geeignet ist, um die Zersetzung und Reaktion mit Magensaft zu verhindern, enthält folgende wesentliche Bestanteile: v-

Gelatine ■ Hydroxymethylcellulosephthalat Dibutylphthalat

Obwohl erwartungsgemäß die pharmazeutische orale Darreichungs¬ form wie beschrieben relativ einfach hergestellt werden kann, hat die praktische Erfahrung erwiesen, daß eine gewisse Anzahl von Herstellungsschritten mit außergewöhnlicher Sorgfalt vor- genommen werden muß. Besonders in einem Punkt bei Verwendung einer alkalisch wirkenden Substanz und einer Umhüllung, die der Zersetzung bei höheren pH-Werten unterliegen soll, ist es be¬ sonders wichtig, daß völlig wasserfreie und trockene Bedingun¬ gen während' des Herstellungsvorganges eingehalten werden.

Ein anderer Punkt ist daß die Wirksubstanz einheitlich und vollkommen mit der umhüllenden pH-sensitiven Substanz umschlos¬ sen -wird, unter völliger Vermeidung von Schwachstellen, die eine vorzeitige Durchdringung der Umhüllung erlauben würden.

Ferner wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung ei¬ ner pharmazeutischen oralen Zubereitung einer Wirksubstanz ge¬ schaffen, welche darin besteht, daß eine Lösung einer pH-empfind¬ lichen Substanz, die bei einem pH von mehr als ungefähr 6 zer- setzbar ist, wobei diese Substanz im wesentlichen frei von Wasser ist und das Lösungsmittel, das zur Herstellung der Lösung ein¬ gesetzt wird, in ähnlicher Weise ebenfalls im wesentlichen frei von Wasser ist, hergestellt wird, ein Kern des Wirkstoffs, der ebenfalls im wesentlichen frei von Wasser ist, hergestellt wird, eine Atmosphäre um den Kern erzeugt wird, die eine rela¬ tive Feuchtigkeit von weniger als 40 % aufweist, die Lösung der pH-empfindlichen Substanz auf die Oberfläche des Kerns aufge¬ bracht wird und das Lösungsmittel zur Gewinnung einer pharma¬ zeutischen oralen Dosierungsform des Wirkstoffs verdampfen gelassen wird, der gleichmäßig und vollständig von einem Über¬ zug aus der pH-empfindlichen Substanz eingeschlossen ist. Die pH-sensitive Substanz kann aus Celluloseacetatphatalat beste¬ hen und das Lösungsmittel zur Herstellung einer pH-sensitiven Substanz kann ein nichtalkoholischer Kohlenwasserstoff sein, bestehend aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welches sich ausrei¬ chend schnell verflüchtigt. Ein halogenierter Kohlenwasserstoff z.B. Methylenchlorid ist eine bevorzugte Substanz. Die Lösung der pH-sensitiven Substanz kann einen Weichmacher, einen Farb¬ stoff oder Schutzstoff enthalten. Der Schutzstoff kann vorzugs- weise einen lackartigen Glanz auf der Oberfläche der üblichen pharmazeutischen oralen Zubereitungsform bewirken.

Ein zusätzlicher Faktor von besonderer Wichtigkeit bei der er¬ findungsgemäßen pharmazeutischen oralen Darreichungsform ist, daß der Verkapslungsprozeß mit hoher Geschwindigkeit durchge¬ führt wird. Dies kann dadurch erreicht werden, daß ein relativ hoher Gewichtsanteil der pH-sensitiven Substanz in die Lösung eingebracht wird, beispielsweise mehr als 5 Gew.-% und vorzugs¬ weise zwischen 7 und 10 %. Weiterhin wird, um die schnelle Be- Schichtung zu erreichen, das vorerwähnte leichtflüchtige Lösungs¬ mittel verwandt und die den Kern umgebende Atmosphäre, auf den die Lösung aufgebracht wird, wird auf einer relativ hohen Tempe¬ ratur gehalten, oberhalb von 35°C, vorzugsweise höher als 40°C aber niedriger als 55°C.

__O PI__ Um eine einheitliche und völlig beschichtete Darreichungsform zu erhalten wird der Kern von allen scharfen Kanten und Unre¬ gelmäßigkeiten auf der Oberfläche befreit_« so daß eine Kernform mit polierter Oberfläche entsteht, die völlig frei von Wasser ist. Der Kern des aktiven Mittels kann in der Weise hergestellt werden, daß anfänglich ein Granulat hergestellt wird, welches völlig frei von Wasser ist und durch Pressen des Granulats eine Kernform erhalten wird, der die Dosiseinheit des wirksamen Mittels enthält.

Das Granulat enthält üblicherweise im allgemeinen zusätzlich zu dem wirksamen Mittel ein granulierendes Mittel, welches in einem Lösungsmittel gelöst ist, gegebenenfalls ein Bindemittel, wobei jedes der genannten Bestandteile völlig frei von Wasser ist und wobei das Lösungsmittel von dem genannten Granulat voll¬ ständig entfernt wird bevor das Granulat zu der Kernform gepreßt wird. Das Granulat kann mit einem Mittel versetzt werden . das ge eignet ist, -die Verteilung des wirksamen Mittels zu verbessern, sobald dieses im Darm einer Person oder eines Säugetiers frei- gesetzt wird.

Um sicherzustellen, daß insbesondere keine Partikel der Wirk¬ substanz der Umhüllung die nach dem oben beschriebenen Verfah¬ ren aufgebracht wird, anhaften, ist die Atmosphäre, welche die Kernform mit polierter Oberfläche umgibt, gänzlich frei von allen Kernformbestandteilen zu halten, bevor genannte Lösung der pH-sensitiven Substanzen auf die Oberfläche der genannten Kernform aufgebracht wird. Ein Beispiel der Zusammensetzung eines Kerns und der Dosierungseinheit ist wie folgt: - 16 -

Natriumbikarbonat 750.000 mg

Polyvinylpyrrolidon 22.500 mg

Bindemittel (Glyzeride) 20.000 mg

Kartoffelstärke 10.000 mg

Siliciumdioxid Kolloidal 5.000 mg

Magnesiumstearat 15.000 mg

822.500 mg

10 Als Beispiel ^'der Zusammensetzung einer Umhüllung in einer für eine Einheitsdosis ausreichenden Menge ist wie folgt:

Celluloseacetatphthalat 64.000 mg

Weichmacher. 7.300 mg

15. Farbstoffe 6.800 mg

Schutzmittel (Lack) 2.800 mg

80.900 mg

20

Als brauchbare beispielhafte Einheitsdosis wurde die Menge zwi¬ schen 200 bis etwa 1500 mg der alkalisch wirkenden Substanz ge¬ funden, beispielsweise Natriumbikarbonat. Die Einheitsdosisform kann als Tablette, Kapsel oder Dragee mit einer säurefesten 25 (magendarmresistenten) und im alkalischen Bereich zersetzbaren Umhüllung vorliegen.

An dieser Stelle scheint es angebracht hervorzuheben, besonders mit Rücksicht auf die zu verwendenden Dosierungen bei sachgerech

^_Q ter Behandlung und bei^' erfindungsgemäßer Anwendung der vorliegen den Erfindung, daß die Korrektur metabolischer Azidosen, sofern sie bisher schon versucht worden ist, deswegen nicht zur richti¬ gen Erkennung der notwendigen Plasmabikarbonatspiegel und der No wendigkeit der Erhaltung solcher Spiegel führen konnte, weil ein

₃₅ ausreichend alkalisch wirkende Substanz gekennzeichnet durch die Freisetzung eines Kations, beispielsweise Natrium und Bikar¬ bonationen, nicht verfügbar war.

Klinische Erprobungen haben ergeben, daß die besten Behandlungs ergebnisse bei Vorliegen abnormer Flüssigkeitsverteilungen im Körper, die als Folge gestörter Nierenfunktion auftreten, er¬ zielt werden, wenn die Menge der zugeführten alkalisch wirken¬ den Substanz ausreichend ist, um einen mäßigen Grad metaboli- scher Alkalose zu schaffen und zu erhalten. Demgemäß - wie durc Blutgasanalayse ermittel werden kann - liegen die bevorzugten Bikarbonatkonzentrationen im Plasma oberhalb von -24 mÄq/1 und eher hoch oberhalb von 26 mÄq/1, welches zumeist einem Basen¬ exzeß von 4 bis 5 mÄq/1 entspricht.

Zusätzliche aktive Wirkstoffe, die in die orale erfindungs¬ gemäße Darreichungsform miteingebracht werden können, sind Asparaginsäure oder Verbindungen der Asparaginsäure. Entsprechen wurde beobachtet, das Asparaginsäure oder Verbindungen davon, die in der Spargelpflanze enthalten sind, befähigt sind, die Urinausscheidung zu erhöhen. Ein Asparaginsäuresalz, das in besonderem Maße hierfür in Frage kommt und das in die orale erfindungsgemäße Darreichungsform mitaufgenommen werden kann, ist Magnesiumaspartat oder Magnesiumaspartathydrochlorid. Diese Magnesiumverbindung hat ebenfalls die Eigenschaft, die Harn- säurewerte bei Patienten zu senken, die an Gicht behandelt wer¬ den.

Die benötigten Dosierungen, die die oben genannten Plasmawerte zu erreichen gestatten sind natürlich von der besonderen Art der zu behandelnden Störung abhängig. Insgesamt jedoch wurde gefunden, daß Dosismengen zwischen 0,5 und 10 g/24 Std. adäquat sind,um den bevorzugten pH-wert des frischen Patientenurins oberhalb von 6,5 und vorzugsweise zwischen 6,8 und 8 (neutral bis alkalisch) herzustellen. Insgesamt ist vorzugsweise mit Rück sieht auf die Indikationsgruppe die die Niereninsuffizienz un- faßt, eine zufriedenstellen Nierenfunktion erst dann zu er¬ halten, wenn der Urin-pH des frischen Patientenurins im neutralen bis alkalischen Bereich liegt.

Claims

Patentansprüche

1. Behälter mit beigefügter Indikationsangabe darüber, daß der Inhalt geeignet ist zur Prophylaxe und Therapie abnormer Verteilung oder Retentionen von Körperflüssigkeiten oder Re- tentionsprodukten in Lebewesen der Säugerspezies zu dienen, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalt eine pharmazeutische orale Darreichungsform eines wirksamen Mittels aufweist, das in der Lage ist, Bikarbonationen zu bilden oder freizusetzen, wobei die aktive Wirksubstanz eine solche ist, welche zur

Bildung oder Freisetzung von Bikarbonat nur im Dünndarm der Behandlungsperson befähigt ist, ohne daß die Möglichkeit ei¬ ner Reaktion mit den Magensäften der Person besteht, oder wo¬ bei die aktive Wirksubstanz zur Erreichung dieser Effekte in eine entsprechende Darreichungsform gebracht worden ist.

2. Behälter mit beigefügten Anweisungen für ein Lebewesen der Säugerspezies, daß eine spezifizierte Menge des Inhalts oral aufgenommen wird mit dem Ziel,die Verteilung und Re¬ tention von Körperflüssigkeiten und Retentionsprodukten in dem betreffenden Lebewesen zu beeinflussen, wobei der Inhalt eine pharmazeutische orale Darreichungsform aus einem aktiven Mittel aufweist, das in der Lage ist, Bikar¬ bonationen zu bilden oder freizusetzen, wobei das aktive Mittel von der Art ist, daß Bikarbonationen gebildet oder freigesetzt werden oder daß das Mittel in der oralen Dar¬ reichungsform so zubereitet ist, daß es Bikarbonationen nur im Darm der betreffenden Person bildet oder freisetzt, ohne daß die Möglichkeit der Reaktion mit Magensäften im Magen der betreffenden Person gegeben ist.

3. Behälter nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die spezifizierte Menge in den Einnahmeanweisungen in der Weise angegeben wird, daß sie ausreichend ist, um einen frischen Urin-pH-Wert der Person im neutralen oder alkalischen Be- reich bei einem pH von zumindest 6,5, vorzugsweise bei einem pH von 6,8 bis 8 einzustellen.

4. Behälter nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die spezifizierte Menge in den Einnahmeanweisungen in der Wei¬ se angegeben ist, daß sie ausreichend ist, um den angege¬ benen frischen Urin-pH-Wert dauernd aufrechtzuerhalten.

5. Mittel_, zur Erhöhung des Plasmabikarbonatspiegels eines zur Säugerspezies zugehörenden Lebenwesens, das geeignet ist, prophylaktische und therapeutische Wirkungen in letzterem zu bewirken, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer pharma¬ zeutischen oralen Zubereitung, welche eine aktive Wirksub- stanz beinhaltet, die in der Lage ist, Bikarbonationen zu bilden und freizusetzen, besteht, wobei die aktive Wirksub- stanz von der Art ist, daß Bikarbonationen gebildet oder freigesetzt werden oder daß das Mittel in der oralen Dar¬ reichungsform so zubereitet ist, daß es Bikarbonationen nur im Darm der betreffenden Person bildet oder freisetzt, ohne daß die Möglichkeit der Reaktion mit Magensäften im Magen der betreffenden Person gegeben ist.

6. Mittel nach Anspruch 5, gekennzeichnet durch eine thera¬ peutische Wirksamkeit bei der Behandlung eines der Säuger¬ spezies angehörenden Lebewesen, welches an einer abnormen Retention von Körperflüssigkeiten oder Retentionsprodukten leidet.

7. Pharmazeutische oral zu verabreichende Zubereitung einer Wirksubstanz, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der Lage ist, Bikarbonationen zu bilden oder freizusetzen und die sich insbesondere dadurch auszeichnet, daß sie im wesentli¬ chen frei ist von unerwünschten Nebenwirkungen, die bekann- terweise bei oralen Darreichungsformen von gastrointestinalen bikarbonatfreisetzenden Präparaten bekannt sind, wobei das wirksame Mittel, welches Bikarbonationen bildet oder freisetz von der Art ist, daß Bikarbonationen gebildet oder frei¬ gesetzt werden, oder daß das Mittel in der oralen Dar- reichungsform so zubereitet ist, daß es Bikarbonationen nur im Darm der betreffenden Person bildet oder freisetzt, ohne daß die Möglichkeit der Reaktion mit Magensäften im Magen der betreffenden Person gegeben ist.-

8. Pharmazeutische orale Zubereitung nach den Ansprüchen 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel in de Lage ist Bikarbonat zu bilden oder freizusetzen bei der Reak¬ tion mit Darmsekreten.

9. Pharmazeutische orale Darreichungsform nach Anspruch 8, da¬ durch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel in der Lage ist Bikarbonationen zu bilden oder freizusetzen bei der

Reaktion mit Enzymen, die in intestinalen Sekreten (Darm¬ säften) vorhanden sind.

10. Pharmazeutische orale Darreichungsform nach Anspruch 5, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Mittel in der oralen Darreichungsform so zubereitet ist, Bikarbonat¬ ionen zu bilden oder freizusetzen im Darm eines Lebewesens, dadurch, daß eine zusätzliche Substanz hinzugefügt wurde, die bewirkt, daß das wirksame Mittel Bikarbonationen nur dann freisetzt, nachdem eine Reaktion mit Darmsaft stattgefunden hat.

11. Pharmazeutische orale Darreichungsform nach Anspruch 10, da¬ durch gekennzeichnet, daß die genannte zusätzliche Substanz Enzyme beinhaltet, die nur in der Umgebung des Darms aktivier werden.

12. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die zusätzliche Substanz ein magensaft- resistentes darmsaftzersetzbares Material enthält. _ ? ?

13. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 12, da¬ durch gekennzeichnet, daß das wirksame Mittel mit der vor¬ genannten zusätzlichen Substanz umhüllt ist.

5 14. Pharmazeutische orale Darreichungsform nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente dünn¬ darmlösliche Umhüllung ein magensaftresistentes Acrylharz enthält.

0 15. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente. dünndarmlösliche Umhüllung eine Verkapslung ist, die magensaftresistent mit Hilfe einer Mischung aus Gelatine, Hydroxylpropylmethyl- cellulosephthalat und Dibutylphthalat gemacht worden ist. 5

16. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die magensaftresistente dünndarmlσsli¬ ehe Umhüllung eine Tablettenumhüllung ist, die mit Hilfe von Celluloseacetatphthalat magensaftresistent gemacht worden 0 ist.

17. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 5, 6 oder

7, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirksubstanz aus der Grup pe ausgewählt ist, die aus einem Bikarbonat, einem Karbonat oder einer Mischung eines Bikarbonats und eines Karbonats in einem Gewichtsπengenverhältnis von 1:10 bis 10:1 besteht.

18. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Ansprüchen 5 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff einen weiteren ° Wirkstoff enthält, der zur Prophylaxe und Therapie von Niere steinen geeignet ist, wobei dieser Wirkstoff aus einem Alkal metall- oder Erdalkalimetallsalz von Zitronensäuresalzen ode Harnstoff besteht.

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19. Pharmazeutische orale Zubereitung nach den Ansprüchen 5 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine Cacliumverbindung enthält, welche geeignet ist, zur Calciumsubstitution- zu dienen.

20. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 19, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Calciu verbindung Calcium- gluconat ist.

21. Pharmazeutische orale Zubereitung nach den Ansprüchen 5 bis 17, dadurch gekennzeichent, daß die Wirksubstanz eine Kaliumverbindung enthält, welche geeignet ist, zur Kaliumsubstitutiσn zu dienen.

22. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 21, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Kaliumverbindung wahlweise aus Kaliumchlorid, Kaliumbikarbonat und/oder Kaliumeitrat besteht.

23. Pharmazeutische orale Zubereitung nach den Ansprüchen 5 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß Spurenelemente, die zum allgemeinen Wohlbefinden eines Lebenwesens bei¬ tragen, in der oralen Zubereitungsform enthalten sind.

24. Pharmazeutische orale Zubereitung nach Anspruch 17, da¬ durch gekennzeichnet, daß sie in Einheitsdosen aus etwa 200 bis 1500 mg Bikarbonat, umhüllt von einer magensaf - resistenten, dünndarmzersetzenden Umhüllung, welche die Freisetzung ^~ von Bikarbonationen nur im Darm des Lebewe¬ sens erlaubt, vorliegt.

25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen oralen Form eines Wirkstoff, der Bikarbona ionen zu bilden oder freizusetzen vermag, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lö- sung einer pH-empfindlichen Substanz, die bei einem pH von mehr als ungefähr 6 zersetzbar ist, wobei diese Substanz im wesentlichen frei von Wasser ist und das Lösungsmittel, das zur Herstellung der Lösung eingesetzt wird, in ähnli¬ cher Weise ebenfalls im wesentlichen frei von Wasser ist, hergestellt wird, ein Kern des Wirkstoffs, der ebenfalls im wesentlichen frei von Wasser ist, hergestellt wird, eine Atmosphäre um den Kern erzeugt wird, die eine rela¬ tive Feuchtigkeit von weniger als 40 % aufweist, die Lö¬ sung der pH-empfindlichen Substanz auf die Oberfläche des Kerns aufgebracht wird und das Lösungsmittel zur Gewinnung einer pharmazeutischen oralen Dosierungsform des Wirkstoffs verdampfen gelassen wird, der gleichmäßig und vollständig von einem Überzug aus der pH-empfindlichen Substanz einge¬ schlossenist.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichent, daß die eingesetzte pH-empfindliche Substanz aus Cellulose- acetatphthalat besteht.

27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Herstellung der Lösung der pH-empfindlichen Substanz eingesetzte Lösungsmittel ein nichtalkoholisches Kohlehydrat mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.

28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel ein halogeniertes Kohle¬ hydrat ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel aus Methylenchlorid besteht.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch ge¬ kennzeichnet,, daß ein oder mehrere Erweichungsmittel, Pig¬ mente und Schutzmittel zusätzlich in der Lösung der pH- empfindlichen Substanz eingesetzt werden.

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31. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Menge der pH-empfindlichen Substanz in der Lösung mehr als 5 Gew.-% beträgt.

32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge der pH-empfindlichen Substanz in der Lösung zwischen 7 und 10 Gew.-% liegt.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 32, dadurch ge- kennzeichnet, daß das Überziehen der pH-empfindlichen Sub¬ stanz relativ schnell in der Weise durchgeführt wird, daß ein relativ hoher Gewichtsanteil der pH-empfindlichen Sub¬ stanz in der Lösung eingesetzt wird, wobei ein leicht flüch¬ tiges Lösungsmittel verwendet wird und die Atmosphäre um den Kern, auf welchen die Lösung aufgebracht wird, bei einer rel tiv hohen Temperatur von mehr als 35°C und vorzugsweise mehr als 40°C, jedoch unterhalb 55°C, gehalten wird.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 33, dadurch gekenn zeichnet, daß der Kern aus dem^'Wirkstoff dadurch gebildet wird, daß zuerst ein Granulat gebildet wird, das im wesent¬ lichen frei von Wasser ist, das Granulat zur Gewinnung einer Kernform aus einer Einheitsdosierungsmenge des Wirk¬ stoffs verpreßt wird und der Kern von allen scharfen Ecken und Unregelmäßigkeiten auf der Oberfläche zur Gewinnung einer polierten Oberflächenkernform befreit wird, die im wesentlichen frei von Wasser ist.

35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Granulat aus dem Wirkstoff, einem Granuliermittel das in einem Lösungsmittel aufgelöst ist, und gegebenenfalls einem Bindemittel besteht, wobei jede Komponente im wesentli¬ chen frei von Wasser ist, und wobei das Granulat vor dem Ver- pressen zur Erzielung der Kernform von Lösungsmittel befreit wird.

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36. Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Granulat zusammen mit einem Expandiermittel zur Ver¬ teilung des Wirkstoffs eingesetzt wird, wenn dieser im Darm eines Säugetierts freigesetzt wird.

37. Verfahren nach einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß die Atmosphäre, welche die Kernform mit der polierten Oberfläche umgibt, im wesentlichen von allen Kernformkompσnenten befreit wird, bevor die Lösung der pH-empfindlichen Substanz auf die Kernoberfläche aufgebracht wird.

38. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 36, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß der Wirkstoff, welcher Bikarbonationen zu bilden oder freizusetzen vermag, aus einem Bikarbonat, einem Karbonat oder einer Mischung aus einem Bikarbonat und einem Karbonat in einem Gewichtsverhältnis von 1:10 bis 10:1 besteht.

39. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß der eingesetzte Wirkstoff wenigstens aus Natriumbikarbo¬ nat besteht.

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